BR112015029463B1 - Bissulfato de inibidor da janus quinase (jak), seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
BISSULFATO DO INIBIDOR DA JANUS QUINASE (JAK) E MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO. A presente invenção se refere a um bissulfato de um inibidor da Janus Quinase (JAK) e a um método de preparação do mesmo. Em termos mais específicos, a presente invenção se refere a um (3aR,5s,6aS) - N - (3 - metoxilo - 1,2,4 - tiadiazol - 5 - grupo) - 5 - (metil (7H - pirrolo [2,3 - d] pirimidina - 4 - grupo) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol - 2 (1H) - bissulfato de formamida mostrado na fórmula (I), a um método de preparação do mesmo, e a uma aplicação do mesmo. O bissulfato mostrado na fórmula (I) pode ser bem usado como um inibidor da Janus quinase (JAK) em um trabalho clínico, a fim de tratar a artrite reumatoide ou reumática. . (I)
Description
[001] A presente invenção se refere a um bissulfato de um inibi dor da Janus Quinase (JAK) e a um método para preparação do mesmo. Em termos mais específicos, a presente invenção se refere a um (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxilo-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)- bissulfato de carboxamida e a um método de preparação do mesmo.
[002] A artrite é, no mundo, a doença crônica mais comum, e existem muitas causas que resultam na artrite, e os danos às articulações causados pela artrite são de diferentes naturezas. Correntemente, as drogas mais importantes para o tratamento da artrite reumatoide incluem o medicamento adalimumabe (Humira®) da empresa America Abbott Laboratories, o medicamento etanercepte (Enbrel®) desenvolvido pelas empresas Pfizer e Amgen em conjunto, e o medicamento in- fliximabe (Remicade®) da empresa farmacêutica Janssen. Essas drogas são atualmente os medicamentos mais vendidos no mercado farmacêutico, porém é digno de nota que essas drogas mais vendidas são indicadas somente como drogas injetáveis. Embora o medicamento MTX (metotrexato), que é normalmente administrado via oral, apresente uma significativa eficácia, o seu grau de toxicidade é muito alto.
[003] Estudos têm comprovado que as desordens na emissão de sinais de várias citocinas desenvolvem um papel importante no processo patofisiológico da artrite reumatoide (A.R.). A cascata inflamatória mediada por uma série de citocinas não controladas resulta em vários tipos de células relacionadas à artrite A.R., incluindo as células T, as células B, os monócitos, as células macrofágicas e os osteoclastos no estado ativado de longa duração, deste modo causando inflamação persistente e danos estruturais às articulações. A emissão de sinais da Janus quinase (JAK) pode regular a atividade pró-inflamatória das células relacionadas à artrite A.R., nas quais JAK é uma proteína altamente interconectada e designada como hub na transdução de sinais da rede de citocinas inflamatórias, e o nível da JAK se torna significativamente maior nos tecidos sinoviais da articulação com artrite A.R. No presente, o medicamento tofacitinibe (CP-690550) desenvolvido pela empresa Pfizer é um inibidor da JAK1. Os resultados de um teste clínico de fase III revelaram que a eficácia do tofacitinibe da Pfizer é signi-ficativamente maior do que a do medicamento metotrexato. Neste teste, pesquisadores escolheram pacientes em uma base aleatória, um grupo de pacientes foi administrado com 5 mg/10 mg de tofacitinibe como a única droga, e o outro grupo de pacientes foi administrado com 5 mg/10 mg de metotrexato. Os resultados mostraram que a eficácia do tofacitinibe na inibição de danos estruturais internos em humanos foi um pouco melhor do que a do metotrexato no período de seis meses, além do que o mesmo conseguiu efetivamente melhorar várias síndromes dos pacientes com artrite reumatoide.
[004] Isto foi constatado a partir da ideia de se desenvolver inibi dores da JAK quinase e seguir a direção de desenvolvimento das drogas internacionais similares. Com base na estrutura do tofacitinibe, foi desenvolvida uma série de drogas com atividade in vitro e in vivo e alta absorção, e um composto da Fórmula (IV) foi obtido com sucesso como um inibidor da JAK quinase. Com relação ao composto da Fórmula (IV), a sua informação foi descrita na íntegra no PCT/CN2012/086922, depositado em conjunto com outra pessoa pela Requerente, o qual é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[005] Considerando a baixa solubilidade do composto da Fórmula (IV), a sua formação de sal foi estudada no sentido de melhorar a sua solubilidade e biodisponibilidade, e os ácidos pesquisados incluíram o ácido cítrico, o ácido hidroclorídrico e o ácido sulfúrico. Com base nos dados de solubilidade e nos resultados farmacocinéticos dos testes em animais dos sais resultantes, surpreendentemente foi constatado que um composto da Fórmula (I) veio a se tornar um composto preferido com um inibidor da JAK quinase, o que se revelou de uma importante significância experimental no tratamento do reumatismo e da artrite reumatoide.
[006] A presente invenção provê um sal inibidor da JAK quinase apresentando a melhor atividade solúvel em água e aperfeiçoada atividade farmacocinética. Em termos mais específicos, a presente invenção provê (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxilo-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol- 2 (1H)-bissulfato de carboxamida da Fórmula (I) e um método de preparação do mesmo.
[007] A razão estequiométrica de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxilo- 1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-carboxamida para ácido sulfúrico é de 1:1.
[008] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto do de preparação de (3aR,5s,6aS)-N- (3-metoxilo-1,2,4-tiadiazol-5-il)- 5-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-bissulfato de carboxamida, compreendendo uma etapa de reação de formação de sal de um composto da Fórmula (IV) e ácido sulfúrico.
[009] A reação acima pode ser realizada em um solvente, sendo que o solvente de reação é um solvente misturado de haloalcanos e álcoois com menos de ou igual a 3 átomos de carbono, de preferência um solvente misturado de diclorometano e metanol.
[0010] A temperatura da reação acima é de preferência de 10 a 30° C, e o tempo de reação é de preferência de 0,5 a 4 horas.
[0011] Em um outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo (3aR,5s,6aS)-N-(3- metoxilo-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-bissulfato de carboxamida da Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0012] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um uso de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxilo- 1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-bissulfato de carboxamida da Fórmula (I) ou as composições far- macêuticas compreendendo os mesmos na preparação de um medi-camento para o tratamento do reumatismo e da artrite reumatoide.
[0013] O bissulfito da Fórmula (I) preparado de acordo com o mé todo da presente invenção não continha nenhum solvente residual ou continha apenas uma pequena quantidade de solvente residual, e atende às exigências limites de solvente residual dos relevantes produtos farmacêuticos especificados na Farmacopéia Chinesa, e, sendo assim, o bissulfato da Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, poderá ser bem usado como um ingrediente farmacêutico ativo.
[0014] Os exemplos a seguir servem para ilustrar a presente in venção em detalhe, e descrevem as soluções técnicas da presente invenção. Deve-se entender, no entanto, que os exemplos a seguir não limitam o espírito e o âmbito de aplicação da presente invenção.
[0015] O composto da Fórmula (IV) pode ser preparado de acordo com a seguinte rota:
[0016] Sendo que a preparação do composto d foi provida como se segue:
[0017] Em termos específicos, a preparação do composto da Fór mula (IV) compreende as seguintes duas partes:
[0018] (3aR,5r,6aS)-terc-butila 5-hidroxi hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-carboxilato 1d (9 g, 40 mmol) foi dissolvido em 150 mL de diclorometano, seguido da adição de cloreto de metilsulfonila (4.70 mL, 60 mmol) e trietilamina (11,20 mL, 80 mmol) a 0° C. Após reagir por 2 horas à temperatura ambiente, 200 mL de solução de bicarbonato de sódio saturado foram adicionados à mistura de reação. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturado (200 mL), secada na presença de sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida de modo a obter o produto do título (3aR,5r,6aS)- terc-butila 5-((metilsulfonila) óxi) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)- carboxilato 2d (12,00 g, rendimento de 98,4%) como um líquido amarelo.
[0019] (3aR,5r,6aS)-terc-butila 5-((metilsulfonila) óxi) hexa- hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-carboxilato 2d (60 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, seguido da adição de 5 mL de meti- lamina. Após reagir por 16 horas a 40° C, a mistura de reação foi con-centrada sob pressão reduzida de modo a obter o produto do título bruto (3aR,5s,6aS)-terc-butila 5-(metilamino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-carboxilato 3d (60 mg de óleo marrom), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma outra purificação.
[0020] MS m/z (ESI): 241,5 [M + 1].
[0021] (3aR,5s,6aS)-terc-butila 5-(metilamino) hexa- hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-carboxilato 3d (200 mg, 0,8 mmol) e 4- cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina 4d (127 mg, 0,8 mmol) foram dissol-vidos em 5 mL de n-butanol, seguindo da adição de trietilamina (168 mg, 1,6 mmol). Após reagir por 48 horas a 100° C, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, seguido da adição de 10 mL de H2O e 10 mL de acetato de etila. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. As fases orgânicas foram combinadas, secadas na presença de sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de modo a obter o produto do título (3aR,5s,6aS)-terc-butila 5- (metil (7H-pirrol [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-carboxilato 5d (5 mg, rendimento de 5,0 %) como um sólido branco.
[0022] MS m/z (ESI): 358,5 [M + 1]
[0023] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,07 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,27- 3,23 (m, 5H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).
[0024] (3aR,5s,6aS)-terc-butila 5-(metil (7H-pirrol [2,3-d] pirimidina- 4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-carboxilato 5d (1,5 g, 4,2 mmol) foi dissolvido em 20 mL de uma solução de 1M de cloreto de hidrogênio em metanol. Após reagir por 16 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida de modo a obter o produto do título bruto N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidrociclopenta [c] pirrol-5- il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-hidrocloreto de amina d (1,5 g, de sólido marrom).
[0025] MS m/z (ESI): 258,1 [M + 1].
[0026] 3-Metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-amina a (500 mg, 3,82 mmol) e fenil cloridrato de carbono b (600 mg, 3,82 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano, seguido da adição de trietilamina (0,8 mL, 5.73 mmol). Após reagir por 16 horas, 30 mL de H2O foram adicionados à mistura de reação a fim de diluir a solução. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas, a fase aquosa foi extraída com diclo- rometano (20 mL x 2), e as fases orgânicas foram combinadas, secadas na presença de sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna com sílica gel e com o sistema de eluição A no sentido de obter o produto do título fenil (3-metóxi- 1,2,4-tiadiazol-5-il) carbamato c (200 mg, rendimento de 20,8 %) como um sólido branco.
[0027] MS m/z (ESI): 252,0 [M + 1].
[0028] N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidrociclopenta [c] pirrol-5-il) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-hidrocloreto de amina d (120 mg, 0,47mmol) foi dissolvido em 15 mL de tetrahidrofurano, seguido da adição de fenil (3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il) carbamato c (117 mg, 0,47 mmol) e trietilamina (0,13 mL, 0.94 mmol). Após reagir por 5 horas a 60° C, a mistura de reação foi misturada com 30 mL de H2O e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica foi combinada, lavada com solução de cloreto de sódio saturada (50 mL x 2), secada na presença de sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna com sílica gel e com um sistema de eluição A no sentido de obter o produto do título (3aR,5s,6aS)-N-(3- Metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-carboxamida (IV) (50 mg, rendimento de 25.9%) como um sólido branco.
[0029] MS m/z (ESI): 412.9 [M-1].
[0030] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,60 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 5,48-5,44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2.90-2,88 (m, 2H), 2,02-1.99 (m, 2H), 1,80-1.77 (m, 2H).
[0031] (3aR,5s,6aS)-N-(3-Metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-carboxamida (IV) (140 g, 0,34 mol), metanol anidro (350 g) e di- clorometano (2,0 kg) foram adicionados em um frasco de reação de 10 L sob agitação. Ácido sulfúrico (34,8 g, 0,36 mol) foi lentamente adicionado à temperatura ambiente, e a solução de reação se tornou clara. Após agitar por 30 min., o material insolúvel foi removido por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e secado a fim de obter o produto do título 135g-168g, rendimento de: 80-90 %.
[0032] MS m/z (ESI): 415,1651 [M + 1].
[0033] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,41-7,42 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,15-5,19 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68-3.70 (m, 2H), 3,38-3,40 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H)
[0034] Experimentos comparativos de solubilidade de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxilo-1,2,4-tiadiazol -5-il)-5-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)- carboxamida (o composto da Fórmula (IV)) e seus correspondentes citrato, hidrocloreto, sulfato, bissulfato em água e 0,1N HCl foram rea-lizados. Os resultados mostraram que a solubilidade do seu bissulfato foi significativamente aumentada, como também apresentou resultados muito melhores do que outros sais. Os resultados detalhados foram mostrados na Tabela 1. Tabela 1. Experimentos comparativos de solubilidade do composto da Fórmula (IV) e seus sais
[0035] Os comportamentos farmacocinéticos do composto da Fórmula (IV) e suas diferentes formas de sais foram estudados em macacos rhesus, e as naturezas das diferentes formas dos compostos foram avaliadas em detalhe. Quatro macacos rhesus foram usados como animais de teste, dois machos e duas fêmeas. Foi administrada aos macacos rhesus uma única dose de 50 mg/kg; foi adotado um desenho de múltiplos cruzamentos a fim de administrar diferentes drogas aos animais de teste, e a convalescência de cada ciclo foi de três dias; foram tiradas amostras de sangue (0,5 mL) da veia femoral antes da administração (0 h) e a 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h e 24 h após a administração, armazenadas em tubos heparinizados, bem agitadas, e centrifugadas por 10 minutos a 3500 rpm a fim de separar o plasma sanguíneo. As amostras de plasma foram armazenadas a baixa tem-peratura, foi usado o método LC-MS/MS para medir a concentração de droga no plasma e no fígado, e os parâmetros farmacocinéticos foram analisados por meio do software WinNonlin 5,3. Os resultados experi-mentais foram mostrados como se seguem: Tabela 2. Parâmetros farmacocinéticos do composto da Fórmula (IV), seu citrato, e bissulfato
[0036] Conclusões: Os resultados farmacocinéticos dos macacos acima mostraram que a exposição in vivo do composto da Fórmula (IV) é de 41111 ng/mL*h, contudo houve uma grande diferença individual; a exposição in vivo do citrato é similar à exposição in vivo da base; a exposição in vivo do bissulfato aumentou em 50 % com relação à exposição in vivo da base e houve uma pequena diferença individual, foi possível observar que o bissulfato teve uma alta exposição in vivo e pequena diferença individual, e, por conseguinte, o mesmo foi conside-rado adequado para fins medicinais.
Claims (7)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxilo-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino)hexa-hidrociclopenta-[c]-pirrol-2-(1H)- bissulfato de carboxamida, e que apresenta a Fórmula (I),
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que a razão estequiométrica de um composto da Fór- mula (IV)
para ácido sulfúrico é de 1:1.
3. Método para preparação de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxilo- 1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-bissulfato de carboxamida da Fórmula (I), como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de reação de formação de sal de um composto da Fórmula (IV) e ácido sulfúrico:
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a reação de formação do sal é realizada em um sol-vente, e sendo que o solvente é um solvente misturado de haloalcanos e álcoois com menos de ou igual a 3 átomos de carbono, de preferência, um solvente misturado de diclorometano e metanol.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a temperatura de reação da reação de formação de sal é de 10 a 30°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 4 horas.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxilo-1,2,4-tiadiazol -5-il)-5-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol- 2 (1H)-bissulfato de carboxamida da Fórmula (I), como definido na rei-vindicação 1 ou 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxilo-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5- (metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) hexa-hidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H)-bissulfato de carboxamida da Fórmula (I), como definido na reivindicação 1 ou 2, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de reumatismo e artrite reuma- toide.
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