KR20080045279A - Ｃ-ｆｍｓ 키나제 저해제로서의5-옥소-5,8-디하이드로-피리도-피리미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 강력한 c-fms 키나제 저해제를 제공함으로써 선택적이면서 강력한 단백질 티로신 키나제 저해제를 필요로 하는 현행 요구를 다룬다. 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
W, A, Y, Z, R101 및 R200은 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
관련 출원 상호참조
본 출원은 그의 전체내용과 모든 목적이 본 원에 참고로 포함되는, 2005년 9월 14일자로 출원된 미국 임시 특허출원 제 60/714,527호의 이점을 청구한다.
본 발명은 단백질 티로신 키나제 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다. 5-옥소-5,8-디하이드로-피리도-피리미딘류는 지금까지 유망한 약제학적 성질을 나타내고 있다; 최근의 연구 문헌으로는 미국 특허 제 4,556,709호, JP 09221424호 및 DE 19532235호가 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 c-fms 키나제의 저해제로 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다.
발명의 배경
c-fms는 대식세포 및 그의 선조체에서 선택적으로 발현되는 III형 수용체 티로신 키나제이다. c-fms의 세포외 Ig 도메인은 대식세포 집락자극인자 (M-CSF) [집락자극인자-1(CSF-1)로도 알려져 있음]에 결합한다. CSF-1의 결합은 수용체 이량화 및 Y723 및 다른 티로신 잔기상에 세포내 c-fms 키나제 도메인의 인산전이작용을 유도한다. c-fms는 포스포릴화되면, 수개의 세포질 시그널링 분자를 효과적으로 포스포릴화하여 데노보(de novo) 유전자 발현 및 증식으로 이어지게 된다. c-fms의 키나제 촉매 부위의 소형 분자 저해제는 CSF-1으로 유도된 세포 반응을 방지할 것으로 기대된다.
대식세포는 류마티스성 관절염의 파괴 판누스(pannus)에서 종양 괴사인자(TNF) 및 인터류킨-1(IL-1)의 주원이다. TNF 및 IL-1은 CSF-1을 포함한 조혈인자의 간질 발현을 활성화한다. 다음에, CSF-1은 단핵세포를 동원하여 대식세포의 생존, 기능적 활성화 및 일부 환경에서는 증식을 촉진한다. 따라서, TNF 및 CSF-1은 영속 주기로 상호작용하여 염증 및 관절 파괴를 초래한다. CSF-1의 전용 수용체가 c-fms이며, 공지 발명은 이러한 주기를 차단하도록 설계된 c-fms 저해제이다.
대식세포는 만성 염증 부위에 풍부하며, 이 부위에서 이들은 종종 TNF, IL-1 및 다른 시토킨의 가장 중요한 공급원이 된다. 더욱이, 대식세포는 플리스미노겐 활성체, 매트릭스 메탈로프로테아제(matrix metalloprotease), 혈관내피세포 성장인자, 및 전환 성장인자 - β와 같이 조직 재형성에 작용하는 인자의 중요한 공급원일 수 있다. 표적 조직내에 존재하는 대식세포의 수는 류마티스성 관절염의 질환 중증성(Ann Rheum Dis 53 (1994) pp 39-44), 면역 신장염(Kidney Int 54 (1998) pp 143-151) 및 이식편 거부(Transpl Int 7 Suppl 1 (1994) pp 577-579)와 매우 관련이 깊다. 대식세포 수는 또한 죽상경화판(Arch Pathol Lab Med 109 (1985) pp 445-449), 비만 지방 조직(J Clin Invest 112 (2003) ppl796-1898), 당뇨성 신장병 증(Kidney Int 65 (2004) pp 116-128), 심장비대(Hypertension 25 (1999) pp132-138) 및 많은 고형 종양(Trends in Immunology 23 (2002) pp 549-555), 특히 유방암(J. Experimental Medicine 193 (2001) pp 727-739)에서 높아 질환 진행에 기여할 것으로 생각된다. 따라서, c-fms 저해를 통한 대식세포 기능의 조절은 염증성 매개 질환 및 이상을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 다른 예는 치료를 요하는 대상에서 류마티스성 관절염, 이식편 거부, 죽상동맥경화증, 비만증, 당뇨성 신장병증, 심장비대 및 고형 종양 질환, 특히 유방암 치료용 약제를 제조하는데 있어 본 원에 개시된 임의 화합물의 용도이다.
임상전 데이터는 CSF-1/FMS가 류마티스성 관절염에 특히 유용한 치료 표적임을 제안한다. 최근의 연구는 CSF-1 중화 항체가 마우스에서 콜라겐-유도된 관절염의 중증성을 상당히 감소시켰다고 증명하였다(J Leukoc Biol 68 (2000) pp 144-150). 이 문헌의 저자는 또한 재조합 CSF-1이 이 모델에서 질환 진행을 악화시켰다고도 증명하였다. 따라서, 본 발명의 바람직한 용도는 류마티스성 관절염의 치료이다.
발명의 요약
본 발명은 강력한 c-fms 키나제의 저해제를 제공함으로써 선택적이면서 강력한 단백질 티로신 키나제 저해제를 필요로 하는 현행 요구에 대해 다룬다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
W, A, Y, Z, R101 및 R200은 본 원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 단백질 티로신 키나제 활성을 저해하기 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상에서 c-fms 키나제 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 대상에 투여하는 것으로 포함하여, 이를 필요로 하는 대상에서 c-fms 키나제 매개 질환을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
W는 N 또는 CH이고;
A는 존재하지 않거나 알킬이며;
Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬 및 헤테로아릴중에서 선택되는 환이나, 단 Y는 티아졸이 아니고;
R101은 수소, 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3 또는 메톡시이며;
R200은 할로겐, -CH(OH)-CH2-NR203R204에 의해 임의로 치환된 알콕시, R201에 의해 임의로 치환된 알킬, 하나의 알킬에 의해 임의로 치환되고 하나의 R202에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)(CH2)nNR203R204, 헤테로아릴 또는 -R300-R400이고; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R201은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 메톡시이고;
R202는 알킬, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204 또는 -CON-알킬-NR203R204이며; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R203 및 R204는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,
R203 및 R204는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R300은 알킬이며;
R400은 -NR403R404, -SO2NR405R406, 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐이고;
여기에서,
R401은 메틸, -C(O)-CH3 또는 -CH2-C(O)-CH3이며;
R403 및 R404는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,
R403 및 R404는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
R405 및 R406은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,
R405 및 R406은 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
Z는 CO2H, CO2알킬 또는 CONR1R2이고; 여기에서, R1은 수소 또는 알킬이며; R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시이다.
본 발명의 일예는
W가 N 또는 CH이고;
A는 존재하지 않거나, 알킬이며;
Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬 및 헤테로아릴중에서 선택되는 환이나, 단 Y는 티아졸이 아니고;
R101은 수소, 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3 또는 메톡시이며;
R200은 할로겐, -CH(OH)-CH2-NR203R204에 의해 임의로 치환된 알콕시, R201에 의해 임의로 치환된 알킬, 하나의 알킬에 의해 임의로 치환되고 하나의 R202에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 , 디알킬아미노, -C(O)(CH2)nNR203R204, 헤테로아릴 또는 -R300-R400이고; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R201은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 디알킬아미노 또는 메톡시이고;
R202는 알킬, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204 또는 -CON-알킬-NR203R204이며; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R203 및 R204는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,
R203 및 R204는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R300은 알킬이며;
R400은 -NR403R404, -SO2NR405R406, 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐이고;
여기에서,
R401은 메틸, -C(O)-CH3 또는 -CH2-C(O)-CH3이며;
R403 및 R404는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,
R403 및 R404는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
R405 및 R406은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,
R405 및 R406은 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
Z는 CO2H, CO2알킬 또는 CONR1R2이고; 여기에서, R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 예는 하나 이상의 하기 제한에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 포함한다:
W는 N 또는 CH이고;
A는 존재하지 않으며;
Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 페닐, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬 및 헤테로아릴중에서 선택되는 환이나, 단 Y는 티아졸이 아니고;
R101은 수소, 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3 또는 메톡시이며;
R200은 할로겐, -CH(OH)-CH2-NR203R204에 의해 임의로 치환된 C(1-4)알콕시, R201에 의해 임의로 치환된 C(1-4)알킬, 하나의 C(1-4)알킬에 의해 임의로 치환되고 하나의 R202에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 디알킬아미노, -C(O)(CH2)nNR203R204, 헤테로아릴 또는 -R300-R400이고; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R201은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 디알킬아미노 또는 메톡시이고;
R202는 알킬, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204, -C(O)N(CH2)nNR203R204이며; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R203 및 R204는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,
R203 및 R204는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R300은 C(1-4)알킬이며;
R400은 -NR403R404, -SO2NR405R406, 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐이고;
여기에서,
R401은 메틸, -C(O)-CH3 또는 -CH2-C(O)-CH3이며;
R403 및 R404는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,
R403 및 R404는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
R405 및 R406는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,
R405 및 R406은 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
Z는 CO2알킬 또는 CONR1R2이고; 여기에서, R1은 수소 또는 C(1-4)알킬이며; R2는 수소, C(1-4)알킬, 사이클로알킬 또는 C(1-4)알콕시이다.
본 발명의 다른 예는 하나 이상의 하기 제한에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 포함한다:
W는 N이고;
A는 존재하지 않으며;
Y는 사이클로알킬 및 아릴사이클로알킬중에서 선택되는 환이고;
R101은 수소이며;
R200은 -R300-R400이며;
Z는 CO2알킬 또는 CONR1R2이고; 여기에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이다.
본 발명의 또 다른 예는 하나 이상의 하기 제한에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 포함한다:
W는 N이고;
A는 존재하지 않으며;
Y는 사이클로알킬 및 아릴사이클로알킬중에서 선택되는 환이고;
R101은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3 또는 메톡시이며;
R200은 1 또는 2개의 메틸 치환체에 의해 임의로 치환된 피페라진, 1 또는 2개의 메틸 치환체에 의해 임의로 치환된 피페리딘, 모르폴린 또는 -R300-R400이고, 여기에서 R300은 메틸 또는 에틸이며, R400은 1 또는 2개의 메틸 치환체에 의해 임의로 치환된 피페라진이고;
Z는 CO2알킬 또는 CONR1R2이며; 여기에서, R1은 수소 또는 C(1-4)알킬이고; R2는 수소, C(1-4)알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 예는 하나 이상의 하기 제한에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 포함한다:
W는 N이고;
A는 존재하지 않으며;
Y는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 인다닐, 페닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐중에서 선택되는 환이고;
R101은 수소, 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3 또는 메톡시이며;
R200은 헤테로사이클릴 (바람직하게는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-메틸 피페라진-1-일, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리노), 디알킬아미노, -R300-R400 또는 C(1-4)알킬이고, 여기에서, C(1-4)알킬은 하이드록실 및 디알킬아미노중에서 선택된 하나 또는 둘 모두의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R300은 C(1-4)알킬이고;
R400은 -NR403R404, -SO2NR405R406, 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐이며;
여기에서,
R401은 메틸, -C(O)-CH3 또는 -CH2-C(O)-CH3이고;
R403 및 R404는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,
R403 및 R404는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R405 및 R406은 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,
R405 및 R406은 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Z는 CO2알킬 또는 CONR1R2이며; 여기에서, R1은 수소 또는 C(1-4)알킬이고; R2는 수소, C(1-4)알킬, 사이클로알킬 또는 C(1-4)알콕시이다.
본 발명의 예는 하나 이상의 하기 제한에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 포함한다:
W는 N 또는 CH이고;
A는 존재하지 않거나, 알킬이며;
Y는 인단-5-일, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸 및 아다만탄-2-일중에서 선택되는 환이고;
R101은 수소 또는 하이드록실이며;
R200은 불소, -CH(OH)-CH2-N(CH3)2에 의해 치환된 알콕시, R201에 의해 임의로 치환된 알킬, 모르폴리닐, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐, 3,5-디메틸 피페라지닐, 피페리디닐, -C(O)-알킬-N(CH3)2에 의해 치환된 피페리디닐, -C(O)-알킬-피페라지닐 (피페라지닐은 알킬에 의해 임의로 치환된다), 디메틸아미노, -C(O)N(CH3)2, 헤테로아릴 또는 -R300-R400이고;
R201은 하이드록실 또는 디메틸아미노이며;
R202는 -CH3이고;
R300은 알킬이며;
R400은 -N(CH3)2, 모르폴리닐, -SO2NR405R406, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 옥사졸리디노닐이고;
R405 및 R406은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R405 및 R406은 함께, 하기 환을 형성할 수 있으며:
Z는 CO2알킬 또는 CONR1R2이고; 여기에서, R1은 수소 또는 알킬이며; R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시이다.
본 발명의 일례는
W는 N 또는 CH이고;
A는 존재하지 않으며;
Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 페닐, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬 및 헤테로아릴중에서 선택되는 환이나, 단 Y는 티아졸이 아니고;
R101은 수소, 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3 또는 메톡시이며;
R200은 할로겐, -CH(OH)-CH2-NR203R204에 의해 임의로 치환된 C(1-4)알콕시, R201에 의해 임의로 치환된 C(1-4)알킬, 하나의 C(1-4)알킬에 의해 임의로 치환되고 하나의 R202에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 디알킬아미노, -C(O)(CH2)nNR203R204, 헤테로아릴 또는 -R300-R400이고; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R201은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 디알킬아미노 또는 메톡시이고;
R202는 알킬, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204 또는 -C(O)N(CH2)nNR203R204이며; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R203 및 R204는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,
R203 및 R204는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R300은 C(1-4)알킬이며;
R400은 -NR403R404, -SO2NR405R406, 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐이고;
여기에서,
R401은 메틸, -C(O)-CH3 또는 -CH2-C(O)-CH3이며;
R403 및 R404는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,
R403 및 R404는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
R405 및 R406은 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,
R405 및 R406은 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;
여기에서,
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
Z는 CO2H인 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 일례는
로 구성된 중에서 선택된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 예는 하기 그룹중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태를 포함하나, 이들에만 한정되지 않는다:
| 1 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르, |
| 2 | 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르, |
| 3 | 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르, |
| 4 | 2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르, |
| 5 | 2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르, |
| 6 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, |
| 7 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 8 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드, |
| 9 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드, |
| 10 | 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 11 | 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 |
| 12 | 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드, |
| 13 | 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 14 | 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 15 | 2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 16 | 2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 17 | 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르, |
| 18 | 8-사이클로헥실-2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르, |
| 19 | 8-사이클로펜틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 20 | 2-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 21 | 2-(4-플루오로-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르, |
| 22 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피라졸-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 23 | 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 24 | 8-인단-5-일-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 25 | 2-[2-하이드록시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 26 | 1-인단-5-일-7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카복실산 아미드, |
| 27 | 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 28 | 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 29 | 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 30 | (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 31 | (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 32 | (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 33 | 8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 34 | 8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 35 | 8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 36 | 8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 37 | 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 38 | 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 39 | 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 40 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 41 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 42 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 43 | 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 44 | 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 45 | 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 46 | 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 47 | 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 48 | 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 49 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 50 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 51 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 52 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 53 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 54 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 55 | 2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 56 | 2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 57 | 8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 58 | 8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 59 | 8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 60 | 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 61 | 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 62 | 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 63 | 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 64 | 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 65 | 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 66 | 8-사이클로헥실-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 67 | 8-사이클로헥실-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 68 | 8-사이클로헥실-2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 69 | 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 70 | 2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 71 | 2-{3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 72 | 8-인단-5-일-2-(4-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 73 | 8-인단-5-일-2-(3-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 74 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 75 | 2-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 76 | 2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 77 | 2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드, |
| 78 | 2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드, |
| 79 | 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 80 | 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드, |
| 81 | 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드, |
| 82 | 8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 83 | 8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드, |
| 84 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드 및 |
| 85 | 8-벤질-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드. |
가장 바람직한 화합물은 IC50 25 nm 미만의 c-fms를 가지는 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 투여하여, 포유동물에서 단백질 티로신 키나제 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다.
본 발명의 화합물은 또한 c-fms 수용체의 표지로서 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 마커로 사용되는 경우, 예를 들어 적어도 하나의 수소 원자가 삼중수소 원자로 치환됨으로써 방사 표지된다. 당업계에 공지된 다른 표지 기법도 또한 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용도에 대한 일 측면은 표지로서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함하며, 여기에서 화합물은 방사리간드 (이중수소, 삼중수소 등 중에서 선택됨)와 같은 리간드로 표지된다
화합물 형태
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "형태"는 제한없이 염, 입체이성체, 토토머, 결정성, 다형체, 무정형, 용매화물, 수화물, 에스테르, 프로드럭 또는 대사물 형태로 존재할 수 있음을 의미한다. 본 발명은 이러한 모든 화합물 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "분리된 형태"는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 제한없이 에난티오머, 라세미 혼합물, 기하 이성체(예: 시스 또는 트랜스 입체이성체), 기하 이성체의 혼합물 등으로 존재할 수 있음을 의미한다. 본 발명은 이러한 모든 화합물 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정한 화학식 (I)의 화합물은 다양한 입체이성체 또는 토토머 형태 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 실질적으로 순수한 에난티오머, 라세미 혼합물 및 토토머 형태의 활성 화합물을 비롯한 상기 모든 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"이란 비독성 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염 형태를 의미한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산, 예컨대 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산 용액과 혼합하여 형성할 수 있는 산부가염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 분위를 가지는 경우, 그의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적절한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어 사급 암모늄염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염으로는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트(또는 캄포설포네이트), 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드라바민, 하이드로브롬, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트/디포스페이트, 살리실레이트, 설페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트가 포함된다.
본 발명은 다양한 이성체의 화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 용어 "이성체"란 조성 및 분자량이 동일하나 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 의미한다. 이러한 물질들은 원자의 수와 종류가 동일하나 구조가 상이하다. 구조 차이는 구성성분(기하 이성체) 또는 편광면 회전력(입체이성체)에 있을 수 있다.
용어 "광학 이성체"라는 것은 그룹의 공간적 배열만이 상이한 동일한 구성성분들의 이성체를 의미한다. 광학 이성체는 상이한 방향으로 편광면을 회전한다. 용어 "광학 활성"은 광학 이성체의 편광면 회전 정도를 의미한다.
용어 "라세메이트" 또는 라세미 혼합물"은 두 에난티오머 종의 동몰 혼합물을 의미하며, 이때 분리된 각 종은 반대 방향으로 편광면을 회전함으로써 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않는다.
용어 "에난티오머"는 포개지지 않는 거울상 이미지를 가지는 이성체를 의미한다. 용어 "디아스테레오머"는 에난티오머가 아닌 입체이성체를 의미한다.
용어 "키럴"은 주어진 형태에서 그의 거울상 이미지가 포개질 수 없는 분자를 의미한다. 이는 그의 거울상 이미지가 포개질 수 있는 비키럴 분자와 대조가 된다.
본 발명은 모든 화학식 I의 화합물의 토토머 형태를 포함하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명의 키럴 구체예에 있어서, 본 발명은 순수한 에난티오머, 라세미 혼합물 뿐 아니라 0.001% 내지 99.99% 에난티오머 과량의 에난티오머 혼합물도 포함하고자 한다. 또한, 화학식 I로 나타내어지는 일부 화합물은 프로드럭, 즉, 활성 약물에 비해 전달능 및 치료적 유용성이 뛰어난 약물 유도체일 수도 있다. 프로드럭은 생체내에서 효소 또는 화학 과정에 의해 활성 약물로 전환될 수 있다.
키럴 분자의 두 상이한 거울상 이미지 형태는 또한 편광 회전 방식에 따라 좌선성(왼쪽 회전(left-handed))[L로 약칭] 또는 우선성(오른쪽 회전(right-handed))[D로 약칭]로도 알려져 있다. "R" 및 "S" 표기는 입체 탄소원자(들) 주변의 그룹에 대한 배열을 나타낸다.
라세미 혼합물로부터 분리된 에난티오머적으로 풍부한 형태의 예는 우선성 에난티오머를 포함며; 여기에서 혼합물에는 좌선성 이성체가 실질적으로 없다. 이 경우 실질적으로 없다는 것은 아래와 같이 계산한 좌선성 이성체가 혼합물의 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만 또는 1% 이만인 것을 의미한다.
유사하게, 라세미 혼합물로부터 분리된 본 에난티오머적으로 풍부한 형태의 예는 좌선성 에난티오머를 포함며; 여기에서 혼합물에는 우선성 이성체가 실질적으로 없다. 이 경우 실질적으로 없다는 것은 아래와 같이 계산한 우선성 이성체가 혼합물의 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만 또는 1% 이만인 것을 의미한다.
"기하 이성체"는 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬 환 또는 브리지 비사이클릭 시스템과 관련하여 치환체 원자의 배향이 상이한 이성체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 각 면에 있는 치환체 원자 (수소 이외의 것)는 E 또는 Z 배열일 수 있다. "E" 배열에 있어서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 대해 반대면에 위치한다. "Z" 배열에 있어서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 대해 동일면에 위치한다.
환 시스템에 부착된 치환체 원자 (수소 이외의 것)는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. "시스" 배열에 있어서, 치환체는 환의 면과 관련하여 동일면에 위치하며; "트랜스" 배열에 있어서, 치환체는 환의 면과 관련하여 반대면에 위치한다. "시스" 및 "트랜스" 종의 혼합물을 가지는 화합물은 "시스/트랜스"로 표기된다.
이성체 표기("R", "S", "E" 및 "Z")는 코어 분자에 대한 원자 배열을 나타내며, 문헌에 정의된 바와 같이 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 결정성, 다형체 또는 무정형 형태를 가질 수 있다. 이러한 복수 형태는 본 발명의 영역내에 포함되는 것이다. 또하느 일부 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 공통 유기 용매 (예: 에탄올레이트 등과 같이 유기 에스테르)와의 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 복수종의 용매화물도 본 발명의 영역내에 포함되는 것이다.
화학적 명명 및 정의
치환체로부터 환 시스템 내로 그려진 결합선은 치환체가 임의의 적합한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
본 원에 사용되는 경우, 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 가지고자 의도된다 (명세서를 통해 필요하다면 추가의 정의가 제공된다). 본 원에서 정의는 화학적 용어가 제시된 화학식을 가지도록 열거될 수 있다. 제공된 특정 화학식은 본 발명의 영역을 제한하도록 의도된 것은 아니며 용어를 설명할 목적으로 주어진 것이다. 용어 자체의 정의 영역은 당업자들에 의해 포함되도록 예상되는 다수의 변형도 포함하고자 한다.
정의
용어 "알킬"은 달리 언급이 없으면, 탄소원자수 8 이하의 직쇄 및 측쇄 래디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 및 이소헥실을 포함하나, 이들에만 한정되지 않는다. 용어 "C(x-y)알킬"은 x개의 탄소보다 적지 않고 y개의 탄소보다 많지 않은 길이의 알킬쇄를 의미한다. 예를 들어, 용어 C(1-4)알킬은 4개 이하의 탄소 원자의 직쇄 및 측쇄 래디칼 둘 다를 의미한다. 알킬 래디칼 또는 연결 그룹은 말단 탄소 원자 또는 쇄내 탄소 원자를 통해 코어 분자에 결합될 수 있다. 유사하게, 가변 치환체가 원자가가 허용되는 한 알킬 연결 그룹에 결합될 수 있다.
용어 "아미노"는 식 -NH2의 아민 그룹을 의미한다.
용어 "알킬아미노 또는 디알킬아미노"는 각각 1 또는 2개의 알킬 치환체를 가지는 아미노를 의미하며, 여기에서, 아미노 그룹은 분자의 나머지 부분에 부착된다.
용어 "아릴"은 환내에 6 내지 12개의 탄소를 가지는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 알킬 치환체는 임의로 환상에 존재할 수도 있다. 예로는 벤젠, 비페닐, 나프탈레닐 (나프탈레닐로도 언급됨), 아줄레닐, 안트라세닐 등이 포함된다. 아릴 래디칼은 코어 분자에 결합될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "방향족"이란 불포화 공액 π 전자계를 가지는 사이클로알킬 탄화수소 환 시스템을 의미한다.
용어 "아르알킬"은 결합 부위가 알킬 그룹이며 아릴 치환체를 가지는 C1-6 알킬 그룹을 의미한다. 예로서 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸이 포함된다. 알킬 및 아릴 부분 둘 다가 치환될 수 있는 것이 가능하며, 이 경우에는 알킬 그룹이 코어 환 구조에 더 근접한 것으로 의도된다.
용어 "알킬아릴"은 결합 부위가 아릴 그룹이며 아릴 치환체를 가지는 C1-6 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 및 아릴 부분 둘 다가 치환될 수 있는 것이 가능하며, 이 경우에는 아릴 그룹이 코어 환 구조에 더 근접한 것으로 의도된다.
용어 "알콕시"는 식 -O-C1-8알킬에서와 같이, 모 알칸상의 하이드록사이드 산소 치환체로부터 수소 원자를 제거함으로써 유도된 포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 알콜 래디칼을 의미한다. 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시가 포함된다. 용어 "C(x-y)알콕시"란 x개의 탄소보다 적지 않고 y개의 탄소보다 많지 않은 길이의 알콕시쇄를 의미한다. 예를 들어, 용어 C(1-4)알콕시는 4개 이하의 탄소 원자의 직쇄 및 측쇄 알콕시 래디칼 둘다를 의미한다. 알콕시 래디칼은 코어 분자에 결합될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴사이클로알킬"은, 후술하는 벤조융합된 C3-14사이클로알킬 환 시스템에서와 같이, 아릴 그룹 및 사이클로알킬 그룹을 포함하고 결합 부위가 아릴 그룹인 C8-10 융합 비사이클릭 환 시스템을 의미한다. 예로는 1H-인데닐, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 등이 포함되나 이들로만 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 포화 또는 부분 불포화 환을 의미한다. 최대 4개의 알킬 치환체가 환상에 임의로 존재할 수 있다. 용어는 또한 C3-8사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, C5-6사이클로알킬, C5-8사이클로알킬, C5-12사이클로알킬, C8-10사이클로알킬, C9-13사이클로알킬, C3-14사이클로알킬 또는 벤조융합된 C3-14사이클로알킬 환 시스템을 의미한다. 예로서 1,1-디메틸 사이클로부틸, 1,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인데닐, 인다닐, 9H-플루오레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 아세나프테닐, 비사이클로[2.2.1]헵테닐 등이 포함된다. C3-14사이클로알킬 래디칼은 코어 분자에 결합될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 추가로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬아릴"은 상기 정의된 벤조융합된 C3-14사이클로알킬 환 시스템, 예컨대 1H-인데닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 등에서와 같이, 아릴 그룹 및 사이클로알킬 그룹을 포함하며 결합 부위가 사이클로알킬 그룹인 C8-10 융합 비사이클릭 환 시스템을 의미한다.
용어 "비사이클로알킬"은 8 내지 10개의 탄소 원자로 구성된 포화 또는 부분 불포화 융합 환 쌍을 의미한다. 최대 4개의 알킬 치환체가 환상에 임의로 존재할 수 있다. 예로서 아다만틸, 비사이클로[2.2.1]헵테닐, 데카하이드로나프탈레닐 및 1,2,3,4 테트라하이드로펜탈레닐 등이 포함된다.
환 시스템에 대한 접두어로 사용된 용어 "헤테로"는 적어도 하나의 환 탄소 원자가 N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체되었음을 의미한다. 예로서 1, 2, 3 또는 4개의 환 멤버가 질소 원자이거나; 0, 1, 2 또는 3개의 환 멤버가 질소 원자이고, 1개의 멤버가 산소 또는 황 원자인 환이 포함된다. 원자가가 허용되는 한 두개 이하의 환 멤버는 헤테로원자일 수 있으며; 여기에서, 하나의 헤테로원자는 질소이고, 나머지 하나는 N, S 및 O 중에서 선택된 하나의 헤테로원자이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 7개의 탄소 원자 및 N, S 및 O 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성된 비방향 (즉, 포화 또는 부분 불포화) 환을 의미한다. 알킬 치환체 및/또는 카보닐 치환체가 환상에 임의로 존재할 수 있다. 예로서 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 피페리디닐, 2,5-디메틸피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 2H-피롤, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸디닐 (4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴로도 지칭됨), 1,3-디옥솔라닐, 테트라졸리닐, 테트라졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 아제티디닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제파닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리다지닐, 1,3-벤조디옥솔릴 (벤조[1,3]디옥솔릴로도 지칭됨), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐로도 지칭됨) 등이 포함된다. 헤테로사이클릴 래디칼은 코어 분자에 결합될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 임의의 환이 N, O, S, S(O) 및 SO2 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성될 수 있고, 질소 및 황 원자가 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있는 5- 내지 7-원 모노- 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 예로서 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등이 포함된다. 헤테로아릴 래디칼은 코어 분자에 결합될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미하며 여기에서, 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다.
용어 "설포닐"은 -S(O)2Rz를 의미하며, 여기에서 RZ는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 그룹 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "치환된" 이란 코어 분자상에 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 작용성 래디칼 부분으로 대체되는 것을 말한다. 허용가능한 원자가로 허용되는 수는 치환체 양을 제한한다. 치환은 코어 분자에 제한되지 않으며, 치환체 래디칼상에서도 일어날 수 있고, 이때 치환체 래디칼은 연결 그룹이 된다.
치료상 용도
화학식 I의 화합물은 c-fms 등의 강력한 신규 단백질 티로신 키나제의 저해제서로, 이들 키나제의 작용으로 인한 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제를 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효 저해량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제의 저해 방법을 제공한다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다. 단백질 티로신 키나제를 저해하는 일 구체예에 있어서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물은 공지된 티로신 키나제 저해제와 병용된다.
본 발명의 각종 구체예에 있어서, 화학식 I의 화합물에 의해 저해되는 단백질 티로신 키나제는 세포, 포유동물 또는 시험관 내에 위치한다. 인간을 포함한 포유동물의 경우에는, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태의 치료적 유효량이 투여된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태의 치료적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함한 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 암으로는 난소암, 자궁암, 유방암, 결장암, 위암, 털세포 백혈병 및 비소세포 폐암을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량은 화학요법제의 유효량과 병용된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태의 치료적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함한 포유동물에서 심혈관계 및 염증성 질환를 치료하는 방법을 제공한다. 효과적으로 치료될 수 있는 질환의 예로는 죽상동맥경화증, 심장 비대, 사구체 신염, 류마티스성 관절염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 재협착, 정신분열증 및 알츠하이머 치매를 들 수 있다.
단백질 티로신 키나제 저해제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 또는 분할 투여로 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위내의 유효량으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여량은 5 mg/kg이 경구 전달 되는 것이다. 투여된 용량은 투여 경로, 수용자의 건강 상태, 체중 및 연령, 처리 횟수, 및 병용 및 비관련 요법의 존재 등의 인자에 의해 영향을 받을 것이다.
화학식 I의 화합물은 공지의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 전형적인 담체로는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제, 항진균제 및 등장제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 제제의 성분일 수도 있는 전형적인 부형제로는 충전제, 결합제, 붕괴제 및 윤활제를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 사급 암모늄염을 포함한다. 이러한 산부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 들 수 있다. 염기성 염으로는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아미노염 등의 유기 염기와의 염 및 아르기닌 등의 아미노산과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유기는 예를 들면, 할로겐화알킬로 사급화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 의도하는 목적을 달성하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 또는 안구내 경로에 의한 투여를 포함한다. 선택적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여용의 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염의 활성 화합물 수용액, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 화합물을 포함한다.
본 원에 개시된 치료 방법, 약제학적 조성물, 의약 또는 약제에 사용하기 위한 대표적인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태는 하기 그룹중에서 선택되는 화합물을 포함한다:
| 7 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 8 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드, |
| 9 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드, |
| 10 | 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 11 | 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 |
| 12 | 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드, |
| 14 | 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 15 | 2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 16 | 2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 19 | 8-사이클로펜틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 23 | 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 24 | 8-인단-5-일-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 25 | 2-[2-하이드록시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 26 | 1-인단-5-일-7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카복실산 아미드, |
| 27 | 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 28 | 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 29 | 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 30 | (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 31 | (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 32 | (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 33 | 8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 35 | 8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 37 | 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 38 | 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 39 | 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 40 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 41 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 42 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 43 | 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 44 | 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 45 | 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 46 | 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 47 | 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 48 | 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 49 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 50 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 51 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 52 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 53 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 54 | 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드, |
| 55 | 2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 56 | 2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 57 | 8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 60 | 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 63 | 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 64 | 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드, |
| 69 | 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 74 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 75 | 2-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 76 | 2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 79 | 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드, |
| 80 | 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드, |
| 82 | 8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 및 |
| 84 | 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드. |
일반적 합성 방법
화학식 I의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 목적으로만 의도된 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
하기 일반적 반응식은 화학식 I의 화합물에 도달하기 위한 다양한 방법을 나타낸다. 당업자들은 화학식 I의 일부 화합물을 추가로 유도체화하여 본 발명의 추가의 구체예를 제공할 수 있음을 알고 있다. 대표적인 추가의 유도체화에 대해서는 반응식 I, II 및 V에 나타내었다.
본 발명의 화합물의 대표적인 제조에 대해 반응식 I에 나타내었으며, 여기에서, Ph는 R101에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 페닐이다.
아민을 승온에서 무기 염기 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재하에 에틸 3-클로로프로피오네이트와 반응시켜 아미노프로피오네이트 에스테르 1-1을 제공한다.
아민을 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카복실레이트와 반응시켜 상응하는 4-치환된 아미노피리미딘 1-2를 제공한다. 이 디에스테르를 디크만(Dieckmann) 조건하에서 폐환시켜 비사이클릭 화합물 1-3을 제공한다.
브롬과 후속 할로겐화한 후, 탈하이드로할로겐화하여 불포화 1-4를 제공한다 (Eur J Med Chem 9 (2000) pp 585-590). 메틸티오 그룹을 산화시켜 설폰 1-5를 얻고, 이어서 친핵 치환에 의해 아민으로 대체시킨다.
생성된 카복실 에스테르 1-6을 염기성 가수분해에 의해 카복실산 1-7로 전환시킨다. 카복실산을 소듐 시아나이드의 존재하에 DMSO 중에서 가열하는 경우 탈카복실화가 일어나 1-8을 제공한다 (Tet Lett 35 (1994) pp 8303-8306).
카복실산 1-7을 일반적인 커플링 조건에서 아민과 반응시켜 상응하는 아미드 1-9를 제공한다. 아미드 1-9는 또한 아민 R1-NH2가 암모니아 또는 알킬아민인 경우, 에스테르 1-6으로부터 직접 제조될 수도 있다.
반응식 1
합성은 C6 위치에 카보니트릴 작용기를 가지는 5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘의 제조를 포함하도록 더 연장된다. 제조방법은 적절히 3-치환된 아미노프로피오니트릴 2-1이 제 1 단계에 사용되는 것을 제외하고 (반응식 II), 에스테르의 제조에 사용된 것과 동일하다 (반응식 I)
2-5를 염기성 조건하에서 가수분해하여 상응하는 일차 아미드 2-6 [여기에서, Ph는 R101에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 페닐이다]을 제공한다.
반응식 II
6-아미드가 목적하는 생성물인 경우, 중간체 3-1을 압력 용기에서 액체 암모니아를 사용하여 일차 아미드 3-2로 전환시킨다 (반응식 III). 메틸 설폰으로 후속 산화시키고, 아민으로 핵 치환하여 목적하는 6-아미드 유사체 3-3 [여기에서, Ph는 R101에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 페닐이다]을 제공한다.
반응식 III
W가 CH인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 IV로 나타내어지는 방법으로 제조된다 [여기에서, Ph는 R101에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 페닐이다]. 4,6-디하이드록시-니코틴산 에틸 에스테르 4-1을 디에틸 1,3-아세톤디카복실레이트로부터 2 단계 과정으로 수득하였다. 4-1을 POCl3로 처리하여 4,6-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르 4-2를 수득한다. 친핵 치환 및 디크만 폐환 반응은 반응식 I의 방법과 유사하다. 중간체 4-5를 N-메틸 피롤리디논 (NMP) 중에서 마이크로파 조건하에 아민으로 처리하여 에스테르 4-6을 제공한 후, 아미드 4-7로 전환시킨다.
반응식 IV
상기 반응식에서, R200이 헤테로사이클릴, 알콕시 또는 디알킬아미노인 경우, 반응식 V (A)에 예시된 SNAr 반응을 이용한 후, 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 수소화 전환시켜 식 R200-페닐-NH2의 아닐린을 제조한다. 반응식 V (A)에 예시된 화합물의 페닐 부분은 R101에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R300이 알킬인 경우, 반응식 V (B)에 예시된 SN2 반응을 이용한 후, 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 수소화 전환시켜 식 R400-알킬페닐-NH2의 아닐린을 제조한다.
R200이 -C(O)(CH2)nNR203R204인 경우, 반응식 V (C)에 예시된 SN2 반응을 이용한 후, 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 수소화 전환시켜 아닐린 R200-페닐-NH2를 제조할 수 있다. 당업자들은 n=0인 경우, 목적하는 생성물을 니트로벤조산, 니트로벤조일 클로라이드 및 그밖의 다른 출발물질로부터 얻을 수 있음을 인식하고 있다.
또한, R200이 -C(O)-알킬-NR203R204에 의해 치환된 피페리디닐인 아닐린은 반응식 V (D 및 E)에 따라 수득할 수 있다.
화학식 5-1의 케톤을 LDA 등의 비친핵성 염기로 처리한 후, 얻은 에놀레이트를 트리플레이트화 시약, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물 또는 바람직하게는 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드로 트래핑하여 식 5-2의 비닐 트리플레이트로 전환시킬 수 있다.
화학식 5-3의 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (팔라듐 촉매화 보릴화로 제조됨, 참조예: J. Org. Chem., 60: 7508 (1995))를 화학식 5-2의 비닐 트리플레이트에 스즈키 (Suzuki) 커플링하여 화학식 5-4의 화합물을 제공한다 (참조예: Synthesis, 993 (1991)). 올레핀을 탄소상 팔라듐상에서 수소로 환원시켜 아닐린 5-5를 제공한다. 화학식 5-6의 N-Boc 보호된 아닐린을 일반적인 아미드 형성 반응으로 화학식 5-7의 아미드로 전환시킬 수 있다 (반응식 V, E). Boc 그룹을 산성 탈보호하여 화학식 5-8의 아닐린을 얻는다. 당업자들은 반응식 V (E)에 대해 기술된 동일한 과정을 이용하여 이 절차가 R200 피페리딘이 -C(O)N-알킬-NR203R204에 의해 치환된 우레아를 생성할 수 있음을 알고 있을 것이다,
R300이 알킬인 경우, 식 R407R408NSO2-알킬-페닐-NH2의 아닐린은 반응식 V (F)에 기술된 바에 따라 제조된다. 브로마이드를 포타슘 티오아세테이트로 친핵 대체하여 화학식 5-9의 티오아세테이트를 얻는다. 가수분해후, 티오닐 클로라이드로 처리하여 화학식 5-10의 설포닐 클로라이드를 제공하고, 이어서 다양한 아민으로 처리하여 화학식 5-11의 설폰아미드로 전환시킨다. 최종 니트로 환원으로 화학식 5-12의 아닐린을 제공한다.
반응식 V
실시예 1
8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 1)
A. 3-(인단-5-일아미노)프로피온산 에틸 에스테르
5-아미노인단 (5 g, 37.6 mmol), 에틸 3-클로로프로피오네이트 (4.7 mL, 37.6 mmol) 및 탄산칼륨(5.2 g, 37.6 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 실온 (rt)으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, EtOAc/헥산 (1:20-1:10, v/v)로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 6.2 g (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.03 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.86 (br, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.27 (t, 3H).
B. 4-[(2-에톡시카보닐-에틸)-인단-5-일-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
40 mL의 n-부탄올중의 3-(인단-5-일아미노)프로피온산 에틸 에스테르 (5 g, 21.4 mmol) 및 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카복실레이트 (5 g, 21.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3 mL, 21.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 rt에서 2 일동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, EtOAc/헥산 (1:10-1:6, v/v)으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 8.2 g (90%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.55 (q, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
C. 8-인단-5-일-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
나트륨 (파라핀 왁스중 25 wt% 분산물, 1.6 g, 16.9 mmol)에 t-부탄올 (30 mL)을 교반하면서 N2 하에 첨가하였다. 10 분 후, 40 mL 톨루엔중의 4-[(2-에톡시카보닐-에틸)-인단-5-일-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (6.6 g, 15.4 mmol)의 용액을 소듐 t-부톡사이드 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30 분동안 가열하였다. 용액을 냉각하여 분쇄 얼음에 부었다. 용액을 HCl 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 침전을 EtOAc에서 2회 추출하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 생성물 (밝은 황색 고체, 4 g, 62%)을 이소프로판올로 재결정하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 두 에놀 및 케토 형태가 4:1의 비로 존재한다고 나타내었다.
D. 8-인단-5-일-2-메틸설파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
5 mL 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2)중의 8-인단-5-일-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (0.32 g, 0.84 mmol)의 용액에 브롬 (43 ㎕, 0.84 mmol) 을 N2 하에 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간동안 (또는 완료될 때까지) 교반하였다. 용매를 진공하에 가열없이 제거하였다. 잔사를 2 mL의 CH2Cl2에 재용해시킨 후, 1 mL CH2Cl2중의 트리에틸아민 (234 ㎕, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 용액을 rt에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS로 모니터하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼상에 적용하였다. 생성물을 EtOAc/헥산 (1:5-1:2.5, v/v)으로 용출시키고, 백색 고체로 수득하였다 (0.30 g, 94%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.40 (t, 3H).
E. 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
5 mL CH2Cl2중의 8-인단-5-일-2-메틸설파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (0.3 g, 0.79 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA, 69.5%, 431 mg, 1.73 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 퀀치하였다. 30 분 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2 용액을 모아 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, EtOAc/헥산 (1:3-1:1.6, v/v)으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 0.22 g (67%)의 표제 화합물 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (m, 4H), 2.10(m, 2H), 1.40 (t, 3H).
F. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민
메틸 설폭사이드 (DMSO, 5 mL)중의 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1 g, 7.1 mmol) 및 1-메틸-피페라진 (0.94 mL, 8.5 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.9 g, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 냉각후, 잔사를 EtOAc에서 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 25 mL의 메탄올에 용해시키고, 탄소상 팔라듐 (10% Pd/C, 50 mg)을 천천히 첨가하였다. 시스템을 밀폐시키고, 수소로 블랭킷하였다. 혼합물을 rt에서 16 시간동안 수소하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 어두운 자주색 고체 (1.3 g, 80%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 6.90 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (s, 3H).
G. 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 1)
1 mL 이소프로판올중의 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (11.2 mg, 0.027 mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (5.2 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올과 CH2Cl2 (1:1, v/v)의 혼합물에 재용해시킨 뒤, 분취용-TLC 플레이트 (2000 micro)에 적용하였다. 플레이트를 NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:9:90, v/v)에서 전개시켰다. 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 1)를 황색 고체 (8.6 mg, 61%)로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.66 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.00-3.18 (m, 8H), 2.60 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.40 (t, 3H). C30H32N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 525.25 (M + H), 실측치: 525.4.
실시예 2
2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 2)
A. 2-(4-니트로-페녹시메틸)-옥시란
4-니트로페놀 (1.11 g, 8 mmol) 및 에피브로모히드린 (1.37 mL, 16 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(1.3 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 오렌지색 잔사를 얻고, EtOAc/헥산 (1:10, v/v)으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (0.8 g, 51%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 2.8Hz, 11.1Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 5.9Hz, 11.1Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.93 (t, J = 4.8Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 2.8Hz, 4.8Hz, 1H).
B. 1-(4-아미노-페녹시)-3-디메틸아미노-프로판-2-올
2 mL 에탄올중의 2-(4-니트로-페녹시메틸)-옥시란 (0.2 g, 1 mmol)의 용액에 디메틸아민 (메탄올중 2M, 2.5 mL)의 용액을 첨가하였다. 용액을 밀폐 바이얼에서 80 ℃로 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 실시예 1(f)의 과정으로 수소화하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 6.76 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.71 (s, 6H).
C. 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 1-(4-아미노-페녹시)-3-디메틸아미노-프로판-2-올 (18 mg, 0.083 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실예 1(e)로부터 수득됨, 34 mg, 0.083 mmol)로부터 표제 화합물 제조하였다. 3.1 mg의 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.66 (br, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.52 (dd, 1H), 2.33 (m, 7H), 2.22 (m, 2H), 1.40 (t, 3H). C30H33N5O5에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 544.25 (M + H), 실측치: 544.4.
실시예 3
8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 3)
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (6.5 mg, 0.036 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨 , 15 mg, 0.036 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. 11.9 mg의 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.69 (br, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.64 (br, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.04 (m, 8H), 2.22 (m, 2H), 1.39 (t, 3H). C29H29N5O4에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 512.24 (M + H), 실측치: 512.4.
실시예 4
2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 4)
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-디메틸아미노아닐린 (5 ㎕, 0.036 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 15 mg, 0.036 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. 7.9 mg의 2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.31 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.46 (br, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.22 (m, 2H), 1.37 (t, 3H). C27H27N5O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 470.21 (M + H), 실측치: 470.4.
실시예 5
2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 5)
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 트리에틸아민 (11 ㎕, 0.072 mmol)의 존재하에 3-디메틸아미노아닐린 디하이드로클로라이드 (7.6 mg, 0.036 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 15 mg, 0.036 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 6.6 mg의 2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.41 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.47 (br, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.80 (s, 6H), 2.21 (m, 2H), 1.37 (t, 3H). C27H27N5O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 470.21 (M + H), 실측치: 470.4.
실시예 6
8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (화합물 6)
테트라하이드로푸란 (THF) 및 1N 수산화나트륨 용액의 혼합물중에 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 화합물 1 (실시예 1(g), 50 mg)를 승온에서 가수분해하여 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 화합물 6을 제공한 후, 분취용 HPLC로 정제하여 포름산 염 형태 (28 mg, 황색 고체)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 6.65 (br, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.88(m, 4H), 2.60(m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (m, 2H). C28H28N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 497.22 (M + H), 실측치: 497.5.
실시예 7
8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 7)
1 mL 메탄올중의 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 화합물 1 (실시예 1(g), 10 mg)의 용액에 암모니아를 -78 ℃에서 5 분간 압력병에서 (10 mL) 버블링하였다. 병 마개를 닫고, 실온으로 가온하여 6 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 화합물 7을 황색 고체로 수득하였다 (8.1 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.24 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.57 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (m, 2H). C28H29N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 496.24 (M + H), 실측치: 496.4.
실시예 8
8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (화합물 8)
1 mL 메탄올중의 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 화합물 1 (실시예 1(g), 5 mg)의 용액에 1 mL의 메틸아민 (수중 40 wt%)을 첨가하였다. 용액을 70 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 1.7 mg의 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 화합물 8을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.65 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.67 (br, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.02 (m, 7H), 2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (m, 2H). C29H31N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 510.25 (M + H), 실측치: 510.2.
실시예 9
8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드 (화합물 9)
1 mL 에틸아민 (메탄올중 2M)중의 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 화합물 1 (실시예 1(g), 5 mg)의 용액에 1 mL의 에틸아민 (메탄올중 2M)을 첨가하였다. 용액을 70 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 포름산 염 (1 mg, 황색 고체)으로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.71 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.24 (br, 1H), 7.69 (br, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.67 (br, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.27 (t, 3H). C30H33N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 524.27 (M + H), 실측치: 524.3.
실시예 10
2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 10)
실시예 7의 과정을 이용하여, 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 2(c)로부터 제조됨, 5 mg) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. 4.3 mg의 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.32 (br, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 6.59 (br, 2H), 4.89 (br, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.14 (m, 2H). C28H30N6O4에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 515.23 (M + H), 실측치: 515.3.
실시예 11
2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (화합물 11)
1 mL 메탄올중의 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 2(c)로부터 제조됨, 8 mg)의 용액에 1 mL의 메틸아민 (수중 40 wt%)을 첨가하였다. 용액을 70 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 고체 (6.6 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.64 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.66 (br, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.02 (m, 5H), 2.89 (m, 4H), 2.56 (dd, 1H), 2.35 (m, 7H), 2.22 (m, 2H). C29H32N6O4에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 529.25 (M + H), 실측치: 529.2.
실시예 12
2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드 (화합물 12)
1 mL 메탄올중의 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 2(c)로부터 제조됨, 8 mg)의 용액에 1 mL의 에틸아민 (메탄올중 2M)을 첨가하였다. 용액을 70 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드를 분취용 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세트산 염 (2.7 mg, 갈색 고체)으로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 10.07 (br, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 6.64 (br, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.00 (m, 12H), 2.23 (m, 2H), 1.25 (t, 3H). C30H34N6O4에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 543.26 (M + H), 실측치: 543.2.
실시예 13
2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 13)
A. 4-[(2-시아노-에틸)-페닐-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르.
실시예 1(B)의 과정에 따라 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카복실레이트 (3.7 g, 15.8 mmol) 및 3-페닐아미노-프로피오니트릴 (2.3 g, 15.8 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카, EtOAc/헥산 1:20-1:2, v/v). 백색 고체를 수득하였다 (3.5 g, 65%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.32 (s, 1H), 7.34(m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.32 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.56 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2Hz, 3H).
B. 2-메틸설파닐-5-옥소-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴.
실시예 1 (C)의 과정에 따라 4-[(2-시아노-에틸)-페닐-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (0.78 g, 2.27 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카, EtOAc/헥산 1:1-1:0, v/v). 황색 고체를 수득하였다 (0.39 g, 58%). 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 두 에놀 및 케토 형태가 1:1의 비로 존재한다고 나타내었다.
C. 2-메틸설파닐-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 1 (D)의 과정에 따라 2-메틸설파닐-5-옥소-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 (0.83 g, 2.8 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하고 (실리카, EtOAc/헥산 (1:5-1:2.5, v/v), 백색 고체를 수득하였다 (0.73 g, 89%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
D. 2-메탄설포닐-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 1 (E)의 과정에 따라 2-메틸설파닐-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 (0.73 g, 2.5 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 회백색 고체로 수득하였다 (0.77 g, 95%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
E. 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (32 mg, 0.16 mmol) 및 2-메탄설포닐-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 (상기 실시예 13 (D), 50 mg, 0.15 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (17.1 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.34 (s, 1H), 8.55 (br, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). C25H23N7O에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 438.20 (M + H), 실측치: 438.5.
F. 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
1 mL t-부탄올중의 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 (실시예 13 F, 9 mg)의 용액에 수산화칼륨 (분쇄, 5 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. rt로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 침전을 EtOAc에서 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 황색 고체로 수득하였다 (7.2 mg, 79%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.64 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.53 (br, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.94 (br, 2H), 6.35 (br, 2H), 5.06 (br, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). C25H25N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 456.51 (M + H), 실측치: 456.6.
실시예 14
8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 14)
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 3으로부터 제조됨, 9 mg, 0.017 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 황색 고체로 수득하였다 (8.6 mg, 100%).
1H NMR (400MHz, CD2Cl2/CD3OD (20:1 v/v)) δ (ppm): 9.22 (br, 1H), 8.68 (br, 1H), 7.35 (br, 1H), 7.10-7.26 (m, 4H), 6.57 (br, 2H), 3.75 (m, 4H), 2.96 (m, 8H), 2.11 (m, 2H). C27H26N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 483.21 (M + H), 실측치: 483.2.
실시예 15
2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 15)
실시예 7의 과정을 이용하여, 2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 4로부터 제조됨, 4.9 mg, 0.010 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 황색 고체로 수득하였다 (3.8 mg, 83%).
1H NMR (400MHz, CD2Cl2/CD3OD (20:1 v/v)) δ (ppm): 9.19 (br, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (br, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.79 (s, 6H), 1.96 (m, 2H). C25H24N6O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 4441.20 (M + H), 실측치: 441.2.
실시예 16
2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 16)
실시예 7의 과정을 이용하여, 2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 5로부터 제조됨, 3.3 mg, 0.007 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 황색 고체로 수득하였다 (2.7 mg, 88%).
1H NMR (400MHz, CD2Cl2/CD3OD (20:1 v/v)) δ (ppm): 9.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (br, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (br, 1H), 6.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.71 (s, 6H), 2.10 (m, 2H). C25H24N6O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 441.20 (M + H), 실측치: 441.2.
실시예 17
8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 17)
A. 3-사이클로헥실아미노-프로피온산 에틸 에스테르
사이클로헥실아민 (0.86 g, 8.7 mmol) 및 3-클로로-프로피온산 에틸 에스테르 (1.18 g, 8.67 mmol)를 순수하게 합하고, K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol) 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 요오다이드 (약 5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 얻은 혼합물을 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 1.25 g (72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.14 (q, 2H, J = 7.2Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.6Hz), 2.50 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.86-1.89 (m, 2H), 1.70- 1.75 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 1H, J = 7.2Hz).
B. 4-[사이클로헥실-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
3-사이클로헥실아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (1.0 g, 5.0 mmol) 및 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (1.17 g, 5.02 mmol)를 DCM (15 mL)중에서 합하고, 디이소프로필에틸아민 (0.81 g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 후, 용액을 물 및 DCM으로 분배한 뒤, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산 구배)하여 1.63 g (84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 (s, 1H) 5.30 (s, 1H), 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz), 4.14 (q, 1H, J=7.1Hz), 3.76-3.80 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 7H), 1.12-1.27 (m, 7H).
C. 8-사이클로헥실-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
나트륨 (파라핀 왁스중 25 wt% 분산물, 0.10 g, 3.8 mmol)을 rt에서 t-부탄올 (1.8 mL)에 첨가하였다. 10 분 후, 10 mL 톨루엔중의 4-[사이클로헥실-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액을 소듐 t-부톡사이드 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 90 ℃에서 30 분동안 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 냉각하고, 용액을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고 (2×20 mL), 유기층을 건조시킨 다음 (MgSO4), 농축하여 0.55 g (42%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 두 에놀 및 케토 형태비가 1:1.75로 존재한다고 나타내었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.76-4.82 (m), 4.58-4.68 (m), 4.16-4.36 (m), 3.91-3.96 (m), 3.60-3.64 (m), 3.46-3.49 (m), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 5.25H), 1.86-1.89 (m), 1.71-1.73 (m), 1.32-1.56 (m), 1.26 (t, J=7.2Hz), 1.10-1.21 (m).
D. 8-사이클로헥실-2-메틸설파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
DCM (10 mL)중의 8-사이클로헥실-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (0.28 g, 0.79 mmol)의 용액에 브롬 (0.15 g, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 용액을 농축하고, 조잔사를 DCM (10 mL)에 재용해시킨 후, 디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 15 시간후, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 분배한 뒤, 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 0.28 g (87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C17H21N3O3S에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 347.13, 실측치: (M + H) 348.3.
E. 8-사이클로헥실-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
DCM (15 mL)중의 8-사이클로헥실-2-메틸설파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (0.206 g, 0.59 mmol)의 용액에 m-CPBA (0.33 g, 70% w/w 혼합물 1.5 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, Na2SO3 10% 용액 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 DCM으로 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 0.22 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C17H21N3O5S에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 379.12, 실측치: (M + H) 380.1.
F. 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
8-사이클로헥실-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.051 mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (10 mg, 0.051 mmol)을 i-PrOH (2 mL)에서 합하고, 80 ℃로 가열하였다. 14 시간 후, 용액을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (30 mL/분, 10 분간 0-100% H2O/MeCN 구배) 7.2 mg (29%)의 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.32 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.57 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.9Hz), 4.40 (q, 2 H, J=7.1Hz), 3.25-3.46 (m, 8 H), 2.82-2.84 (m, 3 H), 1.49-2.0 (m, 8 H), 1.41 (t, 3H, J=7.1 Hz). C27H34N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 490.27, 실측치: (M + H) 491.3.
실시예 18
8-사이클로헥실-2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 18)
8-사이클로헥실-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 17E) (20 mg, 0.051 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노아닐린 (7.8 mg, 0.057 mmol)을 i-PrOH (1 mL)에서 합하고, 80 ℃로 가열하였다. 14 시간 후, 용액을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (30 mL/분, 10 분간 0-100% H2O/MeCN 구배) 3.4 mg의 8-사이클로헥실-2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 6.79-6.84 (m, 1 H), 6.62-6.64 (m, 1 H), 5.10-5.17 (m, 1 H), 4.40 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.01 (s, 6 H), 2.46-2.07 (m, 10 H), 1.41 (t, 1H, J=7.0Hz). C24H29N5O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 435.23, 실측치: (M + H) 436.3.
실시예 19
8-사이클로펜틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 19)
A. 3-사이클로펜틸아미노-프로피온산 에틸 에스테르
사이클로펜틸아민 (1.72 g, 17.5 mmol) 및 3-클로로-프로피온산 에틸 에스테르 (2.4 g, 18 mmol)를 순수하게 합하고, K2CO3 (2.4 g, 18 mmol) 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 요오다이드 (약 5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 얻은 혼합물을 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 2.68 g (83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.13 (p, 2H, J=7.0Hz), 3.07 (p, 1H, J=6.7Hz), 2.81-2.94 (m, 4 H), 2.51 (t, 1H, J=6.5Hz), 2.44 (t, 1H, J=7.4Hz), 1.29-1.88 (m, 6 H), 1.25 (t, 3H, J=7.1Hz)
B. 8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
3-사이클로펜틸아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (1.0 g, 5.4 mmol) 및 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (1.25 g, 5.4 mmol)를 DCM (10 mL)에서 합하고, 디이소프로필에틸아민 (0.83 g, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 후, 용액을 물 및 DCM으로 분배하고, 유기층을 건조시킨 뒤 (MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산 구배)하여 다음 단계에 직접 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. 나트륨 (파라핀 왁스중 25 wt% 분산물, 0.25 g, 6.0 mmol)을 rt에서 t-부탄올 (5.0 mL)에 첨가하였다. 10 분 후, 10 mL 톨루엔중의 4-[사이클로펜틸-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 5.4 mmol)의 용액을 소듐 t-부톡사이드 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 90 ℃에서 30 분동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 용액을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고 (2×20 mL), 유기층을 건조시킨 뒤 (MgSO4), 농축하여 0.26 g (14%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.0 (br s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 5.10-5.18 (m, 1 H), 4.26-4.31 (m, 3 H), 3.72 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.50 (s, 3 H), 1.63-1.86 (m, 5 H), 1.20-1.35 (m, 5 H).
C. 8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
DCM (5 mL)중의 8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 0.82 mmol)의 용액에 브롬 (0.13 g, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 15 분후, 용액을 농축하고, 조잔사를 DCM (5 mL)에 재용해시킨 후, 트리에틸아민 (0.16 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 15 시간후, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 분배하여고, 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
C16H19N3O3S에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 333.11, 실측치: (M + H) 334.1.
D. 8-사이클로펜틸-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
DCM (5 mL)중의 8-사이클로펜틸-2-메틸설파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (0.27 g, 0.82 mmol)의 용액에 m-CPBA (0.45 g, 2.05 mmol의 77% 분말)를 첨가하였다. 2 시간 후, Na2SO3 10% 용액 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 DCM로 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
C16H19N3O5S에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 365.10, 실측치: (M + H) 366.1.
E. 8-사이클로펜틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
8-사이클로펜틸-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (45 mg, 0.12 mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (23 mg, 0.12 mmol)을 i-PrOH (1 mL)에서 합하고, 80 ℃로 가열하였다. 14 기산 후, 용액을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (30 mL/분, 10 분간 0-100% H2O/MeCN 구배) 19.8 mg의 8-사이클로펜틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 에스테르를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링한 후, 용기를 밀폐시켜 rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, 용액을 rt로 가온하였다. 용액을 농축하여 5.4 mg의 8-사이클로펜틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.30 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.53 (d, 2 H, J=8.9Hz), 6.94 (d, 2 H, J=9.0Hz), 5.23-5.52 (m, 4 H), 4.38 (q, 2 H, J=7.1Hz), 3.34-3.36 (m, 4 H), 3.00-3.01 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 2.21-2.28 (m, 2 H), 1.80-1.93 (m, 6 H), 1.40 (t, 3 H, J=7.1Hz). C26H32N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 476.25, 실측치: (M + H) 477.3.
실시예 20
2-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 20)
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, (3-아미노-페닐)-메탄올 (3.2 mg, 0.026 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 10 mg, 0.026 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 2-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.37 (br s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.02-7.21 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (br s, 1H), 4.39 (dd, 2H, J=7.1Hz, J=14.3Hz), 3.05 (td, 4H, J=7.5Hz, J=28.2Hz), 2.20-2.27 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.1Hz). C24H21N5O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 427.16, 실측치: (M + H) 428.1.
실시예 21
2-(4-플루오로-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 21)
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-플루오로아닐린 (6 mg, 0.05 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 21 mg, 0.050 mmol)로부터 2-(4-플루오로-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 제조하였다. 분취용 HPLC로 정제하여 (30 mL/분, 10 분간 0-100% H2O/MeCN 구배) 2-(4-플루오로-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (3.6 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.21 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84-7.94 (m, 1H), 7.10-7.48 (m, 6H), 4.23 (dd, 1H, J=7.2Hz, J=14.5Hz), 2.96 (td, 1H, J=7.3Hz, J=25.1Hz), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.18-1.40 (m, 7H). C25H21FN4O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 444.16.14, 실측치: (M + H) 445.1.
실시예 22
8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피라졸-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 22)
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-피라졸-1-일-페닐아민 (8.0 mg, 0.053 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 20 mg, 0.053 mmol)로부터 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피라졸-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 제조하였다. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피라졸-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.30(br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 4.31 (q, 1H, J=7.1Hz), 3.02 (t, 1H, J=7.3Hz), 2.94 (t, 1H, J=7.3Hz), 2.17 (p, 1H, J=7.5Hz), 1.32 (t, 1H, J=7.1Hz). C26H21N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 463.18, 실측치: (M + H) 464.1.
실시예 23
8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 23)
A. 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민
5 mL DMF중의 1-메틸피페라진 (277 mg, 2.77 mmol) 및 탄산칼륨(414 g, 3.0 mmol)의 혼합물에 m-니트로벤질 브로마이드 (500 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, EtOAc/CH3OH/NH4OH (10:1:0.1, v/v)로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 510 mg의 1-메틸-4-(3-니트로-벤질)-피페라진을 얻고, 이를 일반적인 수소 조건하에서 표제 화합물로 전환시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (450 mg, 95%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.02 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.76 (br, 4H), 2.65 (br, 4H), 2.82 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
B. 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
8-인단-5-일-2-메틸설파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 1(d)로부터 제조됨, 200 mg, 0.52 mmol)를 2 mL의 CH3OH에 용해시켰다. 용액에 암모니아를 -78 ℃에서 5 분간 압력병 (15 mL)에서 버블링하였다. 병 마개를 닫고, 실온으로 가온하여 16 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 회백색 고체를 얻었다. 고체를 50 mL의 CH2Cl2에 현탁시켰다. 혼합물에 m-CPBA (69.5%, 325 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 4 시간동안 교반하였다. 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 퀀치하였다. 30 분 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2 용액을 모아 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, EtOAc/헥산 (1:1-2:1, v/v)으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 0.18 g (90%)의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.75 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 2.10(m, 2H).
C. 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
1 mL i-PrOH중의 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (실시예 23 (b)로부터 제조됨, 7 mg)의 현탁액에 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민 (5 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고, 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (10:1:0.1, v/v)). 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (2.7 mg, 29%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.39 (br, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (br, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (br, 2H), 5.67 (br, 1H), 3.29 (br, 2H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (br, 7H), 2.33 (br, 4H), 2.15 (m, 2H). C29H31N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 510.25 (M + H), 실측치: 510.1.
실시예 24
8-인단-5-일-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 24)
실시예 23 (a 및 c)의 과정을 이용하여, 3-모르폴린-4-일메틸-페닐아민 (5 mg) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (실시예 23 (b)로부터 제조됨, 7 mg)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC로 정제하여 (32 mL/분, 10 분간 5-100% H2O/MeCN (0.01% TFA, v/v) 구배) 표제 화합물을 백색 고체 (3.9 mg, 35%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.55 (br, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (br, 2H), 6.23 (br, 1H), 4.00 (br, 4H), 3.32 (br, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (br, 2H), 2.23 (m, 2H). C28H28N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 497.22 (M + H), 실측치: 497.1.
실시예 25
2-[2-하이드록시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 25)
실시예 23 (c)의 과정을 이용하여, 2-아미노-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페놀 (5 mg, 1-플루오로-2-하이드록시-4-니트로벤젠 및 1-메틸-피페라진로부터 실시예 1 (F)의 과정을 이용하여, 제조됨) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (실시예 23 (b)로부터 제조됨, 7 mg)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC로 정제하고 (32 mL/분, 10 분간 5-100% H2O/MeCN (0.01% TFA, v/v) 구배), 염기성 수성 후처리하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (3.7 mg, 40%).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.25 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.02 (br, 1H), 3.20 (br, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.22 (m, 2H). C28H29N7O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 512.23 (M + H), 실측치: 512.1.
실시예 26
1-인단-5-일-7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카복실산 아미드 (화합물 26)
A. 4,6-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르
디에틸 1,3-아세톤디카복실레이트 (10 mL, 49.5 mmol)를 10 mL의 아세트산 무수물에 취하였다. 용액에 트리메틸오르토포르메이트 (8.2 mL, 49.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 10 mL의 NH4OH (30%)를 첨가하였다. 1 시간 더 교반한 후, 용액을 CH2Cl2와 3회 연마하여 7.3 g의 회백색 고체를 얻었다. 고체를 10 mL의 POCl3에 현탁시키고, 혼합물을 100 ℃에서 6 시간동안 가열하였다. 반응을 냉각하여 물로 퀀치하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공중에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1:10 v/v)하여 표제 화합물을 백색 고체 (6g, 68%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
B. 6-클로로-4-[(2-에톡시카보닐-에틸)-인단-5-일-아미노]-니코틴산 에틸 에스테르
5 mL DMF중의 4,6-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르 (2 g, 9 mmol) 및 3-(인단-5-일아미노)프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1 (A)로부터 제조됨, 2.3 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 반응을 냉각하여 물로 퀀치하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공중에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 2:10 v/v)하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.6 g, 44%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 4H), 3.74 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.4Hz, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1Hz, 3H).
C. 7-클로로-1-인단-5-일-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1 (C 및 D)의 과정을 이용하여, 6-클로로-4-[(2-에톡시카보닐-에틸)-인단-5-일-아미노]-니코틴산 에틸 에스테르 (1.6 g, 4 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체를 수득하였다 (500 mg, 34%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 2.2 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H).
D. 1-인단-5-일-7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카복실산 아미드
1 mL NMP중의 7-클로로-1-인단-5-일-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 (40 mg, 0.11 mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (45 mg, 0.23 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (24 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파 반응기에서 200 ℃로 2 시간동안 가열하였다. 용매를 진공 증발시키고, 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다 (32 mL/분, 15 분간 5-100% H2O/MeCN (0.01% TFA, v/v) 구배). 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (6.9 mg, 10%).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.40-3.80 (br, 8H), 3.01 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.17 (m, 2H). C29H30N6O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 495.24 (M + H), 실측치: 495.1.
실시예 27
8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 27)
A. 4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아민
5 mL DMSO중의 모르폴린 (435 ㎕, 5 mmol) 및 탄산칼륨(690 mg, 5.0 mmol)의 혼합물에 1-(2-브로모-에틸)-4-니트로벤젠 (1 g, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, EtOAc/CH3OH/NH4OH (10:1:0.1, v/v)로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 950 mg의 4-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-모르폴린을 얻고, 이를 일반적인 수소 조건하에 표제 화합물로 전환시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (880 mg, 99%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.57 (br, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 6H).
B. 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (49 mg, 0.24 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.24 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (60 mg, 46%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (br, 2H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69 (br, 4H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (br, 2H), 2.46 (br, 6 H), 2.17 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
C. 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.037 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체를 수득하였다 (15.8 mg, 84%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.37 (br, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.87 (br, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.37 (m, 6H), 2.14 (m, 2H). C29H30N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 511.24 (M + H), 실측치 511.0.
실시예 28
8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 28)
1 mL 메탄올중의 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 27 (b), 20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 THF (2N, 2 mL)중의 메틸아민의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하여 황색 고체 (17mg, 87%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.60 (br, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (br, 2H), 3.69 (br, 4H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.94 (m, 5H), 2.65 (br, 2H), 2.49 (br, 6H), 2.17 (m, 2H). C30H32N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 525.25 (M + H), 실측치 525.0.
실시예 29
8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 29)
1 mL 메탄올중의 8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 27 (b), 20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 THF (2N, 2 mL)중의 에틸아민의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하여 황색 고체 (12.7 mg, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.60 (br, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (br, 2H), 3.69 (br, 4H), 3.42(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (br, 2H), 2.49 (br, 6H), 2.17 (m, 2H). 1.08 (t, 7.1 Hz, 3H). C31H34N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 539.27 (M + H), 실측치 539.0.
실시예 30
(4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 30)
A. (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, (4S)-4-(4-아미노-벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-one (46 mg, 0.24 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.24 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (56 mg, 44%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.00 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (br, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (br, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
B. (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (15 mg, 0.028 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 백색 고체를 수득하였다 (9.9 mg, 71%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.41 (br, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 6.89 (br, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.21 (t, J = 7.8Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.14 (m, 2H). C27H24N6O4에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 497.10 (M + H), 실측치 497.0.
실시예 31
(4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 31)
실시예 28의 과정을 이용하여, (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.038 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 백색 고체를 수득하였다 (17.3 mg, 89%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.20 (br, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (br, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (br, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.16 (m, 2H). C28H26N6O4에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 511.20 (M + H), 실측치 511.0.
실시예 32
(4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 32)
실시예 29의 과정을 이용하여, (4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.038 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분 5-100% MeCN/H2O 구배 10 분간) 정제후 백색 고체를 수득하였다 (13.5 mg, 68%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.20 (br, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (br, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (br, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C29H28N6O4에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 525.22 (M + H), 실측치 525.0.
실시예 33
8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 33)
A. 2-(4-니트로-페닐)-에탄설포닐 클로라이드
DMSO (10 mL)중의 1-(2-브로모-에틸)-4-니트로-벤젠 (3 g, 13 mmol) 및 포타슘 티오아세테이트 (3 g, 26 mmol)를 rt에서 3 시간동안 교반하였다. EtOAc를 사용하여 반응물을 희석하였다. 유기층을 물로 2회 (2×100 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 증발시켜 갈색 고체 (~3 g)를 얻고, 50 mL의 아세트산에 취하였다. 교반 용액에 20 mL의 과산화수소 (수중 30%)를 첨가하였다. 얻은 황색 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용매를 최소 가열하여 진공 증발시켰다. 황색 잔사를 고 진공하에 이틀동안 건조시켰다. 이어서, 이를 티오닐 클로라이드 (18 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 6 시간동안 가열 환류시켰다 (80 ℃). 휘발물질을 증발시켜 황색 고체를 얻고, 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
B. 2-(4-아미노-페닐)-에탄설폰산 이소프로필아미드
2-(4-니트로-페닐)-에탄설포닐 클로라이드 (300 mg)를 5 mL의 THF에 현탁시켰다. 교반 용액에 이소프로필아민 (600 ㎕)을 rt에서 적가하였다. 5 시간후, 용매를 증발시켰다. 니트로 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 10:1 v/v)로 정제하고, 일반적인 수소 조건하에서 표제 화합물로 전환시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (182 mg, 54%).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
C. 8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 2-(4-아미노-페닐)-에탄설폰산 이소프로필아미드 (58 mg, 0.24 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.24 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (50 mg, 36%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (br, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 6H), 2.23 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
D. 8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드
실시예 28의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.034 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체를 수득하였다 (13.9 mg, 70%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.59 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.52 (br, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (br, 2H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). C29H32N6O4S에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 561.22 (M + H), 실측치 561.0.
실시예 34
8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 34)
실시예 29의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (15 mg, 0.026 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체를 수득하였다 (7.5 mg, 50%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.59 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.52 (br, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (br, 2H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). C30H34N6O4S에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 575.24 (M + H), 실측치 575.0.
실시예 35
8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 35)
A. 4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아민
2-(4-니트로-페닐)-에탄설포닐 클로라이드 (실시예 33 (A)로부터 제조됨, 300 mg)를 5 mL의 THF에 현탁시켰다. 교반 용액에 모르폴린 (1 mL)을 rt에서 적가하였다. 5 시간 후, 용매를 증발시켰다. 니트로 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 10:1 v/v)로 정제하고, 일반적인 수소 조건하에서 표제 화합물로 전환시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (167 mg, 52%).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.98 (m, 2H).
B. 8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아민 (65 mg, 0.24 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.24 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (42 mg, 29%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.35 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (br, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.08 (m, 6H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
C. 8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드
실시예 28의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (12 mg, 0.020 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체를 수득하였다 (6.4 mg, 54%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.59 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.25 (br, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (br, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (br, 2H), 3.67 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.01 (m, 6H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H). C30H32N6O5S에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 589.22 (M + H), 실측치 589.0.
실시예 36
8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 36)
실시예 29의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 35 (B), 12 mg, 0.020 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체를 수득하였다 (7.6 mg, 63%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.59 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.25 (br, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (br, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (br, 2H), 3.67 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.18 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.01 (m, 6H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C31H34N6O5S에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 603.23 (M + H), 실측치 602.9
실시예 37
8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 37)
A. 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민
DMSO (30 mL)중의 1-플루오로-3-니트로벤젠 (3.77 mL, 35.4 mmol) 및 탄산칼륨(10 g, 71 mmol)의 현탁액에 1-메틸 피페라진 (59 mL, 53.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 122 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3×100 mL). 유기층을 모아 염수로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시킨 뒤, 진공 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 4.2 g의 1-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-니트로벤젠을 얻고, 수소화를 통해 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다 (베이지색 고체, 3 g).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 3.60 (br, 2H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H).
B. 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (50 mg, 0.27 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.24 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (60 mg, 46%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02-2.90 (m, 8H), 2.45 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
C. 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 B로부터 제조됨, 20 mg, 0.038 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체를 수득하였다 (8.3 mg, 44%).
1H NMR (400MHz,CD2Cl2) δ (ppm): 9.35 (br, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (br, 1H), 6.65 (br, 1H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.91 (br, 1H), 3.00-2.84 (m, 8H), 2.43 (br, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (m, 2H). C28H29N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 496.24 (M + H), 실측치 496.1.
실시예 38
8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 38)
실시예 28의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 37(B)로부터 제조됨, 15 mg, 0.028 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (8.8 mg, 62%).
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 9.55 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.46 (br, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (br, 1H), 6.60 (br, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.06-2.89 (m, 11H), 2.45 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (m, 2H). C29H31N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 510.25 (M + H), 실측치 510.1.
실시예 39
8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 39)
실시예 29의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 37(B)로부터 제조됨, 15 mg, 0.028 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC 후 (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (8.6 mg, 59%).
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 9.62 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.46 (br, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (br, 1H), 6.64 (br, 1H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.06-2.86 (m, 8H), 2.45 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H). C30H33N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 524.27 (M + H), 실측치 524.1.
실시예 40
8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 4)
A. 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르
DMSO (10 mL)중의 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.4 mL, 13 mmol) 및 탄산칼륨(2.5 g, 18 mmol)의 현탁액에 1-Boc-피페라진 (2.75 g, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3×50 mL). 유기층을 모아 염수로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시킨 다음, 진공 농축하여 황색 고체를 얻었다. EtOAC/헥산으로부터 재결정하여 4.0 g의 1-(4-Boc-피페라진-1-일)-4-니트로벤젠을 얻고, 수소화를 통해 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다 (자주색 고체, 3 g).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H).
B. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (52 mg, 0.19 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 70 mg, 0.17 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (75 mg, 86%). CH2Cl2중의 TFA (1:1 v/v)로 처리하여 Boc 그룹을 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (br, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (br, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02-2.90 (m, 12H), 2.15 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
C. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 B로부터 제조됨, 20 mg, 0.038 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 TFA 염으로 수득하였다 (12.8 mg, 52%).
1H NMR (400MHz, CD2Cl2/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (br, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (br, 2H), 3.25 (m, 12H), 2.96 (m, 4H), 2.13 (m, 2H). C27H27N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 482.22 (M + H), 실측치 482.0.
실시예 41
8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 41)
실시예 28의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 40(B)로부터 제조됨, 20 mg, 0.039 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (TFA 염, 12.2 mg, 51%).
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9.67 (br,1H), 9.26 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (br, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (br, 2H), 3.24 (m, 8H), 2.97-2.93 (m, 7H), 2.15 (m, 2H). C28H29N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 496.24 (M + H), 실측치 496.0.
실시예 42
8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 42)
실시예 29의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 40(B)로부터 제조됨, 20 mg, 0.039 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (TFA 염, 4.4 mg, 22%).
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9.67 (br,1H), 9.26 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (br, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (br, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.25 (m, 8H), 2.91-3.00 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C29H31N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 510.25 (M + H), 실측치 510.0.
실시예 43
2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 43)
A. 4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아민
DMSO (10 mL)중의 1-플루오로-4-니트로벤젠 (2.12 mL, 20 mmol) 및 탄산칼륨(3.5 g, 25 mmol)의 현탁액에 3,5-디메틸-피페라진 (2.5 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3×50 mL). 유기층을 모아 염수로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4)로 건조시킨 다음, 진공 농축하여 황색 고체를 얻었다. EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 3.9 g의 3,5-디메틸-1-(4-니트로-페닐)-피페라진을 얻고, 수소화를 통해 환원시켜 표제 화합물 (자주색 고체, 3 g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.40 (br, 2H), 3.32 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.19 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
B. 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (전 단계로부터 제조됨, 27 mg, 0.13 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 50 mg, 0.12 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (40 mg, 62%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (br, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (br, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.24 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
C. 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 B로부터 제조됨, 15 mg, 0.028 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 TFA 염으로 수득하였다 (10.5 mg, 60%).
1H NMR (400MHz, CD2Cl2/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9.24 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (br, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (br, 2H), 3.49 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.65 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). C29H31N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 510.25 (M + H), 실측치 510.0.
실시예 44
2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 44)
실시예 28의 과정을 이용하여, 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 43(B)로부터 제조됨, 15 mg, 0.028 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분 5-100% MeCN/H2O 구배 10 분간) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (TFA 염, 9.6 mg, 54%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.14 (br, 1H), 9.62 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (br, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.00-2.82 (m, 9H), 2.14 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). C30H33N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 524.27 (M + H), 실측치 524.0.
실시예 45
2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 45)
실시예 29의 과정을 이용하여, 2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 43(B)로부터 제조됨, 10 mg, 0.018 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (TFA 염, 5.2 mg, 44%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.14 (br, 1H), 9.62 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (br, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.00-2.82 (m, 6H), 2.66 (br, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C31H35N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 538.27 (M + H), 실측치 538.1.
실시예 46
8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 46)
A. 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아민
5 mL DMSO중의 1-메틸-피페라진 (520 ㎕, 4.7 mmol) 및 탄산칼륨(1 g, 4.7 mmol)의 혼합물에 1-(2-브로모-에틸)-4-니트로-벤젠 (0.9 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, EtOAc/CH3OH/NH4OH (10:1:0.1, v/v)로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 850 mg의 1-메틸-4-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페라진을 얻고, 일반적인 수소 조건하에서 표제 화합물로 전환시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (780 mg, 91%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.57 (br, 2H), 2.71 (br, 12H), 2.43 (br, 3H).
B. 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아민 (53 mg, 0.24 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.24 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (70 mg, 53%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (br, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (br, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.47 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
C. 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.036 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체를 수득하였다 (5.8 mg, 30%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.48 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.97 (br, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.57 (m, 13H), 2.22 (m, 2H). C30H33N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 524.27 (M + H), 실측치 524.1.
실시예 47
8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 47)
실시예 28의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 46(B)로부터 제조됨, 20 mg, 0.036 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (5.1 mg, 26%).
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 20:1 v/v) δ (ppm): 9.61 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (br, 2H), 3.00-2.90 (m, 7H), 2.64 (m, 2H), 2.47 (m, 10H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (m, 2H). C31H35N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 538.29 (M + H), 실측치 538.1.
실시예 48
8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 48)
실시예 29의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 46(B)로부터 제조됨, 20 mg, 0.036 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (7.1 mg, 36%).
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 20:1 v/v) δ (ppm): 9.61 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (br, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.53 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C32H37N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 552.30 (M + H), 실측치 552.1.
실시예 49
8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 49)
A. 4-(4-아미노-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민과 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 스즈키 커플링 (Synthesis, 993, (1991))하여 표제 화합물을 제조하였다.
C16H22N2O2에 대한 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 이론치, 275.2 (M+H), 실측치 275.1.
B. 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
메탄올중의 4-(4-아미노-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.35 g, 1.2 mmol) (전 단계에서 제조됨)의 용액을 10% Pd/C 상에서 20 psi로 1 시간동안 수소화하였다. 용액을 여과한 뒤, 농축하여 0.35 g (100%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.012 (m, 2H), 3.85 (br, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.42 (m, 11H).
C. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (전 단계로부터 제조됨, 66 mg, 0.24 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 1(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.24 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (75 mg, 51%). CH2Cl2중 TFA (1:1 v/v)로 처리하여 Boc 그룹을 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (br, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (br, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.16 (br, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
D. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (27 mg, 0.053 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 TFA 염으로 수득하였다 (24 mg, 76%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.48 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.97 (br, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). C28H28N6O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 481.23 (M + H), 실측치 481.1.
실시예 50
8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 50)
실시예 28의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 48(C)로부터 제조됨, 20 mg, 0.039 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (TFA 염, 8.9 mg, 37%).
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 20:1 v/v) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (br, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.97 (m, 11H), 2.62 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). C29H30N6O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 495.24 (M + H), 실측치 495.1.
실시예 51
8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 51)
실시예 29의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 48(C)로부터 제조됨, 20 mg, 0.039 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (TFA 염, 7.3 mg, 30%).
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 20:1 v/v) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (br, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.97 (m, 8H), 2.64 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C30H32N6O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 509.26 (M + H), 실측치 509.1.
실시예 52
8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 52)
A. 4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 37 (A)의 과정을 이용하여, 1-플루오로-3-니트로벤젠 (1g, 7 mmol) 및 1-Boc-피페라진 (1.9 g, 10 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (m, 2H), 3.62 (br, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
B. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (전 단계로부터 제조됨, 54 mg, 0.19 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 80 mg, 0.19 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (60 mg, 62%). CH2Cl2중 TFA (1:1 v/v)로 처리하여 Boc 그룹을 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9.26 (br, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.78 (br, 2H), 6.54 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
C. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (전 단계로부터 제조됨, 20 mg, 0.038 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물 TFA 염으로 수득하였다 (6.9 mg, 30%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.21 (br, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.61 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.41(m, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (br, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.05 (m, 2H). C27H27N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 482.22 (M + H), 실측치 482.1.
실시예 53
8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 53)
실시예 28의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 52(B)로부터 제조됨, 20 mg, 0.039 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (TFA 염, 13.2 mg, 56%).
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9.67 (br,1H), 9.35 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (br, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.67 (br, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.97 (m, 7H), 2.44 (br, 4H), 2.16 (m, 2H). C28H29N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 496.24 (M + H), 실측치 496.0.
실시예 54
8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 54)
실시예 29의 과정을 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 52(B)로부터 제조됨, 20 mg, 0.039 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (TFA 염, 8.5 mg, 35%).
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (br, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (br, 1H), 6.61 (br, 1H), 6.54 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.77 (br, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C29H31N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 510.25 (M + H), 실측치 510.1.
실시예 55
2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 55)
A. 3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아민
실시예 37 (A)의 과정을 이용하여, 1-플루오로-3-니트로벤젠 (1g, 7 mmol) 및 3,5-디메틸-피페라진 (1.14 g, 10 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.21 (m, 1H), 6.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.60 (br, 2H), 3.45 (d, J = 9.8Hz, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.22 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
B. 2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (전 단계로부터 제조됨, 52 mg, 0.25 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.24 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (67 mg, 52%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
C. 2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (전 단계로부터 제조됨, 15 mg, 0.028 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 TFA 염으로 수득하였다 (10.8 mg, 62%).
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 5:1 v/v) δ (ppm): 9.67 (br, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (br, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.67 (br, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.49 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.65 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). C29H31N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 510.25 (M + H), 실측치 510.1.
실시예 56
2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 56)
실시예 28의 과정을 이용하여, 2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 55(B)로부터 제조됨, 15 mg, 0.028 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 황색 고체를 수득하였다 (TFA 염, 5.3 mg, 30%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.67 (br, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (br, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (br, 1H), 6.67 (br, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.49 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.97 (m, 7H), 2.74 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). C30H33N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 524.27 (M + H), 실측치 524.1.
실시예 57
8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 57)
A. 8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (실시예 27(A)로부터 제조됨, 54 mg, 0.26 mmol) 및 8-사이클로헥실-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 17(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.26 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (77 mg, 59%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.47 (m, 4 H), 1.99 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (m, 1H).
B. 8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (전 단계로부터 제조됨, 20 mg, 0.039 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (10.7 mg, 56%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.42 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.78-1.19 (m, 10H). C26H32N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 477.25 (M + H), 실측치 477.1.
실시예 58
8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 58)
실시예 28의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 57(A)로부터 제조됨, 20 mg, 0.039 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC후 (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (13.4 mg, 70%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.57 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 3.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.94 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.71 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.23 (m, 1H). C27H34N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 491.27 (M + H), 실측치 491.0.
실시예 59
8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 59)
실시예 29의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 57(A)로부터 제조됨, 20 mg, 0.039 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (11.9 mg, 60%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.64 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.07 (m, 1H), 3.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.42 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.71 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.18 (m, 4H). C28H36N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 505.28 (M + H), 실측치 505.0.
실시예 60
8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 60)
A. 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (50 mg, 0.26 mmol) 및 8-사이클로헥실-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 17(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.26 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (80 mg, 63%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.94 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (m, 1H).
B. 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (전 단계로부터 제조됨, 20 mg, 0.040 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (9.9 mg, 54%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.27 (br, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (m, 4H), 1.71 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.30 (m, 1H). C25H31N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 462.25 (M + H), 실측치 462.0.
실시예 61
8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 61)
실시예 28의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 60(A)로부터 제조됨, 20 mg, 0.040 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (9.0 mg, 47%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.60 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.66 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.20 (m, 1H). C26H33N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 476.27 (M + H), 실측치 476.0.
실시예 62
8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 62)
실시예 29의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 60(A)로부터 제조됨, 20 mg, 0.040 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (8.3 mg, 42%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.60 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.66 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C27H35N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 490.29 (M + H), 실측치 490.0.
실시예 63
8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 63)
A. 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (실시예 37(A)로부터 제조됨, 55 mg, 0.29 mmol) 및 8-사이클로헥실-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 17(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.26 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (72 mg, 56%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.27 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.75 (br, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.94 (m, 4H), 1.76-1.19 (m, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
B. 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (전 단계로부터 제조됨, 20 mg, 0.040 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (2.3 mg, 12%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.44 (br, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.29 (br, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.86 (br, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.67 (br, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.69 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.20 (m, 1H). C25H31N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 462.25 (M + H), 실측치 462.1.
실시예 64
8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드 (화합물 64)
실시예 28의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 63(A)로부터 제조됨, 20 mg, 0.040 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (8.9 mg, 47%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.59 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.66 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.20 (m, 1H). C26H33N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 476.27 (M + H), 실측치 476.1.
실시예 65
8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드 (화합물 65)
실시예 29의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 63(A)로부터 제조됨, 20 mg, 0.040 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (7.5 mg, 38%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.65 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.47 (br, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.66 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C27H35N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 490.29 (M + H), 실측치 490.1.
실시예 66
8-사이클로헥실-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 66)
A. 8-사이클로헥실-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 2-(4-아미노-페닐)-에탄설폰산 이소프로필아미드 (실시예 33(B)로부터 제조됨, 68 mg, 0.28 mmol) 및 8-사이클로헥실-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 17(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.26 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (50 mg, 35%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.34 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.06 (m, 4 H), 1.86 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31(m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
B. 8-사이클로헥실-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (전 단계로부터 제조됨, 20 mg, 0.037 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (6.6 mg, 35%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.45 (br, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01 (br, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.43 (m, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). C25H32N6O4S에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 513.22 (M + H), 실측치 513.0.
실시예 67
8-사이클로헥실-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 67)
A. 8-사이클로헥실-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아민 (실시예 35(A)로부터 제조됨, 75 mg, 0.28 mmol) 및 8-사이클로헥실-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 17(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.26 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (57 mg, 38%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.26 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.00 (m, 4 H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31(m, 1H).
B. 8-사이클로헥실-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (전 단계로부터 제조됨, 20 mg, 0.035 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (9.2 mg, 49%).
1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ (ppm): 9.26 (br, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.08 (br, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.18 (m, 8H), 1.97 (m, 4H), 1.71 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.27 (m, 1H). C26H32N6O5S에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 541.22 (M + H), 실측치 541.0.
실시예 68
8-사이클로헥실-2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 68)
A. 8-사이클로헥실-2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(g)의 과정을 이용하여, 4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아민 (실시예 70(B)로부터 제조됨), 73 mg, 0.28 mmol) 및 8-사이클로헥실-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 17(e)로부터 제조됨, 100 mg, 0.26 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (40 mg, 25%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.21 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.96 (m, 3H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.93 (m, 6 H), 1.64 (m, 5H), 1.42 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18(m, 1H).
B. 8-사이클로헥실-2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 7의 과정을 이용하여, 8-사이클로헥실-2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (전 단계로부터 제조됨, 20 mg, 0.036 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (32 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배) 정제후 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (16 mg, 84%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.58 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.08 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.99 (m, 6 H), 1.72 (m, 5H), 1.41 (m, 3H), 1.18(m, 1H). C29H37N7O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 532.30 (M + H), 실측치 532.1.
실시예 69
8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 69)
A. 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (0.28 g, 0.068 mmol) 및 4-모르폴린-4-일메틸-페닐아민 (0.013 g, 0.068 mmol)을 i-PrOH (1 mL)에서 합하고, 90 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하고 (30 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 22 mg (62%)의 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.05-7.30 (m, 5H), 4.40 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.71 (br s, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.09 (t, 2H, J=7.5Hz), 3.02 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.42 (br s, 4H), 2.21-2.31 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J=7.1Hz).
B. 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (18 mg, 0.034 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링하고, 용기를 밀폐시킨 후, rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, rt로 가온하였다. 용액을 농축하고, 물 (2 mL) 및 MeCN (1 mL)을 첨가한 뒤, 용액을 냉동시키고, 동결건조시켜 11.6 mg의 8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.10 (d, 2H, J=7.3Hz), 6.91-7.01 (m, 3H), 3.62-3.64 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.01 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.92 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.43 (br s, 4H), 2.15-2.19 (m, 2H). C31H34N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 538.27, 실측치: 539.2 (M + H).
실시예 70
2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 70)
A. {4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
디메틸아미노-아세틸 클로라이드 (0.14 g, 0.86 mmol) 및 (4-피페리딘-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.72 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에서 합하고, 트리에틸아민 (0.21 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 6 시간 후, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3×5 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 모아 건조시킨 다음 (MgSO4), 농축하였다. 화합물은 실리카상에서 불안정한 것으로 확인되어 추가의 정제없이 수행되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.04 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.5Hz), 3.06 (s 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (br s, 2H).
B. 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에타논
{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르 (0.72 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL)에 희석시키고, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 물 (2 mL)을 첨가한 후, 용액을 냉동시키고, 밤새 동결건조시켜 (0.11 g)(59%)의 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에타논을 수득하였다.
1H NMR (TFA 염) (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.54 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.5Hz), 4.10 (s, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.97-3.12 (m, 3H), 2.85 (s, 6H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 2H).
C. 2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (20.5 mg, 0.050 mmol) 및 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에타논 디-TFA 염 (24 mg g, 0.050 mmol)을 i-PrOH (1 mL)에서 합하고, TEA (10.6 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 뒤, 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (30 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 24 mg (80%)의 2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.51 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.22-7.34 (2H), 7.13-7.16 (m 3H), 4.38 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.09 (br s, 2H), 2.95-3.02 (m, 6H), 2.71-2.80 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.55-1.93 (m, 4H), 1.39 (t, 3H, J=7.2Hz).
D. 2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.034 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링하고, 용기를 밀폐시킨 후, rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, rt로 가온하였다. 용액을 농축하고, 물 (2 mL) 및 MeCN (1 mL)을 첨가한 뒤, 용액을 냉동시키고, 동결건조시켜 15 mg의 2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J=8.4Hz),7.16-7.25 (m, 3H), 7.07 (d, 2H, J=8.5Hz), 3.01 (s, 2H), 2.87-2.93 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.61 (br s, 4H). C32H35N7O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 565.28, 실측치: 566.3 (M + H).
실시예 71
2-{3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 71)
A. 1-[3-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에타논
디메틸아미노-아세틸 클로라이드 (0.14 g, 0.86 mmol) 및 (3-피페리딘-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.72 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에서 합하고, 트리에틸아민 (0.21 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 6 시간 후, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3×5 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 모아 건조시킨 뒤 (MgSO4), 농축하였다. 화합물은 실리카상에서 불안정한 것으로 확인되어 추가의 정제없이 수행되었다. (3-피페리딘-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 (0.72 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL)로 희석하고, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 물 (2 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 밤새 동결건조시켜 (0.090 g) (48%)의 1-[4-(3-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에타논을 수득하였다.
B. 2-{3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (32.5 mg, 0.079 mmol) 및 1-[3-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에타논 디-TFA 염 (38.5 mg g, 0.079 mmol)을 i-PrOH (1 mL)에서 합하고, TEA (17 mg, 0.16 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (30 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 16.5 mg의 2-{3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17-7.29 (m, 4H), 7.08 (dd, 1H, J=1.9Hz, J=7.9Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.02 (br s, 2H), 2.88-2.93 (m, 5H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.55 (br s, 2H), 1.31 (t, 3H, J=7.1Hz).
C. 2-{3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (16 mg, 0.027 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링한 후, 용기를 밀폐시켜 rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, 용액을 rt로 가온하였다. 용액을 농축하고, 물 (2 mL) 및 MeCN (1 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 동결건조시켜 13.6 mg의 2-{3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.49 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15-7.27 (m, 2H), 7.07 (d, 2H, J=7.8Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.5Hz), 5.80 (br s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.87-2.92 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.57 (br s, 2H). C32H35N7O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 565.28, 실측치: 566.3 (M + H).
실시예 72
8-인단-5-일-2-(4-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 72)
A. 8-인단-5-일-2-(4-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
(4-피페리딘-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.72 mmol), (4-메틸-피페라진-1-일)-아세트산 (0.11 g, 0.72 mmol), HOBt (0.10 g, 0.72 mmol), DCI (0.14 g, 0.72 mmol) 및 DIEA (0.10 g, 0.72 mmol)를 모두 DMF (5 mL)에서 합하였다. 16 시간 후, 물 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하였다. 유기층을 물 (3×10 mL)로 세척하고, 건조시킨 뒤 (MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/헥산 구배)하여 0.24 g (83%)의 (4-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하였다. (4-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 (0.72 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL)에 희석시키고, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 물 (2 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 밤새 동결건조시켜 (0.16 g) (72%)의 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논을 수득하였다. 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (32.5 mg, 0.079 mmol) 및 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논 트리-TFA 염 (52 mg g, 0.079 mmol)을 i-PrOH (1 mL)에서 합하고, TEA (25 mg, 0.25 mmol)를 첨가한 뒤, 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제한 다음 (30 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 8.6 mg의 8-인단-5-일-2-(4-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.06-7.09 (m, 2H), 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.07 (br s, 1H), 2.87-2.93 (m, 6H), 2.48-2.67 (m, 7H), 2.28 (br s, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.49 (br s, 2H), 1.31 (t, 3H, J=7.1Hz).
B. 8-인단-5-일-2-(4-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
8-인단-5-일-2-(4-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (15 mg, 0.024 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링한 후, 용기를 밀폐시켜 rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, 용액을 rt로 가온하였다. 용액을 농축하고, 물 (2 mL) 및 MeCN (1 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 동결건조시켜 11.6 mg의 8-인단-5-일-2-(4-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.46 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.07 (d, 2H, J=8.3Hz), 5.70 (br s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.86-2.92 (m, 6H), 2.68 (br s, 12H), 2.41 (br s, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 2H0, 1.50 (br s, 2H). C35H40N8O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 620.32, 실측치: 621.3 (M + H).
실시예 73
8-인단-5-일-2-(3-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 73)
A. 2-{3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
(3-피페리딘-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.72 mmol), (4-메틸-피페라진-1-일)-아세트산 (0.11 g, 0.72 mmol), HOBt (0.10 g, 0.72 mmol), DCI (0.14 g, 0.72 mmol) 및 DIEA (0.10 g, 0.72 mmol)를 모두 DMF (5 mL)에서 합하였다. 16 시간 후, 물 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하였다. 유기층을 물 (3×10 mL)로 세척하고, 건조시킨 뒤 (MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/헥산 구배)하여 0.22 g (73%)의 1-[4-(3-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논을 수득하였다. (3-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 (0.72 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시키고, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 물 (2 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 밤새 동결건조시켜 (0.18 g) (81%)의 1-[4-(3-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논을 수득하였다. 8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (32.5 mg, 0.079 mmol) 및 1-[3-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에타논 디-TFA 염 (38.5 mg g, 0.079 mmol)을 i-PrOH (1 mL)에서 합하고, TEA (17 mg, 0.16 mmol)를 첨가한 뒤, 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (30 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 16.5 mg의 2-{3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17-7.29 (m, 4H), 7.08 (dd, 1H, J=1.9Hz, J=7.9Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.02 (br s, 2H), 2.88-2.93 (m, 5H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.55 (br s, 2H), 1.31 (t, 3H, J=7.1Hz).
B. 2-{3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (16 mg, 0.027 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링한 후, 용기를 밀폐시켜 rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, 용액을 rt로 가온하였다. 용액을 농축하고, 물 (2 mL) 및 MeCN (1 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 동결건조시켜 13.6 mg의 8-인단-5-일-2-(3-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.49 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15-7.27 (m, 2H), 7.07 (d, 2H, J=7.8Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.5Hz), 5.80 (br s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.87-2.92 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.57 (br s, 2H). C35H40N8O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 620.32, 실측치: 621.3 (M + H).
실시예 74
8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 74)
A. 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (0.098 g, 0.24 mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민 (0.049 g, 0.24 mmol)을 i-PrOH (2 mL)에서 합하고, 90 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (30 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 20 mg의 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.36 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.29 (m, 2H), 7.18 (dd, 2H, J=2.0Hz, J=7.9Hz), 7.03-7.05 (m, 1H), 4.38 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.44 (s, 2H), 3.08 (t, 2H, J=7.4Hz), 3.01 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.52 (br s, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.1Hz).
B. 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (10 mg, 0.020 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링한 후, 용기를 밀폐시켜 rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, 용액을 rt로 가온하였다. 용액을 농축하고, 물 (2 mL) 및 MeCN (1 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 동결건조시켜 6.3 mg의 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.39 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.10 (d, 2H, J=7.9Hz), 6.97-6.99 (m, 3H), 5.68 (br s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.00 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.92 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.81 (s, 3H), 2.44 (br s, 4H), 2.28 (br s, 4H), 2.13-2.15 (m, 2H). C29H38N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 518.30, 실측치: 519.2 (M + H).
실시예 75
2-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 75)
A. 2-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (87 mg, 0.21 mmol) 및 4-디메틸아미노메틸-페닐아민 (32 mg, 0.21 mmol)을 i-PrOH (2 mL) 에서 합하고, 90 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (30 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 66 mg의 2-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.09-7.43 (m, 7H), 4.35-4.42 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.90-3.08 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.1Hz).
B. 2-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
2-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (30 mg, 0.062 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링한 후, 용기를 밀폐시켜 rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, 용액을 rt로 가온하였다. 용액을 농축하고, 물 (2 mL) 및 MeCN (1 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 동결건조시켜 3.5 mg의 2-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.39 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.03-7.45 (m, 7H), 3.01 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.93 (t, 2H, J=7.8Hz), 2.37 (br s, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). C26H26N6O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 454.21, 실측치: 455.2 (M + H).
실시예 76
2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 76)
A. 2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (105 mg, 0.25 mmol) 및 3-디메틸아미노메틸-페닐아민 (38 mg, 0.25 mmol)을 iPrOH (2 mL)에서 합하고, 90 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (30 mL/분, 10 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 56 mg의 2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.31 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.00-7.53 (m, 7H), 4.28-4.40 (m, 2H), 3.64 (br s, 2H), 2.88-3.09 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 3H).
B. 2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.041 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링한 후, 용기를 밀폐시켜 rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, 용액을 rt로 가온하였다. 용액을 농축하고, 물 (2 mL) 및 MeCN (1 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 동결건조시켜 2.5 mg의 2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.36 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 6.97-4.45 (m, 7H), 3.00 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.93 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.13-2.21 (m, 2H), 1.47 (br s, 2H), 1.19 (s, 6H). C26H26N6O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 454.21, 실측치: 455.2 (M + H).
실시예 77
2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (화합물 77)
2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (15 mg, 0.032 mmol)를 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 메틸아민 (THF중 1.0M 용액 1 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 용액을 rt로 냉각하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (C-18 칼럼, 32 mL/분, 15 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 2.3 mg의 2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 수득하였다.
1H NMR (TFA 염) (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.01-7.50 (m, 7H), 3.90 (br s, 2H), 2.90-3.02 (m, 7H), 2.60 (s, 6H), 2.11-2.19 (m, 2H). C27H28N6O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 468.23, 실측치: 469.1 (M + H).
실시예 78
2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드 (화합물 78)
2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (15 mg, 0.032 mmol)를 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 에틸아민 (THF중 1.0M 용액 1 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 용액을 rt로 냉각하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (C-18 칼럼, 32 mL/분, 15 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 2.1 mg의 2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 수득하였다.
1H NMR (TFA 염) (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 6.99-7.37 (m, 7H), 3.89 (br s, 2H), 3.39-3.46 (m, 2H), 2.89-3.02 (m, 4H), 2.60 (s, 6H), 2.13-2.17 (m, 2H), 1.19 (t, 1H, J=7.3Hz). C28H30N6O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 482.24, 실측치: 483.2 (M + H).
실시예 79
2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 79)
A. 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
8-인단-5-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.048 mmol) 및 3-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드 (8 mg, 0.05 mmol)를 i-PrOH (2 mL)에서 합하고, 90 ℃로 가열하였다. 15 시간후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (C-18 칼럼, 32 mL/분, 15 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 15.6 mg의 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 1.13 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.96 (br s, 2H), 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz), 2.97-3.04 (m, 5H), 2.85-2.93 (m, 5H), 2.14 (p, 2H, J=7.4Hz), 1.29 (t, 3H, J=7.1Hz)
B. 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (5.2 mg, 0.010 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링한 후, 용기를 밀폐시켜 rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, 용액을 rt로 가온하였다. 용액을 농축하고, 물 (2 mL) 및 MeCN (1 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 동결건조시켜 4.1 mg의 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.42 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 6.88-6.90 (m, 3H), 3.29 (br s, 2H), 2.44-2.93 (m), 1.94-2.15 (m), 1.19-1.76 (m). C26H24N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 468.19, 실측치: 469.2 (M + H).
실시예 80
2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (화합물 80)
2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (5.2 mg, 0.010 mmol)를 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 메틸아민 (THF중 1.0M 용액 1 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 용액을 rt로 냉각하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (C-18 칼럼, 32 mL/분, 15 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 2.1 mg의 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 수득하였다.
1H NMR (TFA 염) (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.56 (br. S, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=9.3Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.11 (dd, 1H, J=1.7Hz, J=7.8Hz), 6.99 (br. S, 1H), 2.86-3.05 (m, 13H), 2.12-2.19 (m, 2H). C27H26N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 482.21, 실측치: 483.2 (M + H).
실시예 81
2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드 (화합물 81)
2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (5.2 mg, 0.010 mmol)를 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 에틸아민 (THF중 1.0M 용액 1 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 용액을 rt로 냉각하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (C-18 칼럼, 32 mL/분, 15 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 2.1 mg의 2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드를 수득하였다.
1H NMR (TFA 염) (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=9.3Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.17-7.19 (m, 3H), 7.11 (dd, 1H, J=2.0Hz, J=8.0Hz), 6.99 (br. S, 1H), 3.44 (dq, 2H, J=5.8Hz, J=7.3Hz), 2.86-3.05 (m, 10H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.21 (t, 1H, J=7.3Hz). C28H28N6O3에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 496.22, 실측치: 497.2 (M + H).
실시예 82
8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (화합물 82)
A. 3-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)프로피온산 에틸 에스테르
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민 (2.0 g, 18.0 mmol) 및 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (2.45 g, 18.0 mmol)를 순수하게 합하고, K2CO3 (3.72 g, 27.0 mmol) 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 요오다이드 (약 2 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 얻은 혼합물을 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 1.5 g의 3-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.29 (s, 1H), 4.13 (q, 2H, J=7.1Hz), 2.77-2.92 (m, 2H), 2.57 (dd, 1H, J=3.1Hz, J=7.3Hz), 2.50 (t, 2H, J=6.6Hz), 2.16-2.20 (m, 2H), 1.57 (ddd, 1H, J=2.2Hz, J=7.5Hz, J=12.3Hz), 1.41-1.49 (m, 3H), 1.25 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.01-1.10 (m, 4H).
B. 8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
3-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)프로피온산 에틸 에스테르 (1.5 g, 7.1 mmol) 및 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (1.6 g, 7.1 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL)에서 합하고, 트리에틸아민 (1.0 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/헥산 구배)하여 1.8 g의 4-[비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 나트륨 (파라핀 왁스중 30 wt% 분산물, 0.55 g, 7.2 mmol)을 rt에서 t-부탄올 (5.0 mL)에 첨가하였다. 30 분 후, 20 mL 톨루엔중의 4-[비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (1.8 g, 4.4 mmol)의 용액을 소듐 t-부톡사이드 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 90 ℃에서 30 분동안 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 냉각하고, 용액을 1N HCl 용액을 사용하여 pH7로 조정하였다. 용액을 EtOAc (2×20 mL)로 추출하고, 유기층을 건조시킨 뒤 (MgSO4), 농축하였다. i-PrOH로부터 재결정하여 0.51 g의 8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (46 mg, 0.12 mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (22 mg, 0.12 mmol)을 i-PrOH (2 mL)에서 합하고, 90 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (C-18 칼럼, 32 mL/분, 15 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 11.4 mg의 8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.21 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.87 (d, 2H, J=9.0Hz), 4.31 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.28 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.14-2.53 (m, 5H), 1.58-1.75 (m, 4H), 1.22-1.42 (m, 5H).
C. 8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (5.7 mg, 0.11 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 고압 용기에서 -78 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 용액에 1 분간 버블링한 후, 용기를 밀폐시켜 rt로 가온하였다. 14 시간 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 용기를 개방한 다음, 용액을 rt로 가온하였다. 용액을 농축하고, 물 (2 mL) 및 MeCN (1 mL)을 첨가한 다음, 용액을 냉동시키고, 동결건조시켜 3.2 mg의 8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 수득하였다.
1H NMR (TFA 염) (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.36-9.39 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.12 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.98 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 2.86-3.04 (m, 11H), 2.13-2.17 (m, 2H), 1.52 (br s, 6H). C26H31N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 473.25, 실측치: 474.3 (M + H).
실시예 83
8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드 (화합물 83)
8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (5.7 mg, 0.11 mmol)를 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 에틸아민 (THF중 1.0M 용액 1 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 용액을 rt로 냉각하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (C-18 칼럼, 32 mL/분, 15 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 3.7 g의 8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드를 수득하였다.
1H NMR (TFA 염) (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.62 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.89 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.85-4.88 (m, 1H), 3.26-3.64 (m, 9H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.03 (br s, 8H), 1.59-1.61 (m, 4H), 1.35-1.41 (m, 2H), 1.19 (t, 1H, J=7.3Hz). C28H35N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 501.29, 실측치: 502.3 (M + H).
실시예 84
8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드 (화합물 84)
8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (9.2 mg, 0.017 mmol)를 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 에틸아민 (THF중 1.0M 용액 1 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 용액을 rt로 냉각하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (C-18 칼럼, 32 mL/분, 15 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 5.2 mg의 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드를 수득하였다.
1H NMR TFA 염 (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.58-7.60 (m,1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.16 (dd, 2H, J=2.0Hz, J=7.9Hz), 7.05 (br s, 2H), 3.43-3.55 (m, 4H), 3.07 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.99 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.53 (br s, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.15-1.39 (m, 3H). C31H35N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 537.29, 실측치: 538.3 (M + H).
실시예 85
8-벤질-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (화합물 85)
A. 4-[벤질-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
3-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (2.0 g, 9.6 mmol) 및 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (2.2 g, 9.6 mmol)를 DCM (50 mL)에서 합하고, 트리에틸아민 (1.5 g, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 14 시간 후, 물 (25 mL)을 첨가한 후, 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카상에서 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산 구배)하여 2.91 g의 4-[벤질-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 4.21 (q, 2H, J=7.2Hz), 4.06-4.15 (m, 2H), 3.77 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.66-2.70 (app t, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.19-1.29 (m, 6H).
B. 8-벤질-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
나트륨 (파라핀 왁스중 30 wt% 분산물, 0.55 g, 7.2 mmol)을 rt에서 t-부탄올 (5.0 mL)에 첨가하였다. 30 분 후, 20 mL 톨루엔중의 4-[벤질-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (2.9 g, 7.2 mmol)의 용액을 소듐 t-부톡사이드 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 90 ℃에서 30 분동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 용액을 1N HCl 용액을 사용하여 pH7로 조정하였다. 용액을 EtOAc (2×20 mL)로 추출하고, 유기층을 건조시킨 뒤 (MgSO4), 농축하였다. i-PrOH로부터 재결정하여 1.53 g의 8-벤질-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR - 2.3:1 비의 토토머 혼합물, (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H), 5.07 (d, 1H, J=14.9Hz), 4.83 (d, 1H, J=14.9Hz), 4.79 (s, 2H),4.17-4.22 (m, 2H), 2.51 (s, 1.3H), 2.46 (s, 3H), 0.85-0.89 (m, 3H).
C. 8-벤질-2-메틸설파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
DCM (20 mL)중의 8-벤질-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (1.53 g, 4.28 mmol)의 용액에 브롬 (0.68 g, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DCM (20 mL)에 재용해시킨 후, 트리에틸아민 (1.08 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 15 시간후, 물 (10 mL)을 첨가한 다음, 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카상에서 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산 구배)하여 0.39 g의 8-벤질-2-메틸설파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.26 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 4.27 (q, 2H, J=7.1Hz), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.1Hz).
D. 8-벤질-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
8-벤질-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (0.39 g, 1.1 mmol) 및 m-CPBA (0.61 g (77% w/w), 2.7 mmol)를 DCM (20 mL)에서 합하였다. 2 시간 후, Na2SO3 10% 용액 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 DCM로 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카상에서 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/헥산 구배)하여 0.21 g의 8-벤질-2-메탄설포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 5H), 5.57 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.38 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J=7.1Hz).
E. 8-벤질-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드
8-벤질-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (7.6 mg, 0.015 mmol)를 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 메틸아민 (THF중 1.0M 용액 1 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 용액을 rt로 냉각하고, 분취용 HPLC로 정제한 뒤 (C-18 칼럼, 32 mL/분, 15 분간 5-100% MeCN/H2O 구배), 동결건조시켜 1.3 mg의 8-벤질-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 수득하였다.
1H NMR (TFA 염) (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.54 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 5H), 7.13-7.15 (m, 2H), 6.83 (d, 2H, J=8.9Hz), 5.35 (s, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.53 (br s, 4H), 2.30 (br s, 3H). C27H29N7O2에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) - 이론치: 483.24, 실측치: 484.3 (M + H).
생물학적 실시예
실시예 1
자기 인산화, 형광 편광 경합 면역측정법
자기 인산화, 형광 편광 경합 면역측정법을 이용하여, 선택된 화학식 I의 화합물에 의해 나타나는 c-fms 저해 효능을 측정하였다. 블랙 96 웰 마이크로플레이트 (LJL BioSystems)에서 분석을 행하였다. 사용된 분석 완충액은 100 mM 4-(2-하이드록시에틸)피페라진 1-에탄설폰산 (HEPES), pH 7.5, 1 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨 (DTT), 0.01% (v/v) Tween-20이었다. 화합물을 분석 직전에 4% 디메틸설폭사이드 (DMSO)를 함유하는 분석 완충액에 희석시켰다. 각 웰에, 화합물 5 ㎕를 가한 다음, 분석 완충액 중에 33 nM c-fms 및 16.7 mM MgCl2 (Sigma)를 함유하는 믹스 3 ㎕를 가하였다. 분석 완충액에 5 mM ATP (Sigma) 2 ㎕를 가해, 키나제 반응을 개시하였다. 분석에 있어서 최종 농도는 10 nM c-fms, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2, 2% DMSO 이었다. 대조 반응을 각 플레이트에서 행하였다: 포지티브 및 네가티브 대조 웰에 있어서, 분석 완충액 (DMSO 중 4%로 제조)을 화합물 대신 사용하고; 또한, 포지티브 대조 웰에는 50 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 1.2 ㎕를 가하였다.
플레이트를 실온에서 45 분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 시에, 반응물을 50 mM EDTA 1.2 ㎕로 퀀칭하였다 (EDTA는 이 시점에서 포지티브 대조 웰에 첨가되지 않았다; 상기 참조). 5 분간의 인큐베이션 후에, 각 웰에 각각, 항포스포티로신 항체, 10X, PTK 그린 트레이서 (green tracer), 1OX (와동(vortexed)), FP 희석 완충액 (모두 Pan Vera의 제품, cat. # P2837)을 도입하였다. 플레이트를 닫아 실온에서 30 분간 인큐베이션한 다음, 분석기로 형광 편광을 판독하였다. 기기는 485 nm 여기 필터; 530 nm 발광 필터; Z 높이: 웰 중간부; G 인자: 0.93으로 세팅되었다. 이러한 조건하에서, 포지티브 및 네가티브 대조군에 대한 형광 편광도는 각각 약 300 및 150이며, c-fms 반응의 100% 및 0% 억제를 정의하는데 사용되었다.
표 1의 IC50 값은 3개의 독립적인 측정치의 평균이다.
표 1
c-fms 자기 인산화 IC50 값
실시예 2
펩티드 (비포스포릴화) 어세이
형광 편광 경합 면역측정법을 이용하여, 합성 CSF-1R555-568 펩티드 (SYEGNSYTFIDPTQ) 상에서 티로신의 CSF-1R 포스포릴화에 대한 화합물의 저해를 측정하였다. 블랙 96 웰 마이크로플레이트 (Cat # 42-000-0117, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에서 분석을 행하였다. 각 웰에 5 ㎕의 화합물 (4% DMSO중)을 2 ㎕의 3.5 nM CSF-1R, 분석 완충액 (100 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.01% Tween-20) 중에 25 mM MgCl2 및 분석 완충액에 2 ㎕의 1540 μM 펩티드와 혼합하여 가하였다. 분석 완충액에 1 ㎕의 10 mM ATP를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 10 ㎕ 반응 혼합물중 최종 농도는 100 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.01% Tween-20, 2% DMSO, 308 μM SYEGNSYTFIDPTQ, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2 및 0.7 nM CSF-1R 이다. 포지티브 및 네가티브 대조 웰을 각 플레이트상에 포함시켰는데, 분석 완충액중에 4% DMSO가 화합물 대신에 사용되었고; 또한, 포지티브 대조 웰에는 반응 개시전에 50 mM EDTA 1.2 ㎕를 첨가하였다.
플레이트를 닫아 실온에서 80 분간 인큐베이션하였다. 50 mM EDTA 1.2 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 각 웰에 각각, 10X 항포스포티로신 항체, 10X PTK 그린 트레이서 (green tracer) 및 FP 희석 완충액 (Cat. # P2837, Invitrogen, Carlsbad, CA)의 1:1:3 혼합물 10 ㎕를 도입하였다. 플레이트를 닫아 실온에서 30 분간 인큐베이션하고, 분석 플레이트 판독기 (Molecular Devices)로 형광 편광을 판독하였다. 기기를 485 nm 여기 필터; 530 nm 발광 필터; 505 nm 컷오프 필터 (cut-off filter); Z 높이: 웰 중간부; G 인자: 0.93으로 세팅하였다. 이러한 조건하에서, 포지티브 및 네가티브 대조군에 대한 형광 편광도는 각각 약 290 및 160이며, CSF-1R 반응의 100% 및 0% 억제를 정의하는데 사용되었다.
표 2의 IC50 값은 적어도 3개의 측정치의 평균이다.
표 2
c-fms 펩티드 IC50 값
이상의 명세서는 예시목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하고 있으나, 본 발명의 실시는 이하의 청구의 범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 포함되는 통상의 변형, 개작 및/또는 변경을 모두 망라한다.
상기 명세서에 기재된 모든 공보는 그 전체 내용이 본 원에 참조로 포함된다.
Claims (17)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태:
상기 식에서,W는 N 또는 CH이고;A는 존재하지 않거나 알킬이며;Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬 및 헤테로아릴중에서 선택되는 환이나, 단 Y는 티아졸이 아니고;R101은 수소, 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3 또는 메톡시이며;R200은 할로겐, -CH(OH)-CH2-NR203R204에 의해 임의로 치환된 알콕시, R201에 의해 임의로 치환된 알킬, 하나의 알킬에 의해 임의로 치환되고 하나의 R202에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)(CH2)nNR203R204, 헤테로아릴 또는 -R300-R400이고; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;R201은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 메톡시이고;R202는 알킬, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204 또는 -CON-알킬-NR203R204이며; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R203 및 R204는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,R203 및 R204는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있으며;여기에서,Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R300은 알킬이며;R400은 -NR403R404, -SO2NR405R406, 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐이고;여기에서,R401은 메틸, -C(O)-CH3 또는 -CH2-C(O)-CH3이며;R403 및 R404는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,R403 및 R404는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;여기에서,Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;R405 및 R406은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,R405 및 R406은 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;여기에서,Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;Z는 CO2H, CO2알킬 또는 CONR1R2이고; 여기에서, R1은 수소 또는 알킬이며; R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시이다. - 제 1 항에 있어서,A는 존재하지 않으며;Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 페닐, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬 및 헤테로아릴중에서 선택되는 환이나, 단 Y는 티아졸이 아니고;R200은 할로겐, -CH(OH)-CH2-NR203R204에 의해 임의로 치환된 C(1-4)알콕시, R201에 의해 임의로 치환된 C(1-4)알킬, 하나의 C(1-4)알킬에 의해 임의로 치환되고 하나의 R202에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 디알킬아미노, -C(O)(CH2)nNR203R204, 헤테로아릴 또는 -R300-R400이며; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R201은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 디알킬아미노 또는 메톡시이며;R202는 알킬, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204 또는 -C(O)N(CH2)nNR203R204이고; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;R203 및 R204는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,R203 및 R204는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;여기에서,Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;R300은 C(1-4)알킬이고;R400은 -NR403R404, -SO2NR405R406, 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐이며;여기에서,R401은 메틸, -C(O)-CH3 또는 -CH2-C(O)-CH3이고;R403 및 R404는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,R403 및 R404는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있으며;여기에서,Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R405 및 R406은 독립적으로 수소 또는, C(1-4)알킬이거나,R405 및 R406은 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있으며;여기에서,Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;Z는 CO2알킬 또는 CONR1R2이며; 여기에서, R1은 수소 또는 C(1-4)알킬이고; R2는 수소, C(1-4)알킬, 사이클로알킬 또는 C(1-4)알콕시임을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항에 있어서,Y는 인단-5-일, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸 및 아다만탄-2-일중에서 선택되는 환이고;R101은 수소 또는 하이드록실이며;R200은 불소, -CH(OH)-CH2-N(CH3)2에 의해 치환된 알콕시, R201에 의해 임의로 치환된 알킬, 모르폴리닐, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐, 3,5-디메틸 피페라지닐, 피페리디닐, -CO-알킬-N(CH3)2에 의해 치환된 피페리디닐, -C(O)-알킬-피페라지닐 (피페라지닐상에서 알킬에 의해 임의로 치환됨), 디메틸아미노, -C(O)N(CH3)2, 헤테로아릴 또는 -R300-R400이고;R201은 하이드록실 또는 디메틸아미노이며;R202는 -CH3이고;R300은 알킬이며;R400은 -N(CH3)2, 모르폴리닐, -SO2NR405R406, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 옥사졸리디노닐이고;R405 및 R406은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나,R405 및 R406은 함께, 하기 환을 형성할 수 있음을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,W는 N이고;A는 존재하지 않으며;Y는 사이클로알킬 및 아릴사이클로알킬중에서 선택되는 환이고;R200은 1 또는 2개의 메틸 치환체에 의해 임의로 치환된 피페라진, 1 또는 2 개의 메틸 치환체에 의해 임의로 치환된 피페리딘, 모르폴린 또는 -R300-R400이며, 여기에서 R300은 메틸 또는 에틸이고, R400은 1 또는 2개의 메틸 치환체에 의해 임의로 치환된 피페라진이며;Z는 CO2알킬 또는 CONR1R2이고; 여기에서, R1은 수소 또는 C(1-4)알킬이며; R2는 수소, C(1-4)알킬 또는 사이클로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,W는 N 또는 CH이고;A는 존재하지 않으며;Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 페닐, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬 및 헤테로아릴중에서 선택되는 환이나, 단 Y는 티아졸이 아니고;R101은 수소, 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3 또는 메톡시이며;R200은 할로겐, -CH(OH)-CH2-NR203R204에 의해 임의로 치환된 C(1-4)알콕시, R201에 의해 임의로 치환된 C(1-4)알킬, 하나의 C(1-4)알킬에 의해 임의로 치환되고 하나의 R202에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 디알킬아미노, -C(O)(CH2)nNR203R204, 헤 테로아릴 또는 -R300-R400이고; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;R201은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 디알킬아미노 또는 메톡시이고;R202는 알킬, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204 또는 -C(O)N(CH2)nNR203R204이며; 여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R203 및 R204는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,R203 및 R204는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있으며;여기에서,Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R300은 C(1-4)알킬이며;R400은 -NR403R404, -SO2NR405R406, 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R202에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 1 또는 2개의 R401에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐이고;여기에서,R401은 메틸, -C(O)-CH3 또는 -CH2-C(O)-CH3이며;R403 및 R404는 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,R403 및 R404는 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;여기에서,Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;R405 및 R406은 독립적으로 수소 또는 C(1-4)알킬이거나,R405 및 R406은 함께,
중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고;여기에서,Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;Z는 CO2H임을 특징으로 하는 화합물. - 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르,2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르,8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르,2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르,2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르,8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산,8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드 로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드,2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,2-[4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드,2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르,8-사이클로헥실-2-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리 도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르,8-사이클로펜틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-(4-플루오로-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르,8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피라졸-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-[2-하이드록시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,1-인단-5-일-7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,6]나프티리딘-3-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드 로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-인단-5-일-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,(4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,(4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,(4S)-8-인단-5-일-5-옥소-2-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-인단-5-일-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-인단-5-일-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드 로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,2-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-인단-5-일-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소- 5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-인단-5-일-5-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-[3-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하 이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-사이클로헥실-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 아미드,8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 아미드,8-사이클로헥실-2-[4-(2-이소프로필설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-사이클로헥실-2-{4-[2-(모르폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-사이클로헥실-2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미 노}-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-{4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-{3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐아미노}-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-(4-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-(3-{1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,2-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피 리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드,2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,2-(3-디메틸카바모일-페닐아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드,8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,8-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드,8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드 및8-벤질-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드로 구성된 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
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- 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 키나제를 유효 저해량의 적어도 하나의 제 1 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함함을 특징으로 하는, 단백질 티로신 키나제 활성의 저해 방법.
- 제 9 항에 있어서, 단백질 티로신 키나제가 c-fms임을 특징으로 하는 방법.
- 치료적 유효량의 적어도 하나의 제 1 항의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하여, 포유동물에서 염증을 치료하는 방법.
- 치료적 유효량의 적어도 하나의 제 1 항의 화합물을 포유동물에 투여하는 것 을 포함함을 특징으로 하여, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
- 치료적 유효량의 적어도 하나의 제 1 항의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하여, 심혈관질환을 치료하는 방법.
- 치료적 유효량의 적어도 하나의 제 1 항의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하여, 포유동물에서 사구체 신염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 보형물 장애 (prosthesis failure), 사코이드증, 울혈성 폐쇄성 폐질환, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 재협착, 정신분열증 또는 알츠하이머 치매를 치료하는 방법.
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 약 0.5 mg 내지 약 10 g의 적어도 하나의 제 1 항의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
- 제 15 항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여에 적합한 제형.
- 치료를 요하는 대상에서 류마티스성 관절염, 이식편 거부, 죽상동맥경화증, 비만증, 당뇨성 신병증, 심장 비대 및 고형 종양 질환, 특히 유방암 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
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