CN103694163A - 作为钾通道调节剂的化合物 - Google Patents

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赵忠强
曹文杰
徐万美
李清松
王江淮
张鹏
江兆建
张贵平
高春华
巩洪举
左高磊
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Abstract

本发明涉及一类作为钾通道调节剂的化合物，其为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐对治疗和预防受钾离子通道的活性影响的疾病和病症有效果。

Description

作为钾通道调节剂的化合物
技术领域
本发明涉及一类调节钾通道的化合物，该化合物对治疗和预防受钾离子通道的活性影响的疾病和病症有效果。
背景技术
KCNQ钾通道为钾离子通道超家族的重要分支，目前共发现KCNQ1~5五种类型，其基因突变与许多遗传性疾病有关（Jentsch,Nature Reviews Neuroscience,2000,1,21-30）。其中，KCNQ1（KvLQT）主要分布于心肌，50%的遗传性LQT综合征与KCNQ1突变有关。KCNQ2-5主要分布于中枢神经***、内耳（KCNQ4）和肌肉组织（KCNQ5）。KCNQ2和KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础，良性家族性新生儿惊厥症（BFNC）与KCNQ2、KCNQ3基因突变后引起的M电流下调有关。KCNQ4高表达于与听觉有关的神经传导通路、神经核团及内耳毛细胞，遗传性耳聋症（DFNA）与KCNQ4基因突变有关。
瑞替加滨化学结构为N-2-氨基-4-(4-氟苯甲基)-氨基甲酸乙酯，对顽固性癫痫的部分性发作具有显著效果，于2011年6月被美国FDA批准上市，作为辅助用药治疗成人癫痫部分性发作。瑞替加滨对KCNQ钾通道具有开放作用，能够有效激活M型钾电流，降低神经元的兴奋性，具有广谱和有效的抗惊厥作用，在遗传性癫痫和不同的点燃模型中均有效，对最大电惊厥（MES）、由戊四唑（PTZ）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、印防己毒素、红藻氨酸盐、青霉素、钾盐镁矾、音原性刺激诱发的啮齿类动物的发作均表现出抗惊厥活性（Luszczki JJ Pharmacol Rep,2009,61,197-216）。
瑞替加滨对神经性疼痛的动物模型表现出有益效果（Blackburn-Munro et al,European Journal ofPharmacology,2003,460,109-116），提示KCNQ钾通道开放剂可用于治疗疼痛性疾病。KCNQ2~5钾通道RNA在三叉神经节、背根神经节和三叉神经尾状核的表达意味着这些通道开放剂可能影响偏头痛的感觉过程（Goldstein et al,Society for Neuroscience Abstracts,2003,53）。体内外研究表明，瑞替加滨对焦虑、脑卒中、神经变性疾病等也具有潜在的治疗效果。
瑞替加滨的成功上市和体内体外的优异表现证明KCNQ钾通道作为药物靶点具有重要意义。KCNQ钾通道开放剂成为抗癫痫药物研究的新方向，同时，由于KCNQ钾通道生理功能广泛，其开放剂也具有十分广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有调节钾通道功通的的化合物。
本发明的另一目的是提供一种上述化合物在医药方面的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA00002201374900021
其中，
A选自
Figure BDA00002201374900022
C3-C10杂芳基，且A环被R1和R2取代；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基的取代基所取代；
或者，R1和R2除以上给定含义之外，当R1与R2连接在相邻的碳原子上时，R1和R2与它们所结合的碳原子共同形成五元或六元的饱和碳环；当R1和R2连接在同一个碳原子上时，R1和R2与它们所结合的碳原子共同形成羰基、C3-C6环烷基或者苯并C3-C6环烷基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基所取代；
X和Y各自独立地为CH或N；
Z1为O或(CH2)m；
Z2和Z5各自独立地为CH或者N；
Z3和Z4各自独立地为CH2、NH或者共价键，其中，Z3和Z4不同时为共价键，当Z2为N时，Z3不为N或者NH；
Z6、Z7和Z8各自独立地选自CH2、(CH2)2、NH、NCH3或共价键，其中Z5和Z6、Z5和Z7、Z7和Z8、Z8和Z9不同时含有N，Z6、Z7和Z8不同时为共价键；
Z9为N、C或CH；
m为1-6的整数；
p为1或2；
n为0或1；
B选自C3-C6环烯基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、C4-C8杂环烷基或C6-C10桥环基，或者无B基团；
其中，当Z5为N，Z6、Z7和Z8为CH2，Z9为C，n为0时，B为C2-C10杂芳基。
在本发明的一种优选方案中：
化合物或其药学上可接受的盐具有式（II）结构，其中：
Figure BDA00002201374900031
p为1或2；
n为0或1；
X和Y各自独立地为CH或N；
Z1为O或(CH2)m；
m为1-6的整数；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基的取代基所取代。
优选地，R3选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基取代。更优选地，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
优选地，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基取代。更优选地，R4和R5各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基或三氟甲氧基。
优选地，Z1为(CH2)m，m为1-2的整数。
在本发明的另一种优选方案中：
化合物或其药学上可接受的盐具有式（III)结构，其中：
Figure BDA00002201374900041
X和Y各自独立地为CH或N；
Z1为O或(CH2)m；
Z2为CH或者N；
Z3和Z4各自独立地为CH2、NH或者共价键，其中，Z3和Z4不同时为共价键，当Z2为N时，Z3不为NH；
m为1-6的整数；
n为0或1；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基的取代基所取代；
或者除以上给定含义之外，当R6和R7连接在同一个碳原子上时，R6和R7与它们所结合的碳原子共同形成羰基、C3-C6环烷基或者苯并C3-C6环烷基。
优选地，R3选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基取代。更优选地，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
优选地，R6和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代。更优选地，R6和R7各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、N-吗啉基，其中所述的苯基独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的取代基取代。或者除以上给定含义之外，当R6和R7连接在同一个碳原子上时，R6和R7与它们所结合的碳原子共同形成羰基、环丙烷基、环戊烷基、环己烷基或者苯并环戊烷基。
优选地，Z1为(CH2)m，m为1-2的整数。
优选地，X和Y各自独立地为CH。
优选地，A为被R6和R7取代的哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
在本发明的另一种优选方案中：
化合物或其药学上可接受的盐具有式（IV）结构，其中：
Figure BDA00002201374900051
X和Y各自独立地为CH或N；
Z1为O或(CH2)m；
Z5为N或CH；
Z6、Z7和Z8各自独立地选自CH2、(CH2)2、NH、NCH3或共价键，其中Z5和Z6、Z5和Z7、Z7和Z8、Z8和Z9不同时含有N，Z6、Z7和Z8不同时为共价键；
Z9为N、C或CH；
m为1-6的整数；
n为0或1；
B选自C3-C6环烯基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、C4-C8杂环烷基或C6-C10桥环基，或者无B环基团；其中当Z5为N，Z6、Z7和Z8为CH2，Z9为C，n为0时，B为C3-C10杂芳基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基所取代；
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基的取代基所取代。
优选地，R3选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基取代。更优选地，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
优选地，R8和R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基独立可选地被一个或多个卤素取代。更优选地，R8和R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基。
优选地，B选自
Figure BDA00002201374900061
Figure BDA00002201374900062
其中上述优选B基团的右侧两个连接键连接式(IV)结构中与B相邻的
Figure BDA00002201374900063
实际上构成两环骈合的结构。
优选地，Z1为(CH2)m，m为1-2的整数。
优选地，Z5为N或CH；Z6选自CH2、(CH2)2、NH、NCH3或共价键；Z7选自CH2、(CH2)2、NH或共价键；其中Z6和Z7不同时为共价键；Z8选自(CH2)2、CH2或NH；Z9为N、C或CH；其中Z5和Z6、Z5和Z7、Z7和Z8、Z8和Z9中不同时含有N。
优选地，含Z5、Z6、Z7、Z8和Z9的环状基团（不包括环B）为哌啶基、N-甲基哌啶基、环己基、四氢吡咯基、六氢氮杂卓基或哌嗪基。
在本发明的另一种优选方案中：
化合物或其药学上可接受的盐具有式（V）结构，其中：
X和Y各自独立地为CH或N；
Z1为O或(CH2)m；
m为1-6的整数；
D为C3-C10杂芳基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基所取代；
R10和R11各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基的取代基所取代；
或者相邻的R10和R11与D基团上的环原子共同形成三至六元饱和碳环。
优选地，R3选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基取代。更优选地，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
优选地，R10和R11各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；或者相邻的R10和R11与D基团上的环原子共同形成五元或六元饱和碳环。
更优选地，R10和R11各自独立地为氢、氰基、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基，或者相邻的R10和R11与D基团上的环原子共同形成五元或六元饱和碳环，即环戊烷或环己烷。
优选地，D选自
优选的，本发明的式I、II、III、IV、V中，Z1为(CH2)m；m为1-2的整数，m进一步为1。
本发明提供下述化合物或其药学上可接受的盐，具体为：
Figure BDA00002201374900081
Figure BDA00002201374900091
Figure BDA00002201374900101
Figure BDA00002201374900111
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。
术语“烷基”表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基等。术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“烷氧基”表示O-烷基。术语“C1-C6烷氧基”是指具有O-C1-C6烷基。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯、溴。
术语“卤代烷基”表示具有一个以上（包含一个）卤素取代基的烷基。
术语“卤代烷氧基”表示具有一个以上（包含一个）卤素取代基的烷氧基。
术语“环烷基”表示全部为碳原子的饱和的单环或多环的环结构。术语“C3-C6环烷基”是指具有总共3至6个碳原子的饱和的单环或多环环结构。C3-C6环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“环烯基”是指具有至少一个环碳碳双键的单环或多环烃基取代基。术语“C3-C6环烯基”是指3至6个碳原子的环烯基。C3-C6环烯基包括但不限于环戊烯基、环丁烯基。
术语“C2-C6链烯基”是指具有一个或多个碳碳双键并具有2至6个碳原子的直链或支链烃基团。
术语“C2-C6炔基”是指具有一个或多个碳碳三键并具有2至6个碳原子的直链或支链烃基团。
术语“C6-C10芳基”表示6到10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子***。典型地包括但不限于苯环基、萘环基。
术语“杂芳基”表示单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子***。术语“C2-C10杂芳基”是指在其环中含有2至10个碳原子的杂芳基，该杂芳基的环原子中还包括一个或多个杂原子。术语“C3-C10杂芳基”是指在其环中含有3至10个碳原子的杂芳基。C2-C10杂芳基包括但不局限于1,2,4-***、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、吡啶、吲哚、喹啉。
术语“杂环烷基”表示含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的饱和环状基团。术语“C4-C8杂环基”是指在其环中含有4至8个碳原子的杂环基。C4-C8杂环基包括但不限于哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基等。
术语“C6-C10桥环基”表示含有6到10个碳原子的多环基团，其中任意两个环共用两个不直接相连的碳原子。
某基团为“共价键”是指该基团两端连接的碳原子或杂原子之间直接相连构成之间无其他原子的共价键。
本发明还提供上述化合物的制备方法，但不仅限于下列方法：
路线1
Figure BDA00002201374900121
E选自
Figure BDA00002201374900122
E环可被R1和R2取代，X、Y、R1、R2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8、Z9的定义同式（I）所述。
原料a与原料b在碱性条件下发生取代反应，生成中间体c，中间体c的硝基在保险粉、锌粉或钯碳的作用下被还原为氨基，中间体d的氨基与3,3-二甲基丁酰氯在氢化钠、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的碱性条件下反应，得到目标产物。
路线2
Figure BDA00002201374900123
E选自
Figure BDA00002201374900131
E环可被R1和R2取代，R1、R2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8、Z9的定义同式（I）所述。
三(二苯亚甲基丙酮)二钯与2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯形成配合物，在碱性条件下，催化原料e发生胺化反应，得到目标产物。
路线3
Figure BDA00002201374900132
G选自C3-C10杂芳基、C3-C6环烯基或取代的苯并环烯基，当R12为溴、氯或三氟甲磺酸基，R13为硼酸基或频那醇硼酸酯基；当R12为硼酸基，R13为溴。
原料f与原料g在氮气保护下，在碳酸钾的条件下，通过双三苯基磷二氯化钯的催化发生suzuki偶联反应，得到目标产物。
路线4
Figure BDA00002201374900133
E选自
Figure BDA00002201374900134
E环可被R1和R2取代，R1、R2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8、Z9的定义同式（I）所述。
原料a与原料h在三乙酰氧基硼氢钠或氰基硼氢化钠的作用下，发生还原胺化反应，得到终产物。
路线5
Figure BDA00002201374900135
E选自
Figure BDA00002201374900136
E环可被R1和R2取代，R1、R2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8、Z9的定义同式（I）所述。
原料a与原料i在碱性条件下发生取代反应，得到目标产物。
式（I）化合物可以使用盐酸***溶液酸化，直接获得其盐酸盐。式（I）化合物的盐酸盐可以通过三乙胺、饱和碳酸氢钠水溶液或者一定浓度的氢氧化钠水溶液游离出相应的碱。
本发明还提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防受M型钾电流的增强影响的疾病或病症。
本发明还提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗治疗对钾通道离子流增加敏感方面，特别是中枢神经***疾病药物方面的疾病，例如受电压门控钾通道的激活影响的疾病或病症。所述疾病或病症优选地为癫痫、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、神经变性疾病、焦虑障碍、脑卒中、***滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣。
本发明还提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于增加哺乳动物特别是人的钾通道中离子流量方面，尤其是提高哺乳动物中KCNQ2/3通道的通道开放率方面。
本发明还提供了一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。
药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
治疗有效量，可以是在某种程度上缓解对象中的疾病或病症的一种或多种症状、使与疾病或病症相关或是其病因的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复正常、和/或降低疾病或病症的发作可能性的量。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。
赋形剂指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括（不局限于）碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本文中术语“钾通道调节剂”指能够引起钾通道电流增加的化合物。它也指能够增加KCNQ2/3通道开放率的化合物。
术语“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐，其具有所期望的药学活性并且在生物学上和在其它方面的均没有不合要求之处。这类盐包括：
(1)与酸成盐（酸式盐），通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得；无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸，有机酸包括但不限于乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸、酒石酸；
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐（碱式盐）。
本发明中所述化合物或其药学上可接受的盐可以通过电生理实验、铊流实验、原子吸收Rb+流出高通量测定实验等方法检测其药理活性。
膜片钳技术被称为研究离子通道的“金标准”，是离子通道功能学研究最重要的技术。膜片钳技术运用微玻管电极接触细胞膜，以千兆欧姆以上的阻抗使之对接，使与电极尖开口处相接的细胞膜小片区域（膜片）与其周围在电学上分隔，在此基础上固定电位，对此膜片上的离子通道的离子电流进行检测记录。运用膜片钳技术对KCNQ钾通道调节剂进行功能学验证。
铊流测定技术作为基于荧光的实验，在钾离子通道调节剂的高通量筛选中得到广泛的运用。铊流检测利用了KCNQ钾通道对铊离子的通透性，通过检测铊流入的浓度来测定钾通道的开放或关闭。当通道刺激开放以后，铊离子从细胞外的溶液进入到细胞内，和细胞内铊敏感性的染料结合，通过荧光信号检测铊离子的跨膜流动，用于筛选钾通道的调节剂。
原子吸收Rb+流出测定技术在钾离子通道调节剂的高通量筛选中更加快速、可靠，并且具有直接反映离子通道活性及调节剂调节作用的特点。Rb+与K+有相近的原子大小，并且钾离子通道对于Rb+具有通透性，可以通过检测Rb+流出的浓度来测定钾通道的开放或关闭。Rb+在780nm有特异的原子吸收，可以通过原子吸收的方法检测Rb+浓度。故可以采用原子吸收光谱测定法通过测定Rb+流出的高通量测定技术用于筛选钾通道的开放剂或阻断剂。
具体实施方式
下面通过非限定性实施例来对本发明进行说明，应当理解为，此处描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例一
N-(6-(6-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900151
6-氯-2,4-二甲基-3-硝基吡啶（化合物1A）
2-羟基-4,6-二甲基-5-硝基吡啶（820mg,4.88mmol）溶于苯基膦酰二氯（4.85mL，34.2mmol），反应物在封管中160℃反应8小时，冷却至室温，倾入冰水中，饱和碳酸钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，旋干有机相溶剂，使用硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到化合物1A为黄色固体（760mg，79%收率）。MS:187.4(M+H+).
2-(4,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基异喹啉（化合物1B）
化合物1A（300mg，1.6mmol）与6-氟-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基异喹啉（260mg，1.6mmol）溶于20mL乙醇，注射器加入二异丙基乙胺（DIEA,0.53mL，3.2mmol），反应物回流24小时，蒸干溶剂，所得物使用硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到化合物1B为固体（82mg，16%收率）。MS:314.6(M+H+).
6-(6-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-胺（化合物1C）
化合物1B（82mg，0.26mmol）与硫代硫酸钠（0.4g，2.1mmol）溶于6mL甲醇及0.6mL水中，于封管中90℃反应4小时，反应完成后，过滤除去固体，滤液经减压蒸干后，得到化合物1C，直接用于下一步反应（74mg，100%收率）。
N-(6-(6-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物1）
氢化钠（40mg，1.04mmol）于0℃加至化合物1C（74mg，0.26mmol）的20mL四氢呋喃溶液中，室温搅拌40分钟后，降温至0℃，滴加3,3-二甲基丁酰氯（0.1mL，0.52mmol），该反应物继续室温搅拌2小时，反应完成后加入水，乙酸乙酯萃取，粗品用制备柱层析色谱纯化得到N-(6-(6-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺，该化合物使用盐酸***溶液酸化后得到化合物1，为白色固体（20mg，20%收率）。MS:383(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.95(brs,1H),7.31(brs,1H),7.18(d,J=9.6Hz,1H),6.82(t,J=9.6Hz,1H),6.36(brs,1H)，5.29(brs,1H),3.72-3.75(m,2H),2.67(s,1H),2.15(s,5H),2.08-2.11(m,1H),2.03(s,3H),1.89-1.91(m,1H),1.00(s,9H).
实施例二
N-（2-（4-氯苄N-（2-（4-氯苄氧基）-4,6-二甲基-吡啶-5-基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900161
2-（4,6-二甲基-5-硝基-2吡啶基）-1,2,3,4-四氢-1,4-甲氧异喹啉（化合物2A）
6-氯-2,4-二甲基-3-硝基吡啶（490mg，2.63mmol）和二异丙基乙胺（DIEA,1.9ml，10.52mmol）加入至20ml乙腈中，然后加入化合物1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基异喹啉(400mg，2.76mmol)，将反应液升温至回流反应3小时，将乙腈旋干，过柱纯化得到化合物2A（170mg，22%）。MS：296(M+H+).
2-（4,6-二甲基-5-氨基-2嘧啶基）-1,2,3,4-四氢-1,4-甲氧异喹啉（化合物2B）
本品由化合物2A和硫代硫酸钠按照化合物1C的制备方法合成，72%收率。
N-（2-（4-氯苄N-（2-（4-氯苄氧基）-4,6-二甲基-吡啶-5-基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物2）
氢化钠（19.9mg，0.83mmol）于0℃加至化合物2B（110mg，0.414mmol）的20mL四氢呋喃溶液中，室温搅拌40分钟后，降温至0℃，滴加3,3-二甲基丁酰氯（222mg，1.66mmol），该反应物继续室温搅拌2小时，反应完成后加入水，乙酸乙酯萃取，粗品使用石油醚/乙酸乙酯=1:1纯化得到化合物2，为白色固体（40mg，26.4%收率）MS：364(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.89(d,1H),7.33-7.28(m,2H),7.08--7.02(m,2H),6.37-6.34(s,1H)5.289-5.286(d,1H),3.71-3.34(m,2H),2.62-2.60(m,1H),2.14-2.13(m,5H),2.13-2.01(m,1H),2.08-2.01(m.3H)1.87-1.86(m,1H)1.063(s,9H).
实施例三
N-（2-（3,4-二氢-1,4-甲氧异喹啉-2（1H）基）-4,6-二甲基-5-嘧啶基-3,3-二甲基叔丁胺的制备
Figure BDA00002201374900171
2-氯-4,6-二甲基-5-硝基嘧啶（化合物3A）
本品由4,6-二甲基-5-硝基-2-羟基-嘧啶和二氯苯氧磷按照化合物1A的制备方法合成，67.7%收率。MS：188[M+H]+.
2-（4,6-二甲基-5-硝基-2嘧啶基）-1,2,3,4-四氢-1,4-甲氧异喹啉（化合物3B）
本品由化合物3A和1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基异喹啉按照化合物1B的制备方法合成，39%收率。MS：297[M+H]+.
2-（4,6-二甲基-5-氨基-2嘧啶基）-1,2,3,4-四氢-1,4-甲氧异喹啉（化合物3C）
本品由化合物3B和硫代硫酸钠按照化合物1C的制备方法合成，86%收率。
N-（2-（3,4-二氢-1,4-甲氧异喹啉-2（1H）基）-4,6-二甲基-5-嘧啶基-3,3-二甲基叔丁胺（化合物3）
本品由氢化钠和化合物3C按照化合物2的制备方法合成，46.1%收率。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(d,1H),7.35-7.33(m,1H),7.25--7.30(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.06-7.04(m,1H),5.42(s,1H),3.74-3.69(m,2H),2.82-2.80(m,1H),2.35-2.32(m,5H),2.08-2.01(m,4H),1.88-1.86(m,2H)1.06(s,9H).
实施例四
N-(2-((1S,4R)-6-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1H)-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900172
(1S,4R)-2-(4,6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基异喹啉（化合物4A）
本品由（1S，4R）-6-氟-1，2，3，4-四氢-1，4-甲基异喹啉（200mg，1.33mmol）和2-氯-4，6-二甲基-5-硝基嘧啶按照化合物1B的制备方法合成，60%收率。
2-((1S,4R)-6-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1H)-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-胺（化合物4B）
本品由化合物4A和硫代硫酸钠按照化合物1C的制备方法合成，直接用于下一步反应。
N-(2-((1S,4R)-6-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1H)-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物4）
本品由3,3-二甲基丁酰氯和化合物4B按照化合物2的制备方法合成，70%收率。MS:363.7(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=10.4Hz,1H),6.73(t,J=8Hz,1H),6.51(s,1H),5.53(s,1H),3.80(d,J=9.6Hz,1H),3.7(s,1H),2.98(d,J=10Hz,1H),2.23(s,8H),2.14~1.96(m,2H),1.12(s,9H).
实施例五
N-(4-(3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1氢)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900181
3-羰基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸（化合物5A）
苯基丁二酸酐（10g，57mmol）溶于1,2-二氯乙烷（200mL）后，于0℃滴加至三氯化铝（17g，130mmol）的1，2-二氯乙烷（50mL）溶液中，滴加完毕后在室温继续搅拌1小时，之后在0℃加入水（50mL）淬灭，乙酸乙酯萃取（3X 60mL），有机相减压蒸干得到化合物5A，为浅黄色油状产物（8.3g，83%收率）。
3-羰基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯（化合物5B）
化合物5A（8.3g，47.2mmol）溶于200mL甲醇后，滴加5mL浓硫酸，反应液加热回流5小时，旋干溶剂，所得混合物使用石油醚：乙酸乙酯=10:1纯化得到化合物5B为淡黄色油状产物（6.7g，76%收率）。
3-肟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯（化合物5C）
盐酸羟胺（3.71g，53.4mmol）和乙酸钠（5.84g，71.2mmol）溶于25mL水中，化合物5B（6.7g，35.6mmol）及乙醇（95%，150mL）缓慢滴加到上述溶液中，该反应液加热回流3小时，旋干溶剂，加入水，乙酸乙酯（3X 50mL）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得到化合物5C为白色固体（5.7g，79%收率）。
3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯的盐酸盐（化合物5D）
化合物5C（5.7g，27.9mmol）溶于250mL甲醇后，加入6mL浓盐酸及0.6g 10%的靶碳催化剂，在40psi下氢化还原48h。过滤除去催化剂，将滤液减压旋干得到白色固体，该粗产物使用乙醇/甲基叔丁基醚重结晶得到化合物5D为白色固体（5g，75%收率）。
3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸的盐酸盐（化合物5E）
化合物5D（5g，20.7mmol）溶于10mL水后，加入10mL 4N浓盐酸后，加热回流5h，使用减压蒸馏旋干溶剂后，得到目标化合物的盐酸盐粗产品，该粗产物使用乙醇/甲基叔丁基醚重结晶得到化合物5E为白色固体（4g，86%收率）。
1,2-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-3(4氢)-酮（化合物5F）
化合物5E（2g，9.4mmol）及吡啶（2.3mL，28.2mmol）溶于100mL乙腈中，加入二环己基碳二亚胺（DCC,2.1g，10.3mmol）的乙腈（20mL）溶液。反应液加热回流1h，不溶物（二环己基脲）使用滤纸过滤除去，滤液减压旋干得到化合物5F（1.5g，100%收率）。该化合物不经纯化，直接用于下步反应。
1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基异喹啉（化合物5G）
四氢铝锂（0.78g，20.6mmol）溶于50mL四氢呋喃中，冰水浴降温至0℃后，滴加化合物5F（1.5g，9.4mmol）的四氢呋喃（10mL）溶液，滴加过程中保持反应液的内温不超过10℃。滴加完毕后，反应液回流3h。降至室温后，过量的四氢铝锂使用Fieser方法除去。过滤除去铝盐，滤液使用乙酸乙酯萃取（3X 50mL），有机相减压旋干得到化合物5G为黄色油状，该产物不经纯化直接用于下一步反应中。
N-(4-(3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1氢)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物5）
三(二苯亚甲基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，73mg，0.103mmol）和2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯（X-phos，98mg，0.206mmol）溶于25mL甲苯中搅拌15min，之后加入化合物5G（150mg，1.03mmol），N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3-甲基丁酰胺（337mg，1.13mmol）及t-BuOK（叔丁醇钾，0.23g，2.06mmol）。该反应液于110℃封管反应8h，之后减压旋干溶剂，石油醚：乙酸乙酯=5:1纯化，纯化后产物在甲醇/乙酸乙酯/石油醚中重结晶得到化合物5为白色固体（250mg，67%收率）。MS:363(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.74(s,1H),7.30-7.35（m,2H），7.03-7.07（m,2H），6.37(s,2H),5.07(s,1H)，3.85(dd,J=3.2,J=8Hz,1H),3.68(s,1H),2.46(d,J=7.6Hz,1H),2.24(s,1H),2.14-2.19(m,7H),1.86(d,J=7.2Hz,1H),1.16(s,9H),1.00(s,1H).
实施例六
N-(4-((1S,4R)-6-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1氢)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900201
2-（3-氟苯基）乙酸乙酯（化合物6A）
本品由3-氟苯乙酸和乙醇按照化合物5B的制备方法合成，97%收率。
2-二甲基-（3-氟苯基）丁二酸（化合物6B）
化合物6A（70g,0.28mol）溶于干燥的四氢呋喃（1.5L）后，冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基钠(2M,211mL,0.42mol),并保持温度稳定在-78℃搅拌一个小时，然后加入溴乙酸乙酯（320.8g，1.92mol）。该反应液在-78℃搅拌一个小时，然后再在-40℃搅拌两个小时。反应结束后，加入70ml醋酸的***溶液，过滤，滤液旋干，柱色谱分离，用石油醚：乙酸乙酯=3:1纯化得到化合物6B为淡黄色油状产物（78g,98%收率）。
2-（3-氟苯基）丁二酸（化合物6C）
化合物6B（75g，280mmol）溶于水（1L），加入氢氧化钾（136g，2.8mmol）后回流20个小时。冷却至室温，用稀盐酸（1M）中和至PH=6后有大量沉淀析出，过滤得到粗产物，真空干燥后得到化合物6C为白色固体（45g，87%收率）。
3-（3-氟苯基）丁二酸酐（化合物6D）
将化合物6C（75g，0.354mol），乙酰氯（500mL）和氯化亚砜（500mL）的混合物加热回流三个小时。将溶剂旋干后得到化合物6D的粗产物，该化合物不经纯化，直接用于下步反应。
6-氟-3-氧代-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸（化合物6E）
本品由化合物6D的粗产物和三氯化铝按照化合物5A的制备方法合成，收率73%。
6-氟-3-氧代-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯（化合物6F）
本品由化合物6E和甲醇按照化合物5B的制备方法合成，76%收率。
6-氟-3-肟-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯（化合物6G）
本品由盐酸羟胺和化合物6F按照化合物5C的制备方法合成，92%收率。
6-氟-3-氨基-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯的盐酸盐（化合物6H）
本品由化合物6G和浓盐酸按照化合物5D的制备方法合成，还原氢化条件为60psi，75%收率。
6-氟-3-氨基-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸的盐酸盐（化合物6I）
本品由化合物6H按照化合物5E的制备方法合成，87%收率。
(1S,4R)-6-氟-1,2-二氢-1,4-亚甲基-3(4氢)-酮（化合物6J）
本品由化合物6I和二环己基碳二亚胺按照化合物5F的制备方法合成，77%收率。该化合物不经纯化，直接用于下步反应。
(1S,4R)-6-氟-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基异喹啉（化合物6K）
本品由化合物6J按照化合物5G的制备方法合成，该产物不经纯化直接用于下一步反应中。
N-(4-((1S,4R)-6-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1氢)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物6）
本品由化合物6K和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3-甲基丁酰胺及叔丁醇钾按照化合物5的制备方法合成，43%收率。MS:381(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.21(t,J=3Hz,1H),7.01(d,J=1.6Hz,1H)，6.99(t,J=3Hz,2H)，6.44(s,1H),6.36(s,2H)，4.94(s,1H),3.84~3.81(m,1H),3.67(s,1H),2.45(d,J=8.4Hz,1H),2.25(s,2H),2.20(s,7H),2.08(d,J=8.8Hz,1H),1.14(s,9H),1.00(s,1H).
实施例七
N-(4-(5-氟-3,4-二氢-1,4-甲螺基-2(1H)-基)-2,6-二甲苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900211
2-氟苯乙酸乙酯（化合物7A）
本品由2-氟苯乙酸和乙醇按照化合物5B的制备方法合成，95%收率。
2-氟-2-苯丁二酸二乙酯（化合物7B）
本品由化合物7A和2-溴乙酸乙酯按照化合物6B的制备方法合成，79%收率。
2-氟-2-苯丁二酸（化合物7C）
本品由化合物7B和氢氧化钾按照化合物6C的制备方法合成，81%的收率。
2-氟-2-苯环丁二酸酐（化合物7D）
本品由2-氟-2-苯丁二酸、乙酰氯和二氯亚砜按照化合物6D的制备方法合成，粗品直接投下步反应。
7-氟-3-羰基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸（化合物7E）
本品由化合物7D和三氯化铝按照化合物5A的制备方法合成，41%收率。
甲基7-氟3-羰基-2,3-二氢H-茚1-甲酸甲酯（化合物7F）
本品由化合物7E和甲醇按照化合物5B的制备方法合成，99%收率。
甲基7-氟-3-(羟胺)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯（化合物7G）
本品由盐酸羟胺和化合物7F按照化合物5C的制备方法合成，该产物直接用于下一步反应。
3-氨基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯（化合物7H）
化合物7G（550mg,2.5mmol）溶于10mL甲醇后，加入2.5mL的4M盐酸及0.65g锌粉，然后在50℃下搅拌半小时，过滤，滤液用氢氧化钠调至pH=8，乙酸乙酯萃取分离，干燥后浓缩得到化合物7H粗品500mg，为黄色油状物。直接用于下一步反应，没有进一步纯化。
3-氨基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸（化合物7I）
本品由化合物7H和氢氧化钾按照化合物6C的制备方法合成，该产物直接用于下一步，没有进一步纯化。
5-氟-1,2-二氢-1,4-甲螺基异喹啉-3(4H)-酮（化合物7J）
本品由化合物7I和二环己基碳二亚胺按照化合物5F的制备方法合成，该产物不经纯化直接用于下一步反应。
5-氟-1,2,3,4-四氢-1,4-甲螺基异喹啉（化合物7K）
本品由化合物7J按照化合物5G的制备方法合成，该产物不经纯化直接用于下一步反应。
N-(4-(5-氟-3,4-二氢-1,4-甲螺基-2(1H)-基)-2,6-二甲苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物7）
Pd2(dba)3（55mg,0.05mmol）和X-phos（24mg,0.05mmol）溶于25mL叔丁醇中搅拌15min，之后加入化合物7K（196mg,1.2mmol），N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（297mg,1.0mmol）及叔丁醇钾（448mg,4.0mmol）。该反应液于120℃反应16h，之后减压旋干溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱分离纯化，然后再用氯化氢***溶液酸化得到化合物7为黄色固体（20mg，5%收率），5%收率。MS:381(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.73(s,1H),7.18-7.20(m,1H)，7.06-7.08(m,1H)，6.89(t,J=8.8Hz,1H),6.37(s,2H),5.13(s,1H),3.89(s,1H),3.76-3.78(m,1H),2.27(d,J=7.6Hz,1H),2.10(s,3H),2.99(s,5H)1.88(m,1H),1.00(s,9H).
实施例八
N-(4-(8-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1-氢)-yl)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
2-（2-氯-5-氟苯基）乙酸乙酯（化合物8A）
本品由2-氯-5-氟苯乙酸和乙醇按照化合物5B的制备方法合成，99%收率。
2-二甲基-（2-氯-5-氟苯基）丁二酸二乙酯（化合物8B）
本品由化合物8A和溴乙酸乙酯按照化合物6B的制备方法合成，97%收率。
2-（2-氯-5-氟苯基）丁二酸（化合物8C）
本品由化合物8B按照化合物6C的制备方法合成，93%收率。
3-（2-氯-5-氟苯基）丁二酸酐（化合物8D）
本品由化合物8C按照化合物6D的制备方法合成，该产物不经纯化，直接用于下一步反应。
4-氟-7-氯-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸（化合物8E）
本品由化合物8D的粗产品和三氯化铝按照化合物5A的制备方法合成，该产物不经纯化，直接用于下一步反应。
4-氟-7-氯-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯（化合物8F）
本品由化合物8E和甲醇按照化合物5B的制备方法合成，收率67%。
4-氟-7-氯-3-肟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯（化合物8G）
本品由盐酸羟胺和化合物8F按照化合物5C的制备方法合成，100%收率。
4-氟-3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯的盐酸盐（化合物8H）
本品由化合物8G和浓盐酸按照化合物5D的制备方法合成，还原氢化条件为60psi，75%收率。
4-氟-3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸的盐酸盐（化合物8I）
本品由化合物8H按照化合物5E的制备方法合成，该粗产物不经纯化，直接用于下一步反应。
8-氟-1,2-二氢-1,4亚甲基异喹啉-3(4氢)-酮（化合物8J）
本品由化合物8I和二环己基碳二亚胺按照化合物5F的制备方法合成，四步收率37%。
8-氟-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基异喹啉（化合物8K）
本品由化合物8J按照化合物5G的制备方法合成，该产物不经纯化直接用于下一步反应。
N-(4-(8-氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物8）
本品由化合物8K（300mg，1.83mmol），N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3-甲基丁酰胺及叔丁醇钾按照化合物5的制备方法合成，43%收率。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.76(s,1H),7.15-7.17(m,1H)，7.10-7.15(m,1H)，6.87(t,J=8.4Hz,1H),6.38(s,2H),5.26(s,1H),3.82(dd,J=2.8,J=8Hz,1H),3.74(s,1H),2.27(d,J=8.4Hz,1H),2.10-2.19(m,3H),2.01(s,6H)1.91(d,J=8.4Hz,1H),1.02(s,9H).
实施例九
N-（2,6-二甲基-4-（6-甲基-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2（1H）-基）苯基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900241
6-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸（化合物9A）
本品由3-（3-甲基苯基）丁二酸酐按照化合物5A的制备方法合成。
6-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯（化合物9B）
本品由化合物9A按照化合物5B的制备方法合成。
6-甲基-3-肟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯（化合物9C）
本品由化合物9B按照化合物5C的制备方法合成，92%收率。
6-甲基-3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯的盐酸盐（化合物9D）
本品由化合物9C按照化合物5D的制备方法合成。
6-甲基-3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸的盐酸盐（化合物9E）
本品由化合物9D按照化合物5E的制备方法合成。
6-甲基-1,2-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-3（4H）-酮（化合物9F）
本品由化合物9E按照化合物5F的制备方法合成。
6-甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-异喹啉（化合物9G）
本品由化合物9F按照化合物5G的制备方法合成。
N-（2,6-二甲基-4-（6-甲基-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2（1H）-基）苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物9）
本品由化合物9G和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3-甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.09(s,1H)，6.86(d,J=7.2Hz 1H)，6.43(s,1H),6.36(s,2H),4.92(s,1H),3.82(dd,J=2.8,J=8.0Hz,1H),3.74(s,1H),2.27(d,J=8.4Hz,1H),2.24(s,3H),2.10-2.19(m,2H),2.01(s,6H)1.86(d,J=8.4Hz,1H),1.00(s,9H).
实施例十
N-(4-(6-三氟甲氧基-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1氢)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900251
2-（3-三氟甲氧基苯基）乙酸乙酯（化合物10A）
本品由3-三氟甲氧基苯乙酸和乙醇按照化合物5B的制备方法合成，96%收率。
2-二甲基-（3-三氟甲氧基苯基）丁二酸二乙酯（化合物10B）
本品由化合物10A和溴乙酸乙酯按照化合物6B的制备方法合成，99%产率。
2-（3-三氟甲氧基苯基）丁二酸（化合物10C）
本品由化合物10B和氢氧化钾按照化合物6C的制备方法合成。
3-（3-三氟甲氧基苯基）丁二酸酐（化合物10D）
本品由化合物10C、乙酰氯和氯化亚砜按照化合物6D的制备方法合成，该化合物不经纯化，直接用于下一步反应。
6-三氟甲氧基-3-羰基-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸（化合物10E）
本品由化合物10D的粗产品按照化合物5A的制备方法合成。
6-三氟甲氧基-3-羰基-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯（化合物10F）
本品由化合物10E按照化合物5B的制备方法合成。
6-三氟甲氧基-3-肟-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯（化合物10G）
本品由化合物10F按照化合物5C的制备方法合成，92%收率。
6-三氟甲氧基-3-氨基-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯的盐酸盐（化合物10H）
本品由化合物10G按照化合物5D的制备方法合成。
6-三氟甲氧基-3-氨基-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸的盐酸盐（化合物10I）
本品由化合物10H按照化合物5E的制备方法合成。
6-三氟甲氧基-1,2-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-3(4H)-酮（化合物10J）
本品由化合物10I按照化合物5F的制备方法合成。
6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氟-1,4-亚甲基异喹啉（化合物10K）
本品由化合物10J按照化合物5G的制备方法合成。
N-(4-(6-三氟甲氧基-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1氢)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物10）
本品由化合物10K按照化合物5的制备方法合成。MS:477(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.25(s,1H),7.18(m,1H)6.97(m,1H),6.59(s,1H),6.33(s,2H),4.12-4.08(m,1H),3.82(s,1H),2.66(d,J=9.3Hz,1H),2.43(d,J=9.3Hz,1H),2.28(s,2H),2.12(s,6H),1.12(s,9H),0.97(s,1H).
实施例十一
N-(4-(6,8-二氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1氢)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900271
2-（3，5-二氟苯基）乙酸乙酯（化合物11A）
本品由3，5-二氟苯乙酸和乙醇按照化合物5B的制备方法合成，该粗产物不经纯化，直接用于下一步反应。
2-二甲基-（3，5-二氟苯基）丁二酸二乙酯（化合物11B）
本品由化合物11A和溴乙酸乙酯按照化合物6B的制备方法合成，两步产率87%。
2-（3，5-二氟苯基）丁二酸（化合物11C）
本品由化合物11B和氢氧化钾按照化合物6C的制备方法合成，该粗产物不经纯化，直接用于下一步反应。
3-（3，5-二氟苯基）丁二酸酐（化合物11D）
本品由化合物11C、乙酰氯和氯化亚砜按照化合物6D的制备方法合成，粗产物不经纯化直接用于下一步反应。
4，6-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸（化合物11E）
本品由化合物11D的粗产品按照化合物5A的制备方法合成。
4，6-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯（化合物11F）
本品由化合物11E按照化合物5B的制备方法合成。
4，6-二氟-3-肟-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯（化合物11G）
本品由化合物11F按照化合物5C的制备方法合成。
4，6-二氟-3-氨基-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯的盐酸盐（化合物11H）
本品由化合物11G按照化合物5D的制备方法合成。
4，6-二氟-3-氨基-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸的盐酸盐（化合物11I）
本品由化合物11H按照化合物5E的制备方法合成。
6，8-二氟-1,2-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-3(4H)-酮（化合物11J）
本品由化合物11I按照化合物5F的制备方法合成。
6,8-二氟-1,2,3,4-四氟-1,4-亚甲基异喹啉（化合物11K）
本品由化合物11J按照化合物5G的制备方法合成。
N-(4-(6,8-二氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1氢)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物11）
本品由化合物11K按照化合物5的制备方法合成，收率55%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.78(s,1H),7.10(dd,J=2Hz,J=7.6Hz,1H),6.84-6.90(m,1H),6.38(s,2H),5.27(s,1H),3.80-3.84(m,1H),3.75-3.78(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.10-2.18(m,3H),2.01(s,6H),1.91-1.96(m,1H),1.02(s,9H).
实施例十二
N-(4-(5,8-二氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1氢)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900281
2-（2，5-二氟苯基）乙酸乙酯（化合物12A）
本品由2,5-二氟苯乙酸按照化合物5B的制备方法合成。
2-二甲基-（2，5-二氟苯基）丁二酸二乙酯（化合物12B）
本品由化合物12A按照化合物6B的制备方法合成。
2-（2，5-二氟苯基）丁二酸（化合物12C）
本品由化合物12B按照化合物6C的制备方法合成，收率94%。
3-（2，5-二氟苯基）丁二酸酐（化合物12D）
本品由化合物12C按照化合物6D的制备方法合成，粗品直接投下步反应。
3，6-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸（化合物12E）
本品由化合物12D的粗产品按照化合物5A的制备方法合成，两步收率90%。
3，6-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯（化合物12F）
本品由化合物12E按照化合物5B的制备方法合成，68%收率。
3，6-二氟-3-肟-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯（化合物12G）
本品由化合物12F按照化合物5C的制备方法合成，95%收率。
3，6-二氟-3-氨基-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸甲酯的盐酸盐（化合物12H）
本品由化合物12G按照化合物5D的制备方法合成，70%收率。
3，6-二氟-3-氨基-2,3-二氢-1氢-茚-1-甲酸的盐酸盐（化合物12I）
本品由化合物12H按照化合物5E的制备方法合成，88%收率。
5,8-二氟-1,2-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-3(4H)-酮（化合物12J）
本品由化合物12I按照化合物5F的制备方法合成。
5,8-二氟-1,2,3,4-四氟-1,4-亚甲基异喹啉（化合物12K）
本品由化合物12J按照化合物5G的制备方法合成。
N-(4-(5,8-二氟-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1氢)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物12）
本品由化合物12K按照化合物5的制备方法合成，40%收率。MS:399(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.79(s,1H),6.96(m,2H)，6.40(s,2H)，5.33(s,1H),3.94(s,1H),3.84(dd,J=2.8,J=8Hz,1H),3.74(s,1H),2.27(d,J=8.4Hz,1H),2.10-2.19(m,3H),2.02(s,6H)1.91(d,J=8.4Hz,1H),1.03(s,9H).
实施例十三
N-（2,6-二甲基-4-（8-甲基-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2（1H）-基）苯基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900291
4-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸（化合物13A）
本品由3-（3-甲基苯基）丁二酸酐按照化合物5A的制备方法合成。
4-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯（化合物13B）
本品由化合物13A按照化合物5B的制备方法合成，收率67%。
4-甲基-3-肟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯（化合物13C）
本品由化合物13B按照化合物5C的制备方法合成，92%收率。
4-甲基-3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯的盐酸盐（化合物13D）
本品由化合物13C按照化合物5D的制备方法合成。
4-甲基-3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸的盐酸盐（化合物13E）
本品由化合物13D按照化合物5E的制备方法合成。
8-甲基-1,2-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-3（4H）-酮（化合物13F）
本品由化合物13E按照化合物5F的制备方法合成。
8-甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基异喹啉（化合物13G）
本品由化合物13F按照化合物5G的制备方法合成，79%产率。
N-（2,6-二甲基-4-（8-甲基-3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2（1H）-基）苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物13）
本品由化合物13G按照化合物5的制备方法合成，26%收率。MS:377.2(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.09(s,1H)，6.86(d,J=7.2Hz 1H)，6.43(s,1H),6.36(s,2H),4.92(s,1H),3.82(dd,J=2.8,J=8.0Hz,1H),3.74(s,1H),2.27(d,J=8.4Hz,1H),2.24(s,3H),2.10-2.19(m,2H),2.01(s,6H)1.86(d,J=8.4Hz,1H),1.00(s,9H).
实施例十四
N-（2,6-二甲基-4-（1,2,3,4-四氢-1,4-（桥亚甲胺）萘-10-基）苯基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900301
1-乙酯-5-甲酯-2-苯戊二酸（化合物14A）
将苯乙酸乙酯（35g，213mmol）溶于甲苯（30mL），在氮气保护下于-78℃下滴入叔丁醇钾（6.2g，55.4mmol）的甲苯（50mL）溶液中。15分钟后滴加入18-冠-6-醚（2.82g，10.7mmol）的甲苯（50mL）溶液，15分钟后加入丙烯酸甲酯（1.22mL）的甲苯（5mL）溶液。在-78℃下搅拌半小时后将反应液导入饱和氯化铵溶液（40mL），用乙酸乙酯萃取（3×50mL），饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干后用石油醚/乙酸乙酯=50/1，纯化得到目标化合物（25.7g，49%收率）。
2-苯基戊二酸（化合物14B）
本品由化合物14A和氢氧化钾按照化合物6C的制备方法合成，98%收率。
3-苯基二氢呋喃-2,5-二酮（化合物14C）
本品由化合物14B、二氯亚砜和乙酰氯按照化合物6D的制备方法合成。
4-羰基-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酸（化合物14D）
本品由化合物14C按照化合物5A的制备方法合成，49%收率。
4-羰基-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酸甲酯（化合物14E）
本品由化合物14D按照化合物5B的制备方法合成，67%收率。
4-肟-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酸甲酯（化合物14F）
本品由化合物14E按照化合物5C的制备方法合成，98%收率。
4-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酸甲酯的盐酸盐（化合物14G）
本品由化合物14F按照化合物5D的制备方法合成，75%收率。
4-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酸的盐酸盐（化合物14H）
本品由化合物14G按照化合物5E的制备方法合成，82%收率。
1,2,3,4-四氢-1,4-（桥亚甲胺）萘-9-酮（化合物14I）
本品由化合物14H按照化合物5F的制备方法合成。
1,2,3,4-四氢-1,4-（桥亚甲胺）萘（化合物14J）
本品由化合物14I按照化合物5G的制备方法合成。
N-（2,6-二甲基-4-（1,2,3,4-四氢-1,4-（桥亚甲胺）萘-10-基）苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物14）
本品由化合物14J按照化合物5的制备方法合成，8%收率。MS:377(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(s,1H),7.36-7.34（m,1H），7.34-7.31（m,1H），7.24-7.20(m,2H),6.44(s,2H),5.05(s,1H)，3.49(dd,J=1.2,J=8.8Hz,1H),3.32(s,1H),2.84(d,J=9.2Hz,1H),2.14(s,3H),2.05(s,6H),1.92-1.89(m,1H),1.50-1.42(m,2H),1.06(s,9H).
实施例十五
N-（2，6-二甲基-4-（哌啶-2-）苯）-3，3二甲基丁酰胺的盐酸盐（化合物15）的制备
二氧化铂（10mg）和一滴醋酸被依次加入到N-（2，6-二甲基-4-（吡啶-2-）苯）-3，3二甲基丁酰胺）（100mg，0.29mmol）的10mL甲醇溶液中。反应液用氢气抽换气三次，室温搅拌反应3个小时。反应结束后过滤，滤液旋干。粗品经过液相制备得到产物，该产物使用盐酸***溶液酸化后得到化合物15为白色固体（80mg,78%收率）。MS:303.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.28(s,1H),9.12(brs,1H),7.25(s,2H),4.10(m,1H),3.26(m,1H),3.01(m,1H),2.23(s,2H),2.17(s,6H),1.80(m,5H),1.59(m,1H),1.07(s,9H).
实施例十六
N-(2,6-二甲基-4-（哌啶-1-基）苯)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900321
N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物16A）
4-溴-2,6-二甲基氨（10g,0.05mol）和三乙胺（15.2g,0.15mol）溶于干燥的二氯甲烷，0℃搅拌反应20分钟，然后加入8.37ml叔丁基乙酰氯，室温搅拌反应3小时。反应结束加入水，乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品用石油醚洗涤，得到白色固体化合物1A（12g，81%收率）。
N-(2,6-二甲基-4-（哌啶-1-基）苯)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物16）
本品由哌啶和N-(4-溴-2,6-二甲基苯)-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，35%收率。MS:303(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.22(brs,1H),7.24(brs,1H),3.41(s,4H),2.22(s,2H),2.17(s,6H),1.81(s,4H),1.62(brs,2H),1.06(s,9H).
实施例十七
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯)-3,3-二甲基丁酰胺的盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900322
4,4-二甲基哌啶（化合物17A）
本品由4,4-二甲基哌啶基-2,6-二酮按照化合物5G的制备方法合成，32%收率。
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物17）
本品由化合物17A和N-（4-溴-2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物7的制备方法合成，15%产率。MS:331.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.286(s,1H),7.47(brs,2H),3.45(brs,4H),2.24(s,2H),2.19(s,3H),1.73(brs,4H),1.07(s,15H).
实施例十八
N-(2,6-二甲基-4-（4-哌啶酮）苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900331
N-(2,6-二甲基-4-（4-哌啶酮缩乙二醇）苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物18A）
本品由4-哌啶酮缩乙二醇和N-(4-溴-2,6-二甲基苯)-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，54%收率。MS:361(M+H+).
N-(2,6-二甲基-4-（4-哌啶酮）苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物18）
将化合物18A溶于丙酮-水（10mL-5mL），于封管中80℃搅拌24小时，然后旋干，制备得白色固体化合物18（30mg，12%收率）。MS:317(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.90(brs,1H),6.74(s,2H),3.58-3.55(m,4H),2.40-2.37(m,4H),2.17(s,2H),2.10(s,6H),1.06(s,9H).
实施例十九
N-（2，6-二甲基-4-（1，2，3，4-四氢喹啉-2-基）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900332
N-（2，6-二甲基-4-（2-喹啉基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物19A）
将2-溴喹啉（209mg,1.00mmol）溶于5ml乙二醇二甲醚和5mL水的混合溶液中，依次加入（4-（3，3-二甲基丁酰胺基）-3，5-二甲基苯基）硼酸（381mg,1.10mmol），双三苯基磷二氯化钯(PdCl2(PPh3)2，35mg,0.05mmol）和碳酸钾（1.38g,10mmol）。反应液在氮气保护下80℃搅拌2小时，分出乙二醇二甲醚层，旋除乙二醇二甲醚，粗品用石油醚/乙酸乙酯=1:1过柱纯化得到化合物19A为白色固体（380mg,100%收率）。MS:347.2(M+H+).
N-（2，6-二甲基-4-（1，2，3，4-四氢喹啉-2-基）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物19）
本品由化合物19A按照化合物15的制备方法合成，56%收率。MS:351.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.17(s,1H),7.13(s,2H),7.02(brs,2H),6.70-6.82(brs,2H),4.39(brs,1H),2.84-2.89(m,2H),2.22(s,2H),2.16(s,6H),1.95-2.05(brs,2H),1.07(s,9H).
实施例二十
N-(4-(6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900341
N-(4-氟苯基)肉桂酰胺（化合物20A）
将吡啶（1.46mL）和4-二甲胺基吡啶溶于10mL的二氯甲烷中，降温至0℃，氮气保护下，滴加肉桂酰氯（3.00g,0.018mol）的二氯甲烷溶液10mL，搅拌15分钟后，0℃下滴加4-氟苯胺（2.00g,0.018mol）的二氯甲烷溶液10mL，10分钟后滴加完毕，搅拌15分钟。升至室温，搅拌4个小时。反应完毕，加入水，用二氯甲烷萃取三遍，合并二氯甲烷层，干燥，粗品经石油醚/乙酸乙酯=1:1过柱纯化得化合物20A为白色固体（4.30g,99%收率）。MS:242.1(M+H+).
6-氟喹啉-2-醇（化合物20B）
将化合物20A（3.93g,0.016mol）与三氯化铝（6.52g,0.049mol）置于封管中，快速升温至三氯化铝的熔融状，并于120℃下搅拌反应3小时。冷却至室温，加入冰水，乙酸乙酯萃取三遍，合并有机层，干燥，粗品用石油醚/乙酸乙酯=1:5过柱纯化得到化合物20B为灰色固体（1.74g,66%收率）。MS:164.2(M+H+).
2-氯-6-氟喹啉（化合物20C）
本品由化合物1A和苯基膦酰二氯按照化合物1A的制备方法合成，75%收率。MS:182.1(M+H+).
N-(4-(6-氟喹啉-2-基)-2，6-二甲苯基)-3，3-二甲基丁酰胺（化合物20D）
将化合物20C（227mg,1.25mmol）溶于15mL乙二醇二甲醚和15mL水的混合溶液中，依次向溶液中加入N-（2，6-二甲基-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺（476mg,1.38mmol），碳酸钾（4.15g,30mmol），双三苯基磷二氯化钯（88mg,0.13mmol）。氮气保护下，反应液80℃搅拌3个小时，反应完毕，分出有机层，旋干，粗品用石油醚/乙酸乙酯=1:1过柱纯化得到目标化合物，为白色固体（258mg,57%收率）。MS:365.2(M+H+).
N-(4-(6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物20）
本品由化合物20D按照化合物15的制备方法合成，45%收率。MS:369.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.19(s,1H),7.17(s,1H),6.91-6.96(brs,3H),4.37-4.39(m,1H),2.90-2.92(m,1H),2.76-2.77(m,1H),2.23(s,2H),2.16(s,6H),2.00-2.08(brs,2H),1.07(s,9H).
实施例二十一
N-(4-(8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺的制备
N-(2-氟苯基)肉桂酰胺（化合物21A）
本品由2-氟苯胺和肉桂酰氯按照化合物20A的制备方法合成，93%收率。
8-氟喹啉-2-醇（化合物21B）
本品由化合物21A按照化合物20B的制备方法合成，75%收率。
2-氯-8-氟喹啉（化合物21C）
本品由化合物28B按照化合物1A的制备方法合成，47%收率。
N-(4-(8-氟喹啉-2-基)-2，6-二甲苯基)-3，3-二甲基丁酰胺（化合物21D）
本品由化合物21C和N-（2，6-二甲基-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物20D的制备方法合成，50%收率。
N-(4-(8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺（化合物21）
将化合物21D（400mg,1.13mmol）溶于10mL的甲醇溶液中，加入二氧化铂（40mg），滴加一滴醋酸，氢气置换反应体系三遍，室温搅拌反应过夜。反应完毕，滤除催化剂，滤液旋干，粗品经制备分离得到化合物21为白色固体（360mg,90%收率）。MS:369.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.10(s,1H),7.01(s,2H),6.86(m,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),6.45(m,1H),5.78(s,1H),4.39(m,1H),2.77(m,1H),2.55(m,1H),2.21(s,2H),2.13(s,6H),1.88(m,2H),1.06(s,9H).
实施例二十二
N-(4-(6,8-二氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900352
N-(2,4-二氟苯基)肉桂酰胺（化合物22A）
本品由2,4-二氟苯胺和肉桂酰氯按照化合物20A的制备方法合成，98%收率。MS:260.1(M+H+).
6,8-二氟喹啉-2-醇（化合物22B）
本品由化合物22A按照化合物20B的制备方法合成，66%收率。MS:182.1(M+H+)。
2-氯-6，8-二氟喹啉（化合物22C）
本品由化合物22B和苯基膦酰二氯按照化合物1A的制备方法合成，78%收率。MS:200.0(M+H+).
N-(4-(6,8-二氟喹啉-2-基)-2，6-二甲苯基)-3，3-二甲基丁酰胺（化合物22D）
本品由化合物22C和N-（2，6-二甲基-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物20D的制备方法合成，100%收率。MS:383.3(M+H+).
N-(4-(6,8-二氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺（化合物22）
本品由化合物22D按照化合物21的制备方法合成，61%收率。MS:387.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.10(s,1H),7.02(s,2H),6.89-6.94(m,1H),6.69(d,J=9.6Hz,1H),5.68(s,1H),4.34-4.36(m,1H),2.76-2.83(m,1H),2.54-2.60(m,1H),2.21(s,2H),2.21(s,6H),1.84-2.00(m,2H),1.06(s,9H).
实施例二十三
N-(2,6-二甲基-4-（1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基）苯基)-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900361
N-（2，6-二甲基-4-（2-喹啉基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物23A）
本品由2-溴喹啉和（4-（3，3-二甲基丁酰胺基）-3，5-二甲苯基）硼酸按照化合物19A的制备方法合成，85%收率。MS:347.2(M+H+).
N-（2，6-二甲基-4-（1，2，3，4-四氢喹啉-2-基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物23B）
本品由化合物23A按照化合物21的制备方法合成，62%收率。MS:351.3(M+H+).
N-(2,6-二甲基-4-（1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基）苯基)-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物23）
将化合物23B（152mg,0.43mmol）溶于10mL甲醇中，依次加入0.1mL的甲醛水溶液，氰基硼氢化钠（54mg,0.86mmol）和1滴醋酸。反应液于60℃下搅拌3小时。反应完，用水淬灭，旋除甲醇，剩余水相用乙酸乙酯萃取三遍，干燥，旋除溶液得粗品，经制备分离得产物，该产物用盐酸***溶液酸化得其盐酸盐即为化合物23，白色固体（132mg,76%收率）。MS:365.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),7.04-7.08(t,J1=1.2Hz,J2=7.2Hz 1H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),6.82(s,2H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),6.51-6.55(t,J1=6.8Hz,J2=8.0Hz 1H),4.43-4.46(t,J1=J2=4.8Hz,1H),2.79(s,3H),2.51-2.61(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.20(s,2H),2.10(s,6H),1.89-2.08(m,2H),1.06(s,9H).
实施例二十四
N-(4-(6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-2，6-二甲苯基)-3，3-二甲基丁酰胺（化合物24）的制备
化合物20（143mg,0.37mmol）溶于10mL甲醇溶液，搅拌下，依次加入甲醛水溶液（0.3mL），氰基硼氢化钠（47mg,0.74mmol）和一滴醋酸。反应液回流搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机层，干燥，旋干，粗品经制备分离得化合物24（117mg,83%收率）。MS:381(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),6.86-6.92(m,1H),6.79-6.82(m 3H),6.58-6.62(dd,J1=J2=4.8Hz,1H),4.41(t,J1=5.2Hz,J2=4.4Hz,1H),2.76(s,3H),2.59-2.63(m,1H),2.44-2.50(m,1H),2.20(s,2H),2.10(s,6H),1.91-2.04(m,2H),1.06(s,9H).
实施例二十五
N-(4-(6,8-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-2，6-二甲苯基)-3，3-二甲基丁酰胺（化合物25）的制备
Figure BDA00002201374900372
本品由化合物22按照化合物24的制备方法合成，74%收率。MS:401(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(s,1H),6.95-7.01(m,3H),6.74-6.76(m,1H),4.07-4.11(dd,J1=3.6Hz,J2=4.0Hz,1H),2.75-2.84(m,1H),2.74(s,3H),2.51-2.60(m,1H),2.21(s,2H),2.13(s,6H),2.08(s,1H),1.73-1.83(m,1H),1.06(s,9H).
实施例二十六
N-（4-（1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基）2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900381
N-（4（-异喹啉-3-基）2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物26A）
本品由3-溴喹啉和N-（2，6-二甲基-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物20D的制备方法合成，91%收率。
N-（4-（1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基）2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物26）
本品由化合物26A按照化合物21的制备方法合成，25%收率。MS:350.8(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.11(s,1H),7.10(m,6H),4.02(m,2H),3.80(m,1H),3.36(m,1H),2.86(m,1H),2.75(m,1H),2.22(s,2H),2.15(s,6H),1.07(s,9H).
实施例二十七
N-(2,6-二甲基-4-（1，2，3，4-四氢喹啉-3-基）苯基)-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900382
N-（2，6-二甲基-4-（3-喹啉基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物27A）
本品由3-喹啉硼酸和N-（4-溴-2，6-二甲苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物19A的制备方法合成，82%收率。MS:347.2(M+H+).
N-(2,6-二甲基-4-（1，2，3，4-四氢喹啉-3-基）苯基)-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物27）
化合物27A（443mg,1.28mmol）溶于20mL的甲苯溶液中，加入2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（777mg,3.07mmol）和磷酸二苯酯（32mg,0.13mmol）。氮气保护下，加热至120℃搅拌过夜。反应液用饱和氯化钠水洗，旋除甲苯，粗品经制备得产物，该产物用盐酸***溶液酸化得到化合物27为白色固体(224mg,45%收率)。MS:351.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.16(s,1H),7.19-7.22(m,2H),3.34-3.49(m,2H),3.11-3.15(m,1H),2.98-3.00(m,2H),2.22(s,2H),2.16(s,6H),1.07(s,9H).
实施例二十八
N-(4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2,6-二甲基)-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900383
本品由四氢喹啉和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，收率34%。MS:351(M+H+).
1HNMR(DMSO,400MHz):δ9.07(s,1H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),6.91(s,2H),6.84-6.89(m,1H),6.58-6.64(m,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),3.53(t,J=5.6Hz,2H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),2.21(s,2H),2.11(s,6H),1.89-1.96(m,2H),1.06(s,9H).
实施例二十九
N-(4-(吲哚-2-基)-2，6-二甲苯基)-3，3-二甲基丁酰胺的盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900391
叔丁基-2-（4-（3，3-二甲基丁酰胺基）3，5-二甲苯基）-1H-吲哚-1-羧酸酯（化合物29A）
本品由（1-（叔丁基丁酰胺基）-1H-吲哚-2-基）硼酸和N-（4-溴-2，6-二甲苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物19A的制备方法合成，59%收率。MS:379.3(M-56+H+).
叔丁基-2-（4-（3，3-二甲基丁酰胺）3，5-二甲苯基）吲哚-1-羧酸酯（化合物29B）
将化合物29A（200mg,0.46mmol）溶于5mL的甲醇溶液中，加入10%的钯碳催化剂（40mg），氢气置换三次，加热至45℃搅拌反应2小时，滤除催化剂，旋除甲醇得到化合物29B的粗品，直接用于下一步反应（238mg,100%收率）。MS:381.2(M+H+).
N-(4-(吲哚-2-基)-2，6-二甲苯基)-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物29）
将化合物29B（238mg,0.55mmol）溶于6mL的二氯甲烷溶液中，滴加1mL的三氟乙酸，室温下搅拌反应3小时，旋干二氯甲烷和三氟乙酸，剩余物用50mL饱和的碳酸氢钠水溶液溶解，乙酸乙酯萃取三遍，干燥，旋除乙酸乙酯，粗品经制备分离得产物，再用盐酸***溶液酸化得其盐酸盐即为化合物29，为白色固体（150mg,74%收率）。MS:337.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.36-7.55(m,4H),7.26(s,2H),5.24-5.29(t,J1=8.4Hz,J2=8.8Hz,1H),3.67-3.73(m,1H),3.52-3.58(m,1H),2.35(s,2H),2.28(s,6H),1.16(s,9H).
实施例三十
N-（4-（吲哚-1-基）-2，6-二甲基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物30）的制备
Figure BDA00002201374900392
本品由二氢吲哚和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，收率34%。MS:337(M+H+).
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.04-7.17(m,3H),6.95(s,2H),6.75(t,J=7.2Hz,1H),6.57(s,1H),3.92(t,J=8.4Hz,2H),3.11(t,J=8.8Hz,2H),2.29(s,2H),2.24(s,6H),1.16(s,9H).
实施例三十一
N-(4-（6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基）2,6-二甲基苯)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900401
2-三氟甲磺酰氧基-6-氟-1,4-二氢萘（化合物31A）
于-78℃下，往LiHMDS（双三甲基硅基胺基锂,1M,14.6mL,14.6mmol）的四氢呋喃（20mL）溶液中滴加6-氟-3,4-二氢萘-2（1H）-酮（2g,12.2mmol）的四氢呋喃（20mL）溶液，反应一小时后，滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺（4.8g,13.4mmol）的四氢呋喃（20mL）溶液，于-78℃下继续搅拌一小时，然后升至室温下搅拌15小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入2M的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯（3×100mL）萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，用石油醚纯化得化合物31A（1g,28%收率）。
N-(4-（6-氟-1,4-二氢萘-2-基）2,6-二甲基苯)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物31B）
本品由化合物31A和N-（2,6-二甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂硼烷-2-基）苯基）-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物20D的制备方法合成，77%收率。MS:366(M+H+).
N-(4-（6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基）2,6-二甲基苯)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物31）
本品由化合物31B按照化合物29B的制备方法合成，16%收率。MS:368(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.06-7.03(m,1H),7.00(s,2H),6.84(d,J=14.8Hz,2H),6.61(s,1H),2.99-2.80(m,5H),2.33(s,2H),2.27(s,6H),2.12-2.08(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.18(s,9H).
实施例三十二
N-(2,6-二甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900402
苯并环己酮肟（化合物32A）
本品由1-四氢萘酮按照化合物5C的制备方法合成，收率100%。
4,5-二氢-1H-苯并[b]己内酰胺-2(3H)-酮（化合物32B）
化合物32A(4.4g,27.3mmol)加入到多聚磷酸(120g)中，升温至80oC反应16小时，将反应液加入到水（50mL）中溶解，乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机层干燥，减压旋干，乙醇重结晶得到化合物32B(3.8g，收率84%)。
2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓（化合物32C）
本品由化合物32B按照化合物5G的制备方法合成，收率81%。
N-(2,6-二甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物32）
本品由化合物32C和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，收率27%。MS:365(M+H+).
1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.79(s,1H),7.32-7.34(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.08-7.10(m,1H),6.23(s,2H),3.57(s,2H),2.57-2.60(m,2H),2.15(s,2H),1.99(s,6H),1.73-1.75(m,2H),1.60-1.61(m,2H),1.04(s,9H).
实施例三十三
N-(4-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900411
2,2'-(1,2-亚苯基)二乙醇（化合物33A）
在圆底烧瓶中加入LiAlH4(氢化铝锂，1.04g,30mmol),THF(四氢呋喃，20.00mL),2,2'-(1,2-亚苯基)二乙酸(2.00g,100mmol)。反应液回流16小时。TLC监测显示反应结束.将100mL水滴加到反应液中，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸出有机溶剂得到化合物33A的粗产品(1.60g,收率96%)。无需纯化直接用于下一步反应。
2,2'-(1,2-亚苯基)二(-2,1-亚乙烯基)二甲磺酸酯（化合物33B）
在圆底烧瓶中加入化合物33A(498mg,3mmol),三乙胺(606mg,6mmol),二氯甲烷(10mL)。甲基磺酰氯(684mg,6mmol)溶到10mL二氯甲烷当中，缓慢滴加到反应液中。室温搅拌30分钟。TLC(EA:PE=1:5)监测反应结束。减压蒸出溶剂，在瓶中加入100mL乙酸乙酯，50mL水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂得到化合物33B粗品(1.00g,收率100%)。
2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓（化合物33C）
在封管中加入化合物33B（644mg,2mmol）,氨水(5mL,17%)于封管中90℃搅拌3小时。LCMS检测反应结束。减压蒸出溶剂得到化合物33C（280mg,100%收率)。MS:148[M+H]+.
N-(4-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物33）
本品由化合物33C和N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物7的制备方法合成，52%收率。MS:365[M+H-HCl(36.5)]+.
1HNMR(d-DMSO,400MHz):δ9.27(s,1H),7.22-7.15(m,4H),3.65-2.96(m,8H),2.22-2.10(m,8H),1.06(s,9H).
实施例三十四
N-（2-（7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6（5H）-基）-4,6-二甲基吡啶-5-基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900421
6-（4,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-基）-5,6,7,8-四氢-1,6二氮杂萘（化合物34A）
本品由6-氯-2,4-二甲基-3-硝基吡啶和5,6,7,8-四氢-1,6二氮杂萘按照化合物1B的制备方法合成，37%收率。MS：285(M+H+).
2-（7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6（5H）-基）-4,6-二甲基-5-氨基吡啶（化合物34B）
本品由化合物34A按照化合物1C的制备方法合成，96%收率。
N-（2-（7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6（5H）-基）-4,6-二甲基吡啶-5-基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物34）
本品由化合物34B按照化合物2的制备方法合成，28%收率。MS:353(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.19(s,1H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),8.26(d,J=6.8Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),6.91(s,1H),4.89(s,2H),4.01-3.98(m,2H),3.20-3.17(m,2H),2.34-2.16(m,8H),1.05(s,9H).
实施例三十五
N-（2-（7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6（5H）-基）-4,6-二甲基嘧啶-5-基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900422
6-（4,6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氢-1,6二氮杂萘（化合物35A）
本品由6-氯-2,4-二甲基-3-硝基嘧啶和5,6,7,8-四氢-1,6二氮杂萘按照化合物1B的制备方法合成，66%收率。MS：286[M+H]+.
2-（7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6（5H）-基）-4,6-二甲基-5-氨基嘧啶（化合物35B）
本品由化合物35A按照化合物1C的制备方法合成，95%收率。
N-（2-（7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6（5H）-基）-4,6-二甲基嘧啶-5-基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物35）
本品由化合物35B按照化合物2的制备方法合成，15%收率。MS:354(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.18(s,1H),8.37(d,J=4.4Hz,1H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),4.88(s,2H),4.10-4.07(m,2H),2.96-2.92(m,2H),2.20-2.19(m,8H),1.05(s,9H).
实施例三十六
N-（4-（7,8-二氢-1,6-萘）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900431
6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶（化合物36A）
1-苄基哌啶-4-酮（1mL，5.6mmol）及丙炔胺（0.72mL，11.2mmol）溶于20mL无水乙醇中，加入NaAuCl4.2(H2O)（二水四氯金酸钠，111mg，0.28mmol），反应液于封管中90℃反应8h。过滤除去催化剂，滤液减压旋干，二氯甲烷：甲醇=20:1纯化得到化合物36A为黄色液体（0.91g，73%收率）。MS:225.1(M+H+).
5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶（化合物36B）
化合物36A（3.9g，17.4mmol）溶于60mL乙酸中，加入0.4g钯碳催化剂。反应液于氢气反应釜中置换三次氢气后，于50psi室温反应48h。过滤除去催化剂，减压旋干溶剂，二氯甲烷：甲醇=5:1纯化得到化合物36B（1.48g，64%收率）。MS:135.2(M+H+).
N-（4-（7,8-二氢-1,6-萘）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物36）
本品由化合物36B和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，100%收率。MS:352.2[M+H].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.96(s,1H),8.68(d,J=4.4Hz,1H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),7.76-7.78(m,1H),6.79(s,2H),4.52(s,2H),3.67(t,J=5.6Hz,2H),2.33(s,2H),2.28(s,6H),1.05(s,9H).
实施例三十七
N-（4-（7，8-二氢吡啶基[4，3-d]嘧啶-6（5H）-基）-2，6-二甲苯基）-3，3-二甲基丁酰胺的盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900432
（E）-叔丁基-3-（（二甲基胺）亚甲基）-4-哌啶酮-1-羧酸酯（化合物37A）
将叔丁基-4-哌啶酮-1-羧酸酯（10g,0.05mol）溶于90mL无水DMF（N，N-二甲基甲酰胺）溶液中，向反应液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.98g.0.05mol)。氮气保护下，80℃搅拌12小时。水稀释反应液，乙酸乙酯萃取三遍，干燥，用石油醚/乙酸乙酯=1:3过柱纯化得化合物37A为红色固体（2.30g，18%收率）。
叔丁基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6（5H）-羧酸酯（化合物37B）
将乙酸甲脒（403mg,3.87mmol）悬浮于15mL的无水乙醇溶液中，加入乙醇钠（395mg,5.81mmol）。反应液在氮气保护下，室温搅拌30分钟。将化合物37B（984mg,3.87mmol）溶于10mL的无水乙醇中，将该溶液滴加入搅拌的反应体系中。滴加完毕，升温至回流温度，氮气保护下，搅拌反应过夜。反应液用水淬灭，旋除乙醇，水相用乙酸乙酯萃取三遍，干燥后，用石油醚/乙酸乙酯=2:1过柱纯化得到化合物37B为黄色油状物（715mg,78%收率）。MS:236.2(M+H+).
5，6，7，8-四氢吡啶基[4,6-d]嘧啶三氟醋酸盐（化合物37C）
将化合物37B（175mg,3.04mmol）溶于12mL的二氯甲烷溶液中，滴加2mL的三氟乙酸，室温下搅拌1小时，旋干二氯甲烷和三氟乙酸，得化合物37C，为红色油状物（500mg,66%收率）。MS:136.1(M+H+)。
N-（4-（7，8-二氢吡啶基[4，3-d]嘧啶-6（5H）-基）-2，6-二甲苯基）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物37）
本品由化合物37C和N-（4-溴-2，6-二甲苯基）3，3-二甲基丁酰胺按照化合物7的制备方法合成，22%收率。MS:353.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.97(s,1H),8.67(s,1H),6.88(s,2H),4.47(s,2H),3.70-3.73(t,J1=J2=6.0Hz,2H),3.11-3.14(t,J1=J2=6.0Hz,2H),2.32(s,2H),2.24(s,6H),1.16(s,9H).
实施例三十八
N-(6-(4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-6(7H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900441
6-(4,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物38A）
本品由4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶和6-氯-2,4-二甲基-3-硝基吡啶按照化合物1B的制备方法合成，收率79%。
6-(4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-6(7H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-胺（化合物38B）
本品由化合物38A按照化合物1C的制备方法合成，收率98%。
N-(6-(4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-6(7H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物38）
本品由化合物38B按照化合物2的制备方法合成，收率73%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.26(s,1H),7.12(d,J=4.8Hz,2H),6.85(d,J=4.8Hz,1H),6.40(s,1H),4.55(s,2H),3.96(t,J=5.6Hz,2H),2.94(t,J=5.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.26(s,2H),2.17(s,3H),1.13(s,9H).MS:358.5[M+H]+.
实施例三十九
N-(6-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900451
6-(4,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶（化合物39A）
本品由4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶和6-氯-2,4-二甲基-3-硝基吡啶按照化合物1B的制备方法合成，收率79%。
6-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-胺（化合物39B）
本品由化合物39A按照化合物1C的制备方法合成，收率98%。
N-(6-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物39）
本品由化合物39B按照化合物2的制备方法合成，收率73%。MS:358.2(M+H+).
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.12(d,J=5.2Hz 1H),6.90(d,J=4.8Hz 1H),6.61(brs,1H),6.41(s,1H),4.75(s,2H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),2.79(t,J=5.6Hz,2H),2.33(s,3H),2.25(s,2H),2.16(s,3H),1.12(s,9H).
实施例四十
N-（4-（6,7-二氢噻吩[3,4-c]吡啶-5（4H）-基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900452
4-溴噻吩-3-甲酸乙酯（化合物40A）
3，4-二溴噻吩（2.3mL，20.9mmol）溶于四氢呋喃（40mL），在冰水浴下加入异丙基氯化镁（2.0M的四氢呋喃溶液，13mL，26mmol），继续搅拌5小时。在冷却下加入氯甲酸乙酯（2.5mL，26mmol），缓慢升至室温继续搅拌16小时。加入5mL水再继续搅拌10分钟。真空旋干四氢呋喃，并用乙酸乙酯（200mL）稀释，再加入1N盐酸调节pH近中性。分离有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得化合物40A的粗产物（3.3g，67%收率）。
4-（2-乙酰胺基乙烯基）噻吩-3-甲酸乙酯（化合物40B）
化合物40A（1.5g，6.38mmol）溶于N，N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶液（V，4/1，20mL），分别加入三（2-甲基苯基）膦（388mg，1.28mmol），N-乙烯基乙酰胺（2.7g，31.9mmol）和醋酸钯（143mg，0.638mmol），在氮气保护下加热至80℃反应12小时。冷却至室温，倒入适量水中，并用乙酸乙酯（3×50mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3：1）得到化合物40B（1.55g，99%收率）。
4-（2-乙酰胺基乙基）噻吩-3-甲酸乙酯（化合物40C）
化合物40B（1.55g,6.37mmol）溶于甲醇（20mL），加入钯碳催化剂（800mg）常压氢化12小时。过滤除去催化剂，旋干溶液得化合物40C的粗产物（1.5g，96%收率）。
4-（2-胺基乙基）噻吩-3-甲酸盐酸盐（化合物40D）
化合物40C粗品（100mg，0.41mmol）加入到10mL 2N盐酸中，回流12小时，真空下浓缩得化合物40D，无需纯化直接投入下一步反应。
6,7-二氢噻吩[3,4-c]吡啶-4（5H）-酮（化合物40E）
化合物40D溶于吡啶（5mL），加入N，N-二环己基碳二亚胺（250mg，1.2mmol），室温下继续搅拌12小时。过滤除去不溶物，旋干溶剂，柱层析得化合物40E（60mg，两步收率93%）。
4,5,6,7-四氢噻吩[3,4-c]吡啶（化合物40F）
化合物40E溶于四氢呋喃（5mL），加入硼烷-四氢呋喃络合物（2mL，1M的四氢呋喃溶液，2mmol），加热至回流反应14小时，冷却至室温，再加入2mL 1M的氯化氢甲醇溶液，加热至回流反应4小时。冷却至室温，将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取两次，合并有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1：1）得化合物40F（42mg，77%收率）。
N-（4-（6,7-二氢噻吩[3,4-c]吡啶-5（4H）-基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物40）
本品由化合物40F和N-（4-溴-2，6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，9%收率。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.84(s,1H),7.20-7.30(m,2H),6.38(s,2H),4.85-4.93(m,1H),4.34(dd,J=13.2Hz,J=115Hz,2H),2.16(s,2H),2.10(s,6H),1.35-1.40(m,3H),1.05(s,9H).
实施例四十一
N-(4-(4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
3-(2-氨基)噻吩盐酸盐（化合物41A）
将噻吩-3-基-乙腈(2.0g,16.2mmol)溶于四氢呋喃(36mL)中，慢慢加入硼烷-二甲硫醚复合物(3.0mL,30.4mmol)，反应混合物加热到回流反应16小时。恢复室温，缓慢加入甲醇淬灭反应。然后再加入饱和的氯化氢/甲醇溶液(10mL)，室温搅拌20分钟，浓缩得固体初品，用***(20mL)洗涤，过滤得化合物41A为白色固体(2.5g,收率94%)。MS：128.1[M+H]+.
3-(2-甲酰胺基乙基)噻吩盐酸盐（化合物41B）
将化合物41A(1.3g,7.7mmol)溶于甲酸乙酯(25mL)中，反应混合物加热到回流反应3小时。浓缩，残渣用二氯甲烷和水溶解，分液，有机相依次用2N稀盐酸(1x 40mL)和饱和食盐水(1x 40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物41B粗品(0.98g,收率82%)，不纯化直接投入下一步反应。MS：156.1[M+H]+.
3,4-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶（化合物41C）
将化合物41B(0.98g,6.3mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入三氯氧磷(1.0mL,11.0mmol)，然后室温反应4小时。反应混合物浓缩，残渣用水溶解，水相用***洗涤，然后用浓氨水调节至碱性。水相用二氯甲烷萃取(3x 30mL)，合并有机相，饱和食盐水(1x 40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物41C(0.68g,收率78%)。MS：138.1[M+H]+.
4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶（化合物41D）
将化合物41C(0.68g,5.0mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入硼氢化钠(0.32g,8.4mmol)，然后室温反应2小时。缓慢加入水淬灭反应，浓缩，残渣用水溶解，水相用乙酸乙酯萃取(3x 30mL)，合并有机相，饱和食盐水(1x 40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物41D(0.68g,收率98%)。MS：140.1[M+H]+.
N-(4-(4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物41）
本品由化合物41D和N-（4-溴代-2，6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，收率70%。MS：357.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.13(d,J=5.2Hz 1H),6.80(d,J=5.2Hz 1H),6.69(s,2H),6.53(brs,1H),4.41(s,2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),2.81(t,J=5.6Hz,2H),2.26(s,2H),2.20(s,6H),1.14(s,9H).MS:357.2(M+H+).
实施例四十二
N-(4-(6,7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5（4H）-基))-2，6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物42）的制备
Figure BDA00002201374900481
本品由4，5，6，7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶和N-（4-溴-2，6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，16%收率。MS:357.2(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.15(d,J=5.2Hz,1H),6.85（d,J=5.2Hz,1H），6.74（s,2H），6.55(s,1H),4.30(s,2H)，3.59-3.62(t,J1=6Hz,J2=5.6Hz,1H),3.00(brs,2H),2.30(s,2H),2.24(s,6H),1.17(s,9H).
实施例四十三
N-(4-(6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
叔丁基6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯（化合物43A）
将(E)-叔丁基3-((二甲氨基)甲叉基)-4-哌啶酮-1-羧酸酯(3g,11.8mmol)溶于甲醇(50mL)中，缓慢加入水合肼(0.3mL,1.25eq)。反应混合物被加热到回流反应1小时后，冷却至室温，浓缩，残渣用乙酸乙酯溶解，水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物43A为白色固体(2.30g,88%)。
4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（化合物43B）
将化合物43A(0.44g,2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温反应3小时后，浓缩，得到化合物43B为白色固体(0.7g,100%)。
N-(4-(6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物43）
本品由化合物43B和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，20%收率。MS:341.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.42(s,1H),6.97(s,2H),4.23(s,2H),3.58(t,J=5.6Hz,2H),2.82(t,J=5.6Hz,2H),2.28(s,2H),2.18(s,6H),1.12(s,9H).
实施例四十四
N-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900491
1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-叔丁基羧酸酯（化合物44A）
向溶有6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-叔丁基羧酸酯(550mg,2.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中依次缓慢加入氢化钠(150mg,1.5eq)和碘甲烷(150μμL,1.2eq)。室温搅拌3小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得甲基化异构体化合物44A和化合物45A的混合物(500mg)。粗产物直接用于下一步反应。
1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（化合物44B）
将所得化合物44A和化合物45A的混合物(0.50g)溶于5mL三氟乙酸中，室温搅拌3小时。反应结束后，直接减压蒸干溶剂得黄色固体，即化合物44B和化合物45B的三氟乙酸盐的混合物(0.93g,100%)。粗产物直接用于下一步反应。
N-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物44）
本品由化合物44B和化合物45B的三氟乙酸盐的混合物和N-（4-溴代-2，6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，收率40%。MS:355.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(s,1H),7.39(s,1H),6.94(s,1H),4.32(s,2H),3.79(s,3H),3.68(t,J=5.6Hz,2H),3.28(t,J=5.6Hz,2H),2.29(s,2H),2.16(s,6H),1.09(s,9H).
NOESY(H→H):CH,δH=7.67(CH2,δH=4.32);CH×2,δH=6.94(CH2,δH=4.32,CH2,δH=3.67);CH3,δH=3.79(CH2,δH=2.94);CH2,δH=2.94(CH3,δH=3.79,CH2,δH=3.67).
Figure BDA00002201374900492
实施例四十五
N-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900493
2-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-叔丁基羧酸酯（化合物45A）
本品由6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-叔丁基羧酸酯按照化合物44A的制备方法合成，得到化合物44A和化合物45A的混合物。
2-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（化合物45B）
本品由化合物44A和化合物45A的混合物按照化合物44B的制备方法合成，得到化合物44B和化合物45B的混合物。
N-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物45）
本品由化合物44B和化合物45B的三氟乙酸盐的混合物和N-（4-溴代-2，6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，收率10%。MS:355.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(s,1H),7.29(s,1H),7.05(s,1H),4.41(s,2H),3.90(s,3H),3.65(t,J=5.6Hz,2H),3.04(t,J=5.6Hz,2H),2.30(s,2H),2.17(s,6H),1.10(s,9H).
实施例四十六
N-(2，6-二甲基-4-(1-甲基-6，7-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900501
(E)-1-甲基-2-(2-硝基乙烯基)-1H-吡咯（化合物46A）
在圆底烧瓶中加入1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(4g，50mmol)，硝基甲烷(75mL)，醋酸铵(3.85g，50mmol)。回流4小时，TLC检测反应结束，减压蒸出溶剂。加入100mL乙酸乙酯，水洗(50mL)，饱和氯化钠洗(50mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到化合物46A（6.5g 85%收率)。
2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙胺（化合物46B）
本品由化合物46A按照化合物5G的制备方法合成，81.9%收率。MS:166[M+42(CH3CN)]+.
N-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基)甲酰胺（化合物46C）
本品由化合物46B和甲酸乙酯按照化合物41B的制备方法合成，33.8%收率。MS:153[M+H]+.
1-甲基-6，7-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶（化合物46D）
本品由化合物46C按照化合物41C的制备方法合成，22.6%收率。MS:135[M+H]+.
1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶（化合物46E）
本品由化合物46D按照化合物41D的制备方法合成，49%收率。MS:137[M+H]+.
N-(2，6-二甲基-4-(1-甲基-6，7-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺（化合物46）
本品由化合物46E和N-(4-溴-2，6-二甲基苯)-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，45%收率。MS:354[M+H]+.
1HNMR(d6-DMSO 400MHz)δ：9.14(9.14，brs 1H)，7.12(d,1H，J＝3.2),6.68(d,1H，J＝2),5.88(d,2H，J＝2.4),4.34(s,2H),3.76(s,2H),3.50(s,3H),2.87(s,2H),2.21(s,2H),2.15(s,6H),1.06(s,9H).
实施例四十七
N-（4-（2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物47）的制备
Figure BDA00002201374900511
本品由二氢-7-氮杂吲哚和N-(4-溴-2，6-二甲基苯)-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，30%收率。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.98-8.02(m,1H),7.49(s,2H),7.31-7.32(m,1H),6.64(brs,1H),6.59-6.60(m,1H),4.03(t,j=8.5,2H),3.14(t,j=8,5,2H),2.62(s,6H),1.15(s,9H).MS:338(M+H+).
实施例四十八
N-(2,6-二甲基-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物48）的制备
Figure BDA00002201374900512
本品由3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪的盐酸盐和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，6.1%收率。MS 410.2(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.71(s,,2H),6.68(s,1H),4.59(s,2H),4.26(m,2H),3.71(m,2H),2.30(s,2H),2.25(s,6H),1.17(s,9H).
实施例四十九
N-(4-(5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2,6-二甲基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900513
2-氯-3-肼基吡嗪（化合物49A）
水合肼(20mL,43.6mmol)慢慢滴加到2,3-二氯吡嗪(3.2g,21.8mmol)的乙醇(600mL)溶液中，升温至回流反应1.5小时，减压旋干，固体加到水中，过滤，固体在乙醇中重结晶两次得到黄色固体(2.68g,产率85%)。
8-氯***并[4,3-a]吡嗪（化合物49B）
化合物49A加入到原甲酸三甲酯中，升温至回流反应10小时，冷却至室温，过滤，得到化合物49B固体(2g,收率70%)。
5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪（化合物49C）
化合物49B(2.0g,13.0mmol)，二氧化铂(1g)及钯碳(0.4g)加入到甲醇(100mL)中，在50psi条件下氢化14个小时，过滤，有机溶剂减压旋干，得到化合物49C为棕色固体产物(1.4g,收率88%)。
N-(4-(5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2,6-二甲基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物49）
本品由化合物49C和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，收率17%。MS:342(M+H+).
1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.95(s,1H),8.87(s,1H),6.81(s,2H),4.60(s,2H),4.21(t,J=5.6Hz,2H),3.72(t,J=4.2Hz,2H),2.17(s,2H),2.10(s,6H),1.05(s,8H).
实施例五十
N-(4-(3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2,6-二甲基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900521
（1H-吡咯-1-基）乙胺（化合物50A）
1H-吡咯(2.09mL,30mmol)，氢氧化钠(6.0g,150mmol)及TBAS(四丁基硫酸氢铵，0.51g,1.5mmol)加入到乙腈(30mL)中，室温搅拌30分钟，加入2-氯乙胺盐酸盐(4.18g,36mmol)，升温至回流反应24小时，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压旋干，二氯甲烷/甲醇纯化得到化合物50A(2.66g,收率81%)。
1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪（化合物50B）
化合物50A(2.1g，19.1mmol)及37%的甲醛溶液(0.53mL,19.1mmol)加入到乙醇(30ml)中，滴加三氟乙酸(1.2ml)，升温至50oC反应15分钟，冷却到25oC在反应4小时，减压旋干，二氯甲烷/甲醇纯化得到化合物50B(932mg,收率40%)。
N-(4-(3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2,6-二甲基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物50）
本品由化合物50B和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，收率34%。MS:338(M-H+).
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.70(s,2H),6.59-6.91(m,1H),6.54(s,1H),6.17-9.19(m,1H),5.94-5.96(m,1H),4.39(s,2H),3.62(t,J=4.2Hz,2H),3.62(t,J=4.2Hz,2H),2.28(s,2H),2.20(s,6H),1.14(s,9H).
实施例五十一
N-(2,6-二甲基-4-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚-2(3H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900531
3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚-1,3（2H）-二酮（化合物51A）
8g（99.9mmol，1eq）环己二烯溶于20ml苯中在5℃条件下加入9.7g（99.9mmol，1eq）马来酰亚胺的苯（100ml）溶液中。反应边搅拌边缓慢升温至回流，回流3小时。降温至0℃，沉淀过滤，真空旋干溶剂，得到化合物51A。
2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚（化合物51B）
本品由化合物51A按照化合物5G的制备方法合成，收率91%。
N-(2,6-二甲基-4-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚-2(3H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物51）
本品由化合物51B和N-（4-溴代-2，6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物7的制备方法合成，收率30%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.98(s,1H),6.47(s,1H),6.26(s,2H),6.15(t,J=3.2Hz,2H),3.49(t,J=3.2Hz,2H),2.80(dd,J1=8.8Hz,J2=4.8Hz,2H),2.62(m,2H),2.25(s,2H),2.17(s,3H),1.52(m,2H),1.24-1.29(m,2H),1.13(s,9H).MS:404.0[M+H]+.
实施例五十二
N-(4-(六氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚-2(3H)-基)-2,6-二甲基)-3,3-二甲基丁酰胺的盐酸盐（化合物52）的制备
Figure BDA00002201374900532
本品由N-(2,6-二甲基-4-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚-2(3H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物29B的制备方法合成，之后用盐酸***溶液处理得其盐酸盐的白色固体，收率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27(s,1H),7.05(s,1H),3.80(t,J=10.4Hz,2H),3.28(t,J=9.2Hz,2H),2.63(m,2H),2.25(s,2H),2.17(s,3H),1.49-1.72(m,10H),1.13(s,9H).MS:406.0[M+H]+.
实施例五十三
N-(4,6-二甲基-2-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基四氢异吲哚-2(3H)-基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900541
2-(4,6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚（化合物53A）
6-氯-2,4-二甲基-3-硝基嘧啶(282mg,1.5mmol)，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚（225mg，1.5mmol）及碳酸钾（414mg，3.0mmol）溶于5mL DMF中，100℃搅拌16h。反应完毕后加入50mL水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，粗品使用石油醚/乙酸乙酯=10:1纯化得到化合物53A为白色固体（400mg，89%收率）。
4,6-二甲基-2-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基四氢异吲哚-2(3H)-基)嘧啶-5-胺（化合物53B）
化合物53A（400mg，1.3mmol）与氯化铵（209mg，3.9mmol）和锌粉（255mg，3.9mmol）溶于50mL甲醇及1mL水中，70℃反应1小时，反应完成后，过滤除去固体，滤液经减压蒸干后，得到化合物53B粗品，直接用于下一步反应（567mg，100%收率）。
N-(4,6-二甲基-2-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基四氢异吲哚-2(3H)-基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺盐酸盐（化合物53）
本品由化合物53B和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物1的制备方法合成，26%收率。MS:369[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(brs,1H),7.42(t,J=3.6Hz,2H),3.74(m,2H),3.25(d,J=14.0Hz,2H),2.65(s,4H),2.26(s,6H),2.23(s,2H),1.51(d,J=7.2Hz,2H),1.18(m,2H),1.04(s,9H).
实施例五十四
N-(2-(六氢-1H-4,7-乙烯基四氢异吲哚-2(3H)-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物54）的制备
Figure BDA00002201374900542
本品由N-(4,6-二甲基-2-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基四氢异吲哚-2(3H)-基)嘧啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物40C的制备方法合成，70%收率。MS:371[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H),3.71(m,4H),2.29(s,6H),2.23(s,2H),1.53(m,8H),1.26(m,4H),1.05(s,9H).
实施例五十五
N-(2,4-二甲基-6-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基四氢异吲哚-2(3H)-yl)吡啶-3-yl)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900551
2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚（化合物55A）
本品由3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚-1,3(2H)-二酮按照化合物5G的制备方法合成，收率91%。
2-(4,6-二甲级-5-硝基吡啶-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-乙烯基异吲哚（化合物55B）
本品由6-氯-2,4-二甲基-3-硝基吡啶和化合物55A按照化合物53A的制备方法合成，85%收率。
2,4-二甲基-6-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基四氢异吲哚-2(3H)-基)吡啶-3-胺（化合物55C）
化合物55B、氯化铵和锌粉按照化合物53B的制备方法合成，得到化合物55C粗品，直接用于下一步反应，100%收率。
N-(2,4-二甲基-6-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基四氢异吲哚-2(3H)-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物55）
本品由化合物55C和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物1的制备方法合成，30%收率。MS:368[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,1H),9.59(s,1H),6.81(s,1H),6.25(t,J=8.0Hz,2H),3.74-3.78(m,2H),3.29(d,J=13.2Hz,2H),2.72(d,J=3.6Hz,2H),2.65(s,2H),2.39(s,3H),2.26(s,2H),2.21(s,3H),1.53(d,J=7.6Hz,2H),1.19-1.24(m,2H),1.04(s,9H).
实施例五十六
N-(6-(六氢-1H-4,7-乙烯基四氢异吲哚-2(3H)-基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物56）的制备
本品由N-(2,4-二甲基-6-(3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-乙烯基四氢异吲哚-2(3H)-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物40C的制备方法合成，54%收率。MS:370[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.51(s,1H),9.64(s,1H),6.95(s,1H),3.73(s,2H),2.58(s,2H),2.44(s,3H),2.26(s,2H),2.24(s,3H),1.57(s,8H),1.24-1.40(m,4H),1.07(s,9H).
实施例五十七
N-（4-（3-氮杂-二环[3.1.0]戊烷）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900561
3-氮杂-二环[3.1.0]戊烷-2,4-二酮（化合物57A）
3-氧杂-二环[3.1.0]戊烷-2,4-二酮（2g，17.86mmol）与尿素（1.07g，17.86mmol）溶于50mL甲苯，混合物在封管中加入至150℃搅拌4h，120℃搅拌8h。反应完成后，旋干溶剂，所得化合物57A为白色固体（0.7g，35%收率）。
3-氮杂-二环[3.1.0]戊烷盐酸盐（化合物57B）
本品由化合物57A按照化合物5G的制备方法合成，该产物使用***盐酸溶液酸化得化合物57B粗品，该产物直接用于下一步反应中。
N-（4-（3-氮杂-二环[3.1.0]戊烷）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物57）
本品由化合物57B和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，67%收率。MS:301.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82(s,1H),6.24(s,2H),3.45(d,J=9.2Hz,2H),3.20(d,J=8.8Hz,2H),2.15(s,2H),2.14(s,6H),1.66(t,J=3.6Hz,2H),1.05(s,9H),0.68-0.69(m,1H),0.23-0.24(m,1H).
实施例五十八
N-（4-（十氢喹啉）-3-基）-2，6-二甲苯基-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900562
N-（2，6-二甲基-4-（3-喹啉基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物58A）
本品由3-喹啉硼酸和N-（4-溴-2，6-二甲苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物19A的制备方法合成，48%收率。MS:347.2(M+H+).
N-（4-（十氢喹啉）-3-基）-2，6-二甲苯基-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物58）
本品由化合物58A按照化合物15的制备方法，70℃过夜反应，4%收率。MS:357.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.09(s,2H),3.57-3.59(m,1H),2.92-3.20(m,4H),2.36(s,2H),2.28(s,6H),1.15-2.24(m,10H),1.16(s,9H).
实施例五十九
（S）-N-（4-六氢-1H-吡啶[1,2-a]吡嗪-2（6H）-基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺
Figure BDA00002201374900571
（S）-叔丁基2-（（2-甲氧基-2-氧乙基）氨基甲酰基）哌啶-1-羧酸盐（化合物59A）
在反应瓶中加入N-Boc-L-哌啶-2-羧酸（5.3g,23mmol），甘氨酸甲酯盐酸盐（2.92g,23mmol），1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（5.34g,27.9mmol)和1-羟基苯并***（3.77g,27.9mmol）的二氯甲烷（100mL）溶液中，搅拌下加入三乙胺（6.5mL，46.6mmol），该反应液在室温下搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸馏掉大部分溶剂，向该残留物中加入水（100mL），乙酸乙酯萃取（200mL）分液，有机相分别用5%的柠檬酸（4×60mL），10%的碳酸钾（2×100mL），饱和的食盐水，无水硫酸钠干燥，旋干后得到无色结晶状化合物59A粗品，直接用于下一步反应。
（S）-甲基2-（哌啶-2-酰胺基）乙酸盐（化合物59B）
将化合物59A粗品和盐酸的***溶液（7M，50mL）在室温下搅拌三个小时。反应完毕后，旋干得到化合物59B粗产品，未经纯化直接用于下一步反应。
（S）-六氢-1H-吡啶[1,2-a]吡嗪-1,4（6H）-二酮（化合物59C）
将化合物59B粗品加入到有无水甲醇（100mL）的圆底烧瓶中，搅拌下加入三乙胺（10mL，72mmol），反应液回流过夜。反应结束后，旋干溶剂，粗产品用异丙醇重结晶，得到化合物59C为白色的针状结晶（1.0g，三步收率29%）。
（S）-八氢-1H-吡啶[1,2-a]吡嗪（化合物59D）
本品由化合物59C按照化合物5G的制备方法合成，52%收率。
（S）-N-（4-六氢-1H-吡啶[1,2-a]吡嗪-2（6H）-基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物59）
本品由化合物59D和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，30%收率。MS：358（M+H+）.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.89(s,1H),8.98（s,1H），6.72（s,2H），3.80~3.77(m,2H),3.76~3.07(m,7H)，2.51(s,2H),2.50(s,6H),2.10~1.48(m,6H),1.05(s,9H).
实施例六十
（S）-N-（4-（六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2（1H）-基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900581
（S）叔丁基2-（（甲氧基-2-氧乙基）酰基甲胺）吡咯烷-1-羧酸盐（化合物60A）
本品由Boc-L-脯氨酸和甘氨酸甲酯盐酸盐按照化合物59A的制备方法合成，得粗品直接投下步反应。
（S）-甲基2-（吡咯烷-2-酰胺基）乙酸盐（化合物60B）
本品由化合物60A按照化合物59B的制备方法合成，得粗品直接投下步反应。
（S）-六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮（化合物60C）
本品由化合物60B粗品按照化合物59C的制备方法合成，三步收率28%。
（S）-八氢吡咯[1,2-a]吡嗪（化合物60D）
本品由化合物60C按照化合物5G的制备方法合成，52%收率。
（S）-N-（4-（六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2（1H）-基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物60）
本品由化合物60D和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，30%收率。MS：344(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.45~11.53(m,1H),8.99（s,1H），6.74（s,1H），6.69(s,1H),4.05~3.01(m,9H)，2.52(s,2H),2.51(s,6H),2.50~1.73(m,3H),1.05(s,9H).
实施例六十一
（S）-N-（6-（六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2（1H）-基）-2,4-二甲基吡啶-3-基）-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900582
（S）-2-（4,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-基）八氢吡咯[1,2-a]吡嗪（化合物61A）
本品由（S）-八氢吡咯[1,2-a]吡嗪和2-氯-4，6-二甲基-5-硝基吡啶按照化合物2A的制备方法合成，46%收率。
（S）-6-六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2（1H）-基）-2,4-二甲基吡啶-3-胺（化合物61B）
本品由化合物61A按照化合物1C的制备方法合成，粗品直接投下步反应。
（S）-N-（6-（六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2（1H）-基）-2,4-二甲基吡啶-3-基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物61）
本品由化合物61B和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物2的制备方法合成，两步收率70%。MS:345.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.01~11.81(m,1H),9.7(s,1H),7.16(s,1H),5.20~2.97(m,9H),2.49(d,J=16Hz,1H),2.23(s,5H),2.15~1.70(m,4H),1.05(s,9H).
实施例六十二
（S）-N-（6-（六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2（6H）-基）-2,4-二甲基吡啶-3-基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
（S）-2-（4,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-基）八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪（化合物62A）
本品由（S）-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪和2-氯-4，6-二甲基-5-硝基吡啶按照化合物2A的制备方法合成，47%收率。
（S）-6-（六氢-1H-吡啶[1,2-a]吡嗪-2（6H）-基）-2,4-二甲基吡啶-3-胺（化合物62B）
本品由化合物62A按照化合物1C的制备方法合成，粗品直接投下步反应。
（S）-N-（6-（六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2（6H）-基）-2,4-二甲基吡啶-3-基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物62）
本品由化合物62B和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物2的制备方法合成，两步收率70%。MS：359.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.2(s,1H),9.46(s,1H),7.06(s,1H),4.46(d,J=12.8Hz,1H),3.50~2.93(m,7H),2.51(s,3H),2.08(s,2H),1.91~1.23(m,6H),1.05(s,9H).
实施例六十三
N-（2，6-二甲基-4-（吡啶-2-基）苯）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物63）的制备
Figure BDA00002201374900592
本品由2-溴吡啶和N-（2，6-二甲基-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物20D的制备方法合成，产品用盐酸***酸化得盐酸盐，58%收率。MS:297.2(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(brs,1H),8.80(m,1H),8.36(m,1H),8.26(m,1H),7.83(s,2H),7.76(m,1H),2.27(s,8H),1.08(s,9H).
实施例六十四
N-（4，3-氰基-2-基）-2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900601
N-（2，6-二甲基-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼-2-基）苯）3，3--二甲基丁酰胺（化合物64A）
N-（4-溴-2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺（2g，7mmol），双(频哪醇合)二硼（2g，8mmol），醋酸钾（2.1g，21mmol）和Pd(dppf)2Cl2（[1,1’-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯，0.3g，0.42mmol）溶于35ml的1，4-二氧六烷中，氮气抽换三次，80℃搅拌2小时。过滤有机层，旋干滤液。粗品使用石油醚/乙酸乙酯=5:1纯化得到化合物64A（2g，83%收率）。
N-（4，3-氰基-2-基）-2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物64）
本品由3-氯哌嗪-2氰基和化合物64A按照化合物20D的制备方法合成，产品用盐酸***酸化得盐酸盐，32%收率。MS:323.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.39(s,1H),9.03(s,1H),8.88(s,1H),7.66(s,1H),2.28(m,8H),1.09(s,9H).
实施例六十五
N-（4-（3，5-二甲基异恶唑-4-基）-2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物65）的制备
Figure BDA00002201374900602
本品由4-溴-3,5-二甲基异恶唑和N-（2，6-二甲基-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基）苯基）-3，3-二甲基叔丁酰胺按照化合物20D的制备方法合成，产品用盐酸***酸化得盐酸盐，80%收率。MS:315.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.20(s,1H),7.08(s,2H),2.40(s,3H),2.24(s,2H),2.22(s,3H),2.19(S,6H),1.07(s,9H).
实施例六十六
N-（2，6-二甲基-4-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）3，3-二甲基丁酰胺（化合物66）的制备
本品由3-溴-1-甲基-1H-吡唑和N-（2，6-二甲基-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物20D的制备方法合成，29%收率。MS:300.2(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.18(s,1H),8.09(s,1H),7.82(s,1H),.7.26(s,2H),3.96(s,3H),2.21(s,2H),2.15(s,6H),1.07(s,9H).
实施例六十七
N-（4-（5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基）2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物67）的制备
Figure BDA00002201374900612
本品由N-（4-（异喹啉-3-基）2，6-二甲基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物15的制备方法，室温搅拌2h，25%收率。MS:350.8(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.19(s,1H),8.32(s,1H),7.75(s,2H),7.63(s,1H),2.74(m,4H),2.24(s,2H),2.22(s,6H),1.78(m,4H),1.08(s,9H).
实施例六十八
N-（2，6-二甲基-4-（5，6，7，8-二氢喹啉-3-基）苯基-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900613
N-（2，6-二甲基-4-（3-喹啉基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物68A）
本品由3-喹啉硼酸和N-（4-溴-2，6-二甲苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物19A的制备方法合成，48%收率。MS:347.2(M+H+).
N-（2，6-二甲基-4-（5，6，7，8-二氢喹啉-3-基）苯基-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物68）
本品由化合物68A按照化合物15的制备方法合成，70℃搅拌过夜，2%收率。MS:351.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.84(s,1H),8.60(s,1H),7.55(s,2H),3.06-3.16(m,4H),2.38(s,2H),2.36(s,6H),1.96-2.07(m,4H),1.18(s,9H).
实施例六十九
N-（2，6-二甲基-4-（2-喹啉基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物69）的制备
Figure BDA00002201374900621
本品由2-溴喹啉和（4-（3，3-二甲基丁酰胺基）-3，5-二甲苯基）硼酸按照化合物19A的制备方法合成，产品用盐酸***溶液酸化得盐酸盐，27%收率。MS:347.2(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),8.73(brs,1H),8.25-8.29(t,J1=8.8Hz,J2=6.8Hz,2H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.00(s,2H),7.94-7.91(t,J1=7.6Hz,J2=6.8Hz,1H),7.71-7.75(t,J1=7.6Hz,J2=8Hz,3H),2.31(s,6H),2.28(s,2H),1.10(s,9H).
实施例七十
N-（2，6-二甲基-4-（3-喹啉基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物70）的制备
Figure BDA00002201374900622
本品由3-喹啉硼酸和N-（4-溴-2，6-二甲苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物19A的制备方法合成，产品用盐酸***溶液酸化得盐酸盐，94%收率。MS:347.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.57(s,1H),9.56(s,1H),9.23(s,1H),8.27-8.30(m,2H),7.80-8.04(t,J1=8.4Hz,J2=8.0Hz,1H),7.86-7.90(t,J1=7.6Hz,J2=8.0Hz,1H),7.72(s,2H),2.29(s,6H),2.28(s,2H),1.10(s,9H).
实施例七十一
N-（4-（1H-吲哚-2-基）-2，6-二甲苯基）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900623
叔丁基-2-（4-（3，3-二甲基丁酰胺基）3，5-二甲苯基）-1H-吲哚-1-羧酸酯（化合物71A）
本品由（1-（叔丁基丁酰胺基）-1H-吲哚-2-基）硼酸和N-（4-溴-2，6-二甲苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物19A的制备方法合成，59%收率。MS:379.3(M-56+H+).
N-（4-（1H-吲哚-2-基）-2，6-二甲苯基）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物71）
本品由化合物71A按照化合物29的制备方法合成，53%收率。MS:335.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.56(s,2H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.08-7.10(t,1H),7.00-7.02(t,1H),6.79(s,1H),2.36(s,2H),2.32(s,6H),1.18(s,9H).
实施例七十二
N-（2，6-二甲基-4-（吡啶-1-基甲苯）苯基）-3，3-二甲丁酰胺盐酸盐（化合物72）的制备
Figure BDA00002201374900631
4-（3,3-二甲基叔丁酰胺）-3,5-二甲基苯甲醇磺酸酯（100mg，0.31mmol），碳酸钾（129.3mg，0.93mmol）和哌啶（38ul，0.40mmol）溶于乙腈中，50℃搅拌反应2小时。反应液旋干除掉乙腈，加入水，用乙酸乙酯提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋干。粗品经过柱色谱提纯（石油醚/乙酸乙酯=1：1）得到固体化合物，该化合物使用盐酸***溶液酸化后得到化合物72，为白色固体（80mg，82%产率）。MS:317.5(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.00(brs,1H),9.28(s,1H),7.26(s,2H),4.15(d,J=5.2Hz,2H),3.41(brs,4H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.24(s,2H),2.17(s,6H),1.37(m,2H),1.07(s,9H).
实施例七十三
N-（4-（（3-二氢异喹啉-1（2H）-基）-甲基）-2，6-二甲基）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900632
4-（3,3-二甲基叔丁酰胺）-3,5-二甲基苯甲醇磺酸酯（化合物73A）
N，N-二异丙基乙胺（DIEA,227mg,1.72mmol）在0℃加入到N-（4-（羟甲基）-2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺（220mg,0.88mmol）乙腈溶液中，0℃搅拌10分钟，甲基磺酰氯（181ul,1.06mmol）溶于5ml乙腈中，在0℃滴加入反应液中，室温搅拌反应1小时。反应液旋干，用碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯提取，提取层用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得到的产物粗品直接用于下一步反应（220mg,76%收率）。
N-（4-（（3-二氢异喹啉-1（2H）-基）-甲基）-2，6-二甲基）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物73）
本品由化合物73A和四氢异喹啉按照化合物72的制备方法合成，37%收率。MS:365.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.10(brs,1H),6.95(s,1H),6.91(m,1H),6.47(brs,2H),4.39(s,2H),3.36(t,J=6.0Hz,2H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),2.20(s,2H),2.11(s,6H),1.93(m,2H),1.06(s,9H).
实施例七十四
N-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,6-二甲基)-3，3-二甲基丁酰胺（化合物74）的制备
Figure BDA00002201374900633
四氢异喹啉和N-(4-甲酰基-2,6-二甲苯基)-3,3-二甲基丁酰胺加入到1,2-二氯乙烷，在0oC加入三乙酰氧基硼氢化钠，在25oC反应2小时，用氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得到化合物74为白色固体（50mg,收率29%）。MS:363(M-H+).
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.08-7.15(m,5H),6.98-7.01(m,1H),6.59(s,1H),3.62(d,J=14Hz,4H),2.90(s,2H),2.75(s,2H),2.30(s,2H),2.24(s,6H),1.15(s,9H).
实施例七十五
N-(4-((3,4-二氢-1,4-亚甲基异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物75）的制备
Figure BDA00002201374900641
本品由1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基异喹啉和N-(4-甲酰基-2,6-二甲苯基)-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物74的制备方法合成，12%收率。MS:377(M+H+).
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.05(s,1H),7.34-7.31(m,1H),7.20-7.17(m,3H),6.94(s,2H),4.15(s,1H),3.44(s,1H),3.33(d,J＝8.0Hz,2H),2.66(d,J＝10.4Hz,2H),2.20(s,2H),2.11(s,6H),1.95(d,J＝6.0Hz,1H),1.68(d,J＝6.0Hz,1H),1.40-1.38(m,1H),1.06(s,9H).
实施例七十六
N-(4-(引哚啉-1-基甲基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物76）的制备
二氢吲哚(62mg,0.53mmol)和N-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(123mg,0.5mmol)溶解在15m 1,2-二氯乙烷中，在25℃时向此溶液中加入0.05ml三氟乙酸。然后在室温下搅拌20分钟，再加入氰基硼氢化钠(251mg,4mmol)，此后再在室温下搅拌2小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液终止，乙酸乙酯萃取（3X 20mL），合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥两个小时，过滤，乙酸乙酯/石油醚（1:3）过柱分离得到化合物76(70mg,40%收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.11-7.05(m,4H),6.71-6.66(m,1H),6.58(brs,1H),6.58-6.52(m,1H),4.16(s,2H),3.31(t,J=8.3,2H),2.97(t,J=8.3,2H),2.30(s,2H),2.23(s,6H),1.16(s,9H).MS:351(M+H+).
实施例七十七
N-(4-((6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2,6-二甲基本苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure BDA00002201374900651
N-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物77A）
在氮气的保护下，将N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺(3g,10.1mmol)溶于干燥的四氢呋喃（50ml）后，冷却至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(8.8ml,14.1mmol,1.6mol/L),并保持温度稳定在-78℃搅拌一个小时，然后加入DMF（1.4ml,18mmol）。该反应液在-78℃搅拌一个小时，反应结束后，加入饱和的氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱色谱分离，用石油醚：乙酸乙酯=4:1纯化得到化合物77A(1.2g,48%收率）。MS:248(M+H+).
N-(4-((6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2,6-二甲基本苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物77）
本品由4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶和化合物77A按照化合物74的制备方法合成，35%收率。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.11(s,2H),7.07(d,J=5.1Hz 1H),6.70(d,J=5.1Hz 1H),6.60(brs,1H),3.62(s,2H)3.56(s,2H),2.88(t,J=5.3Hz,2H),2.80(t,J=5.3Hz,2H)，2.30(s,2H),2.25(s,6H),1.15(s,9H).MS:371(M+H+).
实施例七十八
N-(4-((4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物78）的制备
Figure BDA00002201374900652
本品由4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶和N-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物74的制备方法合成，25℃反应12小时，43%收率。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ9,08(brs,1H),7.28(d,J=5.2Hz 1H),7.03(s,2H),6.82(d,J=5.2Hz1H),3.57(d,J=6.0Hz 4H),2.69(m,2H),2.64(m,2H),2.21(s,2H),2.13(s,6H),1.06(s,9H).MS:371.3(M+H+).
实施例七十九
N-（4（（2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶）甲基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900653
4-（3,3-二甲基丁酰胺）-3-甲基苯甲醛（化合物79A）
在-78℃和N2的保护下，向N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(3g,10.1mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中慢慢的滴加正丁基锂(8.8ml,14.1mmol,1.6mol/L的正己烷溶液)。将此反应在-78℃下搅拌1小时后，再向此混合液中滴加N,N-二甲基甲酰胺(1.4ml,18mmol)，继续反应一小时，用饱和氯化铵溶液终止，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂,过柱得到产物(1.2g,48%收率).MS:248(M+H+).
N-（4-（氢氧基甲基）-2，6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺(化合物79B)
在0℃下，向化合物79A(130mg,0.53mmol)的甲醇溶液(50ml)中慢慢的加入硼氢化钠(22mg,0.58mmol)。将此反应升到室温搅拌1小时后，用饱和氯化铵溶液终止，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂,过柱得到化合物79B(110mg,83%收率)。MS:250(M+H+).
N-（4-（氯甲基）-2，6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物79C）
化合物79B(110mg,0.44mmol)的氯化亚砜(2ml)溶液回流二小时，用饱和碳酸氢钠溶液终止，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂,过柱得到化合物79C(100mg,85%收率)。
N-（4（（2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶）甲基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物79）
将化合物79C(100mg,0.37mmol)和碳酸氢钠的水溶液加热到90℃，然后加入2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(43mg,0.36mmol)，继续加热到95℃搅拌8小时，加入10ml甲苯，并使反应保持在60-80℃5分钟。冷却到室温，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂,过柱得到化合物79(50mg,38%收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.85-7.83(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.04(s,2H),6.62(brs,1H),6.46-6.44(m,1H),4.92(s,2H),3.38(t,J=8Hz,2H),2.95(t,J=8Hz,2H),2.29(s,2H),2.22(s,6H),1.15(s,9H)MS:352(M+H+).
实施例八十
N-(2,6-二甲基-4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900661
3-氮杂螺[5.5]十一烷（化合物80A）
本品由3-氮杂-[5,5]-壬烷-2,4-二酮按照化合物5G的制备方法合成，71%收率。MS:154(M+H+).
3-(3,5-二甲基-4-硝基苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷（化合物80B）
本品由化合物80A和4-氟-2,3-二甲基硝基苯按照化合物53A的制备方法合成，34%收率。
2,6-二甲基-4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺（化合物80C）
室温下，化合物80B(195mg,0.65mmol)和钯碳催化剂(19.5mg,10%)二氯甲烷(10ml)和甲醇(15ml)的混合溶液搅拌1.5小时。反应结束后，过滤，旋干得到化合物80C(158mg,90%收率)。
N-(2,6-二甲基-4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物80）
0℃下，在化合物80C(125mg,0.46mmol)和三乙胺(0.077ml,0.55mmol)二氯甲烷的溶液中加入3,3-二甲基丁酰氯(92mg,0.69mmol)，然后在室温下反应0.5小时。反应结束后，用饱和碳酸钠溶液终止反应，乙酸乙酯萃取（3X 20mL），合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干过柱得到化合物80(137mg,81%收率)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):6.78(s,1H),6.72(s,1H),6.52(brs,1H),2,27(s,2H),2.21(s,6H),1.57-1.25(m,18H),1.15(s,9H).MS:371(M+H+).
实施例八十一
N-(2,6-二甲基-4-(8-氮螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900671
8-氮杂螺[4.5]癸烷（化合物81A）
本品由8-氮杂螺〔4,5〕癸烷-7,9-二酮按照化合物5G的制备方法合成，95%收率。
8-(3,5-二甲基-4-硝基苯基)-8-氮螺[4.5]癸烷（化合物81B）
本品由化合物81A和4-氟-2,3-二甲基硝基苯按照化合物53A的制备方法合成，120℃反应24h，59%收率。
2,6-二甲基-4-(8-氮螺[4.5]癸烷-8-基)胺（化合物81C）
本品由化合物81B按照化合物80C的制备方法，室温反应12h，89%收率。
N-(2,6-二甲基-4-(8-氮螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物81）
本品由化合物81C和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物80的制备方法合成，78%收率。MS:357.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.67(d,J=6.4Hz,1H),6.56(s,1H),3.14(t,J=6.5Hz,2H),2.27(s,2H),2.21(s,6H),1.67-1.60(m,8H),1.58-1.45(m,4H),1.04(s,9H).
实施例八十二
N-（2,4-二甲基-6-（8-氮螺[4.5]葵烷-8-基）吡啶-3-基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900672
8-氮螺[4,5]葵烷（化合物82A）
本品由8-氮螺[4.5]癸烷-7,9-二酮按照化合物5G的制备方法合成，收率90%。MS:140[M+H]+.
8-（4,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-基）-8–氮螺[4.5]葵烷（化合物82B）
本品由化合物82A和6-氯-2,4-二甲基-3-硝基吡啶按照53A的制备方法合成，100%收率。MS:290[M+H]+.
2,4-二甲基-6-（8-氮螺[4.5]葵烷-8-基）吡啶-3-胺（化合物82C）
本品由化合物82B按照化合物1C的制备方法，封管90℃反应16h，98%收率。MS:260[M+H]+.
N-（2,4-二甲基-6-（8-氮螺[4.5]葵烷-8-基）-吡啶-3-基）-3,3–二甲基丁酰胺（化合物82）
本品由化合物82C按照化合物2的制备方法合成，54%收率。MS:358[M+H]+.
1HNMR(CDCl3400MHz):6.58(s,1H),6.38(s,1H),3.55-3.48(m,4H),2.34(s,3H),2.28(s,2H),2.17(s,3H),1.69-1.62(m,4H),1.58-1.46(m,8H),1.16(s,9H).
实施例八十三
N-(2,6-二甲基-4-（6-氮杂螺[2.5]辛烷基）苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900681
N-Cbz-4-甲叉基哌啶（化合物83A）
冰水浴下，叔丁醇钾（2.2g，19.3mmol）的四氢呋喃（30mL）溶液缓慢滴加到甲基三苯基溴化膦（6.9g，19.3mmol）的四氢呋喃（30mL）悬浊液中，30分钟后升至室温继续搅拌30分钟。在冰水浴冷却下，滴加N-Cbz-4-哌啶酮（3g，12.9mmol）的四氢呋喃（30mL）溶液，自然升至室温，继续搅拌12小时。真空旋干溶剂，用水稀释残渣，乙酸乙酯和石油醚（1：1，2×50mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析（石油醚：酸乙酯=32：1）得到化合物83A（2.4g，收率80%）。
N-Cbz-6-氮杂螺[2.5]辛烷（化合物83B）
冰水浴下，三氟乙酸（0.55mL，8.6mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液滴加到二乙基锌（8.6mL，1M正己烷溶液，8.6mmol）的四氢呋喃（100mL）溶液中，继续搅拌30分钟。滴加二碘甲烷（0.7mL，8.6mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液到该反应体系中，并继续搅拌30分钟。滴加化合物83A（1g，4.3mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液到该反应体系中，升至室温继续搅拌18小时（至LC-MS显示反应完全为止）。加入20mL二氯甲烷稀释，倾倒入30mL饱和碳酸氢钠溶液中，过滤除去不溶物，固体用50mL二氯甲烷洗涤。分离有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋干，柱层析（石油醚：酸乙酯=25：1）得到化合物83B（0.83g，收率81%）。
6-氮杂螺[2.5]辛烷氢溴酸盐（化合物83C）
冰水浴下，氢溴酸（3mL，33%的醋酸溶液）滴加到化合物83B（0.4g，1.7mmol）的醋酸（3mL）溶液中。室温搅拌15小时。LCMS显示反应完全后，真空旋干溶剂，得到化合物83C（0.32g，收率100%）。
6-（3,5-二甲基-4-硝基苯基）-6-氮杂螺[2.5]辛烷（化合物83D）
将化合物83C（0.3g,1.6mmol）,5-氟-1,3-二甲基-2-硝基苯（0.26g,1.6mmol）的乙腈溶液（10mL）加入封管中，再加入碳酸铯（1.6g,4.8mmol）。120℃搅拌18小时，LCMS监测反应结束。将反应体系倒入圆底烧瓶，真空旋干，柱层析（石油醚：酸乙酯=100:1~60:1）得到化合物83D（0.25g，收率60%）。
2,6-二甲基-4-（6-氮杂螺[2.5]辛烷基）苯胺（化合物83E）
将化合物83D（0.25g,0.96mmol）和连二亚硫酸钠（1.32g,7.7mmol）的甲醇（20mL）和水（2mL）的混合溶液加入封管中。90℃反应1小时，LCMS监测反应完成。将反应体系通过滤纸过滤，将滤液旋干。得到的白色固体用乙酸乙酯洗涤过滤除去剩余的盐，将滤液旋干得到化合物83E(0.18g,收率82%)。
N-(2,6-二甲基-4-（6-氮杂螺[2.5]辛烷基）苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物83）
本品由3,3-二甲基丁酰氯和化合物83E按照化合物80的制备方法合成，收率12%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(s,1H),7.46(s,2H)，3.44(brs,4H)，2.38(s,2H),2.25(brs,7H),1.25(brs,2H),1.15(s,10H),0.53(brs,4H).
实施例八十四
N-(2,6-二甲基l-4-(5-氮杂螺[2.4]-5-庚烷基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
N-苄氧羰基-3-甲叉基吡咯（化合物84A）
本品由N-Cbz-3-吡咯烷酮按照化合物83A的制备方法合成，收率58%，MS:218.1(M+H+).
N-苄氧羰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷（化合物84B）
本品由化合物84A按照化合物83B的制备方法合成，60%收率。MS:232.2(M+H+).
5-氮杂螺[2.4]庚烷氢溴酸盐（化合物84C）
本品由化合物84B按照化合物83C的制备方法合成，收率94%。
N-(2,6-二甲基l-4-(5-氮杂螺[2.4]-5-庚烷基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物84）
本品由化合物84C和N-（4-溴代-2，6-二甲基苯基）-3-甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，收率64%。MS:315.3(M+H+).
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:8.80(s,1H),6.19(s,2H)，3.34(t,J=6.4Hz,2H)，3.12(s,2H),2.15(s,2H),2.06(s,6H),1.88(m,2H),1.04(s,9H),0.60(m,4H).
实施例八十五
N-（2，6-二甲基-4-（5-氮杂[2.5]-5-辛烷基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900701
N-苄氧羰基-3-甲叉基哌啶（化合物85A）
本品由N-Cbz-3-哌啶酮按照化合物83A的制备方法合成，收率74%。MS:232(M+H+).
N-苄氧羰基-5-氮杂螺[2.5]辛烷（化合物85B）
本品由化合物85A按照化合物83B的制备方法合成，86%收率。MS:246(M+H+).
5-氮杂螺[2.5]辛烷溴化氢盐（化合物85C）
本品由化合物85B按照化合物83C的制备方法合成，收率100%。MS:112(M+H+).
N-（2，6-二甲基-4-（5-氮杂[2.5]-5-辛烷基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺（化合物85）
本品由化合物85C和N-（4-溴代-2，6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物5的制备方法合成，收率29%。MS:329(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.86(s,1H),6.57(s,2H)，3.10(t,J=4.4Hz,2H)，2.83(s,2H),2.15(s,2H),2.06(s,6H),1.65-1.75(m,2H),1.36(t,J=5.6Hz,2H),1.04(s,9H),0.39-0.45(m,2H),0.26-0.34(m,2H).
实施例八十六
N-(4-(2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900702
叔丁基螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸酯（化合物86A）
在250ml茄形瓶中加入化合物茚（3.5g，30mmol）和干燥的四氢呋喃（5ml）,在冰浴条件下，双(三甲硅基)氨基锂（60ml，1M的四氢呋喃溶液）慢慢加入250ml茄形瓶中。搅拌30分钟后，加入N，N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯（6.8g，281mmol）的四氢呋喃溶液40ml。在冰浴下搅拌30分钟后，恢复到室温搅拌2h，然后柱层析得化合物86A（5g，58%收率）。
螺[茚-1,4'-哌啶]（化合物86B）
化合物86A（4g,14mmol）加入到三氟乙酸（10ml）和二氯甲烷（10ml）中，在室温条件下搅拌2个小时后，浓缩得到化合物86B（2.4g，93%收率）。
2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]（化合物86C）
本品由化合物86B按照化合物29B的制备方法合成，98%收率。
1'-(3,5-二甲基-4-硝基苯基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]（化合物86D）
本品由化合物86C和6-氯-2,4-二甲基-3-硝基苯按照化合物53A的制备方法合成，40%收率。
4-(2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基)-2,6-二甲基苯胺（化合物86E）
本品由化合物86D按照化合物80C的制备方法，室温反应16h，97%收率。
N-(4-(2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物86）
本品由化合物86E按照化合物2的制备方法合成，38%收率。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.89(s,1H),7.14-7.24（m,4H），6.7（m,2H），3.65(d,J=12.8Hz,2H),2.80-2.89(m,4H)，2.18(m,2H),2.10(m,6H),1.90-2.01(m,4H),1.58(m,2H),1.26(m,1H),1.06(s,9H).
实施例八十七
N-(4-(8-氮螺[4.5]葵烷-8–基甲基)-2,6-二甲基苯)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物87）的制备
Figure BDA00002201374900711
本品由8-氮螺[4.5]葵烷和N-(4-甲酰基-2,6-二甲苯基)-3,3-二甲基丁酰胺按照化合物74的制备方法，回流2d，8.1%收率。MS:371[M+H]+.
1HNMR(d4-Methanol 400MHz)δ:7.09(s,1H),3.47(s,2H),2.46(brs,4H),2.34(s,2H),2.24(s,6H),1.65-1.62(m,4H),1.54-1.51(m,4H),1.47-1.43(m,4H),1.16(s,9H)。
实施例八十八
N-(2,6-二甲基-4-(4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900712
叔丁基4-(2-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯（化合物88A）
本品由2-氟苯基硼酸和叔丁基4-(三氟甲磺酸酯)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯按照化合物19A的制备方法合成，94%收率。
叔丁基4-(2-氟苯基)-哌啶-1-甲酸酯（化合物88B）
本品由化合物88A按照化合物29B的制备方法，室温反应3h，99%产率。
4-(2-氟苯基)哌啶（化合物88C）
本品由化合物88B按照化合物29的制备方法合成。
1-(3,5-二甲基-4-硝基苯基)-4-(2-氟苯基)哌啶（化合物88D）
本品由化合物88C和4-氟-2,6-二甲基硝基苯按照化合物53A的制备方法合成，46%收率。
2,6-二甲基-4-(4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)胺（化合物88E）
本品由化合物88D按照化合物81C的制备方法，室温反应12h，99%收率。
N-(2,6-二甲基-4-(4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物88）
本品由3,3-二甲基丁酰氯和化合物88E按照化合物80的制备方法合成，产品用盐酸***溶液酸化得盐酸盐，79%收率。MS:397.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26-7.00（m,4H）6.70(s,2H),6.53(s,1H),3.76(d,J=12.0Hz,2H),3.05-2.97(m,1H),2.85-2.79(m,2H),2.27(s,2H),2.21(s,6H),1.93-1.87(m,4H),1.15(s,9H).
实施例八十九
N-(2,6-二甲基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900721
叔丁基4-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯（化合物89A）
本品由2-三氟甲基苯基硼酸和叔丁基4-(三氟甲磺酸酯)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯按照化合物19A的制备方法合成，76%收率。
叔丁基4-(2-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-甲酸酯（化合物89B）
本品由化合物89A按照化合物29B的制备方法合成，99%收率。
4-(2-(三氟甲基)苯基哌啶（化合物89C）
本品由化合物89B按照化合物29的制备方法合成。
1-(3,5-二甲基-4-硝基苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶（化合物89D）
本品由化合物89C和4-氟-2,3-二甲基硝基苯按照53A的制备方法合成，4%收率。
2,6-二甲基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)胺（化合物89E）
本品由化合物89D按照化合物80C的制备方法合成。
N-(2,6-二甲基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物89）
本品由化合物89E和3，3-二甲基丁酰氯按照化合物80的制备方法合成，58%收率。MS:447.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65（d,J=8.0Hz 1H）7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),6.74(s,2H),6.56(s,1H),3.78(d,J=12.0Hz,2H),3.08(m,1H),2.90(m,2H),2.30(s,2H),2.24(s,6H),1.90(m,4.0H),1.17(s,9H).
实施例九十
N-（4-（4-（3-氟苯基）哌啶-1-基）-2，6-二甲基苯基）3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900731
叔丁基-4-（3-氟苯基）-5，6-二氢吡啶-1（2H）-羧酸酯（化合物90A）
本品由3-氟苯基硼酸和叔丁基-4-三氟甲磺酰基-5，6-二氢吡啶-1（2H）-羧酸酯按照化合物19A的制备方法合成，77%收率。
叔丁基-4-（3-氟苯基）哌啶-1羧酸酯（化合物90B）
本品由化合物90A按照化合物29B的制备方法合成，95%收率。MS:224.1(M-56+H+).
4-（3-氟苯基）哌啶（化合物90C）
本品由化合物90B按照化合物29的制备方法合成，100%收率。
1-（3，5-二甲基-4-硝基苯基）4-（3-氟苯基）哌啶（化合物90D）
本品由化合物90C和4-氟-2,3-二甲基硝基苯按照53A的制备方法合成，70%收率。MS:329.2(M+H+)。
4-（4-（3-氟苯基）哌啶-1-基）-2，6-二甲基胺（化合物90E）
本品由化合物90D按照化合物83E的制备方法合成，98%收率。MS:299.2(M+H+).
N-（4-（4-（3-氟苯基）哌啶-1-基）-2，6-二甲基苯基）3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物90）
本品由化合物90E按照化合物80的制备方法,室温搅拌1h，产品用盐酸***酸化得盐酸盐，99%收率。MS:397.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.37(brs,1H),7.59(brs,1H),7.40-7.45(dd,J1=J2=7.6Hz,2H),7.08-7.18(m,3H),3.62-3.69(brs,3.5H),2.51(brs,2H),2.25(s,2H),2.21(s,6H),2.04-2.07(brs,2.5H),1.07(s,9H).
实施例九十一
N-（4-（4-（3-氯苯基）哌啶-1-基）-2，6-二甲基苯基）3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
叔丁基-4-（3-氯苯基）-5，6-二氢吡啶-1（2H）-羧酸酯（化合物91A）
本品由3-氯苯基硼酸和叔丁基-4-三氟甲磺酰基-5，6-二氢吡啶-1（2H）-羧酸酯按照化合物19A制备方法合成，95%收率。MS:238.1(M-56+H+).
叔丁基-4-（3-氯苯基）哌啶-1羧酸酯（化合物91B）
本品由化合物91A按照化合物29B的制备方法合成，94%收率。MS:240.1(M-56+H+).
4-（3-氯苯基）哌啶（化合物91C）
本品由化合物91C按照化合物29的制备方法合成，100%收率。MS:196.1(M+H+).
1-（3，5-二甲基-4-硝基苯基）4-（3-氯苯基）哌啶（化合物91D）
本品由化合物91C和4-氟-2,6-硝基苯按照化合物53A的制备方法合成，31%收率。
4-（4-（3-氯苯基）哌啶-1-基）-2，6-二甲基胺（化合物91E）
本品由化合物91D按照化合物83E的制备方法合成，97%收率。MS:315.2(M+H+)。
N-（4-（4-（3-氯苯基）哌啶-1-基）-2，6-二甲基苯基）3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物91）
本品由化合物91E和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物80的制备方法合成，29%收率。MS:413.2(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.33(brs,1H),7.29-7.58(m,6H),3.63-3.65(m,3.5H),2.98(brs,1H),2.31-2.42(brs,2H),2.25(s,2H),2.21(s,6H),1.07-2.06(m,2.5H),1.07(s,9H).
实施例九十二
N-（4-（4-（3-三氟甲基苯基）哌啶-1-基）-2，6-二甲基苯基）3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900751
叔丁基-4-（3-三氟甲基苯基）-5，6-二氢吡啶-1（2H）-羧酸酯（化合物92A）
本品由3-三氟甲基苯基硼酸和叔丁基-4-三氟甲磺酰基-5，6-二氢吡啶-1（2H）-羧酸酯按照化合物19A制备方法合成，100%收率。MS:272.1(M-56+H+).
叔丁基-4-（3-三氟甲基苯基）哌啶-1羧酸酯（化合物92B）
本品由化合物92A按照化合物29B的制备方法合成，86%收率。MS:274.1(M-56+H+).
4-（3-三氟甲基苯基）哌啶（化合物92C）
本品由化合物92B按照化合物29的制备方法合成，100%收率。MS:230.1(M+H+).
1-（3，5-二甲基-4-硝基苯基）4-（3-三氟甲基苯基）哌啶（化合物92D）
本品由化合物92C和4-氟-2,6-二甲基硝基苯按照化合物53A的制备方法合成，23%收率。MS:379.2(M+H+).
4-（4-（3-三氟甲基苯基）哌啶-1-基）-2，6-二甲基胺（化合物92E）
本品由化合物92D按照化合物83E的制备方法合成，95%收率。MS:349.2(M+H+).
N-（4-（4-（3-三氟甲基苯基）哌啶-1-基）-2，6-二甲基苯基）3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物92）
本品由化合物92E和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物80的制备方法合成，68%收率。MS:447.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.90(s,1H),7.56-7.64(m,4H),6.69(s,2H),3.79(d,J=12.4Hz,2H),2.70-2.81(m,3H),2.18(s,2H),2.10(s,6H),1.77-1.90(m,4H),1.06(s,9H).
实施例九十三
N-（4-（4-（4-氟苯）哌啶-1-基）-2，6-二甲苯）-3，3-二甲丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900761
叔丁基4-（4-氟苯）-5，6-二氢吡啶-1（2H）-甲酯（化合物93A）
本品由4-氟苯硼酸和叔丁基4-（（（三氟甲基）磺酰）氧）-5，6-二氢吡啶-1（2H）-甲酯按照化合物19A的制备方法合成，94%收率。
叔丁基4-（4-氟苯）哌啶-1-甲酯（化合物93B）
本品由化合物93A按照化合物29B的制备方法合成，99%收率。
4-（4-氟苯）哌啶（化合物93C）
本品由化合物93C按照化合物29的制备方法合成，93%产率。
1-（3，5-二甲苯-4-硝基苯）-4-（4-氟苯）哌啶（化合物93D）
本品由化合物93C和4-氟-2,6-二甲基硝基苯按照化合物53A的制备方法合成，46%产率。
4-（4-（4-氟苯）哌啶-1-基）-2，6-二甲胺（化合物93E）
本品由化合物93D按照化合物80C的制备方法合成，85%收率。
N-（4-（4-（4-氟苯）哌啶-1-基）-2，6-二甲苯）-3，3-二甲丁酰胺盐酸盐（化合物94）
本品由化合物93E和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物80的制备方法合成，64%收率。MS:397.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.37(brs,1H),7.63(brs,2H),7.35(m,2H),7.20(m,2H),3.63(m,2H),2.99(m,1H),2.48(brs,2H),2.25(s,2H),2.23(s,6H),2.01(m,2H),1.09(s,9H).
实施例九十四
N-（4-（4-（4-氯苯）哌啶-1-基）-2，6-二甲苯）-3，3-二甲丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900771
叔丁基4-（4-氯苯）-5，6-二氢吡啶-1（2H）-甲酯（化合物94A）
本品由叔丁基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-碳酸酯和4-氯苯硼酸按照化合物19A的制备方法合成，94%收率。
叔丁基4-（4-氯苯）哌啶-1-甲酯（化合物94B）
本品由化合物94A按照化合物29B的制备方法合成，99%收率。
4-（4-氯苯）哌啶（化合物94C）
本品由化合物94B按照化合物29的制备方法合成，90%产率。
1-（3，5-二甲苯-4-硝基苯）-4-（4-氯苯）哌啶（化合物94D）
本品由化合物94C按照化合物53A的制备方法合成，30%产率。
4-（4-（4-氯苯）哌啶-1-基）-2，6-二甲胺（化合物94E）
本品由化合物94D按照化合物1C的制备方法合成，84%收率。
N-（4-（4-（4-氯苯）哌啶-1-基）-2，6-二甲苯）-3，3-二甲丁酰胺盐酸盐（化合物94）
本品由化合物94E和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物80的制备方法，室温搅拌2h，38%收率。MS:413.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.29(brs,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,4H),3.63(m,4H),2.98(m,1H),2.25(s,2H),2.24(m,2H),2.23(s,6H),1.97(m,2H),1.09(s,9H).
实施例九十五
N-(2,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900772
叔丁基4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-碳酸酯（化合物95A）
本品由叔丁基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-碳酸酯和4-三氟甲基苯硼酸按照化合物19A的制备方法合成，73%收率。
叔丁基4-（4-（三氟甲基）苯基）哌啶-1-碳酸酯（化合物95B）
本品由化合物95A按照化合物29B的制备方法合成，87%收率。
4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶（化合物95C）
在冰浴下，向化合物95B（355mg，1.1mmol）的四氢呋喃（10ml）溶液加入盐酸***溶液，然后在50℃搅拌4小时，浓缩，得到化合物95C粗品405mg。
N-(2,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物95）
本品由N-(4-溴-2,6-二甲苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺和化合物95C按照化合物7的制备方法合成，15%收率。MS:447[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.28(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H)，7.54(d,J=8.0Hz,2H)，3.65-3.70(m,4H),3.10(m,1H),2.34(m,2H),2.23(s,2H),2.19(s,6H),2.10-2.14(m,2H),1.06(s,9H).
实施例九十六
N-（2，6-二甲基-4-（4-（吡啶-3-基）哌啶-1-基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900781
叔丁基5’，6’-二氢-[3，4'-二吡啶]-1’（2’H）-甲酯（化合物96A）
本品由吡啶-3-硼酸和叔丁基4-（（（三氟甲基）磺酰）氧）-5，6-二氢吡啶-1（2H）-羧酸按照化合物19A的制备方法合成，79%收率。
叔丁基4-（吡啶-3-基）哌啶-1-甲酯（化合物96B）
本品由化合物96A按照化合物29B的制备方法合成，94%收率。
3-（哌啶-4-基）哌啶（化合物96C）
本品由化合物96B按照化合物29的制备方法合成，93%产率。
N-（2，6-二甲基-4-（4-（吡啶-3-基）哌啶-1-基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物96）
本品由N-（4-溴-2，6-二甲基苯）-3，3-二甲基丁酰胺和化合物96C按照化合物7的制备方法合成，51%收率。MS:380.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H),8.92(s,1H),8.88(d,J=6.4Hz,1H),8.58(d,J=6.4Hz,1H),8.13(m,1H),3.65(m,4H),3.28(m,1H),2.26(s,2H),2.25(m,2H),2.22(s,6H),1.07(s,9H).
实施例九十七
N-(2,6-二甲基-4-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA00002201374900791
叔丁基5,6-二氢-[4,4'-二吡啶]-1(2H)-碳酸酯（化合物97A）
本品由叔丁基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-碳酸酯和吡啶-4-硼酸按照化合物19A的制备方法合成，92%收率。
叔丁基4-(吡啶-4-基)哌啶-1-碳酸酯（化合物97B）
本品由化合物97A按照化合物29B的制备方法合成，87%收率。
4-(哌啶-4-基)吡啶盐酸盐（化合物97C）
本品由化合物97B按照化合物95C的制备方法合成，得粗品直接投下步反应。
N-(2,6-二甲基-4-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物97）
本品由N-(4-溴-2,6-二甲苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺和化合物97C按照化合物7的制备方法合成，18%收率。MS:380[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.26(s,1H),8.90(d,J=6.4Hz,2H)，8.01(d,J=6.4Hz,2H)，7.36(m,1H),3.73(d,12.4Hz,2H),3.45(m,2H),3.25(m,1H),2.34(m,2H),2.23(s,2H),2.18(s,6H),2.10-2.14(m,2H),1.06(s,9H).
实施例九十八
N-（2,6-二甲基-4-（4-吗啉哌啶）-1-苯基）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900792
4-（1-（3,5-二甲基-4-硝基苯基）-4-哌啶基）吗啉（化合物98A）
本品由4-哌啶基-4-吗啉和5-氟-1,3-二甲基-2硝基苯按照化合物83D的制备方法合成，47%收率。MS:320.2(M+H+).
2,6-二甲基-4-（4-哌啶）-1-苯胺（化合物98B）
本品由化合物98A和硫代硫酸钠按照化合物1C的制备方法合成，得粗品直接投下步反应。
N-（2,6-二甲基-4-（4-吗啉哌啶）-1-苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物98）
化合物98B（300mg，1mmol）与二异丙基乙基胺（DIEA,0.5mL，3.18mmol）溶于20mL二氯甲烷中，室温搅拌30分钟，之后滴加3,3-二甲基丁酰胺（0.6mL，4.26mmol）后继续室温搅拌2h，反应完成后，加入水，乙酸乙酯萃取，制备柱分离纯化得化合物98为白色固体（60mg，15%收率）。MS:388.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.57(brs,1H),6.67(s,1H),3.60-3.64(m,4H),3.13-3.16(m,2H),2.17(s,3H),1.19-1.29(m,12H),1.05(s,4H),1.01(s,9H).
实施例九十九
N-（4-（1,4'-联哌啶-1'-基）-2,6-二甲基苯）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
1'-(3,5-二甲基-4-硝基苯)-1,4'-联哌啶（化合物99A）
本品由5-氟-1,3-二甲基-2-硝基苯和1,4'-联哌啶按照化合物83D的制备方法合成，57%收率。
4-（1,4'-联哌啶-1'-基）-2,6-二甲基苯胺（化合物99B）
本品由化合物99A按照化合物1C的制备方法合成，92%收率。
N-（4-（1,4'-联哌啶-1'-基）-2,6-二甲基苯）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物99）
本品由化合物99B和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物98的制备方法合成，21%收率。MS:386(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.99(brs,1H),7.29(s,1H),6.90(s,1H),4.09(brs,1H),3.74-3.72(d,J=9.2Hz,2H),3.57-3.55(d,J=10.8Hz,4H),2.89(s,2H),2.64(s,2H),2.35(s,2H),2.28(s,8H),2.01-1.95(m,5H),1.40(brs,1H),1.14(s,9H).
实施例一百
N-（4-（4-(吡咯烷1基)哌啶1基）-2,6-二甲基苯）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900802
1-(3,5-二甲基-4-硝基苯)-4-(吡咯烷-1-基)哌啶（化合物100A）
本品由5-氟-1,3-二甲基-2-硝基苯和4-(吡咯烷1基)哌啶按照化合物83D的制备方法合成，70%收率。
4-(吡咯烷1基)哌啶-2,6-二甲基苯胺（化合物100B）
本品由化合物100A按照化合物1C的制备方法合成，79%收率。
N-（4-（4-(吡咯烷1基)哌啶1基）-2,6-二甲基苯）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物100）
本品由化合物100B和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物98的制备方法合成，32%收率。MS:372(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.99(brs,1H),7.23(s,1H),6.83(s,1H),3.81-3.76(m,5H),3.47(brs,2H),3.11(brs,3H),2.52-2.45(m,4H),2.36(s,2H),2.28(s,6H),2.18(s,4H),2.01-1.95(m,5H),1.40(brs,1H),1.17(s,9H).
实施例一百零一
N-（2,6-二甲基-4-（2-（4-三氟甲基苯基）吡咯）苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物101）的制备
Figure BDA00002201374900811
本品由2-（4-三氟甲基苯基）吡咯和N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3，3-二甲基丁酰胺按照化合物7的制备方法合成，16%收率。MS:433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.76(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),6.12(s,2H),4.85(d,J=8.0Hz,1H),3.70(t,J=7.2Hz,1H),3.34(s,1H),2.37-2.42(m,1H),2.13(s,2H),1.99(s,7H),1.81-1.83(m,2H),1.16(s,9H).
实施例一百零二
N-(2,6-二甲基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物102）的制备
本品由N-（4-溴-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺和1-苯基哌嗪按照化合物5的制备方法合成，21%收率。MS:380.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34-7.29(m,1H),7.01(d,J=8.2Hz,2H),6.92(d,J=8.2Hz 2H),6.72(s,1H),6.55(s,1H),3.37(s,4H),3.34(s,4H),2.30(s,2H),2.47(s,6H),1.04(s,9H).
实施例一百零三
N-（2,6-二甲基-4-（4-（吡啶-2-基）哌嗪-1-基）苯）-3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA00002201374900821
1-(3,5-二甲基-4-硝基苯)-4-（吡啶-2-基）哌嗪（化合物103A）
本品由5-氟-1,3-二甲基-2-硝基苯和1-（吡啶-2-基）哌嗪按照化合物83D的制备方法，120℃反应6h合成，75%收率。
1-(3,5-二甲基-4-苯胺)-4-（吡啶-2-基）哌嗪（化合物103B）
本品由化合物103A按照化合物1C的制备方法合成，71%收率。
N-（2,6-二甲基-4-（4-（吡啶-2-基）哌嗪-1-基）苯）-3,3-二甲基丁酰胺（化合物103）
本品由化合物103B和3,3-二甲基丁酰氯按照化合物98的制备方法合成，27%收率。MS:381(M+H+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.25(brs,1H),7.57-7.53(m,1H),6.75-6.71(m,4H),6.54(s,1H),3.71(s,4H),3.29(s,4H),2.23(s,2H),2.25(s,6H),1.17(s,9H).
实施例一百零四
N-(2,6-二甲基-4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物104）的制备
Figure BDA00002201374900822
本品由N-(4-溴-2,6-二甲苯基)-3,3-二甲基丁酰胺和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐按照化合物7的制备方法合成，27%收率。MS:448[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.21(s,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H)，7.18-7.36(m,4H)，7.16(d,J=8.8Hz,1H),3.65(s,4H),3.53(s,4H),2.22(s,2H),2.16(s,6H),1.06(s,9H).
实施例一百零五
N-（2，6-二甲基-4-（4-（4-（三氟甲基）苯基）哌嗪-1-基）苯基）-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物105）的制备
Figure BDA00002201374900823
本品由1-（4-（三氟甲基）苯基）哌嗪和N-(4-溴-2,6-二甲苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺按照化合物7的制备方法合成，35%收率。MS:448.3(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.93(s,1H),7.54（d,J=8.8Hz,2H），7.14(d,J=8.8Hz,2H），6.71(s,2H),3.41-3.43(m,4H)，3.23-3.26(m,4H),2.18(s,2H),2.11(s,6H),1.06(s,9H).
实施例一百零六
(a)电生理实验方法：
CHO细胞瞬时转染KCNQ2通道，在室温条件记录电流。记录期间，细胞用溶有化合物的细胞外液（140mM NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,1.5mM MgCl2,10mM HEPES and 10mM Glucose,pH 7.4）灌流。电极（阻抗3-5兆欧）用高硼硅玻璃吸管拉制（Sutterinstrument BF150-86-10），并充满细胞內液（145mM，KCl,1mM MgCl2,5EGTA,10mM HEPES and 5mM Mg2+-ATP，pH 7.3）。数据用Axopatch 200B放大器(Molecular Device)采集，信号经过频率1kHz过滤并用软件pClamp10交互界面DigiData 1440AD频率10kHz采样。系列阻抗经过60-80%的代偿。在-80mV钳制细胞，每10mV为一步长，电压从-80mV升到+50mV刺激2秒，记录信号。化合物（测试浓度10μM）对KCNQ2通道的作用包括整体电导增加（I/IO）和半数最大激活电压(V1/2)左移。通过标准的指数方程获得电压激活曲线（G-V曲线），并计算V1/2。
(b)铊流实验方法
第一天
第一步：培养细胞
1.在75cm2的培养瓶中用完全培养基（DMEM/F12Gibco,添加500ug/mL G418）培养KCNQ2稳定表达细胞株，密度80-90%。
2.PBS清洗细胞一次
3.加入1mL 0.25%胰酶(Trypsin-EDTA Gibco,Cat#25200)孵育，直到细胞变圆，易脱落。
4.加入10ml完全培养基终止胰酶的消化，用巴斯德管反复吹吸，使细胞彻底脱落。
5.转移消化液到50ml的Falcon管中，每分钟1000转离心5分钟。
6.吸弃培养基，并用小体积（0.5mL）的完全培养基重新悬浮细胞。
第二步：细胞接种
细胞接种到96孔板中(Corning,Cat#3894)。接种完毕后，轻轻敲打96孔板边缘使细胞分散，常温避光30分钟，然后37°C孵育16-18小时。
第二天
1.过夜孵育后，更换培养基，加入上样缓冲液(FluxORTM detection kit Invitrogen)，室温避光孵育90分钟。
2.丢弃上样缓冲液，加入实验缓冲液。
3.细胞板中加入化合物（测试浓度10μM）。
4.细胞和化合物室温避光孵育20分钟。
5.把细胞板放入检测仪器中（FDSS Hamamatsu）。
6.每2秒检测一次荧光信号，检测10秒。第10秒在细胞板中加入刺激缓冲液。
每秒检测荧光信号，检测180秒。
7.检测仪器监测数据质量。
(c)原子吸收Rb+流出高通量测定
将处于对数生长期的稳转KCNQ2/Q3通道的CHO细胞以2×104个/孔的密度接种于96孔培养板。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的溶媒对照孔。贴壁生长过夜后，弃培养液，加入200μl含RbCl的装载缓冲液，在37℃、5%CO2条件下培养3小时。然后弃去装载缓冲液，用洗涤缓冲液洗涤3遍。若筛选通道开放剂，在去极化缓冲液中稀释待测化合物，并将200μl上述溶液加入细胞中，反应10分钟。孵育10分钟后，小心吸取200μl上清到另一块96孔板中，用ICR8000自动高通量原子吸收测定仪测定780nm处的Rb+原子吸收，计算相对流出量。
Figure BDA00002201374900841
Figure BDA00002201374900851
RTG：瑞替加滨，2011年6月被美国FDA批准上市治疗成人癫痫部分性发作，为首个批准上市的KCNQ开放剂。
在细胞铊流测试中，平均激活百分数越大，表示相应化合物的活性越高，其中，A≥100，50≤B<100，10≤C<50，D<10。
在电生理测试中I/I0越大，表示相应化合物的活性越高，其中，A≥5，2≤B<5，C<2；–⊿V1/2(mV)越大，表示相应化合物的活性越高，其中，A≥50，20≤B<50，C<20。
在Rb+流出测试中，EC50越小，表示相应化合物的活性越高，其中A≤0.1，0.1<B≤1，C>1。
NT表示未测试。

Claims (20)

1.具有以下通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002201374800011
其中，
A选自
Figure FDA00002201374800012
C3-C10杂芳基，且A环被R1和R2取代；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基的取代基所取代；
或者，R1和R2除以上给定含义之外，当R1与R2连接在相邻的碳原子上时，R1和R2与它们所结合的碳原子共同形成五元或六元饱和碳环；当R1和R2连接在同一个碳原子上时，R1和R2与它们所结合的碳原子共同形成羰基、C3-C6环烷基或者苯并C3-C6环烷基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基所取代；
X和Y各自独立地为CH或N；
Z1为O或(CH2)m；
Z2和Z5各自独立地为CH或者N；
Z3和Z4各自独立地为CH2、NH或者共价键，其中，Z3和Z4不同时为共价键，当Z2为N时，Z3不为N或者NH；
Z6、Z7和Z8各自独立地选自CH2、(CH2)2、NH、NCH3或共价键，其中Z5和Z6、Z5和Z7、Z7和Z8、Z8和Z9不同时含有N，Z6、Z7和Z8不同时为共价键；
Z9为N、C或CH；
m为1-6的整数；
p为1或2；
n为0或1；
B选自C3-C6环烯基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、C4-C8杂环烷基或C6-C10桥环基，或者无B基团；
其中，当Z5为N，Z6、Z7和Z8为CH2，Z9为C，n为0时，B为C3-C10杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式（II）结构，其中：
Figure FDA00002201374800021
p为1或2；
n为0或1；
X和Y各自独立地为CH或N；
Z1为O或(CH2)m；
m为1-6的整数；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基的取代基所取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为(CH2)m；m为1-2的整数；
R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；R4和R5各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基或三氟甲氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式（III）结构，其中：
X和Y各自独立地为CH或N；
Z1为O或(CH2)m；
Z2为CH或者N；
Z3和Z4各自独立地为CH2、NH或者共价键，其中，Z3和Z4不同时为共价键，当Z2为N时，Z3不为NH；
m为1-6的整数；
n为0或1；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基的取代基所取代；
或者除以上给定含义之外，当R6和R7连接在同一个碳原子上时，R6和R7与它们所结合的碳原子共同形成羰基、C3-C6环烷基或者苯并C3-C6环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；
或者除以上给定含义之外，当R6和R7连接在同一个碳原子上时，R6和R7与它们所结合的碳原子共同形成羰基、C3-C6环烷基或者苯并C3-C6环烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为(CH2)m；m为1-2的整数；
R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R6和R7各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、N-吗啉基，其中所述的苯基独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的取代基取代；
或者除以上给定含义之外，当R6和R7连接在同一个碳原子上时，R6和R7与它们所结合的碳原子共同形成羰基、环丙烷基、环戊烷基、环己烷基或者苯并环戊烷基；
A为被R6和R7取代的哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式（IV）结构，其中：
Figure FDA00002201374800041
X和Y各自独立地为CH或N；
Z1为O或(CH2)m；
Z5为N或CH；
Z6、Z7和Z8各自独立地选自CH2、(CH2)2、NH、NCH3或共价键，其中Z5和Z6、Z5和Z7、Z7和Z8、Z8和Z9不同时含有N，Z6、Z7和Z8不同时为共价键；
Z9为N、C或CH；
m为1-6的整数；
n为0或1；
B选自C3-C6环烯基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、C4-C8杂环烷基或C6-C10桥环基，或者无B环基团；
其中，当Z5为N，Z6、Z7和Z8为CH2，Z9为C，n为0时，B为C3-C10杂芳基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基所取代；
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基的取代基所取代。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基独立可选地被一个或多个卤素取代；
Z5为N或CH；
Z6选自CH2、(CH2)2、NH、NCH3或共价键；
Z7选自CH2、(CH2)2、NH或共价键；其中Z6和Z7不同时为共价键；
Z8选自(CH2)2、CH2或NH；
Z9为N、C或CH；其中Z5和Z6、Z5和Z7、Z7和Z8、Z8和Z9中不同时含有N。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R8和R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；
Z1为(CH2)m；m为1-2的整数；
含Z5、Z6、Z7、Z8和Z9的环状基团为哌啶基、N-甲基哌啶基、环己基、四氢吡咯基、六氢氮杂卓基或哌嗪基。
11.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，B选自
Figure FDA00002201374800051
Figure FDA00002201374800052
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式（V）结构，其中：
Figure FDA00002201374800062
X和Y各自独立地为CH或N；
Z1为O或(CH2)m；
m为1-6的整数；
D为C3-C10杂芳基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基所取代；
R10和R11各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基的取代基所取代；
或者相邻的R10和R11与D基团上的环原子共同形成三至六元饱和碳环。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或羟基的取代基取代；
R10和R11各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；
或者相邻的R10和R11与D基团上的环原子共同形成五元或六元饱和碳环。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为(CH2)m；m为1-2的整数；
R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R10和R11各自独立地为氢、氰基、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基，或者相邻的R10和R11与D基团上的环原子共同形成五元或六元饱和碳环。
15.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，D选自
Figure FDA00002201374800071
Figure FDA00002201374800072
16.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA00002201374800081
Figure FDA00002201374800091
Figure FDA00002201374800101
17.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1-16中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。
18.权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备增加哺乳动物特别是人的钾通道中离子流量药物方面的用途。
19.权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗对钾通道离子流增加敏感的疾病药物、特别是在制备治疗中枢神经***疾病药物方面的应用。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病选自癫痫、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、神经变性疾病、焦虑障碍、脑卒中、***滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣。
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