CN108473428B - 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型 - Google Patents
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Abstract
一种可用于抗结核分枝杆菌的式(I)化合物(1R,2S)‑1‑(5‑(4‑氯苯基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4‑二甲氨基‑2‑芳基‑1‑苯基丁‑2‑醇的盐的制备方法、晶型、中间体化合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度(1R，2S)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-芳基-1-苯基丁-2-醇的盐的制备方法及其晶型，本发明还涉及制备式(I)化合物的中间体化合物及其制备方法。
背景技术
结核分枝杆菌是结核病的病原体。作为一种广布全球，且可致命的感染性疾病，据世界卫生组织统计，每年约有超过800万人感染，200万人死于结核病。在过去十年，结核病病例在世界范围内以20％的速度增长，该涨幅在贫困地区尤其显著。如果该趋势照此发展下去，结核病病例在未来二十年极有可能以41％的涨幅继续增长。在最初应用化疗方法之后的五十年内，结核病一直都是仅次于艾滋病的，致成年人死亡的主要感染病。结核病的并发症引发了许多耐药菌株的出现，同时与艾滋病达成共生关系。艾滋病病毒测试呈阳性，且同时感染结核病的人群，比起艾滋病病病毒测试呈阴性人群有多出30倍几率发展成激活的结核病。平均来讲，每三个死于艾滋病的病人中，就有一人是结核病导致的。
结核病的现有治疗应用了多种药剂的组合。比如，美国公共卫生署推荐的一种配方包括首先使用异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇组合两个月，然后再单独使用异烟肼和利福平组合四个月。对于感染了艾滋病的患者，该种药物组合的使用需延期至七个月。对于感染了耐多药结核病的患者，该药物组合还需添加其余药剂，如乙胺丁醇片，链霉素，卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素，乙硫异烟胺，环丝氨酸，环丙沙星和氧氟沙星。
为了患者和供应者的利益，可改善当前治疗的新型疗法被高度需要，如更短的治疗周期，更少需要被监督的治疗方式。在接受治疗的头两个月，混合的四种药物集中抑制了细菌，从而很大程度上减少了细菌数量，使患者变得不具有传染性。在接下来的4～6个月，存于患者体内的细菌被消灭，降低复发的可能性。一种可将治疗周期缩短至两个月或更短时间的强效杀菌药会带来巨大的益处。同时，该药物还应需更少的监督。显然，既缩短治疗时间，又可减少监督频率的药物可以带来最大的益处。
传染性结核病的并发症引起多重耐药性结核病。世界范围内，4％的情况都与多重耐药性结核病有关。多重耐药性结核病主要耐四种标准治疗药物中的异烟肼和利福平。如无治疗，或使用普通的结核病标准疗法，多重耐药性结核病可致命。所以，该疾病的治疗需使用二线药物至两年时间。这些二线药物大多数有毒性，价格昂贵，且药效低微。由于缺少有效的治疗，传染性耐药结核病患者持续扩散了疾病。因此，对于多重耐药性结核病，一种具有新型作用机制的新药被高度需求。
申请号：201410335196.X的专利记载了一类全新的吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用，用于治疗肺结核，尤其是多重耐药性肺结核。其结构如式(B-1)所示：
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，
其包含如下步骤：
其中，
R1选自任选被0、1、2或3个R01取代的6～12元芳基、6～12元杂芳基、6～12元芳基-亚烷基和6～12元杂芳基-亚烷基；
HX选自有机或无机酸；
碱A选自碱金属碱、碱土金属碱或有机金属碱；
化合物(II)与碱A的摩尔用量比为1∶1～5；
化合物(II)和化合物(III)的摩尔用量比为1∶1～2；
反应溶剂选自单一醚类溶剂或几种醚类溶剂的混合溶剂；
反应溶剂用量为化合物(IV)重量的3～20倍；
反应温度为-80～0℃；
反应时间为1～24小时；
R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、CH(CH3)2、C(CH3)3、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(＝O)、CH3OC(＝O)、CH3S(＝O)2、CH3S(＝O)；
所述“杂”代表杂原子，选自N、O或S；
杂原子的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R1自任选被0、1、2或3个R01取代的萘基或苯基。
本发明的一些方案中，上述R1选自
本发明的一些方案中，上述碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。
本发明的一些方案中，上述碱土金属碱选自氢化钠、氢化钾和/或氢化钙。
本发明的一些方案中，上述有机金属碱选自正丁基锂、二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二(三甲基硅)氨基锂、甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝。
本发明的一些方案中，上述化合物(II)与碱A的摩尔用量比为1∶1.2～2。
本发明的一些方案中，上述反应温度为-80～-60℃。
本发明的一些方案中，上述反应时间为2～12小时。
本发明的一些方案中，上述反应时间为4～8小时。
本发明的一些方案中，上述反应溶剂选自四氢呋喃、***和/或异丙醚。
本发明的一些方案中，上述反应溶剂用量为化合物(IV)重量的5～10倍。
本发明的一些方案中，上述制备方法还包含如下反应路线：
本发明的一些方案中，上述制备方法还包含如下反应路线：
本发明的一些方案中，上述制备方法还包含如下反应路线：
其中，
碱B选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、异丙醇铝；
反应溶剂选自酮类、醇类或者酯类溶剂和极性非质子性溶剂的混合溶剂。
手性酸与化合物(IV)的摩尔比为0.5～1.5；
手性酸选自α-羟基丙酸、α-羟基丁二酸、α、β-二羟基丁二酸、α-羟基苯乙酸、β-羟基酸、化合物(VI)；
n为0、1或2；
R2、R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的：C1-8烷氧基、C1-8烷基、Si(Ph)3、6～12元芳基；
R3、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NO2、OH，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的：C1-8烷氧基、C1-8烷基、6～12元芳基；
任选地，位置13和位置14取代的R3或在位置14和位置15取代的R3可连接在一起，形成一个6～12元芳基环；
任选地，位置8和位置9取代的R5或在位置9和位置10取代的R5可连接在一起，形成一个6～12元芳基环。
本发明的一些方案中，上述手性酸与化合物(IV)的摩尔比为0.8～1.2。
本发明的一些方案中，上述手性酸与化合物(IV)的摩尔比为1.0。
本发明的一些方案中，上述制备化合物(V)的方法，反应溶剂中，酮类溶剂选自丙酮和/或甲基乙基酮。
本发明的一些方案中，上述制备化合物(V)的方法，反应溶剂中，醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇和/或叔丁醇。
本发明的一些方案中，上述制备化合物(V)的方法，反应溶剂中，酯类溶剂选自乙酸乙酯和/或乙酸叔丁酯。
本发明的一些方案中，上述制备化合物(V)的方法，反应溶剂中，极性非质子溶剂选自DMF、DMSO，DMA和/或NMP。
本发明的一些方案中，上述制备化合物(V)的方法，其中，混合溶剂组合为乙醇与DMF的混合溶剂或者乙醇与DMSO的混合溶剂。
本发明的一些方案中，由化合物(IV)制备化合物(V)的溶剂选自：丙酮、甲基乙基酮、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、DMF、DMSO，DMA和/或NMP，中的一种单一溶剂或几种溶剂的混合溶剂。
本发明的一些方案中，上述制备化合物(V)的方法，其中酮类、醇类或者酯类溶剂与极性非质子性溶剂的体积比为1∶0.03～0.1。
本发明的一些方案中，上述制备化合(V)的方法，其中，溶剂用量为化合物(IV)重量的15～50倍。
本发明的一些方案中，上述R3、R5分别独立地选自H。
本发明的一些方案中，上述R2取代在2位。
本发明的一些方案中，上述R4取代在6位。
本发明的一些方案中，上述R2、R4分别独立地选自：H、Si(Ph)3、
本发明的一些方案中，上述化合物(VI)选自
本发明的一些方案中，上述制备方法还包含如下反应路线：
其中，HX选自有机或无机酸。
本发明的一些方案中，上述HX选自盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、马来酸或富马酸
本发明的一些方案中，上述制备方法还包含如下反应路线：
本发明提供了作为制备式(I)化合物中间体的下式化合物：
本发明还提供了下式所示化合物I-1，
本发明提供了化合物I-1的I晶型，其XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，I晶型的XRPD图谱解析数据如表-1所示。
表-1 I晶型XRPD图谱解析数据
本发明提供了化合物I-1的II晶型，其XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述II晶型的XRPD图谱解析数据如表-2所示。
表-2 II晶型的XRPD图谱解析数据
| NO. | 2-Theta | d(A) | I％ | NO. | 2-Theta | d(A) | I％ |
| 1 | 4.903 | 18.0073 | 22.0 | 5 | 12.263 | 7.2114 | 12.2 |
| 2 | 8.595 | 10.2792 | 100.0 | 6 | 12.778 | 6.9219 | 24.8 |
| 3 | 10.959 | 8.0665 | 12.5 | 7 | 15.560 | 5.6902 | 15.7 |
| 4 | 11.906 | 7.4269 | 14.1 | 8 | 21.700 | 4.0920 | 7.0 |
本发明提供了化合物I-1的III晶型，其XRPD图谱如图7所示。
本发明的一些方案中，上述III晶型的XRPD图谱解析数据如表-3所示。
表-3 III晶型的XRPD图谱解析数据
本发明提供了上述I晶型的制备方法，包括将任意一种形式的化合物I-1加入到溶剂中结晶制得，其中，溶剂选自醇类、酮类溶剂或者醇类溶剂与酮类溶剂的混合溶剂；溶剂用量为化合物I-1重量的3～50倍。
本发明的一些方案中，上述I晶型的制备方法中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和/或正丁醇。
本发明的一些方案中，上述I晶型的制备方法中，酮类溶剂选自丙酮和/或甲基乙基酮。
本发明的一些方案中，上述I晶型的制备方法中，混合溶剂为甲醇与丙酮的混合溶剂。
本发明的一些方案中，上述I晶型的制备方法中，甲醇与丙酮的混合溶剂的体积比为1∶5～30。
定义和说明：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在Bruker Avance III 400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
本发明采用下述缩略词：DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMA代表N，N-二甲基乙酰胺；DMSO代表二甲亚砜；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；Pd(OAc)2代表醋酸钯；Pd(dppf)Cl2代表[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦吧；Pd(PPh3)2Cl2代表二氯二三苯基膦钯；Et3N代表三乙胺；DIPEA代表二异丙基乙基胺；DBU代表1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；AcOH代表冰乙酸；Na2SO3代表亚硫酸钠；MeOH代表甲醇；TMP代表2，2，6，6-四甲基哌啶；pH代表氢离子浓度指数。
化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试条件：详细的XRPD参数如下：
X-ray发生器：Cu，kα，
管电压：40kV，管电流：40mA.
发射狭缝：1deg.
限高狭缝：10mm
散射狭缝：1deg.
接受狭缝：0.15mm
单色器：固定的单色器
扫描范围：4-40deg.
扫描速度：10deg/min
差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试条件：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：25℃-300℃，升温速率为10℃/min。
热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试条件：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，方法为：室温-300℃，升温速率为10℃/min。
有益效果：
本发明所提供的化合物I-1的I晶型、II晶型和III晶型性质稳定、溶解度好、引湿性好，具有良好的成药前景。
本发明给出的合成化合物I-1及其中间体的工艺克服现有技术中起始原料价格昂贵，所用试剂毒害大，反应条件苛刻，分离纯化困难，不易工业化等缺点。
具体地：
1)本发明制备化合物I-1方法原料为常规或常见试剂，在市场上容易获得且价格低廉；
2)中间体化合物(II)可由化合物(b)经过两步常规反应以较高总收率得到，后处理简单，无需任何柱层析纯化；
3)采用有机酸对化合物(IV)进行动力学拆分，得到的化合物(I)具有高的光学纯度；
4)各步骤反应中所使用试剂均为小分子，易于纯化；
5)将金属钯催化交叉偶联放在比较靠前的步骤，有利于控制最终产物中金属钯残留。
附图说明
图1为化合物I-1的I晶型Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为化合物I-1的I晶型的DSC谱图。
图3为化合物I-1的I晶型的TGA图谱。
图4为化合物I-1的II晶型Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图5为化合物I-1的II晶型的DSC谱图。
图6为化合物I-1的II晶型的TGA图谱。
图7为化合物I-1的III晶型Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图8为化合物I-1的III晶型的DSC谱图。
图9为化合物I-1的III晶型的TGA图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
化合物1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇具有如下结构：
该化合物具有两个手性中心，如式(IV-1)中*标注，因而具有四个立体异构体，分别是(1R，2S)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，(1S，2R)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，(1R，2R)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇和(1S，2S)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇。这四个立体异构体是由两组非对映异构体组成，其中外消旋体混合物(1R，2S)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇和(1S，2R)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇在后续实施例部分将被标为″A″；而外消旋体混合物(1R，2R)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇和(1S，2S)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇在后续实施例部分将被标为″B″。
下文阐述的实例都是通过此处说明的方法进行制备，分离及描述特征的。下文的实例仅仅只是本发明范围内具有代表性的一部分，而非发明全部。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：化合物I-1的制备
流程1：
步骤1：5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶的合成
在搅拌下，依次将碳酸钾(5.51千克，39.89摩尔，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2(48.64克，66.48毫摩尔，0.0025当量)加入到5-溴-2-甲氧基吡啶(5.0千克，26.59摩尔，1.0当量)和4-氯苯硼酸(4.49千克，28.72摩尔，1.08当量)的二氧六环(25升)和水(5升)的混合溶液中，氮气置换三次，然后将反应体系加热到95～100℃，在此温度下回流反应16小时。HPLC检测5-溴-2-甲氧基吡啶消耗完后即停止反应，将反应液冷至25～30℃，经减压浓缩除去二氧六环，残留物用乙酸乙酯萃取两次(10升×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(5升×2)，35～40℃温度下减压浓缩得到5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶的粗品(6.5kg，冷却后为深棕色针状固体)，粗品直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.37(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.48-7.39(m，4H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，4.00(s，3H)。
步骤2：3-溴-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶的合成
在25℃下，将5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(6.5千克，29.59摩尔，1.00当量)溶解在DMF(21升)中，历经4～5小时，缓慢滴加到液溴(11.82kg，73.97mol，2.50eq)的AcOH(7升)溶液中。滴加完毕后，反应混合物在25℃下搅拌72小时，TLC(石油醚)检测约20％原料剩余，继续向反应体系中补加液溴(2.5千克，0.5当量)，继续搅拌48小时，HPLC检测仍有少量的原料(大约7-9％)没有反应完全。停止反应，将反应液在搅拌下慢慢加到饱和Na2SO3(6千克)水溶液中，淬灭过程控制温度在30℃以下。有大量的浅黄色固体析出，过滤，滤饼用水(20升×2)洗涤两次，得到的粗品用MeOH(15升×2)打浆两次，过滤，滤饼经真空干燥(50℃)得到3-溴-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(6.7千克，白色固体，两步总收率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，8.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.43(s，4H)，4.06(s，3H)。
步骤3：3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶的合成
苄基锌试剂制备：在氮气保护下，将锌粉(2.85千克，43.56摩尔，2.00当量)悬浮在无水四氢呋喃(21.78升)中，在室温下，一次性加入1，2-二溴乙烷(33毫升，0.02当量)，然后加热到回流，缓慢加入三甲基氯硅烷(28毫升，0.01当量)(注：加入后需观察到有大量的气泡产生，并使回流剧烈，如果没有观察到气泡产生，需补加三甲基氯硅烷)，在66℃下回流30分钟。然后将反应液冷却至25℃，将苄溴(3.73千克，2.59升，21.78摩尔，1.00当量)缓慢滴加到反应体系中(注：滴加速度使体系的温度不超过30℃)，在该温度下继续搅拌3小时，即可得到苄基锌试剂的四氢呋喃溶液(浓度：1摩尔/升)，直接用于下一步反应。
在氮气保护下，将3-溴-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(5千克，16.75摩尔，1.00当量)的四氢呋喃溶液(16升)在室温下历经30～45分钟加入到上面新制备的苄基锌试剂四氢呋喃溶液(1摩尔/升，21.78升，1.3当量)中，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(59克，83.75毫摩尔，0.005当量)，反应液在氮气氛围中室温搅拌16小时(反应体系自身放热，温度最高升至50℃，然后慢慢降温，反应液变成灰黑色)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)检测反应完成，反应液用硅藻土和硅胶过滤，滤液旋干得到深棕色油状物，然后粗品用乙酸乙酯萃取(15升×2)，悬浮的有机相再次过滤，滤液用饱和食盐水(10升×2)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，35～40℃温度下减压浓缩得到棕色油状物，然后粗品在剧烈搅拌下慢慢倒入到甲醇中(10升)，有大量的白色沉淀析出，过滤，滤饼用甲醇打浆(2升×2)得到3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(3.0千克，白色固体，收率为58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42-7.35(m，4H)，7.35-7.29(m，2H)，7.27-7.21(m，3H)，4.02(s，3H)，3.98(s，2H)。
流程2：
步骤4：3-二甲氨基-1-(萘-1-基)丙-1-酮·草酸盐的合成
在20-30℃下，将多聚甲醛(2.67千克，29.67摩尔)，二甲胺盐酸盐(4.00千克，49.06摩尔)依次加入到1-萘乙酮(5.00千克，29.38摩尔)的乙醇(25升)溶液中，加入催化量的盐酸(139.23克，3.82摩尔，136.5毫升)，将反应混合物加热至78-80℃回流反应48小时，HPLC检测1-萘乙酮基本反应完全(含量小于5％)。将反应液减压浓缩除去乙醇，然后将残留物溶解在水中(25升)，用乙酸乙酯萃取两次(5升×2)，水相用1摩尔/升的氢氧化钠水溶液调节pH值至9～10，然后用乙酸乙酯萃取两次(15升×2)，合并第二次萃取的有机相，用饱和食盐水洗涤(10升×2)，减压浓缩得到粗品3-(二甲胺基)-1-(1-萘基)丙-1-酮(7.41公斤，黄色油状物)。将上述粗品溶解在乙酸乙酯(25升)中，然后将二水合草酸(4.2公斤，33.3摩尔)的乙醇溶液(20L)滴加到上面的溶液中，室温搅拌1小时，有大量的白色固体形成，然后过滤，用乙酸乙酯(5升×2)洗涤两次，得到3-(二甲胺基)-1-(1-萘基)丙-1-酮的草酸盐(6.5千克，22.18摩尔，收率56％，白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.59(d，J＝8.5Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(d，J＝7.3Hz，2H)，7.64-7.48(m，3H)，3.25(t，J＝7.3Hz，2H)，2.83(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(s，6H)。
步骤5：3-二甲氨基-1-(萘-1-基)丙-1-酮的合成
搅拌下，将3-(二甲胺基)-1-(萘-1-基)丙基-1-酮草酸盐(6.5千克，20.4摩尔)加入到水(20升)中。保持温度0-10℃，转速160～190转/分钟，得到白色悬浊液。将冷却的氢氧化钠(1.8千克，45.0摩尔)水(10升)溶液缓慢加入到上述悬浊液中，保持温度0～10℃。可观察到白色悬浊液逐渐溶解，黄色油状物生成。氢氧化钠溶液加完后继续搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(15升)萃取，水相用乙酸乙酯(10升)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20升)洗涤。有机相减压浓缩至恒重得到3-(二甲胺基)-1-(萘-1-基)丙基-1-酮(3.4千克，黄色油状物，收率为70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.59(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60-7.28(m，3H)，3.26(t，J＝7.2Hz，2H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31(s，6H)。
流程3：
步骤5：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的合成
正丁基锂滴定：氮气保护下，取二苯基乙酸(1.00克，Alfa，4.71毫摩尔)加入到四氢呋喃(10毫升)中形成无色透明溶液。用注射器取丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加到上述溶液中。观察现象，滴加过程中溶液局部呈黄色但迅速消失。当滴加一滴形成黄色溶液且半分钟内不褪色即为终点，记下正丁基锂体积(两次分别为：1.927毫升和1.985毫升，平均体积为1.95毫升)，故所使用的正丁基锂正己烷溶液浓度为2.42摩尔/升。
将TMP(2.74千克，19.3摩尔)溶解在无水四氢呋喃(12升)中，干冰丙酮浴冷却反应温度至-65℃开始滴加正丁基锂(8升，19.3摩尔，2.42摩尔/升的正己烷溶液)。控制温度在-20℃～-78℃之间，可观察到反应体系颜色由浅黄色逐渐变红至深红色最后形成黄色悬浊液，继续在此温度下搅拌30分钟。然后降低反应温度将至-75℃～-80℃开始历经4～6小时慢慢滴加3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(4.08千克，12.9摩尔)的无水四氢呋喃(6升)溶液。保持温度-65℃～-78℃，可观察到放热不剧烈颜色呈深红色。滴加完成后，开始历经2～4小时慢慢滴加3-(二甲胺基)-1-(萘-1-基)丙基-1-酮(3.26千克，12.9摩尔，90％纯度)的无水四氢呋喃(2.0升)溶液，体系放热明显，控制流速保持温度-65℃～-78℃。滴加完全后维持-65℃～-78℃继续搅拌半小时。HPLC检测3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶的含量小于10％，将反应液慢慢加入到饱和氯化铵溶液(40升)中淬灭，分液，水相用乙酸乙酯(30升)萃取。合并有机相用饱和食盐水(30升)洗涤分液，有机相在40～50℃下减压浓缩得到黄色油状粗品(13.5千克)，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(4升，1/4)混合溶剂在5℃～15℃下搅拌16小时析出白色固体。过滤，滤饼用乙醇打浆(4升×2)，过滤，滤饼经真空干燥烘至恒重(50℃，24～48小时)得到目标化合物1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.83千克，收率23.23％)，为白色固体，HPLC鉴定异构体A含量为88.3％，异构体B含量为4.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(d，J＝2.3Hz，1H)，8.64(d，J＝8.7Hz，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98-7.86(m，2H)，7.72-7.61(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.43(m，3H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.17(m，2H)，6.95-6.87(m，3H)，5.85(s，1H)，4.17(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.19-2.04(m，2H)，2.01-1.97(m，7H)。
步骤6：(1R，2S)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇化合物I-2的合成
方法1：
两平行批次投料：将R-(-)-联萘酚磷酸酯(519.3克，1.49摩尔)悬浮在DMSO(1.0升)中，加热至50℃搅拌溶解至澄清。将1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲胺基)-2-(萘甲醇-1-基)-1-苯基丁基-2-醇(910克，1.49摩尔，异构体A含量为88.3％)加入到乙醇(24升)溶液中，在搅拌情况下(转速196转/分钟)历时1～2小时滴加上述制备的R-(-)-联萘酚磷酸酯的DMSO(1.0升)溶液。可观察到不溶解的颗粒化合物开始溶解，但有更粘稠的乳浊液形成。加毕，反应液在15～35℃下继续搅拌16小时。反应液用油浴加热至回流并继续回流1小时，停止加热，将反应液冷却至15～35℃并继续搅拌16小时。将反应液过滤(两批次合并处理)，固体粘稠度大，过滤较慢，滤饼用乙醇(20升)打浆三次。合并有机相浓缩至恒重，得到黄色油状物(5千克)，向此粗品中加如水(10升)和乙酸乙酯(5升)，体系用10％的冷氢氧化钠水溶液调节pH值至11，继续搅拌1小时，然后进行分液，体系中有大量固体析出，过滤得到的固体为异构体A(350克，纯度为97％，白色固体)。滤液在50℃下减压浓缩至恒重，加入乙醇(1.0升)在15-35℃下搅拌16小时，过滤，滤饼用乙醇(400毫升)洗涤三次，得到白色固体经真空干燥烘至恒重(50℃，24～48小时)得到化合物I-2(400克，纯度95％，ee值大于99.5％，收率24％)，白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(d，J＝2.3Hz，1H)，8.64(d，J＝8.7Hz，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98-7.86(m，2H)，7.72-7.61(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.43(m，3H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.17(m，2H)，6.95-6.87(m，3H)，5.85(s，1H)，4.17(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.19-2.04(m，2H)，2.01-1.97(m，7H)。
方法2：
将S-联萘酚磷酸酯(473克，1.35摩尔)悬浮在DMSO(1.1升)中，加热至50℃搅拌溶解至澄清。将1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲胺基)-2-(萘甲醇-1-基)-1-苯基丁基-2-醇(780克，1.35摩尔，异构体A含量93.5％)悬浮在乙醇(22升)溶液中。在搅拌情况下(转速196转/分钟)历时1小时滴加上述制备的S-联萘酚磷酸酯的DMSO(1.1升)溶液。可观察到不溶解的颗粒化合物开始溶解，但有更粘稠的乳浊液形成。加毕，反应液在15-35℃下继续搅拌16小时。反应液用油浴加热至回流并继续回流1小时。停止加热反应液冷却至15～35℃并继续搅拌16小时。将反应液过滤，由于固体粘稠度大，过滤较慢。滤饼用乙醇(20升×2)打浆两次，过滤得到白色固体，将此固体混合在水(3升)和乙酸乙酯(3升)中，加入10％的氢氧化钠水溶液调节体系pH至10～11，继续搅拌1小时，分液，有机相浓缩至恒重，加入乙醇(1升)并搅拌一小时，过滤，得到的固体在乙醇(8升)中重结晶(加热至80℃继续搅拌至澄清冷却至15-35℃继续搅拌16小时)，冷却过滤，得到的白色固体经真空干燥烘至恒重(50℃，24～48小时)得到化合物I-2(280克，纯度99.2％，ee值99.1％，收率38％，白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(d，J＝2.3Hz，1H)，8.64(d，J＝8.7Hz，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98-7.86(m，2H)，7.72-7.61(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.43(m，3H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.17(m，2H)，6.95-6.87(m，3H)，5.85(s，1H)，4.17(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.19-2.04(m，2H)，2.01-1.97(m，7H)。
步骤7：(1R，2S)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲胺基)-2-(萘甲醇-1-基)-1-苯基丁基-2-醇 富马酸盐 化合物I-1
将化合物I-2(395克，0.735摩尔)历经1～2小时加入到富马酸(89.6克，0.772摩尔)的异丙醇(7升)溶液中，然后加入活性炭(10克)与异丙醇(1.0升)。加热至回流并继续回流0.5～1小时，固体溶解至澄清。热过滤得到无色澄清溶液加热至回流并保持回流1小时，停止加热缓慢冷却到60℃，开始有固体析出，保持温度不变继续搅拌2小时然后历时4～6小时降温至15-35℃，并继续搅拌16小时，有大量固体析出。将反应液过滤，滤饼经真空干燥烘至恒重(50℃，24～48小时)得到目标化合物(1R，2S)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲胺基)-2-(萘甲醇-1-基)-1-苯基丁基-2-醇富马酸盐即化合物I-1(398克，纯度98.8％，ee值大于99.5％，收率82.9％，白色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(br.s.，1H)，8.40(br.s，1H)，7.91(br.s.，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56-7.54(m，3H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝6.3Hz，2H)，6.92-6.80(m，3H)，6.53(s，2H)，5.73(s，1H)，4.13(s，3H)，2.37(m，1H)，2.13(m，7H)，2.07-1.97(m，1H)，1.90(d，J＝8.9Hz，1H)。
实施例2：化合物I-1的I晶型的制备
取365克上述步骤7中所得化合物I-1悬浮在丙酮/甲醇(20/1，730毫升)的混合溶剂中，在15-35℃下打浆搅拌16～20小时，过滤，滤饼经真空干燥烘至恒重(50℃，24～48小时)得到化合物I-1的I晶型(265克，纯度99.7％，ee值大于99.5％，收率72.6％，白色固体)。
实施例3：化合物I-1的II晶型的制备
取大约50mg的化合物I-1的I晶型，加入0.1mL四氢呋喃成悬浊液。悬浊液样品置于恒温均匀仪上(40℃)振摇2天(避光)。残留的固体物离心分离，并在40℃真空干燥箱中干燥过夜得到化合物I-1的II晶型。
实施例4：化合物I-1的III晶型的制备
III晶型的制备过程同II晶型，仅把溶剂四氢呋喃变为0.2mL丙酮-水(2∶1)。
实施例5：化合物2的制备
步骤11：1-(3，5-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙烷-1-酮
室温下将3，5-二氯苯乙酮(25.0克，132.25毫摩尔)、二甲胺盐酸盐(43.13克，529毫摩尔)和多聚甲醛(15.49克，171.93毫摩尔)混合在乙醇(300毫升)中，加入浓盐酸(4.73毫升)，将反应混合物加热到80℃，继续搅拌48～52小时。将反应液减压条浓缩得到黄色固体，将该黄色固体用水(500毫升)溶解，然后用二氯甲烷(300毫升×3)萃取。水相用10％的氢氧化钠水溶液调节pH值至～12，然后用二氯甲烷(200毫升×3)萃取，合并第二次萃取的有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物1-(3，5-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙烷-1-酮(24克，纯度83％)，为黄色油状液体。
步骤12：1-(5-(4-氯苯基)-2-吡啶基)-2-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基-丁烷-2-醇
常温搅拌下将TMP(16.41克，116.2毫摩尔)溶解在四氢呋喃(200毫升)中，置换氮气保护，用干冰-丙酮浴降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(46.48毫升，116.2毫摩尔，2.5摩尔/升的正己烷溶液)，维持温度在-78～-20℃继续搅拌30分钟。将反应体系温度降至-78～-65℃，加入3-苯基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(24.0克，77.4毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液，滴加完毕后继续搅拌10分钟，再将1-(3，5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮(23.84克，77.47毫摩尔)的四氢呋喃(100毫摩尔)溶液慢慢滴加至反应体系中，加毕，反应液继续在-78～-65℃搅拌20分钟。用饱和氯化铵水溶液(100毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯(150毫升×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(150毫升×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到粗品产物。粗品产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)得到目标化合物(1R，2S)-1-(5-(4-氯苯基)-2-吡啶基)-2-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基-丁烷-2-醇和(1S，2R)-1-(5-(4-氯苯基)-2-吡啶基)-2-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基-丁烷-2-醇的混合物(5.0克，纯度99％，收率11.5％，白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.66(d，J＝2.51Hz，1H)，8.39(br.s.，1H)，8.25(d，J＝2.51Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.40-7.30(m，4H)，7.11-7.02(m，4H)，4.76(s，1H)，4.06(s，3H)，2.26-2.23(m，1H)，2.12-2.04(m，8H)，1.73-1.70(m，1H)。
步骤13：(1R，2S)-1-(5-(4-氯苯基)-2-吡啶基)-2-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基-丁烷-2-醇
在0℃下将步骤10中制得的对应异构体(1R，2S)-1-(5-(4-氯苯基)-2-吡啶基)-2-(3，5-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基-丁烷-2-醇和(1S，2R)-1-(5-(4-氯苯基)-2-吡啶基)-2-(3，5-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基-丁烷-2-醇(8.0克，14.39毫摩尔)悬浮在乙醇(240毫升)中，然后将R-(-)-联萘酚磷酸酯(5.01克，14.39毫摩尔)的二甲基亚砜(24毫升)溶液缓慢滴加至底物溶液中，反应液在20℃下搅拌8小时。然后将反应液加热至80℃并搅拌1小时，缓慢降温(2～4小时)至20℃并继续搅拌16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，然后溶解于乙酸乙酯(40毫升)中，用10％的氢氧化钠调节至碱性(pH大于12)，分液，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品产物。将粗品产物加入到乙醇(100毫升)中，在20～30℃下搅拌1～2小时，过滤，滤饼经真空干燥烘至恒重(50℃，24～48小时)得到目标产物(1R，2S)-1-(5-(4-氯苯基)-2-吡啶基)-2-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基-丁烷-2-醇(3.1克，纯度98.9％，ee值98.1％，收率38.8％，白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.66(d，J＝2.51Hz，1H)，8.39(br.s.，1H)，8.25(d，J＝2.51Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.40-7.30(m，4H)，7.11-7.02(m，4H)，4.76(s，1H)，4.06(s，3H)，2.26-2.23(m，1H)，2.12-2.04(m，8H)，1.73-1.70(m，1H)。
实施例：6：I晶型在不用溶剂中的稳定性试验
取适量的I晶型多份，分别加入0.1-0.3mL的下表中的单一或混合溶剂，40℃条件下搅拌2天后离心。收集所有样品中的固体，于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜，XRPD检测其晶型状态。结果见表-4。
表-4 I晶型在不用溶剂中的稳定性实验
| 序号 | 溶剂 | 外观(2天) | 结果 |
| 1 | 甲醇 | 混悬液 | I晶型 |
| 2 | 乙醇 | 混悬液 | I晶型 |
| 3 | 丙酮 | 混悬液 | I晶型 |
| 4 | 乙酸乙酯 | 混悬液 | I晶型 |
| 5 | 四氢呋喃 | 混悬液 | I晶型 |
| 6 | 甲醇-水(3∶1) | 混悬液 | I晶型 |
| 7 | 乙醇-水(3∶1) | 混悬液 | I晶型/III晶型 |
| 8 | 丙酮-水(2∶1) | 混悬液 | III晶型 |
实施例7：I晶型在高温、高湿及强光照条件下的固体稳定性试验
称取I晶型样品约10mg，置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。60℃及92.5％RH条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触；强光照(5Klux)条件下放置的样品用螺纹瓶盖密封。不同条件下放置的样品于第5天，10天取样检测，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表-5所示：
表-5 I晶型的固体稳定性试验
药理学部分
第一部分：使用耻垢分枝杆菌菌株ATCC19420测试抗肺结核分枝杆菌化合物体外药效
测试当天，溶解化合物于纯DMSO(Sigma 276855-2L)中至浓度12.8mg/ml作为化合物母液。在v-底96孔板(Axygen-wipp02280)的所有孔中加入30μl DMSO。在第1列孔中加入30μl化合物母液，吹打混匀后从第1列孔取30μl加入第2列孔并吹打混匀。以此操作至第11列。第12列不加药，只含30μl DMSO。此为化合物“母板”。从第1列到第12列，对应化合物浓度为6.4，3.2，1.6，0.8，0.4，0.2，0.1，0.05，0.025，0.0125，0.00625，0mg/ml。对于药效好的化合物，适当降低测试浓度。以u-底96孔板(Costar 3788)作为“子板”。在所有子板的孔内加入98μl含0.02％吐温80的CA-MHB(BD-212322)培养基。从母板中吸取2μl化合物加入对应位置的子板中。
提前两天将细菌接种于罗氏改良斜面培养基(Difco-244420)上，于37℃培养箱培养48小时。测试当天从培养基斜面上收取细菌菌落并悬浮于含0.02％吐温80的无菌生理盐水中。在菌液中加入7-10个直径为3mm的无菌玻璃珠，使用涡旋仪在最大转速打散细菌。使用西门子浊度仪(Siemens MicroScan turbidity meter)调节菌液浊度至0.10，对应细菌浓度为～1.5×108cfu/ml。用CA-MHB+0.02％吐温80培养基先稀释此菌液20倍，后再稀释25倍(共500倍)。稀释后的菌液将用来接种子板。
在子板的每一孔中加入100μl菌液。每孔中将含：～3.0×104cfu细菌，1％DMSO，以及梯度稀释的化合物于200μl CA-MHB+0.02％吐温80培养基中。将完成后的子板放置于30℃培养箱培养。72小时后读取最小抑菌浓度(MIC)。
阅读MIC的标准参照CLSI方法M7-A7定义为：完全或显著抑制细菌增长的药物最低浓度。化合物检测结果列于表-6。
第二部分：使用H37Rv菌株测试抗结核分枝杆菌化合物体外药效
测试当天，溶解化合物于纯DMSO(Sigma 276855-2L)中至浓度10mg/ml作为化合物母液。在v-底96孔板(Axygen-wipp02280)的第2列至第11列孔内加入30μl DMSO。加30μl化合物母液于第2列孔，混匀后从第2列孔取30μl加入第3列孔并吹打混匀。以此操作至第10列。第11列不加药，只含30μl DMSO。此为化合物“母板”。从第2列到第11列，对应化合物浓度为5，2.5，1.25，0.625，0.3125，0.156，0.078，0.039，0.02，0mg/ml。对于药效好的化合物，适当降低测试浓度。以平底96孔板(Greiner 655090)作为“子板”。在所有子板的孔内加入98μl 7H9(SigmaM0178)培养基。从母板中吸取2μl化合物加入对应位置的子板中。子板A和H行，第1和第12列只含7H9培养基。
将甘油冻存管中的H37Rv菌株接种于含0.05％吐温80的7H9培养基中，于37℃，200转每分钟的摇床内培养4个星期。将菌液用含0.05％吐温80的7H9培养基洗涤两次并重悬浮于相同培养基内。使用同样的培养基将菌液的吸光度调为OD550＝0.4-0.5之间。分装此菌液于微型离心管中并储存于-80℃。储存时间不超过1个月。在测试当天，将分装的菌液化冻。用7H9培养基将化冻菌液稀释20倍后再稀释50倍，共1000倍稀释，此菌液将用于接种子板。将100μl菌液接种于子板的每一孔中，第12列加100μl 7H9培养基，不加菌液。
将测试子板放于37℃培养箱内培养，湿度维持在＞80％。一个星期之后开始，每天向一含细菌的第1列孔和一不含细菌的第12列孔内加入12.5μl含20％吐温80的7H9培养基和20μl Alamar蓝(Invitrogen DAL1100)，并继续培养24小时后观察。当第1列孔内的菌液能将所加入的Alamar蓝于24小时内还原为粉色时，加含20％吐温80的7H9培养基和Alamar蓝于测试板上的所有孔内，37℃继续陪养24小时后测量荧光值。
最小抑菌浓度(MIC)定义为：通过肉眼观察能够完全抑制Alamar蓝变色的最小药物浓度，或通过荧光计测量能够抑制超过90％还原型Alamar蓝生成的最小药物浓度。化合物检测结果列于表-6。
表-6 体外筛选结果
注：ATCC--美国型培养菌种集；MABA--微孔板阿尔玛蓝显色测试；LORA--厌氧条件下恢复测试；Vero Cell--非洲绿猴肾细胞；IC50--半数抑制浓度；Hela--人***细胞；CC50--半数细胞毒性浓度。
结果分析：化合物I-2对耻垢分枝杆菌具有很好的抑制活性，化合物I-2无论在有氧(MABA)还是厌氧(LORA)条件下对结核分支杆菌的抑制活性都优于或者等同于已上市的抗结核药物贝达喹啉。并且，化合物I-2对Vero和Hela细胞都没有明显的细胞毒性。
第三部分：化合物对耐药结核分枝杆菌体外药效评估
我们利用第二部分提到的相同方法，选用药敏和耐药结核分枝杆菌菌株对化合物I-2进行了活性测试，结果显示在表-7中。
表-7：部分测试化合物对药敏和耐药结核分枝杆菌活性MIC(uM)
注：MIC--最小抑制浓度；MABA--微孔板阿尔玛蓝显色测试；vs--对，相对；H37Rv--野生型H37Rv菌株；rRMP--对利福平耐药的结核分枝杆菌菌株；rINH--对异烟肼耐药的结核分枝杆菌菌株。
结果分析：化合物I-2不仅对野生型结核分枝杆菌H37Rv有较好的抑制作用，对耐利福平和耐异烟肼的菌株也表现出了较好的抑制作用，其中化合物I-2对所测三种菌株的抑制活性都与已上市的抗结核药物贝达喹啉相当。
Claims (16)
1.式(Ⅰ)化合物的制备方法，
其包含如下步骤：
其中，
R1选自任选被0、1、2或3个R01取代的6～12元芳基、6～12元杂芳基、6～12元芳基-亚烷基和6～12元杂芳基-亚烷基；
HX选自有机或无机酸；
碱A选自碱金属碱、碱土金属碱或有机金属碱；
化合物(Ⅱ)与碱A的摩尔用量比为1:1～5；
化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的摩尔用量比为1:1～2；
反应溶剂选自单一醚类溶剂或几种醚类溶剂的混合溶剂；
反应溶剂用量为化合物(Ⅳ)重量的3～20倍；
反应温度为-80～0℃；
反应时间为1～24小时；
R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、CH(CH3)2、C(CH3)3、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(＝O)、CH3OC(＝O)、CH3S(＝O)2、CH3S(＝O)；
所述“杂”代表杂原子，选自N、O或S；
杂原子的数目分别独立地选自1、2或3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R1自任选被0、1、2或3个R01取代的萘基或苯基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，R1选自
4.根据权利要求1所述制备方法，其中，所述碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、氢化钾和/或碳酸氢钾；
碱土金属碱选自氢化钙；
有机金属碱选自正丁基锂、二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、二(三甲基硅)氨基锂、甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝。
5.根据权利要求1所述制备方法，其中，化合物(II)与碱A的摩尔用量比为1:1.2～2；
反应温度为-80～-60℃；
反应时间为2～12小时；
反应溶剂选自四氢呋喃、***和/或异丙醚；和/或
所述反应溶剂用量为化合物(Ⅳ)重量的5～10倍。
6.根据权利要求5所述制备方法，其中，反应时间为4～8小时。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的制备方法，其包含如下反应路线：
其中，
碱B选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠或异丙醇铝；
手性酸选自α-羟基丙酸、α-羟基丁二酸、α、β-二羟基丁二酸、α-羟基苯乙酸、β-羟基酸、化合物(Ⅵ)；
n为0、1或2；
R2、R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的：C1-8烷氧基、C1-8烷基、Si(Ph)3、6～12元芳基；
R3、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NO2、OH，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的：C1-8烷氧基、C1-8烷基、6～12元芳基；
任选地，位置13和位置14取代的R3或在位置14和位置15取代的R3可连接在一起，形成一个6～12元芳基环；
任选地，位置8和位置9取代的R5或在位置9和位置10取代的R5可连接在一起，形成一个6～12元芳基环；
由化合物(Ⅳ)制备化合物(Ⅴ)的溶剂选自：丙酮、甲基乙基酮、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、DMF、DMSO，DMA和/或NMP，中的一种单一溶剂或几种溶剂的混合溶剂；
手性酸与化合物(Ⅳ)的摩尔比为0.5～1.5；
HX选自盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、马来酸或富马酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，R3、R5分别独立地选自H；
R2取代在2位；
R4取代在6位；
R2、R4分别独立地选自：H、Si(Ph)3、
9.根据权利要求7所述的制备方法，其中，手性酸与化合物(Ⅳ)的摩尔比为0.8～1.2。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其中，手性酸与化合物(Ⅳ)的摩尔比为1.0。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其中，化合物(Ⅵ)选自
12.作为制备式(Ⅰ)化合物中间体的下式化合物：
13.下式所示化合物Ⅰ-1，
14.如权利要求13所述的化合物Ⅰ-1的Ⅰ晶型、Ⅱ晶型和Ⅲ晶型，其XRPD图谱分别如图1、图4和图7所示。
15.根据权利要求14所述Ⅰ晶型的制备方法，包括将任意一种形式的化合物I-1加入到溶剂中结晶制得，其中，
溶剂选自醇类、酮类溶剂或者醇类溶剂与酮类溶剂的混合溶剂；
溶剂用量为化合物Ⅰ-1重量的3～50倍。
16.根据权利要求15所述Ⅰ晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和/或正丁醇；
所述酮类溶剂选自丙酮和/或甲基乙基酮；
所述混合溶剂为甲醇与丙酮的混合溶剂；或
所述甲醇与丙酮的混合溶剂的体积比为1:5～30。
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| GR01 | Patent grant | ||
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