CN106588746B - 格列齐特侧链的制备方法和格列齐特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种格列齐特侧链N‑氨基‑3‑氮杂双环[3.3.0]辛烷的制备方法，用过渡金属原子改性的钌碳催化剂一步加氢还原N‑氨基环戊烷酰亚胺得到。本发明所使用的改性钌碳催化剂催化活性显著高于现有商业钌碳催化剂，可使N‑氨基环戊烷酰亚胺中难以实现的酰亚胺加氢反应顺利进行。本发明格列齐特侧链的制备方法，安全、高效，收率高，后处理简单，催化剂可循环套用，大幅降低了生产成本，基本做到了绿色合成，没有废水、废渣产生，尤其适合大规模工业化生产。本发明还涉及一种格列齐特的生产方法，具有合成路线短、收率高、制备成本低等优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种糖尿病药物格列齐特侧链的新制备方法，具体涉及格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的新制备方法，本发明还涉及一种格列齐特的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
格列齐特(Gliclazide)是第二代磺酰脲类口服降糖药物，能有效地降低血糖和改善凝血功能，特别适用于各种亚型的非胰岛素依赖型糖尿病患者，并且副作用较小。随着我国人民生活水平的日益提高，糖尿病作为一种富贵病倍受关注，研究降糖类药物具有非常重要的实际意义。
格列齐特的合成，最关键的是其侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成。目前，格列齐特侧链的生产工艺陈旧，污染大，三废多，成本较高，导致格列齐特成品药价格居高不下。目前合成格列齐特侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷主要有以下几种路线：
1.日本专利(公开号JP05065270和JP06041073)，公开了一种采用环戊烷酰亚胺为原料经过还原、亚硝化和锌粉还原等步骤得到目标产物：
该方法是比较传统和经典的生产方法，目前国内都采用该方法生产。但该生产方法中，环戊烷酰亚胺的还原难度较大，所使用的还原剂氢化铝锂和碱金属硼氢化物等价格较为昂贵，并且容易引起***，在运输和使用中都存在较大的危险。
2.中国专利(公开号CN101235011)，主要是采用环戊烷二甲酸酐为原料，与肼反应合成N-氨基环戊烷酰亚胺。该专利简单地提到了以下路线：
但是N-氨基环戊烷酰亚胺的还原，仍需要用到硼氢化钾和路易斯酸等价格较为昂贵且有一定危险的还原试剂。
3.中国专利(公开号CN102584677)，合成路线如下：
该路线采用N-氨基环戊烷酰亚胺为原料，用锌铜催化剂在高温(200-250℃)、高压(15MPa)条件下加氢反应得到格列齐特侧链。然而该方法主要的缺陷是反应条件苛刻，对设备要求高，能耗高，生产危险性比较大，不利于安全生产，产业化难度较大。另外，该方法中催化剂不能有效地回收再利用，一次性使用成本太高。
因此，研发一种生产格列齐特侧链的新方法，降低生产成本，进而提供一种绿色、安全的格列齐特生产方法，成为格列齐特制备领域迫切需要解决的技术问题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成格列齐特侧链的新方法和合成格列齐特的新方法。该方法工艺简单、安全、便于操作、收率高、成本低廉且无损环境。
本发明提供了一种格列齐特侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)的制备方法，包括：用过渡金属原子改性的钌碳催化剂，加氢还原N-氨基环戊烷酰亚胺(II)制备N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，过渡金属原子改性的钌碳催化剂包括：活性炭载体，在活性炭载体上负载钌纳米粒子和过渡金属纳米粒子。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，过渡金属是钼、钨、钒、铼或钴中的至少一种。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，钌原子占催化剂的质量百分比为3％～10％，过渡金属原子的摩尔量是钌原子摩尔量的1/16～1/4。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述方法包括：将N-氨基环戊烷酰亚胺溶解在酸性水溶液中，加入过渡金属原子改性的钌碳催化剂，在氢气压力为6～9MPa，温度为90～140℃的条件下，还原16～20小时，生成N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述方法进一步包括：反应完成后，降温至室温，泄压，过滤，滤饼钌碳催化剂套用于下次反应，滤液减压浓缩，回收酸水套用于下次反应，浓缩得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷粗品，粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，催化酸是醋酸、磷酸、硫酸或甲磺酸中的至少一种。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，酸的摩尔量是N-氨基环戊烷酰亚胺摩尔量的1～3倍。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，氢气压力为8～9Mpa，还原温度为120～130℃。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，催化剂的质量是N-氨基环戊烷酰亚胺质量的10～30％。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，过渡金属原子改性的钌碳催化剂的制备包括以下步骤：
将活性炭载体与钌溶液混合吸附；
加入一定量的过渡金属盐溶液，继续搅拌吸附1～3小时；
加入还原剂溶液还原1～3小时；
反应结束后，抽滤，洗涤，干燥，得到过渡金属原子改性的钌碳催化剂。
本发明还提供了一种格列齐特的制备方法，包括：用上述方法制备格列齐特侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)，将制得的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)与对甲苯磺酰脲反应，制备格列齐特。
本发明的有益效果主要体现在：
1.本发明以N-氨基环戊烷酰亚胺为原料，用过渡金属原子改性的高活性钌碳催化剂一步加氢得到格列齐特侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷。本发明所使用的改性钌碳催化剂催化活性显著高于现有商业钌碳催化剂，可使N-氨基环戊烷酰亚胺中难以实现的酰亚胺加氢反应顺利进行。
2.本发明的格列齐特侧链的生产方法，加氢反应温度低，氢气压力低，安全、高效；工艺路线短，收率高达90％左右；后处理简单，催化剂可套用(循环使用)20次以上，酸水蒸馏后可循环套用，基本做到了绿色合成，没有废水、
废渣产生，避免了现有生产方法中使用硼氢化物、氢化铝锂、锌粉等还原产生大量固废和废水，适合大规模工业化生产。
3.本发明的格列齐特的生产方法，合成路线短、收率高、大幅降低了制备成本，制得的格列齐特药品更具价格优势。
具体实施方式
下文提供了具体的实施方式进一步说明本发明，但本发明不仅仅限于以下的实施方式。
为实现上述目的，发明人经过不断研究发现，采用格林凯默公司自主研发制造的过渡金属原子改性的特殊钌碳催化剂，可使N-氨基环戊烷酰亚胺中难以实现的酰亚胺加氢反应顺利进行，从而实现了由N-氨基环戊烷酰亚胺一步加氢生产格列齐特侧链，并获得90％左右的高产率。该方法不仅避免了现有生产方法中使用硼氢化物、氢化铝锂、锌粉等催化剂还原产生大量固废和废水的问题，而且催化剂可以回收再利用，大幅降低了生产成本。用该方法生产格列齐特，不仅合成路线短、收率高、后处理简单，而且生产成本低，更具价格优势，有效解决了现有技术中的问题。
本发明提供一种格列齐特侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)的制备方法，以N-氨基环戊烷酰亚胺(II)为原料，用过渡金属原子改性的高活性钌碳催化剂一步加氢得到格列齐特侧链(I)，具体制备方法如下：
将N-氨基环戊烷酰亚胺(II)溶解在酸性水溶液中，加入过渡金属原子改性的高活性钌碳催化剂，在氢气压力为6～9MPa，温度为90～140℃的条件下，还原16～20小时，生成N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)。之后降温至室温，泄压，过滤，滤饼钌碳催化剂可套用(循环使用)于下次反应，滤液减压浓缩，酸水通常经蒸馏后回收可套用于下次反应，浓缩得到格列齐特侧链粗品，粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐。
其中，催化酸可以是醋酸、磷酸、硫酸或甲磺酸等，优选醋酸。在酸性条件下催化，酸可以让钌保持活性，不被含氮化合物钝化。酸的摩尔量可以是N-氨基环戊烷酰亚胺摩尔量的1～3倍。
使用水作为溶剂，水的质量可以是N-氨基环戊烷酰亚胺的2～4倍。
作为优选，氢气压力为8～9Mpa，还原温度为120～130℃。
催化剂的质量可以是N-氨基环戊烷酰亚胺质量的10～30％。
本发明所使用的钌碳催化剂是由格林凯默公司自主研发制造的高活性钌碳催化剂，包括：活性炭载体，在活性炭载体上负载钌纳米粒子和过渡金属纳米粒子。其中，过渡金属优选钼、钨、钒、铼或钴中的至少一种。钌原子占催化剂的质量百分比为3wt％～10wt％。过渡金属原子的摩尔量可以是钌原子摩尔量的1/16～1/4。该改性的高活性钌碳催化剂已被申请人申请专利，申请号：201611030379.6，发明名称：一种过渡金属原子改性的高活性钌碳催化剂及其制备方法，在此全文引用。
该改性的高活性钌碳催化剂可以通过下述方法制备：
(1)将活性炭载体与钌溶液混合吸附；
(2)加入一定量的过渡金属盐溶液，继续搅拌吸附1～3小时；
(3)加入还原剂溶液还原1～3小时；
(4)反应结束后，抽滤，用去离子水洗涤至近中性，干燥，得到过渡金属原子改性的钌碳催化剂。
其中，步骤(1)中，钌溶液为可溶性的钌溶液，如氯化钌、硫酸钌、三硝酸亚硝酸钌或醋酸钌溶液等。按照钌原子占催化剂的质量百分比为3wt％～10wt％，配制相应量的钌溶液。
步骤(2)中，过渡金属盐溶液优选为钼、钨、钒、铼或钴中至少一种金属的可溶性盐溶液，如钼酸铵溶液((NH4)6Mo7O24)、氯化钨溶液(WCl6)、钒酸铵溶液(NH4VO3)、高铼酸铵溶液(NH4ReO4)或硝酸钴溶液(Co(NO3)2)等。过渡金属原子的摩尔量可以是钌原子摩尔量的1/16～1/4。还原剂可以是硼氢化钠或甲酸钠。还原剂应适当过量，以将钌溶液和过渡金属盐溶液完全还原为宜。
该改性的高活性钌碳催化剂，通过加入过渡金属原子，使其催化活性得以大幅提升，打破了传统钌碳催化剂的活性限制瓶颈，表现出比商业钌碳催化剂高得多的催化活性。过渡金属原子改性有效提高钌碳催化剂活性的原因可能是：过渡金属原子掺入后，一方面增加了反应底物在其表面的吸附，另一方面是过渡金属原子与钌原子产生协同作用，改变了钌原子的电子结构，有利于活化氢气。经过大量的试验研究，发明人摸索出了钼、钨、钒、铼或钴为几种非常有效的改性金属原子和上述的改性方法。
用该改性的钌碳催化剂催化N-氨基环戊烷酰亚胺一步加氢合成格列齐特侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷，不仅使难以实现的酰亚胺加氢反应得以实现，获得了90％左右的高产率和99％以上的高纯度，而且催化剂可套用20次以上，酸水蒸馏后也可循环套用，真正实现了绿色、安全合成。
上述方法制得的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)进一步与对甲苯磺酰脲反应，合成格列齐特，具体反应如下：
将上述方法制得的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐与对甲苯磺酰脲按摩尔比1：1～1.5加入甲苯中，加热回流至反应完全；减压旋转蒸发去除甲苯，加入水，常温析晶，抽滤，固体用水洗，乙酸乙酯重结晶，70～90℃真空干燥，得到格列齐特产品。
本发明以N-氨基环戊烷酰亚胺为原料，用过渡金属原子改性的高活性钌碳催化剂一步加氢得到格列齐特侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷，然后与对甲苯磺酰脲反应生成格列齐特的路线，具有合成路线短、收率高、后处理简单，制备成本低等优势，尤其适合大规模工业化生产。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。
上文及下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
上文及下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到或用已知的常规方法制备。
实施例1
(1)钼原子改性钌碳催化剂的制备
称取47.26kg活性炭粉末分散于200L去离子水中；称取6.723kg三水合氯化钌，溶解于100L去离子水中；在搅拌条件下，将二者混合，吸附1小时；称取1.911kg钼酸铵固体((NH4)6Mo7O24·4H2O)，溶解于50L去离子水中，搅拌条件下逐渐加入上述活性炭溶液中；搅拌吸附1小时后，逐渐加入硼氢化钠水溶液(1.2kg硼氢化钠溶解于100L去离子水)，室温下反应1小时后，抽滤，用去离子水清洗5遍至近中性，80℃烘箱干燥12小时，得到钼原子改性的钌碳催化剂，其中钌的质量百分含量为5wt％，钼的质量百分含量为2wt％(按催化剂总质量计)。从TEM电镜图上可以看到，大小约5纳米的颗粒均匀分布于活性炭载体上。
(2)格列齐特侧链的制备
在20L三口瓶内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺4kg，醋酸3L，水10L，搅拌溶解，加入上述制备的钼原子改性钌碳催化剂(钌含量：5wt％，钼含量：2wt％)600g。搅拌下，真空吸入20L高压釜内。在氢气压力为8MPa，温度为130℃的条件下，反应20小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液减压浓缩，回收醋酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约4.2kg。粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐3.8kg，纯度99.6％(GC)，收率：89％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
(3)催化剂的套用
在20L三口瓶内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺4kg，醋酸3L，水10L，搅拌溶解，加入回收的钼原子改性钌碳催化剂(在同样的反应条件下已经循环使用6次)600g。搅拌下，真空吸入20L高压釜内。在氢气压力为8MPa，温度为140℃的条件下，反应16小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液减压浓缩，回收醋酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约4.1kg。粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐3.9kg，纯度99.7％(GC)，收率：91％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
可见，催化剂套用多次后仍保持很高的活性。
实施例2
在500L高压釜内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺100kg，醋酸70L，水250L，搅拌溶解，加入实施例1(1)制备的钼原子改性钌碳催化剂(钌含量：5wt％，钼含量：2wt％)15kg。控制氢气压力为8MPa，温度为135℃的条件下，反应20小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液转移至浓缩釜减压浓缩，回收醋酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约114kg。加入盐酸处理，然后加入甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，离心机甩料，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐97.7kg，纯度99.7％(GC)，收率：92％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
实施例3
(1)钨原子改性钌碳催化剂的制备
称取47.26kg活性炭粉末分散于200L去离子水中；称取6.723kg三水合氯化钌，溶解于100L去离子水中；在搅拌条件下，将二者混合，吸附1小时；称取1kg氯化钨固体(WCl6)，溶解于50L去离子水中，搅拌条件下逐渐加入上述活性炭溶液中；搅拌吸附1小时后，逐渐加入甲酸钠水溶液(2kg甲酸钠溶解于100L去离子水)，80℃下反应1小时后，抽滤，用去离子水清洗5遍至近中性，80℃烘箱干燥12小时，得到钨原子改性的钌碳催化剂，其中钌的质量百分含量为5wt％，钨的质量百分含量为0.9wt％(按催化剂总质量计)。从TEM电镜图上可以看到，大小约8纳米的颗粒均匀分布于活性炭载体上。
(2)格列齐特侧链的制备
在20L三口瓶内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺4kg，醋酸4L，水15L，搅拌溶解，加入上述制备的钨原子改性钌碳催化剂(钌含量：5wt％，钨含量：0.9wt％)700g。搅拌下，真空吸入20L高压釜内。在氢气压力为9MPa，温度为130℃的条件下，反应17小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液减压浓缩，回收醋酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约4.7kg。粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐4kg，纯度99.5％(GC)，收率：94％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
(3)催化剂的套用
在20L三口瓶内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺4kg，醋酸4L，水15L，搅拌溶解，加入回收的钨原子改性钌碳催化剂(在同样的反应条件下已经循环使用6次)700g。搅拌下，真空吸入20L高压釜内。在氢气压力为9MPa，温度为140℃的条件下，反应16小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液减压浓缩，回收醋酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约4.8kg。粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐4.1kg，纯度99.4％(GC)，收率：96％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
可见，催化剂套用多次后仍保持很高的活性。
实施例4
(1)钒原子改性钌碳催化剂的制备
称取47.5kg活性炭粉末分散于200L去离子水中；称取6.47kg三水合氯化钌，溶解于100L去离子水中；在搅拌条件下，将二者混合，吸附1小时；称取0.3kg钒酸铵固体(NH4VO3)，溶解于50L去离子水中，搅拌条件下逐渐加入上述活性炭溶液中；搅拌吸附1小时后，逐渐加入硼氢化钠水溶液(1.2kg硼氢化钠溶解于100L去离子水)，室温下反应1小时后，抽滤，用去离子水清洗5遍至近中性，80℃烘箱干燥12小时，得到钒原子改性的钌碳催化剂，其中钌的质量百分含量为5wt％，钒的质量百分含量为0.26wt％(按催化剂总质量计)。从TEM电镜图上可以看到，大小约10纳米的颗粒均匀分布于活性炭载体上。
(2)格列齐特侧链的制备
在20L三口瓶内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺4kg，甲磺酸5L，水8L，搅拌溶解，加入上述制备的钒原子改性钌碳催化剂(钌含量：5wt％，钒含量：0.26wt％)650g。搅拌下，真空吸入20L高压釜内。在氢气压力为6MPa，温度为130℃的条件下，反应20小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液减压浓缩，回收甲磺酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约4.1kg。粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐3.9kg，纯度99.4％(GC)，收率：92％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
(3)催化剂的套用
在20L三口瓶内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺4kg，甲磺酸5L，水8L，搅拌溶解，加入回收的钒原子改性钌碳催化剂(在同样的反应条件下已经循环使用6次)650g。搅拌下，真空吸入20L高压釜内。在氢气压力为7MPa，温度为130℃的条件下，反应19小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液减压浓缩，回收甲磺酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约4.3kg。粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐4kg，纯度99.2％(GC)，收率：94％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
可见，催化剂套用多次后仍保持很高的活性。
实施例5
(1)铼原子改性钌碳催化剂的制备
称取47.5kg活性炭粉末分散于200L去离子水中；称取6.47kg三水合氯化钌，溶解于100L去离子水中；在搅拌条件下，将二者混合，吸附1小时；称取0.66kg高铼酸铵固体(NH4ReO4)，溶解于50L去离子水中，搅拌条件下逐渐加入上述活性炭溶液中；搅拌吸附1小时后，逐渐加入硼氢化钠水溶液(1.2kg硼氢化钠溶解于100L去离子水)，室温下反应1小时后，抽滤，用去离子水清洗5遍至近中性，80℃烘箱干燥12小时，得到铼原子改性的钌碳催化剂，其中钌的质量百分含量为5wt％，铼的质量百分含量为0.9wt％(按催化剂总质量计)。
(2)格列齐特侧链的制备
在20L三口瓶内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺4kg，醋酸2L，水10L，搅拌溶解，加入上述制备的铼原子改性钌碳催化剂(钌含量：5wt％，铼含量：0.9wt％)550g。搅拌下，真空吸入20L高压釜内。在氢气压力为6MPa，温度为130℃的条件下，反应20小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液减压浓缩，回收醋酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约4.3kg。粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐4kg，纯度99.7％(GC)，收率：94％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
(3)催化剂的套用
在20L三口瓶内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺4kg，醋酸2L，水10L，搅拌溶解，加入回收的铼原子改性钌碳催化剂(在同样的反应条件下已经循环使用6次)550g。搅拌下，真空吸入20L高压釜内。在氢气压力为8MPa，温度为120℃的条件下，反应18小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液减压浓缩，回收醋酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约4.2kg。粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐3.9kg，纯度99.7％(GC)，收率：92％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
可见，催化剂套用多次后仍保持很高的活性。
实施例6
(1)钴原子改性钌碳催化剂的制备
称取47.5kg活性炭粉末分散于200L去离子水中；称取6.47kg三水合氯化钌，溶解于100L去离子水中；在搅拌条件下，将二者混合，吸附1小时；称取0.69kg六水合硝酸钴固体(Co(NO3)2·6H2O)，溶解于50L去离子水中，搅拌条件下逐渐加入上述活性炭溶液中；搅拌吸附1小时后，逐渐加入硼氢化钠水溶液(1.2kg硼氢化钠溶解于100L去离子水)，室温下反应1小时后，抽滤，用去离子水清洗5遍至近中性，80℃烘箱干燥12小时，得到钴原子改性的钌碳催化剂，其中钌的质量百分含量为5wt％，钴的质量百分含量为0.3wt％(按催化剂总质量计)。从TEM电镜图上可以看到，大小约5纳米的颗粒均匀分布于活性炭载体上。
(2)格列齐特侧链的制备
在20L三口瓶内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺4kg，醋酸3L，水15L，搅拌溶解，加入上述制备的钴原子改性钌碳催化剂(钌含量：5wt％，钴含量：0.3wt％)800g。搅拌下，真空吸入20L高压釜内。在氢气压力为9MPa，温度为100℃的条件下，反应17小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液减压浓缩，回收醋酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约4.4kg。粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐4.1kg，纯度99.2％(GC)，收率：96％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
(3)催化剂的套用
在20L三口瓶内，加入N-氨基环戊烷酰亚胺4kg，醋酸3L，水15L，搅拌溶解，加入回收的钴原子改性钌碳催化剂(在同样的反应条件下已经循环使用6次)800g。搅拌下，真空吸入20L高压釜内。在氢气压力为8MPa，温度为120℃的条件下，反应16小时。降温至室温，泄压，过滤。滤饼钌碳催化剂套用于下次反应。滤液减压浓缩，回收醋酸水套用于下次反应。浓缩得到格列齐特侧链粗品约4.3kg。粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐4kg，纯度99.3％(GC)，收率：94％。所得产品与对照品一致(GC分析)。
可见，催化剂套用多次后仍保持很高的活性。
实施例7
格列齐特的制备
在250mL三口瓶中加入实施例6(2)制备的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐20g，对甲苯磺酰脲30g，甲苯100ml，加热回流，反应3小时，反应结束后，减压蒸除甲苯，加入100ml水，室温搅拌析晶12小时，抽滤，洗涤固体，乙酸乙酯重结晶，80℃真空干燥15h小时，得产品37g，收率86％。
以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。
Claims (16)
1.一种格列齐特侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)的制备方法，包括：将N-氨基环戊烷酰亚胺(II)溶解在酸性水溶液中，加入过渡金属原子改性的钌碳催化剂，加氢还原N-氨基环戊烷酰亚胺(II)制备N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)；
其中，过渡金属原子改性的钌碳催化剂为：活性炭载体，在活性炭载体上负载钌纳米粒子和过渡金属纳米粒子，过渡金属是钼、钨、钒、铼或钴中的至少一种
2.根据权利要求1的方法，其中，钌原子占催化剂的质量百分比为3％～10％，过渡金属原子的摩尔量是钌原子摩尔量的1/16～1/4。
3.根据权利要求1或2的方法，包括：将N-氨基环戊烷酰亚胺溶解在酸性水溶液中，加入过渡金属原子改性的钌碳催化剂，在氢气压力为6～9MPa，温度为90～140℃的条件下，还原16～20小时，生成N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷。
4.根据权利要求3的方法，其中，催化酸是醋酸、磷酸、硫酸或甲磺酸中的至少一种。
5.根据权利要求3的方法，其中，酸的摩尔量是N-氨基环戊烷酰亚胺摩尔量的1～3倍。
6.根据权利要求3的方法，其中，氢气压力为8～9MPa ，还原温度为120～130℃。
7.根据权利要求3的方法，其中，催化剂的质量是N-氨基环戊烷酰亚胺质量的10～30％。
8.根据权利要求1-2、4-7中任一项的方法，其中，过渡金属原子改性的钌碳催化剂的制备包括以下步骤：
将活性炭载体与钌溶液混合吸附；
加入一定量的过渡金属盐溶液，继续搅拌吸附1～3小时；
加入还原剂溶液还原1～3小时；
反应结束后，抽滤，洗涤，干燥，得到过渡金属原子改性的钌碳催化剂。
9.一种格列齐特侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的制备方法，包括：将N-氨基环戊烷酰亚胺溶解在酸性水溶液中，加入过渡金属原子改性的钌碳催化剂，在氢气压力为6～9MPa，温度为90～140℃的条件下，还原16～20小时，反应完成后，降温至室温，泄压，过滤，滤饼钌碳催化剂套用于下次反应，滤液减压浓缩，回收酸水套用于下次反应，浓缩得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷粗品，粗品用盐酸处理，通过甲苯-乙醇混合溶剂重结晶，过滤，烘干，得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐；
其中，过渡金属原子改性的钌碳催化剂为：活性炭载体，在活性炭载体上负载钌纳米粒子和过渡金属纳米粒子，过渡金属是钼、钨、钒、铼或钴中的至少一种。
10.根据权利要求9的方法，其中，钌原子占催化剂的质量百分比为3％～10％，过渡金属原子的摩尔量是钌原子摩尔量的1/16～1/4。
11.根据权利要求9的方法，其中，催化酸是醋酸、磷酸、硫酸或甲磺酸中的至少一种。
12.根据权利要求9的方法，其中，酸的摩尔量是N-氨基环戊烷酰亚胺摩尔量的1～3倍。
13.根据权利要求9的方法，其中，氢气压力为8～9MPa ，还原温度为120～130℃。
14.根据权利要求9的方法，其中，催化剂的质量是N-氨基环戊烷酰亚胺质量的10～30％。
15.根据权利要求9的方法，其中，过渡金属原子改性的钌碳催化剂的制备包括以下步骤：
将活性炭载体与钌溶液混合吸附；
加入一定量的过渡金属盐溶液，继续搅拌吸附1～3小时；
加入还原剂溶液还原1～3小时；
反应结束后，抽滤，洗涤，干燥，得到过渡金属原子改性的钌碳催化剂。
16.一种格列齐特的制备方法，包括：用权利要求1-8任一方法制备格列齐特侧链N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)，将制得的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(I)与对甲苯磺酰脲反应，制备格列齐特。
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Denomination of invention: Preparation method of gliclazide side chain and preparation method of gliclazide Effective date of registration: 20220525 Granted publication date: 20190813 Pledgee: Panjin financing guarantee Group Co.,Ltd. Pledgor: GREENCHEM PANJIN SCIENCE AND TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2022210000051 |