CN111732586B - 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用。本发明具体公开了一种3‑((1H‑吡唑[3,4‑b]吡啶‑5‑取代)乙炔基)‑4‑甲基‑N‑(4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑取代)甲基)‑3‑(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II。本发明的晶型具有良好的稳定性，对药物的优化和开发具有重要的价值。

Description

含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，特别涉及一种含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用。
背景技术
本申请涉及一种含炔基化合物，化学名称为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，专利对该化合物的报道非常有限，并未涉及上述化合物的晶型。
已知化合物普遍存在多晶现象，一般药物可能存在两种或是两种以上的不同晶型物质状态。多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的温度型、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，在新药研发过程中需要对化合物进行全面的多晶型筛选，选择适合药物制剂开发的晶型具有重要的临床意义。
发明内容
本发明提供了一种含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用。本发明的晶型具有良好的稳定性，对药物的优化和开发具有重要的价值。
本发明提供了一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在11.817±0.2°、13.984±0.2°、15.434±0.2°、17.853±0.2°、18.89±0.2°、19.825±0.2°和21.718±0.2°处具有特征峰；
或者，在4.461±0.2°、11.817±0.2°、13.251±0.2°、13.984±0.2°、15.434±0.2°、16.78±0.2°、17.853±0.2°、18.89±0.2°、19.825±0.2°、21.718±0.2°、22.056±0.2°、24.652±0.2°、25.198±0.2°和26.762±0.2°处具有特征峰；
或者，在4.461±0.2°、8.904±0.2°、11.817±0.2°、12.244±0.2°、13.251±0.2°、13.6±0.2°、13.984±0.2°、15.434±0.2°、15.9±0.2°、16.78±0.2°、17.154±0.2°、17.853±0.2°、18.89±0.2°、19.825±0.2°、20.926±0.2°、21.718±0.2°、22.056±0.2°、22.656±0.2°、24.35±0.2°、24.652±0.2°、25.198±0.2°、25.88±0.2°、26.301±0.2°、26.762±0.2°、27.836±0.2°和28.179±0.2°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型II，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表1所示；
表1
衍射角 相对强度 d值 衍射角 相对强度 d值
(2θ°) (％) (埃) (2θ°) (％) (埃)
4.461 41.4 19.79333 24.35 27.1 3.6525
8.904 20 9.924 24.652 48.1 3.60846
11.817 80.6 7.48317 25.198 48.2 3.5315
12.244 24.3 7.22324 25.88 25.7 3.43995
13.251 45.8 6.67645 26.301 26.8 3.38583
13.6 34.1 6.50553 26.762 45.4 3.32852
13.984 50.6 6.32792 27.836 23 3.20251
15.434 71.2 5.73649 28.179 22.6 3.16424
15.9 19.9 5.56949 28.65 11.2 3.11328
16.78 44.1 5.27934 29.855 12.1 2.99033
17.154 36.3 5.16509 30.494 14.1 2.92915
17.853 100 4.96424 30.607 15.3 2.91859
18.89 50.3 4.69408 31.677 13.5 2.82236
19.825 50.5 4.47468 32.656 11.7 2.73999
20.926 28.2 4.24173 36.767 10.8 2.44247
21.718 54.2 4.08883 37.328 10.1 2.40703
22.056 42.5 4.02688 37.984 8.8 2.367
22.656 23.5 3.92152 38.408 10.1 2.34181
23.282 14.7 3.81762 39.149 10.1 2.29918
23.732 17.5 3.74614
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型II以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。所述的晶型II的TGA图谱中，在200℃的重量损失梯度为0.31％，所述“％”为重量百分比，其TGA图谱基本如图2所示。所述的晶型II的DSC图谱中，在251℃有热吸收峰，其DSC图谱优选基本如图3所示。该峰应为样品的熔融峰，且熔融后紧接着分解。所述的晶型II的DVS图谱中，在90％相对湿度(RH)时的吸湿量为1.66％，样品的XRPD图谱没有发生改变，其DVS图谱优选基本如图4所示。可知，富马酸盐具有较好的固体形态和性质。所述的晶型II的偏光显微镜图中，晶型呈现颗粒状结晶，其偏光显微镜图优选基本如图5所示。
本发明中，所述的X-射线粉末衍射中使用的射线为Kα射线。
本发明中，所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。
本发明还提供一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与富马酸反应后，进行结晶，得到3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II即可。
所述的晶型II的制备方法中，所述的结晶的方法可为本领域熟知的方法，例如混悬搅拌、常温搅拌、加热降温析晶、溶剂挥发法或反溶剂添加法。
所述的晶型II的制备方法中，所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺参照专利方法制备获得。
所述的晶型II的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，又可为烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、DMF和DMSO中的一种或多种(例如C1-C10的烷烃类溶剂、C1-C4的醇类溶剂、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷、DMF和DMSO中的一种或多种)，优选醇类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。
所述的晶型II的制备方法中，所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:25g/mL，更优选1:5-1:25g/mL，例如1:5g/mL、1:10g/mL、1:12.5g/mL或1:25g/mL。
所述的晶型II的制备方法中，所述的富马酸与所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:0.9-1:3，例如1:0.9、1:1、1:1.05或1:2.1。
所述的晶型II的制备方法中，所述的结晶的温度可为本领域常规的温度，例如20-60℃。
所述的晶型II的制备方法中，对所述的结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体即可，例如1-36h，又例如1-5h。
所述的晶型II的制备方法中，当所述的结晶采用反溶剂添加法时，所述的反溶剂优选酯类溶剂，更优选乙酸乙酯。对所述化合物与所述的反溶剂的质量体积比不作特殊限制，不影响晶体析出即可。
所述的晶型II的制备方法，其优选包括以下步骤：将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与有机溶剂混合，再加入富马酸，过滤，即得目标晶型。所述的有机溶剂优选醇类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。所述的混合、加入富马酸优选在搅拌下进行。所述的过滤结束后，优选包括干燥，所述的干燥优选真空干燥，所述干燥的温度优选40-60℃，例如50℃。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的晶型II以及药学上可接受的辅料。所述的晶型II可为治疗有效量。所述的药学上可接受的辅料可为本领域熟知的辅料，在固体制剂的情况下，包括但不限于：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放速度控制剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂等。
所述的药物组合物可以选择适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、或丸剂等，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、崩解片、缓释或控释片剂。
本发明所述药物组合物可以采用本领域所熟知的方法制备，其可将治疗有效量的所述的晶型II和多种药用辅料混合制备成适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、造粒、压片、或是填充胶囊等工艺制备。
本发明还提供了一种上述的晶型II，或上述的药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物优选预防和/或治疗癌症的药物。所述的癌症包括但不限于胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌和白血病中的一种或多种。所述的药物优选包含治疗有效量的上述的晶型II，或上述的药物组合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、现有技术中并没有报道3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型，本申请首次发现该化合物多种新晶型。通过大量的实验与筛选，本发明首次制备得到晶型II，并将其作为候选对象。
2、本发明制备得到的晶型II的稳定性好，方便保存，能够避免药物开发或是生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，可以开发成适合临床使用的剂型，具有很强的经济价值。
3、本发明还同时提供了盐的晶型的制备方法，操作简便且重现性高，溶剂不易残留，对环境友好，适合不同规模化生产。
附图说明
图1为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐晶型II的XPRD图。
图2为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐晶型II的TGA图。
图3为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐晶型II的DSC图。
图4为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐晶型II的DVS图。
图5为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐晶型II的显微镜图。
图6为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺一盐酸盐晶型III的XPRD图。
图7为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐晶型IV的XPRD图。
图8为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺硫酸盐晶型VI的XPRD图。
图9为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺磷酸盐晶型VII的XPRD图。
图10为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺柠檬酸盐晶型VIII的XPRD图。
图11为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐晶型X的XPRD图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下列实施例中，所述的实验方法通常按照常规条件或是常规测试条件完成，所述化合物可以通过有机合成或是通过市售的方法获得。以下实施例所用的化合物通过市售的方法获得，纯度达到99％。
本发明中所使用的缩写解释如下：
XPRD—X射线粉末衍射
TGA—热重分析
DSC—差示扫描量热分析
DVS—动态水分吸脱附分析
PLM—偏光显微镜分析
其测试条件如下：
XRPD
使用X射线粉末衍射仪(布鲁克D8 advance或D2 Phase)对固体进行表征。
扫描角度：3°(2θ)-40°(2θ)。
步长：0.02°(2θ)。
扫描速度：0.3sec/step(D8)，0.2sec/step(D2)。
光管电压：40KV(D8)，30KV(D2)。
光管电流：40mA(D8)，10mA(D2)。
旋转：开。
样品盘：零背景样品盘。
TGA
使用TA Instrument热重分析Q500或Discovery TGA 55对固体样品进行热重分析。平衡样品盘后，将样品悬挂于挂丝上并升上炉子。待稳定后，以10℃/min的速率加热样品至不同终点温度。
DSC
使用TA Instrument差示扫描量热仪Q200和Discovery DSC 250对固体样品进行DSC分析。称量样品并记录数值，然后将样品置于样品室中。以10℃/min的速率将样品从25℃加热至不同终点温度。
DVS
使用IGAsorp动态水吸附仪对固体进行DVS分析。
温度：25℃。
气流：250mL/min。
扫描循环：2。
最短测试时间：30min。
最长测试时间：2h。
等待平衡：98％。
PLM
使用尼康Eclipse LV100N POL型偏光显微镜对样品进行观察。
实施例1：晶型II的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.5mL的甲醇和二氯甲烷(甲醇和二氯甲烷的体积比为1:1)，室温搅拌，加入1当量富马酸，立即出现固体，继续搅拌过夜，过滤，50℃真空干燥过夜，得到晶型II。晶型II的XPRD图如图1所示。其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表1所示；
表1
衍射角 相对强度 d值 衍射角 相对强度 d值
(2θ°) (％) (埃) (2θ°) (％) (埃)
4.461 41.4 19.79333 24.35 27.1 3.6525
8.904 20 9.924 24.652 48.1 3.60846
11.817 80.6 7.48317 25.198 48.2 3.5315
12.244 24.3 7.22324 25.88 25.7 3.43995
13.251 45.8 6.67645 26.301 26.8 3.38583
13.6 34.1 6.50553 26.762 45.4 3.32852
13.984 50.6 6.32792 27.836 23 3.20251
15.434 71.2 5.73649 28.179 22.6 3.16424
15.9 19.9 5.56949 28.65 11.2 3.11328
16.78 44.1 5.27934 29.855 12.1 2.99033
17.154 36.3 5.16509 30.494 14.1 2.92915
17.853 100 4.96424 30.607 15.3 2.91859
18.89 50.3 4.69408 31.677 13.5 2.82236
19.825 50.5 4.47468 32.656 11.7 2.73999
20.926 28.2 4.24173 36.767 10.8 2.44247
21.718 54.2 4.08883 37.328 10.1 2.40703
22.056 42.5 4.02688 37.984 8.8 2.367
22.656 23.5 3.92152 38.408 10.1 2.34181
23.282 14.7 3.81762 39.149 10.1 2.29918
23.732 17.5 3.74614
晶型II的TGA图谱中，在200℃的重量损失梯度为0.31％，所述“％”为重量百分比，其TGA图谱如图2所示。晶型II的DSC图谱中，在251℃有热吸收峰，其DSC图谱如图3所示。该峰应为样品的熔融峰，且熔融后紧接着分解。晶型II的DVS图谱中，在90％相对湿度(RH)时的吸湿量为1.66％，样品的XRPD图谱没有发生改变，其DVS图谱如图4所示。可知，富马酸盐具有较好的固体形态和性质。所述的晶型II的偏光显微镜图中，晶型呈现颗粒状结晶，其偏光显微镜图如图5所示。
实施例2：3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺一盐酸盐的晶型III
将40mg3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.2mL甲醇和二氯甲烷(甲醇与二氯甲烷的体积比为1∶1)混入体系中，室温搅拌，加入1.05当量的盐酸，固体完全溶解，加入乙酸乙酯，继续搅拌0.5h，析出固体，继续搅拌4h，过滤，50℃真空干燥过夜，得到晶型III。
晶型III以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表2所示；
表2晶型III的2θ值
衍射角 相对强度 d值 衍射角 相对强度 d值
(2θ°) (％) (埃) (2θ°) (％) (埃)
5.397 100 16.36285 23.615 41.7 3.76449
8.27 20.6 10.68294 23.828 40.3 3.73127
10.703 29.8 8.25938 24.861 12.5 3.57858
11.213 10.5 7.88469 25.31 17.8 3.51603
13.561 20.1 6.5241 26.44 72.6 3.36833
13.861 11.4 6.38369 26.871 16.8 3.31527
15.27 10.1 5.79766 27.924 17.6 3.19254
15.635 19.6 5.66331 28.767 12 3.10089
16.097 22.9 5.50165 29.837 6.7 2.99214
16.374 21.4 5.40916 30.56 10 2.92293
16.938 17.3 5.23026 31.016 12.7 2.88104
18.411 12.5 4.81501 32.066 6.9 2.78902
18.86 11.8 4.70146 33.556 12.6 2.66846
19.46 20.7 4.55792 34.28 7 2.61376
20.501 21.7 4.32873 36.069 5.1 2.48816
21.041 61.3 4.21873 37.291 6.9 2.40937
21.514 26.8 4.12717 38.063 6.8 2.36224
22.298 28.4 3.98365 38.726 6 2.32331
22.601 21.6 3.93096
晶型III的XPRD图如图6所示。
实施例3：晶型IV的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.4mL甲醇和二氯甲烷(甲醇与二氯甲烷的体积比为1∶1)混入体系中，室温搅拌，加入2.1当量的盐酸，析出固体，继续搅拌1-2h，过滤，50℃真空干燥过夜，得到晶型IV。
晶型IV以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表3所示；
表3晶型IV的2θ值
衍射角 相对强度 d值 衍射角 相对强度 d值
(2θ°) (％) (埃) (2θ°) (％) (埃)
4.293 100 20.56553 16.629 56.3 5.3268
5.147 79.2 17.15621 16.797 58.5 5.27394
6.242 87.4 14.14906 17.224 79.7 5.14416
9.021 41.5 9.79522 18.501 48.8 4.79187
10.709 47.3 8.25469 19.024 49.3 4.66139
11.898 62.1 7.43193 21.692 61 4.09373
12.896 83.3 6.85926 25.508 79.4 3.48917
14.333 65.5 6.17468 28.342 45.4 3.14644
14.65 61.5 6.04155 29.629 36.6 3.01267
15.648 47.5 5.65838
晶型IV的XPRD图如图7所示。
实施例4：晶型VI的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.4mL的甲醇和二氯甲烷(1∶1)，室温下搅拌，加入1当量的硫酸，固体溶解，继续搅拌，加入乙酸乙酯(2mL)，产生固体沉淀，缓慢降至室温，搅拌过夜，过滤，50℃真空干燥过夜，得晶型VI。
晶型VI以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表4所示；
表4晶型VI的2θ值
衍射角 相对强度 d值 衍射角 相对强度 d值
(2θ°) (％) (埃) (2θ°) (％) (埃)
4.365 91.9 20.22792 18.872 25.8 4.69845
8.031 25.8 10.99964 19.114 30.7 4.6396
8.309 38.8 10.63289 19.621 26.3 4.52083
10.357 100 8.53397 19.97 33.9 4.44257
12.253 18.7 7.21787 20.762 25.9 4.27493
13.036 39.2 6.78585 21.253 47.7 4.17725
13.548 28.2 6.53064 22.358 29.4 3.97315
13.899 17.5 6.36631 23.251 27.9 3.82251
14.566 40.3 6.07637 24.272 32.1 3.66405
15.323 22.8 5.77783 24.646 37.3 3.60933
15.518 27.2 5.70574 25.05 29.7 3.55196
16.055 29.7 5.51602 25.474 26.8 3.49378
16.7 29.4 5.30436 26.292 24.9 3.3869
17.463 49.6 5.07421 26.727 24.2 3.33284
18.292 36.8 4.84621 29.136 14.8 3.06248
晶型VI的XPRD图如图8所示。
实施例5：晶型VII的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到1mL乙醇中，加热至50℃搅拌，加入1当量的磷酸，固体溶解，继续搅拌，产生固体沉淀，继续在50℃下搅拌0.5h，然后降低至室温搅拌2h，过滤，50℃真空干燥过夜，得晶型VII。
晶型VII以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表5所示；
表5晶型VII的2θ值
衍射角 相对强度 d值 衍射角 相对强度 d值
(2θ°) (％) (埃) (2θ°) (％) (埃)
3.178 39.6 27.78238 20.982 11 4.23055
7.206 18.6 12.25751 21.307 25.1 4.16667
8.51 32.1 10.38204 21.984 22.8 4.03998
9.56 9.1 9.24387 22.657 12.1 3.92143
10.637 49.8 8.31024 23.148 12 3.83928
12.741 40.3 6.94248 23.974 94.4 3.70886
13.197 12.5 6.70324 24.848 14 3.58037
13.606 26.8 6.50306 25.784 21.5 3.45248
14.097 29.9 6.27738 26.785 43 3.32569
14.471 43.6 6.11586 27.756 13.8 3.21154
15.144 55.3 5.84562 28.211 10.3 3.16072
15.939 7.9 5.55582 28.593 9.8 3.11936
16.52 19.7 5.36179 29.726 11.6 3.00301
17.056 46.5 5.19455 30.498 10.7 2.92878
17.543 17.2 5.05133 32.317 7.1 2.76793
17.904 10.7 4.95039 33.603 6.8 2.66486
19.043 100 4.65668 36.459 5.4 2.46243
20.245 14.9 4.38286 37.825 5.8 2.37656
晶型VII的XPRD图如图9所示。
实施例6：晶型VIII的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.5mL的THF，加热至60℃搅拌，加入1当量柠檬酸，继续搅拌，立即出现固体，过滤，50℃真空干燥过夜，得晶型VIII。
晶型VIII以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表6所示；
表6晶型VIII的2θ值
衍射角 相对强度 d值 衍射角 相对强度 d值
(2θ°) (％) (埃) (2θ°) (％) (埃)
4.455 100 19.82056 15.481 10.2 5.71922
6.694 8.9 13.19358 16.296 11.8 5.43481
8.297 27.1 10.64757 16.588 11.5 5.3398
8.6 16.7 10.27356 17.172 18.7 5.15969
8.883 15.5 9.94707 17.892 17.4 4.95363
10.036 8.6 8.80676 19.163 13 4.6279
10.886 13.7 8.12114 20.008 16.6 4.43414
11.743 13.5 7.52999 21.651 13.5 4.10127
12.138 16 7.28565 22.517 9.4 3.9455
12.856 33.8 6.88041 25.9 8.3 3.43736
13.307 54 6.64819 26.436 10.5 3.36882
14.614 18.7 6.05634 27.76 7.8 3.21102
15.126 12.3 5.85277 29.377 5 3.0379
晶型VIII的XPRD图如图10所示。
实施例7：晶型X的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到1mL的乙醇，50℃搅拌，加入1.05当量的甲磺酸，固体溶解，缓慢降至室温，搅拌2h，过滤，50℃真空干燥过夜，得到晶型X。
晶型X以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表7所示；
表7晶型X的2θ值
Figure BDA0002567368100000141
晶型X的XPRD图如图11所示。
效果实施例1：富马酸盐晶型II的稳定性测试(不同温度、湿度)
对实施例1制备得到的晶型II进行稳定性研究，测试前，所述晶型II单杂＜0.05％，总杂＜0.05％。
将晶型II放置在60℃、高湿条件下。于0天/5天/10天取样，考察其含量、有关物质。光照条件为：总照度≥1.2×106Lux·hr、近紫外能量≥200w·hr/m2。结果如表8所示。
表8
晶型II 含量 单杂 总杂 XPRD
0天 98.70％ ＜0.05％ ＜0.05％ 晶型II
5天-高湿 99.40％ ＜0.05％ ＜0.05％ 晶型II
5天-60℃ 99.50％ ＜0.05％ ＜0.05％ 晶型II
10天-高湿 99.00％ ＜0.05％ ＜0.05％ 晶型II
10天-60℃ 99.20％ ＜0.05％ ＜0.05％ 晶型II
结果显示，晶型II在60℃、高湿条件下，于5天、10天分别取样测得的晶型II的含量、纯度几乎未发生变化，含量可达98.5％甚至90％以上，单杂含量＜0.05％，总杂含量＜0.05％，表现出较好的稳定性。
效果实施例2：晶型II稳定性研究(不同溶剂)
称取样品晶型II于样品瓶中，然后加入溶剂配成混悬液，所得混悬液在室温及50℃条件下搅拌3～4天，然后过滤并收集固体，常温真空干燥后对固体进行表征。结果如表9所示。
表9晶型II混悬搅拌试验
序号 溶剂 室温混悬 50℃混悬
1 甲醇 晶型II 晶型II
2 乙醇 晶型II 晶型II
3 异丙醇 晶型II 晶型II
4 乙腈 晶型II 晶型II
5 乙酸乙酯 晶型II 晶型II
6 乙酸异丙酯 晶型II N/A
7 四氢呋喃 晶型II 晶型II
8 正庚烷 晶型II N/A
9 1，4-二氧六环 晶型II N/A
10 甲醇∶水3∶1(v∶v) 晶型II N/A
注：以上N/A表示未测定。
由上表可知，晶型II在室温和50℃均具有良好的稳定性。
效果实施例3：晶型II引湿性研究
采用实施例1制备得到的晶型II进行引湿性研究，取约10mg晶型II进行动态水分吸附(DVS)测试。结论如下表10所述：
表10
游离碱/盐 DVS(90％RH) DVS前后XRPD
晶型II 1.66％ 未发生改变
上述表明晶型II在储存过程中不易吸收水分，易于保存，可以延长保质期。
效果实施例4：晶型II与其他晶型的对比研究
对所得的晶型的谱图进行对比分析，分析结果如下表11所示。
表11
Figure BDA0002567368100000161
由上表可知，晶型II在热稳定性、吸湿性和结晶度方面都具有良好的性能。晶型II相对于晶型III和晶型VI具有更好的热稳定性；晶型II相对于晶型VII和晶型X在引湿性方面具有更优异的性能；晶型II无明显多晶，相对于晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII更为优异；晶型II相对于晶型IV和晶型VIII具有更好的结晶度。

Claims (10)

1.一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在4.461±0.2º、11.817±0.2º、13.251±0.2º、13.984±0.2º、15.434±0.2º、16.78±0.2º、17.853±0.2º、18.89±0.2º、19.825±0.2º、21.718±0.2º、22.056±0.2º、24.652±0.2º、25.198±0.2º和26.762±0.2º处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II，其特征在于，在4.461±0.2º、8.904±0.2º、11.817±0.2º、12.244±0.2º、13.251±0.2º、13.6±0.2º、13.984±0.2º、15.434±0.2º、15.9±0.2º、16.78±0.2º、17.154±0.2º、17.853±0.2º、18.89±0.2º、19.825±0.2º、20.926±0.2º、21.718±0.2º、22.056±0.2º、22.656±0.2º、24.35±0.2º、24.652±0.2º、25.198±0.2º、25.88±0.2º、26.301±0.2º、26.762±0.2º、27.836±0.2º和28.179±0.2º处具有特征峰。
3.如权利要求1所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如下表所示；
Figure 908138DEST_PATH_IMAGE001
；
和/或，所述的晶型II的热重分析图谱中，在200℃的重量损失梯度为0.33%，所述“%”为重量百分比；
和/或，所述的晶型II的差示扫描热图谱中，在246.6℃有热吸收峰。
4.如权利要求3所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II，其特征在于，所述的晶型II以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本如图1所示；
和/或，所述的晶型II的热重分析图谱基本如图2所示；
和/或，所述的晶型II的差示扫描热图谱基本如图3所示；
和/或，所述的晶型II的动态水分吸附图谱基本如图4所示。
5.一种如权利要求1~4中任一项所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与富马酸反应后，进行结晶，得到3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II即可；所述的结晶的方法为常温搅拌；
所述的富马酸与所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的摩尔比为1:0.9-1:3；
所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比为1:1-1:25 g/mL；
所述的有机溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的结晶的时间为1-36h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比为1:5-1:25 g/mL；
和/或，所述的结晶的时间为1-5h。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1~4中任一项所述的晶型II，以及药学上可接受的辅料。
9.一种如权利要求1~4中任一项所述的晶型II、或如权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物为预防和/或治疗癌症的药物。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的癌症选自胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌和白血病中的一种或多种。
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