CN102065689A - Rho-激酶抑制剂化合物的制备方法 - Google Patents

Rho-激酶抑制剂化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备通式III、IV、V、VII、VIII、IX、X、XII、XIV和XV化合物的实用高产率合成方法。这些化合物可用作最终产物，或者可用作中间体并经进一步修饰以制备其他所需的产物，如rho-激酶抑制剂。本发明还涉及某些新型化合物和/或某些化合物的新型固体形式。

Description

RHO-激酶抑制剂化合物的制备方法
技术领域
本发明总体涉及rho-相关激酶(ROCK)抑制化合物、其盐及其中间体的合成。本发明阐明了(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇、其盐及其中间体的合成。
发明背景
小GTP结合蛋白的rho家族可通过一些细胞外刺激(如生长因子、激素和机械应力等)激活，并通过在失活的GDP结合形式和激活的GTP结合形式之间的循环而用作分子信号转导开关以引发细胞应答。Rho-激酶(ROCK)用作Rho的关键下游介导子，以两种遍在表达的亚型存在(ROCK 1和ROCK 2)。ROCK是丝氨酸/苏氨酸激酶，它们调节许多底物的功能，包括细胞骨架蛋白质如内收蛋白、膜突蛋白、Na+-H+交换子1(NHE1)、LIM-激酶和波形蛋白、收缩蛋白如肌球蛋白轻链磷酸酶结合亚基(MYPT-1)、CPI-17、肌球蛋白轻链和钙结合蛋白(calponin)，微管相关蛋白如Tau和MAP-2，神经元生长锥相关蛋白如CRMP-2，信号转导蛋白如PTEN，转录因子如血清应答因子(Loirand等，Circ Res 98：322-334(2006))。ROCK也是RhoA诱导的细胞转化所需的。作为多种信号转导途径的关键中间介导子，ROCK调节各种细胞现象的组合，包括细胞骨架重排、肌动蛋白应力纤维形成、增殖、趋化作用、胞质***、细胞因子和趋化因子分泌、内皮或上皮细胞连接完整性、凋亡、转录激活和平滑肌收缩。这些细胞作用的结果是ROCK调节生理学过程，例如血管收缩、支气管收缩、组织重塑、炎症、水肿、血小板聚集和增殖性疾病。
一种很好记载的ROCK活性的例子是平滑肌收缩。在平滑肌细胞中，ROCK介导钙致敏和平滑肌收缩。结合G蛋白偶联受体的激动剂(去甲肾上腺素、乙酰胆碱、内皮缩血管肽等)通过增加胞质Ca2+浓度和收缩元件对Ca2+的敏感性导致收缩。平滑肌收缩剂的Ca2+-增敏效果归因于ROCK-介导的MYPT-1的磷酸化，MYPT-1是肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的调节亚基，抑制MLCP的活性，导致肌球蛋白轻链的磷酸化水平提高和平滑肌收缩(WO2005/003101A2，WO 2005/034866A2)。
已知许多化合物具有ROCK抑制活性。这些化合物中的一些难以制备并且可能需要控制其对映异构体纯度的过程。这就需要简单且实用的制备具有高的化学纯度和对映异构体纯度的ROCK抑制剂化合物的合成方法。
发明概述
本发明涉及一种实用的高产率合成方法以制备通式III、IV、V、VII、VIII、IX、X、XII、XIV和XV的化合物。例如，提供了一种制备式VII的化合物的方法，其包括：使式I的化合物与式III的化合物反应以形成式IV的化合物。式IV的化合物可进行化学拆分(得到手性式V的化合物，该化合物进一步与式VI的化合物反应以形成式VII的化合物)或进一步与式VI的化合物反应以形成式IX的化合物。然后，式IX的化合物可进行化学拆分以提供式X的化合物。或者，式XI的化合物可与式II的化合物反应以形成式IX的化合物，式IX的化合物可进行化学拆分以形成式VII的化合物。此外，在手性还原剂的存在下，式XVI的化合物可与式II的化合物反应以形成式XII的化合物。如果由于化合物的性质无需这种化学拆分，则可省略该步骤以提供制备式XII化合物的过程。所述化合物可用作最终产物或者用作中间体并经进一步修饰以制备其他所需产物。例如，这些化合物可用作rho-激酶抑制剂化合物，或者用作制备rho-激酶抑制剂化合物的中间体。
本发明也涉及(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇2，5-二羟基苯甲酸盐；(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇2，5-二羟基苯甲酸盐，结晶固体形式；(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸盐；(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸盐，固体形式；(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐2-丙醇溶剂合物；(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐2-丙醇溶剂合物，结晶固体形式；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，结晶固体形式；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺琥珀酸盐；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺琥珀酸盐，结晶固体形式；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺延胡索酸盐；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺延胡索酸盐，结晶固体形式；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺碳酸盐；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺碳酸盐，结晶固体形式；(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐；(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐，结晶固体形式；2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯；和2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯，结晶固体形式。
附图简要说明
图1显示了结晶形式的(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2显示了结晶形式的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺琥珀酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图3显示了结晶形式的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺延胡索酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图4显示了结晶形式的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图5显示了结晶形式的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇2，5-二羟基苯甲酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
发明详述
定义
除非另外指出，下面的术语存在时通常定义为以下，但不限于以下：
卤代取代基取自氟、氯、溴和碘。
“烷基”指直链或支链的包含1-12个碳原子，更优选包含1-8个碳原子，最优选包含1-6个碳原子的基团。
“烯基”指直链或支链的包含1-12个碳原子，且包含至少一个双键，但可任选包含一个以上的双键的基团。
“炔基”指直链或支链的包含1-12个碳原子，且包含至少一个三键，但可以任选包含一个以上的三键，还可任选包含一个或多个双键部分的基团。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中的烷基按照上面定义，包括任选取代的烷基，也按照上面定义。
“烯氧基”指烯基-O-基团，其中烯基按照上面定义，包括任选取代的烯基，也按照上面定义。
“炔氧基”指炔基-O-基团，其中炔基按照上面定义，包括任选取代的炔基，也按照上面定义。
“芳基”指包含6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，该基团具有单环(如，苯基)或多稠环(如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。
“芳基烷基”指芳基-烷基-基团，优选在烷基部分包含1-6个碳原子，在芳基部分包含6-10个碳原子。这种芳基烷基的例子有：苄基、苯乙基等。
“芳基烯基”指芳基-烯基-基团，优选在烯基部分包含2-6个碳原子，在芳基部分包含6-10个碳原子。
“芳基炔基”指芳基-炔基-基团，优选在炔基部分包含2-6个碳原子，在芳基部分包含6-10个碳原子。
“环烷基”指包含3-12个碳原子的环状烷基，其具有单环或多稠环，它们可以任选被1-3个烷基取代。这种环烷基包括，例如，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多环结构如金刚烷基等。
“环烯基”指包含4-12个碳原子的环状烯基，其具有单环或多稠环和至少一个内部不饱和点，可以任选被1-3个烷基取代。合适的环烯基的例子包括，例如，环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
“环烷基烷基”指环烷基-烷基-基团，优选烷基部分包含1-6个碳原子，环烷基部分包含6-10个碳原子。这种环烷基烷基的例子有，环丙基甲基、环己基乙基等。
“环烷基烯基”指环烷基-烯基-基团，优选烯基部分包含2-6个碳原子，环烷基部分包含6-10个碳原子。这种环烷基烯基的例子有，环己基乙烯基等。
“环烷基炔基”指环烷基-炔基-基团，优选炔基部分包含2-6个碳原子，环烷基部分包含6-10个碳原子。这种环烷基炔基的例子有，环丙基乙炔基等。
“杂芳基”指单价芳族杂环基团，包含1-10个碳原子和1-4个在环内的选自氧、氮和硫的杂原子。这种杂芳基可以有单环(如，吡啶基或呋喃基)或多稠环(如，中氮茚基或苯并噻吩基)。
“杂芳基烷基”指杂芳基-烷基-基团，优选烷基部分包含1-6个碳原子，杂芳基部分包含6-10个碳原子。这种杂芳基烷基的例子是吡啶基甲基等。
“杂芳基烯基”指杂芳基-烯基-基团，优选烯基部分包含2-6个碳原子，杂芳基部分包含6-10个碳原子。
“杂芳基炔基”指杂芳基-炔基-基团，优选炔基部分包含2-6个碳原子，杂芳基部分包含6-10个碳原子。
“杂环”指有单环或多稠环的饱和或不饱和基团，其包含1-8个碳原子和1-4个在环内的选自氮、硫或氧的杂原子。这种杂环基团可以有单环(如，哌啶基或四氢呋喃基)或多稠环(如，二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基或奎宁环基)。
“杂环-烷基”指杂环-烷基-基团，优选烷基部分包含1-6个碳原子，杂环部分包含6-10个原子。这种杂环-烷基的例子有，吗啉代-乙基、吡咯烷基甲基等。
“杂环-烯基”指杂环-烯基-基团，优选烯基部分包含2-6个碳原子，杂环部分包含6-10个原子。
“杂环-炔基”指杂环-炔基-基团，优选炔基部分包含2-6个碳原子，杂环部分包含6-10个原子。
杂环和杂芳基的例子包括但不限于以下：呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氢吲哚等。
除非另有说明，前面基团中被氢占据的位点还可以被取代基取代，所述取代基例如但不限于以下：羟基，氧代，硝基，甲氧基，乙氧基，烷氧基，取代的烷氧基，三氟甲氧基，卤代烷氧基，氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基，烯基，炔基，取代的烷基，三氟甲基、卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，硫代，烷硫基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羧酰胺基，取代的羧酰胺基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基氨基，亚磺酰氨基，取代的亚磺酰氨基，氰基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，酰基氨基，脒基，胺肟基(amidoximo)、氧肟酰基(hydroxamoyl)，脲基，取代的脲基，苯基，芳基，取代的芳基，芳氧基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，吡啶基，咪唑基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，环丙基、环丁基，环戊基、环己基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，取代的环烷基，环烷氧基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉代，杂环，(杂环)氧基和(杂环)烷基；优选的杂原子是氧、氮和硫。应理解，当这些取代基上存在开放化合价时，它们可以被烷基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基进一步取代，当碳上存在这种开放化合价时，它们可以被卤素、被氧、氮或硫键合的取代基进一步取代，当存在多个这种开放化合价时，这些基团可以直接形成键或通过与新的杂原子(优选氧、氮或硫)形成键，以连接形成一个环。还应理解，可以进行上述取代，只要用这些取代基取代氢没有在本发明的分子中引入不能接受的不稳定性，否则就是化学上合理的。
术语“含杂原子的取代基”指包含至少一个非卤杂原子的取代基。这种取代基的例子包括但不限于：羟基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代、烷硫基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、亚磺酰氨基、取代的亚磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、脒基、胺肟基、氧肟酰基、脲基、取代的脲基、芳氧基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、环烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烷基；和优选的杂原子是氧、氮和硫。应理解，当这些取代基上存在开放化合价时，它们可以被烷基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基进一步取代，当碳上存在这种开放化合价时，它们可以被卤素、被氧、氮或硫键合的取代基进一步取代，当存在多个这种开放化合价时，这些基团可以直接形成键或通过与新的杂原子(优选氧、氮或硫)形成键，以连接形成一个环。还应理解，可以进行上述取代，只要用这些取代基取代氢没有在本发明的分子中引入不能接受的不稳定性，否则就是化学上合理的。
“对映异构体”是相互呈镜像而不重叠的立体异构体。
“非对映异构体”是相互间不具有镜像关系的立体异构体(相同结构的异构体只是在三维-构架不同)。
“手性化合物”是在其镜像上不重叠的化合物。
“手性拆分剂”是能够与外消旋或部分对映异构体富集的碱或酸反应形成非对映异构的盐对，以便通过物理化学中的常规技术(例如过滤或离心)进行分离的光学上富集的手性酸或手性碱。通过选择手性拆分剂合适的对映异构体，底物的任一对映异构体可以以相应的非对映异构的盐的形式分离。
“药学上可接受的盐”是保留了母体化合物的所需生物活性并且不会提供不希望的毒物学效应的盐。药学上可接受的盐的形式包括源自酸加成或碱加成的不同盐的各种多晶以及无定形形式。酸加成盐可以用无机或有机酸形成。这类酸的说明性但非限制性的例子包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、己二酸、乳酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或有机反离子形成，包括但不限于以下：碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如镁或钙盐；和铵或四烷基铵盐，即NX4 +(其中X是C1-4)。
“互变异构体”是能以一种或多种称作互变异构形式存在的化合物，通过该化合物中一个或多个氢原子的迁移并伴随相邻双键的重排，互变异构体可以互变。这些互变异构形式相互之间存在平衡，平衡点取决于化合物物理状态的确切特性。应理解，在可能有互变异构形式的情况下，本发明涉及所有可能的互变异构形式。
“溶剂合物”是加成络合物，其中，化合物与药学上可接受的助溶剂以特定的比例结合。助溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二噁烷和二***。水合物是其中的助溶剂是水的溶剂合物。应理解，对式I-XVI的化合物的定义包括了所有可能的任何比例的具有所述活性的水合物和溶剂合物。
发明人意外地发现了一些用于制备可作为终产物或者可作为中间体以便进一步修饰成为其他所需产物的通式III、IV、V、VII、VIII、IX、X、XII、XIV和XV的化合物的新方法。
式VII化合物的制备方法
方案1提供了式VII化合物的总体合成。该方法包括：
(步骤1)使杂环酮(式I)，5-异喹啉基胺(式II)，pKa＜5的酸(优选pKa为0-2)与还原剂反应形成式III的化合物；
(步骤2)使式III的化合物与酸性手性拆分剂反应形成非对映异构的盐(式IV)；
(步骤3)使所述非对映异构的盐与碱性水溶液反应以去除酸性手性拆分剂并获得游离碱形式的式IV的化合物，使游离碱形式的式IV化合物在脱保护条件下反应形成式V的化合物；和
(步骤4)使式V的化合物与式VI的化合物反应形成式VII的化合物。
方案1
由式I和II的化合物制备式III化合物(步骤1)
本发明涉及一种用于制备式III化合物的方法，该方法包括使式I的化合物和式II的化合物的混合物与还原剂和pKa＜5(优选pKa为0-2)的酸反应；
Figure BPA00001278924900092
其中Pg环上氮原子的保护基；典型的N-保护基包括但不限于：烯丙基、苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)、2，4-二甲氧基苄基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲酰基、甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、9-芴基甲基氨甲酰基(Fmoc)、2，2，2-三氯乙基氨甲酰基(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨甲酰基(Teoc)、烯丙基氨甲酰基(Alloc)、叔丁基氨甲酰基(Boc)、苄基氨甲酰基(Cbz)和对甲氧基苄基氨甲酰基；优选的N-保护基是苄基(Bn)、叔丁基氨甲酰基(Boc)和苄基氨甲酰基(Cbz)；
n1是1或2；
n2是1、2或3；
前提是当n1为2时，n2是2或3；和
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；优选是H。
混合物A的制备：将式I的化合物(例如1-Boc-3-吡咯烷酮)、式II的化合物(例如5-氨基异喹啉)、合适的溶剂***和合适的酸加入容器中。加入顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺考虑因素进行。然而，优选最后加入式I化合物。式I化合物的用量通常基于式II化合物的摩尔当量，优选为1.0-5.0摩尔当量，更优选1.2-1.5摩尔当量。典型的酸是非水无机和有机酸。优选的酸是pKa＜5的非水无机和有机酸。更优选的酸是pKa为0-2的非水无机和有机酸，例如三氟乙酸和二氯乙酸。酸的用量通常基于式II化合物的摩尔当量，如果使用pKa为0-2的酸，优选为1.0-20摩尔当量，更优选3.0-6.0摩尔当量。虽然混合物A可以在除了酮和醛之外的各种有机溶剂中制备；优选的溶剂是四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、***、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈(ACN)和乙酸。更优选的溶剂是四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和1，2-二氯乙烷。
混合物B的制备：将还原剂和合适的溶剂***加入反应容器中。加入顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺考虑因素进行。合适的还原剂包括但不限于：烷基硼烷和烷基硼烷络合物、硼氢化锂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三乙基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、氢化铝锂、铝烷(allane)、氢化二异丁基铝、三苯基硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三甲基硅烷、氢和转移还原剂。优选的还原剂是硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。更优选的还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。还原剂的用量通常基于式II化合物的摩尔当量，优选为1.0-3.0摩尔当量，更优选1.2-2.0摩尔当量。虽然混合物B可以在除了酮和醛之外的各种有机溶剂中制备；优选的溶剂是四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、***、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈(ACN)和乙酸。更优选的溶剂是四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和1，2-二氯乙烷。
可以将任一种混合物加入另一种混合物中，但优选是将混合物A加入混合物B。式III的化合物的形成优选在-20至50℃之间进行。更优选的反应温度为15至40℃。反应可以通过HPLC、GC或TLC监测。根据起始的溶剂和温度，反应通常在1-12小时内完成。反应可以通过加入碱的水溶液来猝灭。这些碱包括但不限于无机碱，例如碳酸钠、碳酸锂和碳酸钾；碳酸氢钠、碳酸氢锂和碳酸氢钾；氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。优选氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。所得经淬灭的反应液的pH优选超过12。有机层优选用更多碱的水溶液、然后用水洗涤。洗涤优选通过维持温度在20至60℃之间进行。任选地，反应也可通过用共溶剂稀释来淬灭；优选用乙酸异丙酯、甲苯或甲基叔丁基醚。优选通过过滤或离心有机相来分离式III的化合物。产物优选在30-60℃的温度下真空下干燥至恒重。
发明人意外地发现，上述新方法无需使用大量过量的杂环酮(式I)即可制备式III化合物。过去描述的方法依赖使用大量过量的(1.5-3摩尔当量)酮以实现5-异喹啉基胺(式II)的完全消耗，这不仅增加了物质的成本而且增加了纯化的难度。所要求保护的方法提供了产率＞80％的式III的产品(＞98％的5-异喹啉基胺(式II)发生转化)，杂环酮(式I)的摩尔当量为1.0-1.5(优选1.2)。
从式III化合物制备式IV化合物(步骤2)
本发明涉及一种制备非对映异构的盐(式IV)的方法，该方法包括使式III的化合物与一种酸性手性拆分剂或一组酸性手性拆分剂反应；
Figure BPA00001278924900121
式中，Pg、R1-R6、n1和n2如上定义。
手性拆分步骤是本申请的关键发明之一。通常，不同的对映异构体具有不同的生物活性。由于不同的对映异构体具有不同的生物活性，控制最终化合物的手性纯度至关重要。本发明提供了能够制备所需纯度的(R)-或(S)-对映异构体最终化合物的方法。
发明人意外地发现利用酸性手性拆分剂与式III化合物的两种非对映异构的盐之间的溶解度差异，能够制备非对映异构纯形式的式IV的化合物。以下方法可制备非对映异构纯形式的式III化合物的(R)-或(S)-对映异构体的非对映异构的盐，该方法包括在反应中使用手性拆分剂的两种相对的对映异构体之一。
手性拆分：将式III的化合物(例如，3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)、酸性手性拆分剂(或一组酸性手性拆分剂)和合适的溶剂***加入反应容器中。适用于本发明的酸性手性拆分剂包括：酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体、二苯甲酰酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体、二-对-甲苯酰酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体、樟脑-10-磺酸的(R)-或(S)-对映异构体和杏仁酸的(R)-或(S)-对映异构体。优选二苯甲酰酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体。加入顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺考虑因素进行。合适的溶剂包括但不限于：四氢呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙二醇二甲基醚、乙二醇***、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇***、三甘醇、茴香醚、水、甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-、或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、环己醇、苄基醇、苯酚、甘油、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、二甲基亚砜、丙腈、丙酮、N，N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺。优选的溶剂是醇溶剂以及含0-25％水的醇溶剂混合物。典型的酸性手性拆分剂包括但不限于以下物质的两种对映异构体：苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、谷氨酸、鸟氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、N-乙酰基谷氨酸、奎尼酸、N-乙酰基甲硫氨酸、杏仁酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二-对-甲苯酰酒石酸、N-乙酰基亮氨酸、1-苯基乙磺酸、2-(4-羟基苯氧基)丙酸、N-乙酰基-3，5-二溴酪氨酸、2’，4’-二氯酒石酰胺酸(tartranilic acid)、4’-氯酒石酰胺酸、2’-硝基酒石酰胺酸、1-苯基琥珀酸、N-苯甲酰丙氨酸、3-溴樟脑-8-磺酸、顺-樟脑酸、薄荷基硫酸、樟脑-10-磺酸、N-乙酰基苯丙氨酸、N-乙酰基酪氨酸、N-苯甲酰苏氨酸、N-苄氧羰基丙氨酸、N-对-甲苯磺酰基天冬氨酸、羟基亚甲基樟脑、N-对-甲苯磺酰基谷氨酸、2，2:4，6-二-O-异亚丙基(isopropylidine)-2-酮-古洛糖酸水合物、薄荷氧基(menthoxy)乙酸、N-乙酰基色氨酸，4，4’，6，6’-四硝基联苯甲酸、N-苄氧羰基苯丙氨酸、苄基青霉素林酸(penicillinnic acid)、薄荷基邻苯二甲酸氢酯(menthyl hydrogen phthalate)、薄荷基琥珀酸氢酯(menthyl hydrogen succinate)和1，1’-二萘基-2，2’-磷酸。优选的酸性手性拆分剂是酒石酸、二苯甲酰酒石酸、樟脑-10-磺酸、二-对-甲苯酰酒石酸、杏仁酸、3-溴樟脑-8-磺酸、N-乙酰基亮氨酸和苹果酸的两种对映异构体。更优选的酸性手性拆分剂是酒石酸、二苯甲酰酒石酸、樟脑-10-磺酸、二-对-甲苯酰酒石酸和杏仁酸的两种对映异构体。酸性手性拆分剂的用量通常基于式III化合物的摩尔当量，优选为0.50-1.20摩尔当量，更优选0.6-0.90摩尔当量。溶剂用量优选为式III化合物重量的10-40倍。加热可促进固体溶解。冷却通常有利于结晶。优选通过过滤或离心悬浮液以分离式IV的化合物。式IV拆分得到的粗产物可通过重结晶进一步富集对映异构体。
重结晶：将粗制的式IV的化合物(例如，(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐)和合适的溶剂***加入反应容器中。加入顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺考虑因素进行。合适的溶剂包括但不限于：四氢呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙二醇二甲基醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二***、三乙二醇、茴香醚、水、甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、环己醇、苄醇、苯酚、甘油、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、二甲基亚砜、丙腈、丙酮、N，N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺。优选的溶剂是醇溶剂以及含0-25％水的醇溶剂混合物。溶剂用量优选为粗制式IV化合物重量的5-20倍。加热可促进固体溶解。冷却通常有利于结晶。优选通过过滤或离心悬浮液以分离式IV化合物的产物。产物优选在30-60℃的温度下真空干燥至恒重。
从式IV的化合物制备式V的化合物(步骤3)
本发明涉及一种制备式V的化合物的方法，该方法包括(a)使式IV的化合物与碱性水溶液反应以去除酸性手性拆分剂，得到游离碱形式的式IV的化合物；和(b)使游离碱形式的式IV的化合物在与所选保护基相适应的脱保护条件下反应以去除保护基团；
Figure BPA00001278924900141
式中，Pg、R1-R6、n1和n2如上定义。
游离碱形式的式IV化合物的制备：将式IV的化合物(例如，(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐)和合适的溶剂***加入反应容器中。加入顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺考虑因素进行。合适的溶剂包括但不限于：与水不混溶的惰性有机溶剂。优选的溶剂是1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚和茴香醚。更优选的溶剂是乙酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃。浆液在环境温度(例如20-30℃)用碱性水溶液洗涤以去除酸性手性拆分剂(例如，二苯甲酰-D-酒石酸)。这些碱包括但不限于：无机碱，例如碳酸钠、碳酸锂和碳酸钾；和氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。优选氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
式V化合物的制备：使由上述步骤得到的游离碱形式的式IV化合物(例如，(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)在与所选保护基相适应的脱保护条件下反应，得到式V的化合物(例如，(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺)。例如，当Pg是叔丁基氨甲酰基(Boc)时，可用酸处理去除保护基。合适的酸包括：质子供体或电子对受体(路易斯酸)。合适的质子供体是pKa约等于或小于约2的有机酸或无机酸。合适的有机酸包括：甲磺酸、三氟乙酸、草酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。合适的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸。合适的路易斯酸包括：三氟化硼，三氯化硼，氯化锌、氯化锡、三氯化铝和二甲基溴硼烷。优选的酸是盐酸。酸的用量通常基于式IV化合物的摩尔当量，优选为2-10摩尔当量，更优选3-5摩尔当量。式V化合物的形成优选在20-60℃的温度下进行，通常在1-48小时内完成。反应优选通过HPLC监测。可通过加入碱性水溶液淬灭反应。这些碱包括但不限于：无机碱，例如碳酸钠、碳酸锂和碳酸钾；氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。优选氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。所得水相的pH优选超过12。分离有机相和水相，水层优选用更多有机溶剂萃取。合并的式V化合物的有机溶液优选通过蒸馏共沸干燥。优选通过过滤或离心悬浮液来分离式V化合物的产物或其药学上可接受的盐。产物优选在30-60℃的温度下真空干燥至恒重。
在另一实施例中，当Pg是苄基(Bn)或苄基氨甲酰基(Cbz)时，脱保护可以在氢解条件下实现。
去除保护基的方法是本领域技术人员所熟知的，这里可采用任何合适的方法。
从式V和式VI化合物制备式VII化合物(步骤4)
本发明涉及一种制备式VII的化合物的方法，该方法包括使式V的化合物与式VI的化合物偶联，例如通过还原胺化反应或烷基化反应而偶联。
Figure BPA00001278924900161
式中，R1-R6、n1和n2如上定义；
A是芳基或杂芳基，如苯基；
X是A上的0-5个取代基。X作为取代基，其定义在第7和8页描述；
Q是(CH2)n3，n3是0、1或2；
L是适用于引入取代基X-A-Q的官能团；L优选是CHO、氯、溴、碘或O-SO2-R7(取代的磺酸酯)；其中R7是甲基、乙基、CF3、对甲苯酰基、苯基或对硝基苯基。
在一个实施方式中，Q-L是醛((CH2)n3CHO)，优选n3是0或1。通过还原胺化反应从式V的化合物和式VI的化合物制备式VII的化合物。
还原胺化反应
混合物C的制备：将式V的化合物(例如，(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺)、式VI的化合物和合适的溶剂***加入容器中。加入顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺考虑因素进行。式VI化合物的用量通常基于式V化合物的摩尔当量，优选0.7-1.3摩尔当量，更优选1.0-1.1摩尔当量。虽然混合物C可以在除了酮和醛之外的各种有机溶剂中制备；优选的溶剂是四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、***、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)和乙腈(ACN)。更优选溶剂是四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和1，2-二氯乙烷。
混合物D的制备：将还原剂和合适的溶剂***加入反应容器中。加入顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺考虑因素进行。合适的还原剂包括但不限于：烷基硼烷和烷基硼烷络合物、硼氢化锂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三乙基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、氢化铝锂、铝烷、氢化二异丁基铝、三苯基硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三甲基硅烷、氢和转移还原剂。优选的还原剂是硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。更优选还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。还原剂的用量通常基于式V化合物的摩尔当量，优选1.0-3.0摩尔当量，更优选1.2-2.0摩尔当量。虽然混合物D可以在除了酮和醛之外的各种有机溶剂中制备；优选的溶剂是四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、***、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)和乙腈(ACN)。更优选溶剂是四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和1，2-二氯乙烷。
任一种混合物可以加入另一种混合物中，然而优选将混合物C加入混合物混合物D中。游离碱形式的式VII的化合物的形成优选在-20至50℃的温度下进行。更优选的反应温度为15-35℃。反应可通过HPLC监测。根据起始的溶剂和温度，反应通常在1-12小时内完成。反应可以通过加入碱的水溶液来猝灭。这些碱包括但不限于无机碱，例如碳酸钠、碳酸锂和碳酸钾；碳酸氢钠、碳酸氢锂和碳酸氢钾；氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。优选碳酸钠或碳酸钾水溶液。所得经淬灭的反应液的pH优选为9-14。如果反应溶剂与水混溶，则可加入与水不混溶的有机溶剂如甲基叔丁基醚来萃取游离碱形式的式VII的产物。淬灭优选在环境温度(例如，20-30℃)下进行。有机层优选用水洗涤。优选通过过滤或离心悬浮液来分离式VII化合物的产物或其药学上可接受的盐。产物优选在30-60℃的温度下真空干燥至恒重。
在另一实施方式中，Q-L是(CH2)n3L，优选n3是1或2，优选L是氯、溴、碘或O-SO2-R7(取代的磺酸酯)；其中R7是甲基、乙基、CF3、对甲苯基、苯基和对硝基苯基。通过烷基化反应从式V的化合物和式VI的化合物制备式VII的化合物。
烷基化反应
将式V的化合物、式VI的化合物、碱和合适的溶剂***加入反应容器中。加入顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺考虑因素进行。式VI化合物的用量通常基于式V化合物的摩尔当量，优选1.0-2.0摩尔当量，更优选1.2-1.5摩尔当量。合适的碱包括但不限于无机碱，例如氢化钠和氢化钾；碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾和碳酸铯；氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；有机碱，例如三烷基胺。碱的用量通常基于式V化合物的摩尔当量，优选1.0-5.0摩尔当量，更优选1.5-2.0摩尔当量。反应在惰性有机溶剂中进行，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二***、三乙二醇二异丙基醚、茴香醚、乙腈(ACN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜、N，N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺。优选的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈(ACN)、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮。溶剂的用量优选是式V化合物重量的4-20倍。式VII化合物的形成在0-80℃的温度下进行。优选的反应温度为20-40℃。反应优选通过HPLC监测。反应液优选冷却至环境温度(例如，20-30℃)并用与水不混溶的惰性有机溶剂稀释。混合物优选用水洗涤。式VII化合物的溶液优选共沸干燥。优选通过过滤或离心悬浮液来分离式VII化合物的产物或其药学上可接受的盐。产物优选在30-60℃的温度下真空干燥至恒重。
在一些情况下，需要保护式VI上的某些反应性官能团以实现上述转化中的一些。通常，对这些保护基团的需要以及从式VII的化合物去除所述保护基团的条件是有机合成领域的技术人员所熟知的。
方案1所述各个步骤的顺序可以改变。可选地，如方案2所示，首先通过顺序进行的还原胺化反应(步骤1)，脱保护(步骤2)和与式VI化合物偶联(步骤3)制备外消旋或部分对映异构富集的混合物形式(式IX)的式VII的化合物。然后，外消旋或部分对映异构富集的混合物(式IX)在手性拆分条件下形成具有所需立体化学的非对映异构的盐(式X)(步骤4)。用碱的水溶液洗涤去除酸性拆分剂，得到对映异构富集的式VII的化合物(步骤5)。
方案2
或者，如方案3所示，式VII化合物的外消旋或部分对映异构富集的混合物(式IX)可采用还原胺化反应由式XI的化合物和式II的化合物直接制备(步骤1)。然后，外消旋或部分对映异构富集的混合物(式VIII)在手性拆分条件下形成具有所需立体化学的非对映异构的盐(式X)(步骤2)。用碱的水溶液洗涤，通过去除酸性拆分剂得到对映异构富集的式VII的化合物(步骤3)。
方案3
Figure BPA00001278924900201
本发明还涉及一种制备式XII化合物的方法；
Figure BPA00001278924900202
式中，R1-R6、Pg、A、X、Q、和Q-L如上定义；
前提是当n1为2时，n2为1；和
当n1为3，n2为2。
方案4描述了制备式Ⅻ的化合物的过程，其中含N杂环是对称的。通过顺序进行的还原胺化反应(步骤1)，脱保护(步骤2)和与式Ⅵ化合物偶联(步骤3)制备式Ⅻ的化合物。或者，式Ⅻ的化合物也可通过还原胺化反应由式ⅩⅥ的化合物和式Ⅱ的化合物制备。
方案4
Figure BPA00001278924900211
方案5提供了方案1的具体例子，用于制备(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇或与氯化氢、L-酒石酸和2，5-二羟基苯甲酸的盐。
方案5
Figure BPA00001278924900221
方案1-5是为了阐述本发明而不是限制本发明。本领域技术人员将明白，可改变起始材料和采用额外的步骤来制备本发明所涵盖的化合物。在一些情况下，需要保护某些反应性官能团以实现上述转化中的一些。通常，对这些保护基团的需要以及连接和去除这些保护基团的条件是有机合成领域技术人员所熟知的。
新型化合物
本发明提供了(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇2，5-二羟基苯甲酸盐，优选结晶固体形式(式VII的化合物)。
本发明还提供了(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸盐，优选固体形式(式VII的化合物)。
Figure BPA00001278924900232
本发明还提供了(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐2-丙醇溶剂合物，优选结晶固体形式(式IV的化合物)。
Figure BPA00001278924900233
本发明还提供了(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，优选结晶固体形式(式V的化合物)。
Figure BPA00001278924900234
本发明还提供了(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺琥珀酸盐，优选结晶固体形式(式V的化合物)。
本发明还提供了(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺延胡索酸盐，优选结晶固体形式(式V的化合物)。
Figure BPA00001278924900241
本发明还提供了(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺碳酸盐，优选结晶固体形式(式V的化合物)。
Figure BPA00001278924900242
本发明还提供了(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐，优选结晶固体形式(式VII的化合物)。
Figure BPA00001278924900243
本发明还提供了2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯，优选结晶固体形式(式VI的化合物)；该化合物的制备如实施例13所示。
Figure BPA00001278924900244
由下面的实施例进一步说明本发明，但是这些实施例不会将本发明的范围限于所述的具体过程。
实施例
实施例1：制备3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(方案5，步骤1)
在配备有机械搅拌器、内部温度探头和加液漏斗的5L烧瓶(烧瓶A)中加入5-氨基异喹啉(300g，2.08mol)和2.7L四氢呋喃。缓慢加入三氟乙酸(543mL，7.29mol)，同时维持内部温度＜32℃。加入1-Boc-3-吡咯烷酮(462.5g，2.50mol)，混合物搅拌10-30分钟。配备有内部温度探头、机械搅拌器和氮气进口的另一12L烧瓶(烧瓶B)用氮气吹扫并加入三乙酰氧基硼氢化钠(662.5g，3.13mol)和1.5L四氢呋喃。将烧瓶A的内容物缓慢转移至烧瓶B，同时维持烧瓶B的内部温度＜32℃。将反应液在20-32℃搅拌6小时，所有5-氨基异喹啉被消耗。用3L 5N的NaOH淬灭反应，维持温度＜45℃。20分钟后，分离水层。有机相在40℃(外部加热)用3L 2N的NaOH洗涤。有机相用乙酸异丙酯(2.25L)稀释，在40℃(外部加热)用1.5L水洗涤并通过蒸馏浓缩至约2L。将所得溶液冷却至约20℃。所得浆液经过滤，洗涤(3x 200mL的MTBE)并在约60℃真空箱中干燥。分离得到约536g固体形式的3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(产率82％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，60℃)δ9.12(d，1H.J＝0.9Hz)，8.40(d，1H，J＝6.0Hz)，8.10(dt，1H，J＝0.9Hz)，7.45(t，1H，J＝7.9Hz)，7.30(dt，1H，J＝0.9Hz)，6.79(m，1H)，6.15(d，1H，J＝6.0Hz)，4.19(m，1H)，3.69(dd，1H，J＝10.9，6.4Hz)，3.30(m，1H，J＝10.9，4.7Hz)，3.49(m，1H)，3.38(m，1H)，2.25(m，1H)，2.00(m，1H)，1.41(s，9H)；
13C NMR(DMSO-d6，75MHz，60℃)δ151.78，141.05，114.79，125.56，142.10，107.15，127.86，114.59，128.91，51.77，50.57，43.88，30.10，15338，77.96，27.94。
实施例2：制备(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐(方案5，步骤2)
盐形成：在配备有内部温度探头、加热套和机械搅拌器的5L烧瓶中加入3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250g，0.798mol，来自实施例1)和3L 2-丙醇。将混合物搅拌并温热至42℃，形成均一的溶液。在搅拌的溶液中一次性加入二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)(242.9g，0.678mol)和额外的0.9L2-丙醇。将混合物在40℃搅拌15分钟以形成溶液。混合物在40℃搅拌以形成黄色浆液。将浆液冷却至30℃。将悬浮液过滤，用2x 250mL 2-丙醇洗涤并在约35℃真空箱中干燥。得到204.3g黄色固体形式的(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐粗产物(84％ee，产率38％)。
重结晶：在配备有内部温度探头、加热套和机械搅拌器的12L烧瓶中加入(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐粗产物(80-84％ee，500.6g，0.745mol)和5L 2-丙醇。将混合物搅拌并加热至75℃以形成均一的溶液。将该溶液冷却至30℃并在该温度下搅拌18小时以形成黄色浆液。将浆液过滤，用3x 300mL 2-丙醇洗涤，并在约35℃真空箱中干燥。得到约345.6g黄色固体形式的(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐产物(98％ee，产率69％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，25℃)δ9.14(s，1H)，8.41(d，1H，J＝6.0Hz)，8.13(m，1H)，8.01(m，4H)，7.73(m，2H)，7.59(m，4H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz)，7.31(m，1H)，6.80(m，1H)，6.20(d，1H，J＝6.0Hz)，5.85(s，2H)，4.18(m，1H)，3.67(m，1H)，3.49(m，1H)，3.37(m，1H)，3.32(m，1H)，2.23(m，1H)，2.00(m，1H)，1.40(s，9H)；
13C NMR(DMSO-d6，75MHz，60℃)δ166.99，164.53，153.46，151.66，142.19，140.71，133.63，129.15，128.96，128.67，128.62，128.07，125.70，115.05，114.74，107.39，78.05，71.37，51.91，50.64，43.95，30.13，28.00。
(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示。
实施例3：制备(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺溶液(方案5，步骤3)
在配备有机械搅拌器和内部温度探头的5L烧瓶中加入(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐(180g，0.27mol，来自实施例2)和2.7L乙酸异丙酯。搅拌悬浮液的同时加入630mL 1N的氢氧化钠，维持内部反应温度低于30℃。继续搅拌直到获得两相溶液。去除水层，剩余的有机层用1N氢氧化钠(360mL)和水(360mL)洗涤。加入5当量HCl(215mL)，搅拌反应液直到所有(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯被消耗。用270mL 5N的氢氧化钠将反应液的pH调节至＞12。分离各层。用50mL 5N的NaOH将水层的pH调节至＞12。用1.5L乙酸异丙酯再次萃取水层。将合并的有机层浓缩至体积为770mL。
实施例4：制备(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺固体(方案5，步骤3)
在配备有机械搅拌器和内部温度探头的5L烧瓶中加入(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐(150g，0.22mol，来自实施例2)和2.25L乙酸异丙酯。搅拌悬浮液的同时加入0.525L 1N的氢氧化钠，维持内部反应温度低于30℃。继续搅拌直到形成两相溶液。去除水层，剩余的有机层用1N氢氧化钠(300mL)和水(300mL)洗涤。加入5当量HCl(180mL)，搅拌反应液直到所有(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基被消耗。分离两层。用225mL 5N的氢氧化钠将水层的pH调节至＞12。混浊的混合物用两份二氯甲烷(2.25L和1.13L)萃取。将溶液老化3天以结晶。过滤分离得到灰白色结晶固体形式的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺(700mg)。
1H NMR(CD3OD，300MHz，25℃)δ9.10(s，1H)，8.37(d，1H，J＝6.1Hz)，8.06(d，1H，J＝6.1Hz)，7.54(dd，1H，J＝8.2，7.5Hz)，7.45(d，1H，J＝8.2Hz)，6.91(d，1H，J＝7.5Hz)，4.43(m，1H)，3.60(m，2H)，3.46(m，2H)，2.46(m，1H)，2.30(m，1H)；
13C NMR(CD3OD，75MHz，25℃)δ151.96，141.84，140.50，129.84，128.48，127.31，116.91，115.43，109.11，52.39，50.38，44.47，30.42。
实施例5：制备(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺琥珀酸盐(方案5，步骤3)
在实施例3制备的胺溶液中加入845mL 0.25M琥珀酸的乙醇溶液。琥珀酸盐以精细固体形式结晶。过滤分离该盐并在60℃的真空箱中干燥。得到约69g(产率84％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.07(s，1H)，8.36(d，J＝5.9Hz，1H)，8.06(d，J＝5.9Hz，1H)，7.52(t，J＝8.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，4.47-4.38(m，1H)，3.65-3.50(m，2H)，3.49-3.38(m，2H)，2.51(s，4H)，2.49-2.36(m，1H)，2.32-2.19(m，1H)。
13C NMR(CD3OD，75MHz)δ178.22，151.89，141.92，140.44，129.84，128.52，127.23，116.64，115.52，108.91，52.35，50.03，44.12，31.53，30.37。
(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺琥珀酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图2所示。
实施例6：制备(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺延胡索酸盐(方案5，步骤3)
在(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺的乙酸异丙酯(5.0mL，HPLC测定65mg/mL，来自实施例3)溶液中加入6.1mL 0.25M延胡索酸的乙醇溶液。搅拌混合物直到形成浆液。将悬浮液过滤，用乙醇洗涤，并在60℃的真空箱中干燥。得到黄色固体形式的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺延胡索酸盐(440mg，产率84％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.09(s，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，8.03(d，J＝5.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69(s，2H)，4.49-4.40(m，1H)，3.66-3.53(m，2H)，3.53-3.41(m，2H)，2.53-2.39(m，1H)，2.36-2.23(m，1H)。
13C NMR(CD3OD，75MHz)δ170.31，151.89，141.86，140.40，135.05，129.84，128.52，127.30，116.83，115.46，109.07，52.35，50.14，44.23，30.36。
(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺延胡索酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图3所示。
实施例7：制备(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺碳酸盐(方案5，步骤3)
将(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺碳酸酯琥珀酸盐(3.0g，9.06mmol，来自实施例5)在100mL乙酸异丙酯中形成浆液。在浆液中加入0.5N NaOH(50mL)，搅拌两相混合物直到所有固体溶解。分离水层，有机层用50mL水洗涤。搅拌的同时，经湿润的乙酸异丙酯溶液鼓送CO2气体。溶液变成淡黄色，固体开始形成。5分钟之后，去除CO2源，搅拌浆液2小时。将悬浮液过滤并用10mL乙酸异丙酯洗涤。分离得到固体形式的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺碳酸盐(1.2g)。
1H NMR(CD3OD，300MHz，50℃)δ9.02(s，1H)，8.31(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(d，J＝5.6Hz，1H)，7.47(t，J＝8.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，4.28-4.15(m，1H)，3.43-3.21(m，2H)，3.20-3.07(m，2H)，2.39-2.24(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)。
13C NMR(DMSO-d6，75MHz，60℃)δ152.73，143.28，141.91，129.91，128.92，126.51，115.84，115.21，107.98，53.71，52.38，45.36，32.38。
实施例8：制备(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐(方案5，步骤4)
在配备有磁力搅拌棒的500mL圆底烧瓶中加入(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺(在100mL四氢呋喃中的溶液/浆液，6.0g，28.2mmol，来自实施例3)和2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯(8.00g，29.61mmol，来自实施例13)。将混合物在40-50℃搅拌直到2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯溶解。在配备有内部温度探头、加热套和机械搅拌器的500mL 3颈圆底烧瓶中加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.57g，45.1mmol)和60mL无水四氢呋喃。将混合物在20-25℃搅拌15分钟以形成白色浆液。在搅拌的浆液中一次性加入在四氢呋喃中的预先混合的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺和2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯。将混合物在20-25℃搅拌直到反应完全。用110mL 15％的Na2CO3淬灭反应(最终pH～10)。真空下蒸馏去除四氢呋喃。残留物用260mL甲基叔丁基醚萃取。有机层用260mL水洗涤(两次)并减压浓缩。残留物用264mL乙醇稀释，然后加热至60℃。加入磷酸(0.5M，113mL)以形成金黄色溶液。将该溶液冷却至48-52℃，用2.81g(4.24mmol)的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐种晶。然后将混合物冷却至23-27℃过夜以形成黄色浆液。过滤分离固体，用额外的2x 70mL EtOH/H2O(7∶3，v/v)洗涤。将该固体空气干燥2小时，然后在真空箱中干燥过夜。得到约11.1g(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐(16.7mmol，产率56％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，25℃)δ9.12(s，1H)，8.40(d，1H，J＝6.0Hz)，8.13(m，1H)，7.95(m，2H)，7.66(m，1H)，7.52(m，2H)，7.43(m，1H)，7.29(m，2H)，7.09(m，1H)，7.03(m，1H)，6.96(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，6.70(m，1H)，4.60(m，2H)，4.33(m，2H)，4.23(m，1H)，3.94(m，2H)，3.26(m，1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，1H)，2.89(m，1H)，2.40(m，1H)，2.00(m，1H)；
13C NMR(DMSO-d6，75MHz，25℃)δ165.73，158.41，151.98，142.04，141.41，134.04，133.47，129.94，129.51，129.23，129.09，128.80，128.31，125.93，122.76，116.16，115.40，115.34，115.30，107.63，65.90，63.36，57.38，57.38，51.87，50.89，29.89。
(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图4所示。
实施例9：制备(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯(方案5，步骤4)
在配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺琥珀酸盐(2.00g，6.04mmol，来自实施例5)、四氢呋喃(30mL)和2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯(1.63g，6.04mmol)。将混合物在20-25℃搅拌15分钟。在混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g，9.05mmol)。将混合物在20-25℃搅拌20小时。用20mL 15％的Na2CO3淬灭反应(最终pH～10)。真空下蒸馏去除四氢呋喃。残留物用30mL甲基叔丁基醚萃取。有机层用30mL水洗涤(两次)并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(0-12％甲醇/二氯甲烷)纯化得到油状(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯(2.57g，产率91％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz，25℃)δ9.14(s，1H)，8.47(d，1H，J＝6.0Hz)，8.05(m，2H)，7.55(m，2H)，7.42(m，3H)，7.26(m，2H)，6.95(m，2H)，6.85(m，1H)，6.69(d，1H，J＝7.5Hz)，4.67(m，3H)，4.29(m，2H)，4.16(m，1H)，3.66(s，2H)，2.87(m，2H)，2.74(m，1H)，2.47(m，2H)，1.82(m，1H)。
实施例10：制备(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇氯化氢盐(方案5，步骤5)
在配备有内部温度探头和机械搅拌器的2L烧瓶中加入50g(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐(来自实施例8)、300mL四氢呋喃和380mL 2N氢氧化钠。将所得混合物温热至38-42℃并保持24小时。一旦起始材料小时，真空下通过蒸馏去除四氢呋喃。向所得混合物中加入860mL乙酸异丙酯。搅拌20分钟后，允许混合物沉降并去除底部水层。然后用水(2x 570mL)洗涤有机相。所得乙酸异丙酯层通过蒸馏共沸干燥。在剩余溶液中缓慢加入75.6mL在乙酸异丙酯中的约1N HCl。然后在无水环境中通过过滤收集所得固体，用3x 220mL无水乙酸异丙酯洗涤。滤饼在真空箱中干燥18小时，得到约24.4g(产率81％)黄色固体形式的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇盐酸盐。
1H NMR(CD3OD，300MHz，25℃)δ9.21(d，1H，J＝0.8Hz)，8.40(d，1H，J＝6.2Hz)，8.24(m，1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，1H)，7.38(m，1H)，7.18(m，1H)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.94(m，1H)，4.54(m，1H)，4.46(S，2H)，4.06(m，2H)，3.87(m，2H)，3.80(m，1H)，3.69(m，1H)，3.53(m，2H)，2.65(m，1H)，2.34(m，1H)；
13C NMR(CD3OD，75MHz，25℃)δ161.11，152.00，143.24，139.33，133.25，131.62，130.84，130.62，128.87，123.90，118.51，118.09，117.65，117.50，111.42，70.91，61.71，59.82，59.43，53.99，52.75，31.40。
实施例11：制备(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇2，5-二羟基苯甲酸盐(方案5，步骤5)
在配备有内部温度探头和机械搅拌器的500mL烧瓶中加入50g(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐(来自实施例8)、72mL四氢呋喃和90mL 2N氢氧化钠。将所得混合物温热至38-42℃并保持24小时。一旦起始材料消失，旋转蒸发去除四氢呋喃。所得混合物用200ml乙酸异丙酯萃取，用水(2x 135mL)洗涤。浓缩有机层，残留物通过用乙酸异丙酯重复旋转蒸发共沸干燥。分离得到泡沫状固体形式的粗产物(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇(6.5g，产率99％)。合并粗产物(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇(2.0g，5.5mmol)和55mL 0.1M 2，5-二羟基苯甲酸的乙醇溶液。搅拌的同时将混合物温和加热至约50℃，形成溶液。将该溶液冷却至约22℃，将浆液搅拌2小时，过滤分离固体。得到约2.15g固体形式的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇2，5-二羟基苯甲酸盐(产率80％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.06(s，1H)，8.29(d，J＝6.1Hz，1H)，7.98(d，J＝6.1Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.13-6.97(m，3H)，6.85-6.79(m，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.30(s，2H)，4.02-3.95(m，2H)，3.84-3.77(m，2H)，3.67-3.50(m，2H)，3.46-3.32(m，2H)，2.70-2.55(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)；
13C NMR(CD3OD，75MHz)δ174.59，159.80，154.56，151.87，148.82，141.89，140.42，133.20，130.13，129.81，128.51，127.17，122.42，120.86，118.04，116.69，116.54，116.01，115.82，115.73，115.34，108.99，69.48，60.39，58.84，58.47，52.59，51.60，30.39。
(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇2，5-二羟基苯甲酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图5所示。
实施例12：制备(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸盐(方案5，步骤5)
将粗制(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇(1.0g，2.7mmol，来自实施例11)溶解在11mL乙醇中。搅拌溶液，同时加入27.5mL 0.1M L-酒石酸的乙醇溶液。2小时后，过滤所得悬浮液，用乙醇洗涤，氮气下干燥。分离得到约1.1g黄色固体形式的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸盐(产率79％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.09(s，1H)，8.37(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-6.99(m，3H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，4.51-4.42(m，3H)，4.33(s，2H)，4.06-3.99(m，2H)，3.88-3.81(m，2H)，3.74-3.64(m，1H)，3.63-3.51(m，1H)，3.45-3.34(m，2H)，2.70-2.56(m，1H)，2.31-2.17(m，1H)。
实施例13：制备2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯(方案5，步骤6)
在配备有内部温度探头和机械搅拌器的5L烧瓶中加入二甲亚砜(500mL)、3-羟基苯甲醛(100.0g，0.819mol)、碳酸亚乙酯(108g，1.23mol)和碳酸钾(136g，0.983mol)。所得混合物在110-125℃搅拌直到所有3-羟基苯甲醛起始材料被消耗。(可加入额外部分的碳酸亚乙酯以驱使反应完全)。然后将反应混合物冷却至低于25℃，用乙酸异丙酯(1.0L)和水(1.5L)稀释。搅拌混合物直残余碳酸钾完全溶解。分离各层，有机层用额外部分的水(1.5L)洗涤。加入额外的乙酸异丙酯(1.0L)，然后蒸馏去除以得到最终体积约1L的3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛的干燥有机溶液。
将所得3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛的溶液冷却至60℃。加入三乙胺(204mL，1.46mol)和苯甲酸酐(139g，0.614mol)。将溶液在75-85℃搅拌直到剩余不到0.5％的3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(可加入额外的苯甲酸酐以促使反应完全)。将反应液冷却至20-40℃。加入水(1.5L)以淬灭反应。分离各层，有机层用稀酸(1.0L 0.1N的HCl)和水(1.0L)洗涤。将所得有机溶液浓缩至最终体积200mL。然后将溶液冷却至0-10℃，加入1％种晶以诱导结晶。然后缓慢加入庚烷(100mL)，将混合物在0-5℃搅拌1小时。所得固体通过过滤分离并用100mL 1∶1的乙酸异丙酯/庚烷洗涤。滤饼在真空下干燥3小时，得到约71.9g(产率33％)灰白色固体形式的2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯。
1H NMR(CD3OD，300MHz，25℃)δ9.94(s，1H)，8.01(m，2H)，7.59(m，1H)，7.51(m，1H)，7.51(m，1H)，7.49(m，1H)，7.47(m，1H)，7.30(m，1H)，4.68(m，1H)，4.42(m，1H)；
13C NMR(CD3OD，75MHz，60℃)δ193.95，139.53，114.88，160.83，122.90，131.50，124.37，67.62，64.72，167.94，31.26，130.71，129.69，134.46。
以完整、清楚、简明和确切的术语描述了本发明以及进行和使用本发明的方式和方法，以使本发明所属领域的技术人员能够实施和使用本发明。应理解，前面描述了本发明的优选实施方式，并且在不偏离权利要求书提出的本发明范围下，可以进行变动。为了具体指出和清楚要求被认作本发明的主题，下面的权利要求书对本说明书作出总结。

Claims (18)

1.一种制备式VII的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)使式I化合物、式II化合物、pKa＜5的酸与还原剂反应以形成式III的化合物；
Figure FPA00001278924800011
式中，Pg是保护基；
n1是1或2；
n2是1、2或3；
前提是当n1是2时，n2是2或3；和
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；
(b)使式III的化合物与酸性手性拆分剂反应以形成式IV所示的非对映异构的盐；
Figure FPA00001278924800012
(c)使所述非对映异构的盐与碱性水溶液反应以去除酸性手性拆分剂，然后在脱保护条件下去除保护基以形成式V的化合物；
Figure FPA00001278924800013
(d)使式V的化合物与式VI的化合物反应以形成式VII的化合物；
Figure FPA00001278924800021
式中，R1-R6、n1和n2如上定义；
A是芳基或杂芳基；
X是A上的0-5个取代基，其选自：羟基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、烯基、炔基、取代的烷基、三氟甲基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代、烷硫基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰、烷基磺酰基氨基、亚磺酰氨基、取代的亚磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、脒基、胺肟基、氧肟酰基、脲基、取代的脲基、苯基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、取代的环烷基、环烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烷基；
Q是-CH2-、-CH2CH2-或缺失；和
L是CHO、氯、溴、碘或O-SO2-R7；其中R7是甲基、乙基、CF3、对甲苯基、苯基或对硝基苯基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性手性拆分剂是酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体，二苯甲酰酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体，二对甲苯酰酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体，樟脑-10-磺酸的(R)-或(S)-对映异构体，或杏仁酸的(R)-或(S)-对映异构体。
3.一种制备式VII的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)使式I化合物和式II化合物与还原剂反应以形成式III的化合物；
式中，Pg是保护基；
n1是1或2；
n2是1、2或3；
前提是当n1是2时，n2是2或3；和
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；
(b)在脱保护条件下去除式III化合物的保护基以形成式VIII的化合物；
Figure FPA00001278924800032
(c)使式VIII的化合物与式VI的化合物反应以形成式IX的化合物；
Figure FPA00001278924800033
式中，R1-R6、n1和n2如上定义；
A是芳基或杂芳基；
X是A上的0-5个取代基，其选自：羟基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、烯基、炔基、取代的烷基、三氟甲基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代、烷硫基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰、烷基磺酰基氨基、亚磺酰氨基、取代的亚磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、脒基、胺肟基、氧肟酰基、脲基、取代的脲基、苯基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、取代的环烷基、环烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烷基；
Q是-CH2-、-CH2CH2-或缺失；和
L是CHO、氯、溴、碘或O-SO2-R7；其中R7是甲基、乙基、CF3、对甲苯基、苯基或对硝基苯基；
(d)使式IX的化合物与酸性手性拆分剂反应以形成式X所示的非对映异构的盐；
(e)使所述非对映异构的盐与碱性水溶液反应以去除酸性手性拆分剂，形成式VII的化合物
Figure FPA00001278924800042
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸性手性拆分剂是酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体，二苯甲酰酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体，二对甲苯酰酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体，樟脑-10-磺酸的(R)-或(S)-对映异构体，或杏仁酸的(R)-或(S)-对映异构体。
5.一种制备式VII的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)使式XI的化合物和式II化合物与还原剂反应以形成式IX的化合物；
Figure FPA00001278924800051
式中，n1是1或2；
n2是1、2或3；
前提是当n1是2时，n2是2或3；和
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；
A是芳基或杂芳基；
X是A上的0-5个取代基，其选自：羟基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、烯基、炔基、取代的烷基、三氟甲基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代、烷硫基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰、烷基磺酰基氨基、亚磺酰氨基、取代的亚磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、脒基、胺肟基、氧肟酰基、脲基、取代的脲基、苯基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、取代的环烷基、环烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烷基；
Q是-CH2-、-CH2CH2-或缺失；和
L是CHO、氯、溴、碘或O-SO2-R7；其中R7是甲基、乙基、CF3、对甲苯基、苯基或对硝基苯基；
(b)使式IX的化合物与酸性手性拆分剂反应以形成式X所示的非对映异构的盐；
Figure FPA00001278924800061
(c)使所述非对映异构的盐与碱性水溶液反应，从式X的化合物去除酸性手性拆分剂以形成式VII的化合物
Figure FPA00001278924800062
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述酸性手性拆分剂是酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体，二苯甲酰酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体，二对甲苯酰酒石酸的(R)-或(S)-对映异构体，樟脑-10-磺酸的(R)-或(S)-对映异构体，或杏仁酸的(R)-或(S)-对映异构体。
7.一种选自下组的组合物：
(a)(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇2，5-二羟基苯甲酸盐，
(b)(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸盐，
Figure FPA00001278924800064
和(c)(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐。
8.如权利要求7所述的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇2，5-二羟基苯甲酸盐，其为结晶固体形式。
9.如权利要求7所述的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸盐，其为固体形式。
10.如权利要求7所述的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐，其为结晶固体形式。
11.一种选自下组的组合物：
(a)(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐2-丙醇溶剂合物，
Figure FPA00001278924800071
(b)(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，
Figure FPA00001278924800072
(c)(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，琥珀酸盐，
Figure FPA00001278924800073
(d)(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，延胡索酸盐，
Figure FPA00001278924800074
和(e)(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，碳酸盐
Figure FPA00001278924800075
12.如权利要求11所述的(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐2-丙醇溶剂合物，其为结晶固体形式。
13.如权利要求11所述的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，其为结晶固体形式。
14.如权利要求11所述的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，琥珀酸盐，其为结晶固体形式。
15.如权利要求11所述的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，延胡索酸盐，其为结晶固体形式。
16.如权利要求11所述的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，碳酸盐，其为结晶固体形式。
17.2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯
Figure FPA00001278924800081
18.如权利要求17所述2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯，其为结晶固体形式。
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