CN106892856A - 一种格列齐特粗品重结晶的制备方法 - Google Patents

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任小亮
伦立军
陈玉玺
***
夏海建
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Shandong Keyuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

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Abstract

本发明公开了本发明公开了一种格列齐特粗品重结晶的制备方法，包括以下步骤，1）将粗品格列齐特溶于定量的溶剂中，加入活性炭加热回流；2）保温，然后趁热过滤；3）滤液降温的同时，滴加定量的弱极性的溶剂以调剂体系的极性；4）体系降温析晶，抽滤便可得到精品格列齐特；本发明采用中性溶剂规避了格列齐特在弱碱性溶剂乙酸乙酯中降解所带来的风险；滴加弱极性溶剂改变溶剂的极性，可使格列齐特几乎全部析晶，有效提高产品收率，降低成本；原料易得，工艺简单合理，无废水产生；与现有传统的生产工艺相比，具有非常明显的经济效益和环境效益，易于工业生产。

Description

一种格列齐特粗品重结晶的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及到一种格列齐特粗品重结晶的制备方法。
背景技术
格列齐特，英文名：Gliclazide，分子式：C15H21N3O3S，化学名1-[六氢环戊(C)吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲。格列齐特属第二代磺酰脲类口服降糖药，兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生。格列齐特由法国SERVEIR公司开发，于1972年在法国上市，在国内外已广泛用于临床，成为目前治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物之一，也是我国一线口服降糖药。其化学结构式如下：
传统的格列齐特粗品重结晶的方法是将格列齐特粗品与定量的乙酸乙酯、活性炭等一起加热回流，趁热过滤活性炭，然后降温析晶，再过滤溶剂便可得到格列齐特精品，收率在85%左右，精制之后的格列齐特与精制前粗品相比，杂质个数多，并且纯度也随之降低。此重结晶方法存在很大的缺陷，那就是格列齐特在乙酸乙酯中会有很大程度的降解，最终导致精制出来的格列齐特精品有时反而没有粗品纯度高，并且总体收率偏低。
发明内容
针对上述传统提纯方法存在的不足，本发明的目的就是为了规避乙酸乙酯所带来的风险，提供一种工艺简单合理、纯度及收率更高、成本更低，更易工业化生产的格列齐特粗品重结晶的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
本发明一方面提供一种格列齐特粗品重结晶的制备方法，包括下列步骤：
1）将粗品格列齐特溶于定量的溶剂中，加入活性炭加热回流；
2）保温，然后趁热过滤；
3）滤液降温的同时，滴加定量的弱极性溶剂以调剂体系的极性；
4）体系降温析晶，抽滤便可得到精品格列齐特。
进一步优选的，步骤 1）中所述的溶解格列齐特的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃中的一种。
进一步优选的，步骤 2）中所述的保温时间为0.1-2小时。
进一步优选的，步骤 2）中所述的保温时间为0.5-1小时。
进一步优选的，步骤 1）中所述溶解格列齐特溶剂的用量为格列齐特的质量的4-12倍。
进一步优选的，步骤 3）中所述的弱极性溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷中的一种。
进一步优选的，步骤 3）中所述弱极性溶剂为格列齐特质量的5-15倍。
进一步优选的，步骤 4）中所述的体系降温析晶的温度在-5℃-10℃。
本发明与现有技术比较具有以下有益效果：
（1）规避了格列齐特在弱碱性溶剂乙酸乙酯中降解所带来的风险，采用中性溶剂抑制了其产品降解程度；
（2）滴加弱极性溶剂改变溶剂的极性，可使格列齐特几乎全部析晶，有效提高产品收率，降低生产成本；
（3）原料易得，工艺简单合理，整个过程无废水、废气产生。与现有传统的生产工艺相比，本发明具有非常明显的经济效益和环境效益。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
实施例1
在1000ml四口烧瓶内加入50g格列齐特粗品、200 g二氯甲烷、3g活性炭。加热至回流，保温30分钟，之后趁热过滤。滤液降温，同时缓慢滴加石油醚250 g。滴完之后体系降温至-5℃，在此温度下，保温析晶1小时。之后体系抽滤，得到格列齐特精品48.8g，收率97.6%。液相面积归一含量99.93%，最大单杂0.03%。
实施例2
在2000ml四口烧瓶内加入50g格列齐特粗品、400g二氯甲烷、3g活性炭。加热至回流，保温60分钟，之后趁热过滤。滤液降温，同时缓慢滴加正己烷500g。滴完之后体系降温至0℃，在此温度下，保温析晶0.5小时。之后体系抽滤，得到格列齐特精品48.3g，收率96.6%。液相面积归一含量99.95%，最大单杂0.03%。
实施例3
在2000ml四口烧瓶内加入50g格列齐特粗品、600 g三氯甲烷、3g活性炭。加热至回流，保温120分钟，之后趁热过滤。滤液降温，同时缓慢滴加正庚烷750 g。滴完之后体系降温至10℃，在此温度下，保温析晶1小时。之后体系抽滤，得到格列齐特精品49.1g，收率98.2%。液相面积归一含量99.91%，最大单杂0.05%。
实施例4
在2000ml四口烧瓶内加入50g格列齐特粗品、400g四氯甲烷、3g活性炭。加热至回流，保温6分钟，之后趁热过滤。滤液降温，同时缓慢滴加正己烷500g。滴完之后体系降温至0℃，在此温度下，保温析晶0.5小时。之后体系抽滤，得到格列齐特精品48.1g，收率96.2%。液相面积归一含量99.94%，最大单杂0.03%。
实施例5
在2000ml四口烧瓶内加入50g格列齐特粗品、600 g四氢呋喃、3g活性炭。加热至回流，保温120分钟，之后趁热过滤。滤液降温，同时缓慢滴加正庚烷750 g。滴完之后体系降温至10℃，在此温度下，保温析晶1小时。之后体系抽滤，得到格列齐特精品49.3g，收率98.6%。液相面积归一含量99.92%，最大单杂0.05%。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种格列齐特粗品重结晶的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
1）将粗品格列齐特溶于定量的溶剂中，加入活性炭加热回流；
2）保温，然后趁热过滤；
3）滤液降温的同时，滴加定量的弱极性溶剂以调剂体系的极性；
4）体系降温析晶，抽滤便可得到精品格列齐特。
2.根据权利要求1所述的格列齐特粗品重结晶的制备方法，其特征在于，步骤 1）中所述的溶解格列齐特的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求1所述的格列齐特粗品重结晶的制备方法，其特征在于，步骤 2）中所述的保温时间为0.1-2小时。
4.根据权利要求1所述的格列齐特粗品重结晶的制备方法，其特征在于，步骤 2）中所述的保温时间为0.5-1小时。
5.根据权利要求1或2所述的格列齐特粗品重结晶的制备方法，其特征在于，步骤 1）中所述溶解格列齐特溶剂的用量为格列齐特的质量的4-12倍。
6.根据权利要求1所述的格列齐特粗品重结晶的制备方法，其特征在于，步骤 3）中所述的弱极性溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷中的一种。
7.根据权利要求1所述的格列齐特粗品重结晶的制备方法，其特征在于，步骤 3）中所述弱极性溶剂为格列齐特质量的5-15倍。
8.根据权利要求1所述的格列齐特粗品重结晶的制备方法，其特征在于，步骤 4）中所述的体系降温析晶的温度在-5℃-10℃。
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CN102584677A (zh) * 2012-02-07 2012-07-18 安徽金鼎医药有限公司 一种格列齐特的制备方法
CN102993080A (zh) * 2011-09-19 2013-03-27 浙江九洲药业股份有限公司 一种格列齐特的合成方法
CN103508934A (zh) * 2012-06-27 2014-01-15 威海威太医药技术开发有限公司 一种格列齐特的制备方法

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