CN103502241B - 作为激酶抑制剂的取代的嘧啶基-吡咯类活性剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的取代的嘧啶基-吡咯化合物，它们调节蛋白激酶活性且由此用于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病，所述蛋白激酶特别是Janus激酶。本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物及使用这种化合物或包含它们的药物组合物治疗疾病的方法。
Description
本发明涉及一些取代的嘧啶基-吡咯化合物，其调节蛋白激酶活性。本发明的化合物由此用于治疗与失调的激酶活性相关的疾病，例如癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、免疫疾病、神经变性疾病和心血管疾病。
本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
蛋白激酶通过影响磷酰基从核苷三磷酸转移至牵连信号传导途径的蛋白受体介导胞内信号传导。这些磷酸化事件作为分子打开/关掉开关起作用，这些开关可以调制或调节靶蛋白的生物功能且最终被触发作为对各种胞外和其他刺激的应答。这种刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透冲击、热激、紫外线照射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白细胞介素-3(IL-3)、IL-2)和生长因子(例如细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和红细胞生成素(EPO)。胞外刺激可以影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节相关的细胞应答。
蛋白激酶功能障碍(PKs)是大量疾病的标志。大量共有的牵连人癌的癌基因和原癌基因编码PKs。增强的PKs活性还牵连许多非恶性疾病，包括、但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、银屑病、骨病、代谢性疾病、神经和神经变性疾病、心血管疾病、过敏反应和哮喘、阿尔茨海黙病和激素相关疾病。因此，在药物化学领域中已经作出了大量尝试以找到有效地作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。有关一般性涉及PKs功能障碍或失调的内容，参见CurrentOpinionsinChemicalBiology1999，3：459-465，NatureRev.DrugDiscov.2002；1：309-315和Carcinogenesis2008，29：1087-191。
JAKs是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成的非受体酪氨酸激酶家族。在JAK1、JAK2和TYK2在哺乳动物中遍在表达的同时，JAK3主要在造血细胞中表达。JAKs在造血细胞因子和生长因子信号传导中起关键作用(Nature1995；377：591-594，Annu.Rev.Immunol.1998；16：293-322)，并且主要牵连细胞生长、存活、发育和骨髓和免疫细胞分化。有效量的先天和适应性免疫应答需要功能性JAK信号传导以防止生物体发生感染或肿瘤和导致构成一些最常见遗传性严重性免疫缺陷的功能缺失的突变。作为结果，JAK/STAT信号传导牵连介导许多异常免疫应答，例如过敏反应、哮喘、自身免疫疾病、移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤(ImmunolRev.2009；228：273-287)。
特别地，JAK2激酶仅牵连红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、生长激素(GH)、催乳素(PR)和通过常见的β链受体IL-3、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-5传导信号的细胞因子介导的信号转导。此外，JAK2与Jak1和/或Tyk2对通过gp130受体(例如IL-6、IL-11)、II型细胞因子受体如包含IL-10、IL-19、IL-20和IL-22、p40的细胞因子受体IL-12和IL-23传导信号和用于该信号的I和II型IFNs受体的细胞因子是重要的(ImmunolRev.2009；228：273-287)。JAK3激酶主要在造血细胞中表达且选择性地与结合常见的γ链(γc)，其为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体的共有成分，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21是牵连淋巴发育和功能和免疫***动态平衡的细胞因子。TYK2主要结合干扰素、IL-12和IL-23，而且还与IL-10和IL-6信号传导相关。所有这些生长因子和细胞因子主要牵连髓系细胞增殖和分化、炎症应答和癌症(Blood.2009；114：1289-1298，ClinCancerRes.2006；12：6270s-6273s，JLeukocBiol.2010；88:1145-1156，EurJCancer.2010；46：1223)。
配体结合特异性受体显然诱导该受体中的构象变化，所述受体能够使两种结合的JAK2分子反式-和/或自磷酸化。活化的JAK2然后使受体胞质尾区上的特定酪氨酸残基磷酸化，从而生成信号转导蛋白和转录蛋白激活物(STAT)SH2结构域的停靠位点。一旦结合受体，则STATs自身被酪氨酸残基上的JAK2磷酸化。磷酸化STATs二聚化并且易位入核，其中它们调节基因转录。因此，JAK2负责将来自细胞表面的信号通过酪氨酸磷酸化信号传导机制转导至核(J.Immun.2007，178:2623-2629，Oncogene2007，26：6724-6737和CellBiochemBiophys.2006，44：213-222)。
JAK2，如其他JAKs的特征在于激酶结构域(JH1)直接与一半蛋白质C-末端内的假-激酶结构域(JH2)相邻。假-激酶结构域的能够在于反向地调节激酶结构域活性(N.Engl.J.Med2006，355：2452-2466)。已经在具有骨髓增殖性疾病或MPD的患者造血细胞中鉴定了假-激酶结构域中的JAK2的活化点突变(缬氨酸－苯丙氨酸取代，JAK2-V617F)与JAK2外显自12和TPO受体(MPLW515L/K)中的其他活化突变(Nature2005；434：1144-8，NEnglJMed2005；352：1779-90，Lancet2005；365：1054-61，CancerCell2005；7：387-97，Blood2006，108：1427-1428和Leukemia2008，22：87-95)。所有这种数据都启示JAK2是研发MPD特异性疗法的适合的靶标(Curr.Onc.Reports2009，11：117-124)。此外，已经证实JAK2且一般而言是JAKs/STAT途径在血液恶性肿瘤例如、但不限于AML、ALL、何杰金淋巴、弥漫性大B细胞淋巴瘤和纵隔大B细胞淋巴瘤(Science1997，278:1309-1312，TrendsinBiochemicalSciences2007；33：122-131)和各种实体瘤(例如突变、STATs磷酸化、JAKs/STAT途径抑制剂SOCS蛋白质沉默、扩增)中被活化(例如突变、扩增、易位)。JAKs/STAT途径中的药物干预综述在AJP2004；165：1449-1460，CancerRes2006；66：3162-3168，ClinCancerRes.2008;14:3716-3721和ImmunolRev.2009；228：273-287中。
用于治疗与失调的蛋白活性相关的疾病例如癌症的嘧啶基-吡咯衍生物以申请人自身的名义公开在WO2007/110344中。在本发明的通式中不包括上述举出的国际专利申请的一些具体化合物。
本发明的发明人目前已经发现，下述式(I)的化合物是有效和选择性的JAK抑制剂且由此用于癌症疗法、细胞增殖性疾病、病毒感染、免疫疾病、神经变性疾病和心血管疾病。
因此，本发明的第一个方面在于提供由式(I)表示的取代的嘧啶基-吡咯化合物
其中：
R1和R2独立地是卤素、硝基、氰基、OR5、NR6R7或任选取代的基团，该任选取代的基团选自直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支链C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基-烷基，其中：
R5是氢或任选取代的基团，该任选取代的基团选自直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支链C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基-烷基；
R6和R7独立地是氢或任选取代的基团，该任选取代的基团选自直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支链C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基-烷基，或R6和R7与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的5－6元杂芳基或杂环基，该杂芳基或杂环基任选地包含1个另外的选自N、O和S的杂原子；
R3是NR8R9，其中：
R8和R9独立地是氢或任选取代的基团，该任选取代的基团选自直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支链C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基-烷基，或R8和R9与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的5－6元杂芳基或杂环基，该杂芳基或杂环基任选地包含1个另外的选自N、O和S的杂原子；
R4是氢、任选取代的直链或支链C1-C6烷基或NR10R11，其中：
R10和R11独立地是氢或任选取代的基团，该任选取代的基团选自直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支链C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基-烷基，或R10和R11与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的5－6元杂芳基或杂环基，该杂芳基或杂环基任选地包含1个另外的选自N、O和S的杂原子；
R12是氢或任选取代的直链或支链C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐，条件是排除下列化合物：
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,5-二甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；和
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
本发明还提供了由式(I)表示的取代的嘧啶基-吡咯化合物的制备方法，其通过由标准合成转化组成的方法制备。
本发明还提供了用于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病和/或与失调的蛋白激酶活性相关的疾病的方法，所述蛋白激酶特别地是ABL、ACK1、AKT1、ALK、AUR1、AUR2、BRK、BUB1、CDC7/DBF4、CDK2/CYCA、CHK1、CK2、EEF2K、EGFR1、EphA2、EphB4、ERK2、FAK、FGFR1、FLT3、GSK3β、Haspin、IGFR1、IKK2、IR、JAK1、JAK2、JAK3、KIT、LCK、LYN、MAPKAPK2、MELK、MET、MNK2、MPS1、MST4、NEK6，NIM1、P38α、PAK4、PDGFR、PDK1、PERK、PIM1、PIM2、PKAα、PKCβ、PLK1、RET、ROS1、SULU1，Syk、TLK2、TRKA、TYK2、VEGFR2、VEGFR3、ZAP70，更特别地是JAK家族，该方法包括对有此需要的哺乳动物施用有效量的由如上述所定义的式(I)表示的取代的嘧啶基-吡咯化合物。有此需要的哺乳动物可以是例如人。
本发明的优选方法在于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病和/或与失调的蛋白激酶活性相关的疾病，所述的疾病选自癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、免疫相关疾病、神经变性疾病和心血管疾病。
本发明的另一种优选的方法在于治疗具体类型的癌症，包括、但不限于：癌，例如膀胱癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、子***、甲状腺癌、***癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴细胞系血液肿瘤，包括白血病、T和B急性淋巴细胞性白血病(ALL)(包括DS-ALL)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、伯基特(Burkett)淋巴瘤和外套细胞淋巴瘤；骨髓系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、急性成巨核细胞性白血病、脊髓发育不良综合征和前髓细胞性白血病；骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化和PV和ET继发性骨髓纤维化、慢性粒-单核细胞白血病；间质起源的肿瘤(tumorsofmesenchymalorigin)，包括肉瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢及外周神经***肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄瘤(keratoxanthoma)、滤泡状甲状腺癌(thyroidfollicularcancer)、卡波西氏肉瘤和间皮瘤。
本发明的另一种优选的方法在于治疗特定类型的细胞增殖性疾病，包括、但不限于：良性***增生、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。
本发明的另一种优选的方法在于治疗病毒感染，包括预防HIV-感染个体中的AIDS发展。
本发明的优选方法在于治疗免疫相关疾病，包括、但不限于：移植排斥、皮肤病如银屑病、过敏反应、哮喘和自身免疫介导的疾病例如类风湿性关节炎(RA)、***性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病和肌萎缩性侧索硬化。
本发明的另一种优选的方法在于治疗神经变性疾病，包括、但不限于：阿尔茨海默病、神经变性疾病、脑炎、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS或葛雷克氏病(LouGehrig'sDisease))、亨廷顿病和皮克病。
本发明的另一种优选的方法在于治疗心血管疾病，包括、但不限于：糖尿病原发性或继发性动脉粥样硬化、心脏病发作和中风。
另外，本发明的方法还提供了肿瘤血管生成和转移抑制以及器官移植排斥和移植物抗宿主病的治疗。
此外，本发明的方法还包括对有此需要的哺乳动物进行化疗或化疗方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂的组合。
本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
此外，本发明提供了式(I)化合物的药物组合物，该组合物还包含一种或多种化疗剂─例如细胞生长抑制剂或细胞毒性剂、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢剂、激素类药剂、免疫药剂、干扰素类药剂、环氧化酶抑制剂(例如，COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药剂如抗-HER药剂、抗-EGFR药剂、抗-Abl、抗-血管生成药剂(例如，血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导通路抑制剂、Akt途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他cdk抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
本发明还提供了体内抑制AK1、JAK2、JAK3激酶蛋白活性的方法，该方法包括使所述激酶接触有效量的如上述所定义的式(I)的化合物。
本发明还提供了JAK2依赖性人成巨核细胞性白血病细胞系SET-2测定法，该测定法包括使所述细胞接触有效量的如上述所定义的式(I)的化合物。
本发明还提供了体内模型，其中将急性人成巨核细胞性白血病细胞系SET-2皮下接种入5-6周龄的老龄雌性严重性合并免疫缺陷(SCID)小鼠中。用式(I)的化合物将带有可触及肿瘤的小鼠治疗10天bid。使用游标卡尺定期测量肿瘤尺寸并且计算肿瘤生长抑制率(TGI)。
另外，本发明提供了产品，其包含如上述所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种化疗剂，作为用于同时、单独或依次用于癌症疗法的组合制剂。
在又一个方面中，本发明提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
此外，本发明提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症的方法中。
最终，本发明提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药物中的用途。
除非另有指定，否则，当涉及式(I)的化合物自身及其任意的药物组合物或包含它们的任意治疗方法时，本发明包括本发明化合物的所有的水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、药学上可接受的前药、药学上可接受的生物前体、载体、N-氧化物和药学上可接受的盐。
式(I)化合物的“代谢物”是例如对有此需要的哺乳动物给药时在体内转化成这种式(I)的同一化合物的任意化合物。然而，典型地，不代表限制性实例，在给予式(I)的化合物时，这种同一化合物可以被转化成各种化合物，例如包括多种可溶性衍生物，如羟基化衍生物，其易于***。因此，根据由此产生的代谢途径的不同，任意这些羟基化衍生物可以被视为式(I)的化合物的代谢物。
“药学上可接受的前药”和“药学上可接受的生物前体”是任意共价键合的化合物，其在体内释放式(I)的活性母体药物。
本文使用的术语“药学上可接受的前药”和“药学上可接受的生物前体”指本发明化合物的那些前药，其在充分医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相符合，且对它们的预期用途有效，以及当可能时为本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内快速转化以产生活性母体药物的式(I)化合物，例如在体内通过在血液中水解。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries和EdwardB.Roche，BioreversibleCarriersinDrugDesign，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中提供了这方面的讨论。
“N-氧化物”是式(I)的化合物，其中氮和氧提供配价键结合。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸的酸加成盐，例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、富马酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。
式(I)化合物的药学上可接受的盐还包括与无机碱或有机碱形成的盐，例如碱金属或碱土金属，尤其是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、无环或环胺类。
如果异构体中心的立体中心或另一种形式存在于本发明的化合物中，则这种异构体的所有形式包括对映异构体和非对映异构体都预以被本文覆盖。包含立体中心的化合物可以作为外消旋混合物、富含对映异构体的混合物使用或可以使用众所周知的技术分离外消旋混合物，且各个对映异构体可以单独使用。在化合物具有不饱和碳-碳双键的情况中，顺式(Z)和反式(E)异构体都属于本发明的范围。
在化合物可以以互变体形式存在的情况中，例如酮-烯醇互变体，关注每种互变体形式属于本发明的范围，无论是以平衡形式还是以一种主要形式存在。
在本发明中，除非另有提供，否则下列术语具有如下含义。
术语“芳基”包括具有1－2个稠合或通过单键彼此连接的环部分的碳环或杂环烃类，其中至少一个环是芳族环；如果存在，则任意的芳族杂环烃也称作杂芳基，其包括具有1－3个选自N、O和S的杂原子的5－6元环。
本发明芳基的实例是，例如苯基、联苯基、α-或β-萘基、二氢萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、茚满基、茚基、***基等。
术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)指的是3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。
术语“直链或支链C1-C6烷基”、由此综合的C1-C4烷基或C2-C6烷基指的是任意的基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
除非另有提供，否则术语“C3-C7环烷基”指的是3-至7-元全-碳单环，其可以包含一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子***。环烷基的实例是、但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯。
术语“直链或支链C2-C6烯基”指的是任意的基团，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等。
术语“直链或支链C2-C6炔基”指的是任意的基团，例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。
根据本发明和除非另有提供，否则任意上述R1、R2、R3、R4、R12基团可以任选地在其任意自由位置上被一个或多个基团取代，例如被1－6个基团取代，该基团独立地选自：卤原子、硝基、氧代基团(=O)、氰基、C1-C6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
进而，如果适合，上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。
在这方面，术语“卤原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。
术语“氰基”指的是-CN残基。
术语“硝基”指的是-NO2基团。
术语“多氟化烷基或烷氧基”指的是任意上述直链或支链C1-C6烷基或烷氧基，其被一个以上氟原子取代，例如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
术语“烷氧基”、“芳基氧基”，“杂环基氧基”及其衍生物指的是任意上述C1-C6烷基、芳基或杂环基，其通过氧原子(-O-)连接分子的其余部分。
从所有上述描述中，对本领域技术人员显而易见的是，其名称是复合名称的任意基团，例如“芳基氨基”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被芳基取代的氨基来构建，其中芳基如上述所定义。
同样，任意术语例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等包括基团，其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C7环烷基和杂环基部分如上述所定义。
优选地，式(I)的化合物的特征在于R4是NR10R11，其中R10和R11独立地是氢或任选取代的直链或支链C1-C6烷基；且R1、R2、R3和R12如上述所定义。
更优选地，式(I)的化合物的特征在于R3是NR8R9，其中R8和R9独立地是氢或任选取代的直链或支链C1-C6烷基；且R1、R2、R4和R12如上述所定义。
甚至更优选地，式(I)的化合物的特征在于R12是氢；且R1、R2、R3和R4如上述所定义。
特别地、但非限定性的本发明的优选化合物(化合物)，如果适合是药学上可接受的盐形式，为如下化合物：
1.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
2.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
3.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
4.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺,
5.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
6.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
7.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
8.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
9.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
10.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
11.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺,
12.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
13.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
14.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[5-氯-2-(丙-2-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
15.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
16.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
17.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
18.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
19.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
20.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
21.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺,
22.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
23.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
24.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
25.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
26.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(3-羟基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺,
27.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
28.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
29.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
30.N-(2-氨基乙基)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
31.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
32.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-苄基-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
33.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺,
34.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
35.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
36.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
37.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
38.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
39.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
40.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
41.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-羟基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
42.2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺,
43.5-(嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
44.2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
45.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
46.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
47.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
48.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
49.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
50.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；和
51.5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
本发明还提供了如上述所定义的式(I)的化合物的制备方法，通过使用下述反应途径和合成方案进行、使用本领域可得到的技术和易于得到的原料进行。本发明一些实施方案的制备描述在下文的实施例中，但本领域技术人员认为所述的制备适合于制备本发明的其他实施方案。例如，本发明非典型的化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的改进进行，例如通过适当的防止干扰的基团，通过改变成本领域公知的其他适合的反应物或通过进行反应条件的常规改变。或者，本文涉及或本领域公知的其他反应被视为适合于制备本发明的其他化合物。
可以使用下列一般方法和操作由易于得到的原料制备本发明的化合物。除非另有指示，否则原料是已知的化合物或可以由已知化合物根据众所周知的方法制备。将要被理解的是，其中给出了典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力)，除非另有说明，否则还可以使用工艺条件。最佳反应条件可以根据所用的具体反应物或溶剂的不同而改变，但这类条件可以由本领域技术人员通过常规优化方法确定。另外，正如本领域技术人员显而易见的，有必要使用常规保护基防止一些官能团发生不期望的反应。用于不同官能团的适合的保护基和用于使特定官能团的保护和脱保护的适合条件是本领域众所周知的。例如，大量保护基描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，第2版，Wiley，NewYork，1991和其中引述的参考文献中。
可以根据下文方案A、B、C和D中所述的一般合成方法制备式(I)的化合物。
所报道的方案A显示式(I)的制备方法，其中R1、R2和R3如上述所定义，R4是NH2，且R12是氢。
方案A
在上述方案中，R1、R2、R3、R8和R9如上述所定义，R4是NH2且R12是氢。
本领域技术人员将要理解的是，根据所述方法进行的任何转化都可能需要标准的改进，例如保护干扰基团、改变成本领域公知的其他适合的试剂或对反应条件进行常规改变。
因此，本发明的方法包括下列步骤：
步骤1：使式(II)的卤代衍生物
与式(IIIa)的取代的芳基硼酸或式(IIIb)的芳基硼酸-酯进行金属-催化的偶合反应：
其中R1和R2如上述所定义；
步骤2：使得到的式(IV)的甲酸酯通过碱性水解进行水解，
其中R1和R2如上述所定义；
步骤3：使得到的式(V)的甲酸通过与式(VI)的衍生物反应进行酰胺化，
其中R1和R2如上述所定义，
NHR8R9(VI)
其中R8和R9如上述所定义，得到式(I)的化合物，
其中R1，R2和R3如上述所定义，R4是NH2且R12是氢；
或
步骤3a：使如上述所定义的式(IV)的甲酸酯通过与如上述所定义的式(VI)的衍生物反应进行直接酰胺化，得到式(I)的化合物，
其中R1、R2和R3如上述所定义，R4是NH2且R12是氢；
任选地将式(I)的化合物转化成式(I)的另一种不同的化合物，且如果需要，则将式(I)的化合物转化成其药学上可接受的盐或将盐转化成游离化合物(I)。
根据方案A的步骤1，将式(II)的卤代衍生物转化成式(IV)的化合物可以以不同方式进行。例如，可以使式(II)的化合物与式(IIIa)的取代的芳基硼酸或式(IIIb)的芳基硼酸-酯通过金属-催化的偶合反应进行反应。优选地，可以通过Pd-催化的与式(IIIa)的取代的芳基硼酸或式(IIIb)的芳基硼酸-酯的Suzuki-Miyaura偶合由中间体(II)制备式(IV)的化合物。(杂)芳基卤与芳基硼酸或硼酸酯类的过渡金属-催化的偶合是本领域技术人员众所周知的，参见参考文献：a)Miyaura，Norio；Suzuki，Akira(1979)。"Palladium-CatalyzedCross-CouplingReactionsofOrganoboronCompounds"，Chemicalreviews95(7)：2457-2483；b)Suzuki，A.InMetal-CatalyzedCross-CouplingReactions，DiederichF.和StangP.J.，Eds.Wiley-VCH：NewYork，1998，pp.49-97。在所谓的Suzuki-Miyaura反应中，芳基硼酸或硼酸酯与(杂)芳基卤的偶合反应典型地用钯配合物引发。膦-钯配合物例如四(三苯膦)钯(0)用于该反应，而且可以使用氯化双(三苯膦)钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)。加入碱，例如磷酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化四乙基铵、三乙胺，并且四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇和甲苯可以用作反应介质。典型地，温度在室温－150℃。可以使用常规的加热与微波照射。反应期限可以在约30min－约96小时。不同的Pd-催化剂/碱/溶剂组合描述在文献中，其使得能够微调反应条件，以考虑到偶合配偶体上的广泛组的另外的官能团。
根据方案A的步骤2，将式(IV)的衍生物水解成式(V)的甲酸可以以不同方式进行。典型地，将NaOH或KOH的醇溶液在室温－150℃的温度下使用约30min－约96小时。
根据方案A的步骤3，将式(V)的羧酸转化成式(I)的酰胺可以以不同方式和实验条件进行，它们是本领域制备甲酰胺类广泛公知的。作为实例，可以将式(V)的化合物在亚硫酰氯或草酰氯的存在下在适合的溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、***、四氢呋喃、二噁烷中在约-10℃至回流温度下和约1小时－约96小时的不同时间期限转化成其相应的酰氯。可以通过蒸发溶剂分离酰氯，进一步与33%氢氧化铵溶液或胺NHR8R9(VI)在适合的溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、***、四氢呋喃、二噁烷中在约-10℃至回流温度下反应约1小时－约96小时的不同时间期限。或者，可以使式(V)的化合物与1-羟基苯并***的铵盐或胺NHR8R9(VI)在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐的存在下反应。优选地，该反应在适合的溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺中并且在质子清除剂例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺的存在下在室温至回流温度下进行约30min－约96小时的时间期限。
根据方案A的步骤3a，将酯(IV)直接转化成式(I)的化合物在合成上也是切实可行的且预以保留在发明范围内。近期的文献数据启示，例如这种转化易于通过使用氮化镁(Mg3N2)在适合的溶剂例如醇中在微波照射下进行(Gemma，E.；Veitch，G.E.；Bridgwood，K.L.；Ley，S.V.Org.Lett.2008，10，3623)。
本发明还提供了式(I)化合物的可选制备方法，其中R1、R2和R3如上述所定义，R4是NH2且R12是氢，其如下述方案B中所示。
方案B
在上述方案中，R1、R2和R3如上述所定义，R4是NH2且R12是氢。
因此，本发明的另一种方法包括下列步骤：
步骤4：使式(VII)的卤代衍生物，
其中R3如上述所定义，与式(IIIa)的取代的芳基硼酸或式(IIIb)的芳基硼酸-酯进行金属-催化的偶合反应，
其中R1和R2如上述所定义，得到式(I)的化合物，
其中R1、R2和R3如上述所定义，R4是NH2且R12是氢；任选地将式(I)的化合物转化成式(I)的另一种不同的化合物，且如果需要，则将式(I)的化合物转化成其药学上可接受的盐或将盐转化成游离化合物(I)。
根据方案B的步骤4，将式(VII)的卤代衍生物转化成式(I)的化合物可以在已经在方案A步骤1中所述的不同条件下进行。
本发明还提供了式(I)化合物的一种可选的制备方法，其中R1和R2如上述所定义，R3是NH2，R4是NR10R11，其中R10和R11如上述所定义，且R12是氢，其如下述方案C中所示。
方案C
在上述方案中R1和R2如上述所定义，R3是NH2，R4是NR10R11，其中R10和R11如上述所定义，且R12是氢。
因此，本发明的另一种方法包括下列步骤：
步骤5：使式(VIII)的吡咯，
其中R1和R2如上述所定义，与乙酰氯在路易斯酸的存在下或在锌金属的存在下反应；
步骤6：使得到的式(IX)的化合物，
其中R1和R2如上述所定义，与N,N-二甲基甲酰胺的二烷基缩醛反应；
步骤7：使得到的式(X)的烯胺酮，
其中R1和R2如上述所定义，与式(XI)的任选取代的胍或其盐反应，
其中R4是NR10R11，R10和R11如上述所定义，
步骤8：在酸性条件下水解得到的式(XII)的化合物的氰基，
其中R4是NR10R11，其中R10和R11如上述所定义，且R1和R2如上述所定义，以便得到式(I)的化合物，
其中R1和R2如上述所定义，R3是NH2，R4是NR10R11，其中R10和R11如上述所定义，且R12是氢；任选地将式(I)的化合物转化成式(I)的另一种不同的化合物，且如果需要，则将式(I)的化合物转化成其药学上可接受的盐或将盐转化成游离化合物(I)。
根据方案C的步骤5，将式(VIII)的化合物酰化得到式(IX)的化合物优选地使用乙酰氯在路易斯酸例如三氯化铝或四氯化钛的存在下、在冷却操作下例如在-5℃至0℃的温度或室温、在无水有机溶剂例如二氯甲烷中进行。类似的反应描述在J.Het.Chem.1983，20，61中。否则，将式(VIII)的化合物酰化得到式(IX)的化合物使用乙酰氯在锌金属的存在下、在室温至回流温度下操作、在无水有机溶剂例如甲苯中进行。类似的反应描述在Te.Le.2002，43，8133中。
根据方案C的步骤6，将式(IX)的化合物转化成式(X)的烯胺酮可以使用二烷基缩醛例如N,N-二甲基甲酰胺的二甲基缩醛或二异丙基缩醛进行。优选地，该反应在室温至回流温度下、优选地在60℃－90℃温度下在有机溶剂例如甲苯、二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中进行。类似的转化，描述在例如Heterocycles1998，47，689中。
根据方案C的步骤7，将式(X)的化合物转化成式(XII)的化合物通过与式(XI)的胍或取代的胍或其盐反应进行。优选地，该反应在80℃－130℃的温度下在有机溶剂例如乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中在碱例如碳酸钾的存在下进行。这类转化描述在科学文献中，例如J.Het.Chem.1989，26，1147。
根据方案C的步骤8，将式(XII)的腈衍生物的在酸性条件下水解得到式(I)的甲酰胺优选在冰醋酸或三氟乙酸和浓硫酸中、更优选以1:1－5:1之比、任选地在水的存在下、在室温－120℃温度下、特别地在60℃－90℃温度下进行。类似的水解例如描述在J.Org.Chem.2005，70，1926中。用浓氨水、氢氧化钠或氢氧化钾碱化后，过滤出作为沉淀的游离碱。
本发明还提供了式(I)化合物的可选的制备方法，其中R1和R2如上述所定义，R3是NH2，R4是氢或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，且R12是氢，该方法如以下方案D中所示。
方案D
在上述方案中R1和R2如上述所定义，R3是NH2，R4是氢或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，且R12是氢。
因此，本发明的另一种方法包括下列步骤：
步骤9：使如上述所定义的式(X)的烯胺酮与式(XIII)的任选取代的脒或其盐反应，
其中R4是氢或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基；
步骤10：在酸性条件下水解得到的式(XIV)的化合物的氰基，
其中R1和R2如上述所定义，R4是氢或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，以便得到式(I)的化合物，
其中R1和R2如上述所定义，R3是NH2，R4是氢或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，R12是氢；任选地将式(I)的化合物转化成式(I)的另一种不同的化合物，且如果需要，则将式(I)的化合物转化成其药学上可接受的盐或将盐转化成游离化合物(I)。
根据方案D的步骤9，将式(X)的化合物转化成式(XIV)的化合物通过与式(XIII)的甲脒或取代的脒或其盐反应进行。优选地，该反应在80℃－150℃的温度下在有机溶剂例如乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中进行。
根据方案D的步骤10，将式(XIV)的腈衍生物在酸性条件下水解得到式(I)的化合物可以在方案C步骤8中所述的不同条件下进行。
如上所述，可以便利地将根据本发明目的的方法制备的式(I)的化合物转化成式(I)的另一种化合物，通过根据众所周知的合成条件操作进行，下面是可能的转化实例：
转化1)将式(I)的化合物，其中R1或R2之一是OCH3，转化成式(I)的相应化合物，其中R1或R2之一是OH，通过用BCl3或BBr3在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈中在-20℃至回流的温度下处理约30min－约96小时来进行：
转化2)将式(I)的化合物，其中R12是氢，转化成式(I)的相应化合物，其中R12是任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
通过用式R12'-X(XV)的任选取代的烷基卤处理来进行，其中R12'是任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，且X是卤素，该转化在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中和在碱的存在下在室温至回流温度下进行约30min－约96小时。
从上述所有描述中，本领域技术人员显而易见，带有通过根据本领域众所周知的方法操作可以进一步被衍生成另一种官能团的官能团、由此得到式(I)的其他化合物的式(I)的任意化合物预以包含在本发明范围内。
很显然，如果需要和必要，通过以对上文所述任一种转化反应类似的方式操作，上述方法的任意中间体也可以被转化成不同的中间体。
从上述所有描述中，本领域技术人员显而易见，当根据任一种上述方法的变化形式制备式(I)的化合物时，可能产生不需要的副反应的原料或其中间体内的任选的官能团需要根据常规技术适当地保护。同样，将后者转化成游离的脱保护化合物可以根据已知方法进行。
正如易于理解的，如果根据上述方法制备的式(I)的化合物作为异构体混合物得到，则使用常规技术将其分离成式(I)的单一异构体属于本发明的范围。
可以使用常规方法，例如色谱法和/或结晶和成盐分离和纯化最终的化合物。
可以将如上述所定义的式(I)的甲酰胺类转化成药学上可接受的盐。随后可以使用药学上可接受的载体或稀释剂将如上述所定义的式(I)的甲酰胺类或其药学上可接受的盐配制成药物组合物。
根据上述合成方法合成式(I)的化合物可以以分步方式进行，其中分离每种中间体并且通过标准纯化技术纯化，例如柱色谱法，然后进行随后的反应。或者，正如本领域公知的可以在所谓的“单罐”法中进行两步或多步合成顺序，由此分离和纯化从两步或多步中得到的化合物。
在式(I)的化合物包含一个或多个不对称中心的情况中，可以通过本领域技术人员公知的方法将所述化合物分离成单一异构体。这类方法包括标准色谱技术，包括使用手性固定相的色谱法或结晶。用于分离包含一个或多个不对称中心的化合物的一般方法例如报道在Jacques，Jean；Collet，André；Wilen，SamuelH.，-Enantiomers，Racemates，andResolutions，JohnWiley&SonsInc.，NewYork(NY)，1981中。
根据式(I)化合物的制备方法的任意变化形式，原料和任意其他反应物是已知的或易于根据公知方法制备。
式(II)和(VII)的原料可以如WO2007/110344中所述制备。
式(VIII)的原料可以通过公知方法或如下文实验部分(制备D和E)中所述制备。
式(IIIa)、(IIIb)、(VI)、(XI)、(XIII)和(XV)的化合物是商购的或可以使用公知方法制备；式(IIIa)的化合物还可以如下文实验部分中所述制备(制备A、B和C)。
本发明还提供了式(IIIa)的中间体：
其中：
R1是乙基且R2是氯或CF3；或
R1是异丙基且R2是氯。
本发明化合物可以作为单独活性剂施用，或者，与已知的抗癌治疗例如与下述药剂组合的放射治疗或化学疗法组合：细胞生长抑制剂或细胞毒剂、抗生素类药、烷化剂、抗代谢剂、激素药剂、免疫剂、干扰素类药、环氧化酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体剂、抗HER剂、抗EGFR剂、抗血管生成药(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdk抑制剂、微管蛋白连接剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
如果制成固定剂量，所述组合产品在下述剂量范围内使用本发明的化合物，并在批准的剂量范围内使用其它药学活性剂。
当组合制剂不合适时，式(I)化合物可以与已知抗癌药依次使用。
适合于给哺乳动物(例如人)施用的本发明的式(I)化合物可以通过常用途径施用，并根据病人的年龄、体重、情况及施用途径来决定剂量水平。
例如，口服施用式(I)化合物的合适剂量可以为约10-约500mg/剂，每天1至5次。可以以各种剂型施用本发明化合物，例如口服，以片剂、胶囊、糖衣片剂或膜包衣片剂，液体溶液或悬浮剂的形式；直肠，以栓剂形式；肠胃外，例如肌肉内、或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明还包括药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂(可以为载体或稀释剂)。
含有本发明化合物的药物组合物通常根据常规方法制备并以合适的药学形式施用。例如，固体口服形式可以包含活性化合物与稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉)；润滑剂(例如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇)；粘合剂(例如淀粉、***胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)；崩解剂(例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟乙酸淀粉钠)；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂(例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐)；和通常在药学制剂中使用的无毒和药学惰性物质。这些药学制剂可以用已知的方法制备，例如通过混合、成粒、压片、糖包衣或膜包衣方法。
口服施用的液体分散剂例如可以是糖浆、乳剂和混悬液。例如，糖浆剂包含蔗糖、或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和山梨醇作为载体。
混悬液和乳剂可以包含例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、或聚乙烯醇作为载体实例。肌肉内注射的悬浮液或溶液可以包含活性化合物与药学上可接受载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)、和如果需要的话，合适量的盐酸利多卡因。
静脉内注射或输注用溶液可以包含无菌水作为载体，或优选可以以无菌等渗水性盐溶液的形式或可以包含丙二醇作为载体。
栓剂可以包含活性化合物与药学上可接受的载体，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
为了更好的阐明本发明而不对其进行任何限制，现在给出下述实施例。
实验部分
就所涉及的本发明式(I)的任意具体化合物、任选地为药学上可接受的盐形式而言，参见实验部分和权利要求。就如下涉及的实施例而言，使用本文所述的方法或本领域众所周知的其他方法合成本发明的化合物。
一般纯化和分析方法
本发明式(I)的一些化合物的合成制备描述在下列实施例中。如下列实施例制备的本发明化合物的特征还在于1HNMR和/或确切的质谱数据ESI(+)。
使用安装了5mm双共振探头[1H(15N-31P)ID_PFGVarian]的在400.45MHz下操作的MercuryVX400进行1H-NMR光谱测定。使用直接连接如上所述的微型HPLC1100Agilent的WatersQ-TofUltima得到ESI(+)高分辨质谱(HRMS)(M.Colombo，F.Riccardi-Sirtori，V.Rizzo，RapidCommun.MassSpectrom.2004，18，511-517)。使用中压硅胶(Merck硅胶40-63μm)或预填充硅胶柱(Biotage)进行柱色谱。UV用光(λ：254nm)和碘蒸气使成分显影。使用WatersXTerraRP18(4.6x50mm，3.5μm)柱、应用安装996WatersPDA检测器的Waters2790HPLC***和安装电喷雾(ESI)离子源的Watersmod.ZQ单一四极杆质谱仪进行HPLC。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(pH5.2，包含乙酸)/乙腈95/5，流动相B是水/乙腈5/95。梯度从10到90%B，8分钟，保持90%B2分钟。在220nm和254nm进行UV检测。流速1mL/min。注射体积10mL。全扫描，质量范围100－800amu。毛细管电压为2.5KV；源温度为120℃；锥形电压为10V。保留时间(HPLCr.t.)以分钟计，在220nm或254nm。质量作为m/z比给出。如果必要，则通过使用WatersSymmetryC18(19x50mm，5μm)柱或使用WatersXTerraRP18(30x150mm，5μm)柱的制备型HPLC、应用安装996WatersPDA检测器和Waters模块的Waters制备型HPLC600纯化化合物。ZMD单一四极杆质谱仪、电喷雾电离、阳极模式。方法1：流动相A是水-0.1%三氟乙酸/乙腈95/5，流动相B是乙腈；梯度从10到90%B，8min，保持90%B2min；流速20mL/min。方法2：流动相A是水-0.05%NH3/乙腈95/5，流动相B是乙腈；梯度从10到100%B，8min，保持100%B2min；流速20mL/min。
在如下实施例和本申请的上下文中，下列缩写具有如下含义。如果不定义，则术语具有其一般可接受的含义。
缩写
AcOH乙酸
CH3CN乙腈
DCM二氯甲烷
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
eq当量
ESI电喷雾电离
EtOAc乙酸乙酯
EDCIN-乙基-N',N'-二异基碳二亚胺盐酸盐
Et2O***
EtOH乙醇
g克
h小时
HCl盐酸
HOBt1H-苯并***-1-醇
HOBt.NH31H-苯并噻唑-1-醇铵盐
HPLC高效液相色谱
K2CO3碳酸钾
K3PO4磷酸钾
KOH氢氧化钾
tBuOK叔丁醇钾
LiCl氯化锂
M摩尔浓度的
MeOH甲醇
MeNH2甲胺
mg毫克
min分钟
mL毫升
mmol毫摩尔
mol摩尔
N当量的
Na2CO3碳酸钠
Na2S2O5偏亚硫酸钠
Na2SO4硫酸钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaOH氢氧化钠
Pd(PPh3)2Cl2氯化双(三苯膦)-钯(II)
PdCl2(dppf)氯化[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)
rt室温
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
μL微升
制备A
(5-氯-2-乙基苯基)硼酸(IIIa)
步骤1：4-乙基-3-硝基苯胺
将4-乙基苯胺(10.3mL，82.5mmol)滴加到冷却至8℃的硫酸(96%，63mL)中，维持温度低于10℃。添加后，将该反应混合物冷却至-5℃，然后添加硝酸(100%，4mL)和硫酸(96%，10mL)的混合物，保持温度低于0℃。然后将该反应混合物在相同温度下搅拌1h。将该反应混合物倾入冰(200mL)，过滤沉淀，用水洗涤。用水(100mL)混悬固体，用氢氧化铵(35%)中和。过滤沉淀，烘箱干燥，得到淡棕色固体(10g，73%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(t，J=7.45Hz，3H)，2.63(q，J=7.45Hz，2H)，5.53(s，2H)，6.81(dd，J=8.30，2.44Hz，1H)，7.04(d，J=2.44Hz，1H)，7.11(d，J=8.30Hz，1H)。
步骤2：4-氯-1-乙基-2-硝基苯
将亚硝酸钠水溶液(4.2g，60mmol，5M，12mL)滴加到冷却的(0℃)4-乙基-3-硝基苯胺(10g，60mmol)在浓HCl(200mL)中的溶液中，将该反应混合物在相同温度下搅拌1.5h。然后加入氯化亚铜(I)(9.5g，96mmol)，将该溶液在室温搅拌1h，然后在80℃再搅拌1小时。冷却后，用DCM(3x100mL)萃取该反应混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，然后通过快速色谱法纯化粗产物(己烷/EtOAc9/1)，得到标题化合物，为黄色油状物(6.28g，56%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(t，J=7.45Hz，3H)，2.78(q，J=7.45Hz，2H)，7.57(d，J=8.42Hz，1H)，7.74(dd，J=8.36，2.26Hz，1H)，8.03(d，J=2.32Hz，1H)。
步骤3：5-氯-2-乙基苯胺
将水合肼(6.95mL，134.7mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在氯化铁(III)(547mg，3.4mmol)和活性炭(547mg)的存在下滴加到4-氯-1-乙基-2-硝基苯(6.25g，33.7mmol)在甲醇(120mL)中的溶液中，将该反应混合物回流搅拌13h。用C盐过滤固体，浓缩滤液，通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc9/1)，得到标题化合物，为浅粉红色油状物(5.09g，97%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09(t，J=7.51Hz，3H)，2.39(q，J=7.49Hz，2H)，5.13(s，2H)，6.47(dd，J=8.06，2.20Hz，1H)，6.62(d，J=2.20Hz，1H)，6.89(d，J=8.06Hz，1H)。
步骤4：4-氯-1-乙基-2-碘苯
用研钵将5-氯-2-乙基苯胺(3.35g，21.5mmol)、对-甲苯磺酸(12.29g，64.6mmol)和水(2.15mL)的混合物研磨几分钟，得到均匀糊状物，向其中加入亚硝酸钠固体(3.71g，53.8mmol)，将该糊状物研磨10min。加入碘化钾固体(8.94g，53.8mmol)，将该糊状物研磨20min。然后将糊状物溶于水(50mL)，用亚硫酸钠(10%水溶液)处理，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，通过快速色谱法纯化粗产物(己烷)，得到标题化合物，为淡黄色油状物(4.35g，76%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.12(t，J=7.51Hz，3H)，2.66(q，J=7.53Hz，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.42(dd，J=8.30，2.20Hz，1H)，7.87(d，J=2.20Hz，1H)。
步骤5：(5-氯-2-乙基苯基)硼酸
在-30℃将氯化异丙基镁(2M的THF溶液，8.98mL，17.95mmol)滴加到4-氯-1-乙基-2-碘苯(4.35g，16.3mmol)在干THF(40mL)中的溶液中，将该反应混合物在相同温度在氩气气氛中搅拌30min。此后，滴加硼酸三甲酯(3.63mL，32.6mmol)，将该反应混合物在相同温度搅拌1.5h。加入HCl(1M，16mL)，用EtOAc(3x50mL)萃取该反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，除去溶剂后，得到固体，与己烷一起研磨，得到标题化合物，为白色固体(2.15g，72%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12ppm(t，J=7.51Hz，3H)，2.72(q，J=7.69Hz，2H)，7.17(d，J=8.18Hz，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.36(d，J=2.32Hz，1H)，8.19(s，2H)。
制备B
[5-氯-2-(丙-2-基)苯基]硼酸(IIIa)
步骤1：3-硝基-4-(丙-2-基)苯胺
将4-(丙-2-基)苯胺(10.12mL，74mmol)滴加到冷却至8℃的硫酸(96%，57mL)中，维持温度低于10℃。添加后，将该反应混合物冷却至-5℃，然后添加硝酸(100%，3.7mL)和硫酸(96%，9mL)的混合物，保持温度低于0℃。然后将该反应混合物在相同温度下搅拌1h。将该反应混合物倾入冰(200mL)，过滤沉淀，用水洗涤。用水(100mL)混悬固体，用氢氧化铵(35%)中和。过滤沉淀，烘箱干燥，得到淡棕色固体(9.49g，71%)。
步骤2：4-氯-2-硝基-1-(丙-2-基)苯
在0℃将亚硝酸钠水溶液(3.6g，52.2mmol，5M，10.4mL)滴加到3-硝基-4-(丙-2-基)苯胺(9.4g，52.2mmol)在浓HCl(175mL)中的溶液中，将该反应混合物在相同温度下搅拌1.5h。然后加入氯化亚铜(I)(8.3g，83.5mmol)，将该溶液在室温搅拌1h，然后在80℃再搅拌1小时。冷却后，用DCM(3x100mL)萃取该反应混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，然后通过快速色谱法纯化粗产物(己烷/EtOAc95/5)，得到标题化合物，为黄色油状物(1.8g，17%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(d，J=6.84Hz，6H)，3.14(spt，J=6.94Hz，1H)，7.67(d，J=8.54Hz，1H)，7.74(dd，J=8.54，2.30Hz，1H)，7.95(d，J=2.20Hz，1H)。
步骤3：5-氯-2-(丙-2-基)苯胺
将水合肼(1.7mL，35.1mmol)在甲醇(12mL)中的溶液在氯化铁(III)(146mg，0.9mmol)和活性炭(146mg)的存在下滴加到4-氯-2-硝基-1-(丙-2-基)苯(1.75g，8.8mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中，将该反应混合物回流搅拌7h。用C盐过滤固体，浓缩滤液，通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc9/1)，得到标题化合物，为浅粉红色油状物(1.4g，94%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(d，J=6.84Hz，6H)，2.90(spt，J=6.75Hz，1H)，5.15(s，2H)，6.50(dd，J=8.18，2.32Hz，1H)，6.62(d，J=2.32Hz，1H)，6.96(d，J=8.18Hz，1H)。
步骤4：4-氯-2-碘-1-(丙-2-基)苯
用研钵将5-氯-2-(丙-2-基)苯胺(1.4g，8.3mmol)、对-甲苯磺酸(4.7g，24.8mmol)和水(0.83mmol)的混合物研磨几分钟，得到均匀糊状物，向其中加入亚硝酸钠固体(1.42g，20.6mmol)，将该糊状物研磨10min。加入碘化钾固体(3.42g，20.6mmol)，将该糊状物研磨20min。然后将糊状物溶于水(20mL)，用亚硫酸钠(10%水溶液)处理，然后用EtOAc(3x50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，通过快速色谱法纯化粗产物(己烷)，得到标题化合物，为淡黄色油状物(1.79g，77%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.17(d，J=6.84Hz，6H)，3.08(spt，J=6.88Hz，1H)，7.33(d，J=8.42Hz，1H)，7.45(ddd，J=8.42，2.20，0.37Hz，1H)，7.87(d，J=2.20Hz，1H)。
步骤5：[5-氯-2-(丙-2-基)苯基]硼酸
在-30℃将氯化异丙基镁(2M的THF溶液，3.34mL，6.7mmol)滴加到4-氯-2-碘-1-(丙-2-基)苯(1.7g，6.7mmol)在干THF(15mL)中的溶液中，将该反应混合物在相同温度在氩气气氛中搅拌30min。此后，滴加硼酸三甲酯(1.35mL，12.1mmol)，将该反应混合物在相同温度搅拌1.5h。加入HCl(1M，6mL)，用EtOAc(3x20mL)萃取该反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，除去溶剂后，得到固体，与己烷一起研磨，得到标题化合物，为白色固体(1.05g，87%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(d，J=6.84Hz，6H)，3.17-3.25(m，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.29-7.33(m，1H)，8.22(s，2H)。
制备C
[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]硼酸(IIIa)
步骤1：1-乙基-4-(三氟甲基)苯
将1-乙烯基-4-(三氟甲基)苯(1.72mL，11.6mmol)在THF(60mL)中的溶液在Pd/C(10%，400mg)的存在下在氢气气氛(45psi)中搅拌7h。通过C盐过滤固体(用DCM洗涤)，谨慎地浓缩滤液，保持在200mmHg下浴温低于20℃。将由此得到的浓溶液不经进一步纯化用于下一步。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(t，J=7.63Hz，3H)，2.70(q，J=7.16Hz，2H)，7.44(d，J=7.93Hz，2H)，7.63(d，J=7.93Hz，2H)。
步骤2：2-碘-1-乙基-4-(三氟甲基)苯
在0℃将硫酸(96%，1.9mL)滴加到高碘酸钠(3.73g，17.4mmol)和碘(2.95g，11.6mmol)在乙酸(8.45mL)乙酐(4.23mL)混合物中的溶液中，然后滴加1-乙基-4-(三氟甲基)苯(2.0g，11.6mmol)。将该反应混合物温热至室温，同时搅拌24h期限。加入偏亚硫酸氢钠溶液(10%)以使其余碘猝灭，连续地加入氢氧化钠(35%)以达到pH=7。用DCM(3x50mL)萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层。一旦除去溶剂，则将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(t，J=7.51Hz，3H)，2.75(q，J=7.49Hz，2H)，7.53(d，J=8.06Hz，1H)，7.69-7.75(m，1H)，8.11(dq，J=1.95，0.73Hz，1H)。
步骤3：[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]硼酸
在-30℃将氯化异丙基镁(2M的THF溶液，5.81mL，11.6mmol)滴加到2-碘-1-乙基-4-(三氟甲基)苯(3.48g，11.6mmol)在干THF(30mL)中的溶液中，将该反应混合物在相同温度在氩气气氛中搅拌30min。此后，滴加硼酸三甲酯(2.6mL，23.2mmol)，将该反应混合物在相同温度搅拌1.5h。加入HCl(1M，10mL)，用EtOAc(3x40mL)萃取该反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体，从己烷中重结晶(2.46g，97%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(t，J=7.51Hz，3H)，2.82(q，J=7.45Hz，2H)，7.37(d，J=8.06Hz，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.69(dq，J=1.80，0.40Hz，1H)，8.27(s，2H)。
制备D
5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯
在DMF(20mL)中合并2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(1.0g，4mmol)、氯化锂(490mg，11.58mmol)、四乙基锡(0.81mL，4.1mmol)和氯化双(三苯膦)-钯(II)(100mg，0.13mmol)，在100℃加热5h。减压除去溶剂，用水和EtOAc稀释残余物。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。进行硅胶柱色谱(0－10%EtOAc/己烷)，得到标题化合物(435mg，55%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(t，J=7.43Hz，3H)2.86(q，J=7.45Hz，2H)3.84(s，3H)7.40(d，J=8.30Hz，1H)7.53-7.61(m，1H)7.75(d，J=2.32Hz，1H)。
上述方法用于合成下列化合物：
2-乙基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J=7.6Hz，3H)2.97(q，J=7.6Hz，2H)3.87(s，3H)7.62(d，J=8.1Hz，1H)7.88(dd，J=1.5，8.2Hz，1H)8.04(d，J=1.10Hz，1H)，
制备E
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-腈[(VIII)，R1=Cl，R2=CF3]
步骤1：3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-氧代丙腈
将1.7M叔戊醇钾的甲苯溶液(7.35mL，12.5mmol)滴加到2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.0g，8.38mmol)和ACN(1.32mL，25.15mmol)在无水甲苯(30mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌20min，然后用HCl1N(20mL)、水(75mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离有机层，用水(50mLx2)和盐水(50mLx2)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。进行硅胶柱色谱(0－20%EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.73g，83%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.76(s，2H)7.81-7.98(m，3H)。
步骤2：3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(2,2-二乙氧基乙基)氨基]丙-2-烯腈
将3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-氧代丙腈(1.2g，4.8mmol)、2-氨基乙醛二乙基缩醛(0.77mL，5.3mmol)和甲苯(30mL)在氮气气氛中在迪安-斯达克装置中回流搅拌5h。真空蒸发该混合物，不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-腈
在5℃向TFA(4mL)中加入粗3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(2,2-二乙氧基乙基)氨基]丙-2-烯腈。在室温搅拌30min后，浓缩该反应混合物，然后用EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。进行硅胶柱色谱(0－20%EtOAc/己烷)，得到标题化合物(584mg，45%，2步)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.65(t，J=2.62Hz，1H)7.12(t，J=2.81Hz，1H)7.81-7.95(m，3H)12.23(bs，1H)。
上述方法用于合成下列化合物：
2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-腈[(VIII)，R1=CH3，R2=Cl]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.26(s，3H)6.59(t，J=2.69Hz，1H)7.04(t，J=2.81Hz，1H)7.38(d，J=2.20Hz，1H)7.39-7.42(m，1H)7.42-7.47(m，1H)11.99(bs，1H)。
2-(2-溴-5-氯-苯基)-1H-吡咯-3-腈[(VIII)，R1=Br，R2=Cl]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.60(t，J=2.62Hz，1H)7.06(t，J=2.81Hz，1H)7.51(dd，J=8.61，2.62Hz，1H)7.59(d，J=2.56Hz，1H)7.82(d，J=8.54Hz，1H)12.13(bs，1H)。
2-(2,5-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-腈[(VIII)，R1=Cl，R2=Cl]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.62(t，J=2.62Hz，1H)7.08(t，J=2.81Hz，1H)7.55-7.61(m，1H)7.61-7.63(m，1H)7.65-7.69(m，1H)12.16(bs，1H)。
2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-腈[(VIII)，R1=CH2CH3，R2=Cl]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.99(t，J=7.51Hz，3H)2.58(q，J=7.53Hz，2H)6.58(t，J=2.65Hz，1H)7.02(t，J=2.81Hz，1H)7.31-7.37(m，1H)7.41-7.46(m，1H)7.47-7.52(m，1H)11.99(bs，1H)。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-腈[(VIII)，R1=CH3，R2=CF3]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.36-2.39(m，3H)6.62(t，J=2.61Hz，1H)7.08(t，J=2.75Hz，1H)7.62(d，J=8.24Hz，1H)7.65(s，1H)7.74(d，J=7.96Hz，1H)12.08(br.s.，1H)。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-腈[(VIII)，R1=CH2CH3，R2=CF3]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.04(t，J=7.51Hz，3H)1.11-1.52(m，1H)2.07(s，1H)2.69(q，J=7.51Hz，2H)6.61(t，J=2.75Hz，1H)7.06(t，J=2.75Hz，1H)7.61(s，1H)7.66(d，J=8.24Hz，1H)7.79(dd，J=1.46，8.06Hz，1H)12.05(bs，1H)。
实施例1
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=CF3，R3=R4=NH2，R12=H](化合物1)
方案A，步骤1，2，3
步骤1：5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向溶于EtOH(20mL)和甲苯(20mL)的5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-溴-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(根据WO2007/110344制备，2.0g，6.43mmol)的溶液中加入LiCl(408mg，9.64mmol)、1MNa2CO3水溶液(17mmol)、2-氯-5-三氟甲基苯基硼酸(1.875g，8.35mmol)和(Ph3P)2PdCl2(470mg，0.67mmol)，将该反应混合物在100℃加热5h。冷却至室温后，过滤沉淀，减压蒸发滤液，溶于DCM，用水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，浓缩。用对粗物质进行硅胶色谱(DCM/EtOAc50/50)，得到标题化合物(2.16g，82%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.01(t，J=7.08Hz，3H)4.00(q，J=7.08Hz，2H)6.39(bs，2H)6.99(d，J=5.25Hz，1H)7.29(d，J=2.32Hz，3H)7.82(s，4H)8.20(d，J=5.13Hz，3H)12.36(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C18H14ClF3N4O2+H+411.0830，测定值411.0827。
上述方法用于合成下列化合物：
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09(t，J=7.14Hz，3H)2.11(s，3H)4.04(q，J=7.12Hz，2H)6.41(s，2H)7.01(d，J=5.25Hz，1H)7.25-7.36(m，3H)7.37-7.43(m，1H)8.21(d，J=5.13Hz，1H)12.17(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.07(t，J=7.08Hz，3H)4.05(q，J=7.16Hz，2H)6.42(bs，2H)7.01(d，J=5.25Hz，1H)7.29(s，1H)7.52-7.60(m，3H)8.22(d，J=5.25Hz，1H)12.32(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(t，J=7.08Hz，3H)3.73(s，3H)4.05(q，J=7.16Hz，2H)6.43(bs，2H)7.01(d，J=5.25Hz，1H)7.11(d，J=8.91Hz，1H)7.26(d，J=2.69Hz，1H)7.38(d，J=2.69Hz，1H)7.45(dd，J=8.85，2.75Hz，1H)8.20(d，J=5.25Hz，1H)12.01(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.97(t，J=7.57Hz，3H)1.06(t，J=7.08Hz，3H)2.44(q，J=7.57Hz，2H)4.03(q，J=7.08Hz，2H)7.21(d，J=6.10Hz，1H)7.32(d，J=2.32Hz，1H)7.38(d，J=8.42Hz，1H)7.47(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)7.50(d，J=2.56Hz，1H)8.25(d，J=5.98Hz，1H)12.52(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.06(t，J=7.14Hz，3H)2.34(s，3H)4.03(q，J=7.16Hz，2H)6.41(s，1H)7.01(d，J=5.25Hz，1H)7.27-7.30(m，3H)7.42(d，J=8.06Hz，1H)8.21(d，J=5.25Hz，1H)12.20(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(t，J=7.08Hz，3H)3.72(s，3H)4.05(q，J=7.16Hz，2H)6.41(s，2H)7.01(d，J=5.25Hz，1H)7.06(d，J=8.91Hz，1H)7.25(d，J=2.69Hz，1H)7.49(d，J=2.56Hz，1H)7.57(dd，J=8.85，2.62Hz，1H)8.20(d，J=5.25Hz，1H)12.01(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.13(t，J=7.08Hz，3H)4.09(q，J=7.16Hz，2H)6.44(bs，2H)7.03(d，J=5.13Hz，1H)7.29(dd，J=9.28，8.91Hz，1H)7.31(d，J=2.32Hz，1H)7.63-7.69(m，2H)7.72(dd，J=6.47，2.56Hz，1H)8.23(d，J=5.25Hz，1H)12.33(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-([2-氯-5-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.07(t，J=7.08Hz，3H)4.04(q，J=7.08Hz，2H)4.55(s，2H)7.22(d，J=5.98Hz，1H))7.38-7.55(m，4H)8.26(d，J=5.98Hz，1H)12.55(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.07(t，J=7.14Hz，3H)3.79(s，3H)4.04(q，J=7.08Hz，2H)6.41(s，2H)7.02(d，J=5.25Hz，1H)7.03-7.06(m，2H)7.28(d，J=2.56Hz，1H)7.41-7.46(m，1H)8.21(d，J=5.25Hz，1H)12.22(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.04(t，J=7.08Hz，3H)4.03(q，J=7.08Hz，2H)6.42(bs，2H)7.01(d，J=5.13Hz，1H)7.30(d，J=2.32Hz，1H)7.46-7.54(m，2H)7.68-7.72(m，1H)8.22(d，J=5.25Hz，1H)12.37(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.04(t，J=7.14Hz，3H)2.21(s，3H)4.02(q，J=7.04Hz，2H)6.41(s，2H)7.01(d，J=5.25Hz，1H)7.32(d，J=2.44Hz，1H)7.54(d，J=8.06Hz，1H)7.59(d，J=1.46Hz，1H)7.70(dd，J=8.06，1.46Hz，1H)8.21(d，J=5.25Hz，1H)12.24(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[5-氯-2-(丙-2-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02(t，J=7.08Hz，3H)1.07(d，J=6.96Hz，6H)2.71(spt，J=6.84Hz，1H)4.00(q，J=7.08Hz，2H)6.40(bs，2H)7.00(d，J=5.13Hz，1H)7.25(d，J=2.32Hz，1H)7.28(d，J=2.56Hz，1H)7.42(d，J=8.30Hz，1H)7.48(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)8.20(d，J=5.25Hz，1H)12.23(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.01(t，J=7.15Hz，6H)2.54(q，J=7.60Hz，2H)4.00(q，J=7.08Hz，2H)6.41(bs，2H)7.01(d，J=5.25Hz，1H)7.31(d，J=2.56Hz，1H)7.56(d，J=1.60Hz，1H)7.58(d，J=8.20Hz，1H)7.74(dd，J=8.12，1.53Hz，1H)8.21(d，J=5.13Hz，1H)12.27(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.97(t，J=7.08Hz，3H)3.97(q，J=7.08Hz，2H)6.41(bs，2H)6.99(d，J=5.25Hz，1H)7.27(d，J=2.44Hz，1H)7.66(d，J=2.07Hz，1H)7.74-7.79(m，1H)7.86(d，J=8.54Hz，1H)8.21(d，J=5.13Hz，1H)12.37(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.07(t，J=7.14Hz，3H)2.21(s，3H)4.04(q，J=7.08Hz，2H)6.41(bs，2H)7.01(d，J=5.25Hz，1H)7.32(d，J=2.32Hz，1H)7.52(d，J=8.06Hz，1H)7.76(d，J=1.83Hz，1H)7.80(dd，J=7.87，1.77Hz，1H)8.22(d，J=5.25Hz，1H)12.24(bs，1H)。
步骤2：5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸
在回流状态下用1.5M氢氧化钾的95%EtOH溶液(32.4mL，20eq)处理5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.0g，2.43mmol)20h。冷却后，浓缩残余物，溶于水，用DCM洗涤。在搅拌下向冷却至5℃的水相中加入HCl2N溶液。通过过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(0.88g，95%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.29(d，J=6.35Hz，1H)7.62(bs，2H)7.58(d，J=2.20Hz，1H)7.79-7.92(m，3H)8.29(d，J=6.23Hz，1H)12.67(bs，1H)12.76(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H10ClF3N4O2+H+383.0517，测定值383.0513。
上述方法用于合成下列化合物：
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.12(s，3H)7.28-7.37(m，3H)7.40-7.45(m，1H)7.59(d，J=2.56Hz，1H)7.77(bs，1H)8.28(d，J=6.44Hz，1H)12.06(s，1H)12.54(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.98(t，J=7.57Hz，3H)2.46(q，J=7.57Hz，2H)6.79(bs，2H)7.08(d，J=5.49Hz，1H)7.29(d，J=2.32Hz，1H)7.35(d，J=8.30Hz，1H)7.36(d，J=2.81Hz，1H)7.43(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)8.22(d，J=5.62Hz，1H)11.86(bs，1H)12.23(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.33(s，3H)6.88(bs，1H)7.11(d，J=5.61Hz，1H)7.24-7.30(m，2H)7.29(dq，J=2.20，0.60Hz，1H)7.37(d，J=2.20Hz，1H)7.41(d，J=8.06Hz，1H)8.22(d，J=5.62Hz，1H)11.84(bs，1H)12.26(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.73(s，3H)7.09(d，J=8.91Hz，1H)7.31(d，J=6.59Hz，1H)7.51(d，J=2.56Hz，1H)7.56(d，J=2.32Hz，1H)7.59(dd，J=8.85，2.62Hz，1H)7.81(bs，2H)8.27(d，J=6.47Hz，1H)12.41(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.27(d，J=6.10Hz，1H)7.30(t，J=9.10Hz，1H)7.53(bs，1H)7.68(ddd，J=8.88，4.49，2.62Hz，1H)7.73(dd，J=6.35，2.56Hz，1H)8.29(d，J=6.10Hz，1H)12.59(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.27(d，J=6.47Hz，1H)7.47-7.57(m，3H)7.71(d，J=9.03Hz，1H)8.29(d，J=6.23Hz，1H)12.06(s，1H)12.65(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.23(s，3H)7.28(d，J=6.10Hz，1H)7.55(d，J=8.30Hz，1H)7.58(d，J=1.80Hz，1H)7.61(d，J=1.34Hz，1H)7.71(dd，J=8.18，1.60Hz，1H)8.27(d，J=6.22Hz，1H)12.54(bs，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02(t，J=7.57Hz，3H)2.56(q，J=7.65Hz，2H)7.18(d，J=5.86Hz，1H)7.20(bs，2H)7.48(d，J=2.44Hz，1H)7.57(bs，1H)7.58(d，J=8.00Hz，1H)7.74(dd，J=7.99，1.65Hz，1H)8.25(d，J=5.98Hz，1H)11.95(bs，1H)12.43(bs，1H)。
步骤3：5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=CF3，R3=R4=NH2，R12=H](化合物1)
将5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(581mg，1.52mmol)在DMF(5mL)和DIPEA(1.06mL，6.08mmol)中的溶液在0℃搅拌。加入EDCI(582mg，3.04mmol)和HOBT.NH3(469mg，3.04mmol)，将该反应混合物在室温搅拌3h。用水稀释该混合物，通过过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(475mg，82%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.36(bs，2H)6.77(bs，1H)6.90(d，J=5.25Hz，1H)7.37(d，J=2.56Hz，1H)7.42(bs，1H)7.69-7.84(m，3H)8.22(d，J=5.25Hz，1H)12.07(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H11ClF3N5O+H+382.0677，测定值382.0675。
上述方法用于合成下列化合物：
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=H](化合物2)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.87(bs，1H)7.09(d，J=6.10Hz，1H)7.46(bs，1H)7.48-7.56(m，3H)8.26(d，J=6.10Hz，1H)12.35(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C15H11Cl2N5O+H+348.0414，测定值348.0419。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=OCH3，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=H](化合物3)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.75(s，3H)6.35(bs，2H)6.74(bs，1H)6.92(d，J=5.25Hz，1H)7.08-7.12(m，1H)7.20(bs，1H)7.25(d，J=2.56Hz，1H)7.36-7.41(m，2H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.63(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H14ClN5O2+H+344.0909，测定值344.0912。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=CH2CH3，R3=R4=NH2，R12=H](化合物4)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(t，J=7.57Hz，3H)2.63(q，J=7.57Hz，2H)6.33(bs，2H)6.69(bs，1H)6.93(d，J=5.25Hz，1H)7.14(bs，1H)7.27(d，J=2.20Hz，1H)7.26(dd，J=7.90，2.20Hz，1H)7.32(d，J=2.56Hz，2H)7.40(dd，J=7.81，0.49Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.87(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H16ClN5O+H+342.1116，测定值342.1120。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH2CH3，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=H](化合物5)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.97(t，J=7.57Hz，3H)2.41-2.49(m，2H)6.32(bs，2H)6.71(bs，1H)6.92(d，J=5.25Hz，1H)7.16(bs，1H)7.25(d，J=2.20Hz，1H)7.30-7.33(m，1H)7.34(d，J=2.69Hz，1H)7.37-7.46(m，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.87(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H16ClN5O+H+342.1116，测定值342.1111。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=CH3，R3=R4=NH2，R12=H](化合物6)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.32(s，3H)6.33(bs，2H)6.68(bs，1H)6.93(d，J=5.25Hz，1H)7.14(bs，1H)7.20-7.24(m，1H)7.25(dq，J=2.20，0.60Hz，1H)7.31(d，J=2.56Hz，1H)7.38(d，J=8.18Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.85(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H14ClN5O+H+328.0960，测定值328.0965。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=CN，R3=R4=NH2，R12=H](化合物7)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.42(bs，2H)6.79(bs，1H)6.90(d，J=5.25Hz，1H)7.38(d，J=2.56Hz，1H)7.44(bs，1H)7.73(d，J=8.42Hz，1H)7.88(dd，J=8.42，2.07Hz，1H)7.94(d，J=2.07Hz，1H)8.23(d，J=5.37Hz，1H)12.07(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H11ClN6O+H+339.0756，测定值339.0761。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=OCH3，R2=Br，R3=R4=NH2，R12=H](化合物8)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.74(s，3H)6.36(bs，2H)6.86(bs，1H)7.07(d，J=8.91Hz，1H)7.14(d，J=6.23Hz，1H)7.29(bs，1H)7.47(d，J=2.44Hz，1H)7.51(d，J=2.56Hz，1H)7.55(dd，J=8.79，2.56Hz，1H)8.23(d，J=6.23Hz，1H)12.05(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H14BrN5O2+H+388.0404，测定值388.0410。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=F，R2=Br，R3=R4=NH2，R12=H](化合物9)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.46(bs，2H)6.91(bs，1H)7.11(d，J=6.10Hz，1H)7.25(dd，J=9.46，8.97Hz，1H)7.33(bs，1H)7.51(d，J=2.32Hz，2H)7.63(ddd，J=8.76，4.49，2.62Hz，1H)7.69(dd，J=6.47，2.56Hz，1H)8.27(d，J=5.98Hz，1H)12.31(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C15H11BrFN5O+H+376.0204，测定值376.0209。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=CH2OH，R3=R4=NH2，R12=H](化合物10)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.53(d，J=5.74Hz，2H)5.33(t，J=5.68Hz，1H)6.33(bs，2H)6.68(bs，1H)6.93(d，J=5.25Hz，1H)7.15(bs，1H)7.32(d，J=2.56Hz，1H)7.33-7.37(m，2H)7.45(d，J=8.80Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.88(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H14ClN5O2+H+344.0909，测定值344.0902。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=OCH3，R3=R4=NH2，R12=H](化合物11)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.78(s，3H)6.33(s，2H)6.70(bs，1H)6.93(d，J=5.25Hz，1H)6.97-7.02(m，2H)7.15(bs，1H)7.31(d，J=2.56Hz，1H)7.36-7.42(m，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.88(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H14ClN5O2+H+344.0909，测定值344.0907。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=OCF3，R3=R4=NH2，R12=H](化合物12)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.35(bs，2H)6.76(bs，1H)6.90(d，J=5.13Hz，1H)7.35(d，J=2.56Hz，1H)7.39(bs，1H)7.41-7.46(m，1H)7.42(dq，J=1.74，0.90Hz，1H)7.64(ddd，J=8.79，1.46，1.10Hz，1H)8.21(d，J=5.25Hz，1H)12.04(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H11ClF3N5O2+H+398.0626，测定值398.0624。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=CF3，R3=R4=NH2，R12=H](化合物13)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.23(s，3H)6.32(bs，2H)6.74(bs，1H)6.92(d，J=5.25Hz，1H)7.32(bs，1H)7.37(d，J=2.44Hz，1H)7.49(d，J=8.06Hz，1H)7.53(d，J=1.46Hz，1H)7.64(dd，J=8.06，1.46Hz，1H)8.20(d，J=5.25Hz，1H)11.91(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H14F3N5O+H+362.1223，测定值362.1225。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[5-氯-2-(丙-2-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH(CH3)2，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=H](化合物14)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.06(d，J=6.84Hz，6H)2.79(spt，J=6.90Hz，1H)6.32(bs，2H)6.71(bs，1H)6.91(d，J=5.25Hz，1H)7.11(bs，1H)7.21(d，J=2.32Hz，1H)7.34(d，J=2.69Hz，1H)7.38(d，J=8.30Hz，1H)7.44(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)8.18(d，J=5.25Hz，1H)11.89(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C18H18ClN5O+H+356.1273，测定值356.1271。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CF3，R2=CF3，R3=R4=NH2，R12=H](化合物15)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.34(bs，2H)6.69(bs，1H)6.85(d，J=5.25Hz，1H)7.37(d，J=2.44Hz，1H)7.40(bs，1H)7.79(bs，1H)8.0-8.06(m，2H)8.21(d，J=5.25Hz，1H)12.08(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H11F6ClN5O+H+416.0941，测定值416.0945。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH2CH3，R2=CF3，R3=R4=NH2，R12=H](化合物16)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02(t，J=7.55Hz，3H)2.57(q，J=7.60Hz，4H)6.37(bs，2H)6.76(bs，1H)6.92(d，J=5.49Hz，1H)7.33(bs，1H)7.38(d，J=2.47Hz，1H)7.47-7.57(m，2H)7.70(d，J=7.14Hz，1H)8.21(d，J=5.22Hz，1H)11.97(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C18H16F3N5O+H+376.138，测定值376.1384。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CF3，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=H](化合物17)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.36(bs，2H)6.68(bs，1H)6.86(d，J=5.25Hz，1H)7.34(bs，1H)7.35(d，J=2.56Hz，1H)7.54(d，J=1.95Hz，1H)7.70(dd，J=8.48，1.40Hz，1H)7.80(d，J=8.54Hz，1H)7.95(s，1H)8.21(d，J=5.37Hz，1H)12.03(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H11ClF3N5O+H+382.0677，测定值382.0679。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=CN，R3=R4=NH2，R12=H](化合物18)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.22(s，3H)6.33(bs，2H)6.76(bs，1H)6.91(d，J=5.25Hz，2H)7.35(bs，1H)7.37(d，J=2.56Hz，1H)7.47(d，J=7.93Hz，2H)7.69(d，J=1.83Hz，2H)7.74(dd，J=7.93，1.83Hz，2H)8.21(d，J=5.25Hz，2H)11.90(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H14N6O+H+319.1302，测定值319.1314。
实施例2
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH3，R4=NH2，R12=H](化合物19)
方案A，步骤3
向5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(142mg，0.43mmol)在DMF/THF1/1(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.301mL，1.72mmol)和MeNH22M的THF溶液(0.432mL，0.86mmol)，将该溶液在0℃搅拌。加入EDCI(157mg，0.86mmol)和HOBT(117mg，0.86mmol)，将该反应混合物在室温搅拌4h。用水稀释该化合物，用DCM(4x10mL)萃取。用盐水、水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥，浓缩。对粗物质进行硅胶色谱(DCM/MeOH90/10)，得到标题化合物(124mg，84%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.10(s，3H)2.62(d，J=4.52Hz，3H)6.32(bs，1H)6.93(d，J=5.25Hz，1H)7.27(d，J=8.00Hz，1H)7.29(d，J=2.32Hz，1H)7.31(d，J=2.56Hz，1H)7.35(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)7.80(q，J=4.76Hz，1H)8.19(d，J=5.37Hz，1H)11.84(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H16ClN5O+H+342.1116，测定值342.1118。
上述方法用于合成下列化合物：
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH2CH3，R4=NH2，R12=H](化合物20)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02(t，J=7.20Hz，3H)2.11(s，3H)3.12(dq，J=7.10，5.92Hz，2H)6.32(bs，2H)6.94(d，J=5.25Hz，1H)7.28(d，J=2.32Hz，1H)7.28(d，J=8.30Hz，1H)7.33(d，J=2.56Hz，1H)7.35(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)7.80(t，J=5.68Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.83(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C18H18ClN5O+H+356.1273，测定值356.1277。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH2CH2OH，R4=NH2，R12=H](化合物21)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.10(s，3H)3.17(q，J=6.06Hz，2H)3.38-3.44(m，2H)4.61(t，J=5.37Hz，1H)6.34(bs，2H)6.94(d，J=5.25Hz，1H)7.23-7.30(m，2H)7.32-7.38(m，2H)7.71(t，J=5.80Hz，1H)8.20(d，J=5.37Hz，1H)11.86(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C18H18ClN5O2+H+372.1222，测定值372.1230。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NH-[2-(哌啶-1-基)乙基、R4=NH2，R12=H](化合物22)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.28-1.39(m，2H)1.39-1.48(m，4H)2.11(s，3H)2.20-2.35(m，6H)3.19(dq，J=6.80，5.50Hz，2H)6.33(bs，2H)6.94(d，J=5.25Hz，1H)7.30(d，J=7.95Hz，1H)7.29(d，J=2.20Hz，1H)7.30(d，J=2.00Hz，1H)7.37(dd，J=8.18，2.20Hz，1H)7.41(t，J=5.37Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.86(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C23H27ClN6O+H+439.2008，测定值439.2012。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NH-(1-甲基哌啶-4-基)，R4=NH2，R12=H](化合物23)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.45(dq，J=11.64，3.91Hz，2H)1.65(dq，J=12.66，3.14Hz，2H)1.88(td，J=11.41，2.07Hz，2H)2.10(s，3H)2.12(s，3H)2.63(d，J=11.23Hz，2H)3.49-3.62(m，1H)6.32(bs，2H)6.94(d，J=5.25Hz，1H)7.28(d，J=8.67Hz，1H)7.29(d，J=2.00Hz，1H)7.33-7.38(m，2H)7.48(d，J=8.18Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.85(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C22H25ClN6O+H+425.1851，测定值425.1846。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHPh，R4=NH2，R12=H](化合物24)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.14(s，3H)6.37(bs，2H)6.99(d，J=5.25Hz，1H)7.00(tt，J=7.40，1.15Hz，1H)7.26(dd，J=8.36，7.63Hz，2H)7.30(d，J=7.93Hz，1H)7.34(d，J=2.32Hz，1H)7.37(dd，J=7.93，2.32Hz，1H)7.57(d，J=1.34Hz，1H)7.65(dd，J=8.61，1.04Hz，2H)8.23(d，J=5.25Hz，1H)9.74(s，1H)12.05(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C22H18ClN5O+H+404.1273，测定值404.1274。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NH-(呋喃-2-基甲基)，R4=NH2，R12=H](化合物25)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.08(s，3H)4.30(d，J=5.86Hz，2H)6.16(dq，J=3.22，0.80Hz，1H)6.32(bs，2H)6.36(dd，J=3.17，1.83Hz，1H)6.93(d，J=5.25Hz，1H)7.27(d，J=7.93Hz，1H)7.28(d，J=2.20Hz，1H)7.35(dd，J=7.93，2.20Hz，1H)7.39(d，J=2.56Hz，1H)7.53(dd，J=1.83，0.85Hz，1H)8.19(d，J=5.37Hz，1H)8.28(t，J=5.86Hz，1H)11.90(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C21H18ClN5O2+H+408.1222，测定值408.1229。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(3-羟基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH2CH2CH2OH，R4=NH2，R12=H](化合物26)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.57(五重峰，J=6.65Hz，2H)2.10(s，3H)3.15(q，J=6.50Hz，2H)4.40(t，J=5.13Hz，1H)6.33(bs，1H)6.94(d，J=5.13Hz，1H)7.28(d，J=8.18Hz，1H)7.28(d，J=2.32Hz，1H)7.32(s，1H)7.35(dd，J=8.18，2.20Hz，1H)7.77(t，J=5.55Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.85(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C19H20ClN5O2+H+386.1379，测定值386.1381。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH2CH2OCH3，R4=NH2，R12=H](化合物27)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.10(s，3H)3.22(s，3H)6.33(bs，2H)6.94(d，J=5.25Hz，1H)7.28(d，J=2.32Hz，1H)7.29(d，J=7.93Hz，1H)7.34(d，J=2.56Hz，1H)7.36(dd，J=8.18，2.20Hz，1H)7.69(t，J=5.49Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.87(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C19H20ClN5O2+H+386.1379，测定值386.1385。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH2CH2F，R4=NH2，R12=H](化合物28)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.10(s，3H)3.44(q，J=5.25Hz，2H)4.43(dt，J=47.48，5.25Hz，2H)6.33(bs，1H)6.94(d，J=5.25Hz，1H)7.28(d，J=8.30Hz，1H)7.28(d，J=2.32Hz，1H)7.35(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)7.38(d，J=1.95Hz，1H)8.03(t，J=5.55Hz，1H)8.20(d，J=5.25Hz，1H)11.90(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C18H17ClFN5O+H+374.1179，测定值374.1185。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=N(CH3)2，R4=NH2，R12=H](化合物29)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.17(s，3H)2.84(s，6H)6.36(s，1H)6.99(d，J=5.25Hz，1H)7.00(s，1H)7.30(d，J=8.06Hz，1H)7.29(d，J=2.20Hz，1H)7.35(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.84(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C18H18ClN5O+H+356.1273，测定值356.1277。
N-(2-氨基乙基)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH2CH2NH2，R4=NH2，R12=H](化合物30)
在用TFA的DCM溶液处理后由[3-({[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯得到。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.11(s，3H)2.90(sxt，4H)3.18(q，J=6.35Hz，2H)7.09(bs，2H)7.07(d，J=5.86Hz，1H)7.30(d，J=8.30Hz，1H)7.30(d，J=2.32Hz，1H)7.38(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)7.51(d，J=2.20Hz，1H)7.71(bs，3H)8.15(t，J=5.55Hz，1H)8.25(d，J=5.86Hz，1H)12.23(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C18H19ClN6O+H+371.1382，测定值371.1381。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH2CH2NHCH3，R4=NH2，R12=H](化合物31)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.11(s，3H)2.26(s，3H)2.54(t，J=6.47Hz，2H)3.18(q，J=6.35Hz，2H)6.33(bs，2H)6.94(d，J=5.25Hz，1H)7.29(d，J=8.18Hz，1H)7.29(d，J=2.32Hz，1H)7.33(s，1H)7.36(dd，J=8.18，2.20Hz，1H)7.66(t，J=5.74Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.86(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C19H21ClN6O+H+385.1538，测定值385.1541。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-苄基-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH2Ph，R4=NH2，R12=H](化合物32)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.09(s，3H)4.32(d，J=6.10Hz，2H)6.33(bs，2H)6.94(d，J=5.25Hz，1H)7.17-7.32(m，7H)7.32-7.37(m，1H)7.40(d，J=2.56Hz，1H)8.20(d，J=5.25Hz，1H)8.38(t，J=6.04Hz，1H)11.89(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C19H20ClN5O+H+370.1429，测定值370.1431。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH2CH(CH3)2，R4=NH2，R12=H](化合物33)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.81(d，J=6.71Hz，6H)1.71(spt，J=6.80Hz，1H)2.11(s，3H)2.92(t，J=6.41Hz，2H)6.33(bs，2H)6.95(d，J=5.25Hz，1H)7.28(d，J=8.30Hz，1H)7.29(d，J=2.20Hz，1H)7.35(d，J=2.50Hz，1H)7.35(dd，J=8.30，2.30Hz，1H)7.72(t，J=5.92Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.84(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C18H18ClN5O+H+356.1273，测定值356.1276。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NHCH2C(CH3)3，R4=NH2，R12=H](化合物34)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.78(s，9H)2.11(s，3H)2.94(d，J=6.35Hz，2H)6.33(s，2H)6.96(d，J=5.37Hz，1H)7.30(d，J=8.20Hz，1H)7.32(d，J=2.32Hz，1H)7.33-7.40(m，3H)8.19(d，J=5.37Hz，1H)11.86(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C19H20ClN5O+H+370.1429，测定值370.1433。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH2CH3，R2=Cl，R3=NHCH3，R4=NH2，R12=H](化合物35)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.95(t，J=7.57Hz，3H)2.44(q，J=7.61Hz，2H)2.61(d，J=4.64Hz，3H)6.49(bs，2H)6.94-6.96(m，1H)7.24(d，J=2.32Hz，1H)7.30-7.33(m，1H)7.34(d，J=2.44Hz，1H)7.39(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)7.75-7.83(m，1H)8.19(d，J=5.37Hz，1H)11.94(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C18H18ClN5O+H+356.1273，测定值356.1281。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH2CH3，R2=Cl，R3=NHCH2CH3，R4=NH2，R12=H](化合物36)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.95(t，J=7.57Hz，3H)1.01(t，J=7.20Hz，3H)2.44(q，J=7.65Hz，2H)3.03-3.16(m，2H)6.32(bs，2H)6.93(d，J=5.25Hz，1H)7.24(d，J=2.32Hz，1H)7.32(d，J=12.08Hz，1H)7.32(s，1H)7.39(dd，J=8.31，2.30Hz，1H)7.75(t，J=5.68Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.87(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C19H20ClN5O+H+370.1429，测定值370.1434。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH2CH3，R2=Cl，R3=NHCH2CH2OH，R4=NH2，R12=H](化合物37)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.96(t，J=7.57Hz，3H)2.44(q，J=7.61Hz，2H)3.11-3.18(m，2H)3.36-3.41(m，2H)4.60(bs，1H)6.35(bs，2H)6.93(d，J=5.37Hz，1H)7.24(d，J=2.32Hz，1H)7.32(d，J=12.08Hz，1H)7.36(d，J=2.56Hz，1H)7.40(dd，J=8.30，2.30Hz，1H)7.67(t，J=5.55Hz，1H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)11.90(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C19H20ClN5O2+H+386.1379，测定值386.1380。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH2CH3，R2=Cl，R3=N(CH3)3，R4=NH2，R12=H](化合物38)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.99(t，J=7.57Hz，3H)2.86(bs，6H)6.36(s，2H)6.98(d，J=5.25Hz，1H)7.29(d，J=2.32Hz，1H)7.34(d，J=8.30Hz，1H)7.40(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)8.18(d，J=5.37Hz，1H)11.85(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C21H24ClN5O+H+398.1742，测定值398.1740。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=CF3，R3=NHCH3，R4=NH2，R12=H](化合物39)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.63(d，J=4.64Hz，3H)6.35(bs，2H)6.90(d，J=5.25Hz，1H)7.33(d，J=2.56Hz，1H)7.72-7.80(m，3H)7.90-7.94(m，1H)8.22(d，J=5.25Hz，1H)12.07(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H13ClF3N5O+H+396.0834，测定值396.0828。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=CF3，R3=NHCH3，R4=NH2，R12=H](化合物50)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.20(s，3H)，2.62(d，J=4.64Hz，3H)，6.32(bs，2H)，6.92(d，J=5.25Hz，1H)，7.34(d，J=2.44Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.53(s，1H)，7.64(d，J=7.93Hz，1H)，7.86(d，J=4.64Hz，1H)，8.20(d，J=5.25Hz，1H)，11.92(bs，1H),
HRMS(ESI)计算值C18H16F3N5O+H+376.1380，测定值376.1380。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH2CH3，R2=CF3，R3=NHCH3，R4=NH2，R12=H](化合物51)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.00(t，J=7.57Hz，3H)，2.52-2.57(m，2H)，2.61(d，J=4.52Hz，3H)，6.32(bs，2H)，6.91(d，J=5.25Hz，1H)，7.34(d，J=2.32Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.52(d，J=8.2Hz，1H)，7.68(d，J=8.18Hz，1H)，7.84(q，J=4.27Hz，1H)，8.19(d，J=5.25Hz，1H)，11.94(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C19H18F3N5O+H+390.1536，测定值390.1535。
实施例3
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=OH，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=H](化合物40)
转化1
在0℃向充分搅拌的5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(50mg，0.15mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1M的DCM溶液，3mL，3mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倾入水，分离有机相。用EtOAc萃取水相。收集有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质(方法2)，得到标题化合物(11mg，22%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.41(s，2H)6.95(d，J=8.67Hz，1H)6.99(d，J=5.25Hz，1H)7.28(dd，J=8.67，2.69Hz，1H)7.33(bs，2H)7.42(d，J=2.69Hz，1H)7.77(bs，1H)8.22(d，J=5.25Hz，1H)10.90(bs，1H)11.71(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C15H12ClN5O2+H+330.0753，测定值330.0758。
上述方法用于合成下列化合物：
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-羟基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=OH，R3=R4=NH2，R12=H](化合物41)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.33(s，2H)6.70(bs，1H)6.77-6.85(m，2H)6.93(d，J=5.25Hz，1H)7.08(bs，1H)7.24-7.33(m，2H)8.19(d，J=5.25Hz，1H)9.72(s，1H)11.83(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C15H12ClN5O2+H+330.0753，测定值330.0751。
实施例4
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=CN，R3=R4=NH2，R12=H](化合物7)
方案B，步骤4
在氩气气氛中将在DME(2.5mL)和水(1mL)中的将5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-溴-1H-吡咯-3-甲酰胺(根据WO2007/110344制备，0.1g，0.35mmol)、2-氯-5-氰基苯基硼酸(127mg，0.7mmol)、Na2CO3(111mg，1.05mmol)和PdCl2(dppf)(28mg，0.035mmol)在80℃加热12h。冷却至室温后，过滤沉淀，减压蒸发滤液。通过制备型HPLC纯化粗物质(方法1)，得到标题化合物(15mg，13%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.42(bs，2H)6.79(bs，1H)6.90(d，J=5.25Hz，1H)7.38(d，J=2.56Hz，1H)7.44(bs，1H)7.73(d，J=8.42Hz，1H)7.88(dd，J=8.42，2.07Hz，1H)7.94(d，J=2.07Hz，1H)8.23(d，J=5.37Hz，1H)12.07(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H11ClN6O+H+339.0756，测定值339.0761。
实施例5
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NH2，R4=NHCH3，R12=H](化合物42)
方案C，步骤5，6，7，8
步骤5：5-乙酰基-2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-腈
在室温在氮气气氛中向2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-腈(900mg，4.14mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入乙酰氯(0.468mL，6.57mmol)。将得到的混合物冷却至0℃，在10min过程中分小部分加入无水三氯化铝(1.31g，9.9mmol)，保持内部温度低于5℃。在添加完成时，使该混合物达到室温，搅拌30min。然后将该混合物缓慢地倾入冰冷的1MHCl水溶液(9mL)。分离水层，用DCM(20mL)萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，减压浓缩。对粗物质进行硅胶色谱(10－20%EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.0g，86%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.24(s，3H)2.43(s，3H)7.38-7.42(m，1H)7.43(d，J=2.32Hz，1H)7.46-7.50(m，1H)7.60(s，1H)12.89(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C14H11ClN2O+H+259.0633，测定值259.0638。
步骤6：2-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1H-吡咯-3-腈
向5-乙酰基-2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-腈(990mg，3.83mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中加入N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(2.4mL，11.5mmol)。将该混合物在90℃搅拌过夜。真空蒸发该混合物，不经进一步纯化用于下一步。
步骤7：2-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-腈
向2-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1H-吡咯-3-腈(618mg，1.91mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中加入盐酸甲基胍(230mg，2.1mmol)和K2CO3(318mg，2.29mmol)。将该混合物在高效搅拌下加热至110℃过夜。浓缩得到的混合物，进行硅胶色谱(10－30%EtOAc/己烷)，得到标题化合物(300mg，48%，2步)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.28(s，3H)2.88(d，J=4.52Hz，3H)6.83-6.95(m，1H)6.95-7.03(m，1H)7.36-7.41(m，1H)7.41-7.46(m，1H)7.46-7.53(m，3H)8.27(d，J=4.64Hz，1H)12.53(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H14ClN5+H+324.1011，测定值324.1013。
步骤8：2-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
在高效搅拌下向2-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-腈(74mg，0.23mmol)在TFA(1.0mL)中的溶液中依次加入水(0.15mL)和98%硫酸(0.30mL)。将该混合物在70℃8h，然后通过滴加水(3mL)稀释。通过在搅拌下添加30%氨水(1mL)使该反应混合物呈碱性(pH10-12)。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，最终在50℃用真空烘箱干燥，得到标题化合物，为黄白色固体(66mg，88%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.12(s，3H)2.88(d，J=4.15Hz，3H)6.67-6.83(m，1H)6.88(d，J=5.13Hz，1H)7.19(bs，1H)7.26-7.32(m，2H)7.34-7.38(m，1H)7.39(s，1H)8.20(d，J=5.37Hz，1H)11.87(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H16ClN5O+H+342.1116，测定值342.1118。
实施例6
5-(嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NH2，R4=H，R12=H](化合物43)
方案D，步骤9和10
步骤9：5-(嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-腈
向2-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1H-吡咯-3-腈(313mg，1.0mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中加入乙酸甲脒(208mg，2.0mmol)。将该混合物在高效搅拌下加热至150℃5h。通过滴加水稀释得到的混合物，用EtOAc萃取。用盐水、水洗涤有机相，然后用Na2SO4干燥，浓缩。对粗物质进行硅胶色谱(己烷/EtOAc90/10)，得到标题化合物(90mg，30%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.30(s，3H)7.40-7.45(m，1H)7.46-7.53(m，2H)7.61(s，1H)7.90(dd，J=5.43，1.28Hz，1H)8.79(d，J=5.37Hz，1H)9.13(d，J=1.22Hz，1H)12.98(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H11ClN4+H+295.0745，测定值295.0750。
步骤10：5-(嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
在高效搅拌下向5-(嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-腈(85mg，0.28mmol)在TFA(1.0mL)中的溶液中依次加入水(0.15mL)和98%硫酸(0.30mL)。将该混合物在70℃搅拌5h，然后通过滴加水(1mL)稀释。通过在搅拌下添加30%氨水(3mL)使该反应混合物呈碱性(pH10-12)。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，最终在50℃用真空烘箱干燥，得到标题化合物(72mg，83%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.13(s，3H)6.81(bs，1H)7.19-7.33(m，3H)7.33-7.40(m，1H)7.57(d，J=2.69Hz，1H)7.74(dd，J=5.43，1.40Hz，1H)8.70(d，J=5.49Hz，1H)9.04(d，J=1.10Hz，1H)12.22(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H13ClN4O+H+313.0851，测定值313.0853。
上述方法用于合成下列化合物：
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=NH2，R4=CH3，R12=H](化合物44)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.12(s，3H)2.59(s，3H)6.80(bs，1H)7.24-7.31(m，2H)7.33(bs，1H)7.34-7.38(m，1H)7.50-7.58(m，2H)8.59(d，J=5.34Hz，1H)12.13(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H15ClN4O+H+327.1007，测定值327.1011。
实施例7
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
[(I)，R1=Cl，R2=CF3，R3=R4=NH2，R12=H](化合物1)
方案C，步骤5，6，7，8
步骤5：5-乙酰基-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-腈
在室温在氮气气氛中向2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-腈(450mg，1.66mmol)在甲苯(3mL)中的混合物中加入乙酰氯(0.176mL，2.49mmol)和锌(217mg，3.32mmol)。将该混合物在80℃搅拌3h。将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤。分离水层，用EtOAc萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，减压浓缩。对粗物质进行硅胶色谱(0－10%EtOAc/己烷)，得到标题化合物(386mg，74%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.45(s，3H)7.66(s，1H)7.81-7.96(m，2H)7.98(s，1H)13.15(bs，1H)。
步骤6：2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1H-吡咯-3-腈
向5-乙酰基-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-腈(280mg，0.89mmol)在甲苯(3mL)中的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(0.74mL，3.56mmol)。将该混合物在80℃搅拌2h。冷却至室温后，通过抽吸收集固体，用甲苯洗涤，风干，得到标题化合物，为白色固体(170mg，52%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.91(bs，3H)3.14(bs，3H)5.74(d，J=12.45Hz，1H)7.40(s，1H)7.69(d，J=12.45Hz，1H)7.81-7.99(m，3H)12.74(bs，1H)。
步骤7：5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-腈
向2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1H-吡咯-3-腈(167mg，0.46mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入碳酸胍(388mg，2.15mmol)。将该混合物在高效搅拌下在110℃加热2h。浓缩得到的混合物，进行硅胶色谱(20－50%EtOAc/己烷)，得到标题化合物(142mg，86%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.49(bs，2H)7.02(d，J=5.13Hz，1H)7.39(s，1H)7.85-8.03(m，3H)8.28(d，J=5.13Hz，1H)12.81(bs，1H)。
步骤8：5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
将TFA(2.0mL)、水(0.480mL)和98%硫酸(0.240mL)的溶液加入到5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-腈(137mg，0.415mmol)中。将该混合物在70℃搅拌8h，然后通过滴加水(6mL)稀释。通过在搅拌下添加30%氨水使该反应混合物呈碱性(pH10-12)。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，最终在50℃用真空烘箱干燥，得到标题化合物，为白色固体(133mg，92%)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.36(bs，2H)6.77(bs，1H)6.90(d，J=5.25Hz，1H)7.37(d，J=2.56Hz，1H)7.42(bs，1H)7.69-7.84(m，3H)8.22(d，J=5.25Hz，1H)12.07(bs，1H)。
HRMS(ESI)计算值C16H11ClF3N5O+H+382.0677，测定值382.0675。
实施例8
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺[(I)，R1=CH2CH3，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=CH3](化合物45)
转化2
向5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(101mg，0.295mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(101mg，0.31mmol)和MeI(28μL，0.43mmol)。将该混合物在室温搅拌3h，然后除去溶剂。向残余物中加入EtOAc和水，分离各层，用EtOAc萃取水层，用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(DCM/MeOH/NH3的MeOH溶液95/5/0.5)，得到标题化合物(36mg，34%收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.96(t，J=7.57Hz，3H)2.18-2.45(m，2H)3.61(s，3H)6.58(s，2H)6.71(bs，1H)6.82(d，J=5.37Hz，1H)7.03(bs，1H)7.21(d，J=2.32Hz，1H)7.35(s，1H)7.36-7.40(m，1H)7.41-7.48(m，1H)8.21(d，J=5.37Hz，1H)。
上述方法用于合成下列化合物：
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=CH3](化合物46)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.00(s，3H)3.61(s，3H)6.54(s，2H)6.71(bs，1H)6.81(d，J=5.36Hz，1H)7.04(bs，1H)7.23(d，J=2.19Hz，1H)7.35(d，J=8.30Hz，1H)7.33(s，1H)7.40(dd，J=8.17，2.19Hz，1H)8.21(d，J=5.36Hz，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=CH2CH3](化合物47)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.99(t，J=7.20Hz，3H)2.01(s，3H)4.00(dq，J=13.66，6.96Hz，1H)4.43(dq，J=13.55，6.92Hz，1H)6.52(s，2H)6.70(bs，1H)6.81(d，J=5.37Hz，1H)7.03(bs，1H)7.25(d，J=2.32Hz，1H)7.35(d，J=8.18Hz，1H)7.36(s，2H)7.41(dd，J=8.18，2.20Hz，1H)8.20(d，J=5.25Hz，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=CH2CF3](化合物48)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.02(s，3H)5.46(bs，2H)6.67(s，2H)6.84(d，J=5.24Hz，1H)6.90(bs，1H)7.24(bs，1H)7.25(d，J=2.07Hz，1H)7.34-7.38(m，1H)7.41-7.45(m，1H)7.45(s，1H)8.26(d，J=5.24Hz，1H)。
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺[(I)，R1=CH3，R2=Cl，R3=R4=NH2，R12=CH2CH2OH](化合物49)
在用浓HCl的EtOH溶液处理后由5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺得到。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.00(s，3H)3.98(dt，J=12.97，7.00Hz，1H)4.08(q，J=5.17Hz，2H)4.46(ddd，J=12.97，7.11，5.92Hz，1H)4.67(t，J=5.80Hz，1H)6.54(s，2H)6.70(bs，1H)6.82(d，J=5.37Hz，1H)7.01(bs，1H)7.26(d，J=2.32Hz，1H)7.33(d，J=8.30Hz，1H)7.38(s，1H)7.39(dd，J=8.30，2.32Hz，1H)8.20(d，J=5.25Hz，1H)。
药理学
JAK激酶活性抑制剂的生化试验
一般原理-用JAK激酶在33P-γ-ATP示踪的ATP的存在下使特异性JAK2、JAK1或JAK3肽底物反式磷酸化(trans-phosphorylated)。在磷酸化反应结束时，用过量的dowex离子交换树脂俘获未反应的冷的和放射性ATP，所述树脂最终因重力沉降在反应板底部。随后抽取上清液，转入计数板，然后通过β-计数评价。
Dowex树脂制备-称重出500g湿树脂(SIGMA，常规制备的树脂DOWEX1x8200-400目，2.5Kg)，用150mM甲酸钠pH3.00以2:1稀释。使树脂沉降过夜，然后弃去上清液。在2天内3次如上所述洗涤后，使树脂沉降，加入2个体积(相对于树脂体积)的150mM甲酸钠。
激酶缓冲液(KB)-激酶缓冲液由包含10mMMgCl2、2.5mMDTT、10μMNa3VO4和0.2mg/mLBSA的50mMHEPESpH7.5组成。
JAK2特异性试验条件
酶-试验使用商购JAK2激酶结构域(Invitrogen，Eugene，OR)进行，其在未预磷酸化的情况下显示线性动力学特性。
试验条件-JAK2激酶试验使用1nM最终酶浓度、在60μMATP、3nM33P-γ-ATP和64μM底物BioDBn*306(氨基酸序列：LPLDKDYYVVREPGQ-SEQIDNO：1)的存在下进行。肽底物购自AmericanPeptideCompany(Sunnyvale，CA)。
JAK1特异性试验条件
酶-试验使用JAK1激酶结构域(1154氨基酸长度的全长序列的残基861-1152，登记号UniProtKB/Swiss-Prot数据库的P23458)进行。
在28℃用ATP使JAK1激酶结构域预活化1h以得到线性动力学。
试验条件-JAK1激酶试验使用2.5nM最终预活化酶浓度、在100μMATP、2nM33P-γ-ATP和154μM底物BioDBn*333(氨基酸序列：KKHTDDGYMPMSPGVA-SEQIDNO：2)的存在下进行。肽底物购自AmericanPeptideCompany(Sunnyvale，CA)。
JAK3特异性试验条件
酶-试验使用JAK3激酶结构域(1124氨基酸长度的全长序列的残基781-1124，登记号UniProtKB/Swiss-Prot数据库的P52333)进行，该结构域在未预磷酸化的情况下显示线性动力学特性。
试验条件-JAK3激酶试验使用1nM最终酶浓度、在22μMATP、1nM33P-γ-ATP和40μM底物BioDBn*306(氨基酸序列：LPLDKDYYVVREPGQ-SEQIDNO：1)的存在下进行。肽底物购自AmericanPeptideCompany(Sunnyvale，CA)。
化合物稀释-为了进行IC50测定，将测试化合物作为1mM的100%DMSO溶液接受，分配入96孔培养板：然后将化合物在微量滴定板的第一列(A1－G1)铺板，100μL/孔。对于列中的全部化合物，顺序稀释液的自动化工作站(BiomekFX，Beckman)用于生产在100%DMSO中的1:3稀释液，从第一行A1到A10。此外，通过将5μL第一组100%DMSO稀释液培养板格式变换成384深孔-培养板制备4-5个姊妹培养板拷贝：在实验的当天，融化具有测试化合物的顺序稀释液的这些培养板之一，用水以3X浓度再溶解，用于IC50测定试验。在标准实验中，全部化合物的最高浓度(3X)为30μM，而最低浓度为1.5nM。每个384孔-培养板包含至少一种曲线的标准抑制剂星状孢子素和参比孔(总酶活性与无酶活性)，用于Z'和信号与背景评价。
试验方案-384-孔培养板，在V型底部(试验板)制备5μL化合物稀释液(3X)，然后在PlateTrak12自动化工作站(PerkinElmer；机器人具有一个用于启动试验的384-头的吸头+一个用于分配树脂的96-头)铺板，该工作站带有用于酶混合物(3X)的贮器和一个用于ATP混合物(3X)的贮器。在试验开始时，机器人抽取5μLATP混合物，使吸头内部形成空气隙(3μl)，抽取5μLJAK2混合物。接下来分配入培养板+3个循环的混合，由机器人自己进行，从而启动激酶反应。此时，对所有试剂恢复正确浓度。机器人将培养板在室温温育60分钟，然后通过将60μLdowex树脂混悬液吸移入反应混合物终止反应。为了密闭吸头阻塞，将宽口吸头用于分配树脂混悬液。在添加树脂后即刻进行3个循环的混合。另一个混合循环在全部培养板终止后进行，此时使用标准吸头：然后使培养板静置约1小时，以便树脂沉降。此时，将27μL上清液与50μLMicroscint40(Perkin-Elmer)转入384-Optiplates(Perkin-Elmer)；5min轨道振荡后，用Perkin-ElmerTopCount放射性计数器读取培养板。
数据拟合-通过SW包“AssayExplorer”的内部专用版分析数据，其提供10-稀释曲线的S形拟合，用于二次试验/命中确认程序中的IC50测定。
细胞增殖
细胞系：在37℃和5%CO2将JAK2依赖性人成巨核细胞性白血病细胞系SET-2(DSMZ，BraunschweigGERMANY)和JAK2依赖性人慢性髓性白血病细胞系K562(ECACC，Wiltshire，UK)在补充了10%胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基-Glutamax(GibcoBRL，Gaithesburg，MD，USA)中培养。
细胞增殖试验：将约5x103细胞在384微量滴定板的具有不同浓度抑制剂的50μL生长培养基中铺板。将细胞在37℃和5%CO2温育72小鼠，然后使用CellTiter-Glo试验(Promega，Madison，WI，USA)、按照制造商的说明处理培养板。简言之，将25μL/孔试剂溶液加入到各孔中，5分钟静置后，用Envision发光计(PerkinElmer，Waltham，MA，USA)读取微量培养板。
数据拟合-用SymixAssayExplorer软件(SymixTechnologiesInc.)分析数据，该软件提供用于IC50测定的8点稀释曲线的S形拟合算法。
体内模型
将急性巨核母细胞白血病细胞系SET-2(107细胞)皮下接种入5-6周龄的预先暴露于γ射线照射(全身200拉德γ射线照射)的老龄雌性严重合并免疫缺陷(SCID)小鼠(CharlesRiver)。用媒介物(0.5%Methocel)或式(I)的化合物将带有可触及肿瘤(100-200mm3)的小鼠治疗10天bid。使用游标卡尺定期测量肿瘤尺寸并且计算肿瘤生长抑制率(TGI)。
令人意外地，在生化试验中，如上所述测试的式(I)的化合物显示明显有效的JAK2抑制活性，典型地低于0.020μM。
作为实例，参见下表A，其中报道了本发明式(I)的有代表性的化合物与参比化合物的实验数据(IC50)。
参比化合物相当于上文引述的专利申请WO2007/110344的化合物F25且它在本发明式(I)中是第四个具体放弃的化合物。
在细胞试验中，式(I)的化合物在JAK2依赖性SET-2细胞系中显示高于在JAK2依赖性K562细胞系中的活性。
此外，式(I)的化合物与参比化合物相比在JAK2依赖性细胞系中的更高选择性表示为K-562(IC50)与SET-2(IC50)之比，其对式(I)的化合物而言高于9，与之相比，参比化合物为4.65(参见下表A中的最后一列)。
表A
迄今为止，本发明的新化合物令人意外地被赋于了有效和选择性JAK2抑制活性，其明显高于结构上最接近的现有技术的化合物的抑制活性，且由此在疗法中特别有利地抗癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、免疫疾病、神经变性疾病和心血管疾病。
Claims (8)
1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺，
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺，
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺，和
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
2.如权利要求1中所定义的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
步骤1：使式(II)的卤代衍生物
与式(IIIa)的取代的芳基硼酸或式(IIIb)的芳基硼酸-酯进行金属-催化的偶合反应：
其中R1是氯或乙基和R2是氯或三氟甲基；
步骤2：使得到的式(IV)的羧酸酯通过碱性水解进行水解，
其中R1和R2如上述所定义；
步骤3：使得到的式(V)的羧酸通过与式(VI)的衍生物反应进行酰胺化，
其中R1和R2如上述所定义，
NHR8R9(VI)
其中R8和R9独立地是氢、甲基或乙基，得到式(I)的化合物，
其中R1和R2如上述所定义，R3是NR8R9，其中R8和R9如上述所定义，R4是NH2，且R12是氢；
或
步骤3a：使如上述所定义的式(IV)的羧酸酯通过与如上述所定义的式(VI)的衍生物反应进行直接酰胺化，得到式(I)的化合物，
其中R1、R2和R3如上述所定义，R4是NH2，且R12是氢；
或者
步骤4：使式(VII)的卤代衍生物，
其中R3如上述所定义，与式(IIIa)的取代的芳基硼酸或式(IIIb)的芳基硼酸-酯进行金属-催化的偶合反应，
其中R1和R2如上述所定义，得到式(I)的化合物，
其中R1、R2和R3如上述所定义，R4是NH2，且R12是氢；
或者
步骤5：使式(VIII)的吡咯，
其中R1和R2如上述所定义，与乙酰氯在路易斯酸的存在下或在金属锌的存在下反应；
步骤6：使得到的式(IX)的化合物，
其中R1和R2如上述所定义，与N,N-二甲基甲酰胺的二烷基缩醛反应；
步骤7：使得到的式(X)的烯胺酮，
其中R1和R2如上述所定义，与式(XI)的任选取代的胍或其盐反应，
其中R4是NR10R11，且R10和R11是氢；
步骤8：在酸性条件下水解得到的式(XII)的化合物的氰基，
其中R4是NR10R11，其中R10和R11是氢，且R1和R2如上述所定义，以便得到式(I)的化合物，
其中R1和R2如上述所定义，R3是NH2，R4是NR10R11，其中R10和R11如上述所定义，且R12是氢；
任选地将如权利要求1中所定义的化合物转化成其药学上可接受的盐或将盐转化成如权利要求1中所定义的游离化合物。
3.体外抑制JAK1、JAK2、JAK3激酶蛋白活性的方法，包括使所述蛋白接触有效量的如权利要求1中所定义的化合物。
4.药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1中所定义的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
5.权利要求4的药物组合物，还包含一种或多种化疗剂。
6.产品，包含如权利要求1中所定义的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种化疗剂，作为用于同时、单独或依次用于抗癌疗法的组合制剂。
7.如权利要求1中所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药物中的用途。
8.式(IIIa)的中间体：
其中
R1是乙基且R2是氯或CF3。
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