CN103524436A - 1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物 - Google Patents

1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103524436A
CN103524436A CN201310540633.7A CN201310540633A CN103524436A CN 103524436 A CN103524436 A CN 103524436A CN 201310540633 A CN201310540633 A CN 201310540633A CN 103524436 A CN103524436 A CN 103524436A
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoxaline
compound
piperazine
methoxyl group
aminocarboxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310540633.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103524436B (zh
Inventor
孔泳大
全文局
金东秀
孔宰洋
金君道
安昌浩
李永福
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Rexahn Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Rexahn Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36407350&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103524436(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from KR1020040094233A external-priority patent/KR100739233B1/ko
Priority claimed from KR1020040094232A external-priority patent/KR20060053788A/ko
Application filed by Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT, Rexahn Pharmaceuticals Inc filed Critical Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Publication of CN103524436A publication Critical patent/CN103524436A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103524436B publication Critical patent/CN103524436B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及新的喹喔啉-哌嗪化合物1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物和其可药用盐，其制备方法，和包含此类化合物的组合物。还包括通过施用喹喔啉-哌嗪化合物来治疗过度增殖性病症（包括癌症）的治疗方法。

Description

1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物
本申请是申请日为2005年10月18日、申请号为200580039356.5、发明名称为“1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及新的喹喔啉-哌嗪化合物1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物和其可药用盐，其制备方法，和通过施用喹喔啉-哌嗪化合物来治疗过度增殖性病症（包括癌症）的治疗方法。
发明背景
化学治疗剂通过干扰细胞***过程的各个阶段来杀死肿瘤细胞。存在有许多类型的化学治疗剂，包括烷化剂（例如环磷酰胺、卡莫司汀、顺铂）、抗代谢物（例如氨甲蝶呤、5-FU、吉西他滨）、细胞毒性抗生素（例如多柔比星、丝裂霉素）和植物衍生物（例如紫杉醇、长春新碱、依托泊苷）。对于白血病、其他血液癌症以及不宜动手术的或转移性的实体癌症，化学疗法被用作初步治疗。
但是，目前的化学治疗剂具有一些问题，包括有限的效用、使人虚弱的不利的副作用以及形成多药抗药性。
新的哌嗪化合物可以提供用于治疗病症例如肿瘤的有效的新型治疗分子。与抗肿瘤剂的新的开发相关，美国专利申请公布号2003/0092910给出了具有式（A）的哌嗪化合物，
在美国专利申请公布号2003/0092910中，给出了1-[(2-烷氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基-4-芳基哌嗪的制备，其中Ra和Rb稠合形成C3-C4不饱和环。但是式A的化合物在喹喔啉环的C-5、C-6、C-7和C-8位上仅具有氢原子。
即，美国专利申请公布号2003/0092910中列出的化合物在1-[(2-烷氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-芳基哌嗪的喹喔啉环的C-6位上除了具有氢外没有任何其他基团，并且没有制备在喹喔啉的C-6位上具有除了氢之外的其他基团的化合物并作为抗肿瘤剂进行测试。
本发明研究了1-[(2-烷氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-芳基哌嗪衍生物，因为它具有突出的抗肿瘤活性和非常低的毒性，并且给出了新的1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物，其在1-[(2-烷氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-芳基哌嗪衍生物的喹喔啉环的C-6上具有除了氢以外的其他官能团，还给出了这些新化合物的制备方法和强的抗肿瘤活性。
因此，本发明的一个目的是提供新的化合物1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物。
本发明的另一目的是提供该新的化合物1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物的制备方法。
本发明的进一步目的是将1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物用作抗肿瘤剂。
发明详述
本发明包括通式(1)的新的喹喔啉-哌嗪衍生物或者其可药用盐，其制备方法，和它们在受试者（例如，人类患者或者其他动物受试者）中治疗过度增殖性病症、疾病或状况的用途。本发明的方法包括对受试者施用有效量的根据本发明的喹喔啉-哌嗪化合物。这种治疗可以例如预防、改善和/或抑制过度增殖性状况的症状，和/或可以预防或抑制例如在肿瘤如恶性赘生物中的细胞增殖或生长。本发明的治疗策略将至少在可测量的程度上减轻肿瘤负荷，并且提高患有过度增殖性状况的患者的存活率。在这些对用本发明的药剂所进行的治疗敏感的疾病、病症和状况中包括赘生物，更具体地，各种来源的肿瘤（肺、结肠、胃、平滑肌、食管、非何杰金淋巴瘤、非小细胞肺癌，等等）。
用于本发明方法中的化合物
用于本发明方法中的化合物包括具有式（1）的喹喔啉-哌嗪衍生物，1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物：
Figure BDA0000408083910000031
其中，X和Y独立地为N或C-R7；R1和R2独立地为氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤素；R3为C1-C6烷基；R4、R5、R6和R7独立地为氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、卤素、氰基或硝基。
在上述定义中，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“烷氧基”表示C1-C6烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基”表示C1-C6烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基和环己基。
术语“卤代烷基”表示其中氢与卤素如氟或氯交换的C1-C6烷基，例如三氟甲基。
术语“烷基羰基”表示用烷基酮化的羰基，例如甲基羰基或乙基羰基。
优选理解，在式(1)的结构中，X和Y独立地为N、C-H、C-F、C-Cl、C-CN、C-CH3或C-OCH3，R1和R2为氢、氟、氯、甲基或甲氧基，R3为甲基，R4、R5和R6独立地为氢、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、甲氧基或乙酰基，且R7为氢、氟、氯、氰基、甲基或甲氧基。
本发明还给出了制备通式（1）的化合物的方法。式（1）的制备方法包括如下面方案1中所示的两步方法。方案1包括在常规有机溶剂中将通式（2）的化合物6,7-取代的-2-烷氧基-3-氨基喹喔啉与提供L-C(=O)-L’基团的试剂在碱存在下反应，得到通式（3）的化合物，随后在常规有机溶剂中将通式（3）的化合物与通式（4）的化合物1-(杂)芳基哌嗪衍生物在碱存在下反应，得到通式（1）的化合物。
[方案1]
Figure BDA0000408083910000041
其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上文所定义的相同，并且L和L’独立地为咪唑、氯、乙氧基、苯氧基或4-硝基苯氧基。
方案1中的两步反应可以连续进行，而不用纯化作为在上述方法中所产生的中间体的通式（3）的化合物。
方案1中通式（1）的化合物的制备方法可以如下详细解释：
在上面反应中所使用的提供L-C(=O)-L’基团的试剂可以包括1,1-羰基二咪唑、光气、羰基二酚盐、氯甲酸苯酯、氯甲酸4-硝基苯酯和氯甲酸乙酯，并且其可以以相对于起始化合物而言1.0-1.5当量，优选1.0-1.1当量的量使用。
反应可以在常规有机溶剂，如四氢呋喃（THF）、二氯甲烷、乙腈、氯仿和二甲基甲酰胺中进行。
而且，反应优选在偶联剂如常规无机或有机碱的存在下进行。用于所述反应中的此类常规无机或有机碱可以包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（下文中称为DBU）。
反应可以在0℃至所用溶剂的沸点的温度下，优选在室温至100℃下，进行5－48小时，优选10－24小时。
方案1中的第二步，即化合物（3）与化合物（4）反应从而得到化合物（1），可以在常规有机溶剂存在下于50-100℃的温度下进行5-48小时。化合物（4）可以以1.0-1.5当量使用。
此外，反应优选在常规无机或有机碱，例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、DBU等存在下进行。
方案1中化合物（2）、（3）和（1）的分离和纯化用多柱色谱法（Quad3+;Biotage Co.,VA,USA）和高速液相柱色谱法（带有自动取样器）来进行，并且分析通式（1）的化合物的结构并用NMR和质谱来证实。
此外，用作起始材料的通式（2）的化合物6,7-取代的-2-烷氧基-3-氨基喹喔啉是新的化合物，并且可以通过下面的方案2来制备：将通式（5）的化合物与醇钠NaOR3（R3是C1-C6烷基）反应从而得到通式（2）的化合物。
[方案2]
Figure BDA0000408083910000051
其中，R1、R2和R3与方案1中所定义的相同。
可以通过例如J.Med.Chem.1995,38,3720-3740或Bull.Chem.Soc.Jpn.1998,71,1125-1135中描述的已知方法来制备通式（5）的化合物。
方案2中的烷氧基反应可以在常规有机溶剂如THF中用醇钠来进行，并且醇钠可以以相对于起始化合物（即通式（5）的化合物）而言1.0-10.0当量，优选1.0-1.1当量的量使用。
此外，通式（2）的化合物可以通过下面的方案3来制备：将通式（6）的化合物与2,4-二甲氧基苄胺反应从而得到通式（7）的化合物，并将通式（7）的化合物与三氟乙酸（TFA）反应从而得到通式（2）的化合物。
[方案3]
Figure BDA0000408083910000061
其中，R1、R2和R3与方案1中所定义的相同。
通式（6）的化合物可以通过例如J.Med.Chem.1990,33,2240-2254中描述的已知方法来制备。
方案2中通式（6）的化合物与2,4-二甲氧基苄胺的反应可以在常规有机溶剂如二甲亚砜中进行，从而产生通式（7）的化合物；并且2,4-二甲氧基苄胺可以以相对于通式（6）的化合物而言1.0-5.0当量，优选1.0-1.1当量的量使用。
并且通式（7）的化合物与三氟乙酸的反应可以在常规有机溶剂如二氯甲烷中进行，以得到通式（2）的化合物。三氟乙酸可以以相对于二氯甲烷而言0.5-1.5当量，优选1.0当量的量使用。
本发明的化合物可以对于多种过度增殖性疾病（包括肿瘤）具有很强的活性，并且可以用作抗肿瘤剂。
本发明的化合物还可以与可药用载体通过已知方法混合以得到药物组合物，因而所述药物组合物可以用于预防或治疗人类或者哺乳动物的各种不同类型的肿瘤。
因此，本发明包括含有通式（1）的化合物或者其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
通式（1）的化合物的可药用盐是可药用的无机酸、有机酸、碱金属和铵盐；例如，与无机酸如盐酸、溴酸、硫酸、硫酸氢钠、磷酸、硝酸、碳酸形成的盐；与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、葡糖酸、乳酸、富马酸、乳糖酸、水杨酸、乙酰水杨酸（阿司匹林）形成的盐；与氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、脯氨酸形成的盐；与磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐；碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；铵盐；与提供生理学相容性的有机碱形成的盐，如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺等等形成的盐。
此外，通式（1）的新型化合物和其可药用盐可以与无毒的可药用媒介物如载体、佐剂和赋形剂组合，然后该混合物可以以片剂、胶囊剂、锭剂、溶液剂、混悬剂的形式口服或者肠胃外施用，以预防或者治疗人类或哺乳动物的各种类型的肿瘤。
可以用于制备包含通式（1）的化合物作为活性成分的药物组合物的媒介物可包括增甜剂、粘合剂、溶解剂、溶解助剂、湿润剂、乳化剂、等渗剂、吸附剂、降解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、香料等等；例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁铝、淀粉、明胶、黄蓍胶、甘氨酸、二氧化硅、藻酸、藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钾、柑橙香精、草莓香精、香草香料等等。
通式（1）的化合物的日剂量可以根据患者的年龄、体重、性别、施用类型、健康状况、疾病程度等等而变，并且对于70kg成年人，通常根据医生的处方或者药剂师的建议以一次至几次每天施用0.01mg至5,000mg。
最佳实施方式
通过参考下面的实施例来进一步阐明本发明，这些实施例用于举例说明一些优选的实施方案，而绝不是限制本发明。
实施例1
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪（化合物1）
a)3-氨基-6-氟-2-甲氧基喹喔啉
在室温下，向溶解在四氢呋喃(40ml)中的3-氨基-2-氯-6-氟喹喔啉(550mg,2.78mmol)之中加入在甲醇中的25wt%甲醇钠(6.01g,27.8mmol)，并在室温下进一步搅拌1小时。所得混合物在减压下浓缩以除去溶剂。用二氯甲烷萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到491mg标题化合物(产率,91%)。
b)N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将3-氨基-6-氟-2-甲氧基喹喔啉(580mg,3.00mmol)和氯甲酸乙酯(391mg,3.60mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(285mg,3.60mmol)。在室温下搅拌混合物10小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到740mg标题化合物(产率,93%)。
c)1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪
在室温下，将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯(27mg,0.10mmol)和1-苯基哌嗪(24mg,0.15mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(23mg,0.15mmol)。在70℃下搅拌所得混合物7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到34mg标题化合物(产率,88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.29(s,4H),3.77(s,3H),4.14(s,4H),6.89-6.97(m,4H),7.24-7.56(m,5H),7.62-7.71(m,1H)。
实施例2
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪（化合物2）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,84%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.15(s,4H),3.79-3.87(m,6H),4.11(s,4H),6.86-7.02(m,4H),7.18-7.22(m,1H),7.39-7.50(m,1H),7.65-7.72(m,1H)。
实施例3
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物3）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.28(s,4H),3.80(s,6H),4.13(s,4H),6.45-6.58(m,3H),7.01(s,1H),7.17-7.23(m,2H),7.37-7.70(m,2H)。
实施例4
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪（化合物4）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,80%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.18(s,4H),3.79(s,6H),4.08-4.15(m,4H),6.85-6.98(m,4H),7.22-7.76(m,4H)。
实施例5
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物5）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,72%)。MS(ESI)m/z442(M+1)。
实施例6
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪（化合物6）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,76%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.22(s,4H),3.79-3.85(m,12H),4.13(s,4H),6.19(s,2H),7.20-7.34(m,1H),7.35-7.36(m,1H),7.44(s,1H),7.67-7.70(m,1H)。
实施例7
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪（化合物7）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,73%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),2.98-3.03(m,4H),3.73-3.78(m,3H),4.10-4.14(m,4H),7.02-7.17(m,2H),7.19-7.29(m,2H),7.36(s,1H),7.48-7.60(m,1H),7.67-7.74(m,1H)。
实施例8
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物8）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.33(s,3H),3.26-3.30(m,4H),3.74-3.78(m,3H),4.13(s,4H),6.75-6.78(m,3H),7.14-7.28(m,2H),7.36(s,1H),7.44-7.51(dd,J=9.8和2.4Hz,1H),7.67-7.74(m,1H)。
实施例9
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪（化合物9）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2,6-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.26(s,3H),3.20(s,4H),3.71(s,3H),4.12-4.18(m,4H),6.99-7.01(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.53-7.81(m,2H)。
实施例10
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物10）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.29(s,6H),3.27(s,4H),3.88(s,3H),4.14(s,4H),6.59(s,3H),7.01-7.10(s,1H),7.24-7.36(m,2H),7.47-7.71(m,2H)。
实施例11
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物11）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,80%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.34(s,4H),3.79(s,3H),4.10(s,4H),7.07-7.24(m,3H),7.35-7.43(m,3H),7.71(m,1H)。
实施例12
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氟苯基)哌嗪（化合物12）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,91%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.18(s,4H),3.78(s,3H),4.13(s,4H),6.93-7.10(m,5H),7.20-7.34(m,1H),7.46-7.60(m,1H),7.67-7.74(m,1H)。
实施例13
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪（化合物13）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.19(s,4H),3.77(s,3H),4.13(s,4H),6.88-7.02(m,4H),7.23-7.27(m,1H),7.45-7.71(m,3H)。
实施例14
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氯苯基)哌嗪（化合物14）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.14(s,4H),3.79(s,3H),4.13(s,4H),6.97-7.05(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.33-7.40(m,2H),7.46-7.51(d,J=10.2Hz,1H),7.66-7.73(m,1H)。
实施例15
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物15）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,70%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.30(s,4H),3.76(s,3H),4.13(s,4H),6.77-6.91(m,3H),7.15-7.33(m,3H),7.44-7.58(d,J=10.0Hz,1H),7.58-7.75(m,1H)。
实施例16
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪（化合物16）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.25(s,4H),3.78(s,3H),4.13(s,4H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),7.22-7.26(m,3H),7.44(m,1H),7.70(m,1H)。
实施例17
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氰基苯基)哌嗪（化合物17）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.31(s,4H),3.73-3.85(m,3H),4.06-4.16(m,4H),7.03-7.11(m,3H),7.20-7.34(m,1H),7.50-7.62(m,3H),7.67-7.74(m,1H)。
实施例18
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-乙酰基苯基)哌嗪（化合物18）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-乙酰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.54(s,3H),3.42-3.48(m,4H),3.79(s,3H),4.14(s,4H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),7.10-7.50(m,3H),7.69-7.80(m,1H),7.91(d,J=7.8Hz,2H)。
实施例19
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪（化合物19）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,86%)。1H NMR(200MHz,DMSO-d6):δ3.18(s,4H),3.62(s,3H),3.99-4.01(m,4H),7.01-7.18(m,4H),7.53-7.57(m,1H),7.70-7.78(m,1H),8.06-8.11(m,2H)。
实施例20
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-吡啶基)哌嗪（化合物20）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-吡啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,79%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.71(s,7H),4.11(s,4H),6.66(d,J=9.0Hz,2H),7.10(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.38-7.54(m,3H),7.65-7.68(m,1H),8.19(d,J=3.8Hz,1H)。
实施例21
1-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪（化合物21）
通过与实施例1相同的方法将N-(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,71%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.68(s,4H),3.96(s,3H),4.12(s,4H),6.23(t,J=4.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.89-7.00(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.67(m,1H),8.32(d,J=4.4Hz,2H)。
实施例22
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪（化合物22）
a)3-氨基-6-氯-2-甲氧基喹喔啉
在室温下，向溶解在四氢呋喃(60ml)中的3-氨基-2,6-二氯喹喔啉(1.30g,6.07mmol)之中加入在甲醇中的25wt%甲醇钠(13.1g,60.7mmol)，并在室温下进一步搅拌90分钟。所得混合物在减压下浓缩以除去溶剂。用二氯甲烷萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到1.22g标题化合物(产率,96%)。
b)N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将3-氨基-6-氯-2-甲氧基喹喔啉(629mg,3.00mmol)和氯甲酸乙酯(391mg,3.60mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(285mg,3.60mmol)。在室温下搅拌所得混合物10小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到803mg标题化合物(产率,95%)。
c)1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪
在室温下，将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯(27mg,0.10mmol)和1-苯基哌嗪(24mg,0.15mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(23mg,0.15mmol)。在70℃下搅拌所得混合物7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到36mg标题化合物(产率,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.22-3.30(m,4H),3.75-3.78(m,3H),4.08-4.13(m,4H),6.89-6.96(m,3H),7.19-7.44(m,5H),7.64-7.80(m,1H)。
实施例23
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪（化合物23）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.10-3.17(m,4H),3.80-3.89(m,6H),4.08-4.15(m,4H),6.88-7.07(m,4H),7.20-7.32(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.50-7.68(m,1H),7.82(s,1H)。
实施例24
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物24）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.22-3.30(m,4H),3.76-3.80(m,6H),4.08-4.14(m,4H),6.46-6.57(m,3H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.34-7.44(m,1H),7.50-7.67(m,1H),7.80(s,1H)。
实施例25
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪（化合物25）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,81%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.16(s,4H),3.78(s,3H),4.16(s,4H),6.88-6.93(m,4H),7.27-7.80(m,4H)。
实施例26
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物26）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,81%)。MS(ESI)m/z458(M+1)。
实施例27
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪（化合物27）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.17-3.25(m,4H),3.81-3.86(m,12H),4.09-4.16(m,4H),6.21(s,2H),7.21-7.30(m,1H),7.33-7.54(m,1H),7.58-7.69(m,1H),7.81(s,1H)。
实施例28
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪（化合物28）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),2.95-3.02(m,4H),3.74-3.77(m,3H),4.08-4.14(m,4H),7.01-7.57(m,7H),7.64-7.85(m,1H)。
实施例29
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物29）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.20-3.30(m,4H),3.74-3.77(m,3H),4.11-4.14(m,4H),6.74-6.77(m,3H),7.16-7.25(m,4H),7.64-7.81(m,1H)。
实施例30
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪（化合物30）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2,6-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,67%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.33-2.40(m,6H),3.14-3.22(m,4H),3.69-3.76(m,3H),4.06-4.18(m,4H),6.97-7.04(m,3H),7.20-7.85(m,4H)。
实施例31
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物31）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.29(s,6H),3.19-3.29(m,4H),3.73-3.89(m,3H),4.11-4.14(m,4H),6.58(s,3H),7.19-7.25(m,1H),7.36-7.64(m,2H),7.67-7.81(m,1H)。
实施例32
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物32）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.27-3.37(m,4H),3.76-3.80(m,3H),4.12-4.14(m,4H),7.08-7.26(m,4H),7.36-7.45(m,3H),7.64-7.80(m,1H)。
实施例33
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氟苯基)哌嗪（化合物33）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.12-3.21(m,4H),3.77-3.84(m,3H),4.11-4.15(m,4H),6.95-7.10(m,4H),7.20-7.45(m,3H),7.65-7.82(m,1H)。
实施例34
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪（化合物34）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.13-3.20(m,4H),3.77(s,3H),4.14(s,4H),6.88-7.02(m,4H),7.20-7.24(m,1H),7.36-7.44(m,1H),7.50-7.67(m,1H),7.80(s,1H)。
实施例35
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氯苯基)哌嗪（化合物35）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,76%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.08-3.17(m,4H),3.78-3.86(m,3H),4.09-4.15(m,4H),7.00-7.07(m,2H),7.20-7.45(m,5H),7.65-7.84(m,1H)。
实施例36
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物36）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.22-3.32(m,4H),3.73-3.77(m,3H),4.11-4.14(m,4H),6.78-6.90(m,3H),7.19-7.44(m,4H),7.64-7.80(m,1H)。
实施例37
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪（化合物37）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,96%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.18-3.26(m,4H),3.76(s,3H),4.11-4.14(m,4H),6.84-6.87(d,J=8.7Hz,2H),7.22-7.34(m,3H),7.41-7.53(m,1H),7.65-7.66(m,1H),7.79(s,1H)。
实施例38
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氰基苯基)哌嗪（化合物38）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.25-3.32(m,4H),3.84(s,3H),4.08-4.15(m,4H),7.06-7.08(m,2H),7.21(m,1H),7.41-7.67(m,4H),7.82(s,1H)。
实施例39
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-乙酰基苯基)哌嗪（化合物39）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-乙酰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.54(s,3H),3.50(s,4H),3.80(s,3H),4.14(s,4H),6.89(d,J=7.7Hz,2H),7.44(s,1H),7.66(s,1H),7.79(s,1H),7.79(s,1H),7.91(d,J=7.7Hz,2H)。
实施例40
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪（化合物40）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-硝基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,82%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.62-3.66(m,8H),4.06(s,3H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.76-7.80(m,2H),8.11(d,J=9.0Hz,2H),9.46(s,1H)。
实施例41
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-吡啶基)哌嗪（化合物41）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-吡啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.63-3.73(m,7H),4.08-4.15(m,4H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),7.20-7.31(m,1H),7.42-7.53(m,2H),7.65-7.80(m,2H),8.21(d,J=3.6Hz,1H)。
实施例42
1-[(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪（化合物42）
通过与实施例22相同的方法将N-(6-氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.71(s,4H),3.99(s,3H),4.15(s,4H),6.55(s,1H),7.27-7.43(m,2H),7.66(s,1H),7.80(s,1H),8.35(s,2H)。
实施例43
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪（化合物43）
a)3-氨基-2-甲氧基-6-甲基喹喔啉
在室温下，向溶解在四氢呋喃(30ml)中的3-氨基-2-氯-6-甲基喹喔啉(550mg,2.84mmol)之中加入在甲醇中的25wt%甲醇钠(6.14g,28.4mmol)，并在室温下进一步搅拌60分钟。所得混合物在减压下浓缩以除去溶剂。用二氯甲烷萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到467mg标题化合物(产率,87%)。
b)N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将3-氨基-2-甲氧基-6-甲基喹喔啉(568mg,3.00mmol)和氯甲酸乙酯(391mg,3.60mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(285mg,3.60mmol)。在室温下搅拌所得混合物10小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到768mg标题化合物(产率,98%)。
c)1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪
在室温下，将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯(26mg,0.10mmol)和1-苯基哌嗪(24mg,0.15mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(23mg,0.15mmol)。在70℃下搅拌所得混合物7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到34mg标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.42-2.48(m,3H),3.22-3.30(m,4H),3.77(s,3H),4.12(s,4H),6.90-7.12(m,4H),7.25-7.32(m,3H),7.48-7.65(m,2H)。
实施例44
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪（化合物44）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.42-2.49(m,3H),3.10-3.16(m,4H),3.80-3.89(m,6H),4.08-4.17(m,4H),6.88-7.11(m,5H),7.26-7.32(m,1H),7.48-7.64(m,2H)。
实施例45
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物45）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,73%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.43-2.48(m,3H),3.23-3.30(m,4H),3.76-3.87(m,3H),4.04-4.13(m,4H),6.45-6.50(m,2H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),7.01-7.12(m,1H),7.17-7.33(m,3H),7.48-7.65(m,2H)。
实施例46
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪（化合物46）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,80%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.48(s,3H),3.16-3.14(m,4H),3.78-3.82(m,6H),4.13(s,4H),6.84-7.02(m,4H),7.14-7.33(m,3H),7.53-7.64(m,1H)。
实施例47
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物47）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,94%)。MS(ESI)m/z438(M+1)。
实施例48
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪（化合物48）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,94%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.44-2.49(m,3H),3.18-3.25(m,4H),3.80-3.86(m,12H),4.04-4.13(m,4H),6.20(s,2H),7.02-7.20(m,1H),7.31-7.40(m,1H),7.46-7.63(m,2H)。
实施例49
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪（化合物49）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.32-2.56(m,6H),2.88-3.00(m,4H),3.77(s,3H),4.08-4.13(m,4H),7.02-7.04(m,3H),7.19-7.39(m,3H),7.51-7.65(m,2H)。
实施例50
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物50）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.33-2.46(m,6H),3.14-3.37(m,4H),3.73-3.87(m,3H),4.05-4.18(m,4H),6.72-6.78(m,3H),7.00-7.20(m,2H),7.30-7.38(m,1H),7.49-7.62(m,2H)。
实施例51
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪（化合物51）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2,6-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.04-2.58(m,9H),3.14-3.20(m,4H),3.71-3.76(m,3H),4.07-4.14(m,4H),7.00-7.15(m,4H),7.25-7.76(m,3H)。
实施例52
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物52）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.29(s,6H),2.42-2.48(m,3H),3.20-3.28(m,4H),3.75-3.80(m,3H),4.10-4.13(m,4H),6.59(s,3H),7.00-7.12(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.48-7.65(m,2H)。
实施例53
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物53）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,82%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.46-2.49(m,3H),3.18-3.31(m,4H),3.73-3.80(m,3H),4.10-4.19(m,4H),7.10-7.20(m,4H),7.34-7.39(m,2H),7.56-7.65(m,2H)。
实施例54
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氟苯基)哌嗪（化合物54）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.42-2.49(m,3H),3.12-3.19(m,4H),3.79(s,3H),4.11-4.13(m,4H),6.97-7.12(m,5H),7.26-7.33(m,1H),7.48-7.63(m,2H)。
实施例55
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪（化合物55）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.43-2.49(m,3H),3.13-3.21(m,4H),3.77(s,3H),4.11-4.13(m,4H),6.88-6.99(m,4H),7.13(m,1H),7.25(m,1H),7.48-7.65(m,2H)。
实施例56
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氯苯基)哌嗪（化合物56）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.43-2.49(m,3H),3.10-3.15(m,4H),3.81(s,3H),3.08-4.12(m,4H),7.00-7.12(m,3H),7.24-7.40(m,3H),7.49-7.65(m,2H)。
实施例57
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物57）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,72%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.45(s,3H),3.26(s,4H),3.77(s,3H),4.08-4.18(m,4H),6.78-6.90(m,3H),7.15-7.38(m,3H),7.56-7.64(m,2H)。
实施例58
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪（化合物58）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,78%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.44-2.47(m,3H),3.19-3.26(m,4H),3.78(s,3H),4.12(s,4H),6.87(d,J=8.9Hz,2H),7.01-7.11(m,1H),7.22-7.26(m,3H),7.52-7.61(m,2H)。
实施例59
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氰基苯基)哌嗪（化合物59）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.46(s,3H),3.28(s,4H),3.86(s,3H),4.08-4.19(m,4H),7.01-7.08(m,3H),7.17-7.37(m,1H),7.49-7.61(m,4H)。
实施例60
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-乙酰基苯基)哌嗪（化合物60）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-乙酰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.45-2.53(m,6H),3.47(s,4H),3.81(s,3H),3.87-4.13(m,4H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),7.22-7.36(m,2H),7.56-7.76(m,2H),7.90(d,J=8.7Hz,2H)。
实施例61
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪（化合物61）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-硝基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,86%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.46(s,3H),3.52-3.58(m,4H),3.82(s,3H),4.09-4.13(m,4H),6.85(d,J=9.2Hz,2H),7.03-7.15(m,1H),7.41(m,1H),7.52-7.58(m,2H),8.16(d,J=9.2Hz,2H)。
实施例62
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-吡啶基)哌嗪（化合物62）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-吡啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.43-2.47(m,3H),3.63-3.73(m,7H),4.13(s,4H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),7.01-7.12(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.48-7.62(m,3H),8.21(dd,J=4.8和1.5Hz,1H)。
实施例63
1-[(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪（化合物63）
通过与实施例43相同的方法将N-(2-甲氧基-6-甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.47(s,4H),3.71(s,3H),3.91-3.99(m,4H),4.13(s,3H),6.53(s,1H),7.01-7.13(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.52-7.61(m,2H),8.33(d,J=4.8Hz,2H)。
实施例64
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪（化合物64）
a)3-氨基-2,6-二甲氧基喹喔啉
在室温下，向溶解在四氢呋喃(60ml)中的3-氨基-2-氯-6-甲氧基喹喔啉(1.50g,7.16mmol)之中加入在甲醇中的25wt%甲醇钠(15.5g,71.6mmol)，并在室温下进一步搅拌21小时。所得混合物在减压下浓缩以除去溶剂。用二氯甲烷萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到1.18g标题化合物(产率,80%)。
b)N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将3-氨基-2,6-二甲氧基喹喔啉(616mg,3.00mmol)和氯甲酸乙酯(391mg,3.60mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(285mg,3.60mmol)。在室温下搅拌所得混合物10小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到799mg标题化合物(产率,96%)。
c)1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪
在室温下，将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯(28mg,0.10mmol)和1-苯基哌嗪(24mg,0.15mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(23mg,0.15mmol)。在70℃下搅拌所得混合物7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到36mg标题化合物(产率,92%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.27(s,4H),3.73-3.86(m,6H),4.08-4.11(m,4H),6.88-7.03(m,4H),7.15(s,1H),7.26-7.33(m,3H),7.57-7.62(m,1H)。
实施例65
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪（化合物65）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.15(s,4H),3.83-3.89(m,9H),4.12-4.17(m,4H),6.88-6.95(m,3H),7.02-7.05(m,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.63(d,J=9.0Hz,1H)。
实施例66
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物66）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.28(s,4H),3.80-3.87(m,9H),4.11(s,4H),6.45-6.49(m,2H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),6.91(s,1H),7.04-7.36(m,3H),7.53-7.62(m,1H)。
实施例67
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪（化合物67）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,81%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.16(s,4H),3.78-3.88(m,9H),4.12-4.17(m,4H),6.84-6.97(m,4H),7.16-7.32(m,3H),7.62-7.66(m,1H)。
实施例68
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物68）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,81%)。MS(ESI)m/z454(M+1)。
实施例69
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪（化合物69）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.55-3.87(m,10H),4.12(s,4H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=9.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.34(s,1H),7.51(t,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),8.21(d,J=3.6Hz,1H)。
实施例70
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪（化合物70）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),2.95-3.02(m,4H),3.75-3.90(m,6H),4.09-4.13(m,4H),6.99-7.31(m,7H),7.50-7.66(m,1H)。
实施例71
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物71）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.33(s,3H),3.26(s,4H),3.72-3.89(m,6H),4.09-4.18(m,4H),6.72-6.78(m,4H),7.03-7.37(m,3H),7.57-7.65(m,1H)。
实施例72
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪（化合物72）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2,6-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.33-2.36(m,6H),3.14-3.22(m,4H),3.70-3.90(m,6H),4.09-4.15(m,4H),6.67-7.32(m,6H),7.50-7.65(m,1H)。
实施例73
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物73）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.28(s,6H),3.26(s,4H),3.76-3.87(m,6H),4.11(s,4H),6.59(s,2H),6.90(m,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.51(d,J=7.5Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H)。
实施例74
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物74）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.33(s,4H),3.74-3.90(m,6H),4.09-4.19(m,4H),6.92(s,1H),7.02-7.19(m,5H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.59-7.66(m,1H)。
实施例75
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氟苯基)哌嗪（化合物75）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,72%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.18(s,4H),3.73-3.88(m,6H),4.11-4.15(m,4H),6.88-7.15(m,5H),7.33(s,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H)。
实施例76
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪（化合物76）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.17(s,4H),3.78-3.89(m,6H),4.11-4.15(m,4H),6.88-7.02(m,4H),7.14-7.36(m,3H),7.58-7.62(m,1H)。
实施例77
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氯苯基)哌嗪（化合物77）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.09-3.16(m,4H),3.79-3.90(m,6H),4.10-4.16(m,4H),7.00-7.30(m,7H),7.38-7.66(m,1H)。
实施例78
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物78）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.21-3.32(m,4H),3.75-3.88(m,6H),4.10-4.13(m,4H),6.80-6.90(m,4H),7.14-7.29(m,3H),7.63-7.66(m,1H)。
实施例79
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪（化合物79）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,86%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.25(s,4H),3.77(s,3H),3.87(s,3H),4.09-4.12(m,4H),6.86-7.00(m,3H),7.12-7.24(m,3H),7.55-7.65(m,2H)。
实施例80
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-氰基苯基)哌嗪（化合物80）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,94%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.30(s,4H),3.88-3.90(m,6H),4.07-4.20(m,4H),6.94-7.07(m,3H),7.27-7.34(m,2H),7.53-7.63(m,3H)。
实施例81
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-乙酰基苯基)哌嗪（化合物81）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-乙酰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.54-2.58(m,3H),3.49-3.67(m,4H),3.87-3.96(m,6H),4.12-4.16(m,4H),6.87-7.03(m,2H),7.19-7.31(m,3H),7.62-7.66(m,1H),7.89-7.97(m,2H)。
实施例82
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪（化合物82）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-硝基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,81%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.57(s,4H),3.75-3.87(m,6H),4.09-4.16(m,4H),6.84(d,J=9.3Hz,2H),6.91-7.27(m,3H),7.56-7.63(m,1H),8.16(d,J=9.3Hz,2H)。
实施例83
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-吡啶基)哌嗪（化合物83）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-吡啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.87(s,3H),3.73-3.88(m,6H),4.11-4.15(m,4H),6.88-7.15(m,5H),7.33(s,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H)。
实施例84
1-[(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪（化合物84）
通过与实施例64相同的方法将N-(2,6-二甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.72(s,3H),3.87-3.96(m,7H),4.12-4.15(m,4H),6.54(t,J=4.8Hz,1H),6.92(s,1H),7.04-7.36(m,3H),7.62(m,1H),8.34(d,J=4.8Hz,2H)。
实施例85
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪（化合物85）
a)2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-6-氟-3-甲氧基喹喔啉
在室温下，向溶解在二甲亚砜(40ml)中的2-氯-6-氟-3-甲氧基喹喔啉(4.00g,18.8mmol)之中加入2,4-二甲氧基苄胺(7.86g,47.0mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后向其中加入水。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(6:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到4.45g标题化合物(产率,92%)。
b)2-氨基-6-氟-3-甲氧基喹喔啉
在室温下，向2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-6-氟-3-甲氧基喹喔啉(2.70g,7.86mmol)之中加入60ml溶于二氯甲烷中的50%三氟乙酸。所得混合物在室温下搅拌24小时，并减压浓缩以除去溶剂。残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后向其中加入NaCl溶液。用二氯甲烷萃取产物，并用MgSO4干燥有机层。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(4:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到1.27g标题化合物(产率,84%)。
c)N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将2-氨基-6-氟-3-甲氧基喹喔啉(580mg,3.00mmol)和氯甲酸乙酯(391mg,3.60mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(285mg,3.60mmol)。所得混合物在室温下搅拌10小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到756mg标题化合物(产率,95%)。
d)1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪
在室温下，将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯(27mg,0.10mmol)和1-苯基哌嗪(24mg,0.15mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(23mg,0.15mmol)。所得混合物在70℃下搅拌7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到34mg标题化合物(产率,83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.28-3.31(m,4H),3.75-3.78(m,4H),4.15(s,4H),6.90-6.97(m,3H),7.24-7.42(m,5H),7.80(dd,J=9.0和6.0Hz,1H)。
实施例86
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪（化合物86）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,82%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.14-3.17(m,4H),3.78-3.81(m,4H),3.88(s,3H),4.14(s,3H),6.88-7.41(m,7H),7.81(dd,J=9.0和5.7Hz.1H)。
实施例87
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物87）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.28-3.31(m,4H),3.74-3.77(m,4H),3.80(s,3H),4.15(s,3H),6.46-6.58(m,2H),7.18-7.28(m,4H),7.40(dd,J=9.3和2.7Hz,1H),7.78-7.81(m,1H)。
实施例88
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪（化合物88）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,84%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.15-3.18(m,4H),3.78(s,4H),4.15(s,3H),6.85-6.96(m,4H),7.22-7.42(m,3H),7.81(dd,J=9.0和6.0Hz,1H)。
实施例89
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物89）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,76%)。MS(ESI)m/z442(M+1)。
实施例90
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪（化合物90）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,83%)。
实施例91
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪（化合物91）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,77%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.95(s,3H),2.99-3.02(m,4H),3.74-3.77(m,4H),4.15(s,3H),7.01-7.05(m,2H),7.17-7.42(m,5H),7.81-7.84(m,1H)。
实施例92
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物92）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.33(s,3H),3.26-3.30(m,4H),3.74-3.77(m,4H),4.15(s,3H),6.74-6.77(m,3H),7.16-7.29(m,3H),7.40(dd,J=9.6和2.7Hz,1H),7.78-7.81(m,1H)。
实施例93
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪（化合物93）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2,6-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,76%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.36(s,6H),3.18-3.21(m,4H),3.69-3.72(m,4H),4.15(s,3H),6.97-7.04(m,3H),7.22-7.42(m,4H),7.82-7.87(m,1H)。
实施例94
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物94）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,86%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.29(s,6H),3.25-3.29(m,4H),3.73-3.77(m,4H),4.16(s,3H),6.55-6.59(m,3H),7.21-7.43(m,3H),7.78-7.83(m,1H)。
实施例95
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物95）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.36(s,4H),3.78(s,4H),4.16(s,3H),7.08-7.41(m,7H),7.79(t,J=8.4Hz,1H)。
实施例96
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氟苯基)哌嗪（化合物96）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.17-3.20(m,4H),3.77-3.80(m,4H),4.13(s,3H),6.97-7.09(m,4H),7.24-7.41(m,3H),7.81-7.82(m,1H)。
实施例97
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪（化合物97）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,82%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.18-3.21(m,4H),3.74-3.78(m,4H),4.14(s,3H),6.88-6.92(m,4H),7.25-7.42(m,3H),7.76-7.81(m,1H)。
实施例98
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氯苯基)哌嗪（化合物98）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.13-3.16(m,4H),3.78-3.81(m,4H),4.15(s,3H),7.02-7.06(m,3H),7.23-7.42(m,4H),7.82-7.83(m,1H)。
实施例99
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物99）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,82%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.30(s,4H),3.91(s,4H),4.15(s,3H),6.79-6.91(m,3H),7.17-7.42(m,4H),7.79(m,1H)。
实施例100
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪（化合物100）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,86%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.24-3.27(m,4H),3.74-3.77(m,4H),4.15(s,3H),6.84-6.89(m,2H),7.14-7.43(m,5H),7.77-7.82(m,1H)。
实施例101
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氰基苯基)哌嗪（化合物101）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,88%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.31(s,4H),3.84(s,4H),4.15(s,3H),7.03-7.10(m,2H),7.25-7.61(m,5H),7.82(dd,J=8.7和5.7Hz,1H)。
实施例102
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-乙酰基苯基)哌嗪（化合物102）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-乙酰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,91%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.54(s,3H),3.50(s,4H),3.90(s,4H),4.15(s,3H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),7.25-7.62(m,3H),7.79(s,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H)。
实施例103
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪（化合物103）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-硝基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,89%)。1H NMR(200MHz,DMSO-d6):δ3.57-3.59(m,4H),3.64-3.66(m,4H),4.04(s,3H),7.05(d,J=9.5Hz,2H),7.44(dt,J=8.9和2.9Hz,1H),7.54(dd,J=9.8和2.8Hz,1H),7.81(dd,J=9.1和5.9Hz,1H),8.08(d,J=9.4Hz,2H),9.35(s,1H)。
实施例104
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-吡啶基)哌嗪（化合物104）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-吡啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,80%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.72-3.76(m,8H),4.16(s,3H),6.66-6.70(m,2H),7.24-7.52(m,4H),7.80-7.81(m,1H),8.21(dd,J=5.4和1.8Hz,1H)。
实施例105
1-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪（化合物105）
通过与实施例85相同的方法将N-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,79%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.69(s,4H),3.98(s,4H),4.14(s,3H),6.54(t,J=4.8Hz,1H),7.21-7.41(m,3H),7.79(t,J=8.4Hz,1H),8.34(d,J=4.8Hz,2H)。
实施例106
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪（化合物106）
a)6-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-甲氧基喹喔啉
在室温下，向溶解在二甲亚砜(40ml)中的2,6-二氯-3-甲氧基喹喔啉(4.00g,17.5mmol)之中加入2,4-二甲氧基苄胺(14.6g,87.3mmol)。将混合物在室温下搅拌36小时，然后向其中加入水。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(30:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到4.93g标题化合物(产率,78%)。
b)2-氨基-6-氯-3-甲氧基喹喔啉
在室温下，向6-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-甲氧基喹喔啉(4.42g,12.3mmol)之中加入50ml溶于二氯甲烷中的50%三氟乙酸。所得混合物在室温下搅拌18小时，并减压浓缩以除去溶剂。残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后向其中加入NaCl溶液。用二氯甲烷萃取产物，并用MgSO4干燥有机层。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(4:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到1.52g标题化合物(产率,59%)。
c)N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将2-氨基-6-氯-3-甲氧基喹喔啉(629mg,3.00mmol)和氯甲酸乙酯(391mg,3.60mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(285mg,3.60mmol)。所得混合物在室温下搅拌10小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到811mg标题化合物(产率,96%)。
d)1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪
在室温下，将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯(28mg,0.10mmol)和1-苯基哌嗪(24mg,0.15mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(23mg,0.15mmol)。所得混合物在70℃下搅拌7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到36mg标题化合物(产率,94%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.30(s,4H),3.77(s,4H),4.15(s,3H),6.90-6.97(m,3H),7.28-7.45(m,4H),7.75-7.76(m,1H)。
实施例107
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪（化合物107）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,92%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.17(s,4H),3.82(s,4H),3.89(s,3H),4.15(s,3H),6.89-6.97(m,3H),7.06(m,1H),7.45(m,1H),7.75(s,2H)。
实施例108
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物108）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.14-3.16(m,4H),3.76-3.80(m,7H),4.14(s,3H),6.46-6.58(m,3H),7.14-7.44(m,3H),7.62-7.74(m,2H)。
实施例109
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪（化合物109）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ3.17(s,4H),3.78(s,7H),4.15(m,3H),6.85-6.96(m,4H),7.29-7.49(m,2H),7.74-7.77(m,2H)。
实施例110
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物110）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,91%)。MS(ESI)m/z458(M+1)。
实施例111
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪（化合物111）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.24(s,4H),3.81-3.86(m,12H),4.15(s,3H),6.21(s,2H),7.36-7.45(m,1H),7.27(s,1H),7.36-7.45(m,1H),7.64-7.75(m,2H)。
实施例112
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪（化合物112）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),3.01(s,4H),3.76(s,4H),4.14(s,3H),7.03-7.52(m,6H),7.68-7.77(m,2H)。
实施例113
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物113）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.27-3.30(m,4H),3.74-3.77(m,4H),4.15(s,3H),6.75-6.78(m,3H),7.11-7.45(m,3H),7.74-7.76(m,2H)。
实施例114
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪（化合物114）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2,6-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.36(s,3H),3.14(s,4H),3.70(s,4H),4.15(s,3H),6.95-7.01(m,3H),7.26-7.46(m,3H),7.61-7.81(m,2H)。
实施例115
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物115）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.29(s,6H),3.25-3.29(m,4H),3.73-3.76(m,4H),4.15(s,3H),6.59(s,3H),7.30-7.49(m,3H),7.74-7.77(m,1H)。
实施例116
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物116）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,81%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.37-3.38(m,4H),3.77-3.80(m,4H),4.16(s,3H),7.08-7.45(m,6H),7.73-7.76(m,2H)。
实施例117
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氟苯基)哌嗪（化合物117）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.18(s,4H),3.78(s,4H),4.14(s,3H),6.94-7.11(m,4H),7.35-7.45(m,2H),7.74-7.77(m,2H)。
实施例118
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪（化合物118）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.19-3.22(m,4H),3.75-3.78(m,4H),4.16(s,3H),6.89-6.93(m,4H),7.29-7.46(m,2H),7.74-7.76(m,1H)。
实施例119
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氯苯基)哌嗪（化合物119）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.15(s,4H),3.79(s,4H),4.15(s,3H),6.99-7.06(m,2H),7.23-7.45(m,4H),7.74-7.79(m,2H)。
实施例120
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物120）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,86%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.30(s,4H),3.76(s,4H),4.15(s,3H),6.79-6.90(m,3H),7.15-7.45(m,3H),7.62-7.75(m,2H)。
实施例121
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪（化合物121）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,94%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.25(s,4H),3.76(s,4H),4.15(s,3H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),7.22-7.45(m,4H),7.72-7.75(m,2H)。
实施例122
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氰基苯基)哌嗪（化合物122）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.30(s,4H),3.84(s,3H),4.14(s,3H),7.02-7.10(m,2H),7.35-7.89(m,6H)。
实施例123
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-乙酰基苯基)哌嗪（化合物123）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-乙酰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,81%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.54(s,3H),3.50(s,4H),3.79(s,4H),4.15(s,3H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),7.31-7.50(m,2H),7.65-7.75(m,2H),7.90(d,J=8.7Hz,2H)。
实施例124
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪（化合物124）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-硝基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,96%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.57-3.65(m,8H),4.17(s,3H),7.05(d,J=9.5Hz,2H),7.55(dd,J=8.9和2.2Hz,1H),7.74-7.79(m,2H),8.08(d,J=9.4Hz,2H),9.40(s,1H)。
实施例125
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-吡啶基)哌嗪（化合物125）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-吡啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.73(m,8H),4.15(s,3H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),7.11-7.76(m,5H),8.21(dd,J=3.6和0.6Hz,1H)。
实施例126
1-[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪（化合物126）
通过与实施例106相同的方法将N-(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.69-3.73(m,4H),3.98(s,4H),4.16(s,3H),6.54-6.55(m,1H),7.28-7.49(m,1H),7.63-7.75(m,2H),8.33(d,J=4.8Hz,2H)。
实施例127
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪（化合物127）
a)2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-甲氧基-6-甲基喹喔啉
在室温下，向溶解在二甲亚砜(40ml)中的2-氯-3-甲氧基-6-甲基喹喔啉(3.05g,14.6mmol)之中加入2,4-二甲氧基苄胺(9.77g,58.4mmol)。将混合物在60℃下搅拌45小时，然后向其中加入水。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(13:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到4.48g标题化合物(产率,90%)。
b)2-氨基-3-甲氧基-6-甲基喹喔啉
在室温下，向2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-甲氧基-6-甲基喹喔啉(4.48g,13.2mmol)之中加入30ml溶于二氯甲烷中的50%三氟乙酸。所得混合物在室温下搅拌18小时，并减压浓缩以除去溶剂。残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后向其中加入NaCl溶液。用二氯甲烷萃取产物，并用MgSO4干燥有机层。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到2.01g标题化合物(产率,81%)。
c)N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将2-氨基-3-甲氧基-6-甲基喹喔啉(1.15g,6.08mmol)和氯甲酸乙酯(1.32g,12.2mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，并向其中加入吡啶(0.96g,12.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌24小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到1.59g标题化合物(产率,100%)。
d)1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪
在室温下，将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯(30mg,0.11mmol)和1-苯基哌嗪(24mg,0.15mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(23mg,0.15mmol)。所得混合物在70℃下搅拌7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到34mg标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.43(s,3H),3.22-3.29(m,4H),3.73-3.87(m,4H),4.13(s,3H),6.87-7.74(m,9H)。
实施例128
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪（化合物128）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.49(s,3H),3.09-3.18(m,4H),3.77-3.82(m,4H),3.88(s,3H),4.13(s,3H),6.87-7.80(m,8H)。
实施例129
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物129）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.49(s,3H),3.19-3.32(m,4H),3.61-3.90(m,4H),3.79(s,3H),4.17(s,3H),6.44-6.58(m,4H),7.00-7.65(m,3H),7.72(d,J=8.2Hz,1H)。
实施例130
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪（化合物130）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,96%)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.50(s,3H),3.15-3.17(m,4H),3.68-3.78(m,4H),3.78(s,3H),4.14(s,3H),6.84-7.75(m,8H)。
实施例131
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物131）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,88%)。MS(ESI)m/z438(M+1)。
实施例132
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪（化合物132）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.49(s,3H),3.16-3.23(m,4H),3.71-3.95(m,4H),3.80(s,3H),3.86(s,6H),4.13(s,3H),6.19(s,2H),7.08-7.62(m,3H),7.72(d,J=8.6Hz,1H)。
实施例133
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪（化合物133）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),2.50(s,3H),2.89-3.09(m,4H),3.68-3.88(m,4H),4.14(s,3H),6.99-7.78(m,7H),7.76(d,J=8.0Hz,1H)。
实施例134
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物134）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.33(s,3H),2.46(s,3H),3.21-3.28(m,4H),3.72-3.86(m,4H),4.13(s,3H),6.74-6.78(m,4H),7.00-8.01(m,4H)。
实施例135
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪（化合物135）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2,6-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.33-2.50(m,9H),3.14-2.20(m,4H),3.70-3.75(m,4H),4.14(s,3H),7.00(s,3H),7.09-7.78(m,3H)。
实施例136
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物136）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.29(s,6H),2.50(s,3H),3.18-3.29(m,4H),3.73-3.80(m,4H),4.12(s,3H),6.58(s,3H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.55(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H)。
实施例137
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物137）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.49(s,3H),3.27-3.35(m,4H),3.69-3.89(m,4H),4.13(s,3H),7.07-7.60(m,7H)7.71(d,J=8.2Hz,1H)。
实施例138
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氟苯基)哌嗪（化合物138）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,98%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.49(s,3H),3.11-3.18(m,4H),3.77-3.86(m,4H),4.12(s,3H),6.95-7.61(m,7H),7.73(d,J=8.6Hz,1H)。
实施例139
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪（化合物139）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.47(s,3H),3.07-3.17(m,4H),3.77-3.87(m,4H),4.13(s,3H),6.87-8.01(m,8H)。
实施例140
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氯苯基)哌嗪（化合物140）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.49(s,3H),3.08-3.17(m,4H),3.73-3.86(m,4H),4.13(s,3H),7.00-7.65(m,7H),7.74(d,J=8.0Hz,1H)。
实施例141
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物141）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.46(s,3H),3.19-3.33(m.4H),3.72-3.77(m,4H),4.13(s,3H),6.79-7.66(m,7H),7.71(d,J=8.6Hz,1H)。
实施例142
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪（化合物142）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.50(s,3H),3.18-3.28(m,4H),3.73-3.78(m,4H),4.14(s,3H),6.86(dd,J=12.2Hz,2H),7.00-7.60(m,5H),7.71(d,J=8.2Hz,1H)。
实施例143
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氰基苯基)哌嗪（化合物143）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.47(s,3H),3.20-3.28(m,4H),3.76-3.96(m,4H),4.14(s,3H),7.02-7.13(m,3H),7.28(s,1H),7.49-7.63(m,4H)。
实施例144
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-乙酰基苯基)哌嗪（化合物144）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-乙酰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.17(s,3H),2.54(s,3H),3.39-3.58(m,4H),3.71-3.90(m,4H),4.14(s,3H),6.89(d,J=6.4Hz,2H),7.21-7.54(m,4H),7.90(d,J=6.4Hz,2H)。
实施例145
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪（化合物145）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-硝基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.45(s,3H),3.45-3.60(m,4H),3.76-3.88(m,4H),4.09(s,3H),6.85(d,J=6.2Hz,2H),7.03-7.68(m,4H),8.16(d,J=6.0Hz,2H)。
实施例146
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-吡啶基)哌嗪（化合物146）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-吡啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.49(s,3H),3.61-3.71(m,8H),4.12(s,3H),6.66(d,J=8Hz,2H),7.07-7.74(m,5H),8.20(dd,J=5.4,1.8Hz,1H)。
实施例147
1-[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪（化合物147）
通过与实施例127相同的方法将N-(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.45(s,3H),3.60-3.80(m,4H),3.80-4.05(m,4H),4.13(s,3H),6.52(t,J=4.5Hz,1H),7.00-7.69(m,4H),8.32(d,J=4.5Hz,2H)。
实施例148
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪（化合物148）
a)3,6-二甲氧基-2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹喔啉
在室温下，向溶解在二甲亚砜(70ml)中的2-氯-3,6-二甲氧基喹喔啉(3.87g,17.2mmol)之中加入2,4-二甲氧基苄胺(6.07g,36.3mmol)。将混合物在60℃下搅拌118小时，然后向其中加入水。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(6:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到4.69g标题化合物(产率,77%)。
b)2-氨基-3,6-二甲氧基喹喔啉
在室温下，向3,6-二甲氧基-2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹喔啉(4.45g,12.8mmol)之中加入70ml溶于二氯甲烷中的50%三氟乙酸。所得混合物在室温下搅拌18小时，并减压浓缩以除去溶剂。残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后向其中加入NaCl溶液。用二氯甲烷萃取产物，并用MgSO4干燥有机层。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯混合物萃取残留物并浓缩，得到2.50g标题化合物(产率,95%)。
c)N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将3-氨基-2,6-二甲氧基喹喔啉(616mg,3.00mmol)和氯甲酸乙酯(391mg,3.60mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(285mg,3.60mmol)。所得混合物在室温下搅拌10小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到782mg标题化合物(产率,94%)。
d)1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪
在室温下，将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯(28mg,0.10mmol)和1-苯基哌嗪(24mg,0.15mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(23mg,0.15mmol)。所得混合物在70℃下搅拌7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到36mg标题化合物(产率,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.27(s,4H),3.76(s,4H),3.89(s,3H),4.12(s,3H),6.87-6.96(m,3H),7.13(s,2H),7.29-7.31(m,2H),7.72-7.75(s,1H)。
实施例149
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪（化合物149）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.13-3.16(m,4H),3.66-3.78(m,4H),3.88(s,3H),3.90(s,3H),4.12(s,3H),6.87-7.14(m,7H),7.76(d,J=5.1Hz,1H)。
实施例150
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物150）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.27(s,4H),3.75(s,4H),3.79(s,3H),3.89(s,3H),4.12(s,3H),6.44-6.57(m,3H),7.14-7.22(m,4H),7.72-7.75(m,1H)。
实施例151
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪（化合物151）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.12-3.15(m,4H),3.74-3.76(m,7H),3.89(s,3H),4.11(s,3H),6.83-6.93(m,4H),7.12-7.13(m,2H),7.33(s,1H),7.72-7.75(m,1H)。
实施例152
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物152）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,86%)。MS(ESI)m/z454(M+1)。
实施例153
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪（化合物153）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,92%)。
实施例154
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪（化合物154）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),2.99-3.02(m,4H),3.73-3.76(m,4H),3.91(s,3H),4.15(s,3H),7.00-7.22(m,7H),7.76-7.79(m,1H)。
实施例155
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物155）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,86%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.33(s,3H),3.26-3.29(m,4H),3.73-3.77(m,4H),3.90(s,3H),4.13(s,3H),6.73-6.77(m,3H),7.13-7.22(m,4H),7.74(d,J=9.8Hz,1H)。
实施例156
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪（化合物156）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2,6-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.36(s,6H),3.17-3.21(m,4H),3.68-3.71(m,4H),3.91(s,3H),4.14(s,3H),6.95-7.03(m,3H),7.14-7.21(m,3H),7.77-7.80(m,1H)。
实施例157
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物157）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.29(s,6H),3.26(s,4H),3.75(s,4H),3.90(s,3H),4.14(s,3H),6.59(s,3H),6.99-7.20(m,3H),7.73-7.75(m,1H)。
实施例158
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物158）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.28-3.34(m,4H),3.75-3.78(m,4H),3.90(s,3H),4.13(s,3H),7.06-7.14(m,5H),7.28-7.40(m,2H),7.73(d,J=9.9Hz,1H)。
实施例159
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氟苯基)哌嗪（化合物159）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.18(s,4H),3.66(s,4H),3.78(s,3H),4.15(s,3H),6.94-7.27(m,7H),7.73-7.87(m,1H)。
实施例160
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪（化合物160）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氟苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,92%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.17(s,4H),3.75(s,4H),3.89(s,3H),4.12(s,3H),6.86-7.01(m,4H),7.13(s,2H),7.32(s,1H),7.72-7.74(m,1H)。
实施例161
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氯苯基)哌嗪（化合物161）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.13(s,4H),3.78(s,4H),3.90(s,3H),4.12(s,3H),6.98-7.37(m,7H),7.76(d,J=9.9Hz,1H)。
实施例162
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物162）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.29(s,4H),3.74(s,4H),3.90(s,3H),4.13(s,4H),6.78-6.89(m,3H),7.15-7.27(m,4H),7.73(d,J=9.7Hz,1H)。
实施例163
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪（化合物163）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.23(s,4H),3.75(s,4H),3.90(s,3H),4.13(s,3H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),7.14(s,2H),7.20-7.25(m,3H),7.71-7.74(m,1H)。
实施例164
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-氰基苯基)哌嗪（化合物164）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-氰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.46(s,3H),3.28(s,4H),3.86(s,3H),4.08-4.19(m,4H),7.01-7.08(m,3H),7.17-7.37(m,1H),7.49-7.61(m,4H)。
实施例165
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-乙酰基苯基)哌嗪（化合物165）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-乙酰基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.53(s,3H),3.48(s,4H),3.77(s,4H),3.90(s,3H),4.13(s,3H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),7.14-7.28(m,3H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=9.0Hz,2H)。
实施例166
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪（化合物166）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(4-硝基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,94%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.57-3.65(m,8H),3.90(s,3H),4.01(s,3H),7.06(d,J=9.4Hz,2H),7.18-7.22(m,2H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),8.09(d,J=9.4Hz,2H),9.20(s,1H)。
实施例167
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-吡啶基)哌嗪（化合物167）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-吡啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,94%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.73(m,8H),3.91(s,3H),4.15(s,3H),6.66-6.70(m,2H),7.13-7.20(m,3H),7.50-7.56(m,1H),7.66(d,J=9.0Hz,1H),8.21(dd,J=5.1和1.5Hz,1H)。
实施例168
1-[(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基羰基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪（化合物168）
通过与实施例148相同的方法将N-(3,6-二甲氧基喹喔啉-2-基)氨基甲酸乙酯与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,86%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.67-3.70(m,4H),3.90(s,3H),3.95-3.97(m,4H),4.13(s,3H),6.53(t,J=4.8Hz,1H),7.11-7.23(m,4H),7.30(d,J=9.3Hz,1H),8.33(d,J=4.8Hz,2H)。
实施例169
1-[(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物169）
a)2-氨基-6,7-二氟-3-甲氧基喹喔啉
在室温下，向溶解在四氢呋喃(40ml)中的2-氨基-3-氯-6,7-二氟喹喔啉(610mg,2.83mmol)之中加入在甲醇中的25wt%甲醇钠(6.12g,28.3mmol)，并在室温下进一步搅拌1.5小时。所得混合物在减压下浓缩以除去溶剂。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到570mg标题化合物(产率,95%)。
b)N-(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将2-氨基-6,7-二氟-3-甲氧基喹喔啉(550mg,2.60mmol)和氯甲酸乙酯(564mg,5.20mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(411mg,5.20mmol)。在室温下搅拌混合物13小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到440mg标题化合物(产率,60%)。
c)1-[(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪
在室温下，将N-(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯(25mg,0.088mmol)和1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(35mg,0.18mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(28mg,0.18mmol)。在70℃下搅拌所得混合物7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(1:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到29mg标题化合物(产率,76%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.28-3.30(m,4H),3.76-3.77(m,4H),3.81(s,3H),4.12(s,3H),6.48-6.49(m,2H),6.56-6.58(m,1H),7.20-7.23(m,1H),7.29-7.30(m,1H),7.50-7.53(m,1H),7.60-7.62(m,1H)。
实施例170
1-[(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物170）
通过与实施例169相同的方法将N-(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,70%)。MS(ESI)m/z460([M+H]+)。
实施例171
1-[(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物171）
通过与实施例169相同的方法将N-(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(s,3H),3.27-3.29(m,4H),3.75-3.77(m,4H),4.15(s,3H),6.75-6.78(m,4H),7.18-7.21(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.58-7.62(m,1H)。
实施例172
1-[(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物172）
通过与实施例169相同的方法将N-(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.30(s,6H),3.26-3.28(m,4H),3.74-3.76(m,4H),4.15(s,3H),6.59(s,3H),7.29(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.52-7.62(m,1H)。
实施例173
1-[(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物173）
通过与实施例169相同的方法将N-(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,59%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.33-3.35(m,4H),3.70-3.80(m,4H),4.15(s,3H),7.09-7.11(m,1H),7.14-7.16(m,2H),7.26(s,1H),7.38-7.41(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.54(br s,1H)。
实施例174
1-[(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物174）
通过与实施例169相同的方法将N-(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,67%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.30(m,4H),3.76(m,4H),4.15(s,3H),6.80-6.82(m,1H),6.87-6.91(m,2H),7.19-7.22(m,1H),7.29(br s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.60(br s,1H)。
实施例175
1-[(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-溴苯基)哌嗪（化合物175）
通过与实施例169相同的方法将N-(6,7-二氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-溴苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,58%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.30(m,4H),3.76(m,4H),4.15(s,3H),6.85-6.87(m,1H),7.02-7.03(m,2H),7.06-7.07(m,1H),7.13-7.16(m,1H),7.30(br s,1H),7.51-7.53(m,1H),7.60(br s,1H)。
实施例176
1-[(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物176）
a)2-氨基-6,7-二氯-3-甲氧基喹喔啉
在室温下，向溶解在四氢呋喃(40ml)中的2-氨基-3,6,7-三氯喹喔啉(1.54g,6.20mmol)之中加入在甲醇中的25wt%甲醇钠(2.01g,9.30mmol)，并在室温下进一步搅拌1小时。所得混合物在减压下浓缩以除去溶剂。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到1.21g标题化合物(产率,80%)。
b)N-(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将2-氨基-6,7-二氯-3-甲氧基喹喔啉(1.16g,4.75mmol)和氯甲酸乙酯(1.03g,9.50mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(751mg,9.50mmol)。在室温下搅拌混合物24小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到1.29g标题化合物(产率,86%)。
c)1-[(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪
在室温下，将N-(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯(28mg,0.089mmol)和1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(35mg,0.18mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(27mg,0.18mmol)。在70℃下搅拌所得混合物7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(1:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到27mg标题化合物(产率,66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.28-3.30(m,4H),3.74-3.76(m,4H),3.81(s,3H),4.19(s,3H),6.47-6.49(m,3H),6.53-6.57(m,1H),7.30(br s,1H),7.85(s,1H),7.92(s,1H)。
实施例177
1-[(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物177）
通过与实施例176相同的方法将N-(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,68%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.28-3.30(m,4H),3.74-3.78(m,4H),3.79(s,6H),4.15(s,3H),6.07(s,1H),6.11(s,2H),7.33(br s,1H),7.85(s,1H),7.92(s,1H)。
实施例178
1-[(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物178）
通过与实施例176相同的方法将N-(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,71%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(s,3H),3.18-3.21(m,4H),3.75-3.79(m,4H),4.14(s,3H),6.75-6.78(m,4H),7.32(br s,1H),7.85(s,1H),7.92(s,1H)。
实施例179
1-[(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物179）
通过与实施例176相同的方法将N-(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,55%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.30(s,6H),3.16-3.21(m,4H),3.75-3.79(m,4H),4.15(s,3H),6.52-6.59(m,3H),7.31(br s,1H),7.85(s,1H),7.92(s,1H)。
实施例180
1-[(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物180）
通过与实施例176相同的方法将N-(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,61%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.32-3.35(m,4H),3.77(m,4H),4.16(s,3H),7.05-7.16(m,3H),7.30(br s,1H),7.33-7.39(m,1H),7.86(s,1H),7.91(s,1H)。
实施例181
1-[(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物181）
通过与实施例176相同的方法将N-(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,61%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.31-3.30(m,4H),3.75-3.76(m,4H),4.15(s,3H),6.80-6.82(m,1H),6.90-6.91(m,2H),7.18-7.23(m,1H),7.32(br s,1H),7.85(s,1H),7.91(s,1H)。
实施例182
1-[(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-溴苯基)哌嗪（化合物182）
通过与实施例176相同的方法将N-(6,7-二氯-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-溴苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,72%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.29-3.31(m,4H),3.74-3.76(m,4H),4.16(s,3H),6.85-6.87(m,1H),7.02-7.04(m,1H),7.06-7.07(m,1H),7.13-7.15(m,1H),7.32(br s,1H),7.86(brs,1H),7.86(br s,1H),7.91(br s,1H)。
实施例183
1-[(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物183）
a)2-氨基-3-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉
在室温下，向溶解在四氢呋喃(40ml)中的2-氨基-3-氯-6,7-二甲基喹喔啉(2.59g,12.5mmol)之中加入在甲醇中的25wt%甲醇钠(4.05g,18.7mmol)，并在室温下进一步搅拌1小时。所得混合物在减压下浓缩以除去溶剂。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到2.38g标题化合物(产率,94%)。
b)N-(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将2-氨基-3-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉(2.34g,11.5mmol)和氯甲酸乙酯(2.50g,23.0mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(1.82g,23.0mmol)。在室温下搅拌混合物12小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(3:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到2.65g标题化合物(产率,84%)。
c)1-[(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪
在室温下，将N-(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯(35mg,0.13mmol)和1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(50mg,0.26mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(40mg,0.26mmol)。在70℃下搅拌所得混合物7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到37mg标题化合物(产率,68%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(s,3H),2.39(s,3H),3.22-3.30(m,4H),3.75(m,4H),3.80(s,3H),4.13(s,3H),6.46-6.49(m,2H),6.55-6.58(m,1H),7.20-7.23(m,1H),7.52(s,1H),7.60(s,1H)。
实施例184
1-[(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物184）
通过与实施例183相同的方法将N-(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,75%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(s,3H),2.39(s,3H),3.21-3.29(m,4H),3.75(m,4H),3.79(s,3H),4.11-4.13(m,3H),6.06(s,1H),6.12(s,2H),7.52(s,1H),7.59(s,1H)。
实施例185
1-[(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物185）
通过与实施例183相同的方法将N-(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,49%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(s,6H),2.40(s,3H),3.21-3.31(m,4H),3.74-4.11(m,3H),4.13(s,4H),6.71-6.78(m,3H),7.16-7.20(m,1H),7.36(br s,1H),7.52(s,1H),7.60(s,1H)。
实施例186
1-[(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物186）
通过与实施例183相同的方法将N-(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,58%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.29-2.40(m,12H),3.20-3.29(m,4H),3.80-3.83(m,3H),4.10(s,4H),5,12(br s,1H),6.59(s,3H),7.36-7.60(m,2H)。
实施例187
1-[(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物187）
通过与实施例183相同的方法将N-(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,63%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33-2.40(m,6H),3.27-3.38(m,4H),3.78-3.79(m,3H),4.13(s,4H),7.08-7.14(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.53(s,1H),7.59(s,1H)。
实施例188
1-[(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物188）
通过与实施例183相同的方法将N-(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,71%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(s,3H),2.40(s,3H),3.23-3.30(m,4H),3.74-3.77(m,3H),4.13(s,4H),6.80-6.91(m,3H),7.15-7.20(m,1H),7.36(br s,1H),7.53(s,1H),7.59(s,1H)。
实施例189
1-[(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-溴苯基)哌嗪（化合物189）
通过与实施例183相同的方法将N-(2-甲氧基-6,7-二甲基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-溴苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,69%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(s,3H),2.40(s,3H),3.22-3.31(m,4H),3.73-3.76(m,3H),4.13(s,4H),6.85(m,1H),7.00-7.20(m,3H),7.40(br s,1H),7.53(s,1H),7.59(s,1H)。
实施例190
1-[(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪（化合物190）
a)2-氨基-3,6,7-三甲氧基喹喔啉
在室温下，向溶解在四氢呋喃(40ml)中的2-氨基-3-氯-6,7-二甲氧基喹喔啉(3.27g,13.6mmol)之中加入在甲醇中的25wt%甲醇钠(4.41g,20.4mmol)，并在室温下进一步搅拌2小时。所得混合物在减压下浓缩以除去溶剂。用二氯甲烷萃取产物，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。减压浓缩后，通过SiO2柱色谱法纯化粗产物。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到2.73g标题化合物(产率,85%)。
b)N-(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯
在室温下，将2-氨基-3,6,7-三甲氧基喹喔啉(2.60g,11.0mmol)和氯甲酸乙酯(2.40g,22.1mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并向其中加入吡啶(1.75g,22.1mmol)。在室温下搅拌混合物22小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(2:1)混合物萃取残留物并浓缩，得到3.04g标题化合物(产率,90%)。
c)1-[(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪
在室温下，将N-(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯(28mg,0.091mmol)和1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(27mg,0.18mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入DBU(27mg,0.18mmol)。在70℃下搅拌所得混合物7小时并减压浓缩以除去溶剂，并且通过SiO2柱色谱法纯化。用正己烷:乙酸乙酯(1:2)混合物萃取残留物并浓缩，得到26mg标题化合物(产率,64%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.27-3.29(m,4H),3.78-3.81(m,7H),3.94(s,3H),3.97-3.98(m,1H),4.00(s,3H),4.15(s,3H),6.47-6.49(m,2H),6.56-6.58(m,1H),7.11(s,1H),7.14-7.27(m,3H)。
实施例191
1-[(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪（化合物191）
通过与实施例190相同的方法将N-(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,68%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.28-3.29(m,4H),3.75-3.79(m,4H),3.97(s,3H),4.00(s,3H),4.13(s,3H),6.07-6.11(m,3H),7.14(s,1H),7.27-7.28(m,2H)。
实施例192
1-[(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-甲基苯基)哌嗪（化合物192）
通过与实施例190相同的方法将N-(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,56%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(s,3H),3.25-3.30(m,4H),3.76-3.80(m,4H),3.98(s,3H),4.02(s,3H),4.16(s,3H),6.74-6.78(m,3H),7.14-7.26(m,4H)。
实施例193
1-[(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪（化合物193）
通过与实施例190相同的方法将N-(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3,5-二甲基苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,56%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.28(s,3H),2.30(s,3H),3.26(m,4H),3.77(m,4H),3.97(s,3H),4.00(s,3H),4.13(s,3H),6.59(s,3H),7.14(s,1H),7.27(s,1H)。
实施例194
1-[(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-三氟甲苯基)哌嗪（化合物194）
通过与实施例190相同的方法将N-(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-三氟甲苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,67%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.34(m,4H),3.81(m,4H),3.97(s,3H),4.00(s,3H),4.13(s,3H),7.09-7.11(m,2H),7.14(s,3H),7.25(m,1H),7.38-7.41(m,1H)。
实施例195
1-[(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪（化合物195）
通过与实施例190相同的方法将N-(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-氯苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,74%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.29-3.31(m,4H),3.79(m,4H),3.97(s,3H),4.00(s,3H),4.12(s,3H),6.82(m,1H),6.86-6.88(m,1H),6.89-6.91(m,1H),7.14(s,1H),7.19-7.22(m,3H)。
实施例196
1-[(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]-4-(3-溴苯基)哌嗪（化合物196）
通过与实施例190相同的方法将N-(2,6,7-三甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酸乙酯与1-(3-溴苯基)哌嗪反应而得到标题化合物(产率,63%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.28-3.30(m,4H),3.78(m,4H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.13(s,3H),6.86(m,1H),7.01(s,1H),7.06-7.07(m,1H),7.13-7.16(m,2H),7.22-7.28(m,2H)。
化合物1～196的结构在下面表1a-1f中给出。
表1a
Figure BDA0000408083910000791
表1b
31 Cl H Me Me H Me C-H C-H
32 Cl H Me CF3 H H C-H C-H
33 Cl H Me H H H C-F C-H
34 Cl H Me H F H C-H C-H
35 Cl H Me H H H C-Cl C-H
36 Cl H Me Cl H H C-H C-H
37 Cl H Me H Cl H C-H C-H
38 Cl H Me H H H C-CN C-H
39 Cl H Me H Ac H C-H C-H
40 Cl H Me H NO2 H C-H C-H
41 Cl H Me H H H N C-H
42 Cl H Me H H H N N
43 Me H Me H H H C-H C-H
44 Me H Me H H H C-OMe C-H
45 Me H Me OMe H H C-H C-H
46 Me H Me H OMe H C-H C-H
47 Me H Me OMe H OMe C-H C-H
48 Me H Me OMe OMe OMe C-H C-H
49 Me H Me H H H C-Me C-H
50 Me H Me Me H H C-H C-H
51 Me H Me H H H C-Me C-Me
52 Me H Me Me H Me C-H C-H
53 Me H Me CF3 H H C-H C-H
54 Me H Me H H H C-F C-H
55 Me H Me H F H C-H C-H
56 Me H Me H H H C-Cl C-H
57 Me H Me Cl H H C-H C-H
58 Me H Me H Cl H C-H C-H
59 Me H Me H H H C-CN C-H
60 Me H Me H Ac H C-H C-H
61 Me H Me H NO2 H C-H C-H
62 Me H Me H H H N C-H
63 Me H Me H H H N N
64 MeO H Me H H H C-H C-H
65 MeO H Me H H H C-OMe C-H
66 MeO H Me OMe H H C-H C-H
67 MeO H Me H OMe H C-H C-H
68 MeO H Me OMe H OMe C-H C-H
69 MeO H Me OMe OMe OMe C-H C-H
表1c
70 MeO H Me H H H C-Me C-H
71 MeO H Me Me H H C-H C-H
72 MeO H Me H H H C-Me C-Me
73 MeO H Me Me H Me C-H C-H
74 MeO H Me CF3 H H C-H C-H
75 MeO H Me H H H C-F C-H
76 MeO H Me H F H C-H C-H
77 MeO H Me H H H C-Cl C-H
78 MeO H Me Cl H H C-H C-H
79 MeO H Me H Cl H C-H C-H
80 MeO H Me H H H C-CN C-H
81 MeO H Me H Ac H C-H C-H
82 MeO H Me H NO2 H C-H C-H
83 MeO H Me H H H N C-H
84 MeO H Me H H H N N
85 H F Me H H H C-H C-H
86 H F Me H H H C-OMe C-H
87 H F Me OMe H H C-H C-H
88 H F Me H OMe H C-H C-H
89 H F Me OMe H OMe C-H C-H
90 H F Me OMe OMe OMe C-H C-H
91 H F Me H H H C-Me C-H
92 H F Me Me H H C-H C-H
93 H F Me H H H C-Me C-Me
94 H F Me Me H Me C-H C-H
95 H F Me CF3 H H C-H C-H
96 H F Me H H H C-F C-H
97 H F Me H F H C-H C-H
98 H F Me H H H C-Cl C-H
99 H F Me Cl H H C-H C-H
100 H F Me H Cl H C-H C-H
101 H F Me H H H C-CN C-H
102 H F Me H Ac H C-H C-H
103 H F Me H NO2 H C-H C-H
104 H F Me H H H N C-H
105 H F Me H H H N N
106 H Cl Me H H H C-H C-H
107 H Cl Me H H H C-OMe C-H
108 H Cl Me OMe H H C-H C-H
109 H Cl Me H OMe H C-H C-H
110 H Cl Me OMe H OMe C-H C-H
表1d
111 H Cl Me OMe OMe OMe C-H C-H
112 H Cl Me H H H C-Me C-H
113 H Cl Me Me H H C-H C-H
114 H Cl Me H H H C-Me C-Me
115 H Cl Me Me H Me C-H C-H
116 H Cl Me CF3 H H C-H C-H
117 H Cl Me H H H C-F C-H
118 H Cl Me H F H C-H C-H
119 H Cl Me H H H C-Cl C-H
120 H Cl Me Cl H H C-H C-H
121 H Cl Me H Cl H C-H C-H
122 H Cl Me H H H C-CN C-H
123 H Cl Me H Ac H C-H C-H
124 H Cl Me H NO2 H C-H C-H
125 H Cl Me H H H N C-H
126 H Cl Me H H H N N
127 H Me Me H H H C-H C-H
128 H Me Me H H H C-OMe C-H
129 H Me Me OMe H H C-H C-H
130 H Me Me H OMe H C-H C-H
131 H Me Me OMe H OMe C-H C-H
132 H Me Me OMe OMe OMe C-H C-H
133 H Me Me H H H C-Me C-H
134 H Me Me Me H H C-H C-H
135 H Me Me H H H C-Me C-Me
136 H Me Me Me H Me C-H C-H
137 H Me Me CF3 H H C-H C-H
138 H Me Me H H H C-F C-H
139 H Me Me H F H C-H C-H
140 H Me Me H H H C-Cl C-H
141 H Me Me Cl H H C-H C-H
142 H Me Me H Cl H C-H C-H
143 H Me Me H H H C-CN C-H
144 H Me Me H Ac H C-H C-H
145 H Me Me H NO2 H C-H C-H
146 H Me Me H H H N C-H
147 H Me Me H H H N N
148 H MeO Me H H H C-H C-H
149 H MeO Me H H H C-OMe C-H
表1e
150 H MeO Me OMe H H C-H C-H
151 H MeO Me H OMe H C-H C-H
152 H MeO Me OMe H OMe C-H C-H
153 H MeO Me OMe OMe OMe C-H C-H
154 H MeO Me H H H C-Me C-H
155 H MeO Me Me H H C-H C-H
156 H MeO Me H H H C-Me C-Me
157 H MeO Me Me H Me C-H C-H
158 H MeO Me CF3 H H C-H C-H
159 H MeO Me H H H C-F C-H
160 H MeO Me H F H C-H C-H
161 H MeO Me H H H C-Cl C-H
162 H MeO Me Cl H H C-H C-H
163 H MeO Me H Cl H C-H C-H
164 H MeO Me H H H C-CN C-H
165 H MeO Me H Ac H C-H C-H
166 H MeO Me H NO2 H C-H C-H
167 H MeO Me H H H N C-H
168 H MeO Me H H H N N
169 F F Me OMe H H C-H C-H
170 F F Me OMe H OMe C-H C-H
171 F F Me Me H H C-H C-H
172 F F Me Me H Me C-H C-H
173 F F Me CF3 H H C-H C-H
174 F F Me Cl H H C-H C-H
175 F F Me Br H H C-H C-H
176 Cl Cl Me OMe H H C-H C-H
177 Cl Cl Me OMe H OMe C-H C-H
178 Cl Cl Me Me H H C-H C-H
179 Cl Cl Me Me H Me C-H C-H
180 Cl Cl Me CF3 H H C-H C-H
181 Cl Cl Me Cl H H C-H C-H
182 Cl Cl Me Br H H C-H C-H
183 Me Me Me OMe H H C-H C-H
184 Me Me Me OMe H OMe C-H C-H
185 Me Me Me Me H H C-H C-H
186 Me Me Me Me H Me C-H C-H
187 Me Me Me CF3 H H C-H C-H
188 Me Me Me Cl H H C-H C-H
表1f
189 Me Me Me Br H H C-H C-H
190 MeO MeO Me OMe H H C-H C-H
191 MeO MeO Me OMe H OMe C-H C-H
192 MeO MeO Me Me H H C-H C-H
193 MeO MeO Me Me H Me C-H C-H
194 MeO MeO Me CF3 H H C-H C-H
195 MeO MeO Me Cl H H C-H C-H
196 MeO MeO Me Br H H C-H C-H
药物制剂
下面举例说明了用于人的治疗或者预防用途的代表性药物剂型，其含有式（1）的化合物或者其可药用盐（下文称为化合物X）。可以通过药学领域中公知的常规方法来获得制剂，并且其并不限于所述的代表性药物剂型。
1)片剂(直接压片)
将5.0mg过筛的化合物X与14.1mg乳糖、0.8mg CrosspovidoneUSNF和0.1mg硬脂酸镁混合，并将混合物压成片剂。
2)片剂(Hydroassembly)
将5.0mg过筛的化合物X与16.0mg乳糖和4.0mg淀粉混合，并向其中加入溶解在纯水中的0.3mg聚山梨醇酯80。用该混合物制粒后，干燥颗粒，过筛，并与2.7mg二氧化硅胶体和2.0mg硬脂酸镁混合。将颗粒压缩成片剂。
3)粉剂和胶囊剂
将5.0mg过筛的化合物X与14.8mg乳糖、10.0mg聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg硬脂酸镁混合，并使用合适的装备将混合物填充到5号明胶胶囊中。
4)注射剂
将100mg化合物X、180mg甘露醇和26mg Na2HPO4·12H2O溶解在2974ml蒸馏水中。
生物学测试
1.癌细胞系的生长
用于该研究中以确定喹唑啉化合物的效果的癌细胞从下面的来源获得：来自美国典型培养物保藏中心(ATCC,American Type CultureCollection)(Manassas,VA)的人OVCAR-3(卵巢)、MCF-7(乳腺，依赖激素的)、MDA-MB-231(乳腺)、PC3(***)、HepG2(肝)、A549(肺)、Caki-1(肾)、HT-29(结肠)、HCT116(结肠)和PANC-1(胰腺)；来自DSMZ(Germany)的MKN-45（胃）；来自美国国家癌症研究所（UnitedStates National Cancer Institute）(Bethesda,MD)的UMRC2(肾)；来自韩国细胞系库（Korean Cell Line Bank）(Seoul,Korea)的Huvec(人脐静脉内皮细胞)、HEK293(人胚肾)和SK-OV-3(卵巢)。OVCAR-3、MCF-7、PC3、HepG2、A549、HT-29和MKN-45在补充有10%胎牛血清("FBS")、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES和100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素("P/S")的RPMI1640培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中生长。MDA-MB-231、HCT116、UMRC2、Caki-1、PANC-1和HEK293细胞在补充有10%FBS、P/S、10mM HEPES和2mM L-谷氨酰胺的Dulbecco改良的Eagle培养基("DMEM",Invitrogen)中维持。HUVEC在补充有3mg/ml碱性成纤维细胞生长因子("bFGF")、100mg/ml Heparn和20%FBS的M199中维持。所有细胞都在37℃下于潮湿的5%CO2中温育。
2.细胞生长抑制测定
评估了取代的喹喔啉-哌嗪化合物对多种人肿瘤细胞的生长抑制作用。还研究了特定取代基对化合物的相对重要性。测试了上述的取代的哌嗪衍生化合物，以DMSO作为对照。
使用硫代罗丹明(Sulforhodamine)B("SRB")法(Skehan等人,J.National Cancer Institute,1990,82:1107-1112)进行各种化合物对人肿瘤细胞系的生长抑制测定。简而言之，将指数生长的肿瘤细胞以2～3×103个细胞/孔的密度接种到96孔板中，并在第二天用喹唑啉化合物处理。对于每个处理使用一式三份的孔。在潮湿的5%CO2气氛中于37℃将细胞与各种不同的化合物温育96小时。温育96小时后，将细胞用10%三氯乙酸(“TCA”)固定，于4℃温育1小时，并用自来水洗涤三次。随后，用在1％乙酸中的0.4%硫代罗丹明B对细胞进行染色30分钟，用1％乙酸洗涤四次，并再次风干。在10mM Tris溶液中搅拌5分钟后，使用Benchmark Plus Microplate读取器(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA)在530nm处测量每孔的吸光度。
为了将OD530值转化成每孔中的活细胞数，将OD530值对应至在对于每种细胞系而产生的标准OD530－细胞数曲线上的值。使用下式计算存活百分数：
%存活=活细胞数[测试]/活细胞数[对照]×100
通过非线性回归分析来计算IC50值。
使用QSAR和组合化学技术来合成大量化合物，包括上面表1a-1f中显示的化合物。将合成的化合物以约1μM浓度对至少三种细胞系PANC-1、MDA-MB-231和UMRC2进行筛选。选择出在这些细胞系的至少一种中显示活性的化合物以进一步筛选。从这些化合物中，选择出50种化合物以进一步评估作为广谱抗增殖剂，如下面表2a-2b所示。
表2a
Figure BDA0000408083910000871
表2b
94 0.41 0.32 0.56 0.25 0.48 0.89 0.40 0.70 0.29 0.36 0.33 0.42 0.57 0.16 0.50
95 >1.0 >1.0 >1.0
108 >1.0 >1.0 >1.0
110 0.18 0.21 0.28 0.20 0.21 0.25 0.23 0.27 0.13 0.21 0.18 0.24
113 0.30 0.40 0.61
115 0.13 0.11 0.17 0.43 0.41 0.46 0.45 0.62 0.31 0.45 0.31 0.59 0.50 0.52 0.50
116 >1.0 >1.0 >1.0
120 0.17 0.17 0.24 0.48 0.36 0.60 0.40 0.75
129 >1.0 >1.0 >1.0
131 0.16 0.23 0.36 0.22 0.23 0.34 0.25 0.35 0.14 0.24 0.19 0.24
134 0.26 0.26 N/A
136 0.045 0.057 0.28 0.18 0.19 0.24 0.20 0.25 0.14 0.21 0.13 0.21 0.24 0.15 0.10
141 0.25 0.25 N/A
150 1.0 >1.0 >1.0
155 0.23 0.39 0.96
157 0.41 0.27 0.47 0.27 0.56 0.78 0.38 0.58 0.29 0.21 0.30 2.50 0.53 0.15 0.50
158 >1.0 >1.0 >1.0
162 0.23 0.29 0.46
167 >1.0 >1.0 >1.0
172 0.70 0.56 1.00
177 1.45 0.58 1.16
191 0.69 0.49 0.90
193 0.65 0.47 0.69
194 0.75 0.79 1.40
196 0.72 0.65 1.05
工业适用性
本发明的新的化合物可以提供新的喹喔啉-哌嗪衍生物或其可药用盐，其具有强的抗增殖效应，并可用于通过施用喹喔啉-哌嗪化合物来治疗过度增殖性疾病（包括癌症）。

Claims (12)

1.通式(1)的化合物1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物和它们的可药用盐，
Figure FDA0000408083900000011
其中，X和Y独立地为N或C-R7；R1和R2独立地为氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤素；R3为C1-C6烷基；R4、R5、R6和R7独立地为氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、卤素、氰基或硝基。
2.权利要求1的式（1）的化合物，其中X和Y独立地为N、C-H、C-F、C-Cl、C-CN、C-CH3或C-OCH3。
3.权利要求1的式（1）的化合物，其中R1和R2独立地为氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
4.权利要求1的式（1）的化合物，其中R3为甲基。
5.权利要求1的式（1）的化合物，其中R4、R5和R6独立地为氢、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、甲氧基或乙酰基。
6.权利要求1的式（1）的化合物，其中R7为氢、氟、氯、氰基、甲基或甲氧基。
7.制备通式（1）的化合物或者其可药用的酸加成盐的方法，所述方法包括：
在常规溶剂中将通式（2）的化合物6,7-取代的-2-烷氧基-3-氨基喹喔啉与提供L-C(=O)-L’基团的试剂在碱存在下反应，得到通式（3）的化合物，随后将通式（3）的化合物与通式（4）的化合物1-(杂)芳基哌嗪衍生物反应，得到通式（1）的化合物，
Figure FDA0000408083900000021
其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6与权利要求1中所定义的相同，并且L和L’独立地为咪唑、氯、乙氧基、苯氧基或4-硝基苯氧基。
8.制备权利要求7中通式（2）的化合物6,7-取代的-2-烷氧基-3-氨基喹喔啉的方法，所述方法包括：
将通式（5）的化合物与醇钠NaOR3（R3是C1-C6烷基）反应，得到通式（2）的化合物，
Figure FDA0000408083900000022
其中，R1和R2与权利要求1中所定义的相同。
9.制备权利要求7中通式（2）的化合物6,7-取代的-2-烷氧基-3-氨基喹喔啉的方法，所述方法包括：
将通式（6）的化合物与2,4-二甲氧基苄胺反应，得到通式（7）的化合物，并将式（7）的化合物与三氟乙酸（TFA）反应，得到通式（2）的化合物，
Figure FDA0000408083900000031
其中，R1、R2和R3与权利要求1中所定义的相同。
10.通式（2）的化合物6,7-取代的-2-烷氧基-3-氨基喹喔啉，
Figure FDA0000408083900000032
其中，R1、R2和R3与权利要求1中所定义的相同。
11.药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体相组合的权利要求1的通式（1）的化合物1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物和其可药用盐。
12.在需要此类治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效应的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1的式（1）喹喔啉－哌嗪衍生物和其可药用盐，所述式（1）喹喔啉－哌嗪衍生物为1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物。
CN201310540633.7A 2004-11-17 2005-10-18 1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物 Expired - Fee Related CN103524436B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2004-0094232 2004-11-17
KR1020040094233A KR100739233B1 (ko) 2004-11-17 2004-11-17 1-[(3-알콕시-6-치환-퀴녹살린-2-일)아미노카르보닐]-4-(헤테로)아릴피페라진 유도체
KR1020040094232A KR20060053788A (ko) 2004-11-17 2004-11-17 1-[(2-알콕시-6-치환-퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(헤테로)아릴피페라진 유도체
KR10-2004-0094233 2004-11-17
CNA2005800393565A CN101068808A (zh) 2004-11-17 2005-10-18 1－[(6,7－取代的－2－烷氧基喹喔啉－3－基)氨基羰基]－4－(杂)芳基哌嗪衍生物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800393565A Division CN101068808A (zh) 2004-11-17 2005-10-18 1－[(6,7－取代的－2－烷氧基喹喔啉－3－基)氨基羰基]－4－(杂)芳基哌嗪衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103524436A true CN103524436A (zh) 2014-01-22
CN103524436B CN103524436B (zh) 2015-09-23

Family

ID=36407350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310540633.7A Expired - Fee Related CN103524436B (zh) 2004-11-17 2005-10-18 1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8314100B2 (zh)
EP (1) EP1819698B1 (zh)
JP (1) JP6097946B2 (zh)
CN (1) CN103524436B (zh)
AT (1) ATE499366T1 (zh)
AU (1) AU2005307209B2 (zh)
BR (1) BRPI0517734A (zh)
CA (1) CA2587891C (zh)
DE (1) DE602005026557D1 (zh)
MX (1) MX2007005863A (zh)
PL (1) PL1819698T3 (zh)
WO (1) WO2006054830A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007005863A (es) 2004-11-17 2007-10-19 Rexahn Pharmaceuticals Inc Derivados de 1-[(6,7-alcoxiquinoxalinil 6,7-sustituido) aminocarbonil]-4-(hetero)arilpiperazina.
KR101140133B1 (ko) 2010-02-17 2012-05-02 한국화학연구원 1-(6,7-다이플루오르-3-메톡시퀴녹살린-2-일)-3-［1-(헤테로아릴메틸)피페리딘-4-일］ 우레아 유도체, 그 제조방법 및 그의 용도
BR112015032262A2 (pt) 2013-06-28 2017-07-25 Rexahn Pharmaceuticals Inc composições de nanopartículas e formulações de compostos de piperazina
HUE046316T2 (hu) * 2014-12-08 2020-02-28 Lsk Nrdo Co Ltd Új 4- (aril) -N- (2-alkoxi-tieno [3,2-B] pirazin-3-il) -piperazin-1-karboxamid-származék és annak antiproliferatív hatása
CN108025009A (zh) 2015-09-04 2018-05-11 瑞恩药品公司 喹喔啉基-哌嗪酰胺的使用方法
KR101872645B1 (ko) * 2016-06-09 2018-08-03 동국대학교 산학협력단 신규한 4-(아릴)-N-(3-알콕시퓨로[2,3-b]피라진-2-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 및 이의 항증식 효과
WO2017213452A1 (ko) * 2016-06-09 2017-12-14 동국대학교 산학협력단 신규한 4-(아릴)-n-(3-알콕시퓨로[2,3-b]피라진-2-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 및 이의 항증식 효과

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000052001A1 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
WO2001095856A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
WO2004043950A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indolyl pyrazinone derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2004094410A1 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59104A (en) * 1979-02-09 1984-02-29 Roussel Uclaf Heterotricyclic derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions incorporating them
FR2448541A1 (fr) 1979-02-09 1980-09-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'oxoimidazoquinoxaline et leurs sels, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US6028184A (en) * 1996-12-31 2000-02-22 Max-Plank-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Pax6 and Pax4 nucleic acid mixtures
PL325341A1 (en) 1996-06-29 1998-07-20 Samjin Pharmaceutical Co Derivatives od piperazine and method of obtaining them
MX2007005863A (es) 2004-11-17 2007-10-19 Rexahn Pharmaceuticals Inc Derivados de 1-[(6,7-alcoxiquinoxalinil 6,7-sustituido) aminocarbonil]-4-(hetero)arilpiperazina.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000052001A1 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
US20030092910A1 (en) * 1999-03-03 2003-05-15 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
WO2001095856A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
WO2004043950A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indolyl pyrazinone derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2004094410A1 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1819698A1 (en) 2007-08-22
WO2006054830A1 (en) 2006-05-26
CA2587891C (en) 2010-08-31
MX2007005863A (es) 2007-10-19
US20130053390A1 (en) 2013-02-28
PL1819698T3 (pl) 2011-08-31
ATE499366T1 (de) 2011-03-15
US8314100B2 (en) 2012-11-20
CA2587891A1 (en) 2006-05-26
EP1819698B1 (en) 2011-02-23
BRPI0517734A (pt) 2008-10-21
CN103524436B (zh) 2015-09-23
JP6097946B2 (ja) 2017-03-22
US8598173B2 (en) 2013-12-03
DE602005026557D1 (de) 2011-04-07
AU2005307209B2 (en) 2009-11-19
JP2008520653A (ja) 2008-06-19
AU2005307209A1 (en) 2006-05-26
US20080318963A1 (en) 2008-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103524436B (zh) 1-[(6,7-取代的烷氧基喹喔啉基)氨基羰基]-4-(杂)芳基哌嗪衍生物
EP2883875B1 (en) N2,n4-bis(4-(piperazine-1-yl)phenyl)pirimidine-2,4-diamine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and composition containing the same as active ingredient for preventing or treating cancer
CN102753535B (zh) 作为钾离子通道抑制剂的喹唑啉
CN101583598B (zh) 具有IκB激酶β抑制活性的新型吲哚衍生物
CN106588885B (zh) 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
KR101656382B1 (ko) 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
CN101151258A (zh) 用于治疗过度增生病症的嘧啶衍生物
CN115403565A (zh) 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
US20090093494A1 (en) 4-Pyrimidineamine Compounds And Uses As Anti-Proliferative Agents
CN112313207B (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CA2757138A1 (en) Quinoxaline derivatives and their use for treating benign and malignant tumour disorders
JP5668092B2 (ja) 抗腫瘍薬としての５，６，又は７−置換−３−（ヘテロ）アリールイソキノリンアミン誘導体
ES2357848T3 (es) Derivados de 1-[(6-sustituyente-alcoxiquinoxalinil)aminocarbonil]-4-(hetero)alilpiperazina.
CN107635991B (zh) 作为tdp2的抑制剂的呋喃并喹啉二酮
WO2016167511A2 (ko) N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101772134B1 (ko) N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN102675200B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的2-苯基-4-喹诺酮化合物、其制备方法及用途
WO2016171372A1 (ko) 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20060053788A (ko) 1-[(2-알콕시-6-치환-퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(헤테로)아릴피페라진 유도체
EP4194443A1 (en) Efgr inhibitor, preparation method therefor, and application thereof
KR20170140094A (ko) 신규한 4-(아릴)-N-(3-알콕시퓨로[2,3-b]피라진-2-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 및 이의 항증식 효과
KR20180085701A (ko) 신규한 2-아닐리노피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150923

Termination date: 20211018