CN86104479A - 吡啶酮羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents
吡啶酮羧酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN86104479A CN86104479A CN86104479.7A CN86104479A CN86104479A CN 86104479 A CN86104479 A CN 86104479A CN 86104479 A CN86104479 A CN 86104479A CN 86104479 A CN86104479 A CN 86104479A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gram
- carboxylic acid
- fluoro
- oxo
- milliliters
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Vessels, Lead-In Wires, Accessory Apparatuses For Cathode-Ray Tubes (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明的吡啶酮羧酸衍生物如下式表示：
其中R是氢或低级烷基，R′是低级烷基、环烷基或卤代烷基，Y是氢或卤代原子，Y和R′也可以为，R2是氢、低级烷基、烷氧羧基或酰基，n是0或1。此类衍生物的水合物和可用于药物的盐能作为抗菌剂。
Description
本发明涉及分子式（Ⅰ）吡啶酮羧酸的组成和它们的新用途及其制备方法。
在式（Ⅰ）中，R是氢或低级烷基，R1是低级烷基、环烷基，Y是氢或卤原子，或Y和R1为
R2是氢、低级烷基、烷氧羰基或酰基，n是或1。
上述“低级烷基”是指具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基和异丙基;“环烷基”是指具有3-5个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基和环戊基;“卤原子”是指氟、氯、溴、碘，尤其是氟、氯、溴;“卤烷基”是指上述的低级烷基用上述的卤原子所取代，如氟乙基、氯乙基、二氟甲基;“烷氧羰基”是指具有1-6个碳原子的低级烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或芳基烷氧羰基，如苄氧羰基;“酰基”是指具有1-5个碳原子的低级烷碳酰基或具有7-12个碳原子的芳碳酰基或芳烷碳酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。
化合物式（Ⅰ）由于在吡啶环3位和4位的取代基取代位置不同及在7位的取代而产生几何异构体（顺式与反式异构体）和它们的光学异构体。但是所有的异构体及它们的混合物均能很方便地用单一的分子式来表示，因此本发明的范围不限于异构体或它们的混合物其中之一个。
自从在1963年就介绍了
啶酮酸用于治疗革兰氏阴性菌引起的尿道感染，进一步的工作是致力于发展吡啶酮羧酸的类似物。
近来，值得注意的是一些药物不仅有抗革兰氏阳性菌的活性，还有抗革兰氏阴性菌的活性，（如norfloxacin）但是它们的抗革兰氏阳性菌的活性相当小于抗革兰氏阴性菌。
最近，有关强的抗革兰氏阳性菌的活性的药物被发现了（如CI-934），但是与前面所述的化合物（如norfloxacin，ciprofloxacin）相比显示了弱的抗革兰氏阴性菌的活性。
由于研究之缘，本发明者意外地发现了式（Ⅰ）表示的吡啶酮羧酸新的衍生物具有强的潜在的抗革兰氏阳性菌活性，与以前的类似物比较并没有减少抗革兰氏阴性菌活性，因此能较多的用于商业制备，调查药物在体外和体内的抗革兰氏阴性菌及抗革兰氏阳性菌的活性。
此外，本发明的化合物具有极好的抗需氧菌和抗厌氧菌的活性。本发明的化合物在动物中口服时，它能分布到组织并很好地吸收。
本发明化合物由于毒性低并具有抗革兰氏阳性菌和抗革兰氏阴性菌的活性，可用作治疗人体、动物感染及植物病害的有价值试剂。
下式表明本发明化合物的制备方法：
上式中R是氢或低级烷基，R1是低级烷基、环烷基或卤烷基，Y是氢或卤原子，或Y和R1为
，X是卤原子，R2是氢、低级烷基、烷氧羰基或酰基，n是0或1。
将式Ⅱ表示的化合物与式（Ⅲ）化合物在氨存在下进行反应即合成本发明的化合物式（Ⅰ）。然而就化合物式（Ⅲ）来说，R2是氨基保护基，可以是烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。式（Ⅰ′）用脱保护基的方法除去保护基就可以得到本发明的化合物，其R2是氢。此外，式（Ⅱ）化合物中R是低级烷基，与式（Ⅲ）化合物反应经酯水解成得到本发明的化合物，其中R氢。上述式（Ⅲ）化合物的反应可以选择在溶剂中加热进行，这些溶剂如水、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲基吡啶或没有溶剂中进行。反应温度选择室温-200℃范围，最好是室温-160℃。比较详细地说，即上述反应式（Ⅱ）化合物与1-5倍摩尔的式（Ⅲ）化合物在前面提到的2-10倍体积的溶剂中于室温-160℃反应1至几小时。用脱酸剂如三乙胺、二氮二环碱和碳酸钾是需要的。此外，化合物（Ⅰ′）其中R是低级烷基可水解成相应的式（Ⅰ），该水解可以很容易地在如氢氧化钾或酸如硫酸于室温至溶剂在水中、水与醇的混合液体、水与醋酸的混合液体和其它等等中沸点温度下进行。
另外，式（Ⅰ）化合物可以用酸或硷处理转化成用于药物的铵盐或碳酸金属盐，这些酸可以是有机酸或无机酸如：盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸、乳酸。上述的碳酸金属盐可以是如钠、钾、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银盐。
化合物式（Ⅰ）的水合物及它们的盐可以以药物制备转化形式来制成药，如片剂、胶囊、粉末、软膏、栓剂、注射剂或眼药水，适用于口服的、肠道的、非肠道的或局部给药。
下面的例子将进一步说明本发明，但是并不限止本发明。
参考实例1
3-氨甲基-4-甲基吡咯烷
在5克3-甲基-2-氧代-4吡咯烷碳酸乙酯的100毫升甲醇溶液中〔药物化学通报24，1362（1976）〕于室温通氨气4天，反应后混合物浓缩，残留物从乙醇重结晶得到3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸酰胺（3.4克）熔点169-171℃。
分析（%）C6H10N2O2计数值，（实验值）：
C，50.70（50.83）;H，7.09（7.23）;N，19.70（19.53）
含2.5克氨基锂氢化物的50ml四氢呋喃的混悬液中在搅拌下逐步加入3.23克3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酰胺，搅拌2小时以后将混悬液在冰水浴中冷却并加入3.6毫升水，过滤去除产生沉淀物用热乙醇90毫升抽提不溶物，合并滤液抽提液并浓缩，残留物减压真空蒸馏得标题化合物（1.75克），沸点71-86℃/29mmHg。
参考实例2
1-苯基-顺式-3-叔丁氧羰氨基-4-甲基吡咯烷
在搅拌下向2.3克氢化钠与100毫升无水二噁烷的混悬液中于室温滴加13.68克3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸乙酯，搅拌30分钟，然后在20分钟内，向反应混合物中加入苯甲酰溴搅拌2小时，室温放置过夜，将反应化合物注入100毫升冰水中用氯仿抽提，水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物用真空蒸馏纯化得到1-苄基-3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸乙酯（16.86克），沸点155-185℃/2mmHg。
将16克1-苄基-3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸乙酯、16毫升80%的水合肼和16毫升乙醇混合搅拌回流5小时，然后浓缩，以乙醇和苯共沸除去过量的肼得到1-苄基-3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基碳酰肼（16.38克）无色的粘性油。
将上述油同含有6.5毫升浓盐酸和100毫升***的100毫升冰水混合在0-3℃搅拌5分钟里滴加含有4.92克亚硝酸钠的10毫升水溶液，然后搅拌20分钟，分离有机层，用冰水洗涤及冷冻的饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，然后在低于室温浓缩，向残留物中加入叔丁醇100毫升回流6小时，反应混合物浓缩得到1-苄基-4-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-2-氧代吡咯烷（14.96克）。
含3.61克锂铝氢的150毫升无水***的混悬液中在-5-3℃搅拌下滴加1小时含有14.46克1-苄基-4-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-2-氧代吡咯烷的100毫升无水***，然后在0℃搅拌1小时，将反应混合物注入冰水中并加入50%氢氧化钠水溶液，分出有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗、无水硫酸钠干燥和浓缩，残留物用乙腈重结晶，得到标题化合物（4.87克）。无色棱晶，熔点134-140℃。
分析（%）C17H26N2O2，计算值（实验值）：C，70.31（70.61）;H，9.03（9.08）;N，9.64（9.89）。
核磁共振谱：
NMR（δ in CDCl3）：1.08（3H，d，J＝6HZ，-CH3），1.43（9H，s，-C（CH3）3），1.87（1H，m，
），2.00（1H，m，
），2.61（2H，d，J＝5.5Hz，
），2.96（1H，m，
），3.55（2H，s，
），3.70（1H，m，
），4.89（1H，br，d，-NH-COO-），7.28（5H，m，
）.
参考实例3
顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷
将5.37克1-苄基-顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷和含有10%钯炭2.7克的50毫升乙醇混悬液在室温加压（100公斤/厘米2）振摇氢化22小时，然后过滤除去催化剂，滤液浓缩得标题化合物（3.25克）化合物在室温渐渐固化。
核磁共振谱：
（δ in CDCl3）：1.07（3H，d，J＝7.0Hz，-CH3），1.45（9H，s，-C（CH3）3），1.68-2.15（1H，m，
），2.30（1H，s，
），2.50（1H，dd，J＝10.8，7.5Hz，
），2.71（1H，dd，J＝11.2，5.8Hz，
），3.18（1H，dd，J＝10.4，7.0Hz，
），3.22（1H，dd，J＝11.4，6.6Hz，
），3.42-3.78（1H，m，
），4.60-4.92（1H，br，
）.
参考实例4
1-苄基-反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷
向含有75克苄基胺的150毫升乙醇溶液中加入异丁烯酸乙酯240克，回流23小时，将反应混合物蒸发，残留物减压蒸馏得到N-（2-乙氧羰酰丙基）苄胺（93.3克）无色液体，沸点122℃/4mmHg。
将上述液体溶于140毫升乙醇，然后向此溶液加入溴代乙酸乙酯96.5克并回流2小时，然后冷却，将反应混合物注入500毫升冰水中，以40%氢氧化钠水溶液碱化，用苯提取，有机层用稀的氢氧化钠水溶液和水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物减压蒸馏得N-乙氧羰酰甲基-N-（2-乙氧羰酰丙基）苄胺（114.4克）黄色液体，沸点147℃/3mmHg。
将上述液体111.2克溶于100毫升无水苯中，（于10℃在30分钟内）向此溶液中滴加含有27.5克乙醇钠的150毫升无水苯的混悬液，在室温搅拌1.5小时后，反应混合物用浓盐酸100毫升提取，盐酸层回流28小时，过滤，除去不溶物，滤液浓缩，向残留物中加入300毫升水、用40%氢氧化钠碱化至PH10，然后用***提取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗、无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物减压蒸馏得到1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷酮（41.8克）黄色液体，沸点104-107℃。
（于20-25℃在30分钟内）向含有78.3克盐酸羟胺的300毫升水溶液中滴加含有上述制得的液体41.8克的300毫升乙醇，然后向混合物中加入63.2克碳酸氢钠，反应物在室温搅拌30分钟，然后在5℃放置过夜，将150毫升水加入反应混合物中用二氯甲烷提取，有机层用水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩得1-苄基-3-羟胺基-4-甲基吡咯烷（45.7克）无色的固体，熔点85-94℃。
将上述制得的固体40克和雷尼镍（W7）12.5克于含氨的甲醇溶液中在室温加压（80公斤/厘米2）振摇氢化12小时，过滤除去催化剂，蒸发滤液，残留物减压蒸馏得到3-氨基-1-苄基-4-甲基吡咯烷（31.0克）无色液体，沸点100-104℃/2mmHg。
将此溶液10克加入大口容器内于室温空气中搅拌，向所得沉淀中加入50毫升***然后过滤得到反式-3-氨基-1-苄基-4-甲基吡咯碳酸氢盐（4.1克）熔点74-80℃。
向含有4.0克反式-3-氨基-1-苄基-4-甲基吡咯碳酸氢盐和3.2克三乙胺的50毫升50%二噁烷水溶液中，于室温在搅拌下加入叔-丁氧羰酰亚胺-2-苯乙腈（Boc-ON）5.8克，搅拌3小时以后，将反应混合物注入冰水中，用***提取，有机层继用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗、无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物用硅胶层析纯化用苯∶氯仿∶浓氨水（10∶10∶1）洗脱得标题化合物（5.24克），用己烷重结晶得到白色针状结晶（5.04克）熔点79-80℃、
分析（%）C17H26N2O2，计算值（实验值）：G，70.31（70.26）;H，9.02（8.90）;N，9.65（9.69）。
核磁振谱：
NMR（δ in CDCl3）：0.93（3H，d，J＝6.6Hz，-CH3），1.44（9H，s，-C（CH3）3），2.06-2.49（3H，m，
），2.57-2.92（2H，m，
），3.57（2H，s，
），4.13（1H，m，
），4.75（1H，br，-NH-COO-），7.27（5H，s，
）.
参考实例5
反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷
将含有4.8克1-苄基-反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4甲基吡咯烷和1.8克10%钯炭的40毫升乙醇混悬液于50-70℃加压（100公斤/厘米2）振摇氢化6.5小时，过滤除去催化剂，滤液蒸发得标题化合物（3.09克）棕色油，在室温渐渐固化。
核磁振谱：
NMR（δ in CDCl3）：0.97（3H，d，J＝6.6Hz，-CH3），1.45（9H，s，-C（CH3）3），2.16（1H，br，s，
），2.22（1H，m，
），2.39-2.79（2H，m，
），3.06-3.34（2H，m，
），4.10（1H，m，
），4.67（1H，br，-NH-COO-）.
实例1
7-（3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.6克8-氧-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.27克3-氨甲基-4-甲基吡咯烷及0.3克1，8-二氮双环〔5，4，0〕-7-+-碳烯（DBU）混合在室温搅拌回流7小时，过滤，收集沉淀物，用氯仿∶甲醇∶浓氨水（10∶10∶1）重结晶得标题化合物（0.26克）无色棱形结晶，熔点235-238℃。
分析（%）C19H21CLFN3O3·H2O，计算值（实验值）：C，55.41（55.46）;H，5.63（5.73）;N，10.20（10.19）
实例2
7-（3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.6克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.29克3-氨甲基-4甲基吡咯烷及0.33克DBU混合回流1小时，然后在室温搅拌2小时，放置过夜，过滤，收集沉淀物，用氯仿∶甲醇∶浓氨水（10∶10∶1）重结晶，得标题化合物（0.45克），无色棱形结晶，熔点249-252.5℃
分析（%）C19H21F2N3O3·H2O，计算值（实验值）：C，57.72（57.41）;H5.86（5.70）;N，10.63（10.57）
实例3
7-（3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.22克3-氨甲基-4-甲基吡咯烷及0.28克DBU混合回流1小时，然后在室温搅拌3小时，过滤，收集沉淀物，用***洗，得到标题化合物0.39克），淡黄色粉末，熔点222-224℃
分析（%）C18H21F2N3O3·H2O，计算值（实验值）：
C，57.39（56.46）;H，6.05（5.85）;N，10.96（11.02）
实例4
7-（3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷）-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克6，7，8-三氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.21克3-氨甲基-4-甲基吡咯烷及0.26克DBU混合，回流1小时，然后在室温搅拌5小时，过滤，收集沉淀物用***洗，得到标题化合物（0.45克）淡黄色粉末，熔点228-232℃
分析（%）C18H20F3N3O3·1/4H2O，计算值（实验值）：C，55.73（55.74）;H，5.32（5.28）;N，10.83（11.00）
实例5
7-（3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、11毫升β-甲基吡啶、和0.5克氨甲基-4-甲基吡咯烷混合，回流8.5小时，然后将反应混合物冷到室温，向混合物内加入100毫升浓浓氨水，减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷-***（1∶3）37毫升，过滤，收集沉淀物用乙醇-***（1∶3）洗涤，用乙醇重结晶，再用氯仿-甲醇-浓氨水（10∶10∶1）重结晶得标题化合物（0.14克）淡黄色粉末，熔点245-248℃
分析（%）C18H22F N3O3· 5/4 H2O计算值（实验值）：C，58.45（58.67）;H，6.68（6.38）;N，11.36（11.03）
实例6
7-（3-叔丁氧羰酰氨-4-甲基-1-吡咯烷基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.5克3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、0.25克DBU混合，回流1小时，反应混合物减压浓缩，残留物中加入乙腈-***（1∶1）产生结晶，过滤，收集沉淀物，用二氯甲烷-甲醇重结晶得标题化合物（0.4克）淡黄色粉末，熔点213-215℃
分析（%）C23H27Cl FN3O5计算值（实验值）：C，57.56（57.66）;H，5.67（5.70）;N，8.76（8.81）.
实例7
7-（3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.35克7-（3-叔丁氧羰酰氨-4-甲基-1-吡咯烷基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5毫升甲醇与5毫升浓盐酸的混合液中，于室温搅拌30分钟，然后将反应物减压浓缩，将残留物溶于10毫升乙醇，用浓氨水中和，过滤，收集沉淀物，用水洗，用二氯甲烷-浓氨水重结晶得标题化合物（0.07克）淡黄色粉末，熔点231-234℃。
分析（%）C18H19Cl FN3O3计算值（实验值）：C，56.92（56.87）;H，5.04（5.17）;N，11.06（11.03）.
实例8
7-〔3-（N-乙酰基-N-甲氨基）-4-甲基-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.42克3-（N-乙酰基-N-甲氨基）-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU混合，回流1小时，放置过夜。过滤，收集沉淀物，用乙腈-***洗，得到标题化合物（0.56克）淡黄色粉末。
实例9
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（3-甲氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐
将0.56克7-〔3-（N-乙酰基-N-甲氨基）-4-甲基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5毫升20%盐酸水溶液中，回流2小时，将反应混合物减压浓缩，向残留物中加入10毫升乙醇，冷却结晶，过滤，收集沉淀物，用甲醇重结晶得到标题化合物，淡黄色粉末，熔点242-246℃
分析（%）C19H21F2N2O3·HCl·2H2O：计算值（实验值）：C，50.73（50.57）;H，5.83（5.73）;N.9.34（9.40）.
实例10
7-（3-叔-丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.53克3-叔-丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU混合，回流1小时，然后放冰箱冷却，过滤，收集沉淀物，继用乙腈和***洗，得到标题化合物（0.23克）淡黄色粉末，熔点230-231℃
红外吸收光谱
：3350（NH），1700（
，1630（C＝O）
实例11
7-（3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐
将0.27克7-（3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5毫升甲醇与5毫升浓盐酸的混合液中，在室温搅拌30分钟，将反应混合物减压浓缩，将残留物溶于10毫升乙醇，冷却结晶，用甲醇重结晶得标题化合物（0.14克）淡黄色粉末，熔点272-274℃
分析（%）C18H19F2N3O3·HCl· 1/2 H2O：计算值（实验值）：C，52.88（52.66）;H，5.18（5.16）;N，10.28（10.20）
实例12
8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（3-甲氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷）-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.32克3-甲氨基甲基-4-甲基吡咯烷及0.25克DBU混合，回流1小时，室温放置过夜，过滤，收集沉淀物，继用乙腈和***洗涤，用氯仿-甲基-浓氨水重结晶，得到标题化合物（0.31克）淡黄色粉末，熔点253-255℃。
分析（%）C20H23Cl FN3O3· 1/4 H2O，计算值（实验值）：C，58.25（58.36）;H，5.74（5.96）;N，10.19（10.10）
实例13
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（3-甲氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷）-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.34克3-甲氨基甲基-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU混合，回流1小时，室温放置过夜，过滤，收集沉淀物，继用乙腈与***，用氯仿-甲醇-浓氨水重结晶，得到标题化合物，白色粉末，熔点252-254℃
分析（%）C20H23F2N3O3· 3/4 H2O，计算值（实验值）：C，59.38（59.14）;H，6.10（6.09）;N，10.39（10.34）
实例14
8-氯-1-环丙基-7-（3-乙氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.36克3-乙氨基甲基-4-甲基喹啉羧酸及0.25克DBU混合，回流2小时，室温放置过夜，过滤，收集沉淀物，继用乙腈和***洗，用氯仿-甲醇-浓氨水重结晶，得到标题化合物（0.56克），淡黄色粉末，熔点254-257℃。
分析（%）C21H25Cl FN3O3·3/4H2O，计算值（实验值）：C，57.92（57.75）;H，6.13（6.03）;N，9.65（9.66）.
实例15
1-环丙基-7-（3-乙氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.38克3-乙氨基甲基-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU，回流1小时，室温放置过夜，过滤，收集沉淀物，继用乙腈和***洗，用氯仿-甲醇-浓氨水重结晶，得到标题化合物（0.47克），淡黄色粉末，熔点224-226℃。
分析（%）C21H25F2N3O3· 1/4 H2O，计算值（实验值）：C，61.53（61.81）;H，6.27（6.31）;N，10.25（10.31）.
实例16
7-（顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将1.8克8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、18毫升无水乙腈、1.81克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷（参考实例3）及0.90克DBU混合，回流1小时，将反应混合物减压浓缩，残留物溶于氯仿并用10%柠檬酸水溶液洗，氯仿层进而用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残留物溶于热甲醇25毫升，冷却后过滤，收集沉淀物，沉淀物中加入18毫升甲醇成混悬液，向此混悬液中于室温15分钟内搅拌滴加18毫升浓盐酸，反应混合物用浓氨水中和，冷却后过滤，收集沉淀物并继用水、甲醇和***洗，得到标题化合物（1.67克）白色粉末，熔点240-243℃（有分解）。
分析（%）C18H19Cl FN3O3，计算值（实验值）：C，56.92（57.13;H，5.04（5.06）;N，11.06（10.73）
实例17
7-（反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-8-氯-1-环丙烷基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
将2.2克8-氯-1-环丙烷基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、22毫升无水乙腈、2.4克反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-吡咯烷（参考实例5）及1.22克DBU混合，回流5小时，将反应混合物减压浓缩，残留物溶于氯仿并用10%柠檬酸水溶液洗，氯仿层进而用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物溶于20毫升热甲醇，冷却后过滤，收集沉淀物得到7-（反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（3.62克）黄色针状结晶，熔点210-213℃（有分解）
分析（%）C23H27Cl FN3O5计算值（实验值）：C，57.56（57.33）;H，5.67（5.61）;N，8.76（8.76）
将上述制得化合物3.55克加入25毫升甲醇中制成混悬液，（于室温搅拌1小时内）向混悬液中滴加25毫升浓盐酸，将反应混合物用浓氨水中和，冷却后过滤，收集沉淀物，继用水、甲醇和***洗，得到标题化合物（2.19克）黄白色粉末，熔点183-187℃
分析（%）C18H19Cl FN3O3· 1/4 H2O计算值（实验值）：C，56.25（56.47）;H，5.11（4.95）;N，10.93（10.97）。
实例18
7-（反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.4克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、4毫升无水乙腈、0.43克反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷及0.22克DBU混合，回流1小时，冷却后过滤，收集沉淀物，继用乙腈、乙醇洗，得到7-（反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（0.34克）黄白色粉末，熔点：237-240℃（有分解）
分析（%）C23H27F2N3O5计算值（实验值）：C，59.60（59.31）;H，5.87（5.81）;N，9.07（9.01）
上述制得化合物0.41克加入5毫升三氟乙酸液，室温搅拌2小时，将反应混合物减压浓缩，残留物加入10毫升冰水，然后溶于1N氢氧化钠水溶液中，过滤除去不溶物，将溶液用醋酸中和，过滤收集沉淀物，用甲醇-氯仿重结晶，得到标题化合物（0.15克）黄白色粉末，熔点257-260℃。
分析（%）C18H19F2N3O3· 3/4 H2O，计算值（试验值）：C，57.37（57.26）;H，5.48（5.47）;N，11.15（11.06）
实例19
7-（顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克1-环丙基-6，7，8-三氟基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、6毫升无水乙腈、0.53克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU混合，回流1小时，过滤收集沉淀物，得到标题化合物（0.72克）淡黄色粉末，熔点229-230℃
分析（%）C23H27F2N3O5计算值（实验值）：C，59.60（59.47）;H，5.87（5.85）;N，9.07（9.01）
实例20
7-（顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐
将0.3克7-（顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升乙醇、6毫升乙醇盐酸盐混合，于室温搅拌2小时，浓缩，残留物中加入乙醇，过滤，收集沉淀物，用乙醇洗，得到标题化合物（0.21克）淡黄色粉末，熔点274-275℃（有分解）。
分析（%）C18H19F2N3O3·HCl· 2/3 H2O，计算值（实验值）：C，52.49（52.54）;H，5.22（5.13）;N，1020（10.09）
实例21
7-（顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-8-溴-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.19克8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.14克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、5毫升无水乙腈及0.095克DBU混合，回流2小时，浓缩，残留物溶于70毫升氯仿，继用10%柠檬酸水溶液，、水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，油状残留物加入热甲醇中，冷却结晶，过滤，收集沉淀物，加入浓盐酸-甲醇（1∶1）3毫升混合液，于高温搅拌2.5小时，反应混合物用浓氨水中和，过滤，收集沉淀物，用冰水洗，用二氯甲烷-甲醇-浓氨水（10∶10∶1）重结晶，得到标题化合物（0.06克）黄色棱形结晶熔点225-226.5℃（有分解）。
分析（%）C18H19Br FN3O3，计算值（实验值）：C，50.96（51.05）;H，4.51（4.71）;N，9.90（9.98）
实例22
7-（顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4--氧代-3-喹啉羧酸
将1.0克1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.89克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、30毫升无水乙腈及0.62克DBU混合，回流2小时，浓缩，残留物溶于50毫升氯仿，继用10%柠檬酸水溶液和水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，向残留物中加入热甲醇至结晶，然后冷却，过滤，收集沉淀物，加入18毫升浓盐酸-甲醇（1∶1）混合液，于室温搅拌1小时，反应混合物用浓氨水中和，过滤，收集沉淀物，用冰水洗，用二氯甲烷-甲醇（1∶1）得到标题化合物（0.41克）无色棱形结晶，熔点232-234℃（有分解）
分析（%）C17H19F2N3O3· 1/2 H2O，计算值（实验值）：C，56.66（56.99）;H，5.59（5.45）;N，11.66（11.76）
实例23
7-顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-8-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.25克8-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.21克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、4毫升无水乙腈及0.15克DBU混合回流2.5小时，然后将反应混合物按实例22叙述的方法处理得到标题化合物（0.1克），白色粉末，熔点222-224℃（有分解）
分析（%）C17H19Cl FN3O3· 1/3 H2O，计算值（实验值）：C，54.62（54.58）;H，5.30（5.12）;N，11.24（11.26）.
实例24
7-（顺式-3-叔丁氧羰酰氨-4-甲基-1-吡咯烷基）-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.5克6，7，8-三氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升无水乙腈、0.5克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU混合，回流1小时，浓缩，残留物溶于氯仿并用10%柠檬酸水溶液洗，浓缩氯仿层，加水得到沉淀物，过滤，收集沉淀物，继用水、甲醇和***洗，得到标题化合物（0.51克），白色粉末，熔点217-219℃
分析（%）C22H26F3N3O5计算值（实验值）：C，56.29（56.16）;H，5.58（5.56）;N，8.95（8.93）
实例25
7-（顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.45克7-（顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸与5毫升甲醇和浓盐酸混合，于室温搅拌30分钟，反应混合物用浓氨水中和，冷却，过滤，收集沉淀物，继用水、甲醇和***洗，得到标题化合物（0.17克）淡黄色粉末，熔点240-243℃（有分解）
分析（%）C17H18F3N3O3· 3/2 H2O，计算值（实验值）：C，51.52（51.84）;H，5.34（5.19）;N，10.60（10.60）
实例26
7-（顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-8-氯-6-氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.15克8-氯-6，7-二氢-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、2毫升无水乙腈、0.15克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷及0.08克DBU混合，回流1小时，浓缩，残留物溶于氯仿，继用10%柠檬酸水溶液洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入甲醇析出沉淀物，过滤，收集沉淀物，用***洗，得到标题化合物（0.17克）白色粉末，熔点229-231℃（有分解）。
分析（%）C22H26Cl F2N3O5，计算值（实验值）：C，54.38（54.54）;H，5.39（5.41）;N，8.65（8.62）
实例27
7-（顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-8-氯-6-氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.13克7-（顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-8-氯-6-氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸与1.5毫升甲醇和1.5毫升浓盐酸混合，室温搅拌30分钟，反应混合物用浓氨水中和，冷却，过滤，收集沉淀物并继用水、甲醇和***洗，得到标题化合物（0.05克）淡黄色粉末，熔点234-236℃（有分解）
分析（%）C17H18Cl F2N3O3· 1/2 H2O，计算值（实验值）：C，51.72（51.43）;H，4.85（5.02）;N，10.64（10.69）
实例28
10-（顺式-3-叔丁氧羰酰氨基）-4-甲基-1-吡咯烷基）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H吡啶并〔1，2，3-〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸
将0.5克9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、10毫升二甲亚砜和0.54克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷混合，在90-100℃搅拌2小时，浓缩，残留物加入甲醇，过滤，收集沉淀物，用冷甲醇洗，得到标题化合物（0.58克）微黄色粉末，熔点219-220℃
分析（%）C23H28FN3O6·H2O，计算值（实验值）：C，57.61（57.79）;H，6.31（6.11）;N，8.76（8.68）
实例29
10-（顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐
将0.55克10-（顺式-3-叔-丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸加入8毫升乙醇与10毫升乙醇盐酸混合液中，于室温搅拌2小时，浓缩，残留物加入乙醇，过滤，收集沉淀物并用热乙醇洗，得到标题化合物（0.5克）微黄色粉末，熔点298℃（有分解）
分析（%）C18H20FN3O4·HCl，计算值（实验值）：C，54.34（54.06）;H，5.32（5.43）;N，10.56（10.41）
实例30
（3s）-10-（顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸
将0.5克（3s）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、10毫升无水二甲亚砜和0.54克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷混合，在90-100℃搅拌2小时，浓缩，残留物溶于氯仿并用10%柠檬酸水溶液洗，再用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物加入甲醇析出沉淀，过滤，收集沉淀物得到标题化合物（0.67克），微黄色粉末，熔点206-207℃
分析（%）C23H28FN3O6·3/4H2O，计算值（实验值）：C，58.15（57.85）;H，6.26（6.25）;N，8.85（8.75）
实例31
（3s）-10（顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H吡啶并〔1，2，3-〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐
将0.6克（3s）-10-（顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4甲基-1-吡咯烷基）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸和8毫升乙醇及10毫升乙醇盐酸盐溶液混合，室温搅拌1.5小时，浓缩，残留物中加入乙醇，过滤，收集沉淀物，得到标题化合物（0.44克）微黄色粉末，熔点285℃（有分解）。
分析（%）C18H20FN3O4· 5/4 H2O，计算值（实验值）：C，51.43（51.59）;H，5.64（5.51）;N，10.00（10.02）
实例32
7-（反式-3-氨基-4甲基-1-吡咯烷基）-8-溴-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.11克8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.082克反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、5毫升无水乙腈及0.054克DBU混合回流1小时，浓缩，残留物溶于氯仿50毫升，继用10%柠檬酸水溶液和水洗，有机层减压浓缩得油状残留物，加入甲醇析出结晶，过滤，收集沉淀物，用冷甲醇洗，然后加入浓盐酸-甲醇（1∶1）2毫升于室温搅拌1小时，反应混合物用浓氨水中和，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层分析纯化（氯仿∶甲醇∶浓氨水＝20∶6∶1），用二氯甲烷-甲醇（1∶1）重结晶，得到标题化合物（0.04克）淡黄色粉末，熔点186-190℃（有分解）
分析（%）C18H19Br FN3O3计算值（实验值）C，50.96（50.91）;H，4.51（4.60）;N，9.90（9.72）
实例33
7-（顺式-3-氨基-4-甲基1-吡咯烷基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将0.7克7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.62克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、30毫升无水乙腈及0.43克DBU混合，回流52小时，冷却后过滤，收集沉淀物，用冷的乙腈洗，然后加入浓盐酸-甲醇（1∶1）5毫升混合液在高温搅拌40分钟，过滤，收集沉淀物，用冷水洗，用氯仿-甲醇-浓氨水（10∶10∶3）重结晶，得到标题化合物（0.076克）淡黄色棱形结晶，熔点268-270℃（有分解）
分析（%）C18H20FN3O3· 2/3 H2O，计算值（实验值）;C，60.49（6050）;H，6.02（6.05）;N，11.76（11.61）
实例34
7-（顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将1.0克7-氯-1乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.89克顺式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷基、30毫升乙腈及0.62克DBU混合，回流27小时，然后将反应混合物按实例33方法处理并用氯仿-甲醇-浓氨水（20∶20∶1）重结晶，得到标题化合物（0.008克）白色粉末，熔点300℃（有分解）。
质谱分析（m/e）：333（M+），334（M++1）
接下来我们评价本发明化合物的抗菌活性，与ciprofloxacin（CPFX）比较，它们大部分化合物具有极好的抗菌活性。
实验1，抗菌谱
按日本化疗协会志介绍的方法测定其最低抑菌浓度（MICs），结果见表1。
实验2 在鼠中抗全身感染的疗效
在这个实验中，每组用5个ICR鼠
将菌株混悬液接种入鼠的腹腔，在感染1小时后即将本发明化合物以5次剂量给鼠口服用药。
从第3天到第7天，每天测定鼠残余数。50%有效剂量（ED50）即从有关的剂量与生存率之间测定因感染引起死亡而保存50%的鼠
此结果见表2-表4
本发明化合物的防护力非常地大于所参考的化合物。
表1-1 在体外的抗菌活性（标准菌株）
表1-2 在体外的抗菌活性（标准菌株）
表1-3 在体外的抗菌活性（标准菌株）
表1-4 有体外的抗菌活性（标准菌株）
表-5 在体外的抗菌活性（标准菌株）
表-6 在体外的抗菌活性（标准菌株）
表1-7 在体外的抗菌活性（标准菌株）
表1-8 在体外的抗菌活性（标准菌株）
表1-9 在体外的抗菌活性（标准菌株）
表-10 有体外的抗菌活性（标准菌株）
CPFX：ciprofloxacin
NFLX：norfloxacin
表2
大肠杆菌ML4707
最低抑菌浓度（微克/毫升）50%有效剂量（毫克/公斤）
实例 11 0.025 1.0
实例 16 0.0125 1.0
CPFX 0.0125 1.4
Challenge dose：8.5×106cfu/mouse
表3
MR金黄色葡萄球菌KYB 623
最低抑菌浓度（微克/毫升）50%有效剂量
（毫克/公斤）
实例 16 0.025 3.7
实例 17 0.0125 2.1
CPFX 0.39 37
（+Mucin）
Challenge dose：3.1×108cfu/mouse
表4
肺炎链球菌 S-4288
最低抑菌浓度（微克/毫升）50%有效剂量（毫克/公斤）
Example 11 0.20 20.7
Example 16 0.10 12.1
CPFX 1.56 ＞100
Challenge dose：4.8×106cfu/mouse
Claims (3)
1、一种制备分子式(Ⅰ)的化合物，它的水合物或可用于药物的酸添加物或硷盐的方法，
式中R是氢或低级烷基，R1是低级烷基、环烷基或卤代烷基，Y是氢或卤原子，或者Y与R1为
是氢或低级烷基、烷氧羰基或酰基，n是0或1，
其特征包括化合物式(Ⅱ)与吡咯烷衍生物式(Ⅲ)的缩合；
式中R是氢或低级烷基，X是卤原子，R1是低级烷基、环烷基或卤代烷基，Y是氢或卤原子，或Y和R1为
式中R2是氢或低级烷基，烷氧羰基或酰基。
2、按权利要求1所述式（Ⅰ），其中R是氢原子的化合物的制备方法，其特征包括式（Ⅳ）化合物的水解;
式中A是低级烷基，R1是低级烷基、环烷基或卤代烷基，Y是氢或卤原子，或Y和R1 
R2是低级烷基、烷氧基或酰基，n是0或1。
3、按权利要求1所述式（Ⅰ），其中R2是氢的化合物的制备方法，其特征包括式（Ⅴ）化合物的脱酰基化，
式中R是氢或低级烷基，R1是低级烷基、环烷基或囟代烷基，Y是氢或卤原子，或Y和R1为
R3是烷氧羰基或酰基，n是0或1。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-141813 | 1985-06-28 | ||
| JP141813/85 | 1985-06-28 | ||
| JP60141813A JPH0635457B2 (ja) | 1985-06-28 | 1985-06-28 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN86104479A true CN86104479A (zh) | 1987-02-04 |
| CN1010312B CN1010312B (zh) | 1990-11-07 |
Family
ID=15300723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN86104479A Expired CN1010312B (zh) | 1985-06-28 | 1986-06-27 | 吡啶酮羧酸衍生物的制备方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4753953A (zh) |
| EP (1) | EP0208210B1 (zh) |
| JP (1) | JPH0635457B2 (zh) |
| KR (1) | KR930005002B1 (zh) |
| CN (1) | CN1010312B (zh) |
| AT (1) | ATE57699T1 (zh) |
| AU (1) | AU589427B2 (zh) |
| CA (1) | CA1262349A (zh) |
| DE (1) | DE3675087D1 (zh) |
| DK (1) | DK171330B1 (zh) |
| ES (1) | ES2000185A6 (zh) |
| FI (1) | FI85697C (zh) |
| HU (1) | HU208128B (zh) |
| MX (1) | MX162950B (zh) |
| NO (1) | NO166126C (zh) |
| PT (1) | PT82854B (zh) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US5147871A (en) * | 1986-07-03 | 1992-09-15 | Hoffmann La-Roche, Inc. | Anti-bacterial cephalosporin compounds |
| DE3639465A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Hoechst Ag | Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika |
| JP2603638B2 (ja) * | 1987-07-08 | 1997-04-23 | 第一製薬株式会社 | 光学異性体の分析法及び分取法 |
| CS273349B2 (en) * | 1988-03-31 | 1991-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of cephalosporin's new derivatives production |
| US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
| CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
| DE3918544A1 (de) * | 1989-06-07 | 1990-12-13 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren |
| US5162523A (en) * | 1989-07-21 | 1992-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibacterial compounds |
| US5159077A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penam antibacterial compounds |
| MY109714A (en) * | 1990-10-18 | 1997-04-30 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives |
| NO179912C (no) * | 1990-11-28 | 1997-01-08 | Daiichi Seiyaku Co | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt optisk aktivt pyridobenzoksazinderivat |
| KR950014567B1 (ko) * | 1991-08-01 | 1995-12-08 | 주식회사대웅제약 | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| TW252107B (zh) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
| EP0806421A4 (en) * | 1995-01-24 | 1998-04-15 | Hokuriku Pharmaceutical | DERIVATIVES OF CHINOLINE CARBONIC ACID |
| US7514451B2 (en) | 2003-09-10 | 2009-04-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-(4-Substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1 pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative |
| WO2005073238A1 (ja) * | 2004-02-02 | 2005-08-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリドベンズオキサジン誘導体 |
| JP4820290B2 (ja) * | 2004-05-13 | 2011-11-24 | 第一三共株式会社 | 置換ピロリジン誘導体 |
| US7563805B2 (en) * | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
| US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| FR2961207B1 (fr) * | 2010-06-09 | 2013-01-18 | Oreal | Utilisation d'un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant ; nouveaux composes |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4292317A (en) * | 1977-09-20 | 1981-09-29 | Laboratorie Roger Bellon | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| US4620007A (en) * | 1980-09-03 | 1986-10-28 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid |
| JPS5788183A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyridobenzoxazine derivative |
| JPS5872589A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-04-30 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体 |
| PH22140A (en) * | 1982-06-29 | 1988-06-01 | Daiichi Seiyaku Co | Tricyclic compounds |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| CS274601B2 (en) * | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
| JPS60260577A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-23 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4542133A (en) * | 1984-04-26 | 1985-09-17 | Abbott Laboratories | Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use |
| EP0160284B1 (en) * | 1984-04-26 | 1990-10-24 | Abbott Laboratories | Quino-benoxazine antibacterial compounds |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4604401A (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-05 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents III |
| JPH0670032B2 (ja) * | 1984-11-22 | 1994-09-07 | 大日本製薬株式会社 | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| JPS61137885A (ja) * | 1984-12-08 | 1986-06-25 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| JPS61148179A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 新規ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| AU585995B2 (en) * | 1985-06-20 | 1989-06-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
-
1985
- 1985-06-28 JP JP60141813A patent/JPH0635457B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-06-20 US US06/876,420 patent/US4753953A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-23 HU HU862626A patent/HU208128B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-23 AU AU59190/86A patent/AU589427B2/en not_active Ceased
- 1986-06-25 CA CA000512440A patent/CA1262349A/en not_active Expired
- 1986-06-26 EP EP86108728A patent/EP0208210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 AT AT86108728T patent/ATE57699T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 PT PT82854A patent/PT82854B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 DE DE8686108728T patent/DE3675087D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-27 NO NO862621A patent/NO166126C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 DK DK306586A patent/DK171330B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 FI FI862757A patent/FI85697C/fi active IP Right Grant
- 1986-06-27 CN CN86104479A patent/CN1010312B/zh not_active Expired
- 1986-06-27 MX MX2967A patent/MX162950B/es unknown
- 1986-06-27 ES ES8600048A patent/ES2000185A6/es not_active Expired
- 1986-06-28 KR KR1019860005232A patent/KR930005002B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI862757A (fi) | 1986-12-29 |
| EP0208210A1 (en) | 1987-01-14 |
| AU5919086A (en) | 1987-01-08 |
| NO862621L (no) | 1986-12-29 |
| NO862621D0 (no) | 1986-06-27 |
| ATE57699T1 (de) | 1990-11-15 |
| KR930005002B1 (ko) | 1993-06-11 |
| EP0208210B1 (en) | 1990-10-24 |
| AU589427B2 (en) | 1989-10-12 |
| FI85697B (fi) | 1992-02-14 |
| FI862757A0 (fi) | 1986-06-27 |
| PT82854A (en) | 1986-07-01 |
| JPH0635457B2 (ja) | 1994-05-11 |
| JPS624284A (ja) | 1987-01-10 |
| PT82854B (pt) | 1988-05-27 |
| US4753953A (en) | 1988-06-28 |
| FI85697C (fi) | 1992-05-25 |
| HUT43051A (en) | 1987-09-28 |
| DK306586D0 (da) | 1986-06-27 |
| HU208128B (en) | 1993-08-30 |
| DK306586A (da) | 1986-12-29 |
| NO166126B (no) | 1991-02-25 |
| MX162950B (es) | 1991-07-22 |
| KR870000322A (ko) | 1987-02-17 |
| DE3675087D1 (de) | 1990-11-29 |
| ES2000185A6 (es) | 1988-01-01 |
| CN1010312B (zh) | 1990-11-07 |
| CA1262349A (en) | 1989-10-17 |
| DK171330B1 (da) | 1996-09-09 |
| NO166126C (no) | 1991-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN86104479A (zh) | 吡啶酮羧酸衍生物的制备方法 | |
| CN1053666C (zh) | 苯并杂环化合物或其药用盐的制备方法 | |
| CN1075499C (zh) | 喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物 | |
| CN1036193C (zh) | 7-未取代的或取代的氨基-5-氮杂螺(2，4)庚烷的制法 | |
| CN1019668B (zh) | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 | |
| CN87100580A (zh) | 选择毒性极好的8-烷氧基-4-喹啉羧酸及其盐类和它们的制备方法 | |
| CN1639159A (zh) | N－氨基乙酰基－吡咯烷－2－腈和它们作为ddp－iv抑制剂的用途 | |
| CN86107491A (zh) | 新的喹啉衍生物及其制备方法 | |
| CN85109026A (zh) | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法及其用途 | |
| CN101068551A (zh) | 喹啉速激肽受体拮抗剂 | |
| CN1051176A (zh) | 喹诺酮化合物及其制备方法 | |
| CN1048242C (zh) | 5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物及其制造方法和中间体化合物 | |
| CN100341855C (zh) | 7－取代－8－甲氧基氟喹诺酮羧酸衍生物、制法、制剂及其用途 | |
| CN1054980A (zh) | 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体 | |
| CN1850823A (zh) | 一类含有肟基的喹诺酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN1113064C (zh) | 顺式取代氨基环丙烷衍生物 | |
| CN1094405A (zh) | 新的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法 | |
| CN1021967C (zh) | 新的喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN1012958B (zh) | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 | |
| CN1749256A (zh) | 一类新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN1268132A (zh) | 顺式－取代的氟甲基吡咯烷衍生物 | |
| CN1025334C (zh) | 新的谷氨酸衍生物的制备方法 | |
| CN1337960A (zh) | 作为abeta原纤维形成抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物 | |
| CN1301991C (zh) | 哌啶衍生物、其制备方法、以及含有该衍生物的用于治疗阿耳茨海默氏病的药物组合物 | |
| CN1064075A (zh) | 氨基甲酸衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C13 | Decision | ||
| GR02 | Examined patent application | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CX01 | Expiry of patent term |