JP7294734B2 - カリウムチャネル調節剤としての化合物ならびにその調製および応用 - Google Patents

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Description

本発明は、生物医学の分野に関し、具体的には、カリウムチャネル調節剤としての化合物ならびにその調製および応用に関する。
Ｋｖ７カリウムチャネルは、電圧依存性カリウムイオンチャネルのクラスであり、低い閾値の活性化、遅い活性化および非活性化という特徴を有する。Ｋｖ７カリウムチャネルは、五つのファミリーメンバー（Ｋｖ７．１―Ｋｖ７．５）を有し、すべてのＫｖ７カリウムチャネルメンバーは、類似したトポロジー学構造を有し、即ち、四つのサブユニットによって一つの機能性チャネルを形成し、各サブユニットは、六つの膜貫通セグメント（Ｓ１―Ｓ６）を含む。ここで、Ｓ４は、膜電位変化の感知および構造変化の制御などの分野に重要な役割を果たす、電圧感知領域であり、Ｓ１―Ｓ６は、チャネル孔領域の主要な構成部分であり、カリウムチャネル開放剤の主要な組み合わせおよび作用領域である。ＫＶ７．１カリウムチャネルは、末梢組織に分布され、心筋Ｉｋｓを媒介するために心臓で発現され、その突然変異がＬｏｎｇ Ｑ―Ｔ症候群を引き起こす可能性がある、非神経経路である。Ｋｖ７．２―Ｋｖ７．５カリウムチャネルは、神経系に広く分布され、様々な生理学的活性を有する、ニューロンＭ電流の基礎である。Ｋｖ７．２およびＫｖ７．３カリウムチャネル遺伝子突然変異は、良性家族性新生児けいれん（Ｂｅｎｉｇｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｎｅｏｎａｔａｌ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ、ＢＦＮＣ）等の様々な癲癇表現型を引き起こす可能性があり、これらは、ニューロン興奮性の調節におけるＭ電流の役割を完全に示す。Ｋｖ７．４カリウムチャネルは、蝸牛殻および脳幹聴覚核の外有毛細胞で高度に発現し、その突然変異は、遺伝性難聴を引き起こす可能性がある。Ｋｖ７．５カリウムチャネルは、骨格筋および脳に高度に発現し、その突然変異は、網膜症を引き起こす可能性がある。癲癇、不安、難聴等の多くの疾患の共通する特徴は、高い膜興奮性であり、Ｍ電流の分子基礎としてＫｖ７カリウムチャネルは、膜電位の変化を感知することによって解放することができ、抑制性カリウム電流をアップレギュレートすることにより、膜興奮性を制御して、Ｋｖ７カリウムチャネルが高い神経興奮性を代表とする疼痛および精神的疾患において重要な意味を有するようにする。
レチガビン（Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ）は、癲癇を治療する薬物であり、現在、英国、ドイツ、デンマークでの販売が承認された。研究によると、レチガビンの効果は、電位依存性カリウムイオンチャネル（ＫＣＮＱｓ）に関連し、ここで、ＫＣＮＱ２／３チャネルに作用してＭ型カリウム電流を調節することは、主な作用メカニズムである。
レチガビン（ＲＴＧ）は、２０１１年に市販された初めて成人部分発症性癲癇の補助治療に使用されたＫｖ７カリウムチャネル開放剤である。抗癲癇効果があることに加えて、ＲＴＧは、不安症、神経痛、神経変性疾患等の治療にも使用されることができる。ＲＴＧは、様々な癲癇モデルにおいて癲癇の発作を効果的に軽減または防止することができる。ＲＴＧは、最大電気ショック（ＭＥＳ）モデルによって引き起こされる強直性発作およびＰＴＺによって誘発される間代性発作の両方に効果的な抗癲癇効果を示す。さらに、ＲＴＧは、Ｎ―メチル―Ｄ―アスパラギン酸（Ｎ―ｍｅｔｈｙｌ―Ｄ―ａｓｐａｒｔａｔｅ、ＮＭＤＡ）、ペニシリン、ピクロトキシン、カイニン酸（Ｋａｉｎｉｃ ａｃｉｄ、ＫＡ）等による癲癇発作を防止することができる。キンドリングモデルは、様々な抗癲癇薬物のスクリーニングに適用され、当該モデルに対するＲＴＧの効果は、他のモデルよりも強い。すべてのＫｖ７カリウムチャネルメンバーおよび他のチャネルに対するＲＴＧの広範囲影響のため、選択性が低いため、潜在的な副作用がある可能性がある。大量の報道は、ＲＴＧが中枢神経系に関連する有害事象の発生率が高く、めまい、疲労、失語症、言語障害、例えば、腎臓結石、尿貯留等の腎臓および泌尿器系疾患を含む平衡障害等の他の副作用、心停止、一過性の非持続性心室頻脈等の心臓関連疾患を引き起こす可能性があり、網膜の変色、皮膚、爪等の青／紫の色素沈着等をさらに引き起こす可能性がある。
本発明の目的は、式Ａに示される化合物ならびにその調製方法およびカリウムチャネル調節剤としてのその用途を提供することである。
本発明の第１の態様は、式Ａに示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007294734000001
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、
１）
Figure 0007294734000002
 と
Figure 0007294734000003
 とを反応させて、
Figure 0007294734000004
 を得る段階と、および
２）
Figure 0007294734000005
 と
Figure 0007294734000006
 とを反応させて、式Ａの化合物を得る段階とを含む。
別の好ましい例において、段階１）において、
Figure 0007294734000007
 と
Figure 0007294734000008
 とのモル比は、１：１～１．２、好ましくは１：１．１である。
別の好ましい例において、段階２）において、
Figure 0007294734000009
 と
Figure 0007294734000010
 とのモル比は、０．８～１．１、好ましくは０．８～１である。
別の好ましい例において、前記方法は、次のような段階を含む。
Figure 0007294734000011
本発明の第３の態様は、薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供し、前記薬物は、カリウムイオンチャネルの調節によって影響を受ける疾患、病症または病況の治療または予防に使用される。
本発明の第４の態様は、薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供し、前記薬物は、カリウムイオンチャネルＫＣＮＱ２の調節によって影響を受ける疾患、病症または病況の治療または予防に使用される。
本発明の第５の態様は、薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供し、前記薬物は、カリウムイオンチャネルＫＣＮＱ２／３の調節によって影響を受ける疾患、病症または病況の治療または予防に使用される。
本発明の第６の態様は、薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供し、前記薬物は、カリウムイオンチャネルＫＣＮＱ３の調節によって影響を受ける疾患、病症または病況の治療または予防に使用される。
本発明の第７の態様は、薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供し、前記薬物は、カリウムイオンチャネルＫＣＮＱ３／５の調節によって影響を受ける疾患、病症または病況の治療または予防に使用される。
本発明の第８の態様は、薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供し、前記薬物は、カリウムイオンチャネルＫＣＮＱ４の調節によって影響を受ける疾患、病症または病況の治療または予防に使用される。
別の好ましい例において、前記疾患、病症または病況は、中枢神経系疾患である。
別の好ましい例において、前記中枢神経系疾患は、癲癇、けいれん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、憂鬱症、不安障碍、脳卒中、アルツハイマー病、神経変性疾患、コカイン乱用、ニコチン離脱、アルコール離脱、耳鳴りからなる群から選択される。
本発明の第９の態様は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の第１の態様に記載の一つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の第１０の態様は、治療有効量の本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または本発明の第９の態様に記載の医薬組成物を必要とする患者に投与する段階を含む、カリウムイオンチャネルの調節によって影響を受ける疾患、病症または病況を予防または治療する方法を提供する。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
本発明者らは、長期にわたる綿密な研究の結果、構造を最適化することにより、優れたカリウムチャネル開放活性、カリウムイオンチャネルの最大のアゴニスト作用率、薬物動態（例えば、脳血液比のパフォーマンス等）、インビボでの有効性および安全性を有し、かつ構造が新しい式Ａに示される化合物を予想外に調製した。これに基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
用語
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者に知られている一般的な意味を有する。
化合物
本発明は、式Ａに示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007294734000012
本明細書に使用されるように、用語「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と、薬物としての使用に適した酸または塩基とで形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。好ましい塩は、本発明の化合物と酸とで形成される塩である。塩形成に適した酸は、例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等の無機酸（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）、ギ酸（Ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（Ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、ピクリン酸（ｐｉｃｒｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ―トルエンスルホン酸（ｐ―ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸、およびプロリン（ｐｒｏｌｉｎｅ）、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）等のアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
別のタイプの好ましい塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、例えば、メチルアミン塩（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチルアミン塩（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、プロピルアミン塩（ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジメチルアミン塩（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリメチルアミン塩（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジエチルアミン塩（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリエチルアミン塩（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ｔｅｒｔ―ブチルアミン塩（ｔｅｒｔ―ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチレンジアミン塩（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ヒドロキシエチルアミン塩（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ Ｓａｌｔ）、ジヒドロキシエチルアミン塩（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリヒドロキシエチルアミン塩（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、およびそれぞれモルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、リジン（ｌｙｓｉｎｅ）によって形成されるアミン塩等のアンモニウム塩（例えば、低級アルカノールアンモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）等の、本発明の化合物と塩基とで形成される塩である。
調製方法
以下、本発明の式Ａの構造化合物の調製方法をより詳細に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明に対するいかなる制限も構成しない。本発明の化合物は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の様々な合成方法を組み合わせることにより簡単に調製することができ、このような組み合わせは、本発明が属する当業者によって容易に実施されることができる。
典型的には、本発明の化合物の調製プロセスは、次のとおりであり、ここで、使用される原料および試薬は、特に明記しない限り、すべて市販の経路を通じて購入することができる。
Figure 0007294734000013
医薬組成物和施用方法
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の範囲内の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、５～１０００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性個体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク（ｔａｌｃ）、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、トゥイーンR（ＴｗｅｅｎR））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水（ｐｙｒｏｇｅｎ―ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）等を含む。
前記医薬組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤である。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は、特に制限されないが、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（ａ）テンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）、マンニトールおよびケイ酸（ｓｉｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）およびアラビアゴム（ｇｕｍ ａｒａｂｉｃ）等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天（ａｇａｒ）、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）等のリターダー（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）およびモノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）等の湿潤剤、（ｈ）カオリン（ｋａｏｌｉｎ）等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール（ｓｏｌｉｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与用の本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、滅菌条件下で、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要とする可能性のある推進剤と混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与されることができる。
本発明の治療方法は、単独で、または他の治療手段または治療薬物と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効量が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に考慮される有効投与量であり、体重が６０ｋｇであるヒトの場合、１日投与量は、一般に１～２０００ｍｇ、好ましくは、５～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要因をさらに考慮する必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内にある。
従来の技術と比較して、本発明は、次のような主な利点を有する。
（１）前記化合物は、例えば、より優れた脳対血液比、半減期、曝露量、代謝安定性等の特性のような、より優れた薬物動態特性を有する。
（２）前記化合物は、より優れたカリウムイオンチャネル開放活性、より優れたカリウムイオンチャネル最大アゴニスト作用率、より優れたイオンチャネル選択性、より優れたインビボ有効性およびより優れた安全性を有する。
（３）前記化合物は、カリウムイオンチャネルの活性によって影響を受ける疾患および病症の治療および／または予防に使用されることを期待される。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等の従来の条件、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージおよび部数は、重量によって計算される。
別に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学的用語は、当業者によく知られている用語と同じ意味を持つ。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料は、すべて本発明の方法に適用されることができる。本明細書に記載の好ましい実施方法と材料とは、デモンストレーションのみの目的として使用される。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、市販のチャネルから入手することができる。
実施例１．化合物Ａの調製
Figure 0007294734000014
段階１．化合物２
化合物１（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、２―（１―メチルシクロプロピル）酢酸（ｃａｓ：７１１９９―１５―０、１．２６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ピリジン（７．９ｇ、９９．９６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）およびＴ３Ｐ（５０％、３１．８ｇ、４９．９７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、５０℃に昇温して１６時間攪拌する。２５℃に冷却した後水を加えて希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、白色固体である化合物２（２．５ｇ、８４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．０。
段階２．化合物Ａ
化合物３（２２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、化合物２（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（１７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｄａｖｅ―ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス保護下で８０℃に昇温して１６時間攪拌する。反応液を２５℃に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、化合物Ａ（５２．３ｍｇ、２８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２７―７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０２―６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｄ、６Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．５５―０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．３２―０．２９（ｍ、２Ｈ）。
実施例２．カリウムイオンチャネル開放剤のアゴニスト作用率試験（ＦＤＳＳ／μＣＥＬＬ検出）
１．実験方法：
１．１．実験プロセス
細胞の準備：ＣＨＯ―ＫＣＮＱ２細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％に増殖すると、培地を除去し、７ｍＬのＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ、リン酸塩緩衝液）で１回洗浄し、次に３ｍＬの０．２５％トリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を加えて消化する。消化が完全に完了後、７ｍＬの培地（９０％ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％ＦＢＳ＋５００μｇ／ｍＬのＧ４１８）を加えて中和し、８００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清液を吸引し、５ｍＬの培地を加えて再懸濁し、細胞をカウントする。
細胞プレーティング：細胞のカウント結果に応じて、密度を３×１０４細胞／ウェルに調整し、室温下で３０分間静置した後、３７℃のＣＯ２インキュベーターに１６～１８時間一晩置き、細胞密度は、約８０％に達する。
蛍光染料のインキュベーション：細胞培養液を捨て、８０μＬ／ウェルのローディング緩衝液を加え、室温下で暗所で６０分間インキュベートする。
化合物のインキュベーション：ローディング緩衝液を捨て、８０μＬ／ウェルの調製された化合物溶液を加え、室温下で暗所で２０分間インキュベートする。
蛍光データの収集：ＦＤＳＳ／μＣＥＬＬ装置を使用してリアルタイムの蛍光シグナルを記録し、励起波長は４８０ｎｍであり、放出波長は５４０ｎｍであり、１秒ごとに１回記録し、ベースラインを１０秒間記録した後、２０μＬ／ウェルの刺激緩衝液を加え始め、１８０秒が終了するまで記録し続ける。
１．２．溶液の調製
ローディング緩衝液：１０ｍＬ／プレート、調製方法は、次のとおりである。
Figure 0007294734000015
試験緩衝サンプル：１００ｍＬ／プレート、調製方法は、次のとおりである。
Figure 0007294734000016
刺激緩衝液：５ｍＬ／プレート、調製方法は、次のとおりである。
Figure 0007294734000017
 上記緩衝液は、市販のキットに由来し、キットの名称は、ＦｌｕｘＯＲ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ａｓｓａｙである。
１．３．化合物の準備
２０ｍＭのＤＭＳＯ化合物ストック溶液を調製し、１０μＬの２０ｍＭ化合物ストック溶液を２０μＬのＤＭＳＯ溶液に入れ、３倍に連続希釈して八つの中間濃度にし、次にそれぞれ中間濃度の化合物を試験緩衝液に入れ、２００倍に希釈して試験に必要とする最終濃度を得、８０μＬを検出プレートに加える。
最高の試験濃度は、１００μＭであり、八つの濃度は、順次にそれぞれ１００、３３．３３、１１．１１、３．７０、１．２３、０．４１、０．１３７、０．０４５μＭである。濃度ごとに三つの３デュープリケートウェルである。
最終試験濃度のＤＭＳＯ含有量は０．５％を超えず、この濃度のＤＭＳＯは、ＫＣＮＱ２カリウムチャネルに影響を与えない。
１．４．データ分析
実験データは、Ｅｘｃｅｌ ２００７、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアによって分析され、１８０秒間の比率を統計して、アゴニスト効果を計算する。化合物アゴニスト効果は、次の式によって計算される。
Figure 0007294734000018
１．５．品質管理
環境：温度～２５℃
試薬：ＦｌｕｘＯＲＴＭ 検出キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｆ００１７）
レポートの実験データは、Ｚ’ Ｆａｃｔｏｒ＞０．５の基準を満たす必要がある。
２．試験結果：表１を参照する。
Figure 0007294734000019
 上記試験方法の参照文書は、ＺｈａｏｂｉｎｇＧａｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、２８５（３６）：２８３２２―２８３３２である。
化合物Ｂは、特許ＷＯ２００８０２４３９８およびＷＯ２０１１０９４１８６に開示された化合物であり、その構造は、
Figure 0007294734000020
 である。化合物Ａおよび化合物Ｂの最大アゴニスト作用率を比較すると、化合物Ｂのｔｅｒｔ―ブチル基は
Figure 0007294734000021
 に変更した後、カリウムイオンチャネルＫＣＮＱ２に対する化合物の最大アゴニスト作用率は、大幅に増加される（～４．５倍）ことが分かる。
実施例３の化合物が血液脳関門を通過する能力に関する研究
１）研究目的：試験化合物が血液脳関門を通過する状況を把握するために。
２）実験内容
９匹の健康な雄ＩＣＲマウス（体重範囲は１８～２２ｇである）を取り、三つのグループ、３匹のマウス／グループに分け、一晩絶食させた後、それぞれ試験化合物を経口投与し、１時間、２時間および４時間の時点で心臓穿刺により血液を採集し、少なくとも０．５ｍＬの全血をＥＤＴＡ―Ｋ２抗凝固チューブに収集し、３０分間内に遠心分離して血漿を得（６０００ｒｐｍ、８分間、４℃）、後で使用するために―２０℃で凍結して準備する。同時に、脳組織を収集し、生理食塩水で綺麗に洗浄した後、吸収紙で吸い取って乾かし、秤量し、後で使用するために―２０℃で凍結する。
実験結果：得られた血漿中薬物濃度データに応じて、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎR ７．０ソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ会社）の非コンパートメントモデルを使用して、投与後の薬物動態パラメーターを計算する。
Figure 0007294734000022
脳対血液比は、神経薬にとって非常に重要であり、脳対血液比が高いほど、血液脳関門を通過する化合物の能力が強くなる。表２のデータの比較から、本発明の化合物Ａの脳対血液比は、特許ＷＯ２００８０２４３９８およびＷＯ２０１１０９４１８６に公開された化合物Ｂの脳対血液比よりも顕著に良好である（４倍を超える）ことが分かる。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (9)

  1. 式Ａに示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007294734000023
  2. １）
    Figure 0007294734000024
     と
    Figure 0007294734000025
     とを反応させて、
    Figure 0007294734000026
     を得る段階と、
    ２）
    Figure 0007294734000027
     と
    Figure 0007294734000028
     とを反応させて、式Ａの化合物を得る段階と
    を含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
  3. 癲癇、けいれん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、憂鬱症、脳卒中、神経変性疾患からなる群から選択される疾患、病症または病況を治療または予防するための薬物の調製に用いられることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  4. 前記疾患、病症または病況は、癲癇、けいれんからなる群から選択されることを特徴とする
    請求項３に記載の使用。
  5. 前記疾患、病症または病況は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項３に記載の使用。
  6. 前記疾患、病症または病況は、憂鬱症であることを特徴とする
    請求項３に記載の使用。
  7. 前記疾患、病症または病況は、脳卒中であることを特徴とする
    請求項３に記載の使用。
  8. 前記疾患、病症または病況は、神経変性疾患であることを特徴とする
    請求項３に記載の使用。
  9. 医薬組成物であって、
    一つまたは複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１に記載の一つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
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