CN110078741B - 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用 - Google Patents

稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用。所述稠环嘧啶氨基衍生物的制备方法包括：溶剂中，在含有钯的催化剂作用下，将通式I‑a所示的化合物和通式I‑b’所示的化合物进行偶联反应，再经脱保护反应制得通式I化合物。本发明还公开了所述稠环嘧啶氨基衍生物在制备用于预防、缓解和/或治疗癌症和/或间变性淋巴瘤激酶引起的相关疾病的药物中的应用。本发明的稠环嘧啶氨基衍生物对间变性淋巴瘤激酶具有明显抑制作用。

Description

稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及 应用
技术领域
本发明涉及一种稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用。
背景技术
受体型酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，由2号及5号染色体易位所形成的融合蛋白质包含了ALK的3’端胞内结构域，以及核磷蛋白(Nucleophosmin，NPM)的5’端的结构域。ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK，该蛋白为一种受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase，RTK)，是RTK胰岛素超家族的成员(Palmer R.H.,et al.,Biochem J.,2009,420,345-361.)。完整的ALK具有典型的RTK三部分结构，即胞外区、亲脂性穿膜区和胞浆内酪氨酸激酶。其细胞外区包含特殊的结合域：N端信号肽，2个甲基多巴，A5蛋白和受体蛋白酪氨酸磷酸酶μ(MAM,meprin,A5protein and receptor protein tyrosine phosphatase mu)域，1个低密度脂蛋白类A(LDLa,Low-density lipoprotein A)基序以及1个靠近细胞膜的甘氨酸富集区(G-rich,Glycine-rich)。MAM域和G-rich区可能与ALK活化有关。人类的ALK激酶区YxxxYY基序的第一个酪氨酸残基-Tyr1604，已被证明与ALK激酶区的自体活化有关(Tartari C.J.,et al.,J.Bio.Chem.,2008,283(7),3743-3750.)。
由于染色体的易位导致生成了ALK融合基因，其编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体引起组成性的ALK激活。被激活的ALK信号可通过激活其下游的RAS-MEK-ERK,JAK-STAT3/5,PI3K-AKT和PLCγ信号通路导致细胞过度增殖和恶性转化。
自1994年在间变大细胞淋巴瘤(anaplastie large cell lymphoma，ALCL)研究领域首次报告ALK融合基因以来，目前已发现ALK能与多种基因融合，而这多种融合基因又与多种肿瘤的发生密切相关。如NMP-ALK融合基因就与间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)有关；TPM3-ALK融合基因与间变大细胞淋巴瘤(ALCL)、炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)、组织细胞肿瘤(Histioc.Tumor)和肾癌有关；而EML4-ALK融合基因与非小细胞性肺癌(NSCLC)、肾癌、乳腺癌及结肠癌有密切关系，并成为目前研究的热点(LinE.,et al.,Mol.CancerRes.,2009,7,1466-1476.)。此外，在神经母细胞瘤、黑素瘤、横纹肌瘤和食管鳞状细胞瘤中都检测到了ALK融合基因(Webb T.R.,et al.,ExpertRev.AnticancerTher.,2009,9(3),331-356.)。
ALK还与神经***的疾病有关，最近的研究显示，ALK具有调节成年动物大脑额皮质及海马回的功能，ALK可以作为治疗精神疾病的新靶点，如精神***、抑郁症和物质(***)成瘾(Bilsland J.G.,et al.,Neuropsycho-pharmacology,2008,33,685-700.)。
目前已经上市的ALK抑制剂有辉瑞的Crizotinib(WO2006021881,WO2007066185,WO2008053157)、诺华的Ceritinib(WO2012106540)和罗氏的Alectinib(WO2010143664)。研发ALK激酶抑制剂可以有效降低突变的ALK基因对下游信号通路的影响，进而影响到肿瘤细胞的侵袭和增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的效果。
发明内容
本发明提供了一种稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用。本发明的稠环嘧啶氨基衍生物对于间变性淋巴瘤激酶(ALK)有很强的抑制作用，是一代新型高效的间变性淋巴瘤激酶抑制剂。
本发明提供了一种如通式I所示的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体：
Figure BDA0002101126900000021
其中：
X选自CH、S或NR4；
Y选自N或CR4；
U为化学键或CH；
V为化学键或-CONH-；
W选自N或C；
环A为芳环或杂芳环；
环B为芳环或杂芳环；
R1选自氢原子、羟基、卤素、烷基、磺酰基、烷氧基、甲酰基、氨基、酰胺基或杂芳基，或者相邻的二个R1和与它们相连的A环上的二个原子共同形成一个5-7元的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有1-6个碳原子；
R2选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、酰胺基、环烷基或杂环烷基；
R3选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基，或者相邻的二个R3与其相连接的B环上的碳原子一起形成一个5-7元的杂环基；所述杂环基为杂原子为氧、氮和硫中的一个或多个，杂原子数为1-4个，含有2-6个碳原子的杂环基；
R4选自氢原子、卤素或烷基；
n为1或2；
m为1或2。
环A中，所述芳环优选C6-10的芳环，更优选苯环。所述杂芳环优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个的含有2-5个碳原子的杂芳环，更优选杂原子为氮原子，杂原子数为1或2个的含有2-3个碳原子的杂芳环，最优选吡唑环或三氮唑。
环B中，所述芳环优选C6-10的芳环，更优选苯环。所述杂芳环优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个的含有2-5个碳原子的杂芳环，更优选杂原子为氮原子，杂原子数为1或2个的含有2-3个碳原子的杂芳环，最优选吡唑环。
R1中，所述卤素优选氟或氯。所述烷基优选C1-4的烷基。所述磺酰基优选C1-4的磺酰基；更优选甲磺酰基。所述烷氧基优选C1-4的烷氧基。所述杂芳基优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个含有2-5个碳原子的杂芳基；更优选吡唑基。所述碳杂环优选杂原子为氧，杂原子数为1或2个，含有2-5个碳原子；更优选杂原子为氧，杂原子数为1或2个，含有3-5个碳原子。
R1中，所述的羟基、烷基、烷氧基、甲酰基、氨基、磺酰基或杂芳基可以进一步各自独立地被一个或多个以下基团所取代：卤素、C1-10的烷基、羟基、氨基、C1-10的烷氧基、C1-4的磺酰基和杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基。其中，所述卤素优选氟；所述C1-10的烷基优选C1-4的烷基；所述C1-10的烷氧基优选C1-4的烷氧基；所述C1-4的磺酰基优选甲磺酰基；所述杂环烷基优选杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有4-6个碳原子的杂环烷基；更优选吗啉基。所述的碳杂环可以进一步被一个或多个C1-4的烷基取代。
R2中，所述烷基优选C1-4的烷基；所述烷氧基优选C1-4的烷氧基；所述酰胺基优选甲酰胺基；所述杂环烷基优选杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有3-8个碳原子的杂环烷基；更优选杂原子为氮，杂原子数为1-2个，含有4-6个碳原子的杂环烷基；最优选哌啶基。其中，所述杂环烷基可进一步被一个或多个下述基团取代：羟基、C1-4烷基、C1-4酰基。
R3中，所述烷基优选C1-4的烷基；所述烷氧基优选C1-4的烷氧基；所述杂环基优选杂原子为氧，杂原子数为1-2个，含有2-4个碳原子的杂环基。
R3中，所述羟基、烷基或烷氧基可以进一步各自独立地被一个或多个以下基团所取代：卤素(优选氟)、C1-4的烷基、羟基、氨基、C1-4的烷氧基、C1-4的磺酰基(优选甲磺酰基)和酰胺基；所述杂环基可以进一步被一个或多个C1-4的烷基取代。
R4中，所述卤素优选氟；所述烷基优选C1-4的烷基。
所述R1优选
Figure BDA0002101126900000041
甲基、
Figure BDA0002101126900000042
甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟、
Figure BDA0002101126900000043
Figure BDA0002101126900000044
所述R2优选
Figure BDA0002101126900000045
Figure BDA0002101126900000046
所述R3优选甲氧基、异丙氧基、甲基、
Figure BDA0002101126900000047
异丙基、
Figure BDA0002101126900000048
所述R4优选甲基或氟。
所述
Figure BDA0002101126900000049
优选
Figure BDA00021011269000000410
所述
Figure BDA00021011269000000411
优选
Figure BDA00021011269000000412
Figure BDA00021011269000000413
所述的稠环嘧啶氨基衍生物较佳地为如通式II-1或II-2所示，
Figure BDA0002101126900000051
其中，A、B、R1、R2、R3、R4、X、Y、V、W、n和m的定义均同前所述。
所述的如通式II-1所示的稠环嘧啶氨基衍生物较佳地为如通式III-1-1或III-1-2所示，
Figure BDA0002101126900000052
其中，R1、R2、R3、R4、n和m的定义均同前所述。
所述的如通式II-2所示的稠环嘧啶氨基衍生物较佳地为如通式III-2-1或III-2-2所示，
Figure BDA0002101126900000053
其中，R1、R2、R3、R4、V、n和m的定义均同前所述。
本发明中所述的如通式I所示的稠环嘧啶氨基衍生物优选如下任一化合物：
Figure BDA0002101126900000061
Figure BDA0002101126900000071
Figure BDA0002101126900000081
本发明中，所述的稠环嘧啶氨基衍生物可为外消旋体或具有光学活性。
本发明还提供了所述如通式I所示的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体的制备方法，其可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到，较佳地包括下列步骤：溶剂中，在含有钯的催化剂作用下，将通式I-a所示的化合物和通式I-b’所示的化合物进行如下所示的偶联反应，再经脱保护反应制得通式I化合物，即可；
Figure BDA0002101126900000082
通式I-a、通式I-b和通式I中，A、B、R1、R2、R3、X、Y、U、V、W、n和m的定义均同前所述；R7为boc保护的R2。
所述的偶联反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
所述偶联反应还可加入碱。所述碱优选碱金属的碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。所述碱与化合物I-a的摩尔比优选1:1～5:1。
所述溶剂优选有机溶剂和/或水。所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，优选1,4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选1,4-二氧六环。所述有机溶剂与所述通式I-a所示的化合物的体积质量比优选10mL/g～110mL/g。所述水的添加量优选为有机溶剂体积的1-100％。
所述含有钯的催化剂可为此类偶联反应中常用的含有钯的催化剂，优选三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种。所述含有钯的催化剂与所述通式I-a所示的化合物的摩尔比优选(0.005:1)-(0.5:1)，更优选(0.01:1)-(0.10:1)。
所述偶联反应中，通式I-a所示的化合物和通式I-b’所示的化合物的摩尔比优选(0.5:1)-(2:1)，更优选(0.9:1)-(1.5:1)。
所述偶联反应的温度优选50℃-150℃，更优选90℃～120℃。
所述偶联反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以通式I-a所示的化合物消失时作为反应的终点。
所述偶联反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理优选包括如下步骤：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化、硅胶色谱柱纯化和高效液相制备纯化中的一种或多种。
所述脱保护反应可为本领域常规的脱保护反应。
部分通式I-b’所示的化合物可通过以下方法制得：
溶剂中，在含有钯的催化剂作用下，将通式I-e所示的化合物和通式I-f所示的化合物进行如下所示的偶联反应，再经过还原反应，制得通式I-b’所示的化合物，即可；
Figure BDA0002101126900000091
其中，R5为卤素，优选Cl或Br；R6为硼酸或硼酸酯；通式I-b’、通式I-e和通式I-f中B、R3、V和m的定义均同前所述；R7为boc保护的R2。
在通式I-b’化合物的制备方法中，所述偶联反应还可加入碱。所述碱优选碱金属的碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。所述碱与化合物I-e的摩尔比优选1:1～5:1。
在通式I-b’所示的化合物的制备方法中，所述的偶联反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
在通式I-b’所示的化合物的制备方法中，所述溶剂优选有机溶剂和/或水。所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，优选1,4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选1,4-二氧六环。所述有机溶剂与所述通式I-e所示的化合物的体积质量比优选5mL/g～100mL/g。所述水的添加量优选为有机溶剂体积的1-100％。
在通式I-b’所示的化合物的制备方法中，所述含有钯的催化剂可为此类偶联反应中常用的含有钯的催化剂，优选三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种。所述含有钯的催化剂与所述通式I-e所示的化合物的摩尔比优选(0.005:1)-(0.5:1)，更优选(0.01:1)-(0.10:1)。
在通式I-b’所示的化合物的制备方法中，所述偶联反应中，通式I-e所示的化合物和通式I-f所示的化合物的摩尔比优选(0.5:1)-(2:1)，更优选(0.9:1)-(1.5:1)。
在通式I-b’所示的化合物的制备方法中，所述偶联反应的温度优选50℃-150℃。
在通式I-b’所示的化合物的制备方法中，所述偶联反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以通式I-e所示的化合物消失时作为反应的终点。
在通式I-b’所示的化合物的制备方法中，所述偶联反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理优选包括如下步骤：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化、硅胶色谱柱纯化和高效液相制备纯化中的一种或多种。
在通式I-b’所示的化合物的制备方法中，所述还原反应可为本领域中常规的还原反应，包括硝基还原、不饱和烯烃还原、氨基还原或苄基还原反应等。
所述偶联反应中，通式I-a所示的化合物可通过以下方法制得：溶剂中，在含有钯的催化剂作用下，将通式I-c所示的化合物和通式I-d所示的化合物进行如下所示的偶联反应，制得通式I-a化合物，即可；
Figure BDA0002101126900000101
其中，R5为卤素，优选Cl或Br；R6为硼酸或硼酸酯。通式I-a、通式I-c和通式I-d中A、R1、X、Y、U、W和n的定义均同前所述。
在通式I-a化合物的制备方法中，所述偶联反应还可加入碱。所述碱优选碱金属的碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。所述碱与化合物I-c的摩尔比优选1.0:1～5:1。
在通式I-a化合物的制备方法中，所述溶剂优选有机溶剂和/或水。所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，优选1,4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选1,4-二氧六环。所述有机溶剂与所述通式I-c所示的化合物的体积质量比优选5mL/g～100mL/g。所述水的添加量优选为有机溶剂体积的1-100％。
在通式I-a化合物的制备方法中，所述含有钯的催化剂可为此类偶联反应中常用的含有钯的催化剂，优选三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种。所述含有钯的催化剂与所述通式I-c所示的化合物的摩尔比优选(0.005:1)-(0.5:1)，更优选(0.01:1)-(0.10:1)。
在通式I-a化合物的制备方法中，通式I-d所示的化合物和通式I-c所示的化合物的摩尔比优选(0.5:1)-(2:1)，更优选(0.9:1)-(1.5:1)。
在通式I-a化合物的制备方法中，所述偶联反应的温度优选50℃-150℃，更优选90℃-110℃。
在通式I-a化合物的制备方法中，所述偶联反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以通式I-c所示的化合物消失时作为反应的终点。
在通式I-a化合物的制备方法中，所述偶联反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理优选包括如下步骤：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化、硅胶色谱柱纯化和高效液相制备纯化中的一种或多种。
本发明还提供了一种通式I-a所示的化合物，
Figure BDA0002101126900000111
其中，A、R1、X、Y、U、W和n的定义均同前所述。
所述通式I-a所示的化合物，较佳地为如下任一化合物：
Figure BDA0002101126900000112
Figure BDA0002101126900000121
本发明还提供了所述通式I-a所示的化合物的制备方法，其步骤和反应条件均同上所述。
本发明还提供了所述稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体在制备用于预防、缓解和/或治疗癌症和/或间变性淋巴瘤激酶引起的相关疾病的药物中的应用。
所述癌症一般包括肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、***、血癌、骨癌等。
所述间变性淋巴瘤激酶引起的相关疾病一般包括肿瘤或精神类疾病。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的所述如通式I所示的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体和药物前体中的一种或多种，及药学上可接受载体和/或稀释剂。
本发明中，根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如***树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
所述药物组合物中，所述稀释剂可为本领域中常规的稀释剂。
所述药物组合物可以是口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
所述药物组合物可单独使用，还可与一种或多种其它具有抗肿瘤活性的药物联合使用。
除非另有说明，在本发明中出现的以下术语具有下述含义：
在此使用的“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)意指包括1～20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等等。
术语“环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)包含饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳，优选3-10个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基、环己烯基。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
在此使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
在此使用的术语“羟基”表示
Figure BDA0002101126900000141
在此使用的术语“氨基”表示
Figure BDA0002101126900000142
在此使用的术语“磺酰基”表示
Figure BDA0002101126900000143
其一端与母体相连，另一端可与其他常规取代基相连，一般包括烷基等，例如：甲磺酰基。
在此使用的术语“酰基”表示
Figure BDA0002101126900000144
是指有机或无机含氧酸去掉羟基后剩下的一价原子团，其一端与母体相连，另一端可与其他常规取代基相连，一般包括烷基等，例如：甲酰基。
在此使用的术语“酰胺基”表示
Figure BDA0002101126900000145
在此使用的术语“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并***基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
在此使用的术语“碳杂环”、“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。
在此使用的术语“杂环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指包含1-4个杂原子(如氮、氧和/或硫)的4-12元饱和或部分不饱和的环。此外，任何杂环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上。
在此使用的术语“芳环”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳环单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过“芳环”进行的。
在此使用的术语“杂芳环”是指表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1～4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳环包括但不限于：吖啶、咔唑、噌啉、咔啉、喹喔啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、苯并***、苯并咪唑、呋喃、噻吩、异噻唑、苯并噻吩、二氢苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、苯并呋咱、苯并吡唑、喹啉、异氮杂茚、异喹啉、噁唑、噁二唑、异噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶并吡啶、四唑并吡啶、哒嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、喹唑啉、四氢喹啉、二氢苯并咪唑、二氢苯并呋喃、二氢苯并噁唑、二氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳环”还应当理解为包括任何含氮杂芳环的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
在此使用的术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。
如本文中所用，当提到具体盐、药物组合物、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、药物组合物、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
在此使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
在此使用的术语“前药”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，前药无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，术语“立体异构体”是指顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体以及非对映体。这些立体异构体可以通过不对称合成法或手性分离法(例如，分离、结晶、薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法)制备。这些立体异构体也可由对映体或外消旋物的混合物与适当的手性化合物反应的非对映体衍生，然后通过结晶或任何其它合适的常规方法得到。
如本文所用，术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或药物组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施例中，本发明的化合物作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定化合物作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的稠环嘧啶氨基衍生物对间变性淋巴瘤激酶(ALK)具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
制备得到的本发明化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过Bruker Avance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪AgilentTechnologies6110获得，采用ESI离子源。
微波反应是在美国CEM公司生产的Explorer全自动微波合成仪中进行，磁控管频率为2450MHz，连续微波输出功率为300W。
高效液相制备所用的仪器是Gilson 281，所用的制备柱是Xbridge，21.2x250mmC18，10μm。
实施例1
N-[2-(2-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}噻吩[3,2-d]并嘧啶-7-基)苯基-N-甲基甲磺酰胺(化合物1)
Figure BDA0002101126900000181
化合物1-i的合成
将7-溴-2,4-二氯噻吩[3,2-d]并嘧啶(4.0g，14.18mmol)溶于四氢呋喃(60mL)和乙醇(60mL)中，将反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(2.7g，71.05mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌1小时，然后加入二氯甲烷(500mL)和水(500mL)。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到黄色固体1-i(2.5g，收率：71％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝251[M+H]+.
化合物1-h的合成
将化合物1-i(500mg，2.02mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入活性二氧化锰(270mg，3.04mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL×4)洗涤。将合并的滤液减压浓缩得到白色固体1-h(430mg，收率：86％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝249[M+H]+.
化合物1-g的合成
将4-硝基氯苯(4.9g,25.9mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-频哪醇硼酸酯(8.0g,25.9mmol)、碳酸钾(8.28g,60mmol)和四(三苯基膦)钯(1.5g,1.3mmol)溶于二氧六环(40mL)和水(10mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体1-g(8.5g，收率：97％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(m,2H),6.17(s,1H),4.12(m,2H),3.98(s,3H),3.66(m,2H),2.53(m,2H),1.50(s,9H)ppm
化合物1-f的合成
将化合物1-g(6.68g,20mmol)和10％钯炭(1.2g)溶于甲醇(10mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在40℃下氢化3小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得粉色固体1-f(6.7g，收率：100％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝281[M+H-t-Bu]+.
化合物1-e的合成
将2-溴苯胺(10.0g，58.5mmol)溶于吡啶(50mL)和乙腈(50mL)中，将反应液冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(10.0g，87.7mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌30分钟，然后减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(250mL)溶解并用水(250mL)稀释。分离的有机相用1M盐酸水溶液调节至pH＝7。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到黄色固体1-e(14g，收率：96％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝250[M+H]+.
化合物1-d的合成
将化合物1-e(5.0g，20.08mmol)溶于丙酮(100mL)中，加入无水碳酸钾(4.2g，30.12mmol)，缓慢加入碘甲烷(4.3g，30.12mmol)，室温搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼用丙酮(100mL)洗涤，合并的滤液减压浓缩。剩余物用乙酸乙酯(150mL)溶解并用水(100mL)稀释，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到浅黄色固体1-d(3.1g，收率：59％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝264[M+H]+.
化合物1-c的合成
将化合物1-d(4.0g，15.21mmol)，双联频哪醇硼酸酯(5.6g，22.05mmol)和无水醋酸钾(4.5g，45.9mmol)悬浮于二氧六环(60mL)中，然后加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.2g，1.52mmol)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到浅黄色油状物1-c(3.4g，收率：72％)。LC-MS(ESI):m/z＝312[M+H]+.
化合物1-b的合成
将化合物1-c(1.05g,3.38mmol)、化合物1-h(840mg,3.38mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(316mg,0.38mmol)和碳酸钠(1.05g,9.92mmol)溶于1,4-二氧六环(11mL)和水(11mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热30分钟。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到浅棕色固体1-b(610mg，收率：51％)。LC-MS(ESI):m/z＝354[M+H]+.
化合物1-a的合成
将化合物1-b(180mg，0.51mmol)、化合物1-f(214mg，0.70mmol)、醋酸钯(189mg，0.85mmol)、碳酸铯(495mg，1.52mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(545mg，0.95mmol)溶于二氧六环(5mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，将合并的滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体1-a(102mg，收率：33％)。LC-MS(ESI):m/z＝624[M+H]+.
化合物1的合成
将化合物1-a(102mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝30％-60％)得浅黄色固体1(35mg，收率：41％)。LC-MS(ESI):m/z＝524[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.28-7.43(m,1H),4.31-4.39(m,1H),3.81(s,2H),3.64(s,2H)，3.20-3.24(m,2H),2.76-2.86(m,6H),2.11-2.14(m,2H),1.92-1.99(m,2H)ppm
实施例2
N-[2-(2-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-7-基)苯基-N-甲基甲磺酰胺(化合物2)
Figure BDA0002101126900000211
化合物2-d的合成
将7-溴-2,4-二氯-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶(5.0g，16.89mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和乙醇(50mL)中，将反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(3.19g，84.5mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌3小时，然后加入水(500mL)并用二氯甲烷(300mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到黄色液体2-d(4g，收率：90％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝265[M+H]+.
化合物2-c的合成
将化合物2-d(4.0g，15.15mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入活性二氧化锰(6.6g，75.8mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×5)洗涤。将合并的滤液减压浓缩得到黄色固体2-c(3.8g，收率：96％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝263[M+H]+.
化合物2-b的合成
将化合物2-c(400mg,1.53mmol)、化合物1-h(474mg，1.53mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(132mg，0.16mmol)和碳酸钠(486mg，4.58mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(2mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热30分钟。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:1)得到黄色固体2-b(170mg，收率：31％)。LC-MS(ESI):m/z＝368(M+H)+.
化合物2-a的合成
将化合物2-b(150mg，0.41mmol)、化合物1-f(188mg，0.61mmol)、醋酸钯(150mg，0.67mmol)、碳酸铯(405mg，1.24mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(480mg，0.83mmol)溶于二氧六环(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热40分钟。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，将合并的滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯为展开剂)得浅黄色固体2-a(75mg，收率：28％)。LC-MS(ESI):m/z＝638[M+H]+.
化合物2的合成
将化合物2-a(50mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝40％-70％)得浅黄色固体2(15mg，收率：36％)。LC-MS(ESI):m/z＝538[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(s,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.46-7.56(m,3H),7.35(d,J＝7Hz,1H),6.71(s,1H),6.61-6.63(d,J＝8Hz,1H),3.85(s,3H),3.17-3.20(m,2H),3.11(s,3H),2.69-2.75(m,2H),2.53(m,1H),2.52(s,3H),2.49(s,3H),1.78-1.90(m,2H),1.61-1.64(m,2H)ppm
实施例3
7-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物3)
Figure BDA0002101126900000221
Figure BDA0002101126900000231
化合物3-c的合成
将化合物7-溴苯并二氢呋喃(0.4g，2mmol)，双联频纳醇硼酸酯(0.78g，3mmol)和无水醋酸钾(0.4g，4mmol)悬浮于二甲亚砜(5mL)中，然后加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.16g，0.2mmol)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热8小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得到化合物3-c(0.29g，收率：56％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(d,J＝8Hz,1H),7.27(d,J＝8Hz,1H),6.83(t,J＝8Hz,1H),4.63(t,J＝8.8Hz,1H),3.16(t,J＝8.8Hz,1H),1.36(s,12H)ppm
化合物3-b的合成
将化合物3-c(200mg,0.8mmol)、化合物2-c(264mg，1.0mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)和碳酸钠(210mg，2mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热8小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体3-b(130mg，收率：43％)。LC-MS(ESI):m/z＝304[M+H]+.
化合物3-a的合成
将化合物3-b(150mg，0.5mmol)、化合物1-f(180mg，0.6mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(150mg，0.67mmol)、碳酸钾(180mg，1.29mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(480mg，0.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，将合并的滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体3-a(89mg，收率：31％)。LC-MS(ESI):m/z＝573[M+H]+.
化合物3的合成
将化合物3-a(89mg，0.156mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用1M盐酸水溶液(50mL)稀释，分离得到的水相用饱和碳酸钾溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，将滤饼真空干燥得浅黄色固体3(26mg，收率：35％)。LC-MS(ESI):m/z＝473[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.83(s,1H),8.41(d,J＝8Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),8.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.0(t,J＝8Hz,1H),6.84(s,1H),6.68(d，J＝8Hz,1H),4.55(t,J＝8Hz,2H),3.90(s,3H),3.27(m,2H),2.85(d,J＝8Hz,2H),2.54(s,3H),1.90(m,2H),1.76(m,2H),1.33(m,4H)ppm
实施例4
N-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物4)
Figure BDA0002101126900000241
化合物4-b的合成
将化合物1-h(210mg，0.84mmol)、1-甲基-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(175mg，0.84mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(3mg，0.05mmol)、2-二-叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(33mg，0.08mmol)和2M碳酸钠水溶液(3.4mL，6.72mmol)溶于1,4-二氧六环(7mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热6小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，再用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得到黄色固体4-b(100mg，收率：48％)。LC-MS(ESI):m/z＝251[M+H]+.
化合物4-a的合成
将化合物4-b(50mg，0.2mmol)、化合物1-f(92mg，0.3mmol)、醋酸钯(5mg，0.02mmol)、碳酸铯(194mg，0.6mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg，0.04mmol)溶于二氧六环(5mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热40分钟。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，将合并的滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得黄色固体4-a(25mg，收率：24％)。LC-MS(ESI):m/z＝521[M+H]+.
化合物4的合成
将化合物4-a(25mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解并用饱和碳酸钠溶液(50mL)稀释。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得黄色固体4(35mg，收率：41％)。LC-MS(ESI):m/z＝421[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.89(s,1H),8.40(d,J＝8Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.56(d,J＝2Hz,1H),7.19(s,1H),6.77(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),6.71(d,J＝8Hz,1H),6.56(d,J＝8Hz,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.32(m,2H),2.80(m,2H),2.59(m,1H),1.88(m,4H)ppm
实施例5
7-(2-甲砜基苯基)-N-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物5)
Figure BDA0002101126900000251
化合物5-b的合成
将化合物1-h(671mg，1.64mmol)、2-甲砜基苯硼酸(328mg，1.64mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(69mg，0.09mmol)、2-二-叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(63mg，0.15mmol)和2M碳酸钠水溶液(6.5mL，13mmol)溶于1,4-二氧六环(13mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热6小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，再用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得到黄色固体4-b(130mg，收率：24％)。LC-MS(ESI):m/z＝325[M+H]+.
化合物5-a的合成
将化合物5-b(60mg，0.19mmol)、化合物1-f(68mg，0.22mmol)、碳酸铯(180mg，0.56mmol)、醋酸钯(5mg，0.02mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(22mg，0.04mmol)溶于二氧六环(5mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热40分钟。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，将合并的滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝25:1)得黄色固体5-a(48mg，收率：43％)。LC-MS(ESI):m/z＝595[M+H]+.
化合物5的合成
将化合物5-a(50mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解并用饱和碳酸钠溶液(50mL)稀释。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得黄色固体5(8mg，收率：19％)。LC-MS(ESI):m/z＝495[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.98(s,1H),8.30(d,J＝8Hz,1H),8.25(m,2H),7.77(m,2H),7.70(m,1H),7.63(m,1H),6.74(s,1H),6.62(d,J＝8Hz,1H),3.89(s,3H),3.35(s,2H),2.83(m,2H),2.61(m,1H),1.83(m,4H)ppm
实施例6
N-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑[4,3-d]并嘧啶-5-胺(化合物6)
Figure BDA0002101126900000261
Figure BDA0002101126900000271
化合物6-b的合成
将化合物3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吡唑[4,3-d]并嘧啶(200mg,0.81mmol)、邻甲氧基苯硼酸(184mg,1.2mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(59mg,0.08mmol)和碳酸钠(170mg,1.6mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体6-b(90mg，收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝275[M+H]+.
化合物6-a的合成
将化合物6-b(70mg，0.25mmol)、化合物1-f(86mg，0.28mmol)、碳酸铯(122mg，0.37mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(23mg，0.02mmol)和1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦(16mg，0.02mmol)溶于甲苯(10mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。反应冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得黄色固体6-a(110mg，收率：79％)。LC-MS(ESI):m/z＝545[M+H]+.
化合物6的合成
将化合物6-a(110mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝8-9，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝30％-40％)得黄色固体6(79mg，收率：88％)。LC-MS(ESI):m/z＝445[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(s,1H),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.47–7.37(m,1H),7.11(dd,J＝18.0,7.9Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(s,1H),4.16(s,3H),3.91(d,J＝7.5Hz,6H),3.25(d,J＝11.7Hz,2H),3.06(s,1H),2.77(t,J＝11.5Hz,2H),2.60(s,1H),1.87(d,J＝12.0Hz,2H),1.72(d,J＝10.1Hz,2H)ppm
实施例7
N-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]并嘧啶-5-胺(化合物7)
Figure BDA0002101126900000281
化合物7-c的合成
将2,3-二氯-4-硝基嘧啶(5.8g,30mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，将反应液冷却至-78℃。然后将2-甲氧基苯胺(3.7g,30mmol)和二异丙基乙胺(3.9g,30mmol)加入到上述溶液中，并继续搅拌2小时。将反应液升至室温，加入1M盐酸水溶液(50mL)，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体7-c(6.9g，收率：82％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝289[M+H]+.
化合物7-b的合成
将化合物7-c(0.84g，3mmol)、化合物1-f(1.0g,3mmol)和二异丙基乙胺(0.78g,6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，反应液在40℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，将剩余物加入到1M盐酸水溶液(2mL)中，然后用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体7-b(1.3g，收率：79％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝551[M+H]+.
化合物7-a的合成
将化合物7-b(750mg,1.5mmol)和10％钯炭(150mg)溶于甲醇(10mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在40℃下氢化3小时。将反应液冷却至室温，过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得黄色固体7-a(610mg，收率：78％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝521[M+H]+.
化合物7的合成
将化合物7-a(260mg，0.5mmol)加入到4M盐酸水溶液(2mL)和醋酸(2mL)中，将反应液冷却至-5℃。然后将亚硝酸钠(70mg,1mmol)缓慢加入到上述溶液中，并继续搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)加入到反应液中，有固体析出，过滤，滤饼用水(5mL×3)洗涤，然后经真空干燥得黄色固体7(130mg，收率：60％)。LC-MS(ESI):m/z＝432[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.26(s,1H),8.25(d,J＝8Hz,1H),7.68(t,J＝8Hz,1H),7.64(d,J＝8Hz,1H),7.36(d,J＝8Hz,1H),7.25(t,J＝8Hz,1H),6.90(s，1H),6.74(d,J＝8Hz,1H),3.94(s,3H),3.84(s,3H),3.17(m，2H),2.77(t，J＝12Hz,2H),2.66(m,1H),1.83(m,2H),1.69(m,2H)ppm
实施例8
N-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]-7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物8)
Figure BDA0002101126900000291
化合物8-b的合成
将化合物2-c(380mg,1.5mmol)、邻甲氧基苯硼酸(150mg,1.0mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(82mg,0.1mmol)和碳酸钠(210mg,2mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热8小时。将反应冷却至室温，将反应液减压浓缩除去一部分二氧六环，剩余物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤，有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体8-b(239mg，收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝277[M+H]+.
化合物8-a的合成
将化合物8-b(145mg，0.5mmol)、化合物1-f(150mg，0.5mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(74mg，0.13mmol)、碳酸钾(180mg，1.29mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(60mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤，有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体8-a(61mg，收率：22％)。LC-MS(ESI):m/z＝561[M+H]+.
化合物8的合成
将化合物8-a(56mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，然后加入1M盐酸水溶液(30mL)。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(10mL×3)洗涤，然后经真空干燥得浅黄色固体8(16mg，收率：34.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝461[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.70(s,1H),8.20(m,1H),7.39(t,J＝8Hz,1H),7.20(d,J＝8Hz,1H),7.07(m,2H),6.70(s,1H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.65(s,3H),3.08(m,1H),2.60(m,2H),2.35(s,3H),1.73(m,2H),1.53(m,2H)ppm
实施例9
7-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基)-N-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物9)
Figure BDA0002101126900000301
化合物9-d的合成
将2-溴-4-甲砜基苯酚(2.0g,7.96mmol)和碘甲烷(3.39g,23.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，然后将碳酸铯(7.79g,23.9mmol)加入其中。混合物在室温下搅拌16小时，将混合液减压浓缩，将剩余物加入到水(15mL)中，然后用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物9-d(2g，收率：94.7％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝267[M+H]+.
化合物9-c的合成
将化合物9-d(400mg,1.51mmol)、频那醇双联硼酸酯(1.15g，4.53mmol)、无水乙酸钾(445mg，4.53mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(110mg,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下搅拌16小时。反应冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到化合物9-c(341mg，收率：72％)。LC-MS(ESI):m/z＝348[M+H]+.
化合物9-b的合成
将化合物9-c(200mg,0.8mmol)、化合物1-h(300mg，0.96mmol)、碳酸钠(24mg，2.4mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(117mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)和水(2mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下搅拌16小时。反应冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物9-b(140mg，收率：49％)。LC-MS(ESI):m/z＝355[M+H]+.
化合物9-a的合成
将化合物9-b(140mg，0.39mmol)、化合物1-f(133mg，0.43mmol)、碳酸铯(381mg，0.43mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(14mg，0.01mmol)和1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦(15mg，0.02mmol)溶于甲苯(15mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。反应冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得化合物9-a(150mg，收率：63％)。LC-MS(ESI):m/z＝625[M+H]+.
化合物9的合成
将化合物9-a(155mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌1小时。将反应液用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝8-9，然后用二氯甲烷(15mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝38％-48％)得化合物9(10mg，收率：7.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝525[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.95(s,1H),8.44-8.39(m,2H),8.14(s,1H),8.00(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(s,1H),3.91(d,J＝12.4Hz,6H),3.34(d,J＝12.2Hz,2H),3.08(s,3H),2.83(t,J＝10.8Hz,2H),2.63(s,1H),1.86(dd,J＝30.8,10.5Hz,4H)ppm
实施例10
7-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-[4-(哌啶-4-基)-2-异丙氧基苯基]-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物10)
Figure BDA0002101126900000321
化合物10-d的合成
将2-氟-4-溴硝基苯(5.0g，22.83mmol)溶于异丙醇(100mL)中，将碳酸铯(37.2g，114.16mmol)加入其中。反应混合物在60℃下搅拌16小时。反应冷却至室温，将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(150mL)溶解，然后加入水(150mL)。分离得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用石油醚(100mL)重结晶得黄色固体10-d(4.7g，收率：79％)，此产品无需进一步纯化。
化合物10-c的合成
将化合物10-d(1.2g,4.63mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-频哪醇硼酸酯(1.72g,5.56mmol)、碳酸钠(147g,13.89mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(375mg,0.46mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(15mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(100mL)中，有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得浅黄色固体10-c(1.17g，收率：71％)。LC-MS(ESI):m/z＝307[M+H-t-Bu]+.
化合物10-b的合成
将化合物10-c(610mg,1.68mmol)和10％钯炭(150mg)溶于乙醇(20mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化16小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得紫色油状物10-b(435mg，收率：84％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝335[M+H]+.
化合物10-a的合成
将化合物10-b(132mg，0.39mmol)、化合物3-b(120mg，0.39mmol)、碳酸钾(168mg，1.22mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(72mg，0.13mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(72mg，0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，滤液用水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得黄色固体10-a(71mg，收率：30％)。LC-MS(ESI):m/z＝601[M+H]+.
化合物10的合成
将化合物10-a(71mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得浅黄色固体10(35mg，收率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝501[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.77(s,1H),8.59(d,J＝8Hz,1H),7.80(s,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.31(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),6.73(m,1H),6.69(s,1H),6.67(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),4.56-4.65(m,3H),3.57-3.60(m,2H),3.31-3.36(m,2H),2.98-3.04(m,1H),2.57(s,3H),2.07-2.13(m,2H),2.00-2.07(m,2H),1.37(s,3H),1.38(s,3H)ppm
实施例11
7-(2-甲基苯基)-N-[4-(哌啶-4-基)-2-异丙氧基苯基]-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物11)
Figure BDA0002101126900000341
化合物11-a的合成
将化合物10-b(242mg，0.73mmol)、化合物8-b(210mg，0.73mmol)、碳酸钾(300mg，2.17mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(124mg，0.22mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(101mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，将合并的滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得浅黄色固体11-a(145mg，收率：34％)。LC-MS(ESI):m/z＝589[M+H]+.
化合物11的合成
将化合物11-a(145mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得浅黄色固体11(125mg，收率：100％)。LC-MS(ESI):m/z＝488[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(s,1H),8.46(d,J＝8Hz,1H),7.74(s,1H)，7.42-7.47(m,2H),7.10-7.14(m,1H),7.06(d,J＝8Hz,1H),6.72(d,J＝2Hz,1H),6.63(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),4.56-4.61(m,1H),3.78(s,3H),3.20-3.23(m,2H),2.73-2.78(m,2H),2.51-2.55(m,1H),2.50(s,3H),1.76-1.83(m,4H),1.35(d,J＝8Hz,6H)ppm
实施例12
2-[4-(4-{[7-(2-甲基苯基)-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-基]氨基}-3-异丙氧基苯基)哌啶-1-基]乙酰胺(化合物12)
Figure BDA0002101126900000342
化合物12的合成
将化合物11(50mg，0.11mmol)和溴乙酰胺(21mg，0.16mmol)溶于无水乙醇(3mL)中，然后加入碳酸钾(22mg，0.16mmol)。反应混合液在室温下搅拌16小时后，将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得化合物12(35mg，收率：63％)。LC-MS(ESI):m/z＝546[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(s,1H),8.46(d,J＝8Hz,1H),7.74(s,1H),7.43-7.47(m,2H),7.10-7.14(m,1H),7.06(d,J＝8Hz,1H),6.72(d,J＝2Hz,1H),6.63(dd,J＝8Hz,J＝2Hz，1H),5.62(br,1H),4.56-4.61(m,1H),3.78(s,3H),3.03(s,2H),2.97-3.01(m,2H),2.50(s,3H),2.40-2.43(m,1H),2.24-2.30(m,2H),1.81-1.85(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.35(d,J＝8Hz,6H)ppm
实施例13
7-(2-甲基苯基)-N-[5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-异丙氧基苯基]-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物13)
Figure BDA0002101126900000351
化合物13-d的合成
将2-氯-4-氟-5-硝基苯(25g，131mmol)溶于异丙醇(250mL)中，将碳酸铯(208g，659mmol)加入其中。反应混合物在60℃下搅拌16小时。反应冷却至室温，将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(250mL)溶解，然后加入水(250mL)。分离得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝19:1)得黄色固体13-d(28.7g，收率：95％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.90(d,J＝0.6Hz,1H),7.52(s,2H),7.86(m,1H),2.30(s,3H),1.27(d,J＝6Hz,6H)ppm
化合物13-c的合成
将化合物13-d(2.75g,12mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-频哪醇硼酸酯(4.65g,15mmol)、碳酸钾(4.97g,24mmol)和三(二亚苄基茚丙酮)二钯(375mg,0.46mmol)和2-双环己基磷-2',6'-二甲氧基联苯(0.5g,1.2mmol)溶于二氧六环(40mL)和水(10mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在150℃下加热12小时。将反应冷却至室温，减压浓缩除去一部分二氧六环，剩余物溶于乙酸乙酯(50mL)中并用硅藻土过滤，滤液用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体13-c(3.15g，收率：70％)。LC-MS(ESI):m/z＝376[M+H]+.
化合物13-b的合成
将化合物13-c(3.15g,8.4mmol)和10％钯炭(0.5g)溶于甲醇(10mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在40℃下氢化3小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得白色固体13-b(2.8g，收率：88％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝378[M+H]+.
化合物13-a的合成
将化合物13-b(144mg，0.41mmol)、化合物8-b(120mg，0.41mmol)、碳酸钾(173mg，1.25mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(72mg，0.13mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(59mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，滤液用水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色油状物13-a(67mg，收率：27％)。LC-MS(ESI):m/z＝603[M+H]+.
化合物13的合成
将化合物13-a(67mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得浅黄色固体13(15mg，收率：27％)。LC-MS(ESI):m/z＝503[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(s,1H),8.36(s,1H),7.76(s,1H),7.41-7.45(m,2H),7.05-7.13(m,2H),6.72(s,1H),4.55-4.60(m,1H),3.77(s,3H),3.50-3.53(m,2H),2.99-3.05(m,2H),2.80-2.89(m,1H),2.49(s,3H),2.08(s,3H),1.90-2.04(m,4H),1.37(d,J＝8Hz,6H)ppm
实施例14
7-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-[5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-异丙氧基苯基]-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物14)
Figure BDA0002101126900000371
化合物14-a的合成
将化合物13-b(98mg，0.28mmol)、化合物3-b(85mg，0.28mmol)、碳酸钾(116mg，0.84mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(48mg，0.09mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(39mg，0.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，滤液用水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色油状物14-a(45mg，收率：26％)。LC-MS(ESI):m/z＝615[M+H]+.
化合物14的合成
将化合物14-a(45mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得浅黄色固体14(26mg，收率：69％)。LC-MS(ESI):m/z＝515[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75(s,1H),8.40(s,1H),7.75(s,1H),7.405(d,J＝8Hz,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H),7.02(t,J＝8Hz,1H),6.75(s,1H),4.52-4.59(m,1H),3.28-3.32(m,2H),3.17-3.20(m,2H),2.71-2.78(m,3H),2.55(s,3H),2.16(s,3H),1.84(br,2H),1.71-1.74(m,2H),1.57-1.64(m,2H),1.34(d,J＝8Hz,6H)ppm
实施例15
7-(2-甲基苯基)-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物15)
Figure BDA0002101126900000381
化合物15-d的合成
将7-氨基苯并-2,3-二氢呋喃(3g，22.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，并将反应液冷却至0℃。然后将N-溴代丁二酰亚胺(3.93g，22.22mmmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液在30分钟内滴加入上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌30分钟。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体15-d(2.5g，收率：53％)。LC-MS(ESI):m/z＝214(M+H)+.
化合物15-c的合成
将化合物15-d(2.2g,10mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-频哪醇硼酸酯(3.1g,10mmol)、碳酸钠(2.12g,20mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.55g,1mmol)溶于二氧六环(40mL)和水(10mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热12小时。将反应冷却至室温，减压浓缩除去一部分二氧六环，剩余物溶于乙酸乙酯(50mL)中并用硅藻土过滤，滤液依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体15-c(1.7g，收率：53.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝317[M+H]+.
化合物15-b的合成
将化合物15-c(1.7g,5.38mmol)和10％钯炭(0.3g)溶于甲醇(10mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在40℃下氢化3小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得粉色固体15-b(1.5g，收率：87.7％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝263[M+H-t-Bu]+.
化合物15-a的合成
将化合物15-b(160mg，0.5mmol)、化合物8-b(150mg，0.5mmol)、碳酸钾(140mg，0.05mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(24mg，0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，滤液用水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色油状物15-a(180mg，收率：63％)。LC-MS(ESI):m/z＝573[M+H]+.
化合物15的合成
将化合物15-a(180mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，然后加入1M盐酸水溶液(30mL)。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(10mL×3)洗涤，然后经真空干燥得浅黄色固体15(110mg，收率：74％)。LC-MS(ESI):m/z＝473[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),8.00(s,1H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.44(t,J＝8Hz,1H),7.30(d,J＝8Hz,1H),7.06(t,J＝8Hz,1H),6.51(d,J＝8Hz,1H),4.51(t,J＝8Hz,2H),3.71(s,3H),3.18(m,4H),2.40(s,3H),1.62(m,4H)ppm
实施例16
7-(2-乙氧基苯基)-6-甲基-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物16)
Figure BDA0002101126900000391
Figure BDA0002101126900000401
化合物16-b的合成
将化合物2-c(620mg,2mmol)、邻乙氧基苯硼酸(330mg,2mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(100mg,0.14mmol)和碳酸钠(500mg,4.7mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体16-b(300mg，收率：49％)。LC-MS(ESI):m/z＝305[M+H]+.
化合物16-a的合成
将化合物15-b(300mg，0.98mmol)、化合物15-b(3.2g，1mmol)、碳酸钾(400mg，2.89mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(70mg，0.07mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(50mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色固体16-a(200mg，收率：34％)。LC-MS(ESI):m/z＝578[M+H]+.
化合物16的合成
将化合物16-a(200mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用碳酸钾溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得黄色固体16(70mg，收率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝487[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.60(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.15(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝1.6Hz,1H),6.95-6.90(m,2H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.37(t,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),3.92-3.74(m,2H),3.11-3.07(m,2H),3.00(t,J＝8.4Hz,2H),2.70-2.63(m,2H),2.53-2.45(m,1H),2.30(s,1H),1.60-1.50(m,4H),1.01(t,J＝7.6Hz,2H)ppm
实施例17
4-[7-({7-[2-甲氧基-4-三氟甲基苯基]-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基]哌啶-3-醇(化合物17)
Figure BDA0002101126900000411
化合物17-c的合成
0℃下，将1M硼烷四氢呋喃溶液(15.8mL)滴加入化合物15-c(1g，3.16mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。滴加完毕后将反应液升至室温继续搅拌30分钟。将反应液再次冷却至0℃，滴加2M氢氧化钠水溶液调节反应液的pH值至10，接着加入30％双氧水(1mL)。将反应混合液升至室温并继续搅拌16小时。将分离得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体17-c(653mg，收率：62％)。LC-MS(ESI):m/z＝279[M+H-t-Bu]+.
化合物17-b的合成
将化合物2-c(3.1g,10mmol)、邻甲氧基对三氟甲基苯硼酸(2.2g,10mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(700mg,1mmol)和碳酸钠(3.0g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)和水(15mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在120℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体17-b(2.25g，收率：63％)。LC-MS(ESI):m/z＝359[M+H]+.
化合物17-a的合成
将化合物17-b(500mg,1.4mmol)、化合物17-c(466mg,1.4mmol)、碳酸钾(580mg,4.2mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(100mg,0.14mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(650mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色固体17-a(200mg，收率：22％)。LC-MS(ESI):m/z＝657[M+H]+.
化合物17的合成
将化合物17-a(200mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得黄色固体17(40mg，收率：21％)。LC-MS(ESI):m/z＝557[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(t,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,4H),3.46-3.12(m,4H),2.78-2.50(m,3H),2.48(s,3H),2.07-1.95(m,2H)ppm
实施例18
7-[2-甲氧基-4-三氟甲基苯基]-6-甲基-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物18)
Figure BDA0002101126900000431
化合物18-a的合成
将化合物17-b(400mg,1.12mmol)、化合物15-b(355mg,1.12mmol)、碳酸钾(460mg,3.33mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(80mg,0.11mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(460mg,3.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色固体18-a(100mg，收率：14％)。LC-MS(ESI):m/z＝641[M+H]+.
化合物18的合成
将化合物18-a(200mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得黄色固体18(24mg，收率：28％)。LC-MS(ESI):m/z＝541[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.77(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(t,J＝8.4Hz,1H),3.82(s,4H),3.28-3.18(m，4H),2.79-2.72(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.49(s,3H),1.82-1.65(m,4H)ppm
实施例19
N-[2-(2-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}喹唑啉-8-基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(化合物19)
Figure BDA0002101126900000441
化合物19-f的合成
将2-氨基-3-溴苯甲酸(5.0g,23.26mmol)与尿素(7.0g,116.28mmol)混合，将上述混合物在210℃加热2小时。将反应混合物冷却至90℃，然后加入水(50mL)搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤饼经真空干燥得到黄色固体19-f(5.5g，收率：98％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝241[M+H]+.
化合物19-e的合成
将化合物19-f(5.5g,22.9mmol)溶于三氯氧磷(30mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(5mL)，反应液在110℃加热18小时。将反应冷却至室温后，减压浓缩除去三氯氧磷，剩余物用浓缩干后残留物用二氯甲烷(500mL)溶解，用水(500mL)洗涤。分离得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝3:1)得浅黄色固体19-e(2.5g，收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝277[M+H]+.
化合物19-d的合成
将化合物19-e(1.2g，4.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入7M氨的甲醇溶液(50mL)，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物加入水(50mL)后，有固体析出，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤，经真空干燥后得到黄色固体19-d(1.5g，收率：100％)，此产品无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
化合物19-c的合成
将化合物19-d(1.5g，5.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入亚硝酸叔戊酯(2.7g，23.36mmol)。反应液在70℃加热18小时，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝3:1)得浅黄色固体19-c(0.79g，收率：56％)。LC-MS(ESI):m/z＝243[M+H]+.
化合物19-b的合成
将化合物19-c(300mg,1.24mmol)、化合物1-c(384mg，1.24mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(144mg，0.17mmol)和碳酸钠(396mg，3.74mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(5mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热30分钟。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到浅黄色固体19-b(158mg，收率：37％)。LC-MS(ESI):m/z＝348[M+H]+.
化合物19-a的合成
将化合物19-b(100mg，0.29mmol)、化合物1-f(132mg，0.43mmol)、碳酸铯(280mg，0.86mmol)、醋酸钯(102mg，0.46mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(332mg，0.58mmol)溶于二氧六环(2mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热40分钟。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，将合并的滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体19-a(61mg，收率：35％)。LC-MS(ESI):m/z＝618[M+H]+.
化合物19的合成
将化合物19-a(61mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用饱和碳酸钠水溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝35％-65％)得黄色固体19(30mg，收率：59％)。LC-MS(ESI):m/z＝518[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.09(s,1H),7.99(d,J＝8Hz,1H),7.92(s,1H)，7.85(dd,J＝5Hz,J＝2Hz,1H),7.76(dd,J＝5Hz,J＝2Hz,1H),7.40-7.61(m,5H),6.70(d,J＝2Hz,1H),6.40(dd,J＝5Hz,J＝2Hz,1H),3.87(s,3H),3.21(m,2H),2.92(s,3H),2.72-2.78(m,2H),2.52-2.57(m,4H),1.79-1.82(m,2H),1.63-1.70(m,2H)ppm
实施例20
N-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]-8-(2-甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物20)
Figure BDA0002101126900000461
化合物20-b的合成
将化合物19-c(600mg,2.48mmol)、2-甲氧基苯硼酸频哪醇酯(415mg,2.73mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(204mg，0.25mmol)和碳酸钠(804mg，7.44mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(3mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝3:1)得到白色固体20-b(450mg，收率：67％)。LC-MS(ESI):m/z＝271[M+H]+.
化合物20-a的合成
将化合物19-b(150mg，0.37mmol)、化合物1-f(255mg，0.56mmol)、碳酸铯(362mg，1.11mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(64mg，0.12mmol)和1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦(75mg，0.12mmol)溶于二氧六环(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热2小时。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤，将合并的滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得黄色固体20-a(98mg，收率：33％)。LC-MS(ESI):m/z＝541[M+H]+.
化合物20的合成
将化合物20-a(98mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用饱和碳酸钠水溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得黄色固体20(22mg，收率：28％)。LC-MS(ESI):m/z＝441[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.09(s,1H),8.35(d,J＝8Hz，1H),7.95(s,1H),7.78(dd,J＝8Hz,J＝2Hz，1H),7.75(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.38-7.41(m,2H),7.10-7.14(m,1H),6.71(d,J＝2Hz,1H),6.53(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),3.88(s,3H),3.68(s,3H),3.58(m,2H),3.02(m,2H),2.69(m,1H),1.99-2.14(m,4H)ppm
实施例21
N-[2,2-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物21)
Figure BDA0002101126900000471
Figure BDA0002101126900000481
化合物21-k的合成
将2-硝基-5-溴苯酚(1.0g，4.61mmol)溶于水(10mL)中，然后分别将氢氧化钠(185mg,4.61mmol)和3-溴-2-甲基丙烯(803mg，5.99mmol)加入到上述溶液中。将上述混合物在60℃加热5小时，将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。分离得到的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体21-k(1.1g，收率：88％)。LC-MS(ESI):m/z＝599[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝9Hz,1H),7.21(d,J＝2Hz,1H),7.17(dd,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.17(s,1H),5.06(t,J＝2Hz,1H),4.56(s,2H),1.85(s,3H)ppm
化合物21-j的合成
将化合物21-k(1.1g，4.06mmol)和无水氯化镁(110mg)混合，将混合物加热到190℃反应3小时，然后冷却至室温并加入乙酸乙酯(50mL)，有固体析出。将混合物过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体21-j(1.1g，收率：100％)。
化合物21-i的合成
将化合物21-j(1.1g,4.06mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.51g，48.77mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(341mg，0.43mmol)和碳酸钠(1.3g，12.25mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(15mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到浅黄色固体21-i(565mg，收率：37％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝9Hz,1H)，8.08(d,J＝9Hz,1H),6.77(d,J＝9Hz,1H),5.88(s,1H),4.08-4.11(m,2H),3.61-3.64(m,2H),3.09(s,2H),2.44(s,2H),1.50(s,9H)ppm
化合物21-h的合成
将化合物21-i(565mg，1.51mmol)和10％钯炭(150mg)溶于乙醇(20mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化16小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得紫色油状物21-h(435mg，收率：84％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝291[M+H]+.
化合物21-g的合成
0℃时，将2-氨基-5-氟苯甲酸(20g，129mmol)溶于冰醋酸(250mL)中，然后将N-溴代丁二酰亚胺(25g，140mmol)分批加入上述溶液。混合物在室温下搅拌16小时后过滤，滤饼用石油醚(100mL×3)洗涤。将滤饼在真空中干燥得到白色固体21-g(18.8g，收率：62％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝234[M+H]+.
化合物21-f的合成
0℃时，将硼烷四氢呋喃溶液(240mL,240mmol)滴加入化合物21-g(18.8g，80mmol)的四氢呋喃(160mL)中，将反应液在室温下继续搅拌16小时。将甲醇(10mL)加入到反应液中淬灭反应，然后将反应液减压浓缩除去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯(200mL)溶解，此溶液依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到白色固体21-f(17.2g，收率：97％)。LC-MS(ESI):m/z＝220[M+H]+.
化合物21-e的合成
0℃时，将二氧化锰(34g,390mmol)分批加入到化合物21-f(17.2g,78mmol)的氯仿(300mL)溶液中，将反应液在室温下继续搅拌16小时。将反应液过滤，将滤液减压浓缩后得到白色固体21-e(16.5g，收率：95％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝218[M+H]+.
化合物21-d的合成
将化合物21-f(16.5g,76mmol)与尿素(64g,1070mmol)混合，将上述混合物在185℃加热30分钟，将反应混合物冷却至室温，然后加入水(200mL)搅拌30分钟。将反应混合物过滤，滤饼经真空干燥得到白色固体21-d(18g，收率：97％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝243[M+H]+.
化合物21-c的合成
0℃时，将化合物21-d(18g,74mmol)溶于三氯氧磷(120mL,860mmol)中，反应液在105℃加热16小时。将反应冷却至室温后，减压浓缩除去三氯氧磷，残余物加入水(100mL)中搅拌。将反应混合物过滤，滤饼经真空干燥得到白色固体21-c(5g，收率：26％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝261[M+H]+.
化合物21-b的合成
将化合物21-c(1.03g,3.93mmol)、邻甲氧基苯硼酸(600mg,3.95mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(150mg,0.2mmol)和碳酸钠(1.2g,11.3mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在120℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体21-b(0.49g，收率：43％)。LC-MS(ESI):m/z＝599[M+H]+.
化合物21-a的合成
将化合物21-b(140mg,0.48mmol)、化合物21-h(112mg,0.32mmol)、碳酸钾(220mg,1.6mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(11mg,0.015mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(11mg,0.023mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色固体21-a(120mg，收率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝499[M+H]+.
化合物21的合成
将化合物21-a(120mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(5mL,43mmol)，反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用碳酸钾溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得黄色固体21(20mg，收率：20％)。LC-MS(ESI):m/z＝499[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.17(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.37(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝1.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.53-3.46(m,2H),3.16-3.08(m,4H),2.85-2.76(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.95-1.83(m,2H)ppm
实施例22
6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]喹唑啉-2-胺(化合物22)
Figure BDA0002101126900000511
化合物22-a的合成
将化合物21-b(170mg,0.59mmol)、化合物15-b(190mg,0.60mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(20mg,0.02mmol)、碳酸钾(250mg,1.8mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(10mg,0.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色固体22-a(200mg，收率：59％)。LC-MS(ESI):m/z＝571[M+H]+.
化合物22的合成
将化合物22-a(200mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(5mL,43mmol)，反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用碳酸钾溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得黄色固体22(70mg，收率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝471[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.02(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(t,J＝8.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.25-3.15(m,4H),2.72(t,J＝8.8Hz,1H),2.57-2.45(m,1H),1.78-1.64(m,4H)ppm
实施例23
8-(2-甲氧基苯基)-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]喹唑啉-2-胺(化合物23)
Figure BDA0002101126900000521
化合物23-a的合成
将化合物20-b(170mg,0.59mmol)、化合物15-b(160mg,0.5mmol)、碳酸钾(140mg,1mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(46mg,0.05mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(24mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，合并的滤液用水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体23-a(161mg，收率：58％)。LC-MS(ESI):m/z＝553[M+H]+.
化合物23的合成
将化合物23-a(160mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，然后加入1M盐酸水溶液(30mL)。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(50mL×3)洗涤，然后经真空干燥得浅黄色固体23(62mg，收率：47.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝453[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.06(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),7.76(d,J＝8Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.43(m,4H),7.10(m,2H),6.46(d,J＝8Hz,1H),6.56(d,J＝8Hz,1H),4.60(t,J＝8Hz,2H),3.68(s,3H),3.21(t,J＝8Hz,2H),3.20(m,2H),2.73(t,J＝8Hz,2H),2.53(m,1H),1.73(m,4H)ppm
实施例24
N-[2,2-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]-8-(2-甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物24)
Figure BDA0002101126900000531
化合物24-a的合成
将化合物21-h(143mg，0.41mmol)、20-b(120mg，0.41mmol)、碳酸铯(401mg，1.23mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(71mg，0.13mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(58mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，滤液依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得浅黄色固体24-a(98mg，收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝601[M+H]+.
化合物24的合成
将化合物24-a(98mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL,25.8mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解并用饱和碳酸钠水溶液(50mL)稀释。将有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得浅黄色固体24(35mg，收率：43％)。LC-MS(ESI):m/z＝501[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(s,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),7.45-7.50(m,1H),7.40(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.23(s,1H),7.12-7.15(m,1H),7.08(d,J＝8Hz,1H),6.56(d,J＝8Hz,1H),3.79(s,3H),3.56(m,2H),3.03(s,2H),2.98(m,2H),2.63(m,1H),2.50(s,3H),2.13(m,2H),1.97(m,2H),1.47(s,6H)ppm
实施例25
8-(2-甲氧基苯基)-N-[3-(哌啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]喹唑啉-2-胺(化合物25)
Figure BDA0002101126900000541
化合物25-c的合成
将无水乙腈(1.18g，28.81mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，将反应液冷却至-78℃。然后将2.5M正丁基锂的正己烷溶液(11.5mL,28.75mmol)滴加入上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌4小时。将N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯(7.0g，28.81mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液滴加入上述反应液，反应在-78℃搅拌30分钟，缓慢升温到室温继续搅拌2小时，然后用饱和氯化按水溶液(100mL)稀释。混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得浅黄色固体25-c(3.1g，收率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝197[M+H-t-Bu]+.
化合物25-b的合成
将化合物25-c(1.6g，6.35mmol)和异丙基肼盐酸盐(769mg，6.99mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，然后将入三乙胺(962mg，9.53mmol)加入其中。反应液加热回流16小时后，冷却至室温。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(100mL)溶解，然后依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得浅黄色固体25-b(1.3g，收率：67％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝309[M+H]+.
化合物25-a的合成
将化合物25-b(189mg，0.62mmol)、20-b(150mg，0.56mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(97mg，0.17mmol)、碳酸钾(232mg，1.68mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(78mg，0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和冰水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得浅黄色固体25-a(208mg，收率：69％)。LC-MS(ESI):m/z＝543[M+H]+.
化合物25的合成
将化合物25-a(208mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL,25.8mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用1M盐酸水溶液(50mL)稀释。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗涤，将固体真空干燥后得黄色固体25(130mg，收率：76％)。LC-MS(ESI):m/z＝543[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.21(s,1H),7.87(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.69(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),7.25-7.27(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.04-7.11(m,2H)，6.08(s,1H),4.49-4.52(m,1H),3.64(s,3H),3.15-3.20(m,2H),2.69-2.81(m,3H),1.83-1.86(m,2H),1.55-1.59(m,2H),1.31(d,J＝7Hz,6H)ppm
实施例26
6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-N-[3-(哌啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]喹唑啉-2-胺(化合物26)
Figure BDA0002101126900000551
化合物26-a的合成
将化合物21-b(170mg,0.59mmol)、化合物25-b(160mg,0.52mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(20mg,0.02mmol)、碳酸钾(210mg,1.5mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(10mg,0.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得黄色固体26-a(200mg，收率：68％)。LC-MS(ESI):m/z＝561[M+H]+.
化合物26的合成
将化合物26-a(200mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(5mL,43mmol)，反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用碳酸钾溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体26(33mg，收率：20％)。LC-MS(ESI):m/z＝461(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.07(s,1H),7.57(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.45-7.32(m,3H),7.09-7.02(m,2H),6.93-6.85(m,1H),6.04(s,1H),4.34-4.25(m,1H),3.67(s,3H),3.21-3.12(m,2H),2.77-2.65(m,3H),1.88-1.80(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,1H)ppm
实施例27
8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]喹唑啉-2-胺(化合物27)
Figure BDA0002101126900000561
化合物27-b的合成
将化合物19-c(900mg，3.72mmol)、2-甲氧基-4-氟苯硼酸(885mg，5.21mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(245mg，1.16mmol)和碳酸钠(1.19g，11.16mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(5mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到白色固体27-b(335mg，收率：31％)。LC-MS(ESI):m/z＝289[M+H]+.
化合物27-a的合成
将化合物27-b(150mg，0.52mmol)、化合物15-b(166mg，0.52mmol)、碳酸钾(216mg，1.56mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(90mg,0.16mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(73mg,0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热3小时。将反应冷却至室温，用冰水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得浅黄色固体27-a(98mg，收率：33％)。LC-MS(ESI):m/z＝571[M+H]+.
化合物27的合成
将化合物27-a(98mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，然后加入1M盐酸水溶液(50mL)。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(10mL×3)洗涤，然后经真空干燥得浅黄色固体27(31mg，收率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝471[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.16(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),7.85(dd,J＝1Hz,J＝8Hz,1H),7.72(dd,J＝Hz,J＝8Hz,1H),7.42(d,J＝1Hz,J＝8Hz,1H),7.31(d,J＝1Hz,J＝8Hz,1H),6.92(d,J＝1Hz,J＝8Hz,1H),6.82(m,1H),6.47(d,J＝8Hz,1H),4.62(t,J＝8Hz,2H),3.64(s,3H),3.26(t,J＝8Hz,2H),3.31(m,2H),2.92(m,2H),2.73(m,1H),1.76-1.89(m,4H)ppm
实施例28
8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[3-(哌啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]喹唑啉-2-胺(化合物28)
Figure BDA0002101126900000581
化合物28-a的合成
将化合物25-b(161mg，0.52mmol)、化合物27-b(150mg，0.52mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(90mg，0.16mmol)、碳酸钾(216mg，1.56mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(73mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热3小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和冰水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体28-a(128mg，收率：44％)。LC-MS(ESI):m/z＝561[M+H]+.
化合物28的合成
将化合物28-a(128mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL,25.8mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用1M盐酸水溶液(50mL)稀释。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗涤，将固体真空干燥后得黄色固体28(86mg，收率：82％)。LC-MS(ESI):m/z＝461[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:9.27(s,1H),7.88(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),7.70(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),7.45(m,1H),7.25(m,1H),6.92(m,1H),6.78(m,1H),6.07(s,1H),4.53(s,1H),3.64(m,3H),3.17(m,2H),2.67-2.77(m,3H),1.84(m,2H),1.55(m,2H),1.32(d,J＝8Hz,6H)ppm
实施例29
8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]喹唑啉-2-胺(化合物29)
Figure BDA0002101126900000591
化合物29-b的合成
将化合物19-c(1.02g，4.20mmol)、2-甲氧基-5-氟苯硼酸(1.0g，5.88mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(343mg，0.42mmol)和碳酸钠(1.34g，12.6mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(10mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到白色固体29-b(137mg，收率：12％)。LC-MS(ESI):m/z＝289[M+H]+.
化合物29-a的合成
将化合物29-b(137mg，0.48mmol)、化合物15-b(151mg，0.48mmol)、碳酸钾(197mg，1.43mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(82mg，0.14mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(67mg，0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热3小时。将反应冷却至室温，用冰水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得浅黄色固体29-a(80mg，收率：30％)。LC-MS(ESI):m/z＝571[M+H]+.
化合物29的合成
将化合物29-a(80mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用1M盐酸水溶液(50mL)稀释。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗涤，将固体真空干燥后得黄色固体29(37mg，收率：67％)。LC-MS(ESI):m/z＝471[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.17(s,1H),7.95(d,J＝8Hz,1H),7.87(dd,J＝1Hz,J＝8Hz，1H),7.76(dd,J＝Hz,J＝8Hz,1H),7.43(d,J＝1Hz,J＝8Hz,1H),7.10-1.79(m,3H),6.48(d,J＝8Hz,1H),4.63(m,2H),3.63(s,3H),3.26(m,4H),2.87(m,2H),2.73(m,1H),1.73-1.85(m,4H)ppm
实施例30
8-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基])-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]喹唑啉-2-胺(化合物30)
Figure BDA0002101126900000601
化合物30-b的合成
将化合物19-c(1.0g，4.13mmol)、2-甲氧基-4-三氟甲基苯硼酸(1.1g，4.96mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(335mg，0.41mmol)和碳酸钠(1.31g，12.4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(10mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到白色固体30-b(280mg，收率：21％)。LC-MS(ESI):m/z＝339[M+H]+.
化合物30-a的合成
将化合物30-b(110mg，0.33mmol)、化合物15-b(87mg，0.33mmol)、碳酸钾(135mg，0.98mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(56mg，0.1mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(46mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体30-a(80mg，收率：30％)。LC-MS(ESI):m/z＝621[M+H]+.
化合物30的合成
将化合物30-a(85mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用1M盐酸水溶液(50mL)稀释。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗涤，将固体真空干燥后得黄色固体30(47mg，收率：67％)。LC-MS(ESI):m/z＝521[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.08(s,1H),7.88(d,J＝8Hz，2H),7.75(dd，J＝1Hz,J＝8Hz，1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.36-7.41(m,3H),7.26(d,J＝8Hz,1H),6.42(d,J＝8Hz,1H),4.60(t,J＝8Hz,2H),3.71(s,3H),3.19-3.23(m,4H),2.69-2.76(m,2H),2.53(m,1H),2.13(m,1H),1.58-1.76(m,4H)ppm
实施例31
4-[7-({8-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基]-哌啶-3-醇(化合物31)
Figure BDA0002101126900000611
化合物31-a的合成
将化合物17-c(148mg，0.45mmol)、化合物30-b(150mg，0.45mmol)、碳酸钾(183mg，1.33mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(76mg，0.13mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(62mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体31-a(87mg，收率：31％)。LC-MS(ESI):m/z＝637[M+H]+.
化合物31的合成
将化合物31-a(87mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用1M盐酸水溶液(50mL)稀释。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗涤，将固体真空干燥后得浅黄色固体31(31mg，收率：43％)。LC-MS(ESI):m/z＝537[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.08(s,1H),7.93(d,J＝8Hz,1H),7.76(m,1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.28-7.42(m,3H),7.26(d,J＝8Hz,1H),6.47(d,J＝8Hz,1H),4.61(t,J＝8Hz,2H),3.71(s,3H),3.71(m,1H),3.24-3.39(m,4H),2.53-2.67(m,1H),1.75(m,2H)ppm
实施例32
8-{2-甲氧基-4-[(***啉-4-基)羰基]苯基}-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]喹唑啉-2-胺(化合物32)
Figure BDA0002101126900000621
化合物32-d的合成
将4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.16g,5mmol)、***啉(650mg,7.5mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g,6mmol)、4-二甲氨基吡啶(60mg,0.5mmol)和三乙胺(2mL,15mmol)溶于二氯甲烷(20mL)。反应液在20℃下搅拌16小时后，将反应液用冰水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体32-d(1.15g，收率：76％)。LC-MS(ESI):m/z＝300[M+H]+.
化合物32-c的合成
将化合物32-d(1.15g,3.85mmol)、频那醇双联硼酸酯(1.5g，5.77mmol)、无水乙酸钾(1.14g，11.5mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(135mg,0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体32-c(800mg，收率：60％)。LC-MS(ESI):m/z＝348[M+H]+.
化合物32-b的合成
将化合物32-c(800mg,2.3mmol)、2-氯-8-溴喹唑啉(600mg，2.46mmol)、无水碳酸钠(700mg，6.6mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(70mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体32-b(340mg，收率：38％)。LC-MS(ESI):m/z＝587[M+H]+.
化合物32-a的合成
将化合物32-b(340mg,0.89mmol)、化合物15-b(260mg,0.81mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(80mg,0.1mmol)、碳酸钾(380mg,3.0mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(50mg,0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得黄色固体32-a(300mg，收率：50％)。LC-MS(ESI):m/z＝666[M+H]+.
化合物32的合成
将化合物32-a(300mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL,25.9mmol)，反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL)稀释，混合液用碳酸钾溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体32(5mg，收率：2％)。LC-MS(ESI):m/z＝566[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.07(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(t,J＝6Hz,1H),7.36-7.40(m,3H),7.15(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.59(t,J＝8.0Hz,2H),3.62-3.98(m,13H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),3.02(t,J＝8.0Hz,2H),2.62-2.72(m,1H),2.11-2.24(m,2H),1.86-1.96(m,2H)ppm
实施例33
3-甲氧基-4-(2-{[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基}喹唑啉-8-基)苯甲酰胺(化合物33)
Figure BDA0002101126900000641
化合物33-d的合成
0℃时，将4-溴-3-氟苯腈(1.06g,5mmol)和碳酸钾(10.35g,7.5mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，再滴加30％双氧水(2.5g,6.5mmol)，然后在0℃下搅拌1小时。将反应液用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到黄色固体33-d(1.05g，收率：91％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝230(M+H)+.
化合物33-c的合成
将化合物33-d(1.05g,4.56mmol)、频那醇双联硼酸酯(1.95g，7.65mmol)、无水乙酸钾(1.5g，15.3mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(100mg,0.142mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体33-c(800mg，收率：63％)。LC-MS(ESI):m/z＝278(M+H)+.
化合物33-b的合成
将化合物33-c(800mg,2.81mmol)、2-氯-8-溴喹唑啉(562mg，2.31mmol)、无水碳酸钠(920mg，8.67mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(100mg,0.142mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体33-b(160mg，收率：18％)。LC-MS(ESI):m/z＝314[M+H]+.
化合物33-a的合成
将化合物33-b(340mg,0.89mmol)、化合物15-b(143mg,0.45mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(46mg,0.05mmol)、碳酸钾(208mg,1.5mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(30mg,0.064mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得黄色固体33-a(70mg，收率：23％)。LC-MS(ESI):m/z＝596[M+H]+.
化合物33的合成
将化合物33-a(70mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL,25.9mmol)，反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL)稀释，混合液用1M碳酸钾水溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体33(6mg，收率：10％)。LC-MS(ESI):m/z＝496[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.05(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,2H),3.55(s,3H),3.36-3.44(m,2H),2.98-3.15(m,4H),2.64-2.74(m,1H),1.74-1.94(m,4H)ppm
实施例34
8-(4-甲砜基-2-甲氧基苯基)-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]喹唑啉-2-胺(化合物34)
Figure BDA0002101126900000661
化合物34-g的合成
将2-甲氧基-4-氟硝基苯(5.0g，29.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中，然后加入含量50％的甲硫醇钠(6.1g，43.86mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。反应液用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物为固体，此固体用溶剂(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，50mL)洗涤，真空干燥后得黄色固体34-g(2.8g，收率：48％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(d,J＝9Hz,1H),6.86(s,1H),6.83(d,J＝9Hz,1H),3.97(s,3H),2.54(s,3H)ppm
化合物34-f的合成
将化合物34-g(3.0g，15.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(7.8g，37.74mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，过滤，滤饼用0℃的二氯甲烷(20mL×3)洗涤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得到黄色固体34-f(1.7g，收率：49％)。LC-MS(ESI):m/z＝232[M+H]+.
化合物34-e的合成
将化合物34-f(1.7g，7.36mmol)溶于乙醇(20mL)和水(20mL)的混合溶液中，将加入氯化铵(2.0g，36.79mmol)和锌粉(2.4g，36.79mmol)加入其中。反应液在80℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用水(200mL)稀释，再用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得棕黄色油状物34-e(1g，收率：68％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝202[M+H]+.
化合物34-d的合成
将化合物34-e(1.0g，4.98mmol)溶于乙腈(10mL)，加入溴化铜(1.9g，7.50mmol)，然后将亚硝酸叔丁酯(0.73mL)慢慢加入其中。反应液在80℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体34-d(540mg，收率：41％)。LC-MS(ESI):m/z＝202[M+H]+.
化合物34-c的合成
将化合物34-d(300mg，1.14mmol)，双联频哪醇硼酸酯(433mg，1.71mmol)和无水醋酸钾(281mg，3.42mmol)悬浮于二氧六环(5mL)中，然后加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(98mg，0.15mmol)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在85℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，混合物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后得到黑色油状物34-c(350mg)，此产品无需进一步纯化。
化合物34-b的合成
将化合物19-c(387mg，1.61mmol)、2-甲氧基-4-甲砜基苯硼酸频哪醇酯(500mg，1.6 1mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(374mg，0.5mmol)和碳酸钠(512mg，4.83mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(5mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到浅黄色固体34-b(148mg，收率：27％)。LC-MS(ESI):m/z＝349[M+H]+.
化合物34-a的合成
将化合物34-b(148mg，0.43mmol)、化合物15-b(113mg，0.43mmol)、碳酸钾(176mg，1.28mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(73mg，0.13mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(60mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体34-a(40mg，收率：17％)。LC-MS(ESI):m/z＝579[M+H]+.
化合物34的合成
将化合物34-a(40mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用1M盐酸水溶液(50mL)稀释。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗涤，将固体真空干燥后得浅黄色固体34(18mg，收率：55％)。LC-MS(ESI):m/z＝479[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.09(s,1H),7.88(d,J＝8Hz,2H),7.74-7.78(m,2H),7.67-7.69(m,1H),7.59-7.61(m,2H),7.36-7.41(m,2H),6.47(d,J＝8Hz,1H),4.61(t,J＝8Hz,2H),3.76(s,3H),3.17-3.25(m,7H),2.69-2.741(m,2H),2.51-2.57(m,1H),2.73(m,1H),1.55-1.65(m,4H)ppm
实施例35
8-(4-甲砜基-2-甲氧基苯基)-N-[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]喹唑啉-2-胺(化合物35)
Figure BDA0002101126900000691
化合物35-e的合成
将3-溴丙烯(2.5g，20.74mmol)加入到2-硝基-5-溴苯酚(3.0g，13.82mmol)和氢氧化钠(830mg，20.74mmol)的水溶液(50mL)中。反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体35-e(1.1g，收率：37％)。
化合物35-d的合成
将化合物35-e(1.1g，4.29mmol)和无水氯化镁(100mg)混合，将混合物加热到200℃反应2小时，然后冷却至室温。混合物中加入0.1M盐酸水溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体35-d(250mg，收率：23％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝8Hz,1H),7.06(d,J＝8Hz,1H),5.27(m,1H),3.42(dd,J＝8Hz,16Hz,1H),2.90(dd,J＝8Hz,16Hz,1H),1.59(d,J＝6Hz,3H)ppm
化合物35-c的合成
将化合物35-e(250mg，0.97mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-频哪醇硼酸酯(360mg，1.17mmol)、碳酸钠(308mg，2.91mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(236mg，0.29mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(5mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热12小时。将反应冷却至室温，减压浓缩除，剩余物中加入水(100mL)稀释，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到浅黄色固体35-c(190mg，收率：54％)。LC-MS(ESI):m/z＝305[M+H-t-Bu]+.
化合物35-b的合成
将化合物35-c(190mg，0.53mmol)和10％钯炭(150mg)溶于乙醇(10mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化16小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得紫色油状物35-b(143mg，收率：82％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝333[M+H]+.
化合物35-a的合成
将化合物34-b(150mg，0.43mmol)、化合物35-b(143mg，0.43mmol)、碳酸钾(178mg，1.29mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(74mg，0.13mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(60mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体35-a(183mg，收率：66％)。LC-MS(ESI):m/z＝645[M+H]+.
化合物35的合成
将化合物35-a(183mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用1M盐酸水溶液(50mL)稀释。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗涤，将固体真空干燥后得浅黄色固体35(121mg，收率：79％)。LC-MS(ESI):m/z＝545[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.09(s,1H),7.88(d,J＝8Hz,2H),7.74-7.78(m,2H),7.67-7.69(m,1H),7.60-7.62(m,2H),7.37-7.41(m,2H),6.45(d,J＝8Hz,1H),4.97(m,1H),3.34(m,1H),3.32(s,3H),3.21(m,2H),2.83(m,1H),2.71(m,2H),2.53(m,1H),1.55-1.65(m,4H),1.25(d,J＝8Hz,3H)ppm
实施例36
7-{[8-(4-甲砜基-2-甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酰胺(化合物36)
Figure BDA0002101126900000701
Figure BDA0002101126900000711
化合物36-d的合成
将化合物15-d(1.07g,5mmol)、溴苄(2.66g,15mmol)和碳酸钾(2.8g,15mmol)溶于乙腈(30mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体36-d(1.8g，收率：91％)。LC-MS(ESI):m/z＝394[M+H]+.
化合物36-c的合成
将化合物36-d(2.4g,6.1mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，将反应液冷却至-78℃。然后将2.5M正丁基锂的正己烷溶液(5mL,12.5mmol)滴加入上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌3小时。将反应液倒入干冰(5g)中，然后用冰水(50mL)稀释，接着用1.0M盐酸调pH值到3。混合液用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体36-c(1.5g，收率：63％)。LC-MS(ESI):m/z＝360[M+H]+.
化合物36-b的合成
将氨水(1mL)滴加入1-羟基苯并***(740mg,5.48mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，反应液搅拌30分钟后过滤，滤饼真空干燥后得固体(960mg)。将此固体、化合物36-c(1.5g,4.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g，6.3mmol)和三乙胺(1.5mL,12.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液用冰水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得白色固体36-b(1.1g，收率：73％)。LC-MS(ESI):m/z＝359[M+H]+.
化合物36-a的合成
将化合物36-b(1.1g,3.07mmol)和10％钯炭(100mg)溶于甲醇(20mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化16小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体36-a(500mg，收率：91％)。LC-MS(ESI):m/z＝179[M+H]+.
化合物36的合成
将化合物36-a(86mg,0.48mmol)、化合物34-b(166mg，0.48mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(22mg,0.024mmol)、碳酸钾(207mg,1.5mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(10mg,0.024mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体36(25mg，收率：10％)。LC-MS(ESI):m/z＝491[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.13(s,1H),7.80-7.83(m,3H),7.69-7.71(m,1H),7.44-7.60(m,5H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.62(t,J＝8.8Hz,2H),3.25(s,3H)ppm
实施例37
4-[7-({8-[2-甲氧基-4-三氟甲基苯基]喹唑啉-2-基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基]哌啶-4-醇(化合物37)
Figure BDA0002101126900000721
化合物37-c的合成
将化合物36-d(3.6g,9.1mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，将反应液冷却至-78℃。然后将2.5M正丁基锂的正己烷溶液(7.5mL,18.75mmol)滴加入上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌3小时。将N-Boc哌啶酮(3.62g，18.7mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液滴加入上述反应液，反应在室温下搅拌16小时，然后用饱和氯化按水溶液(50mL)稀释。混合液用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得白色固体37-c(2.5g，收率：53％)。LC-MS(ESI):m/z＝515[M+H]+.
化合物37-b的合成
将化合物37-b(2.5g,4.86mmol)和10％钯炭(200mg)溶于甲醇(30mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化16小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体37-b(700mg，收率：43％)。LC-MS(ESI):m/z＝357[M+Na]+.
化合物37-a的合成
将化合物37-b(300mg,0.94mmol)、化合物30-b(300mg，0.86mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(30mg,0.033mmol)、碳酸钾(300mg,2.17mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(90mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得白色固体37-a(250mg，收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝637[M+H]+.
化合物37的合成
将化合物37-a(250mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL,25.9mmol)，反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用水(10mL)稀释，混合液用1M碳酸钾水溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体37(42mg，收率：10％)。LC-MS(ESI):m/z＝537[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.10(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.79(m,2H),7.38-7.50(m,4H),7.29(s,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(t,J＝8.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.48(t,J＝8.8Hz,2H),3.12-3.18(m,2H),2.98-3.06(m,2H),1.99-2.09(m,2H),1.78-1.85(m,2H)ppm
实施例38
8-[2-甲氧基-4-三氟甲基苯基]-N-[(2R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]喹唑啉-2-胺(化合物38)
Figure BDA0002101126900000741
化合物38-h的合成
0℃时，将钠氢(289mg，7.22mmol)慢慢加入到2-羟基-3-溴苯胺(300mg，1.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，混合液搅拌2小时后加入溴苄(1.23g，7.22mmol)，此反应液在室温下继续搅拌18小时。将此反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)得浅棕色色固体38-h(690mg，收率：94％)。LC-MS(ESI):m/z＝458[M+H]+.
化合物38-g的合成
将化合物38-h(3g，6.56mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，将反应液冷却至-78℃。然后将2.5M正丁基锂的正己烷溶液(7.5mL,18.75mmol)滴加入上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌30分钟。S-环氧丙烷(580mg，9.84mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液滴加入上述反应液，滴加完后再加入三氟化硼***溶液(1.4g，9.84mmol)，所得到的黄色溶液缓慢升到室温并继续搅拌16小时，然后用饱和氯化按水溶液(50mL)稀释。混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得浅黄色油状物38-g(2.1g，收率：66％)。LC-MS(ESI):m/z＝438[M+H]+.
化合物38-f的合成
将化合物38-g(1.6g，3.66mmol)和10％钯炭(200mg)溶于乙醇(50mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化16小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得棕色油状物38-f(460mg，收率：61％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝168[M+H]+.
化合物38-e的合成
将化合物38-f(460mg，2.75mmol)和三苯基磷(1.08g，4.12mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中。将反应液冷却至0℃，慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(838mg，4.15mmol)，滴加完毕后反应液慢慢升至室温并继续搅拌16小时。将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得浅棕色固体38-e(190mg，收率：46％)。LC-MS(ESI):m/z＝150[M+H]+.
化合物38-d的合成
将化合物38-e(190mg，1.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将反应液冷却至0℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(237mg，1.34mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。将此反应液倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得浅棕色固体38-d(261mg，收率：90％)，此产品无需进一步纯化。
化合物38-c的合成
将化合物38-d(250mg，1.11mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-频哪醇硼酸酯(510mg，1.65mmol)、无水碳酸钠(350mg，3.31mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.06mmol)悬浮于1,4-二氧六环(5mL)和水(5mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到浅棕色固体38-c(140mg，收率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝331[M+H]+.
化合物38-b的合成
将化合物38-c(140mg，0.42mmol)和10％钯炭(150mg)溶于乙醇(10mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化16小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得棕色固体38-b(128mg，收率：91％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝277[M+H-t-Bu]+.
化合物38-a的合成
将化合物38-b(128mg,0.39mmol)、化合物30-b(130mg，0.39mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(66mg，0.12mmol)、碳酸钾(159mg，1.16mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(54mg，0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体38-a(82mg，收率：34％)。LC-MS(ESI):m/z＝635[M+H]+.
化合物38的合成
将化合物38-a(82mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL,38.85mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用1M盐酸水溶液(50mL)稀释。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗涤，将固体真空干燥后得黄色固体38(15mg，收率：22％)。LC-MS(ESI):m/z＝535[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.08(s,1H),7.88(d,J＝8Hz,2H),7.76(dd,J＝1Hz,J＝8Hz,1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.36-7.41(m,3H),7.26(d,J＝8Hz,1H),6.40(d,J＝8Hz,1H),4.60(t,J＝8Hz,2H),3.73(s,3H),3.35(m,1H),3.21(m,2H),2.76(m,1H),2.73(m,2H),2.53(m,1H),1.71(m,1H),1.46(d,J＝8Hz,3H),1.25(m,2H)ppm
实施例39
7-({8-[2-甲氧基-4-三氟甲基苯基]喹唑啉-2-基}氨基)-N-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酰胺(化合物39)
Figure BDA0002101126900000761
Figure BDA0002101126900000771
化合物39-j的合成
将5-氯苯并-2,3-二氢呋喃(1.84g，10mmol)溶于醋酸(15mL)中，将反应液冷却到0℃，将液溴(0.62mL，12mmol)的醋酸(5mL)溶液滴加入其中，滴加完后，将反应液升至室温搅拌16小时。反应液用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8，然后用石油醚(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得黄色油状物39-j(2.5g，收率：90％)，此产品无需进一步纯化。
化合物39-i的合成
将化合物39-j(2.5g，10.5mmol)、BocNH2(1.5g，12.8mmol)、叔丁醇钠(3.2g，32.6mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(66mg，0.12mmol)和2-二-叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(30mg，0.06mmol)溶于甲苯(30mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤，合并的滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体39-i(2g，收率：71％)。LC-MS(ESI):m/z＝214[M+H-t-Bu]+.
化合物39-h的合成
将化合物39-i(540mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，将反应液冷却至0℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(360mg，2mmol)，并在室温下室温搅拌16小时。反应液中加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体39-h(650mg，收率：93％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝292[M+H-t-Bu]+.
化合物39-g的合成
将化合物39-h(2.8g，5.16mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(10mL)，反应液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物用饱和碳酸钾水溶液(30mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得化合物39-g(1.8g，收率：91％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝248[M+H]+.
化合物39-f的合成
将化合物39-g(1.8g，7.28mmol)、溴苄(4.4g，25.5mmol)和碳酸钾(3.52g，25.5mmol)溶于乙腈(50mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得浅黄色固体39-f(2g，收率：64％)。LC-MS(ESI):m/z＝428[M+H]+.
化合物39-e的合成
将化合物39-f(2.0g，4.68mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，将反应液冷却至-78℃。然后将2.5M正丁基锂的正己烷溶液(2.8mL，7mmol)滴加入上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌1小时。将甲酰基哌啶(795mg，7.03mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液滴加到上述溶液中，继续搅拌1小时。将反应液升至室温，用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得浅黄色固体39-e(680mg，收率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝378[M+H]+.
化合物39-d的合成
将化合物39-e(350mg，0.93mmol)、二甲亚砜(88mg，1.12mmol)和浓硫酸(51mg，0.51mmol)溶于乙腈(3mL)和水(1mL)中。将反应液冷却至0℃，滴加亚氯酸钠(116mg，1.39mmol)的水(2mL)溶液。反应液在此温度下搅拌30分钟，然后升至室温。将反应液减压浓缩，剩余物用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得浅黄色固体39-d(170mg，收率：47％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝394[M+H]+.
化合物39-c的合成
将化合物39-d(400mg，1.02mmol)、N-Boc-4-氨基哌啶(244mg，1.22mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g,6mmol)、4-二甲氨基吡啶(60mg,0.5mmol)、三乙胺(2mL,15mmol)和1-羟基苯并***(137mg，1.02mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。反应液在室温下搅拌16小时后，将反应液用水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体39-c(375mg，收率：65％)。LC-MS(ESI):m/z＝576[M+H]+.
化合物39-b的合成
将化合物39-c(375mg，0.65mmol)和10％钯炭(100mg)溶于异醇(10mL)中。反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化16小时。将反应液过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得浅棕色固体39-b(270mg，收率：100％)。LC-MS(ESI):m/z＝306[M+H-t-Bu]+.
化合物39-a的合成
将化合物39-b(150mg，0.42mmol)、化合物30-b(140mg，0.42mmol)、碳酸钾(172mg，1.25mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(72mg，0.13mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(58mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯为展开剂)得黄色固体39-a(20mg，收率：7％)。LC-MS(ESI):m/z＝664[M+H]+.
化合物39的合成
将化合物39-a(20mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备(流动相：0.05％TFA水溶液：乙腈＝35％-45％)得浅黄色固体39(5mg，收率：30％)。LC-MS(ESI):m/z＝564[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.14(s,1H),7.96(d,J＝8Hz,1H),7.78-7.82(m,1H),7.55(s,1H),7.41-7.52(m,3H),7.29(m,1H),6.63(d,J＝9Hz，1H),5.88(d,J＝8Hz,1H),4.66(t,J＝8Hz,2H),4.15(m,1H),3.74(m,1H),3.70(s,3H),3.58(m,2H),3.02(m,1H),2.18(m,1H),2.09(m,2H),1.58-1.76(m,2H)ppm
实施例40
7-{[8-(4-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酰胺(化合物40)
Figure BDA0002101126900000801
化合物40-a的合成
将化合物39-b(150mg，0.42mmol)、化合物27-b(120mg，0.42mmol)、碳酸钾(172mg，1.25mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(72mg，0.13mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(58mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯为展开剂)得黄色固体40-a(21mg，收率：8％)。LC-MS(ESI):m/z＝614[M+H]+.
化合物40的合成
将化合物40-a(21mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯为展开剂)得浅黄色固体40(4mg，收率：23％)。LC-MS(ESI):m/z＝514[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.12(s,1H),8.13(d,J＝8Hz,1H),7.76(dd,J＝8Hz,2H),7.57(s,1H),7.42(m,1H),7.34(m,1H),6.77-6.86(m,3H),5.90(m,1H),4.66(t,J＝8Hz,2H),4.05(s,3H),3.67(s,3H),3.57(t,J＝8Hz,2H),3.14(m,2H),2.76(m,2H),2.06(m,2H),1.47(m,2H)ppm
实施例41
4-(7-{[8-(4-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)哌啶-4-醇(化合物41)
Figure BDA0002101126900000811
化合物41-a的合成
将化合物37-b(394mg，1.18mmol)、化合物27-b(400mg，1.18mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(204mg，0.36mmol)、碳酸钾(492mg，3.56mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(166mg，0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体41-a(236mg，收率：34％)。LC-MS(ESI):m/z＝587(M+H)+.
化合物41的合成
将化合物41-a(236mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL,38.85mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。分离得到的有机相减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：0.05％TFA水溶液：乙腈＝35％-45％)得浅黄色固体41(54mg，收率：28％)。LC-MS(ESI):m/z＝487(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.08(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),7.74(dd,J＝1Hz,J＝8Hz,2H),7.47(s,1H),7.33-7.41(m,2H),6.83(s,1H),6.81(d,J＝8Hz,1H),6.65(d,J＝8Hz,1H),4.58(t,J＝8Hz,2H),3.67(s,3H),3.48(t,J＝8Hz,2H),3.17(m,2H)，3.03(m,2H),2.09(m,2H),1.76(m,2H)ppm
实施例42
N-[7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-基]-3-(哌啶-4-基)-1-异丙基-1-H-吡唑-5-胺(化合物42)
Figure BDA0002101126900000821
化合物42-a的合成
将化合物25-b(175mg，0.57mmol)、化合物8-b(150mg，0.52mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(89mg，0.16mmol)、碳酸钾(216mg，1.56mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(73mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热4小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和冰水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得浅黄色固体42-a(179mg，收率：44％)。LC-MS(ESI):m/z＝563[M+H]+.
化合物42的合成
将化合物42-a(179mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL,25.8mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解并用1M盐酸水溶液(50mL)稀释。分离得到的水相用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗涤，将固体真空干燥后得黄色固体42(80mg，收率：54％)。LC-MS(ESI):m/z＝463[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.83(s,1H),7.41-7.45(m,1H),7.25(dd,J＝8Hz,J＝1Hz,1H),7.13(d,J＝8Hz,2H),7.05-7.09(m,1H),6.12(s,1H),4.44-4.51(m,1H),3.73(s,3H),3.17-3.21(m,2H),2.71-2.83(m,3H),2.46(s,3H),1.89-1.93(m,2H),1.58-1.68(m,2H),1.32(d,J＝7Hz,6H)ppm
实施例43
N-[2,2-二甲基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]-7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物43)
Figure BDA0002101126900000822
化合物43-a的合成
将化合物21-h(143mg，0.41mmol)、化合物8-b(120mg，0.41mmol)、碳酸铯(401mg，1.23mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(71mg，0.13mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(58mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热4小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得浅黄色固体43-a(98mg，收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝601[M+H]+.
化合物43的合成
将化合物43-a(98mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解并用饱和碳酸钾水溶液(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得浅黄色固体43(35mg，收率：43％)。LC-MS(ESI):m/z＝501[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(s,1H),8.21(d,J＝8Hz，1H),7.45-7.50(m,1H),7.40(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.23(s,1H),7.12-7.15(m,1H),7.08(d,J＝8Hz，1H),6.56(d,J＝8Hz,1H),3.79(s,3H),3.56(m,2H),3.03(s,2H),2.98(m,2H),2.63(m,1H),2.50(s,3H),2.13(m,2H),1.97(m,2H),1.47(s,6H)ppm
实施例44
1-[4-(7-{[8-(4-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(化合物44)
Figure BDA0002101126900000831
化合物44的合成
将化合物27(300mg，0.64mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。将反应液冷却至0℃，加入丙烯酰氯(86mg,0.96mmol)和三乙胺(130mg,1.28mmol)，反应液在0℃下继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)并进一步经高效液相制备(流动相：10mM NH4CO3水溶液：乙腈＝25％-75％)得黄色固体44(26mg，收率：8％)。LC-MS(ESI):m/z＝525(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.26(s,1H),8.19(s,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,1H),7.07(dd,J＝2.4Hz,1H),6.87(m,2H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.14(dd,J＝2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝2.4Hz,1H),4.59(m,1H),4.51(t,2H),4.18(d,1H),3.59(s,3H),3.22-3.15(m,3H),2.76-2.66(m,2H),1.77(m,2H),1.50(m,2H)ppm
实施例45
7-[4-氟-2-甲氧基苯基]-6-甲基-N-[4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]噻吩[3,2-d]并嘧啶-2-胺(化合物45)
Figure BDA0002101126900000841
化合物45-e的合成
将2,4-二氯-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶(10g，45.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和乙醇(100mL)中，将反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(12.5g，198mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌16小时，加入水(500mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液调节至pH＝7。水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机相依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到白色固体45-e(7.5g，收率：88％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝187[M+H]+.
化合物45-d的合成
0℃时将化合物45-e(7.5g，40mmol)溶于氯仿(300mL)中，加入活性二氧化锰(35g，400mmol)，将反应液升至室温并继续搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用氯仿(100mL×3)洗涤。将合并的滤液减压浓缩得到白色固体45-d(6.6g，收率：89％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝185[M+H]+.
化合物45-c的合成
0℃时将化合物45-d(3.1g,16.8mmol)溶于三氟乙酸(30mL)中，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(5.7g,25.3mmol)，将反应液升至室温并继续搅拌1小时。反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到白色固体45-c(4.9g，收率：94％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝311[M+H]+.
化合物45-b的合成
将化合物45-c(615mg，1.98mmol)，2-甲氧基-4-氟苯硼酸(405mg，2.38mmol)和碳酸钠(630mg，5.94mmol)悬浮于二氧六环(5mL)水(5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(163mg，0.2mmol)。用氮气置换3次，加热到80℃反应16小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:1)得到白色固体45-b(240mg，收率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝309[M+H]+.
化合物45-a的合成
将化合物45-b(300mg,0.97mmol)、化合物15-b(309mg,0.97mmol)、碳酸钾(402mg,2.91mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(44mg,0.048mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(23mg,0.048mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色固体45-a(274mg，收率：48％)。LC-MS(ESI):m/z＝591[M+H]+.
化合物45的合成
将化合物45-a(276mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用饱和碳酸钾水溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物用乙酸乙酯洗涤得化合物45(126mg，收率：56％)。LC-MS(ESI):m/z＝491[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.93(s,1H),8.05(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.35–7.27(t,1H),7.11-7.00(m,1H),6.90(m,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(t,J＝8.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.18(t,J＝8.6Hz,3H),3.08(d,J＝11.7Hz,2H),2.67-2.61(m,3H),2.40(s,3H),1.70-1.50(m,4H)ppm.
效果实施例：间变性淋巴瘤激酶ALK酶活性抑制IC50评价实验
缓冲液配置：50mM HEPES,pH 7.5，0.00015％Brij-35。
化合物在100％DMSO中配置成浓度梯度，加入384孔板，最终DMSO浓度为2％。
1、ALK酶(购于Carna Biosciences,Inc.)用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mMHEPES，pH 7.5，0.00015％Brij-35，2mM DTT。转移到384孔板中，与化合物孵育一定时间。
2、底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH 7.5，0.00015％Brij-35，mM MgCl2，Km下的三磷酸腺苷。加入384孔板起始反应，并于28℃反应1小时。
3、用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
本发明的化合物根据以上的试验对ALK进行抑制活性的测试，其结果如下(表1)：
表1本发明部分化合物对ALK活性抑制的IC50值
化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
1 5.5 3 14
8 6.4 11 27.7
15 3.3 16 9.3
17 2.1 18 9.1
20 12.8 22 34
23 12 24 36
25 27 27 5.1
28 34 29 14
30 14 31 2.3
32 35 33 2.5
34 14 35 3.4
37 3.3 40 12
42 2.7 43 10.9

Claims (28)

1.一种如通式I所示的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003197763030000011
其中：
X为S；
Y为CR4；
U为化学键；
V为化学键或-CONH-；
W为C；
环A为C6-10的芳环或杂芳环；所述杂芳环中，杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个，含有2-5个碳原子；
环B为C6-10的芳环或杂芳环；所述杂芳环中，杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个，含有2-5个碳原子；
R1选自氢原子、卤素、C1-4的烷基、C1-4的磺酰基、C1-4的烷氧基、甲酰胺基、杂芳基或
Figure FDA0003197763030000012
或者相邻的二个R1和与它们相连的A环上的二个原子共同形成一个5-7元的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧，杂原子数为1或2个，含有2-5个碳原子；所述杂芳基中，杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个，含有2-5个碳原子；所述的C1-4的烷基进一步地被一个或多个卤素取代；
R2选自氢原子、甲酰胺基或杂环烷基；所述杂环烷基中，杂原子为氮，杂原子数为1-2个，含有4-6个碳原子；所述杂环烷基进一步被一个或多个下述基团取代：羟基、C1-4的烷基和C1-4酰基；R3选自氢原子、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基；
R4选自氢原子、卤素或C1-4的烷基；
n为1或2；
m为1或2。
2.如权利要求1所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述的稠环嘧啶氨基衍生物为如通式II-1所示，
Figure FDA0003197763030000021
3.如权利要求2所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如通式II-1所示的稠环嘧啶氨基衍生物为如通式III-1-1或III-1-2所示，
Figure FDA0003197763030000022
4.如权利要求1所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1中，所述卤素为氟或氯；
R4中，所述卤素为氟。
5.如权利要求4所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：环A中，所述C6-10的芳环为苯环；环A中，所述杂芳环中，杂原子为氮原子，杂原子数为1或2个，含有2-3个碳原子；
环B中，所述C6-10的芳环为苯环；环B中，所述杂芳环中，杂原子为氮原子，杂原子数为1或2个，含有2-3个碳原子；
R1中，所述C1-4的磺酰基为甲磺酰基；所述杂芳基为吡唑基；所述碳杂环中，杂原子为氧，杂原子数为1或2个，含有3-5个碳原子。
6.如权利要求5所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：环A中，所述杂芳环为吡唑环或三氮唑；环B中，所述杂芳环为吡唑环；R2中，所述杂环烷基为哌啶基。
7.如权利要求1所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1的取代基中，所述杂环烷基为吗啉基。
8.如权利要求1所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1为
Figure FDA0003197763030000023
甲基、
Figure FDA0003197763030000024
甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟、
Figure FDA0003197763030000025
所述R2为
Figure FDA0003197763030000031
Figure FDA0003197763030000032
所述R3为甲氧基、异丙氧基、甲基或异丙基；
所述R4为甲基或氟。
9.如权利要求1所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述
Figure FDA0003197763030000033
为
Figure FDA0003197763030000034
10.一种稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的稠环嘧啶氨基衍生物为如下任一化合物：
Figure FDA0003197763030000035
Figure FDA0003197763030000041
11.如权利要求1～9任一项所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在含有钯的催化剂作用下，将通式I-a所示的化合物和通式I-b’所示的化合物进行如下所示的偶联反应，再经脱保护反应制得通式I化合物，即可；
Figure FDA0003197763030000042
通式I-a、通式I-b’和通式I中，环A、环B、R1、R2、R3、X、Y、U、V、W、n和m的定义均如权利要求1～9任一项所述；R7为boc保护的R2。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应还加入碱；所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述碱与化合物I-a的摩尔比为1:1～5:1。
13.如权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂和/或水；所述有机溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述有机溶剂与所述通式I-a所示的化合物的体积质量比为10mL/g～110mL/g；所述水的添加量为有机溶剂体积的1-100％。
14.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述含有钯的催化剂为三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种；所述含有钯的催化剂与所述通式I-a所示的化合物的摩尔比为(0.005:1)-(0.5:1)。
15.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应中，通式I-a所示的化合物和通式I-b’所示的化合物的摩尔比为(0.5:1)-(2:1)。
16.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应的温度为50℃-150℃。
17.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应包括以下步骤：溶剂中，在含有钯的催化剂作用下，将通式I-c所示的化合物和通式I-d所示的化合物进行如下所示的偶联反应，制得所述通式I-a化合物，即可；
Figure FDA0003197763030000051
其中，R5为卤素；R6为硼酸或硼酸酯。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：在通式I-a化合物的制备方法中，所述偶联反应还加入碱；所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述碱与化合物I-c的摩尔比为1.3:1～5:1。
19.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：在通式I-a化合物的制备方法中，所述溶剂为有机溶剂和/或水；所述有机溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述有机溶剂与所述通式I-c所示的化合物的体积质量比为5mL/g～100mL/g；所述水的添加量为有机溶剂体积的1-100％。
20.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：在通式I-a化合物的制备方法中，所述含有钯的催化剂为三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种；所述含有钯的催化剂与所述通式I-c所示的化合物的摩尔比为(0.005:1)-(0.5:1)。
21.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：在通式I-a化合物的制备方法中，通式I-d所示的化合物和通式I-c所示的化合物的摩尔比为(0.5:1)-(2:1)。
22.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：在通式I-a化合物的制备方法中，所述偶联反应的温度为50℃-150℃。
23.一种通式I-a所示的化合物，
Figure FDA0003197763030000061
其中，环A、R1、X、Y、U、W和n的定义如权利要求1～10任一项所述；所述通式I-a所示的化合物不为
Figure FDA0003197763030000062
Figure FDA0003197763030000063
24.如权利要求23所述的通式I-a所示的化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003197763030000064
Figure FDA0003197763030000071
25.一种如权利要求23或24所述的通式I-a所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在含有钯的催化剂作用下，将通式I-c所示的化合物和通式I-d所示的化合物进行如下所示的偶联反应，制得通式I-a化合物，即可；
Figure FDA0003197763030000072
其各反应步骤和条件如权利要求17～22任一项所述。
26.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1～9任一项所述的如通式I所示的稠环嘧啶氨基衍生物和/或其药学上可接受的盐、或如权利要求10所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受载体和/或稀释剂。
27.如权利要求1～9任一项所述稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐、或如权利要求10所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐、或如权利要求26所述药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗癌症的药物中的应用。
28.如权利要求1～9任一项所述稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐、或如权利要求10所述的稠环嘧啶氨基衍生物或其药学上可接受的盐、或如权利要求26所述药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗间变性淋巴瘤激酶引起的相关疾病的药物中的应用。
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