CN103508934A - 一种格列齐特的制备方法 - Google Patents

一种格列齐特的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103508934A
CN103508934A CN201210218532.3A CN201210218532A CN103508934A CN 103508934 A CN103508934 A CN 103508934A CN 201210218532 A CN201210218532 A CN 201210218532A CN 103508934 A CN103508934 A CN 103508934A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gliclazide
cyclopentane
preparation
reaction
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210218532.3A
Other languages
English (en)
Inventor
蔡华军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Weihai Weitai Medical Technology Development Co Ltd
Original Assignee
Weihai Weitai Medical Technology Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Weihai Weitai Medical Technology Development Co Ltd filed Critical Weihai Weitai Medical Technology Development Co Ltd
Priority to CN201210218532.3A priority Critical patent/CN103508934A/zh
Publication of CN103508934A publication Critical patent/CN103508934A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公布了一种以低成本原料、高产率制备格列齐特的合成工艺。包括如下反应步骤：第一步1，2-环戊烷邻二甲酸酐与水合肼反应制备N-氨-1，2-基环戊烷邻二甲酰胺；第二步N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰胺的还原；第三步对甲苯磺酰脲与上步还原产物反应制备格列齐特。本发明从廉价的1，2-环戊烷邻二甲酸酐出发，用NaBH4/浓H2SO4体系还原N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰胺，避免使用昂贵试剂LiAlH4，因此，生产成本大大降低。

Description

一种格列齐特的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗成年后发病单用饮食控制无效的，且无酮症倾向的轻、中型糖尿病的格列齐特(Gliclazide)的制备方法，属于医药领域。
背景技术：
格列齐特由法国SERVIER公司研发，为第二代磺脲类口服降血糖药，对正常人和糖尿病患者均有降血糖作用。主要用于成年后发病单用饮食控制无效的，且无酮症倾向的轻、中型糖尿病。最早于1972年在法国上市，1985年引进中国后，得到了广大医生和专家的一致好评。其化学结构式如下：
Figure BSA00000741713000011
格列齐特比较传统的合成方法如下：
Figure BSA00000741713000012
反应从工业易得原料1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺开始，经LiAlH4还原，得3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；再在酸性条件下与亚硝酸钠反应，生成亚硝基化合物；经锌粉还原，得到六氢-2-环戊并吡咯基胺(氨基杂环)；最后与对甲苯磺酰脲缩合得产物格列齐特。
此路线最受关注之处在于LiAlH4的使用。一方面，LiAlH4价格较高，使反应成本高居不下；另一方面，LiAlH4是一种高危化学品，由于它具有较高的反应活性，能与具有活性氢的物质剧烈反应，释放出大量热，因此使用该物质时，对体系中水的含量要求极为严格，且反应要求无氧，给操作及反应***的设置都带来极大不便。
所以本发明致力于提供一种路线简短、低成本、高收率制备格列齐特的方法。
发明内容：
本发明的主要目的是采用1，2-环戊烷邻二甲酸酐与水合肼反应，一步得到N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺。
本发明的另一个目的是采用NaBH4/浓H2SO4体系还原N-氨基1，2-环戊烷邻二甲酰胺，避免使用价格昂贵的LiAlH4，既节约了成本，又降低了反应操作难度，更适合工业化生产。
本发明的方法具体包括以下步骤：
(1)回流状态下，向环戊烷邻二甲酸酐/乙醇体系中缓慢滴加1.05eq.的水合肼，GC跟踪反应至完全。除去乙醇和水，得粘稠液体，冷却结晶。将固体粉碎，冰水打浆半小时，抽滤，所得固体在真空干燥箱中室温干燥12小时。
(2)浓硫酸缓慢加入四氢呋喃中，放至室温备用。(1)中产物溶于四氢呋喃中，加入硼氢化钠，冰水浴冷却下，缓慢滴加上述制备好的浓硫酸/四氢呋喃溶液。加毕，回流，GC跟踪反应至完全。自然降温，缓慢滴加甲醇淬灭反应，常压蒸除溶剂，得浆状物，加入1M氢氧化钠水溶液，室温水解1h。萃取，GC显示产品含量＞90％，与HC1/甲醇溶液反应成盐。
(3)将上步产物与1.1eq.对甲苯磺酰脲加入甲苯中，加热回流，TLC跟踪反应至完全。减压旋转蒸发除绝大部分甲苯，加入水，常温析晶，抽滤，固体用水洗，乙酸乙酯重结晶，80℃真空干燥即得产品，HPLC显示纯度为99.7％。
具体实施方式：
实施例1：N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺
在装有机械搅拌、冷凝管、滴液漏斗的1L四劲瓶中加入1，2-环戊烷邻二甲酸酐(50g，357mmol)，250mL乙醇，加热回流。缓慢滴加80％的水合肼(24.4mL，375mmol)，滴加完毕后继续回流，气相跟踪反应至完全，反应约需8h。停止加热，自然降至室温，减压下旋转蒸发除溶剂，得粘稠液体，冷却后洗出固体。粉碎固体，冰水浴冷却下，50mL冷水打浆半小时，抽滤，固体在真空干燥箱中于30℃恒温干燥12h，得产品46g，收率83.6％，熔点为11.3～114.6℃，气相纯度98.2％。
实施例2：六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐
将75.0mL的浓硫酸小心稀释到200mL的四氢呋喃中，变黑，放至室温。
于3L的三口瓶中加入N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺(212.7g，1.38mol)及1.5L的四氢呋喃，室温下搅拌至固体完全溶解，分批加入硼氢化钠(130g，3.45mol)。将体系置于冰水浴下冷却。待体系温度降至5～10℃时滴加浓硫酸的四氢呋喃稀释液，滴加完毕，加热回流，气相跟踪反应至完全，约需14～16h。
反应结束后，自然降至室温，滴加甲醇淬灭反应，搅拌30min。常压蒸出大部分的溶剂(约1L)得白色浆状物，加入1.5L氢氧化钠水溶液(5M)，反应放热，室温搅拌1h。
将体系转入分液漏斗中静置分层。分取上层，无色或淡黄色液体，气相检测纯度＞90％。产物粗品(四氢呋喃溶液)直接用于下一步制备盐酸盐。
将上反应粗品的THF溶液降温至0-10℃，滴加盐酸/甲醇溶液，调节pH＝1-2。减压浓缩至无溶剂，得粘稠液体，100mL乙酸乙酯室温打浆，抽滤，得白色固体201g，收率89％。
实施例3：格列齐特的制备
在装有机械搅拌、冷凝管的250mL三劲瓶中加入六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐(20g，123mmol)，对甲苯磺酰脲(29g，135mmol)，100mL甲苯，加热回流，薄层色谱跟踪反应酯完全，约需2～3h。反应结束后，减压蒸除甲苯，加入100mL水，室温搅拌析晶12h。抽滤，少量冷水洗涤固体，乙酸乙酯重结晶，真空干燥箱中于80℃恒温干燥12h，得产品34.1g，收率85.8％。

Claims (4)

1.一种制备格列齐特的方法，其特征在于该方法经历如下过程：
第一步环戊烷邻二甲酸酐与水合肼反应制备N-氨基环戊烷邻二甲酰胺；
第二步NaBH4/浓H2SO4体系还原N-氨基环戊烷邻二甲酰胺；及
第三步对甲苯磺酰脲与上步还原产物反应制备格列齐特。
2.根据权利要求1所述的制备方法，在第一步中，所用水合肼浓度为30％-85％，优选80％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，在第二步中，n(NaBH4)∶n(浓H2SO4)＝1～10∶1，优选2～4∶1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，在步骤第三步中，反应溶剂为甲苯。
CN201210218532.3A 2012-06-27 2012-06-27 一种格列齐特的制备方法 Pending CN103508934A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210218532.3A CN103508934A (zh) 2012-06-27 2012-06-27 一种格列齐特的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210218532.3A CN103508934A (zh) 2012-06-27 2012-06-27 一种格列齐特的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103508934A true CN103508934A (zh) 2014-01-15

Family

ID=49892420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210218532.3A Pending CN103508934A (zh) 2012-06-27 2012-06-27 一种格列齐特的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103508934A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106588746A (zh) * 2016-11-25 2017-04-26 盘锦格林凯默科技有限公司 格列齐特侧链的制备方法和格列齐特的制备方法
CN106831536A (zh) * 2017-02-21 2017-06-13 山东科源制药股份有限公司 一种格列齐特绿色合成工艺的制备方法
CN106892856A (zh) * 2017-02-06 2017-06-27 山东科源制药股份有限公司 一种格列齐特粗品重结晶的制备方法
RU2754708C1 (ru) * 2021-03-02 2021-09-06 Акционерное общество "Щелково Агрохим" Способ получения гликлазида

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106588746A (zh) * 2016-11-25 2017-04-26 盘锦格林凯默科技有限公司 格列齐特侧链的制备方法和格列齐特的制备方法
CN106588746B (zh) * 2016-11-25 2019-08-13 盘锦格林凯默科技有限公司 格列齐特侧链的制备方法和格列齐特的制备方法
CN106892856A (zh) * 2017-02-06 2017-06-27 山东科源制药股份有限公司 一种格列齐特粗品重结晶的制备方法
CN106831536A (zh) * 2017-02-21 2017-06-13 山东科源制药股份有限公司 一种格列齐特绿色合成工艺的制备方法
CN106831536B (zh) * 2017-02-21 2020-04-03 山东科源制药股份有限公司 一种格列齐特合成工艺的制备方法
RU2754708C1 (ru) * 2021-03-02 2021-09-06 Акционерное общество "Щелково Агрохим" Способ получения гликлазида

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105254603A (zh) 呋喃铵盐的合成工艺
CN101891649B (zh) 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的生产方法
CN101891621B (zh) 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
CN102746231A (zh) 塞来昔布制备工艺
CN103508934A (zh) 一种格列齐特的制备方法
CN101462974A (zh) 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法
CN105037139A (zh) 一种2-苯基丙酸制备方法
CN102391220A (zh) 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途
CN102746170A (zh) 一种达泊西汀的制备方法
CN102557967A (zh) 一种盐酸氨溴索的制备方法
CN102432594B (zh) 一种药物中间体1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法
CN114702425A (zh) （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法
CN109096098B (zh) 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法
CN104326927B (zh) 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法
CN101844989B (zh) 一种氯苯达诺及其盐酸盐的制备方法
CN103508890A (zh) 一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯的制备方法
CN107880011B (zh) 鲁玛卡托关键中间体的合成方法
CN106316950A (zh) 一种制备格列喹酮的方法
CN103193600B (zh) 卡巴拉汀中间体的制备方法
CN104693065A (zh) 一种新化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷及其制备方法和在安耐格列汀合成中的应用
CN103588756A (zh) 三苯甲基奥美沙坦的制备方法
CN109111371B (zh) 一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法
CN103848756B (zh) 特立氟胺及其中间体的制备方法
CN116813555A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN103044238A (zh) 一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140115