ES2620528T3 - Antagonistas de TRPV1 que incluyen un sustituyente dihidroxi y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es -halo; R4 es -H; cada R8 y R9 es independientemente -H, -halo, -CH3 o -CF3; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; y m es el número entero 1; en donde el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo; y el átomo de carbono en la posición a del enlace a-b está en la configuración (S); en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautómero.
Description
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DESCRIPCION
Antagonistas de TRPV1 que incluyen un sustituyente dihidroxi y usos de los mismos
1. Campo
La descripcion se refiere a Compuestos de Formula (I) y a derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos, a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) y a su uso para tratar o prevenir una afeccion tal como el dolor, por ejemplo, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la MI, una ulcera, la EII y el SII, que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I).
2. Antecedentes
El dolor es el smtoma mas comun por el que los pacientes buscan consejo medico y tratamiento. El dolor puede ser agudo o cronico. Mientras que el dolor agudo habitualmente es autolimitado, el dolor cronico persiste durante tres meses o mas y puede conducir a cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional y la calidad de vida global del paciente (Foley, "Pain" en Cecil Textbook of Medicine, pags. 100-107 (Bennett y Plum eds., 20a ed. 1996)).
Ademas, el dolor cronico puede clasificarse ya sea como nociceptivo o neuropatico. El dolor nociceptivo incluye el dolor inducido por la lesion de los tejidos y el dolor inflamatorio tal como el asociado a la artritis. El dolor neuropatico es provocado por un dano al sistema nervioso periferico o central y es mantenido por el procesamiento somatosensorial aberrante. Existe un gran numero de indicios que relacionan la actividad en los receptores vainilloides (Di Marzo et al., "Endovanilloid signaling in pain", Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002)) con el procesamiento del dolor.
El dolor nociceptivo se ha tratado tradicionalmente mediante la administracion de analgesicos no opioides, tales como acido acetilsalidlico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno; o analgesicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona. Ademas de los tratamientos enumerados anteriormente, el dolor neuropatico, que puede ser diffcil de tratar, tambien se ha tratado con antiepilepticos (por ejemplo, gabapentina, carbamazepina, acido valproico, topiramato, fenitoma), antagonistas de NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfano), lidocama topica (para la neuralgia post-herpetica) y antidepresivos tridclicos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina y amitriptilina).
MI es la miccion incontrolable, provocada por lo general por la inestabilidad del musculo detrusor de la vejiga. La MI afecta a personas de todas las edades y niveles de salud ffsica, tanto en centros de atencion de la salud como en la comunidad en general. La contraccion fisiologica de la vejiga es resultado, en gran parte, de la estimulacion inducida por acetilcolina de los sitios receptores muscannicos postganglionares en el musculo liso de la vejiga. Los tratamientos para la MI incluyen la administracion de farmacos que tienen propiedades relajantes de la vejiga, que ayudan a controlar la hiperactividad del musculo detrusor de la vejiga.
Ninguno de los tratamientos farmacologicos comerciales existentes para la Ml ha logrado un exito completo en todas las clases de pacientes con MI, ni se ha realizado el tratamiento sin efectos secundarios adversos significativos. El tratamiento de las ulceras a menudo implica la reduccion o la inhibicion de los factores agresivos. Por ejemplo, los antiacidos tales como el hidroxido de aluminio, el hidroxido de magnesio, el bicarbonato de sodio y el bicarbonato de calcio pueden emplearse para neutralizar los acidos del estomago. Los antiacidos, sin embargo, pueden provocar alcalosis, conduciendo a nauseas, dolor de cabeza y debilidad. Los antiacidos tambien pueden interferir con la absorcion de otros farmacos en la corriente sangumea y provocar diarrea.
Los antagonistas de H2, tales como la cimetidina, la ranitidina, la famotidina y la nizatidina, tambien se usan para tratar las ulceras. Los antagonistas de H2 promueven la curacion de la ulcera mediante la reduccion de la secrecion de acido gastrico y de enzimas digestivas desencadenada por la histamina y otros agonistas de H2 en el estomago y el duodeno. Los antagonistas de H2, sin embargo, pueden provocar el agrandamiento de los pechos e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en los ancianos), dolor de cabeza, mareos, nauseas, mialgia, diarrea, sarpullido y fiebre.
Los inhibidores de la H+,K+-ATPasa tales como omeprazol y lansoprazol tambien se usan para tratar ulceras. Los inhibidores de la H+,K+-ATPasa inhiben la produccion de enzimas utilizadas por el estomago para secretar acido. Los efectos secundarios asociados a los inhibidores de la H+,K+-ATPasa incluyen nauseas, diarrea, colico abdominal, dolor de cabeza, mareos, somnolencia, erupciones cutaneas y elevaciones transitorias de las actividades plasmaticas de las aminotransferasas.
La enfermedad inflamatoria intestinal ("EII") es un trastorno cronico en el que el intestino se inflama, provocando con frecuencia calambres abdominales recurrentes y diarrea. Los dos tipos de EII son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
La enfermedad de Crohn, que puede incluir la enteritis local, la ileftis granulomatosa y la ileocolitis, es una
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inflamacion cronica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn aparece por igual en ambos sexos y es mas comun en los judros de ascendencia europea del este. La mayona de los casos de enfermedad de Crohn comienzan antes de los 30 anos de edad y la mayor parte se inicia entre los 14 y los 24 anos de edad. La enfermedad con frecuencia afecta a todo el grosor de la pared intestinal. En general, la enfermedad afecta a la parte inferior del intestino delgado (Aeon) y al intestino grueso, pero puede aparecer en cualquier parte del tracto digestivo.
Los calambres y la diarrea, efectos secundarios asociados a la enfermedad de Crohn, pueden aliviarse mediante farmacos anticolinergicos, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizada o codema. Cuando la enfermedad de Crohn provoca la obstruccion del intestino o cuando los abscesos o las fistulas no se curan, puede ser necesaria cirugfa para retirar las secciones enfermas del intestino. La cirugfa, sin embargo, no cura la enfermedad y la inflamacion tiende a reaparecer cuando el intestino se vuelve a unir. En casi la mitad de los casos se necesita una segunda operacion. Berkow et al., eds., "Crohn's Disease", Merck Manual of Medical Information, pags. 528-530 (1997).
La colitis ulcerosa es una enfermedad cronica en la que el intestino grueso se inflama y se ulcera, conduciendo a episodios de diarrea con sangre, calambres abdominales y fiebre. La colitis ulcerosa por lo general comienza entre los 15 y los 30 anos de edad; sin embargo, un pequeno grupo de personas tiene su primer ataque entre los 50 y los 70 anos de edad. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa nunca afecta al intestino delgado y no afecta a todo el grosor del intestino. La enfermedad por lo general comienza en el recto y el colon sigmoide y con el tiempo se propaga parcial o completamente por todo el intestino grueso. La causa de la colitis ulcerosa es desconocida.
El tratamiento de la colitis ulcerativa esta dirigido a controlar la inflamacion, reducir los smtomas y reemplazar los fluidos y nutrientes perdidos. Los farmacos anticolinergicos y las dosis bajas de difenoxilato o loperamida se administran para tratar la diarrea leve. Para la diarrea mas intensa se administran dosis mas altas de difenoxilato o loperamida o tintura de opio desodorizada o codema.
El smdrome del intestino irritable ("SII") es un trastorno de la motilidad de todo el tracto gastrointestinal, que provoca dolor abdominal, estrenimiento y/o diarrea. El SII afecta tres veces mas a las mujeres que a los hombres. En el SII, los estfmulos tales como el estres, la dieta, los farmacos, las hormonas o los irritantes pueden provocar que el tracto gastrointestinal se contraiga anormalmente. Durante un episodio de SII, las contracciones del tracto gastrointestinal se hacen mas fuertes y mas frecuentes, dando como resultado el transito rapido de la comida y las heces a traves del intestino delgado, conduciendo con frecuencia a la diarrea. Los calambres son el resultado de las contracciones fuertes del intestino grueso y del aumento de la sensibilidad de los receptores del dolor en el intestino grueso.
El tratamiento del SII con frecuencia implica la modificacion de la dieta del paciente con SII. Con frecuencia se recomienda que un paciente con SII evite las judfas, la col, el sorbitol y la fructosa. Una dieta baja en grasas y alta en fibra tambien puede ayudar a algunos pacientes con SII. La actividad ffsica regular tambien puede ayudar a mantener el tracto gastrointestinal funcionando correctamente. Los farmacos tales como la propantelina, que ralentizan la funcion del tracto gastrointestinal en general no son eficaces para tratar el SII.
Los farmacos antidiarreicos, tales como difenoxilato y la loperamida, ayudan con la diarrea. Berkow et al., eds., "Irritable Bowel Syndrome", Merck Manual of Medical Information, pags. 525-526 (1997).
La publicacion internacional n.° WO 98/31677 describe una clase de aminas aromaticas derivadas de aminas dclicas que son utiles como farmacos antidepresivos. La publicacion internacional n.° WO 01/027107 describe una clase de compuestos heterodclicos que son inhibidores del intercambio de sodio/proton. La publicacion internacional n.° WO 99/37304 describe compuestos oxoazaheterodclicos sustituidos utiles para inhibir el factor Xa. La Patente de los EE.UU. n.° 6.248.756 para Anthony et al. y la publicacion internacional n.° WO 97/38665 describen una clase de compuestos que contienen piperidina que inhiben la farnesil-protema transferasa (Ftasa). La publicacion internacional n.° WO 98/31669 describe una clase de aminas aromaticas derivadas de aminas dclicas utiles como farmacos antidepresivos. La publicacion internacional n.° WO 97/28140 describe una clase de piperidinas derivadas de 1-(piperazin-1-il)aril(oxi/amino)carbonil-4-aril-piperidina que son utiles como antagonistas del receptor 5-HT-iob. La publicacion internacional n.° WO 97/38665 describe una clase de compuestos que contienen piperidina que son utiles como inhibidores de la farnesil-protema transferasa.
La Patente de los EE.UU. n.° 4.797.419 para Moos et al., describe una clase de compuestos de urea utiles para estimular la liberacion de acetilcolina y utiles para tratar smtomas del deterioro cognitivo senil. La Patente de los EE.UU. n.° 5.891.889 para Anthony et al. describe una clase de compuestos de piperidina sustituida que son utiles como inhibidores de la farnesil-protema transferasa y de la farnesilacion de la protema oncogenica Ras. La Patente de los EE.UU. n.° 6.150.129 para Cook et al., describe una clase de heterociclos de dinitrogeno utiles como antibioticos. La Patente de los EE.UU. n.° 5.529.998 para Habich et al. describe una clase de benzooxazolil- y benzotiazoliloxazolidonas utiles como antibacterianos. La publicacion internacional n.° WO 01/57008 describe una clase de derivados de 2-benzotiazolil urea utiles como inhibidores de cinasas de serina/treonina y tirosina. La publicacion internacional n.° WO 02/08221 describe compuestos de aril piperazina utiles para tratar afecciones con dolor cronico y agudo, picor e incontinencia urinaria. La publicacion internacional n.° WO 00/59510 describe aminopirimidinas utiles como inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. La solicitud de patente japonesa n.° 11-199573
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para Kiyoshi et al. describe derivados de benzotiazol que son agonistas del receptor 5HT3 neuronal en el sistema nervioso del canal intestinal y son utiles para tratar trastornos digestivos y la insuficiencia pancreatica. La solicitud de patente alemana n.° 199 34 799 para Rainer et al., describe una mezcla de cristal lfquido quiral-esmectico que contiene compuestos con 2 anillos (hetero)aromaticos unidos o compuestos con 3 anillos (hetero)aromaticos unidos.
Chu-Moyer et al., J. Med. Chem., 45:511-528 (2002) describe piperazino-pirimidinas sustituidas con heterociclos utiles como inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. Khadse et al., Bull. Haff. Instt. l(3):27-32 (1975) describe 2-(N1- piperazinil-N4-sustituido)pirido(3,2-d)tiazoles y 5-nitro-2-(N1-piperazinil-N4-sustituido)benzotiazoles utiles como agentes antihelmmticos.
La Publicacion de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° US 2004/0186111 A1 y la publicacion Internacional n.° WO 2004/058754 A1 describen una clase de compuestos que son utiles para el tratamiento del dolor.
La Publicacion de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° US 2006/0199824 A1 y la publicacion Internacional n.° WO 2005/009987 A1 describen una clase de compuestos que son utiles para el tratamiento del dolor.
La Publicacion de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° US 2006/0128717 A1 y la publicacion Internacional n.° WO 2005/009988 A1 describen una clase de compuestos que son utiles para el tratamiento del dolor.
Las Publicaciones de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° 2009/0170867 A1, US 2009/0170868 A1 y 2009/0176796 A1 y la publicacion Internacional n.° WO 2008/132600 A2 describen una clase de compuestos que son utiles para el tratamiento del dolor.
Sigue existiendo, sin embargo, una clara necesidad en la tecnica de nuevos farmacos utiles para tratar o prevenir el dolor, por ejemplo, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la MI, una ulcera, la EII y el SII.
3. Compendio
En un primer aspecto de la descripcion, se describen nuevos compuestos que presentan afinidad por el receptor TRPV1.
En algunas realizaciones, dichos nuevos compuestos presentan actividad antagonista en el receptor TRPV1. En otras realizaciones, dichos nuevos compuestos presentan actividad antagonista parcial en el receptor TRPV1.
Ciertos nuevos compuestos de la descripcion pueden utilizarse para tratar un animal que padece dolor, por ejemplo, dolor cronico o agudo.
En otro aspecto de la descripcion, se describen compuestos para su uso en metodos de tratamiento del dolor cronico o agudo en un animal mediante la administracion de uno o mas Compuestos de Formula (I) a un animal que necesita dicho tratamiento. En ciertas realizaciones, dichos nuevos compuestos de formula (I) tratan eficazmente el dolor cronico o agudo en el animal, mientras que producen menos efectos secundarios, o reducidos, en comparacion con los compuestos anteriormente disponibles.
En la presente memoria se describen Compuestos de Formula (I):
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o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde: R1 es -halo o;
R4 es -H;
cada R8 y R9 es independientemente -H, -halo, -CH3 o -CF3; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; y m es el numero entero 1;
en donde el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo; y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S); en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero.
Los Compuestos de Formula (I) son potentes en los receptores TRPV1 y son solubles en soluciones acuosas ya sea a pH 6,8 o pH 1,2.
Un Compuesto de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, es util para tratar o prevenir el dolor, por ejemplo, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la Ml, una ulcera, la EII o el SII (siendo cada uno una "afeccion") en un animal.
La descripcion tambien se refiere a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehuculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables. Las composiciones son utiles para tratar o prevenir una afeccion en un animal.
La descripcion se refiere adicionalmente a un Compuesto de Formula (I), a un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, a una composicion que contiene un compuesto de formula (I) y/o a una composicion que contiene un derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (I) para su uso en el tratamiento del dolor, por ejemplo, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la MI, una ulcera, la EII o el SII en un animal.
La descripcion se refiere adicionalmente al uso de un Compuesto de Formula (I) o a un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para tratar y/o prevenir una afeccion, tal como el dolor y/o la osteoartritis. La descripcion se refiere adicionalmente a un Compuesto de Formula (I) o a un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una afeccion, tal como el dolor y/o la osteoartritis.
La descripcion se refiere adicionalmente a metodos para inhibir la funcion del potencial de receptor transitorio vainilloide 1 ("TRPV1", anteriormente conocido como receptor vainilloide 1 o VR1) en una celula, que comprende poner en contacto una celula capaz de expresar TRPV1 con una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
La descripcion se refiere adicionalmente a un metodo para preparar una composicion que comprende la etapa de mezclar un Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables.
La descripcion se refiere adicionalmente a un kit que comprende un recipiente que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realizacion, los Compuestos de Formula (I) preferidos son los Compuestos de Formula (II):
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R4 es -H;
R8 es -H, -F o -CH3;
Rg es -H, -halo, -CH3, -CF3; y
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
en donde el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo; y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S); en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero.
Muchos Compuestos de Formula (II) son solubles, en algunos casos muy solubles, en soluciones acuosas ya sea a pH 6,8 o pH 1,2, son potentes en los receptores TRPV1, son biodisponibles por via oral, tienen un buen mdice terapeutico y se cree que son altamente eficaces en animales para el tratamiento del dolor y/o la osteoartritis. Ademas, los Compuestos de Formula (II) son capaces de mejorar los efectos secundarios indeseables, tales como un aumento de la temperatura corporal que puede aparecer tras la administracion in vivo de algunos compuestos que modulan el receptor TRPV1.
3.1. Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 representa el patron de DRXP (radiacion CuKa) del producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico.
La Figura 2 representa espectros de RMN 15N CP/MAS (polarizacion cruzada/rotacion en angulo magico) del producto preparado con el Compuesto A155(a) y el acido fumarico, la sal de dihidrocloruro del Compuesto A155(a) y la base libre del Compuesto A155(a).
La Figura 3 representa el espectro de RMN 13C CP/MAS del producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico.
4. Descripcion detallada
La invencion incluye lo siguiente:
(1.) Un Compuesto de Formula (I):
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o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ri es -halo;
R4 es -H;
cada R8 y R9 es independientemente -H, -halo, -CH3 o -CF3; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; y m es el numero entero 0;
en donde el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo; y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S); y en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero.
(2.) El compuesto del (1.) anterior o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Ri es -F o -Cl.
(3.) El compuesto de uno cualquiera del (1.) o (2.) anterior o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -F.
(4.) El compuesto de uno cualquiera de los (1.) a (3.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3.
(5.) El compuesto de uno cualquiera de los (1.) a (4.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -H, -F o -CH3.
(6.) El compuesto de uno cualquiera de los (1.) a (5.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -F o -CH3.
(7.) El compuesto de uno cualquiera de los (1.) a (6.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es -H.
(8.) El compuesto de los (1.) a (7.) anteriores, en donde el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal farmaceuticamente aceptable, forma radiomarcada, un co-cristal o una combinacion de los mismos.
(9.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores, en donde el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal de hidrocloruro, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de acido p-toluenosulfonico, una sal de acido fumarico o un co-cristal de acido fumarico.
(10.) El compuesto de uno cualquiera de los (1.) a (8.) anteriores, en donde el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal de acido fumarico, un co-cristal de acido fumarico o una combinacion de los mismos.
(11.) Una composicion que comprende el compuesto de uno cualquiera de los (1.) a (10.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables.
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(12.) Un metodo in vitro de inhibicion de la funcion de TRPV1 en una celula que comprende poner en contacto una celula capaz de expresar TRPV1 con una cantidad eficaz del compuesto de uno cualquiera de los (1.) a (11.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
(13.) El producto de la combinacion del compuesto de uno cualquiera de los (1.) a (11.) anteriores con acido fumarico, donde la relacion molar en el producto es de aproximadamente 1:0,5 de (el Compuesto de Formula (I)):(acido fumarico).
(14.) Una composicion que comprende el producto del (13.) anterior y un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables.
(15.) Un metodo in vitro de inhibicion de la funcion de TRPV1 en una celula que comprende poner en contacto una celula capaz de expresar TRPV1 con una cantidad eficaz del producto del (13.) anterior.
(16.) El compuesto de uno cualquiera de los (1.), (3.) o (5.) anteriores, que es un Compuesto de Formula (II):
o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4 es -H;
R8 es -H, -F o -CH3;
Rg es -H, -halo, -CH3, -CF3; y
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
en donde el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo; y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S); en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero.
(17.) El compuesto del (16.) anterior o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es -H.
(18.) El compuesto del (16.) o (17.) anterior o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es - F.
(19.) El compuesto de uno cualquiera de los (16.) a (18.) anteriores, en donde el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal farmaceuticamente aceptable o un co-cristal de acido fumarico.
(20.) El compuesto de uno cualquiera de los (16.) a (19.) anteriores, en donde el derivado farmaceuticamente aceptable es un co-cristal de acido clorhndrico, acido tartarico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico o acido fumarico.
(21.) El compuesto de uno cualquiera de los (16.) a (19.) anteriores, en donde el derivado farmaceuticamente
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aceptable es una sal de acido fumarico, un co-cristal de acido fumarico o una combinacion de los mismos.
(22.) El compuesto de uno cualquiera de los (16.), (17.) o (19.) a (21.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, que es
(23.) El compuesto de uno cualquiera de los (16.) o (17.) a (24.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, que es
(25.) El compuesto de uno cualquiera de los (16.) o (17.) a (26.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, que es
(27.) El compuesto de uno cualquiera de los (22.) a (26.) anteriores, que es una base libre.
(28.) El compuesto de uno cualquiera de los (22.) a (26.) anteriores, que es una sal de acido fumarico, un co-cristal de acido fumarico o una combinacion de los mismos.
(29.) Una composicion que comprende el compuesto de uno cualquiera de los (16.) a (28.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables.
(30.) Un metodo in vitro de inhibicion de la funcion de TRPV1 en una celula que comprende poner en contacto una celula capaz de expresar TRPV 1 con una cantidad eficaz del compuesto de uno cualquiera de los (16.) a (28.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
(31.) El producto de la combinacion del compuesto de uno cualquiera de los (16.) a (27.) anteriores con acido fumarico, donde la relacion molar en el producto es de aproximadamente 1:0,5 de (el Compuesto de Formula (I)) :(acido fumarico).
(32.) Una composicion que comprende el producto del (31.) anterior y un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables.
(33.) Un metodo in vitro de inhibicion de la funcion de TRPV1 en una celula que comprende poner en contacto una celula capaz de expresar TRPV1 con una cantidad eficaz del producto del (31.) anterior.
(34.) El compuesto de uno cualquiera de los (1.) a (33.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el % de ee del compuesto es de al menos aproximadamente el 90 %.
(35.) El compuesto de cualquiera uno de los (1.) a (34.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el % de ee del compuesto es de al menos aproximadamente el 93 %.
(36.) Un compuesto, producto o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo o composicion de uno cualquiera de los (1.) a (11.), (13.), (14.), (16.) a (27.), (30.), (34.) o (35.) anteriores para su uso en el tratamiento del dolor, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la MI, una ulcera, la EII o el SII en un animal.
(37.) Un compuesto, producto o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo o composicion de uno cualquiera de los (1.) a (11.), (13.), (14.), (16.) a (29.), (31.), (32.) o (34.) a (36.) anteriores para su uso en el tratamiento del dolor en un animal.
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(38.) Un compuesto, producto o composicion de uno cualquiera de los (1.) a (11.), (13.), (14.), (16.) a (27.), (29.), (30.) o (32.) a (34.) anteriores para su uso en el tratamiento del dolor asociado a la osteoartritis en un animal.
(39.) Un compuesto, producto o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo o composicion de uno cualquiera de los (1.) a (11.), (13.), (14.), (16.) a (27.), (31.), (32.) o (34.) a (36.) anteriores para su uso en el tratamiento de la osteoartritis en un animal.
(40.) Uso de un compuesto, producto o composicion de uno cualquiera de los (1.) a (11.), (13.), (14.), (16.) a (29.), (31.), (32.) o (34.) a (36.) anteriores o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del dolor, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la MI, una ulcera, la EII o el SII.
4.1 Compuestos de Formula (I)
La descripcion abarca Compuestos de Formula (I):
o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos,
(1) a condicion de que si R4 es -H entonces m es 1, y
(2) a condicion de que si R4 es -H y el enlace a-b esta en la configuracion (S), entonces el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo, un grupo (S)-3-metilo o un grupo (R)-3-metilo,
donde R1, R4, Rs, R9 y m son como se definio anteriormente para los Compuestos de Formula (I), en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero.
Ciertas realizaciones de formula (I) se presentan a continuacion.
En una realizacion, un Compuesto de Formula (I) es una base libre.
En otra realizacion, un Compuesto de Formula (I) es un derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (I).
En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (I) es una sal farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (I) es una sal de acido fumarico. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (I) es una sal de acido fumarico donde la relacion molar del Compuesto de Formula (I):acido fumarico es de aproximadamente 1:0,5.
En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (I) es un co-cristal. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (I) es un co-cristal de acido fumarico. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (I) es un co-
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cristal de acido fumarico donde la relacion molar del Compuesto de Formula (I):fumarato es de aproximadamente 1:0,5.
En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (I) es una sal de acido fumarico, un co-cristal de acido fumarico o una combinacion de los mismos. En otra realizacion, la relacion molar del Compuesto de Formula (I):(acido fumarico y/o fumarato) es de aproximadamente 1:0,5.
Otras realizaciones se refieren al producto de la combinacion de un Compuesto de Formula (I) con acido fumarico, donde la relacion molar en el producto es de aproximadamente 1:0,5 de (el Compuesto de Formula (I)):(acido fumarico); una composicion que comprende dicho producto y un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables; y un metodo in vitro de inhibicion de la funcion de TRPV1 en una celula que comprende poner en contacto una celula capaz de expresar TRPV1 con una cantidad eficaz de dicho producto.
En otra realizacion, se proporciona adicionalmente que:
(4) si R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S), R8 es -F y Rg es -F, entonces el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo.
En otra realizacion, se proporciona adicionalmente que:
(4) si R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S), R8 es -F y Rg es -F, entonces el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo.
- En
- otra realizacion, R1 es -F, -Cl o -Br.
- En
- otra realizacion, R1 es -F o -Cl.
- En
- otra realizacion, R1 es -F.
- En
- otra realizacion, R1 -Cl.
- En
- otra realizacion, R1 es -F o -Cl.
- En
- otra realizacion, R1 es -F.
- En
- otra realizacion, R1 es -Cl.
- En
- otra realizacion, R1 es -Br.
- En
- otra realizacion, Rg es -H,-F,-Cl,-Br,-CH3 o -
- En
- otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -CH3 o -CF3.
- En
- otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -CH3 o -CF3.
- En
- otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3.
- En
- otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3.
- En
- otra realizacion, Rg es -H, -F o -Cl.
- En
- otra realizacion, Rg es -H, -F o -CH3.
- En
- otra realizacion, Rg es -H, -F o -Cl.
- En
- otra realizacion, Rg es -H o -F.
- En
- otra realizacion, Rg es -H o -Cl.
- En
- otra realizacion, Rg es -H o -CH3.
- En
- otra realizacion, Rg es -F o -CH3.
- En
- otra realizacion, Rg es -F o -Cl.
- En
- otra realizacion, Rg es -Cl o -CH3.
- En
- otra realizacion, Rg es -H.
- En
- otra realizacion, Rg es -F.
- En
- otra realizacion, Rg es -Cl.
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En otra realizacion, R8 es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3.
En otra realizacion, R8 es -H, -F, -Cl o -CH3.
En otra realizacion, R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, R8 es -H, -F o -Cl.
En otra realizacion, R8 es -H o -F.
En otra realizacion, R8 es -H o -Cl.
En otra realizacion, R8 es -H o -CH3.
En otra realizacion, R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, R8 es -F o -Cl.
En otra realizacion, R8 es -Cl o -CH3.
En otra realizacion, R8 es -H.
En otra realizacion, R8 es -F.
En otra realizacion, R8 es -Cl.
En otra realizacion, R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3 y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -CH3 o -CF3 y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3 y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3 y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -CH3 y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -Cl y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -F y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -Cl y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -CH3 y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -F o -CH3 y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -F o -Cl y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -Cl o -CH3 y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -F y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -Cl y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -CH3 y R8 es -H, -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3 y R8 es -F o -CH3. En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3 y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3 y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -CH3 y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -F y R8 es o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -F y R8 es -F o -CH3.
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- En
- otra real N Q) O o> p R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
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- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
- En
- otra real izacion, R9 es
-H o -Cl y R8 es -F o -CH3.
-H o -CH3 y R8 es -F o -CH3.
-F o -CH3 y R8 es -F o -CH3.
-F o -Cl y R8 es -F o -CH3.
-Cl o -CH3 y R8 es -F o -CH3 -H y R8 es -F o -CH3.
-F y R8 es -F o -CH3.
-Cl y R8 es -F o -CH3.
-CH3 y R8 es -F o -CH3.
-H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3 y R8 es -F.
-H, -F, -Cl o -CH3 y R8 es -F.
-H, -F, -Cl o -CH3 y R8 es -F.
-H, -F o -CH3 y R8 es -F.
-H, -F o -Cl y R8 es -F.
-H o -F y R8 es -F.
-H o -Cl y R8 es -F.
-H o -CH3 y R8 es -F.
-F o -CH3 y R8 es -F.
-F o -Cl y R8 es -F.
-Cl o -CH3 y R8 es -F.
-H y R8 es -F.
-F y R8 es -F.
-Cl y R8 es -F.
-CH3 y R8 es -F.
-H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl. -H, -F, -Cl o -CH3, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl.
-H, -F o -CH3, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl.
-H, -F o -Cl, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl.
-H o -F, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl.
-H o -Cl, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl.
-H o -CH3, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl.
-F o -CH3, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl.
-F o -Cl, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl.
-Cl o -CH3, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl -H, R8 es -F o -CH3, y Ri es -Cl.
-F, R8 es-F o -CH3 y Ri es -Cl.
-Cl, R8 es -F o -CH3 y Ri es -Cl.
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En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3, R8 es -F y R1 es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -CH3 o -CF3, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -CH3, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -Cl, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H o -F, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H o -Cl, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H o -CH3, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -F o -CH3, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -F o -Cl, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -Cl o -CH3, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -F, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -Cl, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -CH3, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -CH3 o -CF3, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -CH3, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -Cl, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H o -F, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H o -Cl, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H o -CH3, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -F o -CH3, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -F o -Cl, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -Cl o -CH3, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -F, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -Cl, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -CH3, R8 es -CH3 y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3, R8 es -F y Ri es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -CH3, R8 es -F y Ri es -Cl.
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En otra realizacion, Rg es -H o -Cl, R8 es -F y R1 es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H o -CH3, R8 es -F y R1 es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -F o -CH3, R8 es -F y R1 es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -F o -Cl, R8 es -F y R1 es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -Cl o -CH3, R8 es -F y R1 es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H, R8 es -F y R1 es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -F, R8 es -F y R1 se -Cl.
En otra realizacion, Rg es -Cl, R8 es -F y R1 es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -CH3, R8 es -F y R1 es -Cl.
En otra realizacion, R4 es -H.
En otra realizacion, R4 es -H y R1 es -F o -Cl.
En otra realizacion, R4 es -H y R1 es -F.
En otra realizacion, R4 es -H y R1 es -F o -Cl.
En otra realizacion, R4 es -H y R1 es -Cl.
En otra realizacion, R4 es -H y m es 1.
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es-F o -Cl y m es 1.
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -Cl y m es 1.
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -F y m es 1.
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -F o -Cl y m es 1.
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -Cl y m es 1.
En otra realizacion, R4 es -H y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S).
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -F, -Cl o -CF3 y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la
configuracion (S).
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -F o -CF3 y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S).
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -F o -Cl y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S).
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -Cl y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S).
En otra realizacion, R4 es -H, m es 1 y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S).
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -F o -Cl, m es 1 y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S).
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -Cl, m es 1 y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S).
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -F, m es 1 y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S).
En otra realizacion, R4 es -H, R1 es -F o -Cl, m es 1 y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S).
configuracion (S).
La solubilidad acuosa de los compuestos es con frecuencia una caractenstica deseable. Por ejemplo, la solubilidad acuosa de un compuesto permite que el compuesto se formule mas facilmente en una diversidad de formas de 5 dosificacion que pueden administrarse a un animal. Cuando un compuesto no es completamente soluble en los fluidos biologicos, por ejemplo, la sangre, puede precipitary la exposicion del animal al farmaco por consiguiente no se corresponded con la dosis administrada. La solubilidad acuosa aumenta la probabilidad de que un compuesto tenga una mayor disolucion y, para los compuestos con buena permeabilidad, da como resultado una alta exposicion en la sangre de un animal y aumenta la capacidad de predecir la exposicion en el sitio objetivo del compuesto.
10 Muchos Compuestos de Formula (I) son solubles y, en algunos casos, muy solubles, en solucion acuosa. Por ejemplo, a pH 6,8 o pH 1,2, el compuesto 200 es insoluble en solucion acuosa, es decir, tiene una solubilidad acuosa <0,1 pM. Por el contrario, la solubilidad acuosa a pH 1,2 de los siguientes Compuestos de Formula (I) es >50 pM: A126(a), A155(a), A155(d), A155(e), A158(a), C125(r) y C126 (r). La solubilidad acuosa a pH 6,8, en pM, de los Compuestos de Formula (I) A126(a), A155(a), A155(d), A155(e), A158(a), C125(r) y C126(r) es 14, 17, 4,0, 5,0,
15 5,0, 3,0 y 4,0, respectivamente. Ademas, la solubilidad acuosa a pH 1,2 o pH 6,8 del Compuesto de Formula (I)
A122(a) es >50 pM. La solubilidad acuosa, en pM, a pH 1,2 de los compuestos 209, 210, 211, 212, 213, 214 y 215 es 9,3, 2,0, 1,3, 10,3, 39,6, >50 y 9,6, respectivamente. Los siguientes compuestos son insolubles en agua a pH 6,8: 203, 207, 200 y 208. Los siguientes compuestos tienen una baja solubilidad en agua a pH 6,8: 209, 210, 211, 212, 213, 214 y 215 tienen una solubilidad acuosa, en pM, de 1,0, 0,4, 0,4, 1,9, 0,8, 1,8 y 0,6, respectivamente.
20 Las siguientes estructuras qmmicas se refieren a algunos de los compuestos anteriormente analizados:
4.2 Compuestos de Formula (II)
La descripcion tambien abarca Compuestos de Formula (I) preferidos como Compuestos de Formula (II):
5
10
15
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25
30
o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo,
(I) a condicion de que si R4 es -H y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S), entonces el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo, donde R4, R8 y R9 son como se definio anteriormente para los Compuestos de Formula (II), en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co- cristal, forma radiomarcada y/o tautomero.
Ciertas realizaciones de formula (II) se presentan a continuacion.
En una realizacion, un Compuesto de Formula (II) es una base libre.
En otra realizacion, un Compuesto de Formula (II) es un derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (II).
En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (II) es una sal farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (II) es una sal de acido fumarico. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (II) es una sal de acido fumarico donde la relacion molar del Compuesto de Formula
(II) :acido fumarico es de aproximadamente 1:0,5.
En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (II) es un co-cristal. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (II) es un co-cristal de acido fumarico. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (II) es un co- cristal de acido fumarico donde la relacion molar del Compuesto de Formula (II):fumarato es de aproximadamente 1:0,5.
En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable de un Compuesto de Formula (II) es una sal de acido fumarico, un co-cristal de acido fumarico o una combinacion de los mismos. En otra realizacion, la relacion molar del Compuesto de Formula (II):(acido fumarico y/o fumarato) es de aproximadamente 1:0,5.
Otras realizaciones se refieren al producto de la combinacion de un Compuesto de Formula (II) con acido fumarico, donde la relacion molar en el producto es de aproximadamente 1:0,5 de (el Compuesto de Formula (II)):(acido fumarico); a una composicion que comprende dicho producto y un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables; a un uso de los compuestos para el tratamiento de dolor, por ejemplo, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la MI, una ulcera, la EII o el SII en un animal, que comprende administrar a un animal que lo necesite, una cantidad eficaz de dicho producto; y a un metodo in vitro de inhibicion de la funcion de TRPV1 en una celula que comprende poner en contacto una celula capaz de expresar TRPV 1 con una cantidad eficaz de dicho producto.
5
10
15
20
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30
35
(3) si R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la entonces el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo.
En otra realizacion, se proporciona adicionalmente que:
(3) si R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la entonces el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo.
En otra realizacion, se proporciona adicionalmente que:
(3) si R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a de la ab enlace esta en la entonces el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo.
En otra realizacion, se proporciona adicionalmente que:
(3) si R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la entonces el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo;
En otra realizacion, se proporciona adicionalmente que:
(3) si R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la entonces el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo;
En otra realizacion, se proporciona adicionalmente que:
(3) si R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la entonces el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo;
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl,-CH3 o -CF3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -CH3
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H o -F.
En otra realizacion, Rg es -H o -Cl.
En otra realizacion, Rg es -H o -CH3
En otra realizacion, Rg es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -F o -Cl.
En otra realizacion, Rg es -Cl o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H.
En otra realizacion, Rg es -F.
En otra realizacion, Rg es -Cl.
En otra realizacion, Rg es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -F.
En otra realizacion, Rg es -H o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H.
En otra realizacion, Rg es -F.
configuracion (S), R8 es -F y Rg es -F,
configuracion (S), R8 es -F y Rg es -F,
configuracion (S), R8 es -F y Rg es -F,
configuracion (S), R8 es -F y Rg es -F, y
configuracion (S), R8 es -F y Rg es -F, y
configuracion (S), R8 es -F y Rg es -F, y
IQ
5
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15
20
25
30
35
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3 y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -CH3 o -CF3 y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3 y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -CH3 y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -F y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -Cl y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -F y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -Cl y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -CH3 y R8 es -F o -CH3
En otra realizacion, Rg es -F o -CH3 y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -F o -Cl y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -Cl o -CH3 y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -F y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -Cl y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -CH3 y R8 es -F o -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3 y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -CH3 o -CF3 y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3 y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -CH3 y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -Ho -F y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -H, -F o -Cl y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -H o -F y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -H o -Cl y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -H o -CH3 y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -F o -CH3 y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -F o -Cl y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es Cl o CH3 y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -H y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -F y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -Cl y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -CH3 y R8 es -F.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3 y R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl, -CH3 o -CF3 y R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3 y R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H, -F, -Cl o -CH3 y R8 es -CH3.
5
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30
En otra realizacion, Rg es -H o -F y R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -Cl y R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H o -CH3 y R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -F o -CH3 y R8 es -CH3
En otra realizacion, Rg es -F o -Cl y R8 es -CH3 En otra realizacion, Rg es Cl o CH3 y R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -H y R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -F y R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg -Cl y R8 es -CH3.
En otra realizacion, Rg es -CH3 y R8 es -CH3.
En otra realizacion, R4 es -H.
En otra realizacion, R4 es -CH3.
En otra realizacion, R4 es -H y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S).
En otra realizacion, el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo.
En otra realizacion, R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S) y el
grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo.
En otra realizacion, R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S), el
grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo y R8 es -F o -CH3-.
En otra realizacion, R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S), el
grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo y Rg es -H, -CH3 o -CF3.
En otra realizacion, R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S), el
grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo, R8 es -F o -CH3 y Rg es -H, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3.
En otra realizacion, R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S), el
grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo, R8 es -F y Rg es -H, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3.
En otra realizacion, R4 es -H, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S), el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo, R8 es -CH3 y Rg es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CF3.
Los Compuestos de ejemplo de Formulas (I) y/o (II) se enumeran a continuacion en las Tablas 1-3, en donde los compuestos de la Tabla 1 (b) a (g), asf como los compuestos marcados con "*" en la Tabla 1 y los compuestos de la Tabla 2 y la Tabla 3 no se reivindican.
Tabla 1
y derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos, donde:
- Compuesto
- R1 Re R9
- A1 a, b, c, d, e, f o g
- -CI -H -H
- A2 b, d, e, f o g
- -CI -H -Cl
- A3 b, d, e, f o g
- -CI -H -Br
- A4 b, d, e, f o g
- -CI -H -F
- A5 a, b, c, d, e, f o g
- -CI -H -CH3
- A6 a, b, c, d, e, f o g *
- -CI -H -OCH3
- A7 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -H -OCH2CH3
- A8 a, b, c, d, e, f o g
- -CI -H -CF3
- A9 a, b, c, d, e, f o g *
- -CI -H -OCF3
- A10 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -H -CH2OCH3
- A11 a, b, c, d, e, f o g *
- -CI -H -C(O)OCH2CH3
- A12 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Cl -H
- A13 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Cl -Cl
- A14 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Cl -Br
- A15 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Cl -F
- A16 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Cl -CH3
- A17 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -Cl -OCH3
- A18 a, b, c, d, e, f o g * ,
- -Cl -Cl -OCH2CH3
- A19 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Cl -CF3
- A20 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -Cl -OCF3
- A21 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -Cl -CH2OCH3
- A22 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -Cl -C(O)OCH2CH3
- A23 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Br -H
- A24 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Br -Cl
- A25 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Br -Br
- A26 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Br -F
- A27a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Br -CH3
- A28 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -Br -OCH3
- A29 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -Br -OCH2CH3
- A30 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -Br -CF3
- A31 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -Br -OCF3
- A32 a, b, c, d, e, f o r g *
- -Cl -Br -CH2OCH3
- A33 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -Br -C(O)OCH2CH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- A34 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -F -H
- A35 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -F -Cl
- A36 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -F -Br
- A37 a, c, d, e, f o g
- -Cl -F -F
- A38 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -F -CH3
- A39 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -F -OCH3
- A40 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -F -OCH2CH3
- A41 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -F -CF3
- A42 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -F -OCF3
- A43 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -F -CH2OCH3
- A44 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -F -C(O)OCH2CH3
- A45 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CH3 -H
- A46 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CH3 -Cl
- A47 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CH3 -Br
- A48 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CH3 -F
- A49 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CH3 -CH3
- A50 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH3 -OCH3
- A51 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH3 -OCH2CH3
- A52 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CH3 -CF3
- A53 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH3 -OCF3
- A54 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH3 -CH2OCH3
- A55 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH3 -C(O)OCH2CH3
- A56 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -H
- A57 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -Cl
- A58 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -Br
- A59 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -F
- A60 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -CH3
- A61 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -OCH3
- A62 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -OCH2CH3
- A63 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -CF3
- A64 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -OCF3
- A65 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -CH2OCH3
- A66 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH3 -C(O)OCH2CH3
- A67 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -H
- Compuesto
- Ri Re R9
- A68 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -Cl
- A69 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -Br
- A70 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -F
- A71 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -CH3
- A72 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -OCH3
- A73 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -OCH2CH3
- A74 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -CF3
- A75 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -OCF3
- A76 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -CH2OCH3
- A77 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- A78 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CF3 -H
- A79 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CF3 -Cl
- A80 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CF3 -Br
- A81 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CF3 -F
- A82 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CF3 -CH3
- A83 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CF3 -OCH3
- A84 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CF3 -OCH2CH3
- A85 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CF3 -CF3
- A86 a, b, c, d, e, f o g
- -Cl -CF3 -OCF3
- A87 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CF3 -CH2OCH3
- A88 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CF3 -C(O)OCH2CH3
- A89 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -H
- A90 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -Cl
- A91 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -Br
- A92 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -F
- A93 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -CH3
- A94 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -OCH3
- A95 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -OCH2CH3
- A96 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -CF3
- A97 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -OCF3
- A98 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -CH2OCH3
- A99 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -OCF3 -C(O)OCH2CH3
- A100 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -H
- A101 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -Cl
- Compuesto
- Ri Re R9
- A102 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -Br
- A103 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -F
- A104 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -CH3
- A105 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -OCH3
- A106 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -OCH2CH3
- A107 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -CF3
- A108 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -OCF3
- A109 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -CH2OCH3
- A110 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
- A111 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -H
- A112 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -Cl
- A113 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -Br
- A114 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -F
- A115 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH3
- A116 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH3
- A117 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
- A118 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -CF3
- A119 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCF3
- A120 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
- A121 a, b, c, d, e, f o g *
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- A122 a, b, c, d, e, f o g
- -F -H -H
- A123 b, d, e, f o g
- -F -H -Cl
- A124 b, d, e, f o g
- -F -H -Br
- A125 b, d, e, f o g
- -F -H -F
- A126 a, b, c, d, e, f o g
- -F -H -CH3
- A127 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -H -OCH3
- A128 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -H -OCH2CH3
- A129 a, b, c, d, e, f o g
- -F -H -CF3
- A130 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -H -OCF3
- A131 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -H -CH2OCH3
- A132 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -H -C(O)OCH2CH3
- A133 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Cl -H
- A134 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Cl -Cl
- A135 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Cl -Br
- Compuesto
- Ri Re R9
- A136 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Cl -F
- A137 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Cl -CH3
- A138 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -Cl -OCH3
- A139 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -Cl -OCH2CH3
- A140 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Cl -CF3
- A141 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -Cl -OCF3
- A142 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -Cl -CH2OCH3
- A143 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -Cl -C(O)OCH2CH3
- A144 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Br -H
- A145 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Br -Cl
- A146 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Br -Br
- A147 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Br -F
- A148 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Br -CH3
- A149 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -Br -OCH3
- A150 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -Br -OCH2CH3
- A151 a, b, c, d, e, f o g
- -F -Br -CF3
- A152 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -Br -OCF3
- A153 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -Br -CH2OCH3
- A154 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -Br -C(O)OCH2CH3
- A155 a, b, c, d, e, f o g
- -F -F -H
- A156 a, b, c, d, e, f o g
- -F -F -Cl
- A157a, b, c, d, e, f o g
- -F -F -Br
- A158 a, c, d, e, f o g
- -F -F -F
- A159 a, b, c, d, e, f o g
- -F -F -CH3
- A160 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -F -OCH3
- A161 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -F -OCH2CH3
- A162 a, b, c, d, e, f o g
- -F -F -CF3
- A163 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -F -OCF3
- A164 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -F -CH2OCH3
- A165 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -F -C(O)OCH2CH3
- A166 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CH3 -H
- A167 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CH3 -Cl
- A168 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CH3 -Br
- A169 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CH3 -F
- Compuesto
- Ri Re R9
- A170 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CH3 -CH3
- A171 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH3 -OCH3
- A172 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH3 -OCH2CH3
- A173 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CH3 -CF3
- A174 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH3 -OCF3
- A175 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH3 -CH2OCH3
- A176 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH3 -C(O)OCH2CH3
- A177 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -H
- A178 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -Cl
- A179 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -Br
- A180 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -F
- A181 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -CH3
- A182 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -OCH3
- A183a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -OCH2CH3
- A184 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -CF3
- A185 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -OCF3
- A186 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -CH2OCH3
- A187 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH3 -C(O)OCH2CH3
- A188 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -H
- A189 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -Cl
- A190 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -Br
- A191 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -F
- A192 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -CH3
- A193 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -OCH3
- A194 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -OCH2CH3
- A195 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -CF3
- A196 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -OCF3
- A197 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -CH2OCH3
- A198 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- A199 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CF3 -H
- A200 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CF3 -Cl
- A201 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CF3 -Br
- A202 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CF3 -F
- A203 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CF3 -CH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- A204 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CF3 -OCH3
- A205 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CF3 -OCH2CH3
- A206 a, b, c, d, e, f o g
- -F -CF3 -CF3
- A207 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CF3 -OCF3
- A208 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CF3 -CH2OCH3
- A209a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CF3 -C(O)OCH2CH3
- A210 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -H
- A211 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -Cl
- A212 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -Br
- A213 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -F
- A214 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -CH3
- A215 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -OCH3
- A216 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -OCH2CH3
- A217 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -CF3
- A218 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -OCF3
- A219 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -CH2OCH3
- A220 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -OCF3 -C(O)OCH2CH3
- A221 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -H
- A222 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -Cl
- A223 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -Br
- A224 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -F
- A225 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -CH3
- A226 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -OCH3
- A227 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -OCH2CH3
- A228 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -CF3
- A229 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -OCF3
- A230 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -CH2OCH3
- A231 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
- A232 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -H
- A233 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -Cl
- A234 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -Br
- A235 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -F
- A236 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -CH3
- A237 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -OCH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- A238 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
- A239 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -CF3
- A240 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -OCF3
- A241 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
- A242 a, b, c, d, e, f o g *
- -F -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- A243 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -H -H
- A244 b, d, e, f o g *
- -CF3 -H -Cl
- A245 b, d, e, f o g *
- -CF3 -H -Br
- A246 b, d, e, f o g *
- -CF3 -H -F
- A247 a, b, c, d, e, f o g
- -CF3 -H -CH3
- A248 a., b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -H -OCH3
- A249 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -H -OCH2CH3
- A250 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -H -CF3
- A251 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -H -OCF3
- A252 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -H -CH2OCH3
- A253 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -H -C(O)OCH2CH3
- A254 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Cl -H
- A255 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Cl -Cl
- A256 a, b, c, d, e, f o g
- -CF3 -Cl -Br
- A257 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Cl -F
- A258 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Cl -CH3
- A259 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Cl -OCH3
- A260 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Cl -OCH2CH3
- A261a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Cl -CF3
- A262 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Cl -OCF3
- A263 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Cl -CH2OCH3
- A264 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Cl -C(O)OCH2CH3
- A265 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -H
- A266 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -Cl
- A267 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -Br
- A268 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -F
- A269 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -CH3
- A270 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -OCH3
- A271 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -OCH2CH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- A272 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -CF3
- A273 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -OCF3
- A274 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -CH2OCH3
- A275 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -Br -C(O)OCH2CH3
- A276 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -H
- A277 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -Cl
- A278 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -Br
- A279 a, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -F
- A280 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -CH3
- A281 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -OCH3
- A282 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -OCH2CH3
- A283 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -CF3
- A284 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -OCF3
- A285 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -CH2OCH3
- A286 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -F -C(O)OCH2CH3
- A287a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -H
- A288 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -Cl
- A289 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -Br
- A290 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -F
- A291 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -CH3
- A292 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -OCH3
- A293 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -OCH2CH3
- A294 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -CF3
- A295 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -OCF3
- A296 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -CH2OCH3
- A297 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH3 -C(O)OCH2CH3
- A298 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -H
- A299 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -Cl
- A300 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -Br
- A301 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -F
- A302 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -CH3
- A303 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -OCH3
- A304 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -OCH2CH3
- A305 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -CF3
- Compuesto
- Ri Re R9
- A306 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -OCF3
- A307 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -CH2OCH3
- A308 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH3 -C(O)OCH2CH3
- A309 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -H
- A310 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -Cl
- A311 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -Br
- A312 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -F
- A313a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -CH3
- A314 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -OCH3
- A315 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -OCH2CH3
- A316 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -CF3
- A317 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -OCF3
- A318 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -CH2OCH3
- A319 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- A320 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -H
- A321 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -Cl
- A322 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -Br
- A323 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -F
- A324 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -CH3
- A325 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -OCH3
- A326 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -OCH2CH3
- A327 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -CF3
- A328 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -OCF3
- A329 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -CH2OCH3
- A330 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CF3 -C(O)OCH2CH3
- A331 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -H
- A332 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -Cl
- A333 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -Br
- A334 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -F
- A335 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -CH3
- A336 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -OCH3
- A337 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -OCH2CH3
- A338 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -CF3
- A339 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -OCF3
- Compuesto
- Ri Re R9
- A340 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -CH2OCH3
- A341 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -OCF3 -C(O)OCH2CH3
- A342 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -H
- A343 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -Cl
- A344 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -Br
- A345 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -F
- A346 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -CH3
- A347 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -OCH3
- A348 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -OCH2CH3
- A349 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -CF3
- A350 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -OCF3
- A351 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -CH2OCH3
- A352 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
- A353 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -H
- A354 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Cl
- A355 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Br
- A356 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -F
- A357 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH3
- A358 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH3
- A359 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
- A360 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CF3
- A361 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCF3
- A362 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
- A363 a, b, c, d, e, f o g *
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
Tabla 2
y derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos, donde estos compuestos de la Tabla 2 no se reivindican, donde:
- Compuesto
- R1 Re R9
- B1 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -H -H
- B2 j, k, o o p
- -Cl -H -Cl
- B3 j, k, o o p
- -Cl -H -Br
- B4 j, k, o o p
- -Cl -H -F
- B5 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -H -CH3
- B6 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -H -OCH3
- B7 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -H -OCH2CH3
- B8 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -H -CF3
- B9 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -H -OCF3
- B10 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -H -CH2OCH3
- B11 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -H -C(O)OCH2CH3
- B12 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -H
- B13 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -Cl
- B14 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -Br
- B15 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -F
- B16 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -CH3
- B17 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -OCH3
- B18 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -OCH2CH3
- B19 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -CF3
- B20 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -OCF3
- B21 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -CH2OCH3
- B22 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Cl -C(O)OCH2CH3
- B23 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -H
- Compuesto
- Ri Re R9
- B24 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -Cl
- B25 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -Br
- B26 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -F
- B27h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -CH3
- B28 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -OCH3
- B29 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -OCH2CH3
- B30 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -CF3
- B31 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -OCF3
- B32 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -CH2OCH3
- B33 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -Br -C(O)OCH2CH3
- B34 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -H
- B35 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -Cl
- B36 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -Br
- B37 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -F
- B38 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -CH3
- B39 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -OCH3
- B40 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -OCH2CH3
- B41 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -CF3
- B42 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -OCF3
- B43 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -CH2OCH3
- B44 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -F -C(O)OCH2CH3
- B45 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -H
- B46 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -Cl
- B47 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -Br
- B48 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -F
- B49 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -CH3
- B50 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -OCH3
- B51 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -OCH2CH3
- B52 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -CF3
- B53 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -OCF3
- B54 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -CH2OCH3
- B55 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH3 -C(O)OCH2CH3
- B56 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -H
- B57 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -Cl
- Compuesto
- Ri Re R9
- B58 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -Br
- B59 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -F
- B60 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -CH3
- B61 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -OCH3
- B62 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -OCH2CH3
- B63 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -CF3
- B64 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -OCF3
- B65 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -CH2OCH3
- B66 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH3 -C(O)OCH2CH3
- B67 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH2CH3 -H
- B68 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH2CH3 -Cl
- B69 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH2CH3 -Br
- B70 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH2CH3 -F
- B71 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH2CH3 -CH3
- B72 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH2CH3 -OCH3
- B73 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CI. -OCH2CH3 -OCH2CH3
- B74 h, i, j, k, 111, n, o o p
- -Cl -OCH2CH3 -CF3
- B75 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH2CH3 -OCF3
- B76 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CI -OCH2CH3 -CH2OCH3
- B77 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- B78 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -H
- B79h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -Cl
- B80 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -Br
- B81 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -F
- B82 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -CH3
- B83 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -OCH3
- B84 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -OCH2CH3
- B85 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -CF3
- B86 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -OCF3
- B87 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -CH2OCH3
- B88 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CF3 -C(O)OCH2CH3
- B89 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -H
- B90 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -Cl
- B91 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -Br
- Compuesto
- Ri Re R9
- B92 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -F
- B93 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -CH3
- B94 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -OCH3
- B95 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -OCH2CH3
- B96 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -CF3
- B97 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -OCF3
- B98 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -CH2OCH3
- B99 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -OCF3 -C(O)OCH2CH3
- B100 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -H
- B101 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -Cl
- B102 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -Br
- B103 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -F
- B104 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -CH3
- B105 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -OCH3
- B106 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -OCH2CH3
- B107 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -CF3
- B108 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -OCF3
- B109 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -CH2OCH3
- B110 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
- B111 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -H
- B112 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -Cl
- B113 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -Br
- B114 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -F
- B115 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH3
- B116 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH3
- B117 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
- B118 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -CF3
- B119 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCF3
- B120 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
- B121 h, i, j, k, m, n, o o p
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- B122 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -H -H
- B123 j, k, o o p
- -F -H -Cl
- B124 j, k, o o p
- -F -H -Br
- B125 j, k, o o p
- -F -H -F
- Compuesto
- Ri Re R9
- B126 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -H -CH3
- B127 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -H -OCH3
- B128 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -H -OCH2CH3
- B129 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -H -CF3
- B130 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -H -OCF3
- B131 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -H -CH2OCH3
- B132 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -H -C(O)OCH2CH3
- B133 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -H
- B134 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -Cl
- B135 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -Br
- B136 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -F
- B137 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -CH3
- B138 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -OCH3
- B139 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -OCH2CH3
- B140 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -CF3
- B141 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -OCF3
- B142 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -CH2OCH3
- B143 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Cl -C(O)OCH2CH3
- B144 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -H
- B145 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -Cl
- B146 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -Br
- B147 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -F
- B148 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -CH3
- B149 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -OCH3
- B150 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -OCH2CH3
- B151 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -CF3
- B152 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -OCF3
- B153 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -CH2OCH3
- B154 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -Br -C(O)OCH2CH3
- B155 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -H
- B156 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -Cl
- B157 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -Br
- B158 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -F
- B159 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -CH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- B160 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -OCH3
- B161 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -OCH2CH3
- B162 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -CF3
- B163 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -OCF3
- B164 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -CH2OCH3
- B165 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -F -C(O)OCH2CH3
- B166 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -H
- B167 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -Cl
- B168 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -Br
- B169 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -F
- B170 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -CH3
- B171 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -OCH3
- B172 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -OCH2CH3
- B173 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -CF3
- B174 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -OCF3
- B175 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -CH2OCH3
- B176 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH3 -C(O)OCH2CH3
- B177 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -H
- B178 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -Cl
- B179 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -Br
- B180 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -F
- B181 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -CH3
- B182 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -OCH3
- B183 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -OCH2CH3
- B184 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -CF3
- B185 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -OCF3
- B186 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -CH2OCH3
- B187 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH3 -C(O)OCH2CH3
- B188 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -H
- B189 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -Cl
- B190 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -Br
- B191 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -F
- B192 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -CH3
- B193 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -OCH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- B194 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -OCH2CH3
- B195 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -CF3
- B196 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -OCF3
- B197 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -CH2OCH3
- B198 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- B199 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -H
- B200 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -Cl
- B201 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -Br
- B202 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -F
- B203 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -CH3
- B204 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -OCH3
- B205 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -OCH2CH3
- B206 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -CF3
- B207 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -OCF3
- B208 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -CH2OCH3
- B209 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CF3 -C(O)OCH2CH3
- B210 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -H
- B211 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -Cl
- B212 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -Br
- B213 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -F
- B214 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -CH3
- B215 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -OCH3
- B216 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -OCH2CH3
- B217 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -CF3
- B218 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -OCF3
- B219 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -CH2OCH3
- B220 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -OCF3 -C(O)OCH2CH3
- B221 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -H
- B222 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -Cl
- B223 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -Br
- B224 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -F
- B225 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -CH3
- B226 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -OCH3
- B227 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -OCH2CH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- B228 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -CF3
- B229 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -OCF3
- B230 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -CH2OCH3
- B231 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
- B232 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -H
- B233 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -Cl
- B234 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -Br
- B235 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -F
- B236 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -CH3
- B237 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -OCH3
- B238 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
- B239 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -CF3
- B240 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -OCF3
- B241 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
- B242 h, i, j, k, m, n, o o p
- -F -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- B243 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -H -H
- B244 j, k, o o p
- -CF3 -H -Cl
- B245 j, k, o o p
- -CF3 -H -Br
- B246 j,k, o o p
- -CF3 -H -F
- B247 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -H -CH3
- B248 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -H -OCH3
- B249 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -H -OCH2CH3
- B250 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -H -CF3
- B251 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -H -OCF3
- B252 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -H -CH2OCH3
- B253 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -H -C(O)OCH2CH3
- B254 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -H
- B255 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -CI
- B256 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -Br
- B257 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -F
- B258 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -CH3
- B259 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -OCH3
- B260 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -OCH2CH3
- B261 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -CF3
- Compuesto
- Ri Re R9
- B262 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -OCF3
- B263 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -CH2OCH3
- B264 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Cl -C(O)OCH2CH3
- B265 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -H
- B266 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -Cl
- B267 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -Br
- B268 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -F
- B269 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -CH3
- B270 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -OCH3
- B271 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -OCH2CH3
- B272 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -CF3
- B273 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -OCF3
- B274 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -CH2OCH3
- B275 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -Br -C(O)OCH2CH3
- B276 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -H
- B277 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -Cl
- B278 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -Br
- B279 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -F
- B280 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -CH3
- B281 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -OCH3
- B282 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -OCH2CH3
- B283 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -CF3
- B284 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -OCF3
- B285 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -CH2OCH3
- B286 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -F -C(O)OCH2CH3
- B287 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH3 -H
- B288 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH3 -Cl
- B289 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH3 -Br
- B290 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH3 -F
- B291 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH3 -CH3
- B292 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH3 -OCH3
- B293 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH3 -OCH2CH3
- B294 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH3 -CF3
- B295 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CH3 -OCF3
- Compuesto
- Ri Re R9
- B296 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CH3 -CH2OCH3
- B297 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CH3 -C(O)OCH2CH3
- B298 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -H
- B299 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -Cl
- B300 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -Br
- B301 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -F
- B302 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -CH3
- B303 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -OCH3
- B304 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -OCH2CH3
- B305 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -CF3
- B306 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -OCF3
- B307 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -CH2OCH3
- B308 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH3 -C(O)OCH2CH3
- B309 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -H
- B310 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -Cl
- B311 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -Br
- B312 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -F
- B313 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -CH3
- B314 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -OCH3
- B315 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -OCH2CH3
- B316 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -CF3
- B317 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -OCF3
- B318 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -CH2OCH3
- B319 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- B320 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -H
- B321 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -Cl
- B322 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -Br
- B323 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -F
- B324 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -CH3
- B325 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -OCH3
- B326 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -OCH2CH3
- B327 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -CF3
- B328 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -OCF3
- B329 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -CH2OCH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- B330 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -CF3 -C(O)OCH2CH3
- B331 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCF3 -H
- B332 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCF3 -Cl
- B333 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCF3 -Br
- B334 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCF3 -F
- B335 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCF3 -CH3
- B336 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCF3 -OCH3
- B337 h, i, j, k, m, n, o op
- -CF3 -OCF3 -OCH2CH3
- B338 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -OCF3 -CF3
- B339 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -OCF3 -OCF3
- B340 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -OCF3 -CH2OCH3
- B341 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -OCF3 -C(O)OCH2CH3
- B342 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -H
- B343 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -Cl
- B344 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -Br
- B345 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -F
- B346 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -CH3
- B347 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -OCH3
- B348 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -OCH2CH3
- B349 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -CF3
- B350 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -OCF3
- B351 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -CH2OCH3
- B352 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
- B353 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -H
- B354 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Cl
- B355 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Br
- B356 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -F
- B357 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH3
- B358 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH3
- B359 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
- B360 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CF3
- B361 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCF3
- B362 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
- B363 h, i, j, k, m, n, o o p
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
Tabla 3
y derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde los compuestos no se reivindican, donde:
- Compuesto
- R1 Re R9
- C1 q, r, s o t
- -Cl -H -H
- C2 q, r, s o t
- -Cl -H -Cl
- C3 q, r, s o t
- -Cl -H -Br
- C4 q, r, s o t
- -Cl -H -F
- C5 q, r, s o t
- -Cl -H -CH3
- C6 q, r, s o t
- -Cl -H -OCH3
- C7 q, r, s o t
- -Cl -H -OCH2CH3
- C8 q, r, s o t
- -Cl -H -CF3
- C9 q, r, s o t
- -Cl -H -OCF3
- C10 q, r, s o t
- -Cl -H -CH2OCH3
- C11 q, r, s o t
- -Cl -H -C(O)OCH2CH3
- C12 q, r, s o t
- -Cl -CI -H
- C13 q, r, s o t
- -Cl -Cl -Cl
- C14 q, r, s o t
- -Cl -Cl -Br
- C15 q, r, s o t
- -Cl -Cl -F
- C16 q, r, s o t
- -Cl -Cl -CH3
- C17 q, r, s o t
- -Cl -Cl -OCH3
- C18 q, r, s o t
- -Cl -Cl -OCH2CH3
- C19 q, r, s o t
- -Cl -Cl -CF3
- C20 q, r, s o t
- -Cl -Cl -OCF3
- C21 q, r, s o t
- -Cl -Cl -CH2OCH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- C22 q, r, s o t
- -Cl -Cl -C(O)OCH2CH3
- C23 q, r, s o t
- -Cl -Br -H
- C24 q, r, s o t
- -Cl -Br -Cl
- C25 q, r, s o t
- -Cl -Br -Br
- C26 q, r, s o t
- -Cl -Br -F
- C27 q, r, s o t k
- -Cl -Br -CH3
- C28 q, r, s o t
- -Cl -Br -OCH3
- C29 q, r, s o t
- -Cl -Br -OCH2CH3
- C30 q, r, s o t
- -Cl -Br CF3
- C31 q, r, s o t
- -Cl -Br -OCF3
- C32 q, r, so t
- -Cl -Br -CH2OCH3
- C33 q, r, s o t
- -Cl -Br -C(O)OCH2CH3
- C34 q, r, s o t
- -Cl -F -H
- C35 q, r, s o t
- - Cl -F -Cl
- C36 q, r, s o t
- -Cl -F -Br
- C37 q, r, s o t
- -Cl -F -F
- C38 q, r, s o t
- -Cl -F -CH3
- C39 q, r, s o t
- -Cl -F -OCH3
- C40 q, r, s o t
- -Cl -F -OCH2CH3
- C41 q, r, s o t
- -Cl -F -CF3
- C42 q, r, s o t
- -Cl -F -OCF3
- C43 q, r, s o t
- -Cl -F -CH2OCH3
- C44 q, r, s o t
- -Cl -F -C(O)OCH2CH3
- C45 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -H
- C46 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -Cl
- C47 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -Br
- C48 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -F
- C49 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -CH3
- C50 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -OCH3
- C51 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -OCH2CH3
- C52 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -CF3
- C53 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -OCF3
- C54 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -CH2OCH3
- C55 q, r, s o t
- -Cl -CH3 -C(O)OCH2CH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- C56 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -H
- C57 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -Cl
- C58 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -Br
- C59 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -F
- C60 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -CH3
- C61 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -OCH3
- C62 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -OCH2CH3
- C63 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -CF3
- C64 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -OCF3
- C65 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -CH2OCH3
- C66 q, r, s o t
- -Cl -OCH3 -C(O)OCH2CH3
- C67 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -H
- C68 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -Cl
- C69 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -Br
- C70 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -F
- C71 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -CH3
- C72 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -OCH3
- C73 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -OCH2CH3
- C74 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -CF3
- C75 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -OCF3
- C76 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -CH2OCH3
- C77 q, r, s o t
- -Cl -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- C78 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -H
- C79 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -Cl
- C80 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -Br
- C81 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -F
- C82 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -CH3
- C83 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -OCH3
- C84 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -OCH2CH3
- C85 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -CF3
- C86 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -OCF3
- C87 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -CH2OCH3
- C88 q, r, s o t
- -Cl -CF3 -C(O)OCH2CH3
- C89 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -H
- Compuesto
- R1 Re R9
- C90 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -Cl
- C91 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -Br
- C92 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -F
- C93 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -CH3
- C94 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -OCH3
- C95 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -OCH2CH3
- C96 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -CF3
- C97 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -OCF3
- C98 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -CH2OCH3
- C99 q, r, s o t
- -Cl -OCF3 -C(O)OCH2CH3
- C100 q, r, s o t
- -Cl -CH2OCH3 -H
- C101 q, r, s o t
- -Cl -CH2OCH3 -Cl
- C102 q, r, s o t
- -Cl -CH2OCH3 -Br
- C103 q, r, s o t
- -Cl -CH2OCH3 -F
- C104 q, r, s o t
- -Cl -CH2OCH3 -CH3
- C105 q, r, s o t
- -Cl -CH2OCH3 -OCH3
- C106 q, r, s o t
- -Cl -CH2OCH3 -OCH2CH3
- C107 q, r, s o t
- -Cl -CH2OCH3 -CF3
- C108 q, r, s o t
- -Cl -CH2OCH3 -OCF3
- C109 q, r, s o t
- -Cl -CH2OCH3 -CH2OCH3
- C110 q, r, s ot
- -Cl -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
- C111 q, r, s ot
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -H
- C112 q, r, s ot
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -Cl
- C113 q, r, s o t
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -Br
- C114 q, r, s ot
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -F
- C115 q, r, s o t
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH3
- C116 q, r, s o t
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH3
- C117 q, r, s ot
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
- C118 q, r, s ot
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -CF3
- C119 q, r, s ot
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -OCF3
- C120 q, r, s o t
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
- C121 q, r, s o t
- -Cl -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- C122 q, r, s o t
- -F -H -H
- C123 q, r, s o t
- -F -H -Cl
- Compuesto
- Ri Re R9
- C124 q, r, s o t
- -F -H -Br
- C125 q, r, so t
- -F -H -F
- C126 q, r, s o t
- -F -H -CH3
- C127 q, r, s o t
- -F -H -OCH3
- C128 q, r, s o t
- -F -H -OCH2CH3
- C129 q, r, s o t
- -F -H -CF3
- C130 q, r, s o t
- -F -H -OCF3
- C131 q, r, s o t
- -F -H -CH2OCH3
- C132 q, r, so t
- -F -H -C(O)OCH2CH3
- C133 q, r, s o t
- -F -Cl -H
- C134 q, r, s o t
- -F -Cl -Cl
- C135 q, r, s o t
- -F -Cl -Br
- C136 q, r, s o t
- -F -Cl -F
- C137 q, r, s o t
- -F -Cl -CH3
- C138 q, r, s o t
- -F -Cl -OCH3
- C139 q, r, s o t
- -F -Cl -OCH2CH3
- C140 q, r, s o t
- -F -Cl -CF3
- C141 q, r, s o t
- -F -Cl -OCF3
- C142 q, r, s o t
- -F -Cl -CH2OCH3
- C143 q, r, s o t
- -F -Cl -C(O)OCH2CH3
- C144 q, r, s o t
- -F -Br -H
- C145 q, r, s o t
- -F -Br -Cl
- C146 q, r, s o t
- -F -Br -Br
- C147 q, r, s o t
- -F -Br -F
- C148 q, r, s o t
- -F -Br -CH3
- C149 q, r, s o t
- -F -Br -OCH3
- C150 q, r, s o t
- -F -Br -OCH2CH3
- C151 q, r, s o t
- -F -Br -CF3
- C152 q, r, s o t
- -F -Br -OCF3
- C153 q, r, s o t
- -F -Br -CH2OCH3
- C154 q, r, s o t
- -F -Br -C(O)OCH2CH3
- C155 q, r, s o t
- -F -F -H
- C156 q, r, s o t
- -F -F -Cl
- C157q, r, s o t
- -F -F -Br
- Compuesto
- Ri Re R9
- C158 q, r, so t
- -F -F -F
- C159 q, r, s o t
- -F -F -CH3
- C160 q, r, s o t
- -F -F -OCH3
- C161 q, r, s o t
- -F -F -OCH2CH3
- C162 q, r, s o t
- -F -F -CF3
- C163 q, r, s o t
- -F -F -OCF3
- C164 q, r, s o t
- -F -F -CH2OCH3
- C165 q, r, s o t
- -F -F -C(O)OCH2CH3
- C166 q, r, s o t
- -F -CH3 -H
- C167 q, r, s o t
- -F -CH3 -Cl
- C168 q, r, s o t
- -F -CH3 -Br
- C169 q, r, s o t
- -F -CH3 -F
- C170 q, r, s o t
- -F -CH3 -CH3
- C171 q, r, s o t
- -F -CH3 -OCH3
- C172 q, r, s o t
- -F -CH3 -OCH2CH3
- C173 q, r, s o t
- -F -CH3 -CF3
- C174 q, r, s o t
- -F -CH3 -OCF3
- C175 q, r, s o t
- -F -CH3 -CH2OCH3
- C176 q, r, s o t
- -F -CH3 -C(O)OCH2CH3
- C177 q, r, s o t
- -F -OCH3 -H
- C178 q, r, s o t
- -F -OCH3 -Cl
- C179 q, r, s o t
- -F -OCH3 -Br
- C180 q, r, s o t
- -F -OCH3 -F
- C181 q, r, s o t
- -F -OCH3 -CH3
- C182 q, r, s o t
- -F -OCH3 -OCH3
- C183 q, r, s o t
- -F -OCH3 -OCH2CH3
- C184 q, r, s o t
- -F -OCH3 -CF3
- C185 q, r, s o t
- -F -OCH3 -OCF3
- C186 q, r, s o t
- -F -OCH3 -CH2OCH3
- C187 q, r, s o t
- -F -OCH3 -C(O)OCH2CH3
- C188 q, r, s o t
- -F -OCH2CH3 -H
- C189 q, r, s o t
- -F -OCH2CH3 -Cl
- C190 q, r, s o t
- -F -OCH2CH3 -Br
- C191 q, r, s o t
- -F -OCH2CH3 -F
- Compuesto
- Ri Re R9
- C192 q, r, s o t
- -F -OCH2CH3 -CH3
- C193 q, r, s o t
- -F -OCH2CH3 -OCH3
- C194 q, r, s o t
- -F -OCH2CH3 -OCH2CH3
- C195 q, r, s o t
- -F -OCH2CH3 -CF3
- C196 q, r, s o t
- -F -OCH2CH3 -OCF3
- C197 q, r, so t
- -F -OCH2CH3 -CH2OCH3
- C198 q, r, s o t
- -F -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- C199 q, r, s o t
- -F -CF3 -H
- C200 q, r, s o t
- -F -CF3 -Cl
- C201 q, r, s o t
- -F -CF3 -Br
- C202 q, r, s o t
- -F -CF3 -F
- C203 q, r, s o t
- -F -CF3 -CH3
- C204 q, r, s o t
- -F -CF3 -OCH3
- C205 q, r, s o t
- -F -CF3 -OCH2CH3
- C206 q, r, s o t
- -F -CF3 -CF3
- C207 q, r, s o t
- -F -CF3 -OCF3
- C208 q, r, s o t
- -F -CF3 -CH2OCH3
- C209 q, r, s o t
- -F -CF3 -C(O)OCH2CH3
- C210 q, r, s o t
- -F -OCF3 -H
- C211 q, r, s ot
- -F -OCF3 -Cl
- C212 q, r, s o t
- -F -OCF3 -Br
- C213 q, r, s o t
- -F -OCF3 -F
- C214 q, r, s o t
- -F -OCF3 -CH3
- C215 q, r, s o t
- -F -OCF3 -OCH3
- C216 q, r, s o t
- -F -OCF3 -OCH2CH3
- C217 q, r, s o t
- -F -OCF3 -CF3
- C218 q, r, s o t
- -F -OCF3 -OCF3
- C219 q, r, s o t
- -F -OCF3 -CH2OCH3
- C220 q, r, s o t
- -F -OCF3 -C(O)OCH2CH3
- C221 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -H
- C222 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -Cl
- C223 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -Br
- C224 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -F
- C225 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -CH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- C226 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -OCH3
- C227 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -OCH2CH3
- C228 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -CF3
- C229 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -OCF3
- C230 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -CH2OCH3
- C231 q, r, s o t
- -F -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
- C232 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -H
- C233 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -Cl
- C234 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -Br
- C235 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -F
- C236 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -CH3
- C237 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -OCH3
- C238 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
- C239 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -CF3
- C240 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -OCF3
- C241 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
- C242 q, r, s o t
- -F -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- C243 q, r, s o t
- -CF3 -H -H
- C244 q, r, s o t
- -CF3 -H -Cl
- C245 q, r, s o t
- -CF3 -H -Br
- C246 q, r, s o t
- -CF3 -H -F
- C247 q, r, s o t
- -CF3 -H -CH3
- C248 q, r, s o t
- -CF3 -H -OCH3
- C249 q, r, s o t
- -CF3 -H -OCH2CH3
- C250 q, r, s o t
- -CF3 -H -CF3
- C251 q, r, s o t
- -CF3 -H -OCF3
- C252 q, r, s o t
- -CF3 -H -CH2OCH3
- C253 q, r, s o t
- -CF3 -H -C(O)OCH2CH3
- C254 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -H
- C255 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -Cl
- C256 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -Br
- C257 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -F
- C258 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -CH3
- C259 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -OCH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- C260 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -OCH2CH3
- C261 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -CF3
- C262 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -OCF3
- C263 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -CH2OCH3
- C264 q, r, s o t
- -CF3 -Cl -C(O)OCH2CH3
- C265 q, r, s o t
- -CF3 -Br -H
- C266 q, r, s o t
- -CF3 -Br -Cl
- C267 q, r, s o t
- -CF3 -Br -Br
- C268 q, r, s o t
- -CF3 -Br -F
- C269 q, r, s o t
- -CF3 -Br -CH3
- C270 q, r, s o t
- -CF3 -Br -OCH3
- C271 q, r, s o t
- -CF3 -Br -OCH2CH3
- C272 q, r, s o t
- -CF3 -Br -CF3
- C273 q, r, s o t
- -CF3 -Br -OCF3
- C274 q, r, s o t
- -CF3 -Br -CH2OCH3
- C275 q, r, s o t
- -CF3 -Br -C(O)OCH2CH3
- C276 q, r, s o t
- -CF3 -F -H
- C277 q, r, s o t
- -CF3 -F -Cl
- C278 q, r, s o t
- -CF3 -F -Br
- C279 q, r, s o t
- -CF3 -F -F
- C280 q, r, s o t
- -CF3 -F -CH3
- C281 q, r, s o t
- -CF3 -F -OCH3
- C282 q, r, s o t
- -CF3 -F -OCH2CH3
- C283 q, r, s o t
- -CF3 -F -CF3
- C284 q, r, s o t
- -CF3 -F -OCF3
- C285 q, r, s o t
- -CF3 -F -CH2OCH3
- C286 q, r, s o t
- -CF3 -F -C(O)OCH2CH3
- C287 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -H
- C288 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -Cl
- C289 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -Br
- C290 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -F
- C291 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -CH3
- C292 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -OCH3
- C293 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -OCH2CH3
- Compuesto
- Ri Re R9
- C294 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -CF3
- C295 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -OCF3
- C296 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -CH2OCH3
- C297 q, r, s o t
- -CF3 -CH3 -C(O)OCH2CH3
- C298 q, r, s o t
- -CF3 -OCH3 -H
- C299 q, r, s o t
- -CF3 -OCH3 -Cl
- C300 q, r, s o t
- -CF3 -OCH3 -Br
- C301 q, r, s o t
- -CF3 -OCH3 -F
- C302 q, r, s o t
- -CF3 -OCH3 -CH3
- C303 q, r, s o t
- -CF3 -OCH3 -OCH3
- C304 q, r, s o t
- -CF3 -OCH3 -OCH2CH3
- C305 q, r, so t
- -CF3 -OCH3 -CF3
- C306 q, r, s o t
- -CF3 -OCH3 -OCF3
- C307 q, r, s o t
- -CF3 -OCH3 -CH2OCH3
- C308 q, r, s o t
- -CF3 -OCH3 -C(O)OCH2CH3
- C309 q, r, s o t
- -CF3 -OCH2CH3 -H
- C310 q, r, s o t
- -CF3 -OCH2CH3 -Cl
- C311 q, r, s o t
- -CF3 -OCH2CH3 -Br
- C312 q, r, so t
- -CF3 -OCH2CH3 -F
- C313 q, r, s o t
- -CF3 -OCH2CH3 -CH3
- C314 q, r, s o t
- -CF3 -OCH2CH3 -OCH3
- C315 q, r, s o t
- -CF3 -OCH2CH3 -OCH2CH3
- C316 q, r, s o t
- -CF3 -OCH2CH3 -CF3
- C317 q, r, s o t
- -CF3 -OCH2CH3 -OCF3
- C318 q, r, s o t
- -CF3 -OCH2CH3 -CH2OCH3
- C319 q, r, s o t
- -CF3 -OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
- C320 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -H
- C321 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -Cl
- C322 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -Br
- C323 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -F
- C324 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -CH3
- C325 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -OCH3
- C326 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -OCH2CH3
- C327 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -CF3
- Compuesto
- Ri Re R9
- C328 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -OCF3
- C329 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -CH2OCH3
- C330 q, r, s o t
- -CF3 -CF3 -C(O)OCH2CH3
- C331 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -H
- C332 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -Cl
- C333 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -Br
- C334 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -F
- C335 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -CH3
- C336 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -OCH3
- C337 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -OCH2CH3
- C338 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -CF3
- C339 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -OCF3
- C340 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -CH2OCH3
- C341 q, r, s o t
- -CF3 -OCF3 -C(O)OCH2CH3
- C342 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -H
- C343 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -Cl
- C344 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -Br
- C345 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -F
- C346 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -CH3
- C347 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -OCH3
- C348 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -OCH2CH3
- C349 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -CF3
- C350 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -OCF3
- C351 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -CH2OCH3
- C352 q, r, s o t
- -CF3 -CH2OCH3 -C(O)OCH2CH3
- C353 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -H
- C354 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Cl
- C355 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -Br
- C356 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -F
- C357 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH3
- C358 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH3
- C359 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCH2CH3
- C360 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CF3
- C361 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -OCF3
- Compuesto
- R1 R8 R9
- C362 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -CH2OCH3
- C363 q, r, s o t
- -CF3 -C(O)OCH2CH3 -C(O)OCH2CH3
4.3 Definiciones
Como se emplean en la presente memoria, los terminos empleados anteriormente tienen el siguiente significado:
"-Alquilo (C1-C4)" significa un hidrocarburo no dclico de cadena lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de 5 carbono. Los -alquilos (C1-C4) de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo y -n-butilo. Los - alquilos (C1-C4) ramificados representativos incluyen -/so-propilo, -sec-butilo, -/so-butilo y -ferc-butilo.
"-Halogeno" o "-halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.
En relacion con el sustituyente metilo del anillo de piperazina de, por ejemplo, los Compuestos de Formula (I), "grupo 2-metilo", "grupo metilo en posicion 2" y similares significan
10
donde R1, R4, R8 y R9 son como se definio anteriormente para los Compuestos de Formula (I) y donde los numeros senalan la posicion de cada atomo en el anillo de piperazina.
En relacion con el sustituyente metilo del anillo de piperazina de, por ejemplo, los Compuestos de Formula (I), "grupo (R)-2-metilo", "grupo metilo en posicion (R)-2" y similares significan
15
donde R1, R4, R8 y R9 son como se definio anteriormente para los Compuestos de Formula (I), donde los numeros senalan la posicion de cada atomo en el anillo de piperazina.
En relacion con el sustituyente metilo del anillo de piperazina de, por ejemplo, los Compuestos de Formula (I), "grupo (S)-2-metilo", "grupo metilo en posicion (S)-2" y similares significan
donde R1, R4, R8 y R9 son como se definio anteriormente para los Compuestos de Formula (I), donde los numeros senalan la posicion de cada atomo en el anillo de piperazina.
En relacion con el sustituyente metilo del anillo de piperazina de, por ejemplo, los Compuestos de Formula (I), "grupo 3-metilo", "grupo metilo en posicion 3" y similares significan
donde Ri, R4, R8 y R9 son como se defimo anteriormente para los Compuestos de Formula (I), y donde los numeros senalan la posiciOn de cada atomo en el anillo de piperazina.
En relaciOn con el sustituyente metilo del anillo de piperazina de, por ejemplo, los Compuestos de Formula (I), "grupo 5 (R)-3-metilo", "grupo metilo en posiciOn (R)-3" y similares significan
donde Ri, R4, R8 y R9 son como se definio anteriormente para los Compuestos de Formula (I), donde los numeros senalan la posicion de cada atomo en el anillo de piperazina.
En relacion con el sustituyente metilo del anillo de piperazina de, por ejemplo, los Compuestos de Formula (I), "grupo 10 (S)-3-metilo", "grupo metilo en posicion (S)-3" y similares significan
donde Ri, R4, R8 y R9 son como se definio anteriormente para los Compuestos de Formula (I), donde los nUmeros senalan la posicion de cada atomo en el anillo de piperazina.
En relacion con el sustituyente del anillo de piridina que contiene R4, la frase "en donde R4 es -CH3 y los atomos de 15 carbono en las posiciones a y c del enlace a-b y el enlace c-d estan cada uno en la configuracion (S)" y similares significan
d OH
donde las letras minUsculas se emplean para designar un enlace C-O particular en ese sustituyente. En relacion con el sustituyente del anillo de piridina que contiene R4, la frase "en donde R4 es -CH3 y los atomos de carbono en las 20 posiciones a y c del enlace a-b y el enlace c-d estan cada uno en la configuracion (R)" y similares significan
donde las letras minUsculas se emplean para designar un enlace C-O particular en ese sustituyente. En relacion con el sustituyente del anillo de piridina que contiene R4, la frase "en donde R4 es -CH3, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (R) y el atomo de carbono en la posicion c del enlace c-d esta en
5
10
15
20
25
30
35
la configuracion (S)" y similares significan
d OH
vAAA,r
donde las letras minusculas se emplean para designar un enlace C-O particular en ese sustituyente. En relacion con el sustituyente del anillo de piridina que contiene R4, la frase "en donde R4 es -CH3, el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S) y el atomo de carbono en la posicion c del enlace c-d esta en la configuracion (R)" y similares significan
donde las letras minusculas se emplean para designar un enlace C-O particular en ese sustituyente. En relacion con el sustituyente del anillo de piridina que contiene R4, la frase "en donde R4 es -H y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S)" y similares significan
d OH
JVW1
donde las letras minusculas se emplean para designar un enlace C-O particular en ese sustituyente. En relacion con el sustituyente del anillo de piridina que contiene R4, la frase "en donde R4 es -H y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (R)" y similares significan
d OH
uvw'
donde las letras minusculas se emplean para designar un enlace C-O particular en ese sustituyente. El termino "animal" incluye, pero no se limita a, una vaca, mono, babuino, chimpance, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, raton, rata, conejo, cobaya y un ser humano. La frase "derivado farmaceuticamente aceptable", como se emplea en la presente memoria, incluye cualquier sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada, estereoisomero, enantiomero, diastereomero u otra forma estereoisomerica, mezcla racemica, isomero geometrico y/o tautomero, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion.
En una realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal farmaceuticamente aceptable, co-cristal y/o tautomeros, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo y/o tautomero, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal farmaceuticamente aceptable y/o tautomero, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion.En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es un polimorfo, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es un seudopolimorfo, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es un solvato, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es un co-cristal, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es una forma radiomarcada, por ejemplo, de un
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Compuesto de Formula (I) de la descripcion. En otra realizacion, el derivado farmaceuticamente aceptable es un tautomero, por ejemplo, de un Compuesto de Formula (I) de la descripcion.
La frase "sal farmaceuticamente aceptable", como se emplea en la presente memoria, es cualquier sal farmaceuticamente aceptable que puede prepararse a partir de un Compuesto de Formula (I), incluyendo una sal formada a partir de un acido y un grupo funcional basico, tal como un grupo nitrogeno, de un Compuesto de Formula (I). Las sales de ejemplo incluyen, pero no se limitan, a sales de sulfato, citrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" incluye tambien una sal preparada a partir de un Compuesto de Formula (I) que tiene un grupo funcional acido, tal como un grupo funcional acido carboxflico y una base inorganica u organica farmaceuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidroxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, cesio y litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como calcio y magnesio; hidroxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amomaco y aminas organicas, tales como mono- o di- o trialquilaminas sustituidas con hidroxi; diciclohexilamina; tributil amina; piridina; picolina; W-metil-W-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2- hidroxi-alquil (C1-C3) aminas), tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris- (hidroximetil)metilamina, W,W-di-[alquil (Ci-C3)]-W-(hidroxi-alquil (Ci-C3))aminas, tales como W,W-dimetil-W-(2- hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; W-metil-D-glucamina; y aminoacidos tales como arginina, lisina y similares. En una realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de hidrocloruro, una sal de sulfato, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de acido benceno sulfonico, una sal de acido para-toluenosulfonico o una sal de acido fumarico. En otra realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de hidrocloruro o una sal de sulfato. En otra realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de hidrocloruro. En otra realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de sulfato. En otra realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de sodio. En otra realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de potasio. En otra realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de acido para-toluenosulfonico. En otra realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de acido fumarico. En otra realizacion, la sal de acido fumarico farmaceuticamente aceptable contiene aproximadamente un equivalente de un Compuesto de Formula (I) y aproximadamente 0,5 equivalentes de acido fumarico, por ejemplo, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,7 equivalentes de acido fumarico en una realizacion, de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,6 equivalentes de acido fumarico en otra realizacion, de aproximadamente 0,44 a aproximadamente 0,56 equivalentes de acido fumarico en otra realizacion o de aproximadamente 0,47 a aproximadamente 0,53 equivalentes de acido fumarico en otra realizacion. En otra realizacion, la sal de acido fumarico farmaceuticamente aceptable contiene un equivalente de un Compuesto de Formula (I) y 0,5 equivalentes de acido fumarico. Un experto en la tecnica reconocera que, por ejemplo, las sales de adicion de acido, de un Compuesto de Formula (I) pueden prepararse mediante la reaccion de los compuestos con el acido apropiado mediante una diversidad de metodos conocidos.
Los compuestos de la descripcion proporcionada en la presente memoria tambien abarcan todos los polimorfos y seudopolimorfos de los Compuestos de Formula (I). Los "polimorfos" son conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, Giron, "Investigations of Polymorphism and Pseudo-polymorphism in Pharmaceuticals by Combined Thermoanalytical Techniques", J. Thermal Anal. Cal. 64:37-60 (2001)) y se considera que son diferentes fases cristalinas en las que un Compuesto de Formula (I) es capaz de existir. Las fases cristalinas pueden tener diferentes disposiciones ("polimorfismo de empaquetamiento") y/o conformaciones ("polimorfismo conformacional") de las moleculas en la red cristalina. Por ejemplo, en dos polimorfos distintos de un Compuesto de Formula (I), cada polimorfo puede tener las moleculas dispuestas en un sistema cristalino fundamental triclmico, monoclmico, ortorrombica, tetragonal, trigonal, hexagonal o cubico diferente. El termino "anhidro" como se emplea en la presente memoria, es cualquier forma cristalina de un Compuesto de Formula (I) en la que las moleculas de agua no son una parte integral del cristal. Un anhidrato de un Compuesto de Formula (I) puede prepararse, por ejemplo, mediante cristalizacion en un disolvente sustancialmente libre de agua. En una realizacion, el Compuesto de Formula (I) esta presente en forma de un anhidrato, es decir, en forma de una base libre, donde la red cristalina esta sustancialmente libre de moleculas de agua y cualesquier moleculas de agua presentes estan presentes como "agua superficial" (por ejemplo, debilmente unida a la superficie del cristal) como sena discernible y distinguible para los expertos en la tecnica mediante, por ejemplo, analisis termogravimetrico (ATG) y/o calorimetna diferencial de barrido (CDB), a partir de moleculas de agua que son una parte integral del cristal (por ejemplo, un hidrato). Un anhidrato de un Compuesto de Formula (I) tiene menos de aproximadamente 0,2 moles de agua en una realizacion, menos de aproximadamente 0,15 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,12 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,1 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,085 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,075 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,06 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,057 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,05 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,03 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,025 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,02 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,01 moles de agua en otra realizacion, menos de aproximadamente 0,005 moles de agua en otra realizacion y menos de aproximadamente 0,001 moles de agua en otra realizacion, teniendo en cuenta cada una de dichas realizaciones la presencia de agua superficial y siendo cada una de dichas realizaciones por 1 mol de un Compuesto de Formula (I).
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Los compuestos de la descripcion proporcionada en la presente memoria tambien abarcan todos solvatos de los Compuestos de Formula (I). Los "solvatos" son conocidos en la tecnica y se considera que son una combinacion, asociacion ffsica y/o solvatacion de un Compuesto de Formula (I) con una molecula de disolvente. Esta asociacion ffsica puede implicar grados variables de enlace ionico y covalente, incluyendo el enlace de hidrogeno. Cuando el solvato es de tipo estequiometrico, existe una relacion fija de la molecula de disolvente al Compuesto de Formula (I), por ejemplo, un disolvato, monosolvato o hemisolvato cuando la relacion molar molecula de disolvente:molecula de Compuesto de Formula (I) es 2:1, 1:1 o 1:2, respectivamente. En otras realizaciones, el solvato es del tipo no estequiometrico. Por ejemplo, el cristal de Compuesto de Formula (I) puede contener moleculas de disolvente en los huecos estructurales, por ejemplo, canales, de la red cristalina. En ciertos casos, el solvato puede aislarse, por ejemplo cuando una o mas moleculas de disolvente se incorporan en la red cristalina de un solido cristalino. Por tanto, "solvato", como se emplea en la presente memoria, abarca tanto la fase de solucion como solvatos aislables. Como la forma cristalina de un solvato tambien puede denominarse un "seudopolimorfo", los compuestos de la descripcion proporcionada en la presente memoria tambien abarcan todos los seudopolimorfos de los Compuestos de Formula (I). Un Compuesto de Formula (I) de la descripcion puede estar presente como una forma solvatada con un disolvente farmaceuticamente aceptable, tal como agua, metanol, etanol y similares y se pretende que la descripcion incluya las formas del Compuesto de Formula (I) tanto solvatadas como no solvatadas. Como "hidrato" se refiere a un subgrupo particular de solvatos, es decir, donde la molecula de disolvente es agua, los hidratos estan incluidos dentro de los solvatos de la descripcion. En una realizacion, el Compuesto de Formula (I) esta presente en forma de un monohidrato, es decir, en forma de una base libre donde la relacion molar agua:Compuesto de Formula (I) es de aproximadamente 1:1, por ejemplo, de 0,91:1 a 1,09:1 en una realizacion, de 0,94:1 a 1,06:1 en otra realizacion, de 0,97:1 a 1,03:1 en otra realizacion y de 0,985:1 a 1,015:1 en otra realizacion, sin tener en cuenta ninguna de dichas realizaciones el agua superficial que pueda estar presente, si la hay. La preparacion de solvatos es conocida en la tecnica. Por ejemplo, Caira et al., "Preparation and Crystal Characterization of a Polymorph, a Monohydrate, and an Ethyl Acetate Solvate of the Antifungal Fluconazole", J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), describe la preparacion de los solvatos de fluconazol con acetato de etilo y con agua. Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares por Van Tonder et al., "Preparation and Physicochemical Characterization of 5 Niclosamide Solvates and 1 Hemisolvate", AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Arffculo 12 (2004) y Bingham et al., "Over one hundred solvates of sulfathiazole", Chem. Comm., pags. 603-604 (2001). En una realizacion, un proceso no limitante implica disolver el Compuesto de Formula (I) en una cantidad deseada del disolvente (organico, agua o mezclas de los mismos) deseado a temperaturas por encima de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C, enfriando la solucion a una velocidad suficiente para formar cristales y aislando los cristales mediante metodos conocidos, por ejemplo, filtracion. Pueden emplearse tecnicas anaffticas, por ejemplo, espectroscopia de infrarrojos, para mostrar la presencia del disolvente en un cristal del solvato.
Los compuestos de la descripcion proporcionada en la presente memoria tambien abarcan todos los co-cristales de los Compuestos de Formula (I). Los "co-cristales" son conocidos en la tecnica; se considera que un co-cristal es un material cristalino estructuralmente homogeneo que contiene dos o mas componentes basicos neutros, por ejemplo, un Compuesto de Formula (I) con un material co-formador, que estan presentes en cantidades estequiometricas definidas. Aakeroy et al., "Co-crystal or Salt: Does it really matter?' Mol. Pharmaceutics 4(3):317-322 (2007). Como se emplea en la presente memoria, un "co-cristal" incluye todos los polimorfos de ese co-cristal, es decir, todas las diferentes fases cristalinas de ese co-cristal. La principal diferencia entre los solvatos y los co-cristales es el estado ffsico de los componentes puros aislados. Para, por ejemplo, un sistema de dos componentes, si un componente es un ffquido a una temperatura de aproximadamente 25 °C entonces el cristal que contiene ambos componentes se designa como un solvato; si ambos componentes son solidos a esa temperatura entonces el cristal que contiene ambos componentes se designa como un co-cristal. Sekhon, "Pharmaceutical Co-crystals - A Review', Ars. Pharm. 50(3):99-117 (2009). Ademas, los co-cristales y las sales pueden considerarse "extremos" opuestos en la escala de las estructuras de componentes multiples posibles. Las sales se forman a traves de ionizacion, por ejemplo, una reaccion acido-base o una donacion de protones que se produce entre el principio activo farmaceutico y una sustancia acida o basica. Por el contrario, cuando el principio o los principios activos farmaceuticos carecen de un sitio ionizable susceptible para la formacion de sal, puede formarse un co-cristal a traves de la no ionizacion, por ejemplo, enlaces de hidrogeno, n-n o interacciones de van der Waals entre los componentes. Las diferencias en la estructura entre un co-cristal, una sal y un hidrato se ilustran en, por ejemplo, las Figuras 1 y 2 de Schultheiss et al., "Pharmaceutical Co-crystals and their Physicochemical Properties", Crystal Growth & Design 9(6):2950-2967 (2009), que se incorpora en la presente memoria por referencia. La preparacion de co-cristales es conocida en la tecnica; por ejemplo, como se describe en las referencias citadas anteriormente y en las Patentes de los EE.UU. N.° 7.452.555 B2 y 7.935.817 B2.
En una realizacion, un co-cristal con un Compuesto de Formula (I) comprende acido clorhffdrico, acido tartarico, acido bencenosulfonico, acido toluenosulfonico, acido succmico, acido fumarico, acido cftrico, acido oxalico, acido benzoico o cualquier mezcla de los mismos. En otra realizacion, un co-cristal con un Compuesto de Formula (I) comprende acido clortndrico, acido bencenosulfonico, acido toluenosulfonico, acido L-tartarico, acido fumarico o cualquier mezcla de los mismos. En otra realizacion, el co-cristal es de un Compuesto de Formula (I) y acido clorhffdrico. En otra realizacion, el co-cristal es de un Compuesto de Formula (I) y acido bencenosulfonico. En otra realizacion, el co-cristal es de un Compuesto de Formula (I) y acido toluenosulfonico. En otra realizacion, el co-cristal es de un Compuesto de Formula (I) y acido L-tartarico. En otra realizacion, el co-cristal es de un Compuesto de
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Formula (I) y acido fumarico. En otra realizacion, el co-cristal contiene aproximadamente un equivalente de un Compuesto de Formula (I) y aproximadamente 0,5 equivalentes de acido fumarico, por ejemplo, de
aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,7 equivalentes de acido fumarico en una realizacion, de
aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,6 equivalentes de acido fumarico en otra realizacion, de
aproximadamente 0,44 a aproximadamente 0,56 equivalentes de acido fumarico en otra realizacion o de
aproximadamente 0,47 a aproximadamente 0,53 equivalentes de acido fumarico en otra realizacion. En otra realizacion, el co-cristal contiene un equivalente de un Compuesto de Formula (I) y 0,5 equivalentes de acido fumarico.
Pueden emplearse tecnicas analfticas, por ejemplo, espectroscopia de infrarrojos, difraccion de rayos x de cristal unico (DRX), difraccion de rayos X de polvo (DRXP), determinacion del punto de fusion, CDB, analisis termico diferencial (ATD), ATG, RMN de estado solido (RMNES) y espectroscopia de fotoelectrones de rayos X (EFX), para elucidar la estructura de un co-cristal. En ciertas realizaciones, se usan DRX, RMNES y/o EFX para determinar si un co-cristal o una sal estan presentes. En ciertas realizaciones, cuando no puede cultivarse una cantidad suficientemente grande de cristal unico, se usa RMNES o EFX se usa para determinar si un co-cristal o una sal estan presentes.
Sin embargo, la tecnica reconoce que "la clasificacion exacta de un compuesto como una sal o un co-cristal puede ser a veces un tanto ambigua". Aakeroy et al., en la pagina 321. Por ejemplo, Aakeroy et al. describen un estudio donde se emplearon rayos X y difraccion de neutrones para estudiar el enlace de hidrogeno entre N-oxido de urotropina y acido formico como una funcion de la temperatura en la que se descubrio que la ubicacion exacta del proton cambia con la temperatura y, en determinadas condiciones, el sistema mostro una transferencia parcial de protones desde el acido al resto de N-oxido, es decir, el sistema posefa caractensticas intermedias entre una sal y un co-cristal. Ademas, Pop et al. describieron el fumarato de tiotropio como, simultaneamente, una sal y un co-cristal con una estequiometna de cation:anion:co-formador de 2:1:1. Idem. Pop et al., "Tiotropium Fumarate: An Interesting Pharmaceutical Co-crystal', J. Pharma. Sci. 98(5):1820-1834 (2009). La estructura, determinada mediante DRX, se describe como "compuesta de dos cationes monovalentes de tiotropio en combinacion con un anion de fumarato divalente para hacer la sal, ademas de un resto de acido fumarico libre no ionizado para hacer el co-cristal". Idem. Por tanto, en relacion con la ausencia de una distincion indiscutiblemente clara entre una sal y un co-cristal, debe entenderse que la frase "y combinaciones de los mismos", cuando se emplea en el contexto de una sal y/o un co- cristal, significa que una caractenstica atribuible a una sal y otra caractenstica atribuible a un co-cristal estan simultaneamente presentes en una realizacion; en otra realizacion, esta presente una caractenstica intermedia entre la caractenstica atribuible a una sal y la caractenstica atribuible a un co-cristal
Tambien se describen en la presente memoria profarmacos de los Compuestos de Formula (I). Los "profarmacos" son conocidos en la tecnica y, aunque no posean necesariamente ninguna actividad farmaceutica como tal, se considera que son cualquier vehfculo o vehfculos unidos covalentemente que liberan el farmaco parental activo in vivo. En general, dichos profarmacos seran un derivado funcional de un Compuesto de Formula (I) que es facilmente convertible en vivo, por ejemplo, metabolizandose, en el Compuesto de Formula (I) necesario. Los procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de derivados profarmacos adecuados se describen en, por ejemplo, H. Bundgaard ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); "Drug and Enzyme Targeting, Part A", Widder et al., eds., Vol. 112 en Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs", Capttulo 5, pags. 113-191, en A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y Bundgaard Eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al., "(C) Means to Enhance Penetration (1) Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs", Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., "Glycolamide Esters as Biolabile Prodrugs of Carboxylic Acid Agents: Synthesis, Stability, Bioconversion, and Physicochemical Properties", J. Pharmaceut. Sci. 77(4):285-298 (1988); y Kakeya et al., "Studies on Prodrugs of Cephalosporins. I. Synthesis and Biological Properties of Glycyloxygenzoyloxymethyl and Glycylaminobenzoyloxymethyl Esters of 7p-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]3-methyl-3- cephem-4-carboxylic Acid", Chem. Pharm. Bull. 32:692-698 (1984).
Ademas, uno o mas hidrogenos, carbonos u otros atomos de un Compuesto de Formula (I) pueden reemplazarse por un isotopo radiactivo de hidrogeno, carbono u otros atomos. Dichos "radiomarcado", "forma radiomarcada" y similares de un Compuesto de Formula (I), cada uno de los cuales esta incluido en la descripcion, son utiles como una herramienta de investigacion y/o de diagnostico en estudios farmacocineticos de metabolismo y en ensayos de union. "Radioactivo", como se emplea en la presente memoria con respecto a un atomo, significa un atomo que comprende un atomo radiactivo y por tanto la radiactividad espedfica del mismo esta por encima del nivel de fondo de radiactividad. Los ejemplos de isotopos radiactivos que pueden incorporarse en un Compuesto de Formula (I) de la descripcion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y
geno,
yodo, tales como 2H, 3H, 11C,' 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 19F, 36Cl, 37Cl, 76Br, 77Br, S1Br, . .
31I, respectivamente. En una realizacion, un Compuesto radiomarcado de Formula (I) contiene 1,2, 3, 4 o mas isotopos radiactivos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo. En otra realizacion, un Compuesto radiomarcado de Formula (I) contiene 1 o 2 isotopos radiactivos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo. En otra realizacion, un Compuesto radiomarcado de Formula (I) contiene 1 isotopo radiactivo que se selecciona de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo. En otra realizacion, un compuesto radiomarcado de Formula (I)
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contiene 1 2, 3, 4 o mas isotopos radiactivos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de 2H, 3H,
11C, 13C, 14C
N, 17O, '°O, 3IP, 32P
18,
19
F, I9F, 36Cl, 37Cl, 76Br, "Br, 8IBr, I23I, I24I
77 81
I23, I24,
I25I y I3I|.
En otra realizacion, un
compuesto radiomarcado de Formula^(I) contiene \ o 2js6topos radjactivos, cada uno^de los cuales se selecciona independientemente de 2H, 3H
II
C, I3C, I4C, I5N, I7O, I8O, 3IP, 32P, 35S, I8F, I9F, 36Cl, 3 un Compuesto radiomarcado de Formula (I) contiene
I7 I8 3I 32 35 I8 I9 36 37
I7
I8
3I
32 35 I8 I9 36
I25I e I3II. En otra realizacion,
selecciona de 2H, 3H, MC, I3C, I4C, I5N, I7O, I8O, 3IP, 32P, 35S, I8F, I9F, 36Cl, 3'Cl, '6Br, "Br, 8IBr, I23I, I24I
II
I3 I4
Cl, 76Br, 77Br,
8IBr, I23I, I24I,
I5
76 77
I isotopo radiactivo que se
8I
I23 I24
I25 I3I
I e I.
En otra realizacion, un Compuesto radiomarcado de Formula (I) contiene I, 2, 3, 4 o mas isotopos radiactivos, cada
o o' 7 -IO AA it O'") 'I 1
uno de los cuales se selecciona independientemente de H, H, C, C, N, O, Py I. En otra realizacion, un compuesto radiomarcado de Formula (I) contiene I o 2 isotopos radiactivos, cada uno de los cuales se selecciona
1 oo i 1
independientemente de H, C, N, O, P e I. En otra realizacion, un compuesto radiomarcado de Formula (I) contiene I isotopo radiactivo que se selecciona de 3H, I4C, I5N, I8O, 32P e I25I.
Pueden prepararse compuestos radiomarcados de la descripcion mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, pueden prepararse Compuestos de Formula (I) tritiados mediante la introduccion de tritio en el Compuesto de Formula (I) particular, por ejemplo, mediante deshalogenacion catalttica con tritio. Este metodo puede incluir hacer reaccionar un precursor adecuadamente sustituido con halogeno de un Compuesto de Formula (I) con gas tritio en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, Pd/C, en presencia o ausencia de una base. Otros metodos adecuados para preparar compuestos tritiados pueden encontrarse en Filer, "The Preparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals", Capttulo 6, pags. I55-I92 en Isotopes in the Physical and Biomedical Sciencies, Vol. 1, Labeled Compounds (Parte A) (I987). Pueden prepararse compuestos etiquetados con I4C empleando materiales de partida que tienen un carbono I4C. Pueden prepararse compuestos que contienen piperazina isotopicamente enriquecida con I3C y/o I5N como se describe en, por ejemplo, la Figura 5A y la descripcion asociada, de la Patente de los EE.UU. N.° 7.355.045 B2.
Un Compuesto de Formula (I) pueden contener uno o mas centros asimetricos y, por tanto, puede originar enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas. A menos que espedficamente se indique lo contrario, la descripcion abarca compuestos con todas estas formas posibles asf como sus formas racemicas y resueltas o cualquier mezcla de las mismas. Cuando un Compuesto de Formula (I) contiene un doble enlace olefrnico u otro centro de asimetna geometrica y, a menos que espedficamente se indique lo contrario, tiene por objeto incluir todos los "isomeros geometricos", por ejemplo, los isomeros geometricos tanto E como Z. A menos que espedficamente se indique lo contrario, todos los "tautomeros", por ejemplo, tautomeros de cetona-enol, amida- acido imfdico, lactama-lactima, enamina-imina, amina-imina y enamina-enimina, estan destinados a incluirse en la descripcion tambien. Como se emplean en la presente memoria, las expresiones "estereoisomero", "forma estereoisomerica" y similares son expresiones generales para todos los isomeros de moleculas individuales que difieren solo en la orientacion de sus atomos en el espacio. Incluyen enantiomeros e isomeros de compuestos con mas de un centro quiral que no son imagenes especulares entre sf ("diastereomeros").
La expresion "centro quiral" se refiere a un atomo de carbono al que estan unidos cuatro grupos diferentes. El termino "enantiomero" o "enantiomerico" se refiere a una molecula que no es superponible sobre su imagen especular y por tanto es opticamente activa donde el enantiomero hace girar el plano de la luz polarizada en una direccion y su imagen especular hace girar el plano de la luz polarizada en la direccion opuesta.
El termino "racemico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiomeros que es opticamente inactiva.
El termino "resolucion" se refiere a la separacion o concentracion o agotamiento de una o de las dos formas enantiomericas de una molecula. Los isomeros opticos de un Compuesto de Formula (I) pueden obtenerse mediante tecnicas conocidas tales como la cromatograffa quiral o la formacion de sales diastereomericas a partir de un acido o una base opticamente activos.
La pureza optica puede establecerse en terminos de exceso enantiomerico (% de ee), que se determina mediante la formula:
% ee =
enantiomero principal (mol) - enantiomero minoritario (mol) enantiomero principal (mol) + enantiomero minoritario (mol)
x 100 %
El termino "MeOH" significa metanol, es decir, alcohol medico.
El termino "EtOH" significa etanol, es decir, alcohol etflico.
El termino "t-BuOH" significa alcohol terc-butflico, es decir, 2-metilpropan-2-ol. El termino "THF" significa tetrahidrofurano.
El termino "DMF" significa N,N-dimetilformamida.
El termino "DCM" significa cloruro de metileno, es decir, diclorometano.
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El termino "DCE" significa dicloroetano.
El termino "DME" significa 1,2-dimetoxietano, es decir, eter dimetilico de etilenglicol.
El termino "EtOAc" significa acetato de etilo.
El termino "NH4OH" significa hidroxido de amonio.
El termino "TEA" significa trietilamina.
El termino "MeCN" significa acetonitrilo.
El termino "NaH" significa hidruro de sodio.
El termino "AcOH" significa acido acetico.
El termino "DMSO" significa dimetilsulfoxido, es decir, metilsulfinilmetano.
El termino "DIEA" significa diisopropiletilamina, es decir, W-etil-A/-isopropilpropan-2-amina. El termino "BuLi" significa butil litio.
El termino "BOC" significa terc-butiloxicarbonilo:
El termino "HOBT" significa hidrato de 1-hidroxibenzotriazol.
El termino "EDCI" significa 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida.
El termino "EII" significa enfermedad inflamatoria intestinal.
El termino "SII" significa smdrome del intestino irritable.
El termino "ELA" significa esclerosis lateral amiotrofica.
La frase "cantidad eficaz", cuando se emplea en relacion con un Compuesto de Formula (I) significa una cantidad eficaz para: (a) tratar o prevenir una afeccion o un smtoma de la misma; (b) inhibir de forma detectable la funcion del receptor TRPV1 en la celula o (c) activar de manera detectable la funcion del receptor TRPV1 en una celula.
La frase "cantidad eficaz", cuando se emplea en relacion con otro agente terapeutico o un segundo agente terapeutico, significa una cantidad para proporcionar el efecto terapeutico del segundo agente terapeutico.
La frase "mdice terapeutico", describe la diferencia entre la dosis que es efectiva y la dosis que induce efectos adversos.
Los terminos "modular", "modulacion" y similares, como se emplean en la presente memoria con respecto al receptor TRPV1 significan la mediacion de una respuesta farmacodinamica (por ejemplo, la analgesia) en un animal a partir de (i) inhibir o activar el receptor o (ii) afectar directa o indirectamente la regulacion normal de la actividad del receptor. Los compuestos que modulan la actividad de los receptores incluyen agonistas, agonistas parciales, antagonistas, agonistas mixtos/antagonistas, agonistas parciales mixtos/antagonistas y compuestos que influyen directa o indirectamente en la regulacion de la actividad del receptor.
Como se emplea en la presente memoria, un compuesto que se une a un receptor e imita el efecto o los efectos reguladores de un ligando endogeno se define como un "agonista". Como se emplea en la presente memoria, un compuesto que se une a un receptor y solo es parcialmente eficaz como agonista se define como un "agonista parcial". Como se emplea en la presente memoria, un compuesto que se une a un receptor, pero no produce ningun efecto regulador, sino que bloquea la union de otro agente al receptor se define como un "antagonista". (Vease Ross y Kenakin, Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect, Capftulo 2 en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31-32 (Hardman et al., eds, 10a ed. 2001).
Las frases "tratamiento de", "tratar" y similares incluyen la mejora o el cese de una afeccion o un smtoma de la misma. En una realizacion, el tratamiento incluye la inhibicion, por ejemplo, la disminucion de la frecuencia global de episodios de una afeccion o un smtoma de la misma. Las frases "prevencion de", "prevenir" y similares incluyen la evitacion de la aparicion de una afeccion o un smtoma de la misma.
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Un "trastorno" incluye, pero no se limita a, las afecciones definidas anteriormente.
En caso de duda en cuanto a la coincidencia de una estructura qmmica representada con un nombre qmmico, la estructura qmmica representada prevalece.
Se aprecia que diversas caractensticas de la descripcion que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, tambien pueden proporcionarse en combinacion en una sola realizacion a menos que se excluya espedficamente lo contrario en la presente memoria. Por el contrario, diversas caractensticas de la descripcion que, por brevedad, se describen en el contexto de una unica realizacion, tambien pueden proporcionarse por separado y/o en cualquier subcombinacion adecuada a menos que se excluya espedficamente lo contrario en la presente memoria.
4.4 Metodos para hacer Compuestos de Formula (I)
Los Compuestos de Formula (I) pueden hacerse empleando smtesis organica convencional o mediante los metodos ilustrativos que se muestran en los esquemas a continuacion.
4.4.1 Metodos para instalar un grupo vinilo en una piridina sustituida
4.4.1.1 Acoplamiento de Suzuki
La introduccion de un grupo vinilo mediante una reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki se ejemplifica en el Esquema 1 a continuacion, donde Ri y R4 son como se definio anteriormente, L es un -halo y cada R5 se selecciona independientemente de
-alquilo (C1-C4) o ambos grupos R5 juntos forman un grupo -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2- que une cada atomo de oxfgeno y el atomo de boro al que estan unidos en un anillo, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos -CH3.
Esquema 1
En una realizacion, los grupos salientes (L) en la posicion 2 y la posicion 5 en el anillo de piridina de un Compuesto de Formula 1 pueden seleccionarse para que sean el mismo atomo de halogeno, por ejemplo, cada uno es bromo, o, en otra realizacion, pueden seleccionarse para que sean diferentes atomos de halogeno. Por ejemplo, el grupo saliente en la posicion 2 del anillo de piridina del Compuesto de Formula 1 puede ser -Cl, mientras que el grupo saliente en la posicion 5 del anillo de piridina puede ser -Br. Los ejemplos de esteres de boronato 2 incluyen, pero no se limitan a, 4,4,6-trimetil-2-vinil-1,3,2-dioxaborinano, 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano y ester boronico de di-n-butil vinilo. La reaccion se realiza en un disolvente organico adecuado (por ejemplo, THF o DMF) en presencia de un exceso de fluoruro de tetra(n- butil)amonio (TBAF). En una realizacion alternativa, puede emplearse CsF en lugar de TBAF. Los ejemplos de catalizadores de paladio incluyen, pero no se limitan a, [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (Pd(dppf)Ch)y bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (II) (Pd(PPh3)Cl2). La reaccion puede realizarse en presencia de una base, tal como carbonato de potasio. Los Compuestos de Formula 1 estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
4.4.1.2 Oxidacion seguida de olefinacion de Wittig
Una tecnica alternativa para la instalacion de un grupo vinilo se muestra en el Esquema 2 a continuacion, donde R1 y L son como se definio anteriormente.
Esquema 2
- ChUOH 1
- hY° PPh3CH3Br ^CK
- s
- Mn°2 (i*\ {f-BuO)K ffl
- rN
- Tolueno/THF
- L
- L
- L
- 4
- 5 6
La primera etapa implica la oxidacion de un grupo alcohol del compuesto de formula 4 en un aldetndo, produciendo de ese modo un compuesto de formula 5. El grupo aldetndo del compuesto de formula 5 se convierte despues en un grupo vinilo mediante una reaccion de olefinacion de Wittig para proporcionar el compuesto de formula 6. Los 5 compuestos de formula 4 estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
4.4.1.3 Reduccion seguida de deshidratacion
Una tecnica alternativa para la instalacion de un grupo vinilo se muestra en el Esquema 3 a continuacion, donde Ri, R4 y L son como se definio anteriormente.
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La primera etapa implica la reduccion del grupo cetona del compuesto de formula 7 en el grupo hidroxilo de un compuesto de formula 8. Despues de la adicion de acido p-tolueno sulfonico, el compuesto de formula 8 se deshidrata para producir un compuesto de formula 3. Los compuestos de formula 7 estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
15 4.4.2 Metodos para preparar dioles
4.4.2.1 Dihidroxilacion asimetrica de piridinas sustituidas con vinilo
La dihidroxilacion asimetrica puede realizarse como se ilustra en el Esquema 4 a continuacion, donde se muestra un compuesto de formula 3 como material de partida y donde Ri, R4 y L son como se definio anteriormente. El compuesto de formula 6 tambien podna servir como material de partida en el Esquema 4.
Como se demuestra en el Esquema 4, la estereoqmmica del diol resultante depende de la quiralidad del ligando empleado en la mezcla AD como se describe en, por ejemplo, Sharpless et al., J. Org. Chem. 57:2768-2771 (1992) y Los Esquemas 1.14 y 1.15 de la Publicacion de Solicitud de Patente N.° 2009/0170868 A1. La mezcla AD se 5 compone de los siguientes componentes: osmiato de potasio (K2OsO2(OH)4), ferricianuro de potasio (K3Fe(CN)6), carbonato de potasio (K2CO3) y los ligandos quirales como se muestra en el Esquema 5. En una realizacion, la reaccion produce un diol quiral que tiene un exceso enantiomerico (ee) de al menos aproximadamente el 80 %. En otra realizacion, la reaccion produce un diol quiral que tiene un % de ee de al menos aproximadamente el 90 %. En
otra realizacion, la reaccion produce un diol quiral que tiene un % de ee de al menos aproximadamente el 93 %. En
10 otra realizacion, la reaccion produce un diol quiral que tiene un % de ee de al menos aproximadamente el 94 %. En otra realizacion, la reaccion produce un diol quiral que tiene un % de ee de al menos aproximadamente el 95 %. En
otra realizacion, la reaccion produce un diol quiral que tiene un % de ee de mayor del 95 % (por ejemplo, del 95,1 %
al 99,9 %). En otra realizacion, la reaccion produce un diol quiral que tiene un % de ee de al menos aproximadamente el 96 %. En otra realizacion, la reaccion produce un diol quiral que tiene un % de ee de mas del 15 96 % (por ejemplo, del 96,1 % al 99,9 %). En otra realizacion, la reaccion produce un diol quiral que tiene un % de
ee de al menos aproximadamente el 97 %. En otra realizacion, la reaccion produce un diol quiral que tiene un % de ee de mas del 97 % (por ejemplo, del 97,1 % al 99,9 %).
4.4.2.2 Preparacion de dioles quirales a traves de amidas de Weinreb
Los diastereomeros de los compuestos de formulas 10a y 10b pueden prepararse mediante una v^a de smtesis alternativa. Un ejemplo de una via alternativa de este tipo se representa en los Esquemas 6-10, a continuacion. Una 5 amida de Weinreb de formula 14 se prepara primero mediante medios convencionales, como se muestra en el Esquema 6.
En el Esquema 6, la proteccion del grupo hidroxilo del compuesto de formula 11 con un grupo ferc-butildimetilsililo (TBS) seguido de hidrolisis proporciona un compuesto de formula 12. La reaccion de un compuesto de formula 12 10 con un compuesto de formula 13 (donde WSC es 1-(3-(dimetilamino)propil-3-etil-carbodiimida) proporciona un compuesto de formula 14. Los compuestos de formula 11 y 13 estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
Despues, el compuesto de formula 14 se hace reaccionar con un compuesto de formula 1 en presencia de cloruro de /so-propilmagnesio y cloruro de litio para producir un compuesto de formula 15, como se muestra en el Esquema 15 7, donde R1 y L son como se definio anteriormente.
La reduccion diastereoselectiva del compuesto de formula 15 con el agente reductor de organoborano L-selectrida produce un compuesto de formula 16, como se muestra en el Esquema 8.
5 La reaccion se realiza preferiblemente en una sistema de disolvente mixto tal como hexano/THF a una temperatura baja (por ejemplo, -78 °C).
Despues, se hace reaccionar el compuesto de formula 16 con acido 4-nitrobenzoico en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) para producir un compuesto de formula 17, como se muestra en el Esquema 9.
10 La hidrolisis basica del compuesto de formula 17 seguida de la eliminacion del grupo TBS proporciona un compuesto
de formula 10c' como se muestra en el Esquema 10, donde el sufijo "prima" (......) representa que R4 es -CH3. El
exceso enantiomerico (ee) del compuesto de formula 10c' es al menos aproximadamente el 80 % y/o los valores de % de ee como se establecio anteriormente con respecto al Esquema 4.
Se apreciara que cuando el enantiomero del compuesto de formula 11 (vease el Esquema 6), es decir, el compuesto 11a, se emplea como un material de partida, despues, el enantiomero del compuesto de formula 10c', es decir, el compuesto 10d', se produce como se muestra en el Esquema 11, siguiendo las etapas como se muestra en los 5 Esquemas 6-10.
El exceso enantiomerico (ee) del compuesto de formula 10d' es de al menos aproximadamente el 80% y/o los valores de % de ee como se establecio anteriormente con respecto al Esquema 4. Los compuestos de formula 11a estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
10 4.4.2.3 Preparacion de dioles racemicos
Pueden prepararse dioles racemicos mediante metodos conocidos en la tecnica empleando tetraoxido de osmio (OsO4) y N-oxido de N-metil morfolina (NMO) en una solucion de acetona acuosa.
4.4.3 Metodos para acoplar piridinas sustituidas a piperazinas
Un compuesto de formula 18 puede prepararse mediante la adicion de un compuesto de formula 10 a un compuesto 15 de formula 19 en presencia de un catalizador de paladio, como se representa en el Esquema 12, donde R1, R4, m y L son como se definio anteriormente.
Se apreciara que de acuerdo con la descripcion, el compuesto de formula 19 tiene una de las siguientes estructuras:
Los compuestos de formula 19 estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Se apreciara ademas que el compuesto de formula 19 puede hacerse reaccionar con un compuesto de formula 10a, 10b, 10c' o 10d' para producir un compuesto de formula 18a, 18b, 18c' o 18d', 5 respectivamente.
En una realizacion alternativa, el compuesto de formula 18 puede obtenerse como se muestra en el Esquema 13, donde R1, R4, m y L son como se definio anteriormente y Pn es un grupo protector de nitrogeno (por ejemplo, BOC).
10 En esta realizacion, los grupos hidroxilo del compuesto de formula 10 se protegen para proporcionar un compuesto de formula 20 antes de acoplar el compuesto de formula 20 al compuesto de formula 21. Dicha proteccion se logra a traves de la adicion al compuesto de formula 10 de 2,2-dimetoxipropano en presencia de monohidrato de acido para- tolueno sulfonico (PTSA) para proporcionar el compuesto de formula 20. El compuesto de formula 20 se hace reaccionar con un compuesto de formula 21 en presencia de un catalizador de paladio y una base para proporcionar 15 un compuesto de formula 22. Despues, el compuesto de formula 22 se hace reaccionar con un exceso de acido, por ejemplo, HCl, para proporcionar el compuesto desprotegido de formula 18. Se apreciara que de acuerdo con la descripcion, el compuesto de formula 21 tiene una de las estructuras siguientes:
Los compuestos de formula 21 estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos 20 conocidos en la tecnica. Se apreciara adicionalmente que el compuesto de formula 10 puede reemplazarse por el compuesto de formula 10a, 10b, 10c' o 10d' en el Esquema 13 para producir un compuesto de formula 18a, 18b,
18c' o 18d', respectivamente. En estas realizaciones, el exceso enantiomerico (ee) del compuesto de formula 18a (o 18b o 18c' o 18d') es al menos de aproximadamente el 80% y/o los valores de % de ee como se establecio anteriormente con respecto al Esquema 4.
4.4.4 Metodos para preparar benzotiazol-2-aminas de Formula 23
5 Un compuesto de formula 23 puede prepararse mediante la adicion de tiocianato de potasio, bromo y acido acetico a un compuesto de formula 24 como se representa en el Esquema 14, donde Re y Rg son como se definio anteriormente. El compuesto de formula 23 se precipita en la solucion despues de la adicion de hidroxido de amonio. Los compuestos de formula 24 estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
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4.4.5 Metodos para preparar carboxamidas de Formula 26
Un compuesto de formula 26 pueden prepararse mediante la adicion de un compuesto de formula 23 a un compuesto de formula 25 en presencia de una base, tal como TEA o DIEA, como se representa en el Esquema 15, donde R1, R4, R8, Rg y m son como se definio anteriormente y cada L2 es un grupo saliente seleccionado 15 independientemente de fenilo, 4-nitrofenilo y imidazol-1-ilo. Los compuestos de formula 25 estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
4.4.6 Metodos para preparar derivados de piperazina de Formula (I)
Un Compuesto de Formula (I) puede prepararse mediante la adicion de un Compuesto de Formula 26 a un 20 compuesto de formula 18 como se representa en el Esquema 16, donde R1, R4, R8, Rg, my L2 son como se definio anteriormente.
En ciertas realizaciones, la reaccion se realiza en DCM o un disolvente organico aprotico. En ciertas realizaciones, un Compuesto de Formula 18a, 18b, 18c' o 18d' se trata con un Compuesto de Formula 26 para producir un diol enantiomericamente enriquecido, tal como se ejemplifica en el Esquema 17 no limitante para un Compuesto de 5 Formula 18a, donde R1, R4, Rs, R9, my L2 son como se definio anteriormente. En estas realizaciones, el exceso enantiomerico (ee) del Compuesto de Formula (I) es al menos aproximadamente el 80 %. En otra realizacion, la reaccion produce un Compuesto de Formula (I) que tiene un % de ee de al menos aproximadamente el 90 %. En otra realizacion, la reaccion produce un Compuesto de Formula (I) que tiene un % de ee de al menos aproximadamente el 93 %. En otra realizacion, la reaccion produce un Compuesto de Formula (I) que tiene un % de 10 ee de al menos aproximadamente el 94%. En otra realizacion, la reaccion produce un Compuesto de Formula (I) que tiene un % de ee de al menos aproximadamente el 95 %. En otra realizacion, la reaccion produce un Compuesto de Formula (I) que tiene un % de ee de mas del 95% (por ejemplo, del 95,1 % al 99,9%). En otra realizacion, la reaccion produce un Compuesto de Formula (I) que tiene un % de ee de al menos aproximadamente el 96 %. En otra realizacion, la reaccion produce un Compuesto de Formula (I) que tiene un % de ee de mas del 15 96 % (por ejemplo, del 96,1 % al 99,9 %). En otra realizacion, la reaccion produce un Compuesto de Formula (I) que
tiene un % de ee de al menos aproximadamente el 97 %. En otra realizacion, la reaccion produce un Compuesto de Formula (I) que tiene un % de ee de mas del 97 % (por ejemplo, del 97,1 % al 99,9 %).
Se apreciara que pueden emplearse metodos alternativos para preparar Compuestos de Formula (I). Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 18 puede anadirse un Compuesto de Formula 3 a un Compuesto de Formula 21 para producir un Compuesto de Formula 27, por ejemplo, mediante el metodo de la etapa 2 del Esquema 13, donde Ri, R4, m y Pn son como se definio anteriormente.
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Despues, el Compuesto de Formula 27 se dihidroxila, por ejemplo, mediante el metodo del Esquema 4, los Esquemas 6-10 o el Esquema 11, para producir un Compuesto de Formula 28 como se muestra en el Esquema 19, donde R1, R4, my Pn son como se definio anteriormente.
10 Por ejemplo, la reaccion representada en el Esquema 19 puede realizarse de una manera enantioselectiva empleando condiciones de reaccion descritas en el Esquema 4. Como alternativa, un diol racemico puede prepararse mediante metodos conocidos en la tecnica empleando tetraoxido de osmio (OSO4) y N-oxido de W-metil morfolina (NMO) en una solucion acuosa de acetona.
Como se representa en el Esquema 20, donde R1, R4, Rs, R9, m, Pn y L2 son como se definio anteriormente, el 15 Compuesto de Formula 28 se desprotege con un exceso de acido, por ejemplo, HCl, para proporcionar un Compuesto de Formula 18, por ejemplo, mediante el metodo de la etapa 3 del Esquema 13. La reaccion del Compuesto de Formula 18 con un Compuesto de Formula 26 en presencia de una base (vease, por ejemplo, los Esquemas 16 y 17) proporciona un Compuesto de Formula (I).
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El progreso de la reaccion o reacciones anteriores puede controlarse empleando tecnicas analtticas convencionales, incluyendo, pero no limitadas a, cromatograffa l^quida de alta presion (HPLC), cromatograffa en columna, cromatograffa en capa fina (CCF), cromatograffa de gases (CG), espectrometffa de masas (EM) y espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (RMN), tales como RMN 1H y RMN 13C. Los Compuestos de Formula (I) pueden aislarse y tratarse aun mas si se desea. En una realizacion, el Compuesto de Formula (I) se afsla retirando el disolvente a presion reducida. En otra realizacion, el Compuesto de Formula (I) se afsla mediante extraccion. Los Compuestos de Formula (I) pueden tratarse adicionalmente, por ejemplo, mediante cromatograffa en columna o recristalizacion.
Los disolventes organicos aproticos adecuados para su uso en los metodos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, DCM, DMSO, cloroformo, tolueno, benceno, acetonitrilo, tetracloruro de carbono, pentano, hexano, ligroina y eter dietilico. En una realizacion, el disolvente organico aprotico es DCM.
Uno o mas hidrogenos, carbonos u otros atomos de un Compuesto de Formula (I) pueden reemplazarse por un isotopo del hidrogeno, carbono u otro u otros atomos. Dichos compuestos, que estan incluidos en la descripcion, son utiles, por ejemplo, como herramientas de investigacion y diagnostico en estudios farmacocineticos del metabolismo y en ensayos de union.
4.5 Usos terapeuticos de Compuestos de Formula (I)
De acuerdo con la descripcion, los Compuestos de Formula (I) se administran a un animal que necesite tratamiento o prevencion de una afeccion.
En una realizacion, una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) puede emplearse para tratar o prevenir cualquier afeccion tratable o prevenible mediante la inhibicion de TRPV1. Los ejemplos de afecciones que son tratables o prevenibles mediante la inhibicion de TRPV1 incluyen, pero no se limitan al dolor, por ejemplo, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la Ml, una ulcera, la EII y/o el SII. Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden emplearse para tratar o prevenir el dolor agudo o cronico. Los ejemplos del dolor que puede tratarse o prevenirse empleando un Compuesto de Formula (I) incluyen, pero no se limitan al dolor por cancer, el dolor neuropatico, el dolor de parto, el dolor de infarto de miocardio, el dolor pancreatico, el dolor colico, el dolor postoperatorio, el dolor de cabeza, el dolor muscular, el dolor artritico y el dolor asociado a una enfermedad periodontal, incluyendo la gingivitis y la periodontitis.
Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, tambien pueden emplearse para tratar o prevenir el dolor asociado a la inflamacion o a una enfermedad inflamatoria en un animal. Dicho dolor puede surgir cuando existe una inflamacion del tejido corporal que puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamacion sistemica. Por ejemplo, los Compuestos de Formula (I) pueden emplearse para tratar o prevenir el dolor asociado a enfermedades inflamatorias incluyendo, pero no limitadas a: rechazo de trasplante de organos; lesion por reoxigenacion resultado del trasplante de organos (vease Grupp et al., "Protection against Hypoxia-reoxygenation in the Absence of Poly (ADP-ribose) Synthetase in Isolated Working Hearts", J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluyendo, pero no limitado a, el trasplante de corazon, pulmon, Iffgado o rinon; enfermedades inflamatorias cronicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades oseas asociadas al aumento de la resorcion osea; enfermedades inflamatorias intestinales, tales como ileftis, colitis ulcerosa, smdrome de Barrett y enfermedad de Crohn; enfermedades pulmonares inflamatorias,
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tales como asma, smdrome de dificultad respiratoria del adulto y enfermedad obstructiva cronica de las v^as respiratorias; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, uvettis, oftalmitis simpatica y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias cronicas de las endas, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del rinon, incluyendo complicaciones uremicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eccema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades cronicas desmielinizantes del sistema nervioso, esclerosis multiple, neurodegeneracion relacionada con el SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo la diabetes mellitus de tipo I y de tipo II; complicaciones diabeticas, incluyendo, pero no limitadas a, catarata diabetica, glaucoma, retinopatfa, nefropatfa (tal como microalbuminuria y nefropatfa diabetica progresiva), polineuropatfa, mononeuropatfas, neuropatfa autonomica, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerotica, enfermedad arterial periferica, coma hiperglucemico-hiperosmolar no cetonico, ulceras en los pies, problemas en las articulaciones y una complicacion de la membrana mucosa o de la piel (tal como una infeccion, una espinilla, una infeccion por candida o necrobiosis lipoidica diabetica); vasculitis por inmunocomplejos y lupus eritematoso sistemico (LES); enfermedades inflamatorias del corazon, tales como cardiomiopatfa, enfermedad isquemica del corazon, hipercolesterolemia y aterosclerosis; asf como diversas otras enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia, insuficiencia hepatica cronica, traumatismo cerebral y de la medula espinal y cancer. Los Compuestos de Formula (I) tambien pueden emplearse para inhibir, tratar o prevenir el dolor asociado a la enfermedad inflamatoria que puede, por ejemplo, ser una inflamacion sistemica del cuerpo, ejemplificada por el
choque gram-positivo o gram negativo, el choque hemorragico o anafilactico o el choque inducido por la
quimioterapia contra el cancer en respuesta a citocinas proinflamatorias, por ejemplo, el choque asociado a citocinas proinflamatorias. Dicho choque puede ser inducido, por ejemplo, por un agente quimioterapico que se administrarla como un tratamiento para el cancer.
Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, tambien pueden emplearse para tratar o prevenir el dolor asociado a la lesion nerviosa (es decir, dolor neuropatico). El dolor
neuropatico cronico es una patologfa heterogenea con una etiologfa poco clara. En el dolor neuropatico cronico, el
dolor puede estar mediado por multiples mecanismos. Este tipo de dolor surge generalmente de la lesion en el tejido nervioso periferico o central. Los srndromes incluyen el dolor asociado a la lesion de la medula espinal, la esclerosis multiple, la neuralgia post-herpetica, la neuralgia del trigemino, el dolor del miembro fantasma, la causalgia y la distrofia simpatica refleja, y la lumbalgia. El dolor cronico es diferente del dolor agudo en que los pacientes con dolor neuropatico cronico padecen las sensaciones dolorosas anormales que pueden describirse como dolor espontaneo, la quemazon superficial continua y/o el dolor vago. El dolor puede ser provocado por la hiperalgesia por calor, fno y mecanica o por la alodinia por calor, fno o mecanica.
El dolor neuropatico cronico puede ser provocado por una lesion o infeccion de los nervios sensoriales perifericos. Incluye, pero esta no limitado al dolor por traumatismo de nervios perifericos, infeccion por virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsion del plexo, neuroma, amputacion de miembros y vasculitis. El dolor neuropatico tambien puede ser provocado por dano nervioso por alcoholismo cronico, infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias de vitaminas. El ictus (espinal o cerebral) y la lesion de la medula espinal tambien pueden inducir dolor neuropatico. El dolor neuropatico relacionado con el cancer es resultado de la compresion de los nervios adyacentes, el cerebro o la medula espinal por el crecimiento del tumor. Ademas, los tratamientos contra el cancer, incluyendo la quimioterapia y la radioterapia, pueden causar lesiones nerviosas. El dolor neuropatico incluye pero no se limita al dolor causado por una lesion nerviosa tal como, por ejemplo, el dolor que padecen los diabeticos.
Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden emplearse para tratar o prevenir una migrana incluyendo, pero no limitada a, la migrana sin aura ("migrana comun"), la migrana con aura ("migrana clasica"), la migrana sin cefalea, la migrana basilar, la migrana hemiplejica familiar, el infarto migranoso y la migrana con aura prolongada.
Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden emplearse para tratar o prevenir el dolor asociado a la osteoartritis. La osteoartritis (OA), tambien conocida como osteoartrosis, artritis degenerativa o enfermedad degenerativa de las articulaciones, es un grupo de anomalfas mecanicas que implican la degradacion de las articulaciones, incluyendo el cartflago articular y el hueso subcondral. Los ejemplos de OA tratables o prevenibles empleando los Compuestos de Formula (I) incluyen, pero no se limitan al dolor en las articulaciones, la rigidez de las articulaciones, la sensibilidad articular, el bloqueo de la articulacion y la efusion de la articulacion.
Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden emplearse para tratar o prevenir la MI. Los ejemplos de MI tratables o prevenibles empleando los Compuestos de Formula (I) incluyen, pero no se limitan a, la incontinencia imperiosa, la incontinencia de esfuerzo, la incontinencia por rebosamiento, la incontinencia neurogenica y la incontinencia total.
Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden emplearse para tratar o prevenir una ulcera. Los ejemplos de ulceras tratables o prevenibles empleando los Compuestos de Formula
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(I) incluyen, pero no se limitan a, una ulcera duodenal, una ulcera gastrica, una ulcera marginal, una ulcera esofagica o una ulcera de estres.
Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden emplearse para tratar o prevenir la EII, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden emplearse para tratar o prevenir el SII. Los ejemplos de SII tratables o prevenibles empleando los Compuestos de Formula (I) incluyen, pero no se limitan al SII de tipo colon espastico y al SII con estrenimiento predominante.
Los solicitantes creen que los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, son antagonistas de TRPV1. La descripcion tambien se refiere a metodos para inhibir la funcion de TRPV1 en una celula que comprende poner en contacto una celula capaz de expresar TRPVl con una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo. Este metodo puede emplearse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar celulas que expresan TRPV1 y, por consiguiente, son utiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos utiles para tratar o prevenir el dolor, por ejemplo, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la MI, una ulcera, la EII o el SII. El metodo tambien es util para inhibir la funcion de TRPV1 en una celula in vivo, en un animal, un ser humano en una realizacion, poniendo en contacto una celula, en un animal, con una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion, el metodo es util para tratar o prevenir el dolor en un animal. En otra realizacion, el metodo es util para tratar o prevenir la MI en un animal. En otra realizacion, el metodo es util para tratar o prevenir una ulcera en un animal. En otra realizacion, el metodo es util para tratar o prevenir la EII en un animal. En otra realizacion, el metodo es util para tratar o prevenir el SII en un animal.
Los ejemplos de tejido que comprenden celulas capaces de expresar TRPV1 incluyen, pero no se limitan a tejido neuronal, cerebral, renal, del urotelio y de la vejiga. Los metodos para realizar ensayos con celulas que expresan TRPV1 son conocidos en la tecnica.
4.6 Administracion terapeutica/profilactica y composiciones de la descripcion
Debido a su actividad, los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, son ventajosamente utiles en medicina veterinaria y humana. Como se describio anteriormente, los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, son utiles para tratar o prevenir una afeccion.
Cuando se administran a un animal, los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, en una realizacion, se administran como un componente de una composicion que comprende un veldculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables. Las composiciones, que comprenden un Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por via oral. Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, tambien pueden administrarse por cualquier otra via conveniente, por ejemplo, por infusion o inyeccion en bolo, por absorcion a traves del epitelio o revestimientos mucocutaneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal e intestinal, etc.) y pueden administrarse junto con otro agente terapeuticamente activo. La administracion puede ser sistemica o local. Se conocen diversos sistemas de administracion, por ejemplo, encapsulacion en liposomas, micropartfculas, microcapsulas, capsulas, etc., y pueden emplearse para administrar el Compuesto de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los metodos de administracion incluyen, pero no se limitan a la administracion intradermica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutanea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermica, rectal, por inhalacion o topica, particularmente a los ofdos, la nariz, los ojos o la piel. El modo de administracion se deja a discrecion del medico. En la mayona de casos, la administracion dara como resultado la liberacion de Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, en el torrente sangumeo. En realizaciones espedficas, puede ser deseable administrar los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, a nivel local. Esto puede lograrse, por ejemplo y no a modo de limitacion, por infusion local durante la cirugfa, la aplicacion topica, por ejemplo, junto con un aposito para heridas despues de la cirugfa, por inyeccion, por medio de un cateter, por medio de un supositorio o enema o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialasticas o fibras.
En ciertas realizaciones, puede ser deseable introducir los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, en el sistema nervioso central o el tracto gastrointestinal mediante cualquier via adecuada, incluyendo la intraventricular, intratecal y la inyeccion epidural y un enema. La inyeccion intraventricular puede facilitarse mediante un cateter intraventricular, por ejemplo, unido a un deposito, tal como un deposito Ommaya. La administracion pulmonar tambien puede emplearse, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador y la formulacion con un agente de aerosolizacion o mediante perfusion en un fluorocarbono o tensioactivo pulmonar sintetico. En ciertas realizaciones, los compuestos de Formula (I) pueden formularse como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como trigliceridos.En otra realizacion, los
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Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden administrate en una vestula, en particular un liposoma (vease Langer, "New Methods of Drug Delivery', Science 249:1527-1533 (1990); Lopez-Berestein, "Treatment of Systemic Fungal Infections with Liposomal-Amphotericin B", Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, pags. 317-327 (1989); y Treat et al., "Liposome encapsulated doxorubicin - preliminary results of phase I and phase II trials" Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, pags. 353-365 (1989).
En otra realizacion mas, los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse en un sistema de liberacion controlada o un sistema de liberacion sostenida (vease, por ejemplo, Goodson, "Dental Applications", pags. 115-138 en Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, Applications and Evaluation, Langer y Wise, eds., CRC Press (1984), a continuacion en la presente memoria "Goodson"). Pueden emplearse otros sistemas de liberacion controlada o sostenida analizados en el estudio de Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una realizacion, puede emplearse una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, "Implantable Pumps", en CRC Crit. Rev. Biomed. Eng. 14(3):201-240 (1987); Buchwald et al., "Long-term, Continuous Intravenous Heparin Administration by an Implantable Infusion Pump in Ambulatory Patients with Recurrent Venous Thrombosis" Surgery. 88:507-516 (1980); y Saudek et al., "A Preliminary Trial of the Programmable Implantable Medication System for Insulin Delivery' New Engl. J. Med 321:574-579 (1989)). En otra realizacion, pueden emplearse materiales polimericos (vease Goodson; Smolen et al., "Drug Product Design and Performance", Bioavailability Bioavailability Vol 1, John Wiley & Sons, Nueva York (1984); Langer et al., "Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents: A Review', J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. C23(1):61-126 (1983); Levy et al.,"Inhibition of Calcification of Bioprosthetic Heart Valves by Local Controlled-Release Diphosphonate", Science 228:190-192 (1985); During et al., "Controlled Release of Dopamine from a Polymeric Brain Implant: In Vivo Characterization", Ann. Neurol. 25:351-356 (1989); y Howard et al., "Intracerebral drug delivery in rats with lesion-induced memory deficits", J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En otra realizacion mas, puede colocarse un sistema de liberacion controlada o sostenida en las proximidades de un objetivo de los Compuestos de Formula (I), por ejemplo, la columna vertebral, el cerebro o el tracto gastrointestinal, requiriendo de este modo solo una fraccion de la sistemica dosis.
Las composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmaceuticamente aceptable con el fin de proporcionar la forma para la administracion apropiada al animal. Un excipiente farmaceutico de este tipo puede ser un diluyente, un agente de suspension, un solubilizante, un aglutinante, un disgregante, un conservante, un agente colorante, un lubricante y similares. El excipiente farmaceutico puede ser un lfquido, tal como agua o un aceite, incluyendo los de origen de petroleo, animal, vegetal o sintetico, tales como el aceite de cacahuete, el aceite de soja, el aceite mineral, le aceite de sesamo y similares. El excipiente farmaceutico puede ser solucion salina, goma arabiga, gelatina, pasta de almidon, talco, queratina, sflice coloidal, urea y similares. Ademas, puede emplearse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una realizacion, el excipiente farmaceuticamente aceptable es esteril cuando se administra a un animal. El agua es un excipiente particularmente util cuando un Compuesto de Formula (I) se administra por via intravenosa. Tambien pueden emplearse soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como excipientes lfquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmaceuticos adecuados tambien incluyen almidon, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sflice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Las composiciones, si se desea, tambien pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponantes del pH. Se describen ejemplos espedficos de vehuculos y excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden emplearse para formular formas de dosificacion orales en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Amer. Pharmaceutical Ass'n, Washington, DC, 1986).
Las composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsion, comprimidos, pfldoras, microgranulos, multipartfculas, capsulas, capsulas que contienen lfquidos, polvos, multipartfculas, formulaciones de liberacion sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una realizacion, la composicion esta en forma de una capsula (vease, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. N.° 5.698.155). Se describen otros ejemplos de excipientes farmaceuticos adecuados por Radebough et al., "Preformulation", pags. 1447-1676 en Remington's Pharmaceutical Sciences Vol. 2 (Gennaro, ed., 19a ed., Mack Publishing, Easton, pA, 1995).
En una realizacion, los Compuestos de Formula (I) se formulan de acuerdo con procedimientos habituales como una composicion adaptada para la administracion oral a seres humanos. Un Compuesto de Formula (I) que se administra por via oral puede estar en forma de comprimidos, capsulas, capsulas de gel, comprimidos oblongos, pastillas para chupar, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, granulos, polvos, emulsiones, jarabes o elixires, por ejemplo. Cuando un Compuesto de Formula (I) se incorpora en comprimidos orales, dichos comprimidos pueden comprimirse, triturarse en comprimidos, recubrirse con recubrimiento enterico, recubrirse con azucar, recubrirse con pelfcula, formarse por compresiones multiples o formarse por multiples capas. Se describen tecnicas y composiciones para hacer formas de dosificacion orales solidas en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., eds, 2a ed., Marcel Dekker, Inc., 1989 y 1990.). Tambien se describen tecnicas y composiciones para hacer comprimidos (comprimidos y moldeados), capsulas (de gelatina dura y blanda) y pfldoras por King, "Tablets, Capsules, and Pills", pags. 1553-1593, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed., 16a ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980).
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Las formas de dosificacion orales Kquidas incluyen soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones y soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, que contienen opcionalmente uno o mas disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y similares adecuados. Se describen tecnicas y composiciones para la fabricacion de formas de dosificacion orales lfquidas en Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems (Lieberman et al., eds, 2a ed., Marcel Dekker, Inc., 1996 y 1998).
Cuando un Compuesto de Formula (I) se va a inyectar parenteralmente, este puede estar, por ejemplo, en forma de una solucion esteril isotonica. Como alternativa, cuando un Compuesto de Formula (I) se va a inhalar, puede formularse en un aerosol seco o puede formularse en una solucion acuosa o parcialmente acuosa.
Un Compuesto de Formula (I) administrado por via oral puede contener uno o mas agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparacion farmaceuticamente agradable al paladar. Ademas, cuando estan en forma de comprimido o pfldora, las composiciones pueden recubrirse para retardar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una accion sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto accionador osmoticamente activo son tambien adecuadas para composiciones administradas por via oral. En estas ultimas plataformas, el fluido del entorno que rodea la capsula es absorbido por el compuesto accionador, que se hincha para desplazar el agente o la composicion de agente a traves de una abertura. Estas plataformas de administracion pueden proporcionar un perfil de administracion esencialmente de orden cero en oposicion a los perfiles de maximos de formulaciones de liberacion inmediata. Tambien puede emplearse un material de retardo temporal tal como el monoestearato de glicerol o el estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales tales como manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa y carbonato de magnesio. En una realizacion, los excipientes son de calidad farmaceutica.
En otra realizacion, los Compuestos de Formula (I) pueden formularse para la administracion intravenosa. En una realizacion, las composiciones para la administracion intravenosa comprenden tampon acuoso isotonico esteril. Cuando sea necesario, las composiciones tambien pueden incluir un agente solubilizante. Un Compuesto de Formula (I) para la administracion intravenosa puede incluir opcionalmente un anestesico local tal como benzocama o prilocama para reducir el dolor en el sitio de la inyeccion. Generalmente, los ingredientes se suministran por separado o mezclados juntos en una forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en forma de un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente hermeticamente sellado tal como una ampolla o sobrecito que indique la cantidad de agente activo. Cuando un Compuesto de Formula (I) que se administra por infusion, puede dosificarse, por ejemplo, con una botella de infusion que contiene agua esteril de calidad farmaceutica o solucion salina. Cuando un Compuesto de Formula (I) se administra por inyeccion, puede proporcionarse una ampolla de agua esteril para inyeccion o solucion salina para que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administracion.
Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por medios de liberacion controlada o liberacion sostenida o mediante dispositivos de administracion que son conocidos para los expertos habituales en la tecnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de los EE.UU. N.°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566. Dichas formas de dosificacion pueden emplearse para proporcionar liberacion controlada o sostenida de uno o mas principios activos empleando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, otras matrices polimericas, geles, membranas permeables, sistemas osmoticos, recubrimientos multicapa, micropartfculas, liposomas, microesferas o una combinacion de los mismos para proporcionar el perfil de liberacion deseado en proporciones variables. Pueden seleccionarse facilmente formulaciones de liberacion controlada o sostenida adecuadas, conocidas para los expertos habituales en la tecnica, incluyendo las descritas en la presente memoria, para su uso con los principios activos de la descripcion. Por tanto, la descripcion abarca formas de dosificacion unitaria individuales adecuadas para la administracion oral tales como, pero no limitadas a, comprimidos, capsulas, capsulas de gel y comprimidos oblongos, que estan adaptados para la liberacion controlada o sostenida.
Las composiciones farmaceuticas de liberacion controlada o sostenida pueden tener un objetivo comun de mejorar la terapia farmacologica sobre la lograda mediante sus equivalentes de liberacion no controlada o no sostenida. En una realizacion, una composicion de liberacion controlada o sostenida comprende una cantidad minima de un Compuesto de Formula (I) para curar o controlar la afeccion en una cantidad minima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberacion controlada o sostenida incluyen la actividad prolongada del farmaco, la frecuencia de dosificacion reducida y el aumento del cumplimiento del paciente. Ademas, las composiciones de liberacion controlada o sostenida pueden influir favorablemente en el tiempo de inicio de la accion u otras caractensticas, tales como las concentraciones sangumeas del Compuesto de Formula (I) y por tanto pueden reducir la aparicion de efectos secundarios adversos.
Las composiciones de liberacion controlada o sostenida pueden disenarse para liberar inmediatamente una cantidad de un Compuesto de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, que produzca puntualmente el efecto terapeutico o profilactico deseado y libere gradual y continuamente otras cantidades del
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Compuesto de Formula (I) para mantener este nivel de efecto terapeutico o profilactico durante un periodo prolongado de tiempo. Para mantener un nivel constante del Compuesto de Formula (I) en el cuerpo, el Compuesto de Formula (I) puede liberarse de la forma de dosificacion a una velocidad que reemplace la cantidad de Compuesto de Formula (I) que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberacion controlada o sostenida de un principio activo puede estimularse mediante diversas condiciones, incluyendo, pero no limitadas a, cambios en el pH, cambios de temperatura, concentracion o disponibilidad de enzimas, concentracion o disponibilidad de agua u otras condiciones fisiologicas o compuestos.
La cantidad del Compuesto de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento o la prevencion de una afeccion puede determinarse mediante tecnicas clmicas convencionales. Ademas, pueden emplearse ensayos in vitro o in vivo opcionalmente para ayudar a identificar intervalos de dosificacion optimos. La dosis precisa que se emplee dependera tambien de la via de administracion y la gravedad de la enfermedad y puede decidirse de acuerdo con el criterio del profesional y/o de las circunstancias de cada animal. Las cantidades de dosificacion eficaces adecuadas, sin embargo, en una realizacion, variaran de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, aunque son, en otra realizacion, de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una realizacion, la cantidad de dosificacion eficaz vana de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto de Formula (I); en otra realizacion, de aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal; y en otra realizacion, de aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal.
En una realizacion, se administra una cantidad de dosificacion eficaz aproximadamente cada 24 h hasta que la afeccion se reduce. En otra realizacion, se administra una cantidad de dosificacion eficaz aproximadamente cada 12 h hasta que la afeccion se reduce. En otra realizacion, se administra una cantidad de dosificacion eficaz aproximadamente cada 8 h hasta que la afeccion se reduce. En otra realizacion, se administra una cantidad de dosificacion eficaz aproximadamente cada 6 h hasta que la afeccion se reduce. En otra realizacion, se administra una cantidad de dosificacion eficaz aproximadamente cada 4 h hasta que la afeccion se reduce.
Las cantidades de dosificacion eficaces descritas en la presente memoria se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra mas de un Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, las cantidades de dosificacion eficaces se corresponden con la cantidad total administrada.
Cuando se pone en contacto una celula capaz de expresar TRPV1 con un Compuesto de Formula (I) in vitro, la cantidad eficaz para inhibir la funcion del receptor TRPV1 en una celula variara de aproximadamente 0,01 pg/l a aproximadamente 5 mg/l; en una realizacion, de aproximadamente 0,01 pg/l a aproximadamente 2,5 mg/l; en otra realizacion, de aproximadamente 0,01 pg/l a aproximadamente 0,5 mg/l; y en otra realizacion, de aproximadamente 0,01 pg/l a aproximadamente 0,25 mg/l, de una solucion o suspension de un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables. En una realizacion, el volumen de solucion o suspension que comprende el Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 0,01 pl a aproximadamente 1 ml. En otra realizacion, el volumen de solucion o suspension es de aproximadamente 200 pl.
Los Compuestos de Formula (I), o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden ensayarse in vitro para determinar la actividad terapeutica o profilactica deseada antes de su uso en seres humanos. Pueden emplearse sistemas de modelos animales para demostrar seguridad y eficacia.
Los metodos in vitro para inhibir la funcion de TRPV1 en una celula capaz de expresar TRPV1 pueden comprender adicionalmente poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de un segundo agente terapeutico.
Una cantidad eficaz del segundo agente o agentes terapeuticos sera conocida por los expertos de la tecnica, dependiendo del agente. Sin embargo, pertenece al ambito de los profesionales cualificados la determinacion del intervalo optimo de cantidades eficaces del segundo agente terapeutico. Un Compuesto de Formula (I) y el segundo agente terapeutico combinados pueden actuar de forma aditiva o sinergica para tratar la misma afeccion o pueden actuar de forma independiente el uno del otro de manera que el Compuesto de Formula (I) trata o previene una primera afeccion y el segundo agente terapeutico trata o previene un segundo trastorno, que puede ser igual a la primera afeccion u otro trastorno. En una realizacion de la descripcion, donde se administra un segundo agente terapeutico a un animal para el tratamiento de una afeccion (por ejemplo, el dolor), la cantidad eficaz minima del Compuesto de Formula (I) sera menor que la que sena su cantidad eficaz minima cuando no se administra el segundo agente terapeutico. En esta realizacion, el Compuesto de Formula (I) y el segundo agente terapeutico pueden actuar de forma sinergica para tratar o prevenir una afeccion. En una realizacion, un Compuesto de Formula (I) se administra simultaneamente con un segundo agente terapeutico como una sola composicion que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) y una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico. Como alternativa, una composicion que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) y una segunda composicion que comprende una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico se administran simultaneamente. En otra realizacion, una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) se administra antes o despues de la administracion de una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico. En esta realizacion, se administra el Compuesto de Formula (I) mientras que el segundo agente terapeutico ejerce su efecto terapeutico, o se administra el segundo agente terapeutico mientras que el Compuesto de Formula (I) ejerce su efecto terapeutico para tratar o
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prevenir una afeccion.
El segundo agente terapeutico puede ser, pero no se limita a, un agonista opioide, un analgesico no opioide, un agente antinflamatorio no esteroideo, un agente antimigranoso, un inhibidor de la Cox-II, un antiemetico, un bloqueante p-adrenergico, un anticonvulsivante, un antidepresivo, un bloqueante de los canales de Ca2+, un agente antineoplasico, un agente para tratar o prevenir la MI, un agente para tratar o prevenir una ulcera, un agente para tratar o prevenir la EII, un agente para tratar o prevenir el SII, un agente para tratar un trastorno adictivo, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar la epilepsia, un agente para tratar un ictus, un agente para tratar las convulsiones, un agente para tratar una afeccion pruntica, un agente para tratar la psicosis, un agente para tratar la corea de Huntington, un agente para el tratamiento de la ELA, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migrana, un agente para tratar los vomitos, un agente para tratar la discinesia, un agente para tratar la depresion, un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo o cualquier mezcla de los mismos. Los ejemplos de agonistas opioides utiles incluyen, pero no se limitan a, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroma, hidrocodona,
hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide es codema, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodema, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de analgesicos no opioides utiles incluyen, pero no se limitan a, agentes antinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, acido tiaprofenico, fluprofeno, acido bucloxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido niflumico, acido tolfenamico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos. Otros analgesicos no opioides adecuados incluyen las siguientes clases qmmicas, no limitantes, de farmacos analgesicos, antipireticos, antinflamatorios no esteroideos: derivados del acido salidlico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, acido salicilsalidlico, sulfasalazina y olsalazina; derivados de para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; indol y acidos aceticos de indeno, incluyendo indometacina, sulindaco y etodolaco; acidos heteroaril aceticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco y ketorolaco; acidos antramlicos (fenamatos), incluyendo acido mefenamico y acido meclofenamico; acidos enolicos, incluyendo oxicames (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); alcanonas, incluyendo nabumetona; un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos; o cualquier mezcla de los mismos. Para una descripcion mas detallada de los AINE, vease Insel, "Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout", pags. 617-657 en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman et al. eds., 9a Ed., McGraw-Hill, Nueva York, 1996), y Hanson, "Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs", pags. 1196-1221 en Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol 2 (Gennaro, ed., 19a ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1995).
Los ejemplos de agentes antimigranosos utiles incluyen, pero no se limitan a, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetron, ergocomina, ergocominina, ergocriptina, ergonovina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonacina, ketanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptan, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodona, zolmitriptan, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Se describen ejemplos de inhibidores de Cox-II e inhibidores de 5-lipoxigenasa utiles, asf como combinaciones de los mismos, en la Patente de los EE.UU. N.° 6.136.839. Los ejemplos de inhibidores de Cox-II utiles incluyen, pero no se limitan a, celecoxib, DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MNA, L-745337, rofecoxib, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
El segundo agente terapeutico puede ser tambien un agente util para reducir cualquier efecto secundario potencial de un Compuesto de Formula (I). Por ejemplo, el segundo agente terapeutico puede ser un agente antiemetico. Los ejemplos de agentes antiemeticos utiles incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxicina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina,
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cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipemdilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperacina, tioproperacina, tropisetron, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de bloqueantes beta-adrenergicos utiles incluyen, pero no se limitan a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, hidrocloruro de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de anticonvulsivos utiles incluyen, pero no se limitan a, acetilfeneturida, albutoma, aloxidona, aminoglutetimida, acido 4-amino-3-hidroxibutmco, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroma, eterobarbo, etadiona, etosuximida, etotoma, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoma, mefobarbital, metarbital, metetoma, metsuximida, 5-metil- 5-(3-fenantril)-hidantoma, 3-metil-5-fenilhidantoma, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, acido fenilmetilbarbiturico, fenitoma, fetenilato de sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoma, tiagabina, topiramato, trimetadiona, acido valproico, valpromida, vigabatrina, zonisamida, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de antidepresivos utiles incluyen, pero no se limitan a, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)- citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, hidrocloruro de indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazapina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacicina, imipramina, N-oxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benacticina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tolfenacina, toloxatona, tranilcipromina, L- triptofano, venlafaxina, viloxazina, zimeldina, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de bloqueantes de canales de Ca2+ utiles incluyen, pero no se limitan a, bepridilo, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamilo, amlodipino, aranidipina, bamidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona, perhexilina, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes antineoplasicos utiles incluyen, pero no se limitan a, acivicina, aclarubicina, hidrocloruro de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, hidrocloruro de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar de sodio, bropirimina, busulfan, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimero, carboplatino, carmustina, hidrocloruro de carubicina, carcelesina, cedefingol, clorambucilo, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, hidrocloruro de daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, hidrocloruro de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, hidrocloruro de eflornitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, hidrocloruro de epirubicina, hidrocloruro de erbulozol, esorubicina, estramustina, fosfato de sodio de estramustina, etanidazol, etoposido, fosfato de etoposido, etoprina, hidrocloruro de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sodio, gemcitabina, hidrocloruro de gemcitabina, hidroxiurea, hidrocloruro de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluyendo interleucina recombinante II o rlL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-Ia, interferon gamma-Ib, iproplatino, hidrocloruro de irinotecan, acetato de lanreotido, letrozol, acetato de leuprolida, hidrocloruro de liarozol, lometrexol de sodio, lomustina, hidrocloruro de losoxantrona, masoprocol, maitansina, hidrocloruro de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalan, menogarilo, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato de sodio, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, hidrocloruro de mitoxantrona, acido micofenolico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisuran, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, piposulfano, hidrocloruro de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porffmero de sodio, porfiromicina, prednimustina, hidrocloruro de procarbazina, puromicina, hidrocloruro de puromicina, pirazofurina, riboprina,
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rogletimida, safingol, hidrocloruro de safingol, semustina, simtraceno, sodio esparfosato, esparsomicina, hidrocloruro de espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, sodio tecogalan, tegafur, hidrocloruro de teloxantrona, temoporfina, teniposido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, hidrocloruro de tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, hidrocloruro de zorubicina, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de otros farmacos antineoplasicos incluyen, pero no se limitan a, 20-epi-1,25-dihidroxivitamina D3; 5- etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; acido aminolevulmico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; protema morfogenetica anti- dorsalizante 1; antiandrogeno, carcinoma prostatico; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotidos no codificantes; glicinato de afidicolina; moduladores de genes apoptoticos; reguladores de la apoptosis; acido apurmico; ara-CDP- DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; acido betulmico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de viruela del canario; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartflago; carzelesina; inhibidores de la casema cinasa (ICOS); castanospemiine; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; analogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; analogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; criptoficina A derivados; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolftico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidenmina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5- azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; analogo de estramustina; agonistas de estrogenos; antagonistas de los estrogenos; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; fonestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutation; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; acido ibandronico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento-1 similar a la insulina; agonistas de interferon; interferones; interleucinas; iobenguana; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalido F; triacetato de lamelarina-N; lanreotido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferon alfa de leucocitos; leuprolida + estrogeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; analogo de poliamina lineal; peptido disacarido lipofilo; compuestos de platino lipofilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; peptidos ltticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; Inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; milimostim; ARN de doble cadena desapareado; mitoguazona; mitolactol; analogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina, factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina corionica humana; monofosforil lfpido A + extracto de pared celular de micobacterias; mopidamol; inhibidor de gen de resistencia a multiples farmacos; terapia a base de supresor 1 de tumores multiples; agente antineoplasico de mostaza; micaperoxido B; extracto de pared celular de micobacterias; miriaporona; N- acetildinalina; Benzamidas N-sustituidos; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; acido neridronico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de oxido mtrico; antioxidante de nitroxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotido; oquicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citocinas por via oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; analogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; acido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de sodio pentosano; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol penlico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porffmero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteosoma; inmunomodulador a base de protema A; inhibidor de la protema cinasa C; inhibidores de la protema cinasa C, microalgal; inhibidores de la tirosina protema fosfatasa; inhibidores de la purina nucleosido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado polioxietilenado de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de transferasa de farnesil protema ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimeticos;
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semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleotidos codificantes; inhibidores de la transduccion de senales; moduladores de transduccion de senales; protema de union a antigeno de cadena unica; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; protema de union a la somatomedina; sonermina; acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; esponjistatina 1; escualamina; inhibidor de celulas madre; inhibidores de la division de celulas madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfmosina; antagonista de peptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sinteticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposido; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimetico de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante de la tiroides; etiopurpurina de etilo de estano; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de celulas madre totipotentes; inhibidores de la traduccion; tretinoma; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de la tirosina cinasa; tirfostinas; Inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema vector, terapia genica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; estimalamero de zinostatina, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir la MI incluyen, pero no se limitan a, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, diciclomina, un derivado farmaceuticamente aceptable de las mismas o cualquier mezcla de las mismas.
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir una ulcera incluyen, antiacidos tales como hidroxido de aluminio, hidroxido de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de calcio; sucralfato; compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y subcitrato de bismuto; antagonistas de H2 tales como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina; inhibidores de la H+,K+-ATPasa tales como omeprazol, iansoprazol y lansoprazol; carbenoxolona; misoprostol; antibioticos tales como la tetraciclina, metronidazol, timidazol, claritromicina y amoxicilina; un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos; o cualquier mezcla de los mismos. Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir la EII incluyen, pero no se limitan a, farmacos anticolinergicos; difenoxilato; loperamida; tintura de opio desodorizado; codema; antibioticos de amplio espectro tales como metronidazol; sulfasalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; metotrexato; un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir el SII incluyen, pero no se limitan a, propantelina; antagonistas de receptores muscarmicos tales como pirenzepina, metoctramina, ipratropio, tiotropio, escopolamina, metescopolamina, homatropina, metilbromuro de homatropina y metantelina; medicamentos antidiarreicos tales como difenoxilato y loperamida; un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos. Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir un trastorno adictivo incluyen, pero no se limitan a, la metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiaceo, 3-fenoxipiridina, hidrocloruro de acetato de levometadilo, antagonistas de la serotonina, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo incluyen, pero no se limitan a, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, hidrocloruro de trihexifenidilo, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos. Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir la ansiedad incluyen, pero no se limitan a, benzodiazepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clordiazepoxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenilo, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam y triazolam; agentes no benzodiacepmicos, tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem y zaleplon; tranquilizantes, tales como barbituricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y tiopental; carbamatos de propanodiol, tales como meprobamato y tibamato; un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos; o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir la epilepsia incluyen, pero no se limitan a, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoma, primidona, acido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, y vinil GABA, acetazolamida, felbamato, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos. Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir el ictus incluyen, pero no se" limitan a, anticoagulantes tales como la heparina, agentes que descomponen los coagulos tales como estreptocinasa o activador del plasminogeno tisular, agentes que reducen la hinchazon, tales como manitol o corticoesteroides, acido acetilsalidlico, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos. Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir una convulsion incluyen, pero no se limitan a, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoma, primidona, acido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina, Y-vinil GABA, acetazolamida, felbamato, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
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Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir una afeccion pruntica incluyen, pero no se limitan a, naltrexona; nalmefeno; danazol; tridclicos tales como amitriptilina, imipramina y doxepina; antidepresivos tales como los que se proporcionan a continuacion, mentol; alcanfor; fenol; pramoxina; capsaicina; alquitran; esteroides; antihistammicos; un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos; o cualquier mezcla de los mismos
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir la psicosis incluyen, pero no se limitan a, fenotiazinas tales como hidrocloruro de clorpromazina, besilato de mesoridazina y hidrocloruro de toridacina; tioxantenos tales como cloroprotixeno e hidrocloruro de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; hidrocloruro de molindona; pimozida; ziprasidona; un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos; o cualquier mezcla de los mismos. Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir la corea de Huntington incluyen, pero no se limitan a, haloperidol, pimozida, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir la ELA incluyen, pero no se limitan a, baclofeno, factores neurotroficos, riluzol, tizanidina, benzodiazepinas, tales como clonazepan, dantroleno, un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir trastornos cognitivos incluyen, pero no se limitan a, agentes para tratar o prevenir la demencia tales como tacrina; donepezilo; ibuprofeno; farmacos antipsicoticos tales como tioridazina y haloperidol; farmacos antidepresivos tales como los indicados anteriormente; un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo; o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir una migrana incluyen, pero no se limitan a, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetron, ergocomina, ergocominina, ergocriptina, ergonovina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonacina, ketanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptan, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodona, zolmitriptan, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos. Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir los vomitos incluyen, pero no se limitan a, antagonistas del receptor 5-HT3 tales como ondansetron, dolasetron, granisetron y tropisetron; antagonistas del receptor de dopamina tales como proclorperazina, tietilperacina, clorpromacina, metoclopramida y domperidona; glucocorticoides tales como dexametasona; benzodiazepinas tales como lorazepam y alprazolam; un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos; o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir la discinesia incluyen, pero no se limitan a, reserpina, tetrabenazina, un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapeuticos utiles para tratar o prevenir la depresion incluyen, pero no se limitan a, los antidepresivos tridclicos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina y venlafaxina; inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina tales como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y setralina; inhibidores de la monoaminooxidasa tales como isocarboxazida, pargilina, fenelzina, tranilcipromina; psicoestimulantes tales como dextroanfetamina y metilfenidato; un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos; o cualquier mezcla de los mismos.
Un Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo y el segundo agente terapeutico pueden actuar de forma aditiva o, en una realizacion, de forma sinergica. En una realizacion, un Compuesto de Formula (I) se administra simultaneamente con un segundo agente terapeutico; por ejemplo, puede administrarse una composicion que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) y una cantidad eficaz de un segundo agente terapeutico. Como alternativa, pueden administrarse al mismo tiempo una composicion que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) y una composicion diferente que comprende una cantidad eficaz de un segundo agente terapeutico. En otra realizacion, una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) se administra antes o despues de la administracion de una cantidad eficaz de un segundo agente terapeutico. En esta realizacion, el Compuesto de Formula (I) se administra mientras que el segundo agente terapeutico ejerce su efecto terapeutico o se administra el segundo agente terapeutico mientras que el Compuesto de Formula (I) ejerce su efecto terapeutico para tratar o prevenir una afeccion.
Una composicion de la descripcion se prepara mediante un metodo que comprende mezclar un Compuesto de Formula (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo con un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables. La mezcla puede lograrse empleando metodos conocidos para mezclar un compuesto (o derivado) y un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables. En una realizacion, el Compuesto de Formula (I) esta presente en la composicion en una cantidad eficaz.
4.7 Kits
La descripcion proporciona adicionalmente kits que pueden simplificar el manejo y la administracion de un Compuesto de Formula (I) a un animal.
En una realizacion, un kit de la descripcion comprende una forma de dosificacion unitaria de un Compuesto de Formula (I). En una realizacion, la forma de dosificacion unitaria comprende un primer recipiente, que puede ser esteril, que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I) y un vehfculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables. El kit puede comprender adicionalmente una etiqueta o instrucciones impresas que 5 instruyen acerca del uso del Compuesto de Formula (I) para tratar o prevenir una afeccion. El kit puede comprender adicionalmente una forma de dosificacion unitaria de un segundo agente terapeutico, por ejemplo, un segundo recipiente que contiene una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico y un vehnculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables. En otra realizacion, el kit comprende un recipiente que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de Formula (I), una cantidad eficaz de un segundo agente terapeutico y un vehfculo o un 10 excipiente farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de segundos agentes terapeuticos incluyen, pero no se limitan a, los enumerados anteriormente.
Los kits de la descripcion pueden comprender adicionalmente un dispositivo que es util para administrar las formas de dosificacion unitarias. Los ejemplos de un dispositivo de este tipo incluyen, pero no se limitan a, una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa de enema.
15 5. Ejemplos
Ciertos Ejemplos a continuacion se refieren a la smtesis de compuestos de ejemplo de Formula (I) y/o (II).
5.1 Ejemplo 1: Preparacion del compuesto C126(r) (no reivindicado)
4-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (103)
20 Una mezcla de reaccion de 5-bromo-2-cloro-3-fluoropiridina (101, 8,0 g, 38,02°mmol, de Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC) y piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (102, 7,08 g, 38,02°mmol, Sigma-Aldrich) en DMSO (32 ml) se calento a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfrio a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se vertio sobre carbonato de sodio acuoso al 10 % fno y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar 15,5 g de un semisolido. El 25 semisolido se lavo con hexanos y se filtro. El filtrado se concentro para proporcionar 7,5 g de un residuo. El residuo se sometio a cromatograffa sobre una columna de gel de silice eluida con un gradiente desde el 100 % de hexanos a EtOAc:Hexanos 10:90 para proporcionar 103 en forma de un solido (rendimiento del 24 %).
4-(3-Fluoro-5-(prop-1-enil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de (E) ferc-butilo (105)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En una atmosfera de argon, a una solucion de 103 (3,30 g, 9,16°mmol) y acido (E)-prop-1-enilboronico (104, 0,95 g, 11,0°mmol, Sigma-Aldrich) se le anadieron una solucion 1 M de fluoruro de tetra(n-butil)amonio (TBAF) en THF (22 ml, 22,0°mmol, Sigma-Aldrich) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (Pd(DPPF)Ch, 0,075 g, 0,092°mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla de reaccion resultante se agito a reflujo durante 2 horas, se enfrio a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera y se concentro para proporcionar 3,6 g de un residuo. El residuo se sometio a cromatograffa sobre una columna de gel de sflice eluida con EtOAc:Hexanos para proporcionar 105 (rendimiento del 91 %).
4-(5-((1S,2S)-1,2-dihidroxipropil)-3-fluoropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (106)
A una solucion de 105 (2,67 g, 8,29°mmol) en ferc-butanol (80 ml) y agua (80 ml) se le anadio metanosulfonamida (0,79 g, 8,29°mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla se enfrio a 5°C y se anadio mezcla AD-a (11,50 g, 8,29°mmol) para formar una mezcla de reaccion. Despues de calentar la mezcla de reaccion a una temperatura de aproximadamente 25 °C y agitar durante 16 horas, se anadio un exceso de sulfito de sodio solido y se dejo que la suspension resultante se agitara a 15 °C durante 30 min. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre una columna de gel de silice eluida con EtOAc:Hexanos 50:50 y EtOAc:hexanos 70:30 para proporcionar 106 en forma de un solido (rendimiento del >99 %).
(1 S,2S)-1 -(5-Fluoro-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)propano-1,2-diol (107)
A una solucion de 106 (3,0 g, 8,65°mmol) en DCM (25 ml) se le anadio HCl 4 N en dioxano (2,51 ml, 43,2°mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a una temperatura de aproximadamente 25 °C en un recipiente cerrado durante 16 h; se formo una suspension. La suspension se agito con eter diefflico; precipito un solido. El precipitado se recogio por filtracion y se lavo varias veces con eter para proporcionar 107 (rendimiento del 91 %) en forma de un solido de color castano que, teniendo un >99 % de pureza analizada mediante analisis por CL/EM, se empleo directamente en la siguiente etapa.
(6-Metil-benzotiazol-2-il)-amida del acido 4-[5-((1S,2S)-1,2-dihidroxi-propil)-3-fluoro-piridin-2-il]piperazina-1-
carboxflico (Compuesto C126 (r))
Una suspension de 107 (200 mg, 0,61°mmol) y W-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (108, 160 mg, 0,61°mmol) en DCM (6,0 ml) se enfrio en un bano de hielo. Se anadio diisopropiletilamina (DIEA, 2,0 ml, Sigma-Aldrich) para formar una mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 16 horas; se formo un precipitado. El precipitado se filtro y se lavo con DCM. Despues, el precipitado se disolvio en MeOH:DCM 20:80, se concentro sobre silice y se cromatografio en una columna de gel de silice eluida con un gradiente de EtOAc:DCM 30:70 a EtOAc:DCM 80:20 para proporcionar C126(r) en forma de un solido de color blanco (rendimiento del 24%). RMN 1H (DMSO-dg) 6: 0,88 (3H, d, J =
6.4 Hz), 2,37 (3H, s), 3,38 (4H, m), 3,69 (5H, m), 4,37 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J =
4.4 Hz), 7,18 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 14,3 Hz), 7,52 (1H, s a), 7,66 (1H, s a), 7,97 (1H, s), 11,20 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 446.
El Compuesto 108 se preparo de la siguiente manera:
A una solucion de 6-metilbenzo[d]tiazol-2-amina (109, 328 mg, 2°mmol, Sigma-Aldrich ) en DMF (5 ml) se le anadio di(1H-imidazol-1-il)metanona (110, 357 mg, 2,2°mmol, Sigma-Aldrich) a 0 °C. Con agitacion vigorosa, la mezcla de reaccion resultante se dejo calentar lentamente a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 14 h. Se formo un precipitado de color blanco. El precipitado se recogio por filtracion a presion reducida, se lavo dos veces con EtOAc (10 ml para cada lavado) y se seco a presion reducida para proporcionar 108 (rendimiento del >99 %).
5.2 Ejemplo 2: Preparacion de compuestos no reivindicados B122(j), B122(k), B122(o), B122(p), B125(j), B125(k), B125(o), B125(p), B155(h), B155(j), B155(o), B158(j), B158(o), C4(r), C123(r), C125(r) y C170(r)
Empleando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 anterior, se prepararon los siguientes Compuestos de Formula (I).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
B122(j): (R)-A/-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-{5-[(1 S,2S)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridm-2-il}-3-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,08-3,45 (3H, m), 3,75-3,54 (2H, m), 3,94-4,30 (3H, m), 4,35 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,66 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,20 (1H, t, J =
7.4 Hz), 7,70-7,28 (3H, m), 7,72-7,91 (1H, m), 7,96 (1H, s), 11,33 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 447.
B122(k): (S)-A/-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridm-2-il}-3-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (DMSO-cfe) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,28-3,39 (3H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,20-4,22 (3H, m), 4,34 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,67 (1H, s a), 5,25 (1H, s a), 7,20 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,32-7,51 (3H, m), 7,80 (1H, s), 7,96 (1H, s), 11,32 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 447.
B122(o): (R)-A/-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-(5-[(1S,2S)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridm-2-il}-3-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 0,88 (3H, d, J = 6,3 Hz) , 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,99-3,46 (3H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,61-3,75 (1H, m), 4,00-4,31 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,66 (1H, s a), 5,27 (1H, s a), 6,89 (1H, t, J =
7.4 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,1 Hz) , 7,25 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 1,8, 14,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,95 (1H, s). CL/EM (M+1): m/z = 447.
B122(p): (S)-W-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi]-3-fluoropiridm-2-il}-3-metil-piperazina-1-carboxamida RMN 1H (DMSO-de) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,21-3,35 (3H, m), 3,62-3,66 (2H, m), 4,034,36 (4H, m), 4,66 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,33-7,50 (3H, m), 7,80 (1H, s a), 7,95 (1H, s), 11,27 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 447.
B125(j): (R)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 'h (DMSO-de) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,10-3,46 (3H, m), 3,55-3,75 (2H, m), 4,03 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,11-4,28 (2H, m), 4,35 (1H, t, J = 4,7 Hz), 4,66 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,20 (1H, td, J = 2,7, 9,1 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 1,6, 14,4 Hz), 7,50-7,59 (1H, m), 7,77 (1H, dd, J = 2,6,
8.5 Hz), 7,95 (1H, s), 11,43 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 465.
B125(k): (S)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 'h (DMSO-de) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,24-3,40 (3H, m), 3,71-3,60 (2H, m), 4,04-4,20 (3H, m), 4,35 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,65 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,24-7,38 (3H, m), 7,82 (1H, s a), 7,96 (1H, s), 11,27 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 465.
B125(o): (R)-4-{5-r(1R,2R)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 'h (DMSO-de) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,43-3,08 (3H, m), 3,55-3,74 (2H, m), 3,97-4,08 (1H, m), 4,13-4,26 (2H, m), 4,34 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,66 (1H, s a), 5,28 (1H, s a), 7,15 (1H, td, J =
2.7, 9,1 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 1,6, 14,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 4,7, 8,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 2,6 , 8,7 Hz), 7,95 (1H,
s). CL/EM (M+1): m/z = 465.
B125(p): (S)-4-Z{5-r(1R,2R)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-metilpiperazina-1- carboxamida. RMN 'h (DMSO-de) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,21-3,35 (3H, m), 3,62-3,69 (2H, m), 4,02-4,20 (3H, m), 4,34 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,66 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,21 (1H, dt, J =
1.7, 9,0 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 1,7, 14,3 Hz), 7,55 (1H, s a), 7,77 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (1H, s), 11,30 (1H, s a).
CL/EM (M+1): m/z = 465.
B155(h): (S)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (CDCla) 8: 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,97-2,92 (1H, m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,39 (1H, dt, J = 3,5 , 12,6 Hz), 3,89-4,01 (4H, m), 4,40-4,42 (3H, m), 6,99 (1H, dt, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,30-7,34 (2H, m), 7,65 (1H, dd, J = 5,2, 8,5 Hz), 7,98 (1H, s), 9,31 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 465.
B155(j): (R)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 'h (DMSO-de) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,10-3,44 (3H, m), 3,76-3,52 (2H, m), 4,04 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,13-4,26 (2H, m), 4,29-4,38 (1H, m), 4,61-4,69 (1H, m), 5,28 (1H, d, J = 4,3 Hz),
7,02 (1H, td, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,25-7,35 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J = 14,3, 1,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 5,5, 8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 11,60 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 465.
B155(o): (R)-4-{5-r(1R,2R)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 'h (DMSO-de) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,08-3,47 (3H, m), 3,56-3,74 (2H, m), 4,04 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,27-4,13 (2H, m), 4,34 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,66 (1H, s a), 5,27 (1H, s a), 6,98 (1H, td, J = 2,2, 9,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,1, 10,1 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 1,3, 14,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 5,6,
8.5 Hz), 7,95 (1H, s). CL/EM (M+1): m/z = 465.
B158(j): (R)-W-(5,6-difluorobenzo[d]tiazol-2-il)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridin-2-il}-3-metilpiperazina- 1-carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,04-3,42 (4H, m), 3,51-3,76 (2H, m), 3,97-4,10 (1H, m), 4,11-4,25 (1H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,35-7,51 (2H, m), 7,80-7,98 (2H, m), 11,52 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 483.
B158(o): (R)-W-(5,6-difluorobenzo[d]tiazol-2-il)-4-{5-[(1R,2R)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridin-2-il}-3-metilpiperazina- 1-carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,06-3,44 (3H, m), 3,52-3,74
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(2H, m), 3,94-4,08 (1H, m), 4,10-4,26 (2H, m), 4,29-4,40 (1H, m), 4,58-4,72 (1H, m), 5,19-5,34 (1H, m), 7,34-7,52 (2H, m), 7,81-7,99 (2H, m), 11,49 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 483.
C4(r): 4-{3-cloro-5-[(1S,2S)-1,2-dihidroxipropil]piridin-2-il}-W-(6-fluorobenzol[d]tiazol-2-il)piperazina-1-carboxamida.
RMN 1H (DMSO-de) 8: 0,89 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,24-3,31 (4H, m), 3,69-3,73 (5H, m), 4,40 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,67 (1H, s a), 5,34 (1H, s a), 7,14 (1H, dt, J = 8,6, 1,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 7,67-7,71 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 1,7 Hz), 11,52 (1H, s a). CL/EM (m + l): m/z = 466.
C123(r): A/-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(5-((1S,2S)-1,2-dihidroxipropil)-3-fluoropiridin-2-il)piperazina-1-carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,40 (4H, m), 3,70 (5H, m), 4,37 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,65 (1H, d, J =
6.8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 14,3 Hz), 7,63 (1H, s a), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, s a), 11,40 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 466.
C125(r): 4-(5-((1S,2S)-1,2-dihidroxipropil)-3-fluoropiridin-2-il)-W-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)piperazina-1-carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,39 (4H, m), 3,69 (5H, m), 4,37 (1H, t, J = 4,82 Hz), 4,66 (1H, d, J =
4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,22 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 14,2 Hz), 7,64 (1H, s a), 7,81 (1H, s a), 7,97 (1H, s), 11,33 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 450.
C170(r): 4-(5-((1 S, 2S)-1,2-dihidroxipropil)-3-fluoropiridin-2-il)-W-(5,6-dimetilbenzo[d]tiazol-2-il)piperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,28 (6H, d, J = 5,7 Hz), 3,38 (4H, m), 3,70 (5H, m), 4,36 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,66 (1H, s a), 5,28 (1H, s a), 7,44 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,46 (1H, s a), 7,56 (1H, s a), 7,97 (1H, s), 11,17 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 460.
5.3 Ejemplo 3: Preparacion del Compuesto BB
Empleando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 anterior, se preparo el compuesto BB.
BB: (S)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-dihidroxipropil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 0,86 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,85 (1H, t, J = 1 1,6 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,24-3,33 (1H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,77 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,93 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,16 (1H, s a), 4,36 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,57 (1H, s a), 4,66 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,21 (1H, t, J =
8.8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 14,3 Hz), 7,64 (1H, s a), 7,79 (1H, s a), 7,95 (1H, s), 11,30 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 464.
5.4 Ejemplo 4: Preparacion del Compuesto A155(a)
2-Cloro-3-fluoro-5-vinilpiridina (112)
A una solucion de 101 (5,00 g, 23,8°mmol) y 4,4,6-trimetil-2-vinil-1,3,2-dioxaborinano (111, 3,29 g, 21,39°mmol, Sigma-Aldrich) en una mezcla de TBAF (30,0 ml) y THF (64,0 ml) en una atmosfera de argon se le anadio catalizador de bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (lI) (Pd(Pph3)2Cl2, 1,33 g, 1,90°mmol, Sigma-Aldrich) y K2CO3 (8,20 g, 59,4°mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento a 60 °C y se mantuvo durante 16 horas en un frasco
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sellado. La mezcla se enfrio a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se sometio a cromatograffa sobre una columna de gel de sflice eluida con EtOAc:Hexanos para proporcionar 3,2 g de 112 en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 85 %). RMN 1H (CDCls) 8: 5,48 (1H, d, J = 10,97 Hz), 5,83 (1H, d, J = 17,62 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 10,97, 17,62 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,60 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,60 Hz). CL/EM (M+1): m/z = 158.
(S)-1-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)etano-1,2-diol (113)
A una solucion de 112 (5,00 g, 31,75°mmol) en agua (162 ml) y terc-butanol (162 ml) enfriada a 0 °C con un bano de hielo se le anadio mezcla AD (54,6 g, Sigma-Aldrich) para formar una mezcla de reaccion. Con el bano de hielo dejado en su lugar, se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Despues de 16 horas, se anadio exceso de sulfito de sodio solido (60 g) y se dejo la suspension resultante en agitacion a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 30 min. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presion reducida. La mezcla resultante se sometio a cromatograffa sobre una columna de gel de sflice eluida con un gradiente de EtOAc:hexanos 50:50 a EtOAc al 100% para proporcionar 5,39 g de 113 en forma de un solido de color blanco (rendimiento del 89 %). RMN 1H (CDCla) 8: 2,16 (1H, t, J = 5.60Hz), 2,88 (1H, d, J = 3.54Hz), 3,66 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,91 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 1,61, 8,73 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,88 Hz). CL/EM (M+1): m/z = 192.
(S)-2-cloro-5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-3-fluoropiridina (114)
Una suspension de 113 (5,39 g, 28,2°mmol) en 2,2-dimetoxipropano (58 ml, Sigma-Aldrich) se enfrio con un bano de hielo. Se anadio monohidrato de acido para-tolueno sulfonico (PTSA, 0,54 g, 2,82°mmol, Sigma-Aldrich) para formar una mezcla de reaccion. El bano de hielo se retiro y la mezcla de reaccion se agito a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 16 h. Despues, la mezcla se enfrio con un bano de hielo, se trato con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro para proporcionar 5,65 g de 114 en forma de un aceite (rendimiento del 87 %). RMN 1H (CDCls) 8: 1,48 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,71 (1H, m), 4,37 (1H, m), 5,11 (1H, t, J = 6.76Hz), 7,53 (1H, dd, J = 1,93, 8,63 Hz), 8,18 (1H, d, J = 1,88 Hz). CL/EM (M+1): m/z = 232.
4-{5-[(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-3-fluoropiridin-2-il}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (116)
A una solucion de 114 (1,60 g, 6,91°mmol) en tolueno (21,1 ml) en una atmosfera de argon se le anadio (S)-terc- butil-2-metilpiperazina-1-carboxilato (115, 1,38 g, 6,91°mmol, AK Scientific, Inc., Union City, CA), terc-butoxido de sodio (0,73 g, 7,60°mmol, Sigma-Aldrich) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (es decir, "X-Phos", 0,49 g, 1,04°mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla se desgasifico en atmosfera de argon y despues se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(DBA)3, 0,63 g, 0,69°mmol, Sigma-Aldrich) para formar una mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion, se calento en un bano de aceite mantenido a temperatura dentro del intervalo de 80 °C a 85 °C, se agito durante 1,5 horas. Despues, la mezcla se enfrio a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se vertio en agua fna y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera y se concentro hasta un aceite que se sometio a cromatograffa sobre una columna de gel de sflice eluida con EtOAc:hexanos 10:90 y EtOAc:hexanos 20:80 para proporcionar 1,71 g de 116 en forma de un solido (rendimiento del 63 %). RMN 1H (CDCls) 8: 1,25 (3H, d, J = 6,80 Hz), 1,46 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,53 (3H, s), 2,89 (1H, dt, J = 3,29, 13,59 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 3,73, 12,06 Hz), 3,23 (1H, dt, J = 2,85, 13,59 Hz), 3,69 (1H, t, J = 7,89 Hz), 3,83 (1H, d, J = 12,72 Hz), 3,92 (1H, d, J = 13,81 Hz), 4,01 (1H, d, J = 12,90 Hz), 4,27 (1H, t, J = 6,14 Hz), 4,31 (1H, s a),
5,01 (1H, t, J = 7,24Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,97Hz), 7,95 (1H, s). CL/EM (M+1): m/z = 396.
(S)-1-{5-fluoro-6-[(S)-3-metil-piperazin-1-il]piridin-3-il}etano-1,2-diol (117)
A una solucion de 116 (1,71 g, 4,33°mmol) en DCM (9,60 ml) y MeOH (1,50 ml) se el anadio HCl 4 N en dioxano (6,49 ml) para formar una mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de aproximadamente 25 °C en un recipiente cerrado durante 16 h. Despues, la suspension resultante se agito con eter diefflico. El precipitado solido se recogio sobre papel de filtro y se lavo varias veces con eter diefflico para proporcionar 1,25 g de 117 en forma de un solido de color castano (rendimiento del 88 %) que, al tener una pureza del >99 % segun el analisis por CL/EM, se empleo directamente en la siguiente etapa.
(S)-4-{5-[(S)-1,2-dihidroxietil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metilpiperazina-1-carboxamida (Compuesto A155 (a))
Una suspension de 117 (0,18 g, 0,40°mmol) y A/-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (118, 0,105 g, 0,40°mmol) en DCM (5 ml) se enfrio con un bano de hielo. Se anadio DIEA (1,0 ml) para formar una mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 16 h. La mezcla se diluyo con DCM (100 ml), se lavo con NaHCO3 acuoso saturado, se lavo dos veces con salmuera, se seco y se concentro. El residuo obtenido se sometio a cromatograffa en una columna de gel de sflice eluyendo con un gradiente de desde DCM al 100% a MeOH:DCM 10:90 para proporcionar 0,095 g del Compuesto A 155(a) en forma de una espuma de color blanco (rendimiento del 53 %). RMN 1H (DMSO-cfe) 8: 1,24 (3H, d, J = 6,80 Hz), 2,86 (1H, dt, J = 3,51, 12,50 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 3,29, 12,24 Hz), 3,30 (1H, t, J = 12,28 Hz), 3,41 (1H, m, J = 6,14 Hz), 3,48 (1H, m, J = 5,26 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,94 Hz), 3,93 (1H, d, J = 11,62 Hz), 4,19 (1H,
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d, J = 12,28 Hz), 4,52 (1H, ct, J = 5,48 Hz), 4,61 (1H, s a), 4,77 (1H, t, J = 6,14 Hz), 5,36 (1H, d, J = 4,60 Hz), 7,09 (1H, t, J = 9,21 Hz), 7,36 (1H, s a), 7,47 (1H, d, J = 14,25 Hz), 7,88 (1H, m), 7,97 (1H, s), 11,67 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 450.
Compuesto 118, N-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-carboxamida, se preparo de manera similar al compuesto 108 excepto por que se empleo 5-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina (Sigma-Aldrich) en lugar de 6- metilbenzo[d]tiazol-2-amina.
5.5 Ejemplo 5: Preparacion del Compuesto A122(a)
A una solucion de 101 (5,00 g, 23,8°mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (119, 21,39°mmol, Sigma- Aldrich) en una mezcla de EtOH (30,0 ml) y THF (64,0 ml) en una atmosfera de argon se le anadieron Pd(PPh3)2Ch (1,33 g, 1,90°mmol) y K2CO3 (8,20 g, 59,4°mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento a 60 °C y se mantuvo durante 16 horas en un frasco sellado. La mezcla se enfrio a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se sometio a cromatograffa sobre una columna de gel de sflice eluida con EtOAc:hexanos para proporcionar 112 en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 85 %). RMN 1H (CDCl3) 8: 5,48 (1H, d, J = 10,97 Hz), 5,83 (1H, d, J = 17,62 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 10,97, 17,62 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,60 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,60 Hz). CL/EM (M+1):m/z = 158.
Despues, el Compuesto A122(a) se preparo de forma similar al Compuesto A155 (a) en el Ejemplo 4 excepto por que se empleo el compuesto 120 en lugar del compuesto 118.
A122(a): (S)-N-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-(5-((S)-1,2-dihidroxietil)-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpiperazina-1-carboxamida.
RMN 1H (DMSO-de) 8: 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,85 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,04 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,29 (1H, m), 3,41 (1H, m, J = 5,5 Hz), 3,48 (1H, m, J = 5,5 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,93 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,21 (1H, s a), 4,52 (1H, c, J = 5,0 Hz), 4.61 (1H, s a), 4,76 (1H, t, J = 6,1 Hz), 5,34 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,8, 14,3 Hz), 7,55 (1H, s a), 7,82 (1H, s a), 7,97 (1H, s), 11,37 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 432.
El Compuesto 120, W-(benzo[d]tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-carboxamida, se preparo de forma similar al compuesto 108 excepto por que se empleo benzo[d]tiazol-2-amina (Sigma-Aldrich) en lugar de 6-metilbenzo[d]tiazol-2-amina.
5.6 Ejemplo 6: Preparacion de los compuestos A122 (b) (No reivindicado), A122(c) (No reivindicado), A122(e) (No reivindicado), A123(e) (No reivindicado), A125(b) (No reivindicado), A125(e) (No reivindicado), A126(a), Al26(e) (No reivindicado), Al55 (b) (No reivindicado), Al55(d) (No reivindicado), Al55(e) (No reivindicado) y A158(a)
Empleando procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 4 y 5 anteriormente, se prepararon los
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siguientes Compuestos de Formula (I).
A122(b): (R)-A/-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-(5-((S)-1,2-dihidroxietil)-3-fluoropiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxamida
RMN 1H (DMSO-de) 8: 1,08 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,11-3,70 (6H, m), 4,35-3,93 (3H, m), 4,51 (1H, c, J = 5,3 Hz), 4,75
(1H, t, J = 5,6 Hz), 5,33 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 14,3 Hz),
7,54 (1H, s a), 7,81 (1H, s a), 7,98 (1H, s), 11,32 (1H, s a) CL/EM (m + l): m/z = 433.
A122(c): (S)-A/-(benzo[d|tiazol-2-il)-4-{5-[(S)-1,2-dihidroxietil]-3-fluoropiridin-2-il}-3-metil-piperazina-1-carboxamida.
RMN 1H (DMSO-de) 8: 1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,23-3,63 (6H, m), 3,90-4,21 (3H, m), 4,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,19
(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 1,8, 14,3 Hz), 7,52 (1H, s a), 7,80 (1H, s a), 7,98 (1H, s),
11,26 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 433.
A122(e): (R)-W-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-(5-((R)-1,2-dihidroxietil)-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpiperazina-1-carboxamida.
RMN 1H (CDaOD-d4) 8: 1,36 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,95 (1H, m), 3,12 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,41 (1H, m), 3,63 (2H, m), 3,89 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,03 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,67 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,48 (2H, d, J =
14.0 Hz), 7,69 (1H, s a), 8,00 (1H, s). CL/EM (M+1): m/z = 432.
A123(e): (R)-A/-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(5-((R)-1,2-dihidroxietil)-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8: 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,73 (1H, t, J = 10,0 Hz), 2,91 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,22 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,67 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,81 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,00 (1H, m), 4,45 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 1,6, 14,0 Hz), 7,55 (1H, m), 7,79 (1H, s). CL/EM (M+1): m/z = 466.
A125(b): (R)-4-{5-[(S)-1,2-dihidroxietil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-metil-piperazina-1-
carboxamida. RMN fH (DMSO-de) 8: 1,08 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,14-3,68 (6H, m), 4,02 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,26-4,10 (2H, m), 4,51 (1H, dd, J = 5,6, 10,7 Hz), 4,74 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,21 (1H, td, J = 2,6,
9,1 Hz), 7,39-7,49 (1H, m), 7,51-7,60 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,98 (1H, s), 11,37 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 451.
A125(e): (R)-4-(5-((R)-1,2-dihidroxietil)-3-fluoropiridin-2-il)-W-(6-fluorobenzo[d]tiazoI-2-il)-2-metil-piperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8: 1,26 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,85 (1H, dt, J = 3,2, 13,0 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 3,6,
13.0 Hz), 3,32 (1H, m), 3,53 (2H, m), 3,78 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,92 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,12 (1H, m), 4,56 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 2,8, 12,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 1,6, 14,0 Hz), 7,41 (2H, m), 7,89 (1H, s). CL/EM (M+1): m/z = 450.
A126(a): (S)-4-(5-((5)-1,2-dihidroxietil)-3-fluoropiridin-2-il)-2-metil-A/-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)piperazina-1-
carboxamida. RMN "H (DMSO-de) 8: 1,23 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,37 (3H, s), 2,84 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J =
3.5, 12,1 Hz), 3,28 (1H, m), 3,41 (1H, m, J = 5,5 Hz), 3,48 (1H, m, J = 5,5 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,93 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,19 (1H, s a), 4,52 (1H, c, J = 5,3 Hz), 4,59 (1H, s a), 4,75 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,34 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,0, Hz), 7,46 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,61 (2H, s a), 7,97 (1H, s), 11.23 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 446.
A126(e): (R)-4-(5-((R)-1,2-dihidroxietil)-3-fluoropiridin-2-il)-2-metil-1-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)piperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8: 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (1H, t, J = 13 Hz), 3,12 (1H, dd, J =
3.6, 13,0 Hz), 3,42 (1H, m), 3,64 (2H, m), 3,88 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,2 (1H, m), 4,67 (1H, t,
J = 6,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,34 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 7,50 (1H, m), 8,00 (1H, s). CL/EM (M+1): m/z = 446.
A155(b): (R)-4-{5-[(5)-1,2-dihidroxietil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 1,08 (4H, d, J = 6,7 Hz), 3,13-3,67 (6H, m), 3,94-4,07 (1H, m), 4,07-4,28 (2H, m), 4,50 (1H, c, J = 5,2 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,00-7,15 (1H, m), 7,38-7,50 (2H, m), 7,85-8,02 (2H, m), 11,39 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 451.
A155(d): (S)-4-{5-[(R)-1,2-dihidroxietil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 1,25 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83-2,93 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 13,0, 3,4 Hz), 3,25-3,48 (3H, m), 3,77 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,92 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,19 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,57-4,69 (3H, m),
5.33 (1H, s), 7,08 (1H, td, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 1,5, 14,2 Hz), 7,86 (1H, dd, J =
5,5, 8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 11,63 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 451.
A155(e): (R)-4-{5-[(R)-1,2-dihidroxietil]-3-fluoropiridin-2-il}-W-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 1,24 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,86 (1H, td, J = 12,7, 3,3 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 12,7,
3,3 Hz), 3,25-3,48 (3H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 3,93 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,19 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,58-4,70 (3H, m),
5.34 (1H, s), 7,08 (1H, dt, J = 2,3, 9,1 Hz), 7,35-7,48 (2H, m), 7,84-7,96 (2H, m), 11,66 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 451.
A158(a): (S)-A/-(5,6-difluorobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(5-((S)-1,2-dihidroxietil)-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpiperazina-1-
carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 8: 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,87 (1H, t, J = 12,9 Hz), 3,06 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,31 (1H, m), 3,46 (2H, m), 3,76 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,92 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,14 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,54 (2H, m), 4,76 (1H, m), 5,35 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,5, 14,0 Hz), 7,71 (1H, t, J = 10,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,07
(1H, t, J = 8,6 Hz), 11,40 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 468.
5.7 Ejemplo 7: Preparacion del compuesto AE (no reivindicado)
Empleando procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 4 y 5 anteriores, se prepare el compuesto AE.
AE: (R)-^-(5,6-difluorobenzo[d]tiazol-2-il)-4-{5-[(5)-1,2-dihidroxietil]-3-fluoropiridin-2-il}-3-metMpiperazina-1 -
5 carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 6: 1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,12-3,68 (6H, m), 4,00 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,08-4,30 (2H, m), 4,51 (1H, c, J = 5,3 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 1,8, 14,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,6, 10,8 Hz), 7,94-7,99 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J = 8,0, 10,3 Hz), 11,49 (1H, s a). CL/EM (M+1): m/z = 469.
5.8 Ejemplo 8: Preparacion del Compuesto A155(ad) (No reivindicado)
10 El siguiente compuesto, el Compuesto A155(ad), que es una mezcla racemica de los enantiomeros (R)-1,2- dihidroxietilo y (S)-1,2-dihidroxietilo, se prepare de la misma manera que en el Ejemplo 4 anterior, excepto por la etapa 2 en la que se emplearon OsO4 y NMO como reactivos oxidantes en lugar de mezcla AD alfa.
A155(ad): (2S)-4-(5-(1,2-dihidroxietil)-3-fluoropiridin-2-il)-W-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metilpiperazina-1-
15 carboxamida. RMN 1H (DMSO-de) 6: 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,84-2,87 (1H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 3,25-3,52 (3H, m), 3,76 (1H, d , J = 12,8 Hz), 3,92 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,19 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,53-4,75 (3H, m), 5,34 (1H, d, J =
4,1 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,24-7,50 (2H, m), 7,86 (1H, a), 7,96 (1H, s), 11,57 (1H, s a). CL/EM (M+1) : m/z = 450.
5.9 Ejemplo 9: Determinacion de la pureza optica para el Compuesto A155(e) (No reivindicado)
20 El % de ee se determino para el compuesto A155(e) como se muestra a continuacion:
Se empleo HPLC quiral para determinar el % de ee para el Compuesto A155(e). Se empleo una columna CHIRALPAK 1A (Daicel Chemical, Tokio, Japon). Se determinaron las areas de los picos para los enantiomeros principales y minoritarios y se calculo el 94 % de ee empleando la ecuacion de la Seccion 4.3.
25 Si se desea, tambien puede emplearse RMN 1H. Para una determinacion por RMN 1H, se preparan derivados de ester de bis-Mosher para el compuesto o compuestos de interes, por ejemplo, el Compuesto A155(e), mediante una tecnica conocida en la tecnica. La determinacion del % de ee se realiza mediante la adicion de un exceso de cloruro de acido de Mosher a un compuesto de interes (aproximadamente 0,6 mg) en piridina-d5 (aproximadamente
5
10
15
20
25
0,530 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C en un tubo de RMN. Se toma un RMN 1H 20 horas despues de la adicion de cloruro de acido de Mosher. Se elige un pico adecuado para el ester de bis-Mosher con 8 en el intervalo de aproximadamente 7,00 ppm a aproximadamente 6,60 ppm. Es importante tener en cuenta si se observan satelites 13C campo arriba y/o campo abajo del pico seleccionado. Los picos de RMN 1H para el enantiomero minoritario y principal se integran, los satelites 13C se restan y el % de ee se calcula empleando la ecuacion citada anteriormente.
5.10 Ejemplo 10: Combinacion de un Compuesto de Formula (I) y acido fumarico
A 20 mg de la base libre del compuesto A155(a) en 0,3 ± 0,1 ml de MeOH en un vial de 4 ml a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le anadio 1,1 eq. de acido fumarico (AK Scientific). La suspension resultante se agito con una barra de agitacion magnetica durante aproximadamente 32 h. Despues, la suspension se evaporo a sequedad empleando un evaporador centnfugo (HT-8 Series II, Genevac Inc., Gardiner, NY). El producto se analizo mediante RMN 1H, ATD, DRXP, RMN 13C y RMN 15N.
La disolucion del producto seguida del analisis por RMN 1H de la solucion resultante para cada componente demostro que la relacion molar media del compuesto A155(a) a acido fumarico era de aproximadamente 1:0,5 ± 0,2, con valores de multiples determinaciones que variaban desde 1:0,4 a 1:0,7. El ATD, a una velocidad de 10 °C/minuto, del producto proporciono un inicio de fusion de 176,8 °C, como se determino por la temperatura a la que la endotermia de fusion extrapolada se desvio de la lmea basal extrapolada y un punto de fusion de 182,9 °C, como se determino por la temperatura en el pico endotermico de fusion. Por el contrario, para el Compuesto A155(a) cristalizado de manera similar a cristales de anhidrato en MeOH, pero en ausencia de acido fumarico, la aparicion de fusion en el ATD fue a 185,7 °C y el punto de fusion por ATD fue de 189,4 °C.
Los datos de intensidad de difraccion de rayos x de polvo se recogieron en un aparato Bruker D8 Discover empleando radiacion CuKa (A = 1,5418 A). El intervalo de barrido fue de 3,0° a 40° 20. Los valores de 20 notificados son ± 0,2 ° 20. La Figura 1 muestra el patron de DRXP y en la Tabla 4 se resumen los picos observados para el producto preparado con acido fumarico como se describio anteriormente, mientras que en la Tabla 5 se resumen los picos observados para el Compuesto A155(a) anhidratado cristalino (es decir, la base libre). Para cada tabla, la intensidad relativa del pico maximo se representa de la siguiente manera: MF = muy fuerte, F = fuerte, M = medio y D = debil.
Tabla 4: Resultados de difraccion de rayos X de polvo para el producto
- Posicion [° 20]
- Intensidad relativa
- 5,8
- D
- 6,5
- F
- 8,6
- M
- 9,3
- D
- 10,8
- D
- 12,5
- F
- 14,0
- M
- 16,8
- MF
- 18,7
- M
- 19,7
- D
- Posicion [° 20]
- Intensidad relativa
- 20,4
- M
- 21,3
- M
- 22,0
- M
- 23,2
- F
- 25,3
- F
- 26,8
- D
- 28,2
- D
- 28,5
- D
- 30,8
- D
- 35,0
- D
- 38,5
- F
Tabla 5: Resultados de difraccion de rayos X de polvo para el Compuesto A155(a)
- Posicion [° 20]
- Intensidad relativa
- 13,5
- D
- 15,8
- D
- 17,5
- D
- 18,5
- D
- 20,3
- M
- 22,6
- F
- 23,2
- M
- 24,7
- MF
- 26,1
- M
- 26,9
- F
- 27,8
- M
- 36,3
- D
- 38,7
- M
Todas las determinaciones de RMN de polarizacion cruzada en estado solido con rotacion en angulo magico (CP/MAS) se realizaron en un espectrometro Varian NMR System 600 MHz (RMN Varian, Inc., Palo Alto, CA) con una sonda de 3,2°mm de diametro por fuera del rotor a una frecuencia de 150,8 MHz para 13C y 60,79 MHz para 15N. 5 La temperature de la muestra se controlo a 10 °C ± 0,2 °C. Los espectros de 15N se midieron en las siguientes condiciones: ancho espectral de 24,510 Hz, tiempo de obtencion de 40 ms, tiempo de retardo de reciclado de 5 s a 15 s, tiempo de contacto de 2 ms, longitudes de impulso n/2 de 15N de 4,2 js, longitudes de impulso n/2 de 1H de
2.2 js. Como referencia, se empleo 15N glicina a 8 de -347,54. Los espectros de ^C se midieron en las siguientes condiciones: ancho espectral de 43,103 Hz, tiempo de obtencion de 40 ms, tiempo de retardo de reciclado de 10 s,
10 tiempo de contacto de 3 ms, longitudes de impulso n/2 de 13C n/2 de 2,0 js, longitudes de impulso n/2 de 1H de
2.2 js. Como referencia, se empleo el pico de 13C metileno de adamantano a 8 de 38,52. Para los efectos de los analisis por RMN 13C y RMN 15N, los atomos que no son hidrogeno del Compuesto A155(a) se identifican de la siguiente manera:
15 Los productos de RMN 15N CP/MAS del producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico, la sal de dihidrocloruro del Compuesto A155(a) y la base libre del Compuesto A155(a) se muestran en la Figura 2. Pueden observarse diferencias significativas en las formas y/o desplazamientos qmmicos de los picos de N-3 y N-25 entre el espectro de la base libre del Compuesto A155(a) y la sal de dihidrocloruro del Compuesto A155(a), diferencias que se cree que son atribuibles a la naturaleza ionica de la sal formada con cada uno de estos atomos de nitrogeno en la 20 sal de dihidrocloruro. Por el contrario, las formas y/o desplazamientos qmmicos de los picos de N-3 y N-25 en los espectros de la base libre del Compuesto A155(a) y el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico son mucho mas similares, difiriendo los desplazamientos qmmicos solamente en menos de aproximadamente 12 ppm. Se cree que su naturaleza co-cristalina se demuestra por la falta de ionizacion significativa de los atomos de nitrogeno N-3 y N-25 en el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido 25 fumarico.
Un espectro de RMN 13C CP/MAS del producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico se muestra en la Figura 3. Los desplazamientos qmmicos en este espectro son claramente diferentes de los desplazamientos qmmicos de la base libre del Compuesto A155(a) (no mostrado). Ademas, son evidentes nuevos picos (a aproximadamente 171,5, 170,3 y/o 135,6 ppm) atribuibles a la presencia de co-cristal de fumarato que difieren de los 30 picos de acido fumarico en su forma libre; estos nuevos picos se representan por las estrellas de cinco puntas en la Figura 3 y se cree que son indicativos de la naturaleza co-cristalina del producto.
En una realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un inicio de fusion de aproximadamente 175 °C a aproximadamente 179 °C cuando se mide empleando ATD a una velocidad de 10 °C/min. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un inicio de 35 fusion de aproximadamente 175,5 °C a aproximadamente 178,5 °C cuando se mide empleando ATD a una velocidad de 10 °C/min. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un inicio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
de fusion de aproximadamente 176 °C a aproximadamente 178 °C cuando se mide empleando ATD a una velocidad de 10 °C/min. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un inicio de fusion de aproximadamente 176,4 °C a aproximadamente 177,2 °C cuando se mide empleando ATD a una velocidad de 10 °C/min. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un inicio de fusion de aproximadamente 176,8 cuando se mide empleando ATD a una velocidad de 10 °C/min.
En una realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un punto de fusion de aproximadamente 181 °C a aproximadamente 185 °C cuando se mide empleando ATD a una velocidad de 10 °C/min. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un punto de fusion de aproximadamente 181,5 °C a aproximadamente 184,5 °C cuando se mide empleando ATD a una velocidad de 10 °C/min. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un punto de fusion de aproximadamente 182 °C a aproximadamente 184 °C cuando se mide empleando ATD a una velocidad de 10 °C/min. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un punto de fusion de aproximadamente 182,5 °C a aproximadamente 183,3 °C cuando se mide empleando ATD a una velocidad de 10 °C/min. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un punto de aproximadamente 182,9 °C de fusion cuando se mide empleando ATD a una velocidad de 10 °C/min.
En una realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico en cada uno de 6,5 °, 12,5 °, 16,8 ° y 25,3 ° 20 ± 0,2 ° 20 cuando se mide empleando radiacion CuKa. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico en cada uno de 6,5°, 12,5°, 16,8°, 23,2°, 25,3° y 38.5° 20 ± 0,2° 20 cuando se mide empleando radiacion CuKa. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico en cada uno de 6,5 °, 8,6 °, 12,5 °, 14,0 °, 16,8 °, 18,7 ° y 25,3 20 ± 0,2 ° 20 cuando se mide empleando radiacion CuKa. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico en cada uno de 6,5 °, 8,6 °, 12,5 °, 14,0 °, 16,8 °, 18,7 °, 20,4 °, 21,3 °, 22,0 °, 23,2 °, 25,3 ° y 38,5 ° 20 ± 0,2 ° 20 cuando se mide empleando radiacion CuKa.
En una realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un espectro de RMN 13C CP/MAS que comprende picos con un desplazamiento qmmico de 170,3 ± 0,2 ppm, 130,0 ± 0,2 ppm y 72,2 ± 0,2 ppm. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un espectro de RMN 13C CP/MAS que comprende picos con un desplazamiento qmmico de 171,5 ± 0,2 ppm, 170,3 ± 0,2 ppm, 130,0 ± 0,2 ppm y 72,2 ±0,2 ppm. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un espectro de RMN 13C CP/MAS que comprende picos con un desplazamiento qmmico de 171,5 ± 0,2 ppm, 170,3 ± 0,2 ppm, 130,0 ± 0,2 ppm, 72,2 ± 0,2 ppm y 15,1 ± 0,2 ppm. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un espectro de RMN 13C CP/MAS que comprende picos con un desplazamiento qmmico de 170,3 ± 0,2 ppm, 135,6 ± 0,2 ppm y 72,2 ± 0,2 ppm. En otra realizacion el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un espectro de RMN 13C CP/MAS que comprende picos con un desplazamiento qmmico de 171,5 ± 0,2 ppm, 170,3 ± 0,2 ppm y 135,6 ± 0,2 ppm. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un espectro de RMN 13C CP/MAS que comprende picos con un desplazamiento qmmico de 171,5 ± 0,2 ppm, 170,3 ± 0,2 ppm, 135,6 ± 0,2 ppm y 72,2 ± 0,2 ppm. En otra realizacion, el producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico tiene un espectro de RMN 13C CP/MAS que comprende picos con un desplazamiento qmmico de 171,5 ± 0,2 ppm,
170,3 ± 0,2 ppm, 135,6 ± 0,2 ppm, 72,2 ± 0,2 ppm y 15,1 ± 0,2 ppm. Como alternativa, se agito 1,0 g de la base libre del Compuesto A155(a) en 20 ml de MeOH a una temperatura de aproximadamente 25 °C con una barra de agitacion magnetica. Despues, se anadieron 1,1 eq. de acido fumarico, la suspension resultante se agito con una barra de agitacion magnetica hasta la disolucion parecio completa, se anadieron un cristal de siembra del producto preparado a partir del Compuesto A155(a) y acido fumarico y se continuo con la agitacion mientras se formaba un precipitado. Despues, el precipitado se filtro y se seco a presion reducida para proporcionar un producto que, en el analisis por DRXP, produjo sustancialmente los mismos resultados de DRXp que los proporcionados en la Figura 1 y en la Tabla 4.
5.11 Ejemplo 11: Combinacion de un Compuesto de Formula (I) y acido clorhdrico
A 0,3 ± 0,1 ml de MeOH en un vial de 4 ml que tambien contiene un agente de secado de tamices moleculares se les anade 1,1 eq. de acido clorlmdrico concentrado. La mezcla resultante se agita con una barra de agitacion magnetica durante aproximadamente 1 h. Los tamices moleculares se retiran por filtracion. Despues, se anaden 20 mg de un Compuesto de Formula (I). La suspension resultante se agita con una barra de agitacion magnetica durante aproximadamente 32 h. Despues, la suspension se evapora a sequedad empleando un evaporador centnfugo (HT-8 Series II, Genevac Inc., Gardiner, NY). El producto de residuo se analiza mediante RMN 1H, ATD y DRXP como se describio en el Ejemplo 10.
5.12 Ejemplo 12: Combinacion de un Compuesto de Formula (I) y acido tartarico
A 20 mg de un Compuesto de Formula (I) en 0,3 ± 0,1 ml de MeOH en un vial de 4 ml se les anaden 1,1 eq. de acido tartarico, es decir, acido 2,3-dihidroxisuccmico (Sigma-Aldrich). La suspension resultante se agita con una barra de agitacion magnetica durante aproximadamente 32 h. Despues, la suspension se evapora a sequedad empleando un
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evaporador centnfugo (HT-8 Series II, Genevac Inc., Gardiner, NY). El producto de residuo se analiza mediante RMN 1H, ATD y DRXP como se describio en el Ejemplo 10.
5.13 Ejemplo 13: Combinacion de un Compuesto de Formula (I) y acido bencenosulfonico
A 20 mg de un Compuesto de Formula (I) en 0,3 ± 0,1 ml de MeOH en un vial de 4 ml se les anaden 1,1 eq. de acido bencenosulfonico (Sigma-Aldrich). La suspension resultante se agita con una barra de agitacion magnetica durante aproximadamente 32 h. Despues, la suspension se evapora a sequedad empleando un evaporador centnfugo (HT-8 Series II, Genevac Inc., Gardiner, NY). El producto de residuo se analiza mediante RMN 1H, ATD y DRXP como se describio en el Ejemplo 10.
5.14 Ejemplo 14: Combinacion de un Compuesto de Formula (I) y acido toluenosulfonico
A 20 mg de un Compuesto de Formula (I) en 0,3 ± 0,1 ml de MeOH en un vial de 4 ml se les anaden 1,1 eq. de acido toluenosulfonico, es decir, acido 4-metilbencenosulfonico (Sigma-Aldrich). La suspension resultante se agita con una barra de agitacion magnetica durante aproximadamente 32 h. Despues, la suspension se evapora a sequedad empleando un evaporador centnfugo (HT-8 Series II, Genevac Inc., Gardiner, NY). El producto de residuo se analiza mediante RMN 1H, ATD y DRXP como se describio en el Ejemplo 10.
5.15 Ejemplo 15: Union de los Compuestos de Formula (I) a TRPV1
Los metodos para ensayar compuestos capaces de inhibir TRPV1 son conocidos en la tecnica, por ejemplo, los metodos descritos en la Patente de los EE.UU. N.° 6.239.267 para Duckworth et al., la Patente de los EE.UU. n.° 6.406.908 para McIntyre et al. o la Patente de los EE.UU. N.° 6.335.180 para Julius et al. Los resultados de estos ensayos demostraran que Compuestos de Formula (I) se unen a y modulan la actividad de TRPV1.
PROTOCOLO 1
Clonacion de TRPV1 humano:
Se emplea ARN de medula espinal humana (disponible en el mercado en Clontech, Palo Alto, CA). La transcripcion inversa se realiza en 1,0 |jg de ARN total empleando Transcriptasa Inversa Thermoscript (disponible en el mercado en Invitrogen, Carlsbad, CA) y cebadores oligo dT como se detalla en su descripcion del producto. Las reacciones de transcripcion inversa se incuban a 55 °C durante 1 h, a 85 °C durante 5 min y se tratan con RNasa H a 37 °C durante 20 minutos.
La secuencia de ADNc de TRPV1 humano se obtiene mediante la comparacion de la secuencia genomica humana, antes de la anotacion, con la secuencia de rata publicada. Las secuencias de intrones se retiran y las secuencias exonicas que los flanquean se unen para generar el ADNc humano hipotetico. Los cebadores que flanquean la region de codificacion de TRPV1 humano se disenan de la siguiente manera: cebador directo GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA (SEQ ID NO: 1) y cebador inverso
GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT (SEQ ID NO: 2).
Empleando estos cebadores, se realiza la PCR de TRPV1 en una decima parte de la mezcla de reaccion de transcripcion inversa empleando polimerasa de molde largo Expand y tampon 2 Expand en un volumen final de 50 jl de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Despues de la desnaturalizacion a 94 °C durante 2 min se realiza la amplificacion por PCR durante 25 ciclos a 94 °C durante 15 s, 58 °C durante 30 s y 68 °C durante 3 min, seguida de una incubacion final a 72 °C durante 7 min para completar la amplificacion. El producto de PCR de aproximadamente 2,8 kb se afsla en gel empleando un gel de Tris-acetato y agarosa al 1,0 %, que contiene 1,6 jg/ml de cristal violeta y se purifico con un kit de purificacion de gel libre de UV
S.N.A.P. (disponible en el mercado en Invitrogen). El producto de PCR de TRPV1 se clona en el vector pIND/V5-His- TOPO (disponible en el mercado en Invitrogen) segun las instrucciones del fabricante para proporcionar dar como resultado la construccion TRPV1-pIND. Las preparaciones de ADN, las digestiones con enzimas de restriccion y la secuenciacion de ADN preliminar se realizan de acuerdo con protocolos convencionales. La secuenciacion de longitud completa confirma la identidad del TRPV1 humano.
Generacion de estirpes celulares inducibles:
A menos que se indique lo contrario, los reactivos de cultivo celular se adquirieron de Life Technologies de Rockville, MD. Se cultivan celulas HEK293-EcR que expresan el receptor de la ecdisona (disponible en el mercado en Invitrogen) en Medio de Crecimiento (Medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene suero bovino fetal al 10% (disponible en el mercado en Hyclone, Logan, UT)), 1x penicilina/estreptomicina, 1x glutamina, piruvato de sodio 1°mM y Zeocina 400 jg/ml (disponible en el mercado en Invitrogen)). Las construcciones de TRPV1-pIND se transfectan en la estirpe celular HEK293-EcR empleando el reactivo de transfeccion Fugene (disponible en el mercado en Roche Applied Sciences, Basilea, Suiza). Despues de 48 h, las celulas se transfieren a un Medio de Seleccion (Medio de Crecimiento que contiene G418 300 jg/ml (disponible en el mercado en Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas despues se afslan colonias individuales resistentes a zeocina/G418 y se expanden. Para identificar clones funcionales, se siembran en placas multiples colonias de 96 pocillos y se induce la expresion
durante 48 h empleando un Medio de Seleccion complementado con ponasterona A 5 pM ("PonA") (disponible en el mercado en Invitrogen). El dfa del ensayo, las celulas se cargan con Fluo-4 (un colorante sensible al calcio que esta disponible en el mercado de Molecular Probes, Eugene, OR) y el flujo de entrada de calcio mediado por CAP se mide empleando un lector de placas de formacion de imagenes por fluorescencia ("FLIPR", por sus siglas en ingles) 5 como se describio anteriormente. Los clones funcionales se vuelven a ensayar, se amplifican y se crioconservan.
Ensayo basado en el pH:
Dos dfas antes de realizar este ensayo, las celulas se siembran en placas negras de 96 pocillos de fondo transparente recubiertas de poli-D-lisina (disponibles en el mercado en Becton-Dickinson) en 75.000 celulas/pocillo en medio de crecimiento que contiene PonA 5 pM (disponible en el mercado en Invitrogen) para inducir la expresion 10 de TRPV1. El dfa del ensayo, las placas se lavan con 0,2 ml de solucion salina equilibrada de Hank 1x (disponible en el mercado en Life Technologies) que contiene CaCl2 1,6 mM y HEPES 20°mM, pH 7,4 ("tampon de lavado") y se cargan empleando 0,1 ml de tampon de lavado que contiene Fluo-4 (concentracion final 3 pM, disponible en el mercado en Molecular Probes). Despues de 1 h, las celulas se lavan dos veces con 0,2 ml de tampon de lavado y se resuspenden en 0,05 ml de Solucion Salina equilibrada de Hank 1x (disponible en el mercado en Life Technologies) 15 que contiene CaCl2 3,5°mm y Citrato 10°mM, pH 7,4 ("tampon de ensayo"). Las placas se transfieren a un FLIPR
para el ensayo. El compuesto de ensayo se diluye en tampon de ensayo y se anaden 50 pl de la solucion resultante a las placas de celulas y la solucion se controla durante dos minutos. La concentracion final del compuesto de ensayo se ajusta al intervalo de aproximadamente 50 picoM a aproximadamente 3 pM. Despues se anade tampon agonista (tampon de lavado valorado con HCl 1 N para proporcionar una solucion que tiene un pH de 5,5 cuando 20 esta mezclada 1:1 con tampon de ensayo) (0,1 ml) a cada pocillo, y las placas se incuban durante 1 minuto
adicional. Los datos se recogen durante todo el transcurso del tiempo y se analizan empleando Excel y Graph Pad
Prism para determinar la CI50.
Ensayo basado en capsaicina:
Dos dfas antes de realizar este ensayo, las celulas se siembran en placas negras de 96 pocillos de fondo 25 transparente recubiertas de poli-D-lisina (50.000 celulas/pocillo) en medio de crecimiento que contiene PonA 5 pM (disponible en el mercado en Invitrogen) para inducir la expresion de TRPV1. El dfa del ensayo, las placas se lavan con 0,2 ml de solucion salina equilibrada de Hank 1x (disponible en el mercado en Life Technologies) que contiene CaCl2 1 mM y HEPES 20°mM, pH 7,4 y las celulas se cargan empleando 0,1 ml de tampon de lavado que contiene Fluo-4 (3 pM final). Despues de una hora, las celulas se lavan dos veces con 0,2 ml de tampon de lavado y se 30 resuspenden en 0,1 ml de tampon de lavado. Las placas se transfieren a un FLIPR para el ensayo. Se anaden 50 pl de compuesto de ensayo diluido con tampon de ensayo (solucion salina equilibrada de Hank 1x que contiene CaCl2 1°mM y HEPES 20°mM, pH 7,4) a las placas de celulas y se incuban durante 2 min. La concentracion final del compuesto se ajusta al intervalo de aproximadamente 50 picoM a aproximadamente 3 pM. El TRPV1 humano se activa mediante la adicion de 50 pl de capsaicina (400 nM) y las placas se incuban durante 3 min adicionales. Los 35 datos se recogen durante todo el transcurso del tiempo y se analizan empleando Excel y Graph Pad Prism para determinar la CI50.
PROTOCOLO 2
Para el Protocolo 2, se empleo una estirpe celular de ovario de hamster chino (CHO) que se obtuvo por ingeniena genetica para expresar constitutivamente TRPV1 recombinante humano (TRPV1/celulas CHO). La estirpe celular 40 TRPV1/CHO se genero como se describe a continuacion.
Clonacion de TRPV1 humano:
Un ADNc para el receptor TRPV1 humano (hTRPV1) se amplifico por PCR (ADN polimerasa KOD-Plus, ToYoBo, Japon) a partir de una biblioteca de ADNc de cerebro humano (BioChain) empleando cebadores disenados rodeando el marco de lectura abierto de hTRPV1 completo (directo 5'-GGATCCAGCAAGGATGAAGAAATGG (SEQ 45 ID NO: 3) e inverso 5'-TGTCTGCGTGACGTCCTCACTTCT (SEQ ID NO: 4)). Los productos de PCR resultantes se purificaron a partir de geles de agarosa empleando el Hit de Purificacion Gel Band (GE Healthcare Bioscience) y se subclonaron en un vector pCR-Blunt (Invitrogen). El ADNc clonado se secuencio completamente empleando un colorante fluorescente - reactivo terminador (BigDye Terminator Ver3.1 Cycle Sequencing Kit, Applied Biosystems) y el analizador genetico ABI Prism 3100 (Applied Biosystems). El vector pCR-Blunt que contema el ADNc de hTRPV1 50 se sometio a digestion de restriccion con EcoR1. El fragmento de restriccion se subclono en el vector de expresion ADNpc3.1(-) (Invitrogen) y se nombro plasmido ADNpc3.1(-)-hVR1. La secuencia de ADNc que codifica TRPV1 esta disponible en GenBank numero de registro AJ277028.
Generacion de la estirpe celular TRPV1/CHO:
Se mantuvieron celulas CHO-K1 en medio de crecimiento que consistfa en a-MEM, FBS al 10% (Hyclone) y 55 100 UI/ml de penicilina - 100pg/ml de solucion mixta de estreptomicina (Nacalai Tesque, Japon) a 37 °C en un
ambiente de 95 % de aire y 5 % de CO2 humidificados. Las celulas se transfectaron con el plasmido ADNpc3.1(-)- hVR1 empleando FuGENE6 (Roche) segun el protocolo del fabricante. 24 horas despues de la transfeccion, se seleccionaron las celulas resistentes a la neomicina empleando G418 1 mg/ml (Nacalai Tesque). Despues de 2
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semanas, se recogieron colonias individuals, se expandieron y se cribaron para la expresion de hTRPVI en el ensayo de entrada de Ca2+ inducida por capsaicina (vease a continuacion) con un FLIPR (Molecular Devices). Se selecciono un clon con la mayor respuesta de Ca2+ a la capsaicina y se volvio a clonar por el mismo procedimiento. Las celulas que expresaban hTRPVI se cultivaron en el medio de crecimiento complementado con G418 1 mg/ml. Aproximadamente 1 mes mas tarde, se confirmo la expresion estable de receptores de TRPV1 funcionales en la estirpe celular seleccionada mediante la validacion de respuestas de Ca2+ con o sin capsacepina (Sigma, a 1 nM- 10 |jM) en el ensayo de capsaicina.
Ensayo de entrada de Ca2+ inducida por capsaicina para la seleccion de celulas:
El siguiente ensayo se realizo para identificar las celulas con expresion de hTRPV1. Se sembraron celulas CHO-K1 transfectadas con plasmido ADNpc3.1(-)-hVR1 en placas de pared negra de 384 pocillos de fondo transparente (Corning) y se cultivaron en medio de crecimiento (vease anteriormente) durante 1 dfa. El dfa del experimento, el medio de cultivo se cambio por tampon de ensayo (HEPES 20°mM, NaCl 137°mM, KCl 2,7°mM, MgCh 0,9 mM, CaCl2 5,0°mM, D-glucosa 5,6°mM, probenecid 2,5°mM, pH 7,4) que contema Fluo-3-AM 4 jM (Dojin, Japon). Despues de la incubacion a 37 °C durante 1 h, cada pocillo se lavo 3 veces con tampon de ensayo empleando un lavador de placas EMBLA 384 (Molecular Devices) y se relleno con tampon de ensayo. Las placas se incubaron a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 10 min. Posteriormente, las placas se insertaron en un FLIPR y se anadio solucion de capsaicina 1,5 jM (Sigma) preparada en tampon de ensayo a cada pocillo (la concentracion final era 500 nM). Las respuestas celulares se controlaron durante 5 min.
Cultivo celular:
1. Medio de cultivo celular
1. Alfa-MEM (Gibco, CAT: 12561-056, LOTE: 1285752): 450 ml.
2. Suero bovino fetal (FBS), inactivado por calor (Gibco, CAT: 16140-071, LOTE: 1276457): 50 ml.
3. Solucion Tampon HEPES, solucion madre 1 M (Gibco, CAT: 15630-080): 10 ml (final 20°mM).
4. Geneticina, solucion madre 50 mg/ml (Gibco, CAT: 10135-035): 10 ml (final 1 mg/ml).
5. Solucion mixta de antibiotico antimicotico, solucion madre 100x (Nacalai Tesque, CAT: 02892-54): 5 ml.
Los Componentes 1-5 anteriores se combinaron en las cantidades indicadas y se almacenaron a 4°. Los medios de cultivo celular se llevaron a aproximadamente 37 °C antes de su uso. Opcionalmente, el componente 5 puede reemplazarse por solucion de penicilina-estreptomicina (por ejemplo, Gibco 15140-122 o Sigma P- 0781).
2. Descongelacion de las celulas
Las celulas TRPV1/CHO se congelaron en un CELLBANKER™ (Juji-Field, Inc., Japon, CAT: BLC-1) y se almacenaron a -80 °C. Se empleo solucion de crioconservacion optimizada que contema sulfoxido de dimetilo y FBS.
Los viales que conteman las celulas TRPV1/CHO se almacenaron a -80 °C. Despues de la retirada desde los -80 °C, el vial se transfirio inmediatamente a un bano de agua a 37 °C para descongelarse durante aproximadamente 1-2 minutos. Una vez descongelado completamente, el contenido del vial (1 ml/vial) se transfirio a un tubo de ensayo esteril de 15 ml y se anadieron lentamente 9 ml de medio de cultivo templado. El tubo de ensayo se centrifugo posteriormente a 1000 rpm durante 4 min a una temperatura de aproximadamente 25 °C. El sobrenadante se retiro y el sedimento se resuspendio en 10 ml de medio de cultivo. La suspension celular se transfirio a un matraz de plastico esteril de 75°cm2 y se incubo en CO2 al 5 %/aire al 95 % humidificados a 37 °C. Para controlar la viabilidad, las celulas se inspeccionaron visualmente y/o se contaron, comenzando aproximadamente 1 h despues de la incubacion.
3. Pase de las celulas
Las celulas en un matraz estaban cerca de la confluencia en el momento del pase. Se retiraron los medios de cultivo celular del matraz de cultivo y se anadieron 10 ml de PBS(-) esteril y el matraz se agito suavemente. El PBS se retiro del matraz y se anadieron 2 ml de solucion de tripsina/EDTA (tripsina al 0,05 % con EDTA-4Na; Gibco, CAT: 25300054) y el matraz se agito suavemente. El matraz se incubo a 37 °C durante aproximadamente 2 min. Posteriormente, se anadieron 8 ml de medio de cultivo celular al matraz y el matraz se agito para asegurar que todas las celulas estaban en solucion. La suspension celular se transfirio a un tubo de plastico esteril de 15 ml o 50 ml y se centrifugo a 1000 rpm durante 4 min a una temperatura de aproximadamente 25 °C. El sobrenadante se retiro y el sedimento se resuspendio en aproximadamente 5 ml de medio de cultivo. El recuento de celulas se midio empleando el hemocitometro Burker-Turk.
Las celulas se sembraron en un matraz de plastico esteril de 75°cm2 a aproximadamente 0,8 x 105 celulas/ml durante 72 horas y se incubaron en CO2 al 5 %/aire al 95 % humidificados a 37 °C.
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3. Congelacion de las celulas
El procedimiento hasta la medicion del recuento de celulas fue el mismo que en la seccion titulada "pases de las celulas" anterior. Posteriormente, la suspension celular se centrifugo a 1000 rpm durante 4 j min a una temperatura de aproximadamente 25 °C. El sobrenadante se retiro y el sedimento se resuspendio en solucion CELLBANKER™ para obtener una concentracion final de 5 x 105 a 5 x 106 celulas/ml. La suspension celular se transfirio a crioviales de 1 ml debidamente etiquetados y despues se coloco en el congelador a -80 °C.
Ensayo basado en el pH:
El siguiente ensayo se realizo para determinar la concentracion de acido sulfurico que dana lugar a un pH que induzca una respuesta de Ca2+ optima para ensayar los compuestos para determinar su efecto sobre el TRPV1.
1. Celulas
Se sembraron celulas TRPV1/CHO en la placa de pared negra de fondo transparente de 96 pocillos (Nunc) a densidades de 1-2 x 104 celulas/pocillo y se cultivaron en 100 pl de medio de cultivo (alfa-MEM complementado con FBS al 10 %, HEPES 20°mM, geneticina 1 mg/ml y solucion madre mixta al 1 % de antibiotico antimicotico) durante 1-2 dfas antes del experimento.
2. Determinacion de sensibilidad al pH y de dosis de agonista
2.1. Solucion de agonista
Se prepararon siete soluciones de agonista diferentes con concentraciones de acido sulfurico de 15,0, 15,5, 16,0, 16,5, 17,0, 17,5 y 18,0°mM por dilucion de acido sulfurico 1 M con tampon de medicion (vease, por ejemplo, la Figura 1 de la Publicacion de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° US 2009/0170868 A1). Las diferentes concentraciones de acido sulfurico en las soluciones de agonista se seleccionaron de tal manera que una dilucion 1:4 diera lugar a una concentracion final de acido sulfurico de 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5 y 3,6°mM, representada por "B" hasta "H", respectivamente. Tambien se empleo tampon sin acido sulfurico, representado por "A".
2.2. Ensayo
Se determinaron respuestas de Ca2+ dependientes de pH en las celulas TRPV1/CHO cultivadas en una placa de 96 pocillos (vease, por ejemplo, la Figura 2 de la Publicacion de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° US 2009/0170868 A1). En particular, se determino el flujo de entrada de Ca2+ en celulas TRPV1/CHO en respuesta al pH bajo segun se mide mediante fluorescencia Fura-2 AM. Las celulas se estimularon empleando H2SO4 3,0°mM (numeros de pocillo B1-B6), 3,1°mM (C1-C6), 3,2°mM (D1-D6), 3,3°mM (E1-E6), 3,4°mM (F1-F6), 3,5°mM (G1-G6) o 3,6°mM (H1-H6) o tampon de medicion pH 7,2 sin H2SO4 (A1-A6).
(1) El medio de cultivo se retiro empleando una pipeta de 8 canales (Rainin, EE.UU.) de la placa de 96 pocillos y los pocillos se volvieron a llenar con 100 pl de tampon de carga (HEPES 20°mM, NaCl 115°mm, KCl 5,4°mM, MgCh 0,8°mm, CaCl2 1,8°mM, D-glucosa 13,8°mM, probenecid 2,5°mM, pH 7,4) que contema Fura-2 AM 5 pM (Dojin, Japon).
(2) La placa de 96 pocillos se incubo a 37 °C durante 45 min.
(3) El tampon de carga se retiro de cada pocillo. Las celulas se lavaron posteriormente dos veces con 150 pl de tampon de medicion (HEPES 20°mM, NaCl 115°mm, KCl 5,4°mM, MgCh 0,8°mM, CaCl2 5,0°mM, D-glucosa 13,8°mM, BSA al 0,1 %, pH 7,4) (sin probenecid). Los pocillos se rellenaron con 80 pl de tampon de medicion.
(4) Despues de una incubacion a 4 °C durante 15 min, la placa de 96 pocillos se transfirio a un aparato lector de placas modelo FDSS-3000 (Hamamatsu Photonics KK, Japon).
(5) La intensidad fluorescente Fura-2 se controlo a una longitud de onda de 340 nm y a 380 nm, respectivamente, a una velocidad de 0,5 Hz durante un total de 240 segundos. Despues de 16 puntos temporales (32 s) de deteccion basal, se anadieron 20 pl de solucion de agonista a cada pocillo. El volumen final fue de 100 pl/pocillo.
(6) La relacion de intensidad de fluorescencia se refiere a la intensidad de fluorescencia a 340 nm sobre la intensidad de fluorescencia a 380 nm en un punto temporal particular. La lmea basal se establecio como la media de las relaciones de intensidad de fluorescencia para los primeros 16 puntos temporales antes de la adicion de la solucion de agonista. La respuesta maxima fue la relacion de intensidad de fluorescencia mas alta durante los 60 puntos temporales despues de la adicion de la solucion de agonista.
(7) Las relaciones de senal maximas de cada pocillo se calcularon como datos de salida empleando el programa de analisis FDSS-3000. Los datos se analizaron empleando el software Excel (Microsoft) y XLfit (idbs).
2.3. Determinacion del pH
Despues de la observacion de las respuestas de Ca2+, se recogio el tampon de cada calle de la placa de 96 pocillos (50 pl/pocillo, 8-20 pocillos/placa) pocillo por pocillo y los valores de pH se midieron empleando un pehachumetro portatil (Shindengen, Japon).
Las respuestas de Ca2+ en las calles D y E fueron intermedios y, por tanto, optimas para probar los efectos de los 5 compuestos sobre el canal de calcio de TRPV1 (vease, por ejemplo, la Figura 2 de la publicacion de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° US 2009/0170868 A1). Las concentraciones de acido sulfurico finales en los pocillos de estas calles fueron 3,2°mM y 3,3°mM, respectivamente. Estas concentraciones de acido sulfurico finales se obtuvieron empleando soluciones de agonista con concentraciones de acido sulfurico 16,0°mM y 16,5°mM, respectivamente (calles D y E). El pH obtenido empleando estas concentraciones de acido sulfurico fue de 10 aproximadamente 5,0 a aproximadamente 5,1.
Por tanto, se seleccionaron las soluciones de agonista con concentraciones de acido sulfurico 16,0°mM y 16,5°mM, respectivamente (calles D y E), para los experimentos que se describen a continuacion en la Seccion 3.
3. Ensayo de pH
3.1. Agonista
15 En una "placa de agonista", se emplearon dos soluciones agonistas diferentes con diferentes concentraciones de H2SO4 para el ensayo de pH (vease, por ejemplo, la Figura 3 A de la publicacion de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° US 2009/0170868 A1). Para la primera mitad de una placa de 96 pocillos se empleo una solucion de agonista; para la segunda mitad se empleo la otra solucion agonista. Las soluciones de agonista se obtuvieron mediante la dilucion de acido sulfurico (H2SO4 1 M) con tampon de medicion. Las concentraciones para las dos 20 soluciones de agonista se determinaron como se describio anteriormente en la Seccion 2 del Protocolo 2.
Las concentraciones de acido sulfurico entre las dos soluciones agonistas difenan en 0,5°mM. En el experimento descrito en la Seccion 2 del Protocolo 2, se determino que las concentraciones de acido sulfurico en las soluciones de agonista eran 16°mM y 16,5°mM, respectivamente. Despues de la dilucion 1:4 de las soluciones de agonista, la concentracion de acido sulfurico final fue de 3,2°mM y 3,3°mM, respectivamente. El valor de pH resultante para el 25 ensayo de pH fue de 5,0 a 5,1.
3.2. Compuestos de ensayo
Se disolvieron compuestos de ensayo en DMSO para producir soluciones madre 1°mM. Las soluciones madre se diluyeron adicionalmente empleando DMSO en etapas de dilucion en serie 1:3 con 6 puntos (1000, 250, 62,5, 15,625, 3,9062 y 0,977 |jM). Las soluciones obtenidas de este modo-se diluyeron adicionalmente en tampon de 30 medicion (1:100) como diluciones en series de solucion madre 10x con una concentracion de DMSO de 1 %. Se anadieron 10 pl de una solucion madre 10x en cada pocillo de una "placa de antagonista" (vease la etapa 3.3.(4) a continuacion). Por tanto, las concentraciones finales de antagonistas fueron las siguientes: 0,977, 3,906, 15,63, 62,5, 250 y 1000 nM que conteman DMSO al 0,1 % (vease, por ejemplo, la Figura 3B de la publicacion de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° US 2009/0170868 A1).
35 3.3. Ensayo
Las etapas (1) y (2) de este ensayo fueron las mismas que las etapas 2.2.(1) y 2.2.(2), respectivamente, del Protocolo 2.
(3) Las celulas se lavaron dos veces con 150 jl de tampon de medicion (mencionado en la etapa 2.2.(3) del Protocolo N.° 2, sin probenecid). Los pocillos se rellenaron posteriormente con 70 jl de tampon de medicion.
40 (4) Se aplicaron a cada pocillo ya sea 10 jl de tampon de medicion o 10 pl de dilucion en serie de solucion madre
10x de compuesto de ensayo (descrito en la etapa 3.2. anteriormente). Por lo general, solo se ensayo un compuesto de ensayo por placa de 96 pocillos. El numero de duplicados por placa de 96 pocillos para un antagonista particular, a una concentracion particular fue de 2 x 7, ya que, como se describio para la "placa de agonista", se emplearon dos concentraciones de acido sulfurico diferentes por cada placa de 96 pocillos y siete calles (A-C, E-H) por placa de 96 45 pocillos (N = 2 x 7).
La etapa (5) fue la misma que la etapa 2.2.(4) anterior.
(6) La intensidad de fluorescencia Fura-2 se controlo como se ha descrito en la etapa 2.2.(5) anteriormente. Despues de 16 puntos temporales de deteccion basal, se anadieron 20 jl, de solucion de agonista (tampon de medicion valorado con H2SO4 para producir un pH en el intervalo de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 5,1 50 cuando se mezcla 1:4 con el tampon de medicion que contiene compuesto de ensayo) a cada pocillo (volumen final 100 jl/pocillo).
Las etapas (7) y (8) fueron como se describio en las etapas 2.2.(6) y 2.2.(7) anteriores, respectivamente.
3.4. Comprobacion del pH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) Los valores de pH del tampon en los pocillos de A1 a H1 y A7 a H7 se midieron uno por uno empleando un pehactnmetro portatil.
(2) Cuando se confirmo que un pocillo tema un pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 5,1, los siguientes cinco pocillos a su derecha (por ejemplo, para el pocillo B1, los pocillos B2 a B6) se comprobaron unotras otro.
(3) Para el calculo de CI50, solo se emplearon los datos de los pocillos con valores de pH de 5,0-5,1.
El numero de pocillos ensayados para determinar su pH vario entre las placas (de aproximadamente 16 a 60 pocillos/placa). El numero dependio de los resultados de la etapa 3.4(1) anterior y de las respuestas de Ca2+.
Ensayo basado en capsaicina:
Un dfa antes del ensayo, se sembraron celulas TRPV1/CHO en placas de 96 pocillos negras de fondo transparente (20.000 celulas/pocillo) en medio de crecimiento. El dfa del experimento, las celulas se lavaron con 0,2 ml de solucion salina equilibrada de Hank 1x (Life Technologies) que contema CaCl2 1,6°mM y HEPES 20°mM, pH 7,4 ("tampon de lavado"). Posteriormente, las celulas se cargaron por incubacion en 0,1 ml de tampon de lavado que contema Fluo-4 a una concentracion final de 3 |jM. Despues de 1 hora, las celulas se lavaron dos veces con 0,2 ml de tampon de lavado y se resuspendieron en 0,1 ml de tampon de lavado. Las placas se transfirieron despues a un lector de placas de formacion de imagenes por fluorescencia (Molecular Devices). La intensidad de fluorescencia se controlo durante 15 segundos para establecer una lmea basal. Posteriormente, se anadieron compuestos de ensayo se diluyeron en tampon de ensayo (solucion salina equilibrada de Hank 1x que contema CaCh 1°mM y HEPEs 20°mM, pH 7,4) que contema DMSo al 1 % a la placa de celulas y la fluorescencia se controlo durante 2 minutos. La concentracion final del compuesto se ajusto al intervalo de 100 jM a 1,5625 jM. Si el compuesto de ensayo era un antagonista especialmente potente, la concentracion final del compuesto se ajusto al intervalo de 10 jM a 1,5625 |jM. Despues, el TRPV1 humano se activo mediante la adicion de 50 jl de capsaicina (concentracion final 100 nM) y las placas se incubaron durante 3 min adicionales. Los datos se recogieron durante todo el curso de tiempo y se analizaron empleando Excel y la formula de ajuste de curvas GraphPad Prismen.
Los resultados de los ensayos del Protocolo 2 se muestran en la Tabla 6.
Ensayo basado en calor del TRPV1 humano:
Se emplearon celulas CHO que expresaban de forma estable el TRPV1 humano (hTRPV1). La evaluacion funcional de la activacion inducida por calor de hTRPV1 se realizo en un ensayo de flujo de Ca2+ basado en celulas empleando el sistema de PCR ABI7500 Fast Real-Time PCR System como se describe en Reubish et al., "Functional Assessment of temperature-gated ion-channel activity using a real-time PCR machine",
www.BioTechniques.com 47(3):iii-ix (2009), que se incorpora en la presente memoria por referencia.
www.BioTechniques.com 47(3):iii-ix (2009), que se incorpora en la presente memoria por referencia.
En resumen, se cultivaron celulas hTRPV1/CHO en medio de crecimiento en una placa de cultivo de tejidos a 37 °C en una incubadora de CO2. El dfa del ensayo, los medios de cultivo se retiraron y las celulas se separaron empleando tripsina al 0,05% a 37 °C con CO2 al 5%, durante 90s. Las celulas separadas se centrifugaron (1000 rpm, 4 min) para retirar el sobrenadante que contema tripsina y se resuspendieron en tampon de ensayo (NaCl 115°mM, KCl 5,4°mM, MgCh^O 0,8 mM, CaCh^O 1,8°mM, D-glucosa 13,8°mM y HEPES 20°mM). Despues, las celulas se cargaron con Fluo-4 5 jM, un colorante indicador de Ca2+ en presencia de probenecid 2,5°mM a 37 °C con CO2 al 5 %, durante 45 min. Posteriormente, las celulas se lavaron dos veces con tampon de medicion (tampon de ensayo complementado con BSA al 0,1 % y CaCl2 3,2°mM) despues se transfirieron a una placa de reaccion Fast de 96 pocillos (0,1 ml) (parte n.° 4346907, MICROAMP, Applied Biosystems, Foster City, CA). La densidad de celulas fue de 100.000 celulas/24 jl/pocillo. Se anadio una solucion del compuesto en ensayo (6 jl/pocillo) en cada pocillo de la placa de 96 pocillos. Por tanto, el volumen de reaccion por pocillo fue de 30 jl.
Despues, las placas se colocaron en el interior de un instrumento ABI7500 Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems) para leer la fluorescencia a diferentes temperaturas empleando el software 7500, version 2.0.2 (Applied Biosystems). La temperatura inicial se fijo en 25 °C durante 1 min, seguida de una rampa de temperatura a 45 °C en 100 s para entregar calor a las celulas. La respuesta [Ca2+] de las celulas hTRPV1/CHO al calor se determino como:
[fluorescencia lefda a 45 °C - fluorescencia lefda a 25 °C].
Las curvas de respuesta a la concentracion del compuesto y los valores CI50 se analizaron empleando el software GraphPad Prism 4 (GraphPad Software, La Jolla, CA).
Los datos de CI50 proporcionados en la Tabla 6 se muestran como la media ± el error tfpico de la media; el numero de pruebas realizadas para cada ensayo se muestra entre parentesis excepto por una sola prueba donde no se muestra ningun numero de prueba entre parentesis. Los resultados de la Tabla 6 demuestran que muchos Compuestos de Formula (I) y/o (II) son antagonistas potentes de TRPV1.
Tabla 6: Potencia de CI50 de TRPV1
- Compuesto n.°
- CHO humana Capsaicina (hCAP-CHO) (nM) CHO humana pH (hpH-CHO) (nM) CHO humana calor (hcalor-CHO) (nM) Estructura
- A122(a)
- 177 ± 69 (3) 98 ± 27 (2) OH “X cN) V''CH3 J O^NH N^S 8
- A122(b) (no reivindicado)
- 444 ± 79 (3) 670 ± 94 (2) OH HO/ J F-V xCH3 Sr O^NH N^S 5
- A122(c) (no reivindicado)
- 178 ± 29 (3) 553 ± 12 (2) OH ? F^V .N^CHj Sr O^NH N^S . 5
- A122(e) (no reivindicado)
- 80,6 ± 7,5 (3) 5,8 ± 0,7 (2) 96,0 ± 2,4 (2) OH % fV C\ N^CHj o^"nh N^S 8
- Compuesto n.°
- CHO humana Capsaicina (hCAP-CHO) (nM) CHO humana pH (hpH-CHO) (nM) CHO humana calor (hcalor-CHO) (nM) Estructura
- A123(e) (no reivindicado)
- 11,5 ± 1,4 (3) 0,4 ± 0,0 (2) OH "X fV a 1 O^NH N^S 0 Cl
- A125(b) (no reivindicado)
- 112,3 ± 32 (3) 81 ± 13 (3) 398 ± 83 (3) OH % NCH3 Sr O^NH N^S 0 F
- A125(e) (no reivindicado)
- 23,9 ± 3,8 (3) 0,6 ± 0,2 (2) 18,4 ± 0,8 (2) OH "X f"V C\ O^NH N^S q
CHO humana Capsaicina
(hCAP-CHO) (nM)
CHO humana pH (hpH-CHO) (nM)
CHO humana calor (hcalor-CHO) (nM)
A126(a)
40,2 ± 11,0 (4)
12,2 ± 5,9 (2)
A126(e)
(no
reivindicado)
18,2 ± 2,9 (3)
0,4 ± 0,0 (3)
A155(a)
96 ± 18 (4)
700 (2)
- Compuesto n.°
- CHO humana Capsaicina (hCAP-CHO) (nM) CHO humana pH (hpH-CHO) (nM) CHO humana calor (hcalor-CHO) (nM) Estructura
- A155(b) (no reivindicado)
- 216,57 ± 42 (3) 134 ± 16 (4) OH ? F*V \CH, O^NH N^S 0 F
- A155(d) (no reivindicado)
- 168 ± 42 (3) OH ? p\h ft ^N^'CHj O^NH N^S 0 F
- A155(e) (no reivindicado)
- 16,5 ± 4,2 (4) OH ¥, fV N^CHj J J O^NH N^S 0 F
- Compuesto n.°
- CHO humana Capsaicina (hCAP-CHO) (nM) CHO humana pH (hpH-CHO) (nM) CHO humana calor (hcalor-CHO) (nM) Estructura
- A158(a)
- 62,4 ± 13,8 (3) 17,1 OH F-V Cl ^N^vCHj O^NH N^S 0 F F
- B122(j) (no reivindicado)
- 586 ± 78 (3) 1723 OH ho^ch3 F-V ACH3 '"fT O^NH N^S 8
- B122(k) (no reivindicado)
- 502 ± 128 (3) 2045 ± 245 (2) OH h°Y*ch3 Nr O^NH N^S &
- Compuesto n.°
- CHO humana Capsaicina (hCAP-CHO) (nM) CHO humana pH (hpH-CHO) (nM) CHO humana calor (hcalor-CHO) (nM) Estructura
- B122(o) (no reivindicado)
- 199 ± 38 (3) 6881 OH h0Y^ch3 F^P1 -,N \CHj Nr O^NH N^S tt
- B122(p) (no reivindicado)
- 506 ± 155 (3) 1016 OH V. .N^CH, O^NH N^S o
- B125(j) (no reivindicado)
- 194 ± 49 (3) 303 OH F-V j,N yCH> TT N^S 8[
- B125(k) (no reivindicado)
- 186 ± 16 (3) 415 OH "VS* F^fN ^NyCHj O^NH N^S 0 F
- Compuesto n.°
- CHO humana Capsaicina (hCAP-CHO) (nM) CHO humana pH (hpH-CHO) (nM) CHO humana calor (hcalor-CHO) (nM) Estructura
- B125(o) (no reivindicado)
- 309 ± 105 (3) 398 ± 152 (2) OH N aCH, ■ N** cYnH lYs q
- B125(p) (no reivindicado)
- 171 ± 1 (3) 211 ± 50 (2) OH hoV^ch, SvT G^NH |YS F
- B155(h) (no reivindicado)
- 107 ± 20 (4) OH HO'Ah3 fY (YnH Ys 0 F
- B155(j) (no reivindicado)
- 344 ± 116 (3) 439 ± 71 (2) OH F'V* N yCHj (YnH fYs P
- Compuesto n.°
- CHO humana Capsaicina (hCAP-CHO) (nM) CHO humana pH (hpH-CHO) (nM) CHO humana calor (hcalor-CHO) (nM) Estructura
- B155(o) (no reivindicado)
- 249 ± 34 (3) 1233 ± 595 (2) OH T O^NH 0 F
- B158(j) (no reivindicado)
- 49 ± 10 (3) 136 ± 20 (3) OH CH, FJsjfN NyCHj Nr O^NH tAs 0 F F
- B158(o) (no reivindicado)
- 146 ± 52 (3) 171 ± 29 (2) OH fVN aCHj Nr tf^NH 0 F F
CHO humana Capsaicina
(hCAP-CHO) (nM)
CHO humana pH (hpH-CHO) (nM)
CHO humana calor (hcalor-CHO) (nM)
C4(r)
(no
reivindicado)
42 ± 2,0 (3)
171 ± 1,2 (2)
87 ± 13 (2)
C123(r)
(no
reivindicado)
26,9 ± 3,6 (3)
20,6 ± 2,6 (4)
96 ± 14 (2)
C125(r)
(no
reivindicado)
99 ± 24 (3)
69 ± 3 (2)
335 ± 40 (2)
Compuesto n.°
CHO humana Capsaicina
(hCAP-CHO) (nM)
CHO humana pH (hpH-CHO) (nM)
CHO humana calor (hcalor-CHO) (nM)
Estructura
C126(r)
(no
reivindicado)
71 ± 20 (3)
67 ± 12 (2)
155 ± 25 (2)
C170(r)
(no
reivindicado)
89 ± 34 (3)
32,8 ± 8,1 (3)
170 ± 20 (2)
AE
(no
reivindicado)
68 ± 17 (4)
40,8 ± 3,2 (3)
101,5 ± 0,8 (2)
5
10
15
20
25
30
35
5.16 Ejemplo 16: Ensayos in vivo para la prevencion o el tratamiento del dolor
Animales de ensayo: Cada experimento emplea ratas con un peso entre 200-260 g al comienzo del experimento. Las ratas se alojan en grupos y tienen acceso libre a comida y agua en todo momento, excepto antes de la administracion oral de un Compuesto de Formula (I) cuando se retira la comida durante 16 horas antes de la dosificacion. Un grupo de control actua como comparacion con las ratas tratadas con un Compuesto de Formula (I). Al grupo de control se le administra el vehfculo para el Compuesto de Formula (I). El volumen de vehfculo administrado al grupo de control es el mismo que el volumen de vehfculo y Compuesto de Formula (I) administrado al grupo de ensayo.
Dolor Agudo: Para evaluar las acciones de un Compuesto de Formula (I) para el tratamiento o la prevencion del dolor agudo, puede emplearse el ensayo de coletazo de la cola de rata. Las ratas se restringen suavemente con la mano y la cola se expone a un rayo enfocado de calor radiante en un punto a 5°cm de la punta empleando una unidad de coletazo de la cola (Modelo 7360, disponible en el mercado en Ugo Basile de Italia). Las latencias de coletazo de la cola se definen como el intervalo entre la aparicion del estfmulo termico y el movimiento rapido de la cola. Los animales que no responden a los 20 segundos se retiran de la unidad de coletazo de la cola y se les asigna una latencia de coletazo de 20 segundos. Las latencias de coletazo de la cola se miden inmediatamente antes (pretratamiento) y 1, 3 y 5 horas despues de la administracion de un Compuesto de Formula (I). Los datos se expresan como latencia o latencias de coletazo de la cola y el porcentaje del efecto maximo posible (% de EMP), es decir, 20 segundos, se calcula de la siguiente manera:
[(latencia despues de la administracion) - (latencia antes de la administracion)]
% EMP =-----------------------------------------------------------------------------------------------------------x 100
(latencia antes de la administracion de 20 s)
El ensayo de coletazo de la cola de rata se describe en D'Amour et al., "A Method for Determinig Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941).
Dolor inflamatorio: Para evaluar las acciones de un Compuesto de Formula (I) para el tratamiento o la prevencion del dolor inflamatorio, se empleo el modelo de adyuvante completo de Freund ("FCA") de dolor inflamatorio. La inflamacion de la pata trasera de la rata inducida por el FCA se asocia al desarrollo de la persistencia de la hiperalgesia mecanica inflamatoria y proporciona una prediccion fiable de la accion anti-hiperalgesica de farmacos analgesicos clmicamente utiles (Bartho et al., "Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in inflammation" Naunyn-Schmiedeberg Archives of Pharmacol 342:666-670 (1990)). A la pata trasera derecha de cada rata Jcl:SD macho, de 6 semanas de edad se le administro una inyeccion intraplantar de 50 pl de FCA al 50 % (Sigma-Aldrich). 24 horas despues de la inyeccion, el animal se evaluo para determinar su respuesta a estfmulos mecanicos nocivos determinando el URP, como se describe a continuacion. A las ratas se les administro despues una inyeccion unica de 0,1, 0,3, 1, 3 o 10 mg/kg ya sea del producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10, 20 mg/kg de un control de ibuprofeno (EMD Millipore Chemicals, Inc.) o vehfculo como control (metilcelulosa al 0,5 % peso/volumen (400cP, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japon)/solucion acuosa). Tambien estaba presente en cada control una cantidad de acido fumarico (AK Scientific) comparable a la presente con el producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10. Despues, se determinaron las respuestas
a estimulos mecanicos nocivos, 1, 3, 5 y 7 horas despues de la administracion. El porcentaje de reversion de la hiperalgesia para cada animal se definio como:
[(URP despues de la administracion) - (URP antes de la administracion)]
% de Reversion = --------------------------------------------------------------------------------------------------- x100
[(URP basal) - (URP antes de la administracion)]
Con la excepcion de los controles (es decir, ibuprofeno, vetnculos) donde se empleo el ensayo de t de Student, se 5 realizo el ensayo de Dunnett para el % de reversion. En cualquier caso, los valores con p <0,05 se consideraron estadfsticamenie significativos. El % de reversion como resultado de la administracion del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y el acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 y los respectivos controles se presentan en la Tabla 7.
Tabla 7: Alivio del dolor inflamatorio despues de la administracion del producto preparado con el compuesto A155(a) 10 y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10
- % de Reversion [media]
- Producto del Ejemplo 10 que comprende el Compuesto A155(a)
- Ibuprofeno Vehfculo
- Tiempo despues de la administracion (horas)
- 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 2 ml/kg
- Antes de la administracion
- 0 0 0 0 0 0 0
- 1
- 31,9 ** 65,0 ** 79,4 ** 80,3 ** 102,5 ** 28,6 TT -2,0
- 3
- 37,8 ** 60,2 ** 84,1 ** 87,9 ** 94,1 ** 41,5 TT -2,2
- 5
- 31,3 ** 54,1 ** 78,2 ** 86,6 ** 97,3 ** 39,2 TT 2,3
- 7
- 23,6 ** 39,4 ** 70,5 ** 97,3 ** 93,1 ** 32,5 TT 1,1
**indica p <0,01 (ensayo de Dunnett), TT indica p <0,01 (ensayo t de Student).
Como se demuestra por los resultados en la Tabla 7, la evaluacion de las acciones de los Compuestos de Formula (I) revelo que estos compuestos eran eficaces, por ejemplo, el producto preparado con el Compuesto A155 (a) y el acido fumarico como se describio en el ejemplo 10, redujo significativamente la inflamacion inducida por FCA, con 15 valores de DE50 de desde aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 0,4 mg/kg y valores de % de reversion maximo de aproximadamente el 24% a aproximadamente el 100%. Por ejemplo, el % de reversion de la inflamacion inducida por FCA despues de la administracion de una dosis de 3 mg/kg del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y el acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 era aproximadamente del 80% o superior, es decir, el 80,3 % 1 hora despues de la administracion, el 87,9 % a las 3 horas despues de la 20 administracion, el 86,6% a las 5 horas despues de la administracion y el 97,3% a las 7 horas despues de la administracion del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y el acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10.
Incluso en la dosis eficaz minima de 0,1 mg/kg del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y el acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10, el % de reversion de la inflamacion inducida por FCA era de 25 aproximadamente el 24% o superior, es decir, el 31,9% 1 hora despues de la administracion, el 37,8% a las 3
horas despues de la administracion, el 31,3 % a las 5 horas despues de la administracion y el 23,6 % a las 7 horas despues de la administracion del producto preparado con el compuesto A155 (a) y el acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10. Por el contrario, una dosis de 20 mg/kg de ibuprofeno fue mucho menos eficaz que una dosis de 0,3 mg/kg del producto preparado con el compuesto A155 (a) y el acido fumarico como se describio en el
30 Ejemplo 10 en cada punto temporal ensayado, es decir, el 28,6% frente al 65,0%, respectivamente, en 1 hora
despues de la administracion, el 41,5% frente al 60,2%, respectivamente, a las 3 horas despues de la administracion, el 39,2 % frente al 54,1 %, respectivamente, a las 5 horas despues de la administracion y el 32,5 %
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frente al 39,4 %, respectivamente, a las 7 horas despues de la administracion. Al hacer esta comparacion, cabe senalar que la dosis de ibuprofeno administrado, 20 mg/kg, fue mas de 66 veces mayor que la dosis del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y el acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10, 0,3 mg/kg.
Dolor de la osteoartritis: para evaluar las acciones de un Compuesto de Formula (I) para el tratamiento o la prevencion del dolor de la osteoartritis, se empleo el modelo de osteoartritis inducida por acetato de monosodio yodo en rata (MIA, es decir, 2-yodoacetato de sodio). La inyeccion intrarticular de MIA provoca la degeneracion de las articulaciones caracterizada por la osteolisis y la inflamacion, con el desplazamiento de la rotula y las reducciones en el contenido mineral del hueso y la densidad mineral osea (Pomonis et. al., "Development and pharmacological characterization of a rat model of osteoarthritis pain", Pain 114: 339-346 (2005)). Con anestesia con isoflurano, se administro una inyeccion intrarticular de 2 mg de MIA (Sigma-Aldrich) en 50 pl de solucion salina a traves del ligamento infrapatelar de la articulacion de la rodilla de la pata trasera derecha de las ratas Crl:CD(SD) machos de 6 semanas de edad. Las ratas control recibieron una inyeccion intrarticular de 50 pl de solucion salina en la articulacion de la rodilla de la pata trasera derecha. No se trato la articulacion de la rodilla izquierda de ninguna de las ratas. Dos semanas despues de la inyeccion de MIA, las ratas se evaluaron para determina comportamientos relacionados con el dolor de la osteoartritis inmediatamente antes de y 1, 3, 5, 7 y 24 horas despues de la administracion oral de farmaco en vetnculo (para el dfa 1) mediante la determinacion de sus capacidades de carga del peso, a traves del ensayo de la diferencia de carga de peso (DCP) y sus capacidades de agarre, a traves del ensayo de fuerza de agarre, cada uno como se describe a continuacion. Por tanto, en la evaluacion para el alivio del dolor de la osteoartritis a traves las determinaciones de capacidad de agarre, el punto temporal 24 horas fue el comienzo del dfa siguiente, cuando se administro de nuevo farmaco en vetnculo por via oral (24 horas despues de la administracion anterior) para ciertas dosis. En los dfas 2, 3 y 4, la respuesta de capacidad de agarre se determino 3 y 24 horas despues.
Ademas, se administraron por via oral como controles 3 mg/kg de celecoxib (BioVision Inc., Milpitas, CA), un inhibidor altamente selectivo de la COX-2 aceptado para el alivio de la inflamacion y dolor, en vetnculo y el vetnculo solo (metilcelulosa al 0,5% en peso/volumen (400cP, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)/solucion acuosa). Tambien estaba presente en cada control una cantidad de acido fumarico comparable a la presente en el producto preparado con el Compuesto A155 (a) y el acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10.
Ensayo de la diferencia de carga de peso como evaluacion del dolor de la osteoartritis: el ensayo de la diferencia de carga de peso proporciona una evaluacion aceptada de la eficacia de farmacos analgesicos clmicamente utiles con respecto del dolor relacionado con la osteoartritis (vease Pomonis el al. (2005)). La DCP se evaluo mediante un medidor de la incapacidad de Linton (Linton Instrumentation, Norfolk, Reino Unido). Las ratas se colocaron en el aparato de manera que estaban de pie sobre sus patas traseras y se dejo que se aclimataran al aparato. Cuando estaban quietas, se midio el peso soportado en cada pata durante un periodo de 3 segundos. Se tomaron tres lecturas para cada rata en cada punto temporal; la media de las tres lecturas se empleo para el analisis de datos. La DCP se expreso como "% de PD", es decir, el porcentaje de peso soportado en la pata trasera derecha inyectada con MIA, empleando la siguiente formula:
PD
% de PD = _______________ x 100
(PD + PI)
donde PD es el peso en la pata trasera derecha y PI es el peso de la pata trasera izquierda (sin tratar). El valor de 50 % de % de P corresponde a una distribucion de peso igual a traves de ambas patas traseras. El "% de RPD", es decir, el porcentaje de reversion del impedimento del % de PD que ocurre despues de la inyeccion con MIA, se determino para cada dosis en cada punto temporal empleando la siguiente formula:
Donde (% de PD)Despues del farmaco es el % de PD determinada en cada punto temporal despues de la administracion oral para cada dosis de cada sustancia administrada, (% de PD)Antes del farmaco es el % de PD determinado antes de la administracion oral de cada sustancia administrada y (% de PD)Rata Control es el % de PD determinado para las ratas de control (que recibieron la inyeccion de solucion salina en la articulacion de la rodilla de la pata trasera derecha). Con la excepcion de los controles (es decir, celecoxib, vetnculos) donde se empleo el ensayo t de Student, se realizo el ensayo de Dunnett para el % de RPD. En cualquiera de los casos, los valores con p <0,05 se consideraron estadfsticamente significativos. Los de resultados de % de RPD para la administracion del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y el acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 se presentan en la Tabla 8.
Tabla 8: Alivio del dolor de la osteoartritis tras la administracion del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y
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acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 como se evaluo mediante el ensayo de diferencia de carga de
peso
- % de RPD [media]
- Producto del Ejemplo 10 que comprende el Compuesto A155(a)
- Celecoxib Vehnculo
- Tiempo despues de la administracion (horas)
- 0,3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 3 mg/kg 2 ml/kg
- Antes de la administracion
- 0 0 0 0 0 0 0
- 1
- 4,3 15,2 20,9 ** 33,3 ** 41,9 ** 10,2 TT 3,4
- 3
- 12,5 28,8 ** 34,5 ** 44 1 ** 56,9 ** 27,8 TT 0,2
- 5
- 7,1 16,1 ** 23,4 ** 35,0 ** 46,9 ** 14,1 TT -2,7
- 7
- 5,0 8,8* 9,5 * 22,8 ** 35,6** 6,0 T -4,4
- 24
- 0 2,1 3,7 9,8 19,8 ** 2,0 -1,2
* indica p <0,05 (ensayo de Dunnett), ** indica p <0,01 (ensayo de Dunnett), T indica p <0,05 (ensayo de t de Student),TT indica p < 0,01 (ensayo de t de Student).
Como se demuestran por los resultados de la Tabla 8, las evaluaciones de las acciones de los Compuestos de Formula (I) revelo que estos compuestos fueron eficaces, por ejemplo, el producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 redujo significativamente el dolor de la osteoartritis, segun lo determinado mediante DCP, con valores maximos de % de reversion de aproximadamente el 8,8 % a aproximadamente el 56,9 %. Por ejemplo, el % reversion de dolor de la osteoartritis despues de la administracion de una dosis de 20 mg/kg del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 era de aproximadamente el 20 % o superior, es decir, el 41,9 % 1 hora despues de la administracion, el 56,9 % a las 3 horas despues de la administracion, el 46,9 % a las 5 horas despues de la administracion, el 35,6 % a las 7 horas despues de la administracion y hasta el 19,8 % a las 24 horas despues de la administracion del producto preparado con el Compuesto A 155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10.
Incluso en la dosis eficaz minima de 1 mg/kg del producto preparado con el compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10, el % de PD fue de aproximadamente el 9 % o superior, es decir, el 15,2 % 1 hora despues de la administracion, el 28,8% a las 3 horas despues de la administracion, el 16,1 % a las 5 horas despues de la administracion y el 8,8 % a las 7 horas despues de la administracion del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10. Por el contrario, una dosis de 3 mg/kg de celecoxib fue menos eficaz que una dosis de 1 mg/kg del producto preparado con el compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 en cada punto temporal de menos de 24 horas ensayado, es decir, el 10,2% frente al 15,2%, respectivamente, 1 hora despues de la administracion, el 27,8% frente al 28,8%, respectivamente, a las 3 horas despues de la administracion, el 14,1 % frente al 16,1 %, respectivamente, a las 5 horas despues de la administracion y el 6,0 % frente al 8,8 %, respectivamente, a las 7 horas despues de la administracion. Al hacer esta comparacion, cabe senalar que la dosis de celecoxib administrada, 3 mg/kg, fue 3 veces mayor que la dosis del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10, 1 mg/kg.
Ensayo de fuerza de agarre como evaluacion del dolor relacionado con la osteoartritis: el ensayo de fuerza de agarre proporciona una evaluacion aceptada de la eficacia de los farmacos analgesicos clmicamente utiles con respecto al dolor relacionado con la osteoartritis (Chandran et al., "Pharmacological modulation of movement-evoked pain in a rat model of osteoarthritis", Eur. J. Pharmacol. 613:39-45 (2009); Chu et al., "TRPV 1-related modulation of spinal neuronal activity and behavior in a rat model of osteoarthritic pain", Brain Res. 1369:158-166 (2011)). La fuerza de agarre (FA) de las patas traseras se evaluo mediante un sistema de Fuerza de agarre Animal (San Diego
Instruments, San Diego, CA). Las ratas se restringieron suavemente y se las dejo alcanzar el medidor de tension de malla de alambre con sus patas traseras. Despues los animales se movieron en una direccion rostral-caudal hasta que soltaron el medidor. Se registro la fuerza (en g) a la que la rata lo solto. Cada animal se ensayo dos veces en intervalos de aproximadamente 3-10 minutos en cada punto temporal y se empleo la media de las dos lecturas para 5 el analisis de los datos de FA.
La fuerza de agarre, normalizada para tener en cuenta el peso de cada animal, se expreso como "FA/C", es decir, la relacion de la FA al peso corporal, donde FA es la fuerza de agarre en gramos y C es el peso corporal del animal en kg. El "% de RFA", es decir, el porcentaje de reversion del impedimento de la fuerza de agarre (normalizada) que ocurre despues de la inyeccion de MlA, se determino para cada dosis en cada punto temporal empleando la 10 siguiente formula:
[(FA/C)Farmaco - (FA/C)vehiculo]
% de RFA = --------------------------------------------------------- x 100
[(FA/C)Rata control * (FA/C)vetn'culo]
donde (FA/C)Farmaco es el FA/C determinado en cada punto temporal despues de la administracion oral para cada dosis de cada sustancia administrada a los animales inyectados con MIA, (FA/C)vehiculo es el FA/C determinado en cada punto temporal despues de la administracion oral para el vehfculo control administrado a los animales 15 inyectados con MlA y (FA/C)Rata control es el FA/C determinado para las ratas de control (animales inyectados con solucion salina que recibieron solo vehfculo administrado por via oral). Con la excepcion de los controles (es decir, celecoxib, vehfculos) donde se empleo el ensayo de la t de Student, se realizo el ensayo de Dunnett para la el % de RFA. En cualquier caso, los valores con p <0,05 se consideraron estadfsticamente significativos. Los resultados de % de RFA para la administracion del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se 20 describio en el Ejemplo 10 se presentan en la Tabla 9.
Tabla 9: Alivio de dolor de la osteoartritis despues de la administracion del producto preparado con el compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 como se evaluo mediante el ensayo de la fuerza de
agarre
- % de RFA [media]
- Producto del Ejemplo 10 que comprende el Compuesto A155(a)
- Celecoxib Vehfculo
- Tiempo despues de la administracion (horas)
- 0,3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 3 mg/kg 2 ml/kg
- Antes de la administracion
- 2,2 1,0 0 -2,6 2,3 -3,7 0
- 1 (dia 1)
- 12,8 29,7 ** 36,5 ** 35,9 ** 49,0 ** 22,6 TT 1,2
- 3 (dia 1)
- 21,1 * 45,2 ** 53,6 ** 55,6 ** 65,1 ** 30,0 TT 2,4
- 5 (dia 1)
- 17,3 * 37,6 ** 44,3 ** 45,9 ** 50,3 ** 20,9 TT 0,8
- 7 (dia 1)
- 3,7 16,5 * 19,9 ** 22,8 ** 29,3 ** 3,6 -2,1
- 24 (0 horas del dia 2)
- 4,0 3,1 -2,2 -5,7 -1,3 -3,6 -4,3
- 3 (dia 2)
- 43,1 ** 50,5 ** 57,5 ** 2,9
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- % de RFA [media]
- Producto del Ejemplo 10 que comprende el Compuesto A155(a)
- Celecoxib Vetuculo
- 24 (0 horas del dfa 3)
- 15,4 ** 22,0 ** 32,7 ** -4,7
- 3 (dfa 3)
- 38,0 ** 45,0 ** 51,6 ** -0,7
- 24 (0 horas del dfa 4)
- 26,1 ** 32,0 ** 33,4 ** -5,4
- 3 (dfa 4)
- 40,1 ** 45,6 ** 52,2 ** -5,5
- 24 (0 horas del dfa 5)
- 26,4 ** 28,9 ** 32,0 ** -5,7
* Indica p <0,05 (ensayo de Dunnett), ** indica p <0,01 (ensayo de Dunnett), TT indica p <0,01 (ensayo t de Student).
Como se demuestra por los resultados en la Tabla 9, la administracion de una sola vez del producto preparado con el compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 (0,3, 1, 3, 10 o 20 mg/kg) y la administracion una vez al dfa del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 (1, 3 o 10 mg/kg) durante cuatro dfas mostraron efectos estadfsticamente significativas contra el dolor de la osteoartritis inducida por MIA en ratas. Despues de una unica administracion, el efecto analgesico maximo del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 a 1 y 3 mg/kg (y 10 y 20 mg/kg) fue mayor que el efecto de celecoxib a 3 mg/kg. Por tanto, los Compuestos de Formula (l) son eficaces para aliviar el dolor de la osteoartritis in vivo.
En particular, una unica administracion del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro efectos analgesicos en el modelo de dolor de la osteoartritis inducido por MIA. Despues de la dosificacion a 20 mg/kg, el producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro efectos analgesicos significativos a las 1, 3, 5 y 7 horas despues de la administracion. La eficacia analgesica maxima observada con el producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 fue una reversion del 65,1 % conseguida 3 horas despues de la administracion.
De forma similar, despues de la dosificacion a 1, 3 y 10 mg/kg, el producto preparado con el compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro efectos analgesicos significativos a las 1, 3, 5 y 7 horas despues de la administracion. Ademas, incluso despues de la dosificacion a 0,3 mg/kg, el producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro efectos analgesicos significativos a las 3 y 5 horas despues de la administracion. La eficacia analgesica maxima a 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg del producto preparado con el compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 fue una reversion del 21,1 %, del 45,2 %, del 53,6 % y del 55,6 %, respectivamente, cada una a las 3 horas posteriores a la administracion. Estos resultados demuestran que se consiguio un efecto analgesico significativo dependiente de la dosis.
Los resultados de la administracion repetida durante 4 dfas del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 tambien demuestran un efecto analgesico significativo dependiente de la dosis. En el dfa 2 de la dosificacion, el producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro un efecto analgesico significativo dependiente de la dosis a las 3 horas despues de la administracion. La eficacia analgesica despues de la dosificacion a 1,3 y 10 mg/kg del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 fue una reversion del 43,1 %, del 50,5% y del 57,5%, respectivamente. En el dfa 3 de dosificacion, 1, 3 y 10 mg/kg del producto preparado con el compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostraron efectos analgesicos significativos dependientes de la dosis con una reversion del 38,0 %, del 45,0 % y del 51,6 %, respectivamente. En el dfa 4 de dosificacion, 1,3 y 10 mg/kg del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostraron efectos analgesicos significativos dependientes de la dosis con una reversion del 40,1 %, 45,6 % y 52,2 %, respectivamente.
Ademas, estos resultados demuestran que existe, de manera deseable, una falta de desarrollo de tolerancia con la
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administracion repetida. Por ejemplo, la dosificacion a 10 mg/kg del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro la eficacia analgesica maxima mas o menos comparable 3 horas despues de cada administracion, con una reversion del 55,6%, 57,5%, 51,6% y 52,2%, respectivamente, despues de los dfas 1, 2, 3 y 4 de administracion.
La dosificacion oral unica de celecoxib, el control positivo, tambien produjo efectos analgesicos en el modelo de dolor de la osteoartritis inducida por MIA. Despues de la dosificacion a 3 mg/kg, el celecoxib mostro efectos analgesicos significativos a las 1, 3 y 5 horas despues de la administracion. Sin embargo, la eficacia analgesica maxima observada con el celecoxib, una reversion del 30,0 % 3 horas despues de 1 dfa de administracion de la dosis de 3 mg/kg, fue solo del 66,4 % y el 56,0 %, respectivamente, de la reversion del 45,2 % a 1 mg/kg (es decir, un tercio de la dosis de celecoxib) y la reversion del 53,6 % a 3 mg/kg, cada una conseguida 3 horas despues de la administracion del dfa 1 del producto preparado con el compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10.
Dolor neuropatico: Para evaluar las acciones de un Compuesto de Formula (I) para el tratamiento o la prevencion del dolor neuropatico pueden emplearse o bien el modelo de Seltzer o el modelo de Chung.
En el modelo de Seltzer, se empleo el modelo de dolor neuropatico de ligadura parcial del nervio ciatico para producir hiperalgesia neuropatica en ratas (Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury', Pain 43:205-218 (1990)). La ligadura parcial del nervio ciatico izquierdo se realiza con anestesia por inhalacion de isoflurano/O2. Despues de la induccion de la anestesia, se afeito el muslo izquierdo de la rata Jcl:SD macho, de 6-7 semanas de edad. El nervio ciatico se expuso en el nivel alto del muslo a traves de una pequena incision y se saco cuidadosamente de los tejidos conectivos circundantes en un sitio cerca del trocanter distal al punto en donde el nervio semitendinoso del biceps posterior se ramifica fuera del nervio ciatico comun. Se inserto una sutura de seda 7-0 en el nervio con una, mini aguja de corte invertido, curvada, de 3/8 y se ligo estrechamente de manera que del A al 'A dorsal del grosor del nervio se mantuvo dentro de la ligadura. La herida se cerro con una sutura muscular simple (nailon 4-0 (Vicryl)) y adhesivo tisular vetbond. Despues, el area de la herida se espolvoreo con antibiotico en polvo. El tratamiento simulado implico un procedimiento quirurgico identico excepto que el nervio ciatico no se manipulo ni ligo.
Despues de la cirugfa, los animales se pesaron y se colocaron en una almohadilla caliente hasta que se recuperaron de la anestesia. Los animales se devolvieron a sus jaulas hasta que comenzo el ensayo de comportamiento. Se evaluo la respuesta del animal a estfmulos mecanicos nocivos mediante la determinacion del URP para la pata trasera del animal, como se describe a continuacion, antes de la cirugfa (lmea basal), despues inmediatamente antes y 1, 3, 5, 7 y 24 horas despues de la administracion por via oral del farmaco en el vehfculo (para el dfa 1). Por tanto, el punto temporal 24 horas era el comienzo del dfa siguiente, cuando el farmaco en vehfculo se administro de nuevo por via oral (24 horas despues de la administracion previa). En los dfas 2 y 3, se determino la respuesta de URP 1, 3 y 24 horas despues. El porcentaje de reversion de la hiperalgesia neuropatica en cada uno de los tiempos especificados despues de la administracion se define como:
[URP despues de la administracion) - (URP antes de la administracion)]
% de Reversion = __________________________________________________ jqq
[(URP basal) - (URP antes de la administracion)]
Adicionalmente, se administraron por via oral 10 mg/kg de pregabalina (Kemprotec, Ltd., Middlesbrough, Reino Unido), un anticonvulsivo aceptado para el alivio del dolor neuropatico en particular, en el vetnculo y el vehfculo solo (metilcelulosa al 0,5% en peso/volumen (400cP, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)/solucion acuosa) como controles. Una cantidad de acido fumarico comparable a la presente con el Compuesto A155 (a) tambien estaba presente en cada control. Se emplearon diez ratas que se sometieron a la ligadura parcial del nervio ciatico izquierdo para cada grupo de tratamiento. Se realizo el ensayo de Dunnett para determinar el % de reversion; los valores de p < 0,05 se consideraron estadfsticamente significativos. Los resultados para la administracion del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 se proporcionan en la Tabla 10.
Tabla 10: Alivio del dolor neuropatico despues de la administracion del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10
- % de Reversion [media ± ETM]
- Producto del Ejemplo 10 que comprende el Compuesto A155 (a) Pregabalina Vehfculo
- % de Reversion [media ± ETM]
- Producto del Ejemplo 10 que comprende el Compuesto A155 (a)
- Pregabalina Vehfculo
- Tiempo despues de la administracion (horas)
- 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg 2 ml/kg
- Antes de la administracion
- 0 0 0 0 0
- 1 (dfa 1)
- 14,60 ± 4,26 15,69 ± 4,62 32,51 ± 5,00 ** 24,05 ± 6,46 ** 0,75 ± 1,50
- 3 ^a 1)
- 17,04 ± 4,91 ** 18,39 ± 1,67 ** 34,17 + 5,60 ** 24,73 ± 4,12 ** 4,39 ± 1,80
- 5 ^a 1)
- 11,39 ± 3,13* 12,22 ± 1,89 ** 19,59 ± 3,04 ** 19,97± 4,79** 2,98 ± 2,54
- 7 (dfa 1)
- 3,04 ± 4,49 7,65 ± 2,79 17,06 ± 2,95 ** 11,89 ± 3,16 ** 3,64 ± 2,99
- 24 (0 horas del d^a 2)
- 0,71 ± 2,46 -5,34 ± 4,20 3,38 ± 3,97 -2,84 ± 4,74 6,84 ± 3,04
- 1 (dfa 2)
- 12,04 ± 4,92 * 12,57 ± 2,38* 27,41 ± 4,56 ** 16,74 ± 4,23 ** 3,82 ± 1,90
- 3 ^a 2)
- 12,84 ± 4,12 * 17,14 ± 5,38 ** 29,12 ± 5,44 ** 23,21 ± 2,30 4,81 ± 1,61
- 24 (0 horas del dfa 3)
- 4,89 ± 2,68 -3,85 ± 4,61 2,87 + 4,62 1,70 ± 4,29 ** 0,58 ± 4,19
- 1 ^a 3)
- 6,44 ± 6,50 11,80 ± 3,29 23,36 ± 4,69 ** 17,16 ± 6,64 * 2,20 ± 2,37
- 3 (dfa 3)
- 9,58 ± 5,23 17,34 ± 3,91 * 28,9 ± 5,72 ** 26,56 ± 4,95 ** 1,32 ± 2,14
- 24 (0 horas del d^a 4)
- 0,51 ± 3,15 -1,95 ± 2,97 11,09 ± 3,45 -3,67 ± 2,66 1,02 ± 2,19
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* indica p <0,05 (ensayo de Dunnett), ** indica p <0,01 (ensayo de Dunnett).
Adicionalmente, como control las ratas se sometieron a cio^a simulada en la que se siguio un procedimiento quirurgico identico con respecto al muslo derecho, pero el nervio ciatico no se manipulo ni se ligo.
Como se demuestra por los resultados de la Tabla 10, la administracion una vez al dfa del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10(1, 3 o 10 mg/kg) durante tres dfas mostro efectos estadfsticamente significativos contra la hiperalgesia mecanica en ratas sometidas a ligadura parcial del nervio ciatico en el modelo de dolor neuropatico de Seltzer. Despues de una sola administracion o de administraciones repetidas durante 3 dfas, el efecto analgesico maximo del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 a 10 mg/kg fue mayor que el efecto de la pregabalina a 10 mg /kg. Por tanto, los Compuestos de Formula (I) son eficaces para aliviar el dolor neuropatico in vivo.
En particular, una unica administracion del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro efectos analgesicos en el modelo de Seltzer. Despues de la dosificacion a 10 mg/kg, el producto preparado con el Compuesto A 155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro efectos analgesicos significativos a las 1, 3, 5 y 7 horas despues de la administracion. La eficacia analgesica maxima observada con el producto preparado con el Compuesto A 155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 fue una reversion del 34,17% conseguida 3 horas despues de la administracion. De forma similar, despues de la dosificacion a 1 y 3 mg/kg, el producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro efectos analgesicos significativos a las 3 y 5 horas despues de la administracion. La eficacia analgesica maxima a 1 y 3 mg/kg del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 fue una reversion del 17,04% y del 18,39%, respectivamente. Estos resultados demuestran que se consiguio un efecto analgesico significativo dependiente de la dosis. Los resultados de la administracion repetida de 3 dfas de producto preparado con el compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 tambien demuestran un efecto analgesico significativo dependiente de la dosis. El dfa 2 de la dosificacion, el producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro un efecto analgesico significativo dependiente de la dosis 1 y 3 horas despues de la administracion. La eficacia analgesica maxima despues de la dosificacion a 1, 3 y 10 mg/kg del producto preparado con el compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 fue una reversion del 12,84 %, del 17,14 % y del 29,12 %, respectivamente, cada uno en el punto temporal de 3 horas. En el dfa 3 de dosificacion, 3 y 10 mg/kg del producto preparado con el Compuesto A 155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostraron efectos analgesicos significativos dependientes de la dosis con maximos de reversion del 17,34 % a 3 mg/kg y de reversion del 28,91 % a 10 mg/kg, cada uno en el punto temporal de 3 horas.
Ademas, estos resultados demuestran que existe, de manera deseable, una falta de desarrollo de tolerancia con la administracion repetida. Por ejemplo, la dosificacion a 3 mg/kg del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10 demostro una eficacia analgesica maxima mas o menos comparable 3 horas despues de cada administracion, con una reversion del 18,39%, del 17,14% y del 17,34%, respectivamente, despues de los dfas 1,2 y 3 de la administracion.
La dosificacion oral unica de la pregabalina, el control positivo, tambien produjo efectos analgesicos en el modelo de Selzer. Despues de la dosificacion a 10 mg/kg, la pregabalina mostro efectos analgesicos significativos a las 1, 3, 5 y 7 horas despues de la administracion. Sin embargo, la eficacia analgesica maxima observada con pregabalina, una reversion del 24,73% 3 horas despues de la administracion del dfa 1 de la dosis de 10 mg/kg, fue solo aproximadamente el 72 % de la inversion del 34,17 % conseguida 3 horas despues de 1 dfa de administracion de la dosis de 10 mg/kg del producto preparado con el Compuesto A155 (a) y acido fumarico como se describio en el Ejemplo 10.
En el modelo de Chung, el modelo de ligadura del nervio espinal del dolor neuropatico se usa para producir hiperalgesia mecanica, hiperalgesia termica y alodinia tactil en ratas. La cirugfa se realiza con anestesia de inhalacion con isoflurano/O2. Despues de la induccion de la anestesia, se hace una incision de 3°cm y los musculos paraespinales izquierdos se separan de la apofisis espinosa en los niveles L4-S2. El proceso transversal L6 se retira cuidadosamente con un par de pequenas gubias para identificar visualmente los nervios espinales L4-L6. El nervio espinal L5 izquierdo (o L5 y L6) se afsla y se liga estrechamente con hilo de seda. Se confirma una hemostasis completa y la herida se sutura empleando suturas no absorbibles, tales como suturas de nailon o grapas de acero inoxidable. Las ratas con tratamiento simulado experimentan un procedimiento quirurgico identico excepto por que el nervio o nervios espinales no se manipulan. Despues de la cirugfa, los animales se pesan, se les administra una inyeccion subcutanea (sc) de solucion salina o lactato de Ringer, la zona de la herida se espolvorea con antibiotico en polvo y se mantienen sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. Los animales se devuelven a sus jaulas hasta que comience el ensayo de comportamiento. Los animales se evaluan para determinar la respuesta a estfmulos mecanicos nocivos mediante la determinacion del URP, tal como se describe a continuacion, antes de la cirugfa (lmea basal), inmediatamente antes y 1,3 y 5 horas despues administrarsele un Compuesto de Formula (I) a la pata trasera izquierda del animal. El animal tambien puede ser evaluado para determinar la respuesta a estfmulos termicos nocivos o para la alodinia tactil, tal como se describe a continuacion. El modelo de Chung para el dolor neuropatico se describe en Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3): 355-363 (1992).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Respuesta a estimulos mecanicos como evaluacion de la hiperalgesia mecanica: El ensayo de presion de la pata se empleo para evaluar la hiperalgesia mecanica. Para este ensayo, los umbrales de retirada de la pata trasera (URP) frente a un estimulo mecanico nocivo se determinaron empleando un analges^etro (Modelo 37215, disponible en el mercado en Ugo Basile en Italia) tal como se describe en Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988). El peso maximo que se podna aplicar a la pata trasera se fija en 250 g y se tomo como punto final la retirada completa de la pata. El URP se determino una vez para cada rata en cada punto temporal y o bien solamente se ensayo la pata afectada (ipsilateral) o bien se ensayaron tanto la pata ipsilateral como la contralateral (no lesionada).
Respuesta a estfmulos termicos como evaluacion de la hiperalgesia termica: El ensayo plantar puede emplearse para evaluar la hiperalgesia termica. Para este ensayo, se determinan las latencias de retirada de la pata trasera a un estfmulo termico nocivo empleando un aparato de ensayo plantar (disponible en el mercado en Ugo Basile de Italia) siguiendo la tecnica descrita por Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1): 77-88 (1988). El tiempo de exposicion maximo se fija a 32 segundos para evitar danos en los tejidos y cualquier retirada de la pata dirigida desde la fuente de calor se toma como el punto final. Se determinan tres latencias en cada punto temporal y se promedian. O bien solamente se ensayo la pata afectada (ipsilateral) o bien se ensayaron tanto la pata ipsilateral como la contralateral (no lesionada).
Evaluacion de la alodinia tactil: para evaluar la alodinia tactil, las ratas se colocan en compartimentos de plexiglas transparente con un suelo de malla de alambre y se les permite habituarse durante un periodo de al menos 15 minutos. Despues de la habituacion, se presentan una serie de monofilamentos de von Frey a la superficie plantar del pie izquierdo (operado) de cada rata. La serie de monofilamentos de von Frey consiste en seis monofilamentos de diametro creciente, presentandose primero la fibra de diametro mas pequeno. Se realizan cinco ensayos con cada filamento con cada ensayo separado por aproximadamente 2 minutos. Cada presentacion dura un penodo de 4-8 segundos o hasta que se observa un comportamiento nociceptivo de retirada. Un estremecimiento, una retirada de la pata o el lamido de la pata se consideran respuestas de comportamiento nociceptivo.
Ensayo de limpieza del ojo inducida por capsaicina: Para evaluar el efecto de los Compuestos de Formula (I) en el dolor mediado por el receptor TRPV1, se emplea el ensayo de limpieza del ojo inducida por capsaicina (Gavva et al., "AMG 9810 [(E)-3-(4-t-butilfeniI)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acrilamida], a Novel Vanilloid Receptor 1 (TRPV1) Antagonist with Antihyperalgesic Properties", J. Pharmacol Exp Ther 313:474-484 (2005)). El ensayo de la limpieza del ojo es un ensayo fiable de alto rendimiento del efecto de los antagonistas de TRPV1. A las ratas se les administra una inyeccion unica de 1, 3, 10 o 30 mg/kg de cualquiera de un Compuesto de Formula (I), 30 mg/kg de un control seleccionado entre Celebrex, indometacina, ibuprofeno o naproxeno o un vehfculo. A las 1,3 o 5 horas despues de la administracion de los farmacos, se instilan 3 pi de una solucion 100 pM de capsaicina (en EtOH al 10%/PBS) en un ojo de cada animal con una pipeta. El numero de movimientos de las extremidades anteriores (tocando o limpiando el ojo tratado con capsaicina) se cuentan durante un periodo de 2 minutos despues de la instilacion de la capsaicina en el ojo.
5.17 Ejemplo 17: Ensayo in vivo del aumento de la temperatura corporal
Es sabido que la hipertermia o la elevacion indeseable de la temperatura del cuerpo animal es un efecto secundario no deseado que acompana a la administracion de ciertos antagonistas de TRPV1 (Gavva, "Body-temperature maintenance as the predominant function of the vanilloid receptor TRPV1", Trends Pharmacol Sci 29(11):550-557 (2008)). Los compuestos de Formula (I) y/o (II) son capaces de mejorar el efecto secundario indeseable del aumento de la temperatura corporal que puede aparecer despues de la administracion in vivo, como se demuestra en este ejemplo.
Animales de ensayo: La seleccion de ratas (ratas Crl/SD, de 7 semanas de edad, machos) se baso en la temperatura corporal rectal medida durante la manana del dfa de la dosificacion como se describe a continuacion. Ademas, para reducir al mmimo los aumentos espontaneos, inducidos por estres, de la temperatura corporal, las ratas se aclimataron por adelantado tanto para el procedimiento de medicion rectal como para ser manipuladas y dosificadas. Todos los alojamientos y los ensayos se realizaron en los laboratorios de cuidado animal con temperatura ambiente y humedad constantes. Las ratas eran libres de moverse e ingerir alimentos y agua todo el tiempo. Cada rata se codifico con una lmea de color en la cola, se alojo en una jaula separada y se le permitio la amplitud normal de movimiento. Inmediatamente antes de cada medicion de la temperatura corporal, se transfirio una rata a una jaula de medicion. Para reducir el estres, que podna influir en su temperatura corporal, cada rata se cubrio con toallas durante la medicion. Despues de que se insertara una sonda termistor cuidadosamente en el recto de cada rata y se dejara en su lugar hasta que la temperatura de la lectura en la pantalla digital se hubiera estabilizado; este valor se registro.
Ensayo: El dfa antes de la dosificacion, se midio la temperatura corporal rectal a las 9:00, 10:00, 11:00, 12:30, 13:30, 14:30 y 15:30 de la manana para familiarizar a las ratas con el procedimiento de medida antes de la administracion de los tratamientos de ensayo o de control. Las ratas tambien se dosificaron mediante sonda oral sin vehfculo a las 12:30 de la manana para aclimatarse y familiarizarse con el manejo y el procedimiento de dosificacion.
En el dfa de la dosificacion, solo se seleccionaron las ratas con temperatures corporales rectales dentro del intervalo de 37,0 °C a 37,7 °C para el estudio. Las temperatures corporales rectales se midieron a las 9:00, 10:00 y 11:00 en punto. Las ratas se exclman del estudio si su temperature corporal rectal era mayor de 37,9 °C a las 10:00 en punto o si estaba fuera del intervalo de 37,0 °C a 37,7 °C a las 11:00 en punto. Las ratas seleccionadas se dividieron en 5 varios grupos en funcion de su temperature corporal rectal a las 11:00 en punto. Las temperatures corporales rectales de las ratas seleccionadas se midieron de nuevo a las 12:30 en punto y cualquier rata con una temperature corporal rectal de 38,0 °C o mayor tambien se excluyo del estudio.
Despues de la asignacion a un grupo de ensayo o de control, se administro un compuesto de ensayo o un control a las ratas. Cada compuesto de ensayo se disolvio en un vehnculo de solucion acuosa de metilcelulosa al 0,5 % y la 10 concentracion final del compuesto de ensayo se ajusto a 1 mg/ml. Cada compuesto de ensayo se administro por via oral una vez a una dosis de 10 ml/kg. El mismo volumen de control (vehfculo solamente) se administro una vez al grupo de control. Las temperaturas corporales rectales se midieron en los puntos temporales siguientes: 0,5, 1 y 2 horas despues de la administracion.
El aumento de la temperatura corporal (ATc) para cada compuesto de ensayo se calculo restando, en cada punto 15 temporal, la temperatura media del grupo de control de la temperatura media del grupo al que se le administro ese compuesto de ensayo. El mayor ATc obtenido para cada compuesto de ensayo en cualquiera de los puntos temporales se muestra en la Tabla 11 a continuacion, junto con el ATc del control.
Tabla 11: Aumento de la temperatura corporal
- Compuesto
- ATc (°C) Estructura
- Control
- 0,0
- A122(a)
- 0,4
- A125(b) (no reivindicado)
- 0,1
- A126(a)
- 0,2
- A155(a)
- 0,2
- A155(d) (no reivindicado)
- 0,1
- A155(e) (no reivindicado)
- 0,1
- A158(a)
- 0,4
- B158(j) (no reivindicado)
- 0,1
- C4(r) (no reivindicado)
- 0,3
- C125(r) (no reivindicado)
- 0,3
- C126(r) (no reivindicado)
- 0,4
- C170(r) (no reivindicado)
- 0,2
- Compuesto
- ATc (°C) Estructura
- AA
- 0,8 OH 7$ c.'V C') Sr‘'CHj O^NH N^S 0 F
- AB
- 0,6 OH ? F'V" ft V|^vCHa O^NH N^S 01
- AC
- 0,7 OH X FAfN (N) S^H, O^NH N^S 8 F
- Compuesto
- ATc (°C) Estructura
- AD (no reivindicado)
- 0,6 OH hoa J CHj Sr O^NH hAs 0 F
- AE (no reivindicado)
- 0,5 OH % Sr O^NH A 0 F F
- BA (no reivindicado)
- 0,9 OH Yc, aJ^K CxCH, O^NH N^S 0 F
- Compuesto
- ATc (°C) Estructura
- BB
- 0,5 OH FjQ X, oXh nX 0 F
- BC (no reivindicado)
- 0,7 OH HO'Ah3 fX^N tNi J O^NH nX 0 F
- DA (no reivindicado)
- 0,9 OH 2 a"V cNx vn^ch3 oXh nX 0
Compuesto
ATc (°C)
Estructura
DB
(no reivindicado)
1,1
DC
(no reivindicado)
1,0
DD
(no reivindicado)
1,0
- Compuesto
- ATc (°C) Estructura
- DE (no reivindicado)
- 1,3 OH HO/,> c.V j O^NH N^S 0 F
- DF (no reivindicado)
- 0,5 OH % f'V CN) N O^NH 0 F
- DG (no reivindicado)
- 1,0 OH X F'V (NX N^CHj J 9 O^NH N^S 0 F
- Compuesto
- ATc (°C) Estructura
- DH (no reivindicado)
- 0,9 OH 2$ *c-V 6 N O^NH ££
- DI (no reivindicado)
- 0,8 OH HO/. J F/rV* tX a*™ N^S 8 F
- DJ (no reivindicado)
- 0,9 OH X c,"V cnd N O^NH N^S ch3
- Compuesto
- ATc (°C) Estructura
- DK (no reivindicado)
- 0,7 OH % fA^N cNx O^MH nX> 0 F
- DL (no reivindicado)
- 0,9 OH HO,J fY cX i O^NH nX ft HjC CH3
- DM (no reivindicado)
- 0,9 OH 2 i*?V 0 O^NH N^S a HjC CH3
- Compuesto
- ATc (°C) Estructura
- DN (no reivindicado)
- 0,8 OH % ft N O^NH N^S a Cl
- DO (no reivindicado)
- 1,1 OH ■F'V cl N^chj O^NH Q OCHj
- DP (no reivindicado)
- 1,2 OH % dAfN 0 O^NH N^S q och3
Como se ha demostrado por los datos anteriores, los compuestos de formula (I) y/o (II) son capaces de mejorar el efecto secundario indeseable de un aumento de la temperature corporal que puede aparecer despues de la administracion in vivo de un compuesto que modula el receptor TRPV1. Por ejemplo, el aumento de la temperature 5 corporal despues de la administracion de Compuestos de Formula (I) y/o (II) es inferior a 0,7 °C en una realizacion, 0,6 °C o menos en otra realizacion, menos de 0,6 °C en otra realizacion, 0,5 °C o menos en otra realizacion, menos de 0,5 °C en otra realizacion, 0,4 °C o menos en otra realizacion, menos de 0,4 °C en otra realizacion, 0,3 °C o menos en otra realizacion, menos de 0,3 °C en otra realizacion o 0,2 °C o menos en otra realizacion.
En particular, se determino que el aumento de la temperatura corporal despues de la administracion de los 10 Compuestos de Formula (I) y/o (II) era de menos de 0,5 °C, en algunos casos mucho menos de 0,5 °C, por ejemplo, 0,1 °C para los Compuestos Al25 (b), A155 (d), A155 (e) y B158 (j); 0,2 °C para los Compuestos A126 (a), A155 (a)
5
10
15
20
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30
35
40
y C170 (r); y 0,3 °C para los Compuestos C4 (r) y C125 (r). Ademas, los Compuestos de Formula (I) y/o (II), por ejemplo, el compuesto A155 (a), mostraron una separacion significativa entre las dosis eficaces en los modelos de dolor y las dosis a los que se observo un aumento de la temperature corporal en ratas y monos. Las dosis que aumentaron la temperatura corporal eran mas de 100 veces mayores que la DE80 en el modelo de dolor inflamatorio de FCA en algunos casos.
Por el contrario, se determino que el aumento de la temperatura corporal despues de la administracion de otros compuestos fue mayor de 0,5 °C, en algunos casos mucho mayor de 0,5 °C, por ejemplo, 0,8 °C para los compuestos DI, DN y AA; 0,9 °C para los Compuestos DA, DH, DJ, Dl, DM y BA; 1,0 °C para los Compuestos CC, DD y DG; 1,1 °C para los Compuestos DB y DO; 1,2 °C para el Compuesto DP; y 1,3 °C para el Compuesto DE; en algunos casos, estos compuestos indujeron hipertermia en dosis que eran inferiores a las necesarias para la eficacia en modelos de dolor, mostrando una falta de separacion entre la eficacia y el efecto secundario de la hipertermia.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Purdue Pharma L.P Shionogi & Co. LTD.
<120> Antagonistas de TRPV1 que incluyen el sustituyente dihidroxi y usos de los mismos
<130> P 12524/ DV
<150> US 61/499 989
<151> 2
<160>4
<170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 32 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> cebador directo para TRPV1 humano <400> 1
gaagatcttc gctggttgca cactgggcca ca 32
<210>2 <211> 32 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> cebador inverso para para TRPV1 humano <400>2
gaagatcttc ggggacagtg acggttggat gt 32
<210>3 <211 > 25 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> cebador directo para hTRPV1 ORF completo
<400>3
<210>4 <211> 24 5 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> cebador inverso para hTRPV1 ORF completo <400>4
10 tgtctgcgtg acgtcctcac ttpc 24
Claims (17)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula (I):
imagen1 o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:5 Ri es -halo;R4 es -H;cada R8 y R9 es independientemente -H, -halo, -CH3 o -CF3; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; y m es el numero entero 1;10 en donde el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo; y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S);en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1 en donde el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal 15 farmaceuticamente aceptable, una forma radiomarcada o un co-cristal de acido clorhndrico, acido tartarico, acidobencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico o acido fumarico.
- 3. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal de acido fumarico, un co-cristal de acido fumarico o una combinacion de los mismos.
- 4. Un compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula (II):
imagen2 o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:R4 es -H;R8 es -H, -F o -CH3;5 Rg es -H, -halo, -CH3, -CF3; ycada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;en donde el grupo metilo unido al anillo de piperazina es un grupo (S)-2-metilo; y el atomo de carbono en la posicion a del enlace a-b esta en la configuracion (S);y en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal 10 farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero. - 5. El compuesto de la reivindicacion 4, en donde el derivado farmaceuticamente aceptable es(i) una sal farmaceuticamente aceptable o un co-cristal de acido fumarico; o(ii) una sal de acido fumarico, un co-cristal de acido fumarico o una combinacion de los mismos.
- 6. El compuesto de la reivindicacion 5 opcion (i), en donde el derivado farmaceuticamente aceptable es una sal de 15 hidrocloruro, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de acido p-toluenosulfonico, una sal de acido fumarico oun co-cristal de acido fumarico.
- 7. El compuesto de la reivindicacion 4 o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, que es510152025
imagen3 en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero. - 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7, que es(i) una sal de acido fumarico, un co-cristal de acido fumarico o una combinacion de los mismos, o(ii) una base libre.
- 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la MI, una ulcera, la EII o el SII, en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero.
- 10. El producto de la combinacion del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 con acido fumarico, en donde la relacion molar en el producto es de aproximadamente 1:0,5 de (el Compuesto de Formula (I) o (M)):(acido fumarico).
- 11. Una composicion que comprende(i) el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo; o(ii) el producto de la reivindicacion 10;y un vehuculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables, en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co- cristal, forma radiomarcada y/o tautomero.
- 12. Un producto de la reivindicacion 10 o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor, el dolor asociado a la osteoartritis, la osteoartritis, la MI, una ulcera, la EII o el SII, en donde el derivado farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal farmaceuticamente aceptable, polimorfo, seudopolimorfo, solvato, co-cristal, forma radiomarcada y/o tautomero.
- 13. Un compuesto de la reivindicacion 4 que tiene la estructura:
imagen4 o un co-cristal de acido fumarico del mismo. - 14. El compuesto de la reivindicacion 13 en forma de un co-cristal de la combinacion del compuesto
imagen5 con acido fumarico, en donde la relacion molar en el co-cristal es de aproximadamente 1:0,5 de (el Compuesto):(acido fumarico).5 15. Un co-cristal de acido fumarico de la reivindicacion 13 o la reivindicacion 14 que tiene un patron de difraccion derayos X de polvo que comprende un pico en cada uno de 6,5 ° + 0,2 °, 12,5 ° ± 0,2 °, 16,8 ° ± 0,2 ° y 25,3 ° ± 0,2 °. - 16. Un co-cristal de acido fumarico de la reivindicacion 13 o la reivindicacion 14 que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico en cada uno de 6,5 ° + 0,2 °, 8,6 ° ± 0,2 °, 12,5 ° ± 0,2 °, 14,0 ° ± 0,2 °,
- 16.8 ° ± 0,2 °, 18,7 ° ± 0,2 ° y 25,3 ° ± 0,2 °10 17. Un co-cristal de acido fumarico de la reivindicacion 13 o la reivindicacion 14 que tiene un patron de difraccion derayos X de polvo que comprende un pico en cada uno de 6,5 ° + 0,2 °, 8,6 ° + 0,2 °, 12,5 ° + 0,2 °, 14,0 ° + 0,2 °,
- 16.8 ° + 0,2 °, 18,7 ° ± 0,2 °, 20,4 ° ± 0,2 °, 21,3 ° ± 0,2 °, 22,0 ° ± 0,2 °, 23,2 ° ± 0,2 °, 25,3 ° ± 0,2 ° y 38,5 ° ± 0,2 °Fig. 1: Patron de DRXP (radiacion CuKa) del producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico
imagen6 soaiuoo2-tetaFig. 2: Espectros de RMN 15N CP/MAS del producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumarico (a la izquierda), la sal de dihidrocloruro del Compuesto A155(a) (centro) y la base libre del Compuesto A155(a) (a la derecha)imagen7 5Fig. 3: Espectro de RMN 13C CP/MAS del producto preparado con el Compuesto A155(a) y acido fumaricoimagen8
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| US4409229A (en) | 1977-12-02 | 1983-10-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| JPH0680054B2 (ja) | 1985-06-19 | 1994-10-12 | 吉富製薬株式会社 | ピペリジン誘導体 |
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| US4797419A (en) | 1986-11-03 | 1989-01-10 | Warner-Lambert Company | Method of treating the symptoms of senile cognitive decline employing di- or trisubstituted urea cholinergic agents |
| US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1990-08-23 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| IL98392A (en) | 1990-06-07 | 1996-01-19 | Wellcome Found | History of indole, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
| US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| JP3191429B2 (ja) | 1992-09-02 | 2001-07-23 | 富士通テン株式会社 | 電子機器の挿排装置 |
| CA2145640C (en) | 1992-09-28 | 2001-01-30 | Banavara L. Mylari | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| DE4234295A1 (de) | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| DE4302051A1 (de) | 1993-01-26 | 1994-07-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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| IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| DE19514313A1 (de) | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
| JPH11507670A (ja) | 1995-06-12 | 1999-07-06 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターと５−リポキシゲナーゼインヒビターの組合せによる炎症と炎症関連疾患の治療 |
| PT863875E (pt) | 1995-09-07 | 2003-10-31 | Hoffmann La Roche | Novos compostos 4-(oxialcoxifenil)-3-oxi-piperidina para o tratamento de insuficiencia cardiaca e renal |
| EP0861075A1 (en) | 1995-11-13 | 1998-09-02 | Albany Medical College | Analgesic compounds and uses thereof |
| FR2744448B1 (fr) | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments |
| WO1997038665A2 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
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| US5948786A (en) | 1996-04-12 | 1999-09-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Piperidinylpyrimidine derivatives |
| US5854245A (en) | 1996-06-28 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5990107A (en) | 1996-06-28 | 1999-11-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
| US5798360A (en) | 1996-08-01 | 1998-08-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-(aminoalkyl)- and/or N-(amidoalkyl)- dinitrogen heterocyclic compositions |
| FR2758327B1 (fr) | 1997-01-15 | 1999-04-02 | Pf Medicament | Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine |
| FR2758328B1 (fr) | 1997-01-15 | 1999-04-02 | Pf Medicament | Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments |
| WO1999009140A1 (en) | 1997-08-20 | 1999-02-25 | The Regents Of The University Of California | Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof |
| JPH11199573A (ja) | 1998-01-07 | 1999-07-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体 |
| WO1999037304A1 (en) | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS |
| EP0943683A1 (en) | 1998-03-10 | 1999-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1 |
| CA2334677A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Vincent Patrick Rocco | Preparation of heteroaryl compounds |
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| CA2345146C (en) | 1998-09-22 | 2010-02-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanophenyl derivative |
| WO2000042852A1 (en) | 1999-01-25 | 2000-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| GB9907097D0 (en) | 1999-03-26 | 1999-05-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EA004656B1 (ru) | 1999-04-01 | 2004-06-24 | Пфайзер Продактс Инк. | Аминопиримидины в качестве ингибиторов сорбитолдегидрогеназы |
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| GB9912411D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| DE19934799B4 (de) | 1999-07-28 | 2008-01-24 | Az Electronic Materials (Germany) Gmbh | Chiral-smektische Flüssigkristallmischung und ihre Verwendung in Aktivmatrix-Displays mit hohen Kontrastwerten |
| WO2001017965A2 (en) | 1999-09-07 | 2001-03-15 | Syngenta Participations Ag | Cyanopiperidines as pesticides |
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| CA2426592A1 (en) | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Pfizer Products Inc. | Combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
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| CA2470612A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Merck & Co., Inc. | Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| US7390813B1 (en) | 2001-12-21 | 2008-06-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents |
| US20050119251A1 (en) | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
| JP2003192673A (ja) | 2001-12-27 | 2003-07-09 | Bayer Ag | ピペラジンカルボキシアミド誘導体 |
| WO2003066595A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-14 | Euro-Celtique S.A. | 2 - piperazine - pyridines useful for treating pain |
| DE60325025D1 (de) | 2002-02-15 | 2009-01-15 | Glaxo Group Ltd | Modulatoren des vanilloidrezeptors |
| US6974818B2 (en) | 2002-03-01 | 2005-12-13 | Euro-Celtique S.A. | 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain |
| CA2476296C (en) | 2002-03-13 | 2011-02-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
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| CN1150176C (zh) | 2002-05-22 | 2004-05-19 | 上海医药工业研究院 | 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用 |
| WO2003099266A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Abbott Laboratories | Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction |
| WO2004002531A1 (ja) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 血管の収縮または拡張による疾患治療剤 |
| JP4621502B2 (ja) | 2002-06-28 | 2011-01-26 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 疼痛の治療に有用な治療剤 |
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| US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| AU2003256922A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted heterocyclic compounds as modulators of the ccr5 receptor |
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| WO2004029054A1 (ja) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | 新規アデニン化合物及びその用途 |
| CA2501539A1 (en) | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Amgen Inc. | Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands |
| US7582635B2 (en) * | 2002-12-24 | 2009-09-01 | Purdue Pharma, L.P. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| CA2514092C (en) | 2003-01-21 | 2013-03-19 | S.S.C.I., Inc. | Novel cocrystallization of hydrochloric acid salt of an active agent |
| US7223788B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
| DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
| EP1627869B1 (en) | 2003-05-20 | 2012-05-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Vanilloid receptor modulators |
| TWI287010B (en) | 2003-06-12 | 2007-09-21 | Euro Celtique Sa | Therapeutic agents useful for treating pain |
| US20050009841A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-13 | Zheng Guo Zhu | Novel amides useful for treating pain |
| US7129235B2 (en) | 2003-07-11 | 2006-10-31 | Abbott Laboratories | Amides useful for treating pain |
| KR100954415B1 (ko) * | 2003-07-24 | 2010-04-26 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 피페리딘 화합물 및 그들을 포함하는 약학적 조성물 |
| WO2005009988A1 (en) | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Euro-Celtique S.A. | Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain |
| PL1867644T3 (pl) | 2003-07-24 | 2009-10-30 | Euro Celtique Sa | Związki heteroarylo-tetrahydropiperydylowe przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólu |
| CA2533898A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents |
| US7754711B2 (en) | 2003-07-30 | 2010-07-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
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| ATE555789T1 (de) | 2003-07-30 | 2012-05-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridazinderivate und deren verwendung als therapeutische mittel |
| DK1648874T3 (da) | 2003-07-30 | 2012-01-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Piperazinderivater samt deres anvendelse som terapeutisk aktive stoffer |
| ES2397389T3 (es) | 2003-07-30 | 2013-03-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Derivados de piridilo y su uso como agentes terapéuticos |
| MXPA06001331A (es) | 2003-08-01 | 2006-05-04 | Euro Celtique Sa | Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor. |
| EP2426120A1 (en) | 2003-08-18 | 2012-03-07 | Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. | Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines, and method of manufacturing them |
| ES2360152T3 (es) | 2003-09-22 | 2011-06-01 | Euro-Celtique S.A. | Compuestos de fenil-carboxamida útiles para el tratamiento del dolor. |
| WO2005030753A2 (en) | 2003-09-22 | 2005-04-07 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| WO2005037284A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Pfizer Products Inc. | Sorbitol dehydrogenase inhibitor and hypertensive agent combinations |
| WO2005037845A1 (en) | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors |
| AU2004312398B8 (en) | 2003-12-30 | 2008-10-09 | Euro-Celtique S.A. | Piperazines useful for treating pain |
| US7355045B2 (en) | 2004-01-05 | 2008-04-08 | Applera Corporation | Isotopically enriched N-substituted piperazine acetic acids and methods for the preparation thereof |
| DE102004039789A1 (de) | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| MX2007003321A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
| US7592343B2 (en) | 2004-09-20 | 2009-09-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| WO2006034446A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| CA2580855A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| RU2396256C2 (ru) * | 2004-11-09 | 2010-08-10 | Циба Спешиалти Кемикэлз Холдинг Инк. | N-замещенные имиды как инициаторы полимеризации |
| US20060116368A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Calvo Raul R | 4-Piperidinecarboxamide modulators of vanilloid VR1 receptor |
| GT200600046A (es) | 2005-02-09 | 2006-09-25 | Terapia de combinacion | |
| MX2007011234A (es) | 2005-03-14 | 2007-11-12 | Transtech Pharma Inc | Derivados de benzazol, composiciones y metodos de uso en la forma de inhibidores de b-secretasa. |
| DE102005014904A1 (de) | 2005-03-26 | 2007-02-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| FR2884516B1 (fr) | 2005-04-15 | 2007-06-22 | Cerep Sa | Antagonistes npy, preparation et utilisations |
| US8193206B2 (en) | 2005-06-14 | 2012-06-05 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Pyrimidine compounds |
| JP4324221B2 (ja) | 2005-08-26 | 2009-09-02 | 株式会社医薬分子設計研究所 | Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体 |
| WO2007037187A1 (ja) | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体 |
| US20070155707A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Kadmus Pharmaceuticals, Inc. | Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| WO2007082731A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Siena Biotech S.P.A. | Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof |
| ES2462240T3 (es) | 2006-02-28 | 2014-05-22 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Piperazinas terapéuticas como inhibidores de PDE4 |
| WO2007103719A2 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
| TW200815426A (en) | 2006-06-28 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues II 333 |
| US20080076924A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-03-27 | Patrick Betschmann | Piperazines as P2X7 antagonists |
| WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
| AU2007323193A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Acetylene derivatives as Stearoyl CoA Desaturase inhibitors |
| DE102006060598A1 (de) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydrobenzoisoxazole |
| WO2008128072A2 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Supergen, Inc. | Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders |
| ES2453947T3 (es) * | 2007-04-27 | 2014-04-09 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de TRPV1 y usos de los mismos |
| AU2008246202B2 (en) | 2007-04-27 | 2011-12-01 | Purdue Pharma L.P. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| US8058299B2 (en) | 2007-05-22 | 2011-11-15 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
| WO2008147864A2 (en) | 2007-05-22 | 2008-12-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions |
| CA2687964A1 (en) | 2007-06-01 | 2009-02-19 | The Trustees Of Princeton University | Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways |
| MX2009013686A (es) | 2007-06-13 | 2010-01-27 | Univ Northeastern | Compuestos antibioticos. |
| US20100249144A1 (en) | 2007-06-28 | 2010-09-30 | Demong Duane Eugene | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| NZ582917A (en) | 2007-06-29 | 2013-01-25 | Univ Emory | Nmda receptor antagonists for neuroprotection |
| WO2009007749A2 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Astrazeneca Ab | Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases |
| JP2010535812A (ja) | 2007-08-09 | 2010-11-25 | アボット・ラボラトリーズ | Ｔｒｐｖ１拮抗薬としてのテトラヒドロピリジンカルボキサミド誘導体 |
| US7994174B2 (en) | 2007-09-19 | 2011-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels |
| CA2700974A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers |
| AU2008335135A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Cytopathfinder, Inc. | Carboxamide compounds and their use as chemokine receptor agonists |
| US7935817B2 (en) | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
| JP2009249346A (ja) | 2008-04-08 | 2009-10-29 | Fujifilm Corp | ピリジン骨格を有する血液脳関門透過性化合物 |
| WO2009155116A2 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-23 | Georgetown University | Methods of reducing pain and inflammation |
| PE20140102A1 (es) | 2008-07-21 | 2014-02-06 | Purdue Pharma Lp | Compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida con actividad sobre el receptor orl-1 |
| US8546388B2 (en) | 2008-10-24 | 2013-10-01 | Purdue Pharma L.P. | Heterocyclic TRPV1 receptor ligands |
| US8703962B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-04-22 | Purdue Pharma L.P. | Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands |
| US8759362B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-06-24 | Purdue Pharma L.P. | Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands |
| US8580807B2 (en) | 2009-04-03 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders |
| ES2660611T3 (es) | 2010-05-27 | 2018-03-23 | Bayer Cropscience Ag | Derivados de ácido piridinilcarboxílico como fungicidas |
| WO2011162409A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Compounds having trpv1 antagonistic activity and uses thereof |
| WO2012047764A1 (en) | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
| US9056865B2 (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
| EP2635571B1 (en) | 2010-11-04 | 2015-08-12 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Novel inhibitors of hepatitis c virus |
| US8546443B2 (en) | 2010-12-21 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzylic oxindole pyrimidines |
| US20120202794A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-09 | Pharmasset, Inc. | Compounds |
| WO2012117421A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Orchid Research Laboratories Ltd | Histone deacetylase inhibitors |
| CN102336720B (zh) | 2011-03-02 | 2016-01-13 | 华中科技大学 | 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用 |
| US9586928B2 (en) | 2011-05-16 | 2017-03-07 | The Scripps Research Institute | Modulators of the nuclear hormone receptor ROR |
| EP2709609B1 (en) | 2011-05-17 | 2017-10-04 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| PE20141531A1 (es) * | 2011-06-22 | 2014-10-23 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos |
| EP2736329A4 (en) | 2011-07-29 | 2015-03-25 | Tempero Pharmaceuticals Inc | COMPOUNDS AND METHODS |
| AU2012293417A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-05-02 | Purdue Pharma L.P. | TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
| WO2013066831A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| AU2013202973C9 (en) | 2012-01-25 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds and methods for their use |
| WO2013142628A2 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Antibiotic compounds and compositions, and methods for identification thereof |
| WO2013153539A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Tricyclic compounds as tec kinase inhibitors |
| CA2873075A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-07-14 | Abbvie Inc. | Nampt inhibitors |
| GB201212513D0 (en) | 2012-07-13 | 2012-08-29 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
-
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