CN102391220A - 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
三环乙醇类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102391220A CN102391220A CN2011103035136A CN201110303513A CN102391220A CN 102391220 A CN102391220 A CN 102391220A CN 2011103035136 A CN2011103035136 A CN 2011103035136A CN 201110303513 A CN201110303513 A CN 201110303513A CN 102391220 A CN102391220 A CN 102391220A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- furans
- indeno
- tetrahydrochysene
- raceme
- optical isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明公开了三环乙醇类化合物（ I ）消旋体和其光学异构体；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺消旋体或其光学异构体中的应用，
式中：化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及三环乙醇类化合物（I）消旋体和其光学异构体，其制备方法和在制备药物中间体——2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体中的应用；
上述式（I）和式（II）化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体；所述三环乙醇类化合物（I）的化学名为：2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇。
背景技术
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体是合成雷美替胺（Ramelteon）类化合物的重要中间体，雷美替胺是由日本武田制药公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，2005年首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效；由于雷美替胺与MT1和MT2受体有较高的亲和力和选择性，不影响MT3受体和其它受体信号通路，因而其毒副作用较少，不会产生治疗行为损伤，长期用药不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性。目前，已有多篇文献公开了2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体的合成方法，其构筑手心中心的策略包括：均相不对称催化氢化、制备型手性柱拆分、酶促水解拆分、酸性或碱性手性拆分剂拆分等，现将这些相关文献列举如下：
1. Yong D., Mei L. et al. CN 200910058469.X
2. 蒋 龙, 夏正君, 陈再新 等. 中国医药工业杂志 2009, 40(3): 161-164
3. Yong D., Mei L. et al. CN 200810045870.5
4. Kansal V.K., Mistry D.N., Vasoya S.L. et al. WO 2008151170
5. Padi P.R., Polavarapu S., Sailaja P. et al. WO 2008150953
6. Kansal V.K., Mistry D.N., Vasoya S.L. et al. WO 2008106179
7. Sanjog R, Chandrakant ST, Mohanlal PJ. et al. WO 2008062468
8. Shinichi U, Eigo M, Atsushi I, Takashi O, Shigeharu S. WO 2006030739
9. Toru Y, Masayuki Y, Mari A. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17(2): 184-190
10. Osamu U, Kohji F, Ryosuke T. et al. J Med Chem 2002, 45(19): 4222-4239
11. Shigenori O, Masaomi M. WO 9963977
12. Shigenori O, Osamu U, Kohji F. et al. WO 9732871
上述合成2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体的方法，存在使用原料价格较高、且不易得（如：[RuCl(benzene)(R)-BINAP]Cl、Ru(OAc)2-[(R)-BINAP]、Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3、酰胺水解酶等）；反应条件苛刻（需绝对无水溶剂、高压氢化）；反应步骤多、总收率偏低；制备过程中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐、产品中重金属超标等不足，使2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体的合成成本较高、纯度偏低，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率高、“绿色环保”的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体制备新方法。
发明内容
本发明的目的在于公开三环乙醇类化合物（I）消旋体和其光学异构体。
本发明的另一目的在于公开三环乙醇类化合物（I）消旋体和其光学异构体的制备方法。
本发明的第三个目的在于公开三环乙醇类化合物（I）消旋体和其光学异构体在制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体中的应用。
本发明所公开的三环乙醇类化合物（I）消旋体和其光学异构体的化学结构通式为：
上述式（I）和式（II）化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。
本发明所提出的三环乙醇类化合物（I）消旋体和其光学异构体可通过下述方法制备得到，其化学反应式如下：
上述合成方法具体描述如下：
步骤A)：以2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（1）消旋体或其光学异构体为起始原料，在合适溶剂中，经还原反应，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体或相应的光学异构体；其中，还原反应所用还原剂为：B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物（如：KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN、Zn(BH4)2等）、金属硼氢化物与酸（包括：质子酸、Lewis酸）所组成的复合物，优选还原剂为B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、LiAlH4-AlCl3、LiBH4、NaBH4-ZnCl2、NaBH4-HOAc、NaBH4-CoCl2、NaBH4-ZrCl4、KBH4-BF3·Et2O、KBH4-AlCl3、NaBH4-H2SO4、NaBH4-I2；还原剂、酸与化合物（1）的摩尔投料比为还原剂：酸：化合物（1）=1.0~10.0：0~10.0：1.0，优选摩尔投料比为1.0~7.0：0~7.0：1.0；还原反应所用溶剂为：C1~C6脂肪醇、四氢呋喃、***、乙酸乙酯、苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚，优选溶剂为：四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚、甲醇、异丙醇；反应温度为-78℃~150℃，优选反应温度为0℃~溶剂回流温度；还原反应时间为1~72小时，优选反应时间为2~32小时。
本发明的起始原料——化合物（1）可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：1. Yong D. et al. CN 200810045870.5；2. Kansal V.K., Mistry D.N., Vasoya S.L. et al. WO 2008151170。
利用上述方法制得的三环乙醇类化合物（I）消旋体或相应的光学异构体可用于制备药物中间体——2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体，其合成路线如下：
式中：R为C1~4烷基、苯基或对甲苯基，X为Cl、Br或I。
上述利用三环乙醇类化合物（I）消旋体或相应的光学异构体来合成2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体的方法具体步骤为：
方法一：
B) 2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体或其光学异构体与磺酰氯反应，得相应的磺酸酯（2）消旋体或其光学异构体；
C) 由步骤B) 得到的磺酸酯（2）消旋体或其光学异构体与叠氮钠作用，得相应的叠氮物（3）消旋体或其光学异构体；
D) 由步骤C) 得到的叠氮物（3）消旋体或其光学异构体经还原反应，得相应的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体；
方法二：
E) 2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体或其光学异构体在有机溶剂中与卤代试剂反应，得相应的卤代物（4）消旋体或其光学异构体；
F) 由步骤E) 得到的卤代物（4）消旋体或其光学异构体与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得相应的邻苯二甲酰亚胺化合物（5）消旋体或其光学异构体；
G) 由步骤F) 得到的邻苯二甲酰亚胺化合物（5）消旋体或其光学异构体经氨解，得相应的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体。
上述B)～G) 的各步骤具体描述如下：
步骤B)：2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体或其光学异构体在溶剂和碱性条件下与磺酰氯反应，得相应的磺酸酯（2）消旋体或其光学异构体；其中，反应所用溶剂为：***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、C3~C8脂肪酮、苯、正庚烷、乙腈或甲苯，优选溶剂为：二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃或丙酮；所用磺酰氯为：C1~4烷基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯，优选磺酰氯为：甲烷磺酰氯、苯磺酰氯；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯等）、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶；化合物（I）：磺酰氯：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~4.0：0.5~4.0，优选为1.0：1.0~2.0：1.0~2.0；反应温度为-30℃~100℃，优选为0℃~60℃；反应时间为0.5~48小时，优选为1~24小时。
步骤C)：由步骤B) 得到的磺酸酯（2）消旋体或其光学异构体在溶剂中与叠氮钠作用，得相应的叠氮物（3）消旋体或其光学异构体；其中，反应所用溶剂为：水、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、C3~C8脂肪酮、苯、正庚烷、乙腈或甲苯，优选溶剂为：水、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮；磺酸酯（2）与叠氮钠的摩尔投料比为1.0：1.0~6.0，优选为1.0：1.0~3.0；反应温度为0℃~160℃，优选为室温~130℃；反应时间为0.5~48小时，优选为1~24小时。
步骤D)：由步骤C) 得到的叠氮物（3）消旋体或其光学异构体在溶剂中经催化氢化还原或化学还原剂还原，将叠氮基还原为氨基，得相应的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体；
其中，催化氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸或乙酸乙酯；所用催化剂为：Raney Ni、1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯或二氯化钯，优选催化剂为：Raney Ni、5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；叠氮物（3）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~48小时，优选为1~24小时。
化学还原所用溶剂为：C1~C6脂肪醇、醚类（如***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等）、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、脂肪烃（如己烷、庚烷、辛烷等）、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯，优选溶剂为甲醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚；反应所用还原剂为：三苯基膦、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、水合肼、巯基乙酸、NaBH4或LiAlH4；叠氮物（3）与还原剂的摩尔投料比为1.0：0.5~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~6.0；反应温度为-78℃~150℃，优选为-20℃~80℃；反应时间为1~72小时，优选为2~48小时。
步骤E)：2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体或其光学异构体在无溶剂或溶剂中与卤代试剂反应，得相应的卤代物（4）消旋体或其光学异构体；其中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈，优选溶剂为：甲醇、二氯甲烷、氯仿、***、甲苯、乙酸或乙酸乙酯；卤代试剂为：二氯亚砜、二溴亚砜、硫酰卤、三氯化磷、三溴化磷、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、N-卤代酰胺（如：N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸）、卤化铜、四丁铵三溴化物、或氢溴酸吡啶过溴化物，优选卤化剂为：二氯亚砜、二溴亚砜、三氯化磷、三溴化磷、氢碘酸、溴化铜或三氯异氰尿酸；化合物（I）与卤代试剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~3.0；反应温度为-30℃~150℃，优选为-20℃~80℃；反应时间为0.5~24小时，优选为1~18小时。
步骤F) 由步骤E) 得到的卤代物（4）消旋体或其光学异构体在溶剂中与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得相应的邻苯二甲酰亚胺化合物（5）消旋体或其光学异构体；其中，反应所用溶剂为：水、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、C3~C8脂肪酮、苯、正庚烷、乙腈或甲苯，优选溶剂为：水、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮；卤代物（4）与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔投料比为1.0：1.0~4.0，优选为1.0：1.0~2.0；反应温度为0℃~160℃，优选为室温~130℃；反应时间为0.5~48小时，优选为1~24小时。
步骤G) 由步骤F) 得到的邻苯二甲酰亚胺化合物（5）消旋体或其光学异构体在溶剂中经胺基物氨解，得相应的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体；反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈，优选溶剂为：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯；氨解所用胺基物为：水合肼、甲胺、乙胺或乙醇胺，优选为：水合肼；邻苯二甲酰亚胺化合物（5）与氨解所用胺基物的摩尔投料比为1.0：1.0~100.0，优选为1.0：1.0~20.0；反应温度为0℃~160℃，优选为室温~90℃；反应时间为0.5~48小时，优选为1~24小时。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有收率高、反应条件温和、操作简便、反应环境友好、产品纯度高、适合较大规模制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（dl-I）的制备
在装有干燥管和通氩气的反应瓶中，加入LiAlH4 0.76 g（0.02mol）和40 ml无水四氢呋喃，室温搅拌10 min，滴加(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（1）2.18 g（0.01mol）溶于30 ml无水四氢呋喃的溶液，控制滴入速度，滴毕，继续回流搅拌反应2 h；反应结束后，冷却至室温，加入少量乙酸乙酯分解过剩的LiAlH4，减压蒸除溶剂，残余物中加入10%氢氧化钠水溶液50 ml，用乙酸乙酯2 X 50 ml提取，有机层合并，依次用去离子水和饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，得(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇1.97 g，收率96.5%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 205.1232 ([C13H16O2+H]+ 计算值：205.1229)。
实施例2
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（S-I）的制备
在反应瓶中，加入四氢呋喃50 ml，冰浴冷却，在氩气保护下，加入BF3·Et2O 4.27 g（0.03mol）和KBH4 1.14 g（0.03mol），室温搅拌反应1 h后，加入(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（1）1.09 g（0.005 mol），室温搅拌反应1 h后，逐步升温回流反应3 h，减压回收四氢呋喃，残余物用10%盐酸水溶液30 ml水解，水溶液用氯仿70 ml萃取，用10 %氢氧化钠水溶液调节pH至11~12，用乙酸乙酯2 X 50 ml提取，有机层合并，依次用去离子水和饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇0.94 g，收率92.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 205.1227 ([C13H16O2+H]+ 计算值：205.1229)。
实施例3
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（S-I）的制备
操作过程同实施例2，只是将四氢呋喃用乙二醇二甲醚替代，BF3·Et2O用H2SO4替代，KBH4用NaBH4替代，室温搅拌反应10 h，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇，收率93.8%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 205.1236 ([C13H16O2+H]+ 计算值：205.1229)。
实施例4
(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（R-I）的制备
操作过程同实施例1，只是将LiAlH4用B2H6无水四氢呋喃溶液替代，2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（1）消旋体用(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（1）替代，室温搅拌反应12 h，得(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇，收率98.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 205.1226 ([C13H16O2+H]+ 计算值：205.1229)。
实施例5
(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇甲烷磺酸酯（dl-2a）的制备
在反应瓶中加入(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇2.04 g（0.01 mol）、氯仿80 ml和吡啶0.012 mol，室温搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0~10 ℃，加入甲烷磺酰氯0.012 mol，室温搅拌反应8 h，反应结束后，反应液依次用10 %盐酸水溶液、去离子水和饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，得(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇甲烷磺酸酯2.68 g，收率95.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 305.0820 ([C14H18O4S+Na]+ 计算值：305.0823)。
实施例6
(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇苯磺酸酯（dl-2b）的制备
操作过程同实施例5，只是将甲烷磺酰氯用苯磺酰氯替代，氯仿用乙酸乙酯替代，吡啶用三乙胺替代，得(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇苯磺酸酯，收率93.6%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 367.0976 ([C19H20O4S+Na]+ 计算值：367.0980)。
实施例7
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇甲烷磺酸酯（S-2a）的制备
操作过程同实施例5，只是将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇用(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇替代，吡啶用碳酸氢钠替代，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇甲烷磺酸酯，收率96.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 305.0825 ([C14H18O4S+Na]+ 计算值：305.0823)。
实施例8
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇苯磺酸酯（S-2b）的制备
操作过程同实施例5，只是将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇用(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇替代，甲烷磺酰氯用苯磺酰氯替代，氯仿用甲苯替代，吡啶用碳酸钾替代，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇苯磺酸酯，收率90.9%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 367.0978 ([C19H20O4S+Na]+ 计算值：367.0980)。
实施例9
(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇甲烷磺酸酯（R-2a）的制备
操作过程同实施例5，只是将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇用(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇替代，得(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇甲烷磺酸酯，收率91.5%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 305.0818 ([C14H18O4S+Na]+ 计算值：305.0823)。
实施例10
(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇苯磺酸酯（R-2b）的制备
操作过程同实施例5，只是将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇用(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇替代，甲烷磺酰氯用苯磺酰氯替代，吡啶用碳酸钾替代，得(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇苯磺酸酯，收率89.5%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 367.0985 ([C19H20O4S+Na]+ 计算值：367.0980)。
实施例11
(dl)-8-(2-叠氮乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃（dl-3）的制备
将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇甲烷磺酸酯0.01 mol、叠氮钠0.015 mol和N,N-二甲基甲酰胺40 ml加入反应瓶中，80 ℃搅拌反应5 h，反应结束后，冷却至室温，加入去离子水50 ml，用乙酸乙酯2 X 70 ml提取，有机层合并，依次用去离子水和饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，得(dl)-8-(2-叠氮乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃，收率97.2%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 230.1295 ([C13H15N3O+H]+ 计算值：230.1293)。
实施例12
(S)-8-(2-叠氮乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃（S-3）的制备
操作过程同实施例11，只是将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇甲烷磺酸酯用(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇甲烷磺酸酯替代，得(S)-8-(2-叠氮乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃，收率96.5%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 230.1291 ([C13H15N3O+H]+ 计算值：230.1293)。
实施例13
(R)-8-(2-叠氮乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃（R-3）的制备
操作过程同实施例11，只是将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇甲烷磺酸酯用(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇苯磺酸酯替代，N,N-二甲基甲酰胺用丙酮替代，反应温度为回流反应，得(R)-8-(2-叠氮乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃，收率90.9%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 230.1285 ([C13H15N3O+H]+ 计算值：230.1293)。
实施例14
(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐（dl-II）的制备
将(dl)-8-(2-叠氮乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃0.01 mol溶于乙二醇二甲醚30 ml中，升温至50 ℃滴加亚磷酸三甲酯0.02 mol，保温搅拌反应3 h后升温至70 ℃，加入20%盐酸水溶液2 ml，保温搅拌反应2 h，反应结束后，冷却至室温，用10%氢氧化钠水溶液调节溶液pH至强碱性，乙酸乙酯2 X 50 ml提取，有机层合并，用氯化氢***溶液中和至强酸性，减压蒸除溶剂，残余固体用丙酮-甲醇混合溶剂重结晶，得(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶，收率89.3%。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 8.07(brs, 3H, NH3), 6.92(d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.55(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 4.58~4.42(m, 2H, OCH2), 3.24~3.06(m, 3H, CH, CH2NH2), 2.86~2.65(m, 4H, 2XArCH2), 2.25~2.05(m, 2H, CH2), 1.76~1.60(m, 2H, CH2)；HR-TOFMS (+Q) m/z:204.1393 ([C13H18ClNO-Cl]+计算值：204.1388)。
实施例15
(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐（dl-II）的制备
操作过程同实施例14，只是将乙二醇二甲醚用甲醇替代，亚磷酸三甲酯用NaBH4替代，得(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶，收率87.0%；1H NMR数据与实施例14基本一致。
实施例16
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐（S-II）的制备
将(S)-8-(2-叠氮乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃0.01 mol和乙醇50 ml加入氢化反应釜中，室温搅拌至均匀后，加入新鲜制备的Raney Ni催化剂1.5 g，反应釜用氢气置换三次后，于50 ℃、1.0×106 Pa压力下保温搅拌反应8 h；反应结束后，冷却至室温，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压回收溶剂，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的无色油状液体，收率99.0 %。所得游离碱用氯化氢乙醇溶液中和至强酸性，减压蒸除溶剂，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐，mp: 260~264 ℃(dec.)；1H NMR数据与实施例14基本一致。
实施例17
(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐（R-II）的制备
操作过程同实施例16，只是将(S)-8-(2-叠氮乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃用(R)-8-(2-叠氮乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃替代，乙醇用乙酸乙酯替代，Raney Ni用10% Pd-C替代，得(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐，mp: 259~263 ℃(dec.)；1H NMR数据与实施例14基本一致。
实施例18
(dl)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃（dl-4a）的制备
将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇0.01 mol溶于二氯甲烷60 ml，置冰浴中冷却至0-5℃，滴加入二氯亚砜0.015 mol，然后自然升温至室温，搅拌反应12 h，反应结束后，反应液依次用去离子水、10%碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，得(dl)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃，收率90.7%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 223.0887 ([C13H15ClO+H]+ 计算值：223.0890)。
实施例19
(S)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃（S-4a）的制备
操作过程同实施例18，只是将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇用(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇替代，二氯亚砜用三氯异氰尿酸替代，得(S)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃，收率95.5%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 223.0891 ([C13H15ClO+H]+ 计算值：223.0890)。
实施例20
(R)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃（R-4a）的制备
操作过程同实施例18，只是将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇用(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇替代，二氯亚砜用三氯化磷替代，得(R)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃，收率93.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 223.0885 ([C13H15ClO+H]+ 计算值：223.0890)。
实施例21
(dl)-8-(2-溴乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃（dl-4b）的制备
操作过程同实施例18，只是将二氯亚砜用三溴化磷替代，二氯甲烷用***替代，得(dl)-8-(2-溴乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃，收率92.8%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 267.0387 ([C13H15BrO+H]+ 计算值：267.0385)。
实施例22
(S)-8-(2-溴乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃（S-4b）的制备
操作过程同实施例18，只是将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇用(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇替代，二氯亚砜用三溴化磷替代，得(S)-8-(2-溴乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃，收率95.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 267.03881 ([C13H15BrO+H]+ 计算值：267.0385)。
实施例23
(R)-8-(2-溴乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃（R-4b）的制备
操作过程同实施例18，只是将(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇用(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇替代，二氯亚砜用溴化铜替代，得(R)-8-(2-溴乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃，收率88.9%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 267.03884 ([C13H15BrO+H]+ 计算值：267.0385)。
实施例24
(dl)-8-(2-碘乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃（dl-4c）的制备
操作过程同实施例18，只是将二氯亚砜用氢碘酸替代，二氯甲烷用***替代，得(dl)-8-(2-碘乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃，收率85.9%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 315.0243 ([C13H15IO+H]+ 计算值：315.0246)。
实施例25
(dl)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺（dl-5）的制备
在反应瓶中加入(dl)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃0.01 mol、邻苯二甲酰亚胺钾0.012 mol和N,N-二甲基甲酰胺60 ml，80 ℃搅拌反应5 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加入去离子水50 ml，用乙酸乙酯2 X 70 ml提取，有机层合并，依次用去离子水和饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，得(dl)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺，收率86.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 334.1445 ([C21H19NO3+H]+ 计算值：334.1443)。
实施例26
(dl)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺（dl-5）的制备
操作过程同实施例25，只是将(dl)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃用(dl)-8-(2-溴乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃替代，得(dl)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺，收率92.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 334.1447 ([C21H19NO3+H]+ 计算值：334.1443)。
实施例27
(dl)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺（dl-5）的制备
操作过程同实施例25，只是将(dl)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃用(dl)-8-(2-碘乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃替代，得(dl)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺，收率84.1%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 334.1441 ([C21H19NO3+H]+ 计算值：334.1443)。
实施例28
(S)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺（S-5）的制备
操作过程同实施例25，只是将(dl)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃用(S)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃替代，N,N-二甲基甲酰胺用丙酮替代，回流搅拌反应12 h，得(S)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺，收率91.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 334.1443 ([C21H19NO3+H]+ 计算值：334.1443)。
实施例29
(S)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺（S-5）的制备
操作过程同实施例25，只是将(dl)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃用(S)-8-(2-溴乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃替代，得(S)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺，收率96.2%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 334.1442 ([C21H19NO3+H]+ 计算值：334.1443)。
实施例30
(R)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺（R-5）的制备
操作过程同实施例25，只是将(dl)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃用(R)-8-(2-溴乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃替代，得(S)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺，收率93.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 334.1448 ([C21H19NO3+H]+ 计算值：334.1443)。
实施例31
(R)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺（R-5）的制备
操作过程同实施例25，只是将(dl)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃用(R)-8-(2-氯乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃替代，得(S)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺，收率88.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 334.1438 ([C21H19NO3+H]+ 计算值：334.1443)。
实施例32
(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐（dl-II）的制备
将(dl)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺0.01 mol溶于乙醇50 ml中，加入80%水合肼0.03 mol，室温搅拌反应12 h，过滤析出的固体，所得滤液减压蒸除溶剂，乙酸乙酯2 X 50 ml提取，有机层合并，用氯化氢***溶液中和至强酸性，减压蒸除溶剂，残余固体用丙酮-甲醇混合溶剂重结晶，得(dl)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶，收率85.0%；1H NMR数据与实施例14基本一致。
实施例33
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐（S-II）的制备
操作过程同实施例32，只是将(dl)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺用(S)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺替代，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶，收率87.8%；1H NMR数据与实施例14基本一致。
实施例34
(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐（R-II）的制备
操作过程同实施例32，只是将(dl)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺用(R)-2-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺替代，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶，收率86.5%；1H NMR数据与实施例14基本一致。
Claims (9)
1.一类化合物，其特征在于所述化合物为2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体和其光学异构体，其化学结构式为：
式中：化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。
2.如权利要求1所述2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体和其光学异构体的制备方法，其特征在于以2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（1）消旋体或其光学异构体为起始原料，在合适溶剂中，经还原反应，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体或相应的光学异构体。
3.如权利要求2所述的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体和其光学异构体的的制备方法，其特征在于还原反应所用还原剂为：B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物、金属硼氢化物与酸所组成的复合物；还原剂、酸与化合物（1）的摩尔投料比为还原剂：酸：化合物（1）=1.0~10.0：0~10.0：1.0；还原反应所用溶剂为C1~C6脂肪醇、四氢呋喃、***、乙酸乙酯、苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚；反应温度为-78℃~150℃；还原反应时间为1~72小时。
4.如权利要求1所述的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体和其光学异构体用于制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体的方法，其特征在于包括如下步骤：
B)：2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体或其光学异构体在溶剂和碱性条件下与磺酰氯反应，得相应的磺酸酯（2）消旋体或其光学异构体；
式中：R为C1~4烷基、苯基或对甲苯基；
C)：由步骤B) 得到的磺酸酯（2）消旋体或其光学异构体在溶剂中与叠氮钠作用，得相应的叠氮物（3）消旋体或其光学异构体；
D)：由步骤C) 得到的叠氮物（3）消旋体或其光学异构体在溶剂中经催化氢化还原或化学还原剂还原，将叠氮基还原为氨基，得相应的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体；
或者是包括如下步骤：
E)：2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇（I）消旋体或其光学异构体在无溶剂或溶剂中与卤代试剂反应，得相应的卤代物（4）消旋体或其光学异构体；
式中：X为Cl、Br或I；
F) 由步骤E) 得到的卤代物（4）消旋体或其光学异构体在溶剂中与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得相应的邻苯二甲酰亚胺化合物（5）消旋体或其光学异构体；
G) 由步骤F) 得到的邻苯二甲酰亚胺化合物（5）消旋体或其光学异构体在溶剂中经胺基物氨解，得相应的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体。
5.如权利要求4所述的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体的制备方法，其特征在于，
所述步骤B) 中，反应所用溶剂为：***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、C3~C8脂肪酮、苯、正庚烷、乙腈或甲苯；所用磺酰氯为：C1~4烷基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯或上述各种碱的组合；化合物（I）：磺酰氯：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~4.0：0.5~4.0；反应温度为-30℃~100℃；反应时间为0.5~48小时；
所述步骤C) 中，反应所用溶剂为：水、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、C3~C8脂肪酮、苯、正庚烷、乙腈或甲苯；磺酸酯（2）与叠氮钠的摩尔投料比为1.0：1.0~6.0；反应温度为0℃~160℃；反应时间为0.5~48小时；
所述步骤D) 中，催化氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、己烷、庚烷、辛烷；所用催化剂为：Raney Ni、1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯或二氯化钯；叠氮物（3）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~48小时；
所述步骤D) 中，化学还原所用溶剂为：C1~C6脂肪醇、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯；反应所用还原剂为：三苯基膦、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、水合肼、巯基乙酸、NaBH4或LiAlH4；叠氮物（3）与还原剂的摩尔投料比为1.0：0.5~10.0；反应温度为-78℃~150℃；反应时间为1~72小时。
6.如权利要求4所述的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤E) 中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈；卤代试剂为：二氯亚砜、二溴亚砜、硫酰卤、三氯化磷、三溴化磷、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、卤化铜、四丁铵三溴化物或氢溴酸吡啶过溴化物；化合物（I）与卤代试剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0；反应温度为-30℃~150℃；反应时间为0.5~24小时；
所述步骤F) 中，反应所用溶剂为：水、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、C3~C8脂肪酮、苯、正庚烷、乙腈或甲苯；卤代物（4）与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔投料比为1.0：1.0~4.0；反应温度为0℃~160℃；反应时间为0.5~48小时；
所述步骤G) 中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈；氨解所用胺基物为：水合肼、甲胺、乙胺或乙醇胺；邻苯二甲酰亚胺化合物（5）与氨解所用胺基物的摩尔投料比为1.0：1.0~100.0；反应温度为0℃~160℃；反应时间为0.5~48小时。
7.一类化合物，其特征在于它是具有化学结构通式（2）或（3）所示的化合物：
式中：R为C1~4烷基、苯基或对甲苯基；所述化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。
8.一类化合物，其特征在于它是具有化学结构通式（4）或（5）所示的化合物：
式中：X为Cl、Br或I；所述化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。
9.如权利要求1、7和8所述任意化合物在制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（II）消旋体或其光学异构体中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103035136A CN102391220A (zh) | 2011-10-10 | 2011-10-10 | 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103035136A CN102391220A (zh) | 2011-10-10 | 2011-10-10 | 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102391220A true CN102391220A (zh) | 2012-03-28 |
Family
ID=45858628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011103035136A Pending CN102391220A (zh) | 2011-10-10 | 2011-10-10 | 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102391220A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924410A (zh) * | 2012-10-29 | 2013-02-13 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种雷美替胺的制备方法及其中间体 |
| CN103664849A (zh) * | 2012-08-31 | 2014-03-26 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙胺的方法 |
| CN103880795A (zh) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途 |
| CN104844648A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-08-19 | 中国人民解放军63975部队 | 一种硫代磷酸酯类化合物的合成方法 |
| CN113045523A (zh) * | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法 |
| WO2021210920A1 (ko) * | 2020-04-16 | 2021-10-21 | 제이투에이치바이오텍 주식회사 | 라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1900067A (zh) * | 1996-03-08 | 2007-01-24 | 武田药品工业株式会社 | 三环化合物及其制备和用途 |
| EP2098519A1 (en) * | 2007-05-31 | 2009-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| CN102321056A (zh) * | 2011-07-29 | 2012-01-18 | 宁波人健药业集团有限公司 | 一种合成雷美替胺的方法 |
-
2011
- 2011-10-10 CN CN2011103035136A patent/CN102391220A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1900067A (zh) * | 1996-03-08 | 2007-01-24 | 武田药品工业株式会社 | 三环化合物及其制备和用途 |
| EP2098519A1 (en) * | 2007-05-31 | 2009-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| CN102321056A (zh) * | 2011-07-29 | 2012-01-18 | 宁波人健药业集团有限公司 | 一种合成雷美替胺的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KOHJI FUKATSU，等: "Synthesis of a Novel Series of Benzocycloalkene Derivatives as Melatonin Receptor Agonists", 《JOURNAL OF MEDCINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664849A (zh) * | 2012-08-31 | 2014-03-26 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙胺的方法 |
| CN103664849B (zh) * | 2012-08-31 | 2017-03-29 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 制备2‑(1,6,7,8‑四氢‑2H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑亚基乙胺的方法 |
| CN102924410A (zh) * | 2012-10-29 | 2013-02-13 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种雷美替胺的制备方法及其中间体 |
| CN103880795A (zh) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途 |
| CN103880795B (zh) * | 2012-12-21 | 2018-03-16 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途 |
| CN104844648A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-08-19 | 中国人民解放军63975部队 | 一种硫代磷酸酯类化合物的合成方法 |
| CN113045523A (zh) * | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法 |
| CN113045523B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-09-23 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法 |
| WO2021210920A1 (ko) * | 2020-04-16 | 2021-10-21 | 제이투에이치바이오텍 주식회사 | 라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물 |
| KR20210128263A (ko) * | 2020-04-16 | 2021-10-26 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물 |
| KR102359229B1 (ko) | 2020-04-16 | 2022-02-07 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102391220A (zh) | 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN101654445B (zh) | 用于制备雷美替胺的化合物、其制备方法和用途 | |
| CN104447445B (zh) | 一种合成阿普斯特中间体的制备方法 | |
| CN101824012B (zh) | 2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈及其制备方法和用途 | |
| CN102276559B (zh) | 3-羟甲基四氢呋喃的合成方法 | |
| CN101130544B (zh) | 依匹斯汀的化学合成方法 | |
| CN101107228B (zh) | (z)-1-苯基-1-(n,n-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法 | |
| CN103373989B (zh) | 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法 | |
| EP2912008B1 (en) | Process for preparing 2-methoxymethyl-1,4-benzenediamine and salts thereof | |
| CN103509025A (zh) | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 | |
| CN104860872A (zh) | 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法 | |
| CN103804232B (zh) | 一种1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN101643439A (zh) | 一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法 | |
| CN103508934A (zh) | 一种格列齐特的制备方法 | |
| CN102295611A (zh) | 一种神经激肽1受体拮抗剂类药物的合成方法 | |
| CN104804008B (zh) | 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法 | |
| CN105461617A (zh) | 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法 | |
| CN104447355A (zh) | 一种制备盐酸溴己新的新方法 | |
| CN105837526A (zh) | 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法 | |
| CN102617528B (zh) | 光学活性三环乙酸盐类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN102993116A (zh) | 一种苯并噁嗪类激动剂的制备方法 | |
| CN105985348B (zh) | 一种溴甲基纳曲酮的制备方法 | |
| CN103319358B (zh) | 一种7-氨基庚酸的制备方法 | |
| CN103130704B (zh) | 一种制备4-(2-羟乙基)-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮的新方法 | |
| CN107118211A (zh) | 利奥西呱的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120328 |