CN103467471A - 有机化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的游离、盐或前药形式的7,8-二氢-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4-酮和7,8,9-三氢-[1H或2H]-嘧啶并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮化合物，其在1或2位上被C2-9烷基或C3-9环烷基、杂芳基烷基或取代的芳基烷基取代；它们的生产方法，它们作为药物、特别是作为PDE1抑制剂的用途以及包含它们的药物组合物。
Description
本申请为2006年6月6日提交的申请号为PCT/US2006/022066、发明名称为“有机化合物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2008年1月23日进入中国国家阶段，申请号为200680026973.6。
本申请要求于2005年6月6日提交的美国临时申请60/687,715的优先权，该文献的内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及新的7,8-二氢-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4-酮化合物和7,8,9-三氢-[1H或2H]-嘧啶并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮化合物、它们的生产方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。最感兴趣的是可用作磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂的新化合物，例如用于治疗涉及多巴胺D1受体细胞内途径障碍的疾病，例如帕金森病、抑郁和认知功能损害，例如在精神***症中。
发明背景
已经鉴别了十一个家族的磷酸二酯酶(PDE)，但是仅家族I的PDE，即Ca2+-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)，已经被证明介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号传导途径。三种已知的CaM-PDE基因，即PDE1A、PDE1B和PDE1C，均在中枢神经***组织中有表达。PDE1A在脑的各处均有表达，在海马区的CA1至CA3层以及小脑中的表达水平较高，在纹状体中的表达水平低。PDE1A还在肺和心脏中有表达。PDE1B在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中的表达占优势，其表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域有关。虽然PDE1B主要在中枢神经***中表达，但是其可以在心脏中被检测到。PDE1C主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹状体中表达。PDE1C还在心脏和血管平滑肌中有表达。
环核苷酸磷酸二酯酶通过使这些环核苷酸水解为它们各自的无活性5’-单磷酸盐(5’AMP和5’GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号传导。CaM-PDE在介导脑细胞、特别是称为基底核或纹状体的脑区域内的脑细胞的信号转导方面起关键作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体激活和/或多巴胺D2受体激活导致细胞内钙浓度增加，从而导致效应子如钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)和钙调磷酸酶的激活以及CaM-PDE的激活，导致cAMP和cGMP降低。另一方面，多巴胺D1受体激活导致钙依赖性核苷酸环化酶的激活，从而导致cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸又激活蛋白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG；cGMP-依赖性蛋白激酶)，所述蛋白激酶使得下游信号转导途径元件如DARPP-32(多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)磷酸化。
因此，CaM-PDE可影响基底核(纹状体)中的多巴胺调节的和其它的细胞内信号传导途径，包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压素、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、***素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)和内啡肽的细胞内信号传导途径。
磷酸二酯酶(PDE)活性、特别是磷酸二酯酶1(PDE1)活性在脑组织中作为运动活性和学习及记忆调节剂起作用。PDE1是调节细胞内信号传导途径的治疗靶点，优选在神经***中，包括但不限于多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压素、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、***素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)或内啡肽的细胞内信号传导途径。例如，PDE1B抑制应当通过保护cGMP和cAMP免受降解来使得多巴胺D1激动剂的作用成为可能，并且应当通过抑制PDE1活性类似地抑制多巴胺D2受体信号传导途径。细胞内钙的慢性增加与各种疾病中的细胞死亡有关，特别是与神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森病和亨廷顿病以及导致中风和心肌梗塞的循环***疾病中的细胞死亡有关。因此，PDE1抑制剂可有效地用于特征在于多巴胺D1受体信号传导活性降低的疾病，例如帕金森病、多动腿综合征、抑郁和认知缺损。
因此，需要选择性地抑制PDE1活性、尤其是PDE1B活性的化合物。
发明概述
本发明提供了新的游离、盐或前药形式的任选被取代的7,8-二氢-[1H或2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮或7,8,9-三氢-[1H或2H]-嘧啶并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，其在1或2位上被C2-9烷基或C3-9环烷基或者任选被取代的杂芳基烷基或取代的芳基烷基取代(下文称为“本发明的化合物”)。1-或2-位取代基优选是被取代的苄基或吡啶基甲基，例如相对于连接点在对位被例如芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基或噻二唑基)取代。出人意料地发现这些化合物选择性地抑制磷酸二酯酶1(PDE1)活性、尤其是PDE1B活性。
本发明的化合物优选是式I的7,8-二氢-[1H或2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮和7,8,9-三氢-[1H或2H]-嘧啶并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，
式1
其中
(i)R1是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(ii)R4是H或C1-4烷基且R2和R3独立地是H或C1-4烷基(例如R2和R3均为甲基，或者R2是H且R3是异丙基)、芳基、杂芳基、芳基(任选是杂芳基)烷氧基或者芳基(任选是杂芳基)烷基；或者
R2是H且R3和R4一起形成二-、三-或四-亚甲基桥(优选其中R3和R4一起具有顺式构型，例如其中载有R3和R4的碳分别具有R和S构型)；
(iii)R5是被取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代，或者
R5与式1的吡唑并部分上的氮之一连接，并且为式A部分
式A
其中X、Y和Z独立地是N或C，且R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素(例如Cl或F)，且R10是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或者噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基))、二唑基、***基、四唑基、芳基羰基(例如苯甲酰基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、杂芳基羰基或烷氧基羰基；条件是，当X、Y或Z是氮时，R8、R9或R10分别不存在；且
(iv)R6是H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、芳基氨基(例如苯基氨基)、杂芳基氨基、N,N-二烷基氨基、N,N-二芳基氨基或N-芳基-N-(芳基烷基)氨基(例如N-苯基-N-(1,1’-联苯-4-基甲基)氨基)；且
(v)n=0或1；
(vi)当n=1时，A是-C(R13R14)-
其中R13和R14独立地是H或C1-4烷基、芳基、杂芳基、芳基(任选是杂芳基)烷氧基或芳基(任选是杂芳基)烷基；
游离、盐或前药形式，包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋物。
本发明还提供了如下的式I化合物：
1.1式I，其中R1是甲基且n=0；
1.2式I或1.1，其中R4是H或C1-4烷基，且R2和R3中至少一个是低级烷基，以便当载有R3的碳是手性的时，其具有R构型，例如其中R2和R3均为甲基或其中一个是氢且另一个为异丙基；
1.3式I或1.1，其中R4是H且R2和R3中至少一个是芳基烷氧基；
1.4式I，其中R1是甲基，R2、R3和R4为H，n=1，且R13和R14独立地是H或C1-4烷基(例如甲基或异丙基)；
1.5式I或1.1，其中R2是H，且R3和R4一起形成三-或四-亚甲基桥，具有顺式构型，优选其中载有R3和R4的碳分别具有R和S构型；
1.6式I、1.1或1.5，其中R5是被取代的杂芳基甲基，例如被卤代烷基对位取代；
1.7式I、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5，其中R5是式A部分，其中R8、R9、R11和R12是H，且R10是苯基；
1.8式I、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5，其中R5是式A部分，其中R8、R9、R11和R12是H，且R10是吡啶基或噻二唑基；
1.9式I、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5，其中R5是式A部分，其中R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素，且R10是卤代烷基；
1.10式I、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5，其中R5是式A部分，其中R8、R9、R11和R12独立地是H，且R10是烷基磺酰基；
1.11前述式中的任一项，其中R5与吡唑并环上的2-位氮连接；
1.12前述式中的任一项，其中R6是苄基；
1.13前述式中的任一项，其中R6是苯基氨基或苯基烷基氨基(例如苄基氨基)；
1.14前述式中的任一项，其中R6是苯基氨基；
1.15前述式中的任一项，其中X、Y和Z均为C；
1.16前述式中的任一项，其中X、Y和Z均为C，且R10是苯基或2-吡啶基；和/或
1.17前述式中的任一项，其中化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的、尤其是PDE1B-介导的)cGMP水解，例如在如实施例24中所述的固定化金属亲和微粒试剂PDE测定(mmobilized-metal affinityparticle reagent PDE assay)中具有低于1μM、优选低于25nM的IC50；
游离或盐形式。
例如，本发明的化合物包括式Ia的7,8-二氢-[1H或2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
式Ia
其中
(i)R1是H或C1-4烷基[例如甲基]；
(ii)R4是H，R2和R3独立地是H或C1-4烷基[例如R2和R3均为甲基或R2是H且R3是异丙基]、芳基或芳基烷基；
或者R2是H且R3和R4一起形成二-、三-或四-亚甲基桥[优选其中R3和R4具有顺式构型，例如其中载有R3和R4的碳分别具有R和S构型]；
(iii)R5与式I的吡唑并环的氮之一连接，并且是式B的被取代的苄基，
式B
其中R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R10是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基))、芳基羰基(例如苯甲酰基)、烷基磺酰基或杂芳基羰基；和
(iv)R6是H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基[例如苄基]、芳基氨基[例如苯基氨基]、杂芳基氨基、芳基烷基氨基、N,N-二烷基氨基、N,N-二芳基氨基或N-芳基-N-(芳基烷基)氨基[例如N-苯基-N-(1,1’-联苯-4-基甲基)氨基]；
游离、盐或前药形式。
本发明还提供了如下的式Ia化合物：
1.1：式Ia，其中R1是甲基；
1.2：式Ia或1.1，其中R4是H且R2和R3中至少一个是低级烷基，以便当载有R3的碳是手性的时，其具有R构型，例如其中R2和R3均为甲基或者其中一个是氢且另一个是异丙基；
1.3：式Ia或1.1，其中R2是H且R3和R4一起形成三-或四-亚甲基桥，具有顺式构型，优选其中载有R3和R4的碳分别具有R和S构型；
1.4:式Ia、1.1、1.2或1.3，其中R5是式A部分，其中R8、R9、R11和R12为H且R10是苯基；
1.5：式Ia、1.1、1.2或1.3，其中R5是式A部分，其中R8、R9、R11和R12为H且R10是吡啶基或噻二唑基；
1.6：式Ia、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5，其中R5与吡唑并环的2-位氮连接；
1.7：式Ia、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5或1.6，其中R6是苄基；
1.8：式Ia、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5或1.6，其中R6是苯基氨基或苯基烷基氨基(例如苄基氨基)；和/或
1.9：式Ia、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7或1.8，其中化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的、尤其是PDE1B-介导的)cGMP水解，例如在如实施例15中所述的固定化金属亲和微粒试剂PDE测定中具有低于1μM、优选低于25nM的IC50；
游离或盐形式。
在另一项实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式I化合物，其中：
(i)R1是甲基；
(ii)R2、R3和R4为H；
(iii)n=1且Ra和Rb独立地是H或甲基；
(iv)R5是式A部分，其中R8、R9、R11和R12为H且R10是苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基)或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基)；
(v)R6是苄基、苯基氨基或苄基氨基；
游离或盐形式。
在另一项实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式I化合物，其中：
(i)R1是甲基；
(ii)n=0；
(iii)R2是H且R3和R4一起形成三-或四-亚甲基桥[优选载有R3和R4的碳分别具有R和S构型]；或者R2和R3中至少一个是甲基、异丙基或芳基烷氧基，且R4是H；或者R2和R3是H且R4是C1-4烷基；
(iv)R5是被取代的杂芳基甲基，例如被卤代烷基对位取代；或者
R5是式A部分，其中R8、R9、R11和R12是H或卤素且R10是卤代烷基、苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基)或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基)；且
(v)R6是苄基、苯基氨基或苄基氨基；
游离或盐形式。
在另一项实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式Ia化合物，其中：
(i)R1是甲基；
(ii)R2是H且R3和R4一起形成三-或四-亚甲基桥[优选载有R3和R4的碳分别具有R和S构型]；或者R2和R3各自是甲基且R4是H；或者R2和R4是H且R3是异丙基[优选载有R3的碳具有R构型]；
(iii)R5是式A部分，其中R8、R9、R11和R12是H且R10是卤代烷基、苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基)或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基)；且
(iv)R6是苄基、苯基氨基或苄基氨基；
游离或盐形式。
例如，本发明的化合物包括式II、III和IV化合物：
式II
其中
Ra和Rb独立地是H或C1-4烷基；
R6是苯基氨基或苄基氨基；
R10是苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基)或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基)；
游离或盐形式。
式III
其中
R2是H且R3和R4一起形成三-或四-亚甲基桥[优选载有R3和R4的碳分别具有R和S构型]；或者R2和R3中至少一个是甲基、异丙基或芳基烷氧基且R4是H；或者R2和R3是H且R4是C1-4烷基；
R6是苯基氨基或苄基氨基；
R10是卤代烷基、苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基)或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基)；
游离或盐形式。
式IV
其中
R2是H且R3和R4一起形成三-或四-亚甲基桥[优选载有R3和R4的碳分别具有R和S构型]；或者R2和R3中至少一个是甲基、异丙基或芳基烷氧基且R4是H；或者R2和R3是H且R4是C1-4烷基；
R6是苯基氨基或苄基氨基；
R10是苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基)或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基)；
游离或盐形式。
本发明的化合物包括例如下文实施例1-23的标题化合物。
上下文若无特别说明或不是可以清楚地看出的话，如本文所用的下述术语具有如下含义：
a.如本文所用的“烷基”是饱和或不饱和的烃部分，优选是饱和的，优选长度为1至4个碳原子，其可以是直链或支链的，并且可以任选被取代，例如被单-、二-或三-取代，例如被卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基取代。
b.如本文所用的“环烷基”是饱和或不饱和的非芳族烃部分，优选是饱和的，优选包含3至9个碳原子，其中至少某些形成非芳族单环或二环或者桥环结构，其可以任选被取代，例如被卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基取代。
c.如本文所用的“芳基”是单环或二环芳族烃，优选是苯基，其是任选被取代的，例如被烷基(例如甲基)、卤素(例如氯或氟)、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基、羧基或另外的芳基或杂芳基(例如联苯或吡啶基苯基)取代。
d.如本文所用的“杂芳基”是其中构成芳族环的原子中的一个或多个是硫或氮而非碳的芳族部分，例如吡啶基或噻二唑基，其可以是任选被取代的，例如被烷基、卤素、卤代烷基、羟基或羧基取代。
本发明的化合物可以以游离或盐形式、例如酸加成盐形式存在。在本说明书中，若无另外指示，诸如本发明的化合物的表述将理解为包括任意形式的化合物，例如游离或酸加成盐形式，或者当化合物含有酸性取代基时，还包括碱加成盐形式。本发明的化合物意欲用作药物，因而优选可药用盐。不适于药物用途的盐可以是有用的，例如对于本发明的化合物或其可药用盐的分离或纯化而言，因而这类盐也被包括在内。
本发明的化合物在某些情况下以前药形式存在。例如，当化合物含有羟基或羧基取代基时，这些取代基可以形成生理学上可水解的和可接受的酯。如本文所用的“生理学上可水解的和可接受的酯”指在生理条件下可以水解产生酸(在本发明的化合物具有羟基取代基的情况下)或醇(在本发明的化合物具有羧基取代基的情况下)的本发明化合物的酯，它们自身在欲施用剂量下是生理学上可耐受的。正如将被理解的那样，该术语因而囊括常规的药用前药形式。
本发明还提供了制备本发明的化合物的方法、可用于制备本发明化合物的新的中间体以及采用本发明的化合物治疗如下文所述的疾病和紊乱的方法(尤其是治疗特征在于多巴胺D1受体信号传导活性降低的疾病，例如帕金森病、多动腿综合征、抑郁和精神***症的认知缺损)。
发明详述
制备本发明化合物的方法
式I化合物及它们的可药用盐可以采用本文所描述和所举例的方法、与之类似的方法和化学领域已知的方法来制备。这类方法包括但不限于下文所述的那些。如果不能通过商业途径获得，那么用于这些方法的原料可以通过从化学领域所选择的方法采用类似于或相似于已知化合物的合成的技术来制备。本文引用的所有参考文献整体引入本文作为参考。
本发明范围内的一些个体化合物可以含有双键。在本发明中双键的表示包括双键的E和Z异构体两者。另外，本发明范围内的一些化合物可以含有一个或多个不对称中心。本发明包括任一种旋光纯的立体异构体以及立体异构体的任意组合的使用。
熔点未经校正，(dec)表示分解。温度以摄氏度(℃)给出；除非另有说明，否则操作在室温或环境温度、即18至25℃下进行。色谱法表示快速硅胶色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行。NMR数据是主要特征质子的δ值，以相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的百万分率(ppm)给出。使用信号形状的常规缩写。偶合常数(J)以Hz给出。对于质谱法(MS)，对分子报道最低质量的主要离子，其中同位素***导致多重质谱峰。溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。当NMR光谱是复杂的时，仅报道特征信号。
术语和缩略语：
ButOH=叔丁醇
CAN=硝酸铈(IV)铵
DIPEA=二异丙基乙胺
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
DMSO=二甲基亚砜
Et2O=***
EtOAc=乙酸乙酯
equiv.=当量
h=小时
HPLC=高效液相色谱法
K2CO3=碳酸钾
MeOH=甲醇
NaHCO3=碳酸氢钠
NH4OH=氢氧化铵
PMB=对甲氧基苄基
POCl3=***
SOCl2=亚硫酰氯
TFA=三氟乙酸
THF=四氢呋喃
下文解释说明了本发明的合成方法。基团R的含义如上文式I中给出，另有指示除外。
在本发明的一个方面，中间体式IIb化合物可以如下合成：使式IIa化合物与二羧酸、乙酸酐和乙酸反应，反应物在加热下混合约3小时，然后冷却：
其中R1是H或C1-4烷基[例如甲基]。
中间体IIc可例如如下制备：使式IIb化合物与例如氯化化合物如POCl3反应，有时带有少量水，该反应加热约4小时，然后冷却：
中间体IId可以通过使式IIc化合物与例如P1-X在溶剂如DMF和碱如K2CO3中于室温或者在加热下反应来形成：
其中P1是保护基[例如p-甲氧基苄基(PMB)]；X是离去基，例如卤素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
中间体IIe可以如下制备：使式IId化合物与肼或肼水合物在溶剂如甲醇中反应，该反应回流约4小时，然后冷却：
中间体IIf可以如下合成：使式IIc化合物与肼或肼水合物在溶剂如甲氧基甲醇中反应，该反应回流约30分钟，然后冷却：
中间体IIg(其中R13是烷基、芳基[例如苯基]、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基)可以如下合成：使式IIe化合物与例如芳基的异硫氰酸酯或异氰酸酯在溶剂如DMF中反应，该反应于110℃加热约2天，然后冷却：
中间体IIh可以由式IIg化合物通过采用适当方法除去保护基P1来合成。例如，如果P1是对甲氧基苄基，则其可以用AlCl3于室温下除去或者用TFA在加热条件下除去。中间体IIh还可以直接由式IIf化合物采用类似的方法来制备，但是产率是相对低的。
中间体II-I可以通过例如使式IIh化合物与例如氯化化合物如POCl3反应来制备。该反应可以在大气压下进行并回流约2天，或者在密闭小瓶中用微波于150至200℃加热约10分钟。
中间体IIJ可以通过使式II-I化合物与氨基醇在碱性条件下在溶剂如DMF中反应来制备。该反应可以加热过夜，然后冷却：
除非另有说明或定义，R2、R3和R4与上文中所定义的那些相同，例如在式1中所定义的那些。
中间体IIK可以如下形成：使式IIJ化合物与例如脱水剂如SOCl2在溶剂如CH2Cl2中反应，该反应于室温过夜或者于35℃加热约4小时、然后冷却：
化合物Ia和Ib可以通过使式IIk化合物与例如R5-X在溶剂如DMF和碱如K2CO3中于室温或者在加热下反应来形成：
其中R5如前文所定义[例如任选被取代的苄基]；X是离去基，例如卤素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
R5还可以通过例如使IIg与R5X反应来引入，然后进行与上文类似的操作以形成化合物Ia和Ib，只要R5在P1脱保护步骤中将不被裂解。
第二种合成途径被指定用于制备其中R6是烷基、芳基或杂芳基的化合物Ia和Ib。
中间体IIIa(其中R7是被相应于上文式A的被取代的苄基的R8-12取代的芳基、优选苯基)可以通过使式IIe化合物与醛R7CHO在溶剂如EtOAc中于0℃或者于室温反应来制备，
中间体IIIb可以如下制备：例如使式IIIa化合物与例如醛在溶剂如DMF中反应，该反应加热过夜，然后冷却，
中间体IIIc可以由式IIIb化合物通过采用适当方法除去保护基P1来制备。例如，如果P1是对甲氧基苄基，则其可以通过用CAN于室温下除去。中间体IIIc还可以直接由式IIf化合物采用类似方法来制备，但是产率是相对低的。
中间体IIIe可以通过使式IIIc化合物与例如氯化化合物如POCl3反应来制备。该反应可以在大气压下进行并回流约2天，或者在密闭小瓶中用微波仪器于150至200℃加热约10分钟。
中间体IIIf可以如下形成：使式IIIe化合物与氨基醇在碱性条件下在溶剂如DMF中反应，该反应加热过夜，然后冷却，
化合物Ia可以如下形成：使式IIIf化合物与例如脱水剂如SOCl2在溶剂如CH2Cl2中反应，该反应于室温过夜或者于35℃加热约4小时、然后冷却：
对于其中R6为烷基或芳基的化合物Ia和Ib的合成有供选的途径。如果对于IIIb的脱保护而言采用较严厉的条件，则R7CH2基团也可被裂解。例如，如果P1是对甲氧基苄基且R7是被取代的苯基，则P1和R7CH2可以用AlCl3于室温下裂解。因而，采用这种途径可以形成中间体IIIg：
中间体IIIh可以通过使式IIIg化合物与例如氯化化合物如POCl3反应来制备。该反应可以在大气压下进行并回流约2天，或者在密闭小瓶中用微波仪器于150至200℃加热约10分钟。
中间体III-I可以如下形成：使式IIIh化合物与氨基醇在碱性条件下在溶剂如DMF中反应，该反应加热过夜，然后冷却，
中间体IIIJ可以如下形成：使式III-I化合物与例如脱水剂如SOCl2在溶剂如CH2Cl2或甲醇中反应，该反应于室温过夜或者于35℃加热约4小时、然后冷却，
中间体IIIJ还可以通过使式Ia化合物与例如强酸或路易斯酸如AlCl3反应来形成，
化合物Ia和Ib可以通过使式IIIJ化合物与例如R5-X在溶剂如DMF和碱如K2CO3中于室温或者在加热下反应来形成，
第三种合成途径被指定用于制备其中R6是氢的化合物Ia和Ib。
中间体IVa可以通过例如使式IIe化合物与POCl3和DMF反应来形成，
中间体IVb可以通过使式IVa化合物与例如R5-X在溶剂如DMF和碱如K2CO3中于室温或者在加热下反应来形成，
中间体IVc可以由式IVb化合物通过采用适当方法除去保护基P1来合成。例如，如果P1是PMB基团，则其可以用CAN于室温下除去，
中间体IVd可以如下制备：使式IVc化合物与例如氯化化合物如POCl3反应，该反应回流约2天，或者在密闭小瓶中用微波仪器于150至200℃加热约10分钟，然后冷却，
中间体IVe可以如下形成：使化合物IVd与氨基醇在碱性条件下在溶剂如DMF中反应，该反应加热过夜，然后冷却，
化合物Ia可以如下形成：使化合物IVe与例如脱水剂如SOCl2在溶剂如CH2Cl2中反应，该反应于室温下过夜或者于35℃加热约4小时、然后冷却。类似于上文所述的方法，化合物Ia中的R5基团可以采用适当的方法裂解，然后可将所得中间体与其它R5X反应，以得到化合物Ia和Ib。
因而，本发明提供了制备如上所述的本发明化合物的方法，例如，该方法包括：
(i)使7,8-二氢-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮或7,8,9-三氢-[1H或2H]-嘧啶并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮与式X-R5化合物反应，其中X是离去基，例如卤素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，且R5是C2-9烷基、C3-9环烷基、杂芳基烷基或被取代的芳基烷基，例如其中R5是如上所述的式A的被取代的苄基，该反应例如在碱性条件下进行，例如其中7,8-二氢-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮是式IIIJ化合物：
其中R1-6如上文所定义，例如式I中所定义；和/或
(ii)使式V化合物脱水，例如采用脱水剂如亚硫酰氯使之脱水，
其中R1-6和[A]n如上文所定义，例如式I中所定义；
并且分离所得的本发明化合物。
本发明化合物的使用方法
本发明的化合物可用于治疗特征在于cAMP和cGMP介导的途径的破坏或损害的疾病，例如作为归因于环核苷酸合成诱导剂如多巴胺和氧化氮(NO)抑制或水平降低的PDE1表达增加或者cAMP和cGMP表达降低的结果。通过防止cAMP和cGMP被PDE1B降解并由此增加cAMP和cGMP的细胞内水平，本发明的化合物增强了环核苷酸合成诱导剂的活性。
本发明提供了下述病症中任意一种或多种的治疗方法，该方法包括给需要其的人或动物患者施用有效量的本发明的化合物：
(i)神经变性疾病，包括帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿病、阿尔茨海默病和药物引起的运动紊乱；
(ii)精神障碍，包括抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍(bipolar illness)、焦虑、睡眠障碍、认知缺损、痴呆、精神***戒断和药物成瘾；
(iii)循环和心血管紊乱，包括脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压和性功能障碍；
(iv)呼吸***和炎性紊乱，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和变应性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或
(v)特征在于在表达PDE1的细胞中的低水平cAMP和/或cGMP(或者cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)的任意疾病或病症。
本发明还提供了增加或增强细胞或组织内的多巴胺D1细胞内信号传导活性的方法，该方法包括使所述细胞或组织与足以抑制PDE1B活性的量的本发明的化合物接触。
本发明还提供了在需要其的患者中治疗PDE1-相关的、尤其是PDE1B-相关的紊乱或者多巴胺D1受体细胞内信号传导途径紊乱的方法，该方法包括给患者施用抑制PDE1B的有效量的本发明的化合物，其中PDE1B活性调节DARPP-32和/或GluR1AMPA受体的磷酸化。
本发明还提供了
(i)用作药物、例如用于任意方法或上述任意疾病或病症的治疗的本发明的化合物，
(ii)本发明的化合物在制备用于治疗如上所述的任意疾病或病症的药物中的用途，和
(iii)药物组合物，包含与可药用稀释剂或载体组合或联合的本发明的化合物。
因此，用语“治疗”将理解为囊括疾病的预防和治疗或症状改善以及病因的治疗。
本发明的化合物可特别用于治疗帕金森病。
本发明的化合物可以作为单独的治疗物质使用，但是也可以与其它活性物质组合使用或共同施用。例如，由于本发明的化合物使得D1激动剂如多巴胺的活性增强，因而它们可以与常规多巴胺能药物治疗如左旋多巴和左旋多巴佐剂(如卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药同时、依次或同时期地施用，例如在帕金森病患者的治疗中。
实施本发明所采用的剂量当然将根据例如所治疗的具体疾病或病症、所用的具体的本发明化合物、施用模式以及所希望的疗法而改变。本发明的化合物可以通过任意适宜的途径来施用，包括口服、胃肠道外、经皮或通过吸入施用，但是优选通过口服施用。通常而言，以约0.01至2.0mg/kg级别的剂量口服施用被指示可以获得令人满意的结果，例如对于治疗上文所述的疾病而言。因此，在较大型哺乳动物如人中，口服施用的指示日剂量将为约0.75至150mg，方便地一次施用或者以分开剂量每天施用2至4次或者以缓释形式施用。因而，口服施用的单位剂量形式例如可以含有约从0.2至75或150mg、例如约从0.2或2.0至50、75或100mg的本发明的化合物以及用于其的可药用稀释剂或载体。
包含本发明化合物的药物组合物可以采用盖仑领域已知的常规稀释剂或赋形剂和技术来制备。因而口服剂量形式可以包括片剂、胶囊剂、溶液剂和混悬剂等。
实施例
实施例1：
2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
(a)1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
向丙二酸(80g,0.79mol)和甲基脲(50g,0.68mol)在180ml乙酸中的70℃溶液中缓慢加入乙酸酐(130ml,1.37mol)。加入完成后，将反应混合物于90℃搅拌3小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂，残余物用350ml乙醇处理以沉淀出浅黄色固体。将固体从乙醇中重结晶，得到63.1g产物，为结晶状固体(产率:65.8%)。m.p.=131.2-133.1℃[Lit.1:m.p.=130-131.5℃]。
(b)6-氯-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
于0℃将水(2.7mL)滴加至1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(14.2g,100mol)在POCl3(95mL)中的混悬液中。然后将反应混合物于80℃加热5小时。将所得褐色溶液冷却，减压蒸发POCl3。将残余物用MeOH处理，所得固体从乙醇中重结晶，得到11.5g产物(产率:71.6%)。m.p.=279-282℃(分解)[Lit.2:280-282℃]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.10(S,3H),5.90(S,1H),12.4(br,1H)。
(c)6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将6-氯-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(16.2g,101mmol)、对甲氧基苄基氯(16.5ml,122mmol)和碳酸钾(7.0g,50.7mmol)在无水DMF(200mL)的混合物于60℃加热3小时。加入另外的碳酸钾(3.0g,21.7mmol)，将反应混合物于60℃加热另外3小时。趁热过滤后，将滤液减压蒸发至干。所得油直接用于下一步骤进行合成。将少量产物通过硅胶快速色谱法进行进一步纯化，得到纯的产物，为结晶。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ3.37(s,3H),3.83(s,3H),5.24(s,2H),5.96(s,1H),6.91和7.32(AB,4H,J=6.8Hz)。MS(FAB)m/z281.23[M+H]+。
(d)6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.4g8.6mmol)在EtOH(25mL)和MeOH(50mL)中的溶液中缓慢加入无水肼(1.2mL)。将反应混合物回流3小时，然后冷却。将大量***加入反应混合物中，然后过滤，得到2.0g产物，为结晶状固体(产率:84%)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.13(s,3H),3.73(s,3H),4.42(br,1H),5.03(s,2H),5.15(s,1H),6.88和7.15(AB,4H,J=6.4Hz),8.08(br,1H).MS(FAB)m/z277.28[M+H]+。
(e)7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
于0℃向6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.45g,1.6mmol)在DMF(2mL)中的溶液中滴加POCl3(0.3ml,3.3mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时后，将混合物用甲醇小心处理，得到白色固体。将固体通过色谱法进一步纯化，得到0.4g产物(产率:85%)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.23(s,3H),3.71(s,3H),5.05(s,2H),6.85和7.31(AB,4H,J=11.6Hz),8.47(s,1H),13.5(br,1H).MS(FAB)m/z287.21[M+H]+。
(f)2-(联苯-4-基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
将7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(0.312g,1.09mmol)、p-联苯甲基溴(0.296g,1.20mmol)和碳酸钾(0.151g,1.09mmol)在丙酮(20mL)中的混合物于室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂。将残余物直接通过色谱法纯化，得到0.382g产物，为白色固体(产率:77.5)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.37(s,3H),3.75(s,3H),5.15(s,2H),5.34(s,2H),6.81(m,2H),7.27(m,3H),7.47(m,4H),7.60(m,4H),7.87(s,1H)。MS(FAB)m/z453.3[M+H]+。
(g)2-(联苯-4-基甲基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
向2-(联苯-4-基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(300mg,0.663mmol)在THF(9mL)中的溶液中加入硝酸铈(IV)铵(1.82g,3.32mmol)在水(3mL)中的溶液。将所得橙色溶液于室温搅拌过夜。加入另外一批CAN(1.82g,3.32mmol)，将混合物搅拌6小时，然后加入第三批CAN(1.82g)，并将混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干。残余物用盐水处理，用二氯甲烷萃取5次。合并有机相并浓缩。将残余物通过色谱法纯化，以高产率获得产物，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMDO-d6)δ3.16(s,3H),5.37(s,2H),7.38(m,3H),7.46(m,2H),7.65(m,4H),8.59(s,1H),11.6(s,1H).MS(FAB)m/z333.3[M+H]+。
(h)2-(联苯-4-基甲基)-6-氯-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将2-(联苯-4-基甲基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(25mg,0.075mmol)在POCl3(10mL)中回流60小时，将混合物蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到26mg产物，为白色固体(产率:98.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.68(s,3H),5.45(s,2H),7.39(m,3H),7.43(m,2H),7.59(m,4H),8.01(s,1H).MS(FAB)m/z351.2[M+H]+。
(i)2-(联苯-4-基甲基)-6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将2-(联苯-4-基甲基)-6-氯-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(26mg,0.074mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(71μL,0.74mmol)在DMF(1mL)中的溶液于110℃加热过夜。然后将反应混合物通过色谱法纯化，得到21.1mg产物(产率:71%)。MS(FAB)m/z404.2[M+H]+。
(j)2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
在氩气中，向2-(联苯-4-基甲基)-6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(17mg,0.042mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入2.0M亚硫酰氯的CH2Cl2溶液(63μL,0.126mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应物用5%NaHCO3淬灭，所得混合物通过色谱法纯化，得到11mg终产物，为白色固体(产率:68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+CDCl3)δ1.36(s,6H),3.30(s,3H),3.69(s,2H),5.30(s,2H),7.36(m,3H),7.43(m,2H),7.58(m,4H),8.10(s,1H)。MS(FAB)m/z386.1[M+H]+。
实施例2
顺式-(6aR*,10aS*)-1-(4-苯甲酰基苄基)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H)-酮
(a)7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
将异硫氰酸苯基酯(3.9ml,32.7mmol)加入6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.45g,1.6mmol)在DMF(12mL)中的混悬液中。将反应混合物于120℃加热40小时，然后减压蒸发以除去溶剂。将残余物用己烷洗涤，然后用MeOH(125mL)处理，于-15℃储存2天，得到结晶状固体。将固体从CH3OH-EtOAc中重结晶，得到2.5g产物(产率:61%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.21(s,3H),3.73(s,3H),5.01(s,2H),6.88-7.36(m,9H)。MS(FAB)m/z378.3[M+H]+。
(b)5-甲基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
在氩气下，将AlCl3(0.733g,5.50mmol)加入7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(0.692g,1.83mmol)和茴香醚(40μL,0.367mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后用水淬灭，同时冷却。将所得混悬液经硅藻土层过滤，硅藻土用MeOH(20mL)洗涤。用大量THF从硅藻土中洗脱出产物。将THF洗脱液蒸发，得到0.47g产物(产率:99%)。MS(FAB)m/z258.2[M+H]+。
(c)6-氯-5-甲基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将5-甲基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(450mg,1.75mmol)在POCl3(20mL)中回流60小时，将混合物蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到122mg产物，为白色固体，回收得207mg原料(产率:47%)。MS(FAB)m/z276.1[M+H]+。
(d)6-((1R*,2R*)-2-羟基环己基氨基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将6-氯-5-甲基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(75.8mg,0.275mmol)、反式-2-氨基-环己醇盐酸盐(83.4mg,0.55mmol)和DIPEA(144μL,0.825mmol)在DMF(3mL)中的溶液于110℃加热过夜。将反应混合物减压蒸发以除去DMF。然后将残余物通过色谱法纯化，得到63.1mg产物(产率:64.7%)。MS(ESI)m/z355.0[M+H]+。
(e)顺式-(6aR*,10aS*)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H)-酮
将2.0M亚硫酰氯的CH2Cl2溶液(267μL,0.534mmol)加入6-((1R*,2R*)-2-羟基环己基氨基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(63.1mg,0.178mmol)在CH2Cl2(6mL)和THF(4mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后用100μL28%NH4OH淬灭。将所得混合物浓缩，通过色谱法纯化，得到25mg产物，为白色固体(产率:42%)。MS(ESI)m/z337.1[M+H]+。
(f)顺式-(6aR*,10aS*)-1-(4-苯甲酰基苄基)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H)-酮
在氩气下，将顺式-(6aR*,10aS*)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H)-酮(7.1mg,0.021mmol)、4-苯甲酰基苄基溴(5.8mg,0.021mmol)和K2CO3(2.92mg,0.021mmol)在DMF(1mL)中的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物通过半制备型HPLC纯化，得到3.5mg终产物(产率:31%)。MS(ESI)m/z531.1[M+H]+。
实施例3
3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
(a)6-(2-(联苯-4-基亚甲基)肼基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将4-苯基苯甲醛(395mg,2.17mmol)在EtOAc中的溶液缓慢加入用干冰冷却的6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg,0.724mmol)在EtOAc中的浆状液中。加入后，将反应混合物于室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残余物用MeOH研制，然后过滤，得到256mg产物，为浅黄色固体(产率:80.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.17(s,3H),3.71(s,3H),5.22(s,2H),5.59(s,1H),6.91和7.21(AB,J=7.2Hz,4H),7.37-7.81(m,9H),8.36(s,1H),10.67(s,1H)。MS(FAB)m/z441.4[M+H]+。
(b)3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
于50℃将乙酸(4.4mL)加入6-(2-(联苯-4-基亚甲基)肼基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.2g,7.26mmol)在DMF(50mL)和ButOH(25mL)中的溶液中。将哌啶(8.7mL)与2-苯基乙醛(8.5ml,72.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液混合，将所得绿色溶液加入上述溶液中。将反应混合物在氩气下于40-45℃搅拌36小时，在高真空中蒸发溶剂。残余物用MeOH(200mL)处理，沉淀出1.23g产物，为砂质固体(产率:31.4%)。MS(FAB)m/z543.4[M+H]+。
(c)3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
将硝酸铈(IV)铵(204mg,0.371mmol)在水(0.6mL)中的溶液加入3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(40.3mg,0.0743mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将所得橙色溶液于室温搅拌过夜。加入另一批CAN(204mg,0.371mmol)，将混合物搅拌3小时，然后加入第三批CAN(204mg)并将混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干。残余物用盐水处理，用二氯甲烷萃取5次。合并有机相并浓缩。残余物通过色谱法纯化，得到11.6mg产物，为白色固体(产率:36.9%)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ3.27(s,3H),4.51(s,2H),5.33(s,2H),7.13-7.62(m,14H),10.26(s,1H)。MS(FAB)m/z423.2[M+H]+。
(d)3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-6-氯-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(10mg,0.024mmol)在POCl3(10mL)中回流4天，然后将混合物蒸发至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到10.4mg产物，为白色固体(产率:100%)。MS(FAB)m/z441.2[M+H]+。
(e)3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基亚氨基)-5-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-6-氯-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(9.5mg,0.022mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(21μL,0.22mmol)在DMF(2mL)中的溶液于110℃加热过夜。然后将反应混合物通过色谱法纯化，得到5.5mg产物(产率:52%)。MS(FAB)m/z494.4[M+H]+。
(f)3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
将2.0M亚硫酰氯的二氯甲烷溶液(25μL,0.050mmol)加入3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基亚氨基)-5-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(5.0mg,0.010mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后用5%NaHCO3淬灭。将所得混合物通过色谱法纯化，得到3.2mg终产物(产率:67%)。MS(FAB)m/z476.4[M+H]+。
实施例4
1-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-3-(苯基氨基)-[1H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入p-联苯基甲基溴代替苯甲酰基苄基溴。
实施例5
1-(4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-3-(苯基氨基)-[1H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苄基溴代替苯甲酰基苄基溴。
实施例6
1-(联苯-4-基甲基)-3-((联苯-4-基甲基)(苯基)氨基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[1H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入p-联苯基甲基溴代替苯甲酰基苄基溴。
实施例7
顺式-(6aR*,10aS*)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-1-(4-(吡啶-2-基)苄基)-环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4-(1H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(f)中加入2-(4-(溴甲基)苯基)吡啶代替苯甲酰基苄基溴。
实施例8
顺式-(6aR*,10aS*)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(f)中加入4-吡啶-2-基苄基溴代替苯甲酰基苄基溴。
实施例9
顺式-(6aR*,10aS*)-3-(苄基)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-2-(4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苄基)-环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
该合成方法类似于实施例3，其中在步骤(a)中加入4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲醛和DMF代替4-苯基苯甲醛并加热过夜和在步骤(e)中加入反式-2-氨基-环己醇盐酸盐代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
实施例10
顺式-(6aR*,10aS*)-3-(苄基)-2-(4-联苯-4-基甲基)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
该合成方法类似于实施例3，其中在步骤(e)中加入反式-2-氨基-环己醇盐酸盐代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
实施例11
(R)-3-(苄基)-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-7-异丙基-5-甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
该合成方法类似于实施例3，其中在步骤(e)中加入(R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
实施例12
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-吡啶-2-基)-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入(1R,2R)-2-氨基-环戊醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入2-(4-(溴甲基)苯基)吡啶代替苯甲酰基苄基溴。
实施例13
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-1-(4-吡啶-2-基)-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入(1R,2R)-2-氨基-环戊醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入4-吡啶-2-基苄基溴代替苯甲酰基苄基溴。
实施例14
(6aR,9aS)-3-(苄基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-(4-吡啶-2-基)-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(a)中加入异硫氰酸苄基酯代替异硫氰酸苯基酯；在步骤(d)中加入(1R,2R)-2-氨基-环戊醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐；和在步骤(f)中加入4-吡啶-2-基苄基溴代替苯甲酰基苄基溴。
实施例15
(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-(联苯-4-基甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入(1R,2R)-2-氨基-环戊醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入4-(溴甲基)联苯代替苯甲酰基苄基溴。
实施例16
2-(联苯-4-基甲基)-7,8,9-三氢-5,8,8-三甲基-3-(苯基氨基)-[2H]-嘧啶并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入4-(溴甲基)联苯代替苯甲酰基苄基溴。
实施例17
(7R)-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,7-二甲基-3-(苯基氨基)-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入(R)-2-氨基丙烷-1-醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入4-(溴甲基)联苯代替苯甲酰基苄基溴。
实施例18
(8R)-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,8-二甲基-3-(苯基氨基)-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入(R)-1-氨基丙烷-2-醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入4-(溴甲基)联苯代替苯甲酰基苄基溴。
实施例19
(7R)-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-3-(苯基氨基)-5-甲基-7-(1-甲基乙基)-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入(R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入4-(溴甲基)联苯代替苯甲酰基苄基溴。
实施例20
(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入(1R,2R)-2-氨基-环戊醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入p-三氟甲基苄基溴代替苯甲酰基苄基溴。
实施例21
(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-((6-三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入(1R,2R)-2-氨基-环戊醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶代替苯甲酰基苄基溴。
实施例22
(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-(3-氟-4-(三氟甲基)-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入(1R,2R)-2-氨基-环戊醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入3-氟-4-三氟甲基-苄基溴代替苯甲酰基苄基溴。
实施例23
(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-(4-甲基磺酰基-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
该合成方法类似于实施例2，其中在步骤(d)中加入(1R,2R)-2-氨基-环戊醇代替反式-2-氨基-环己醇盐酸盐和在步骤(f)中加入p-甲基磺酰基-苄基溴代替苯甲酰基苄基溴。
实施例24
采用IMAP磷酸二酯酶分析试剂盒测定PDE1B体外抑制
磷酸二酯酶1B(PDE1B)是将环鸟苷酸(cGMP)转化为5'-鸟苷一磷酸(5'-GMP)的钙/钙调蛋白依赖性磷酸二酯酶。PDE1B还可以将改变的cGMP底物、例如荧光分子cGMP-荧光素转化为相应的GMP-荧光素。由cGMP-荧光素生成GMP-荧光素可以采用例如IMAP(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)固定化金属亲和微粒试剂进行定量。
简言之，IMAP试剂以高亲和力与在GMP-荧光素中发现而未在cGMP-荧光素中发现的游离5’-磷酸结合。所得的GMP-荧光素-IMAP复合物相对于cGMP-荧光素而言是大的。在大的、缓慢倒转的复合物中建立的小的荧光团可以与未结合的荧光团区分开，因为它们发荧光时所释放的光子保持与用于激发荧光的光子相同的极性。
在磷酸二酯酶分析中，cGMP-荧光素(其不能与IMAP结合并因而几乎不保留荧光偏振)被转化为GMP-荧光素，其当与IMAP结合时使得荧光偏振(Δmp)产生大的增加。因此，磷酸二酯酶的抑制被作为Δmp的降低来检测。
酶分析
材料：除了IMAP试剂外，所有化学物质可自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)获得，IMAP试剂(反应缓冲液,结合缓冲液,FL-GMP和IMAP珠)可自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)获得。
分析：将3’,5’-环核苷酸特异性牛脑磷酸二酯酶(Sigma,St.Louis,MO)用50%甘油重构至2.5U/ml。于30℃和在pH7.5下，1单位的酶每分钟将1.0μmole3’,5’-cAMP水解为5’-AMP。将一份酶加入1999份反应缓冲液(30μM CaCl2,10U/ml钙调蛋白(Sigma P2277)、10mM Tris-HCl pH7.2、10mMMgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)中，得到终浓度为1.25mU/ml。将99μl稀释的酶溶液加入平底96孔聚乙烯板的各孔中，其中加入有1μl溶于100%DMSO中的受试化合物。将化合物与酶混合并于室温预处理10分钟。
在384孔微量滴定板中，通过合并4份酶与抑制剂混合物和1份底物溶液(0.225μM)开始FL-GMP转化反应。将反应物于室温在暗处孵育15分钟。向384孔板的各孔中加入60μl结合试剂(IMAP珠在补充有1:1800消泡剂稀释液的结合缓冲液中的1:400稀释液)阻止反应。将板于室温孵育1小时，以允许IMAP结合进行完全，然后置于Envision多模式微量板读数器(PerkinElmer,Shelton,CT)中以测定荧光偏振(Δmp)。
作为降低的Δmp所测得的GMP浓度的降低指示了PDE活性的抑制。IC50值通过测定在0.0037nM至80,000nM范围内的8至16个浓度的化合物存在下的酶活性、然后将药物浓度对Δmp作图来确定，其允许采用非线性回归分析软件(XLFit;IDBS,Cambrige,MA)来估计IC50值。
在该分析中，实施例1-14的化合物的IC50值低于1μM，通常低于10nM。
Claims (14)
1.游离、盐或前药形式的式I化合物，
其中
(i)R1是H或C1-4烷基[例如甲基]；
(ii)R4是H或C1-4烷基且R2和R3独立地是H或C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷基或芳基烷基；或者
R2是H且R3和R4一起形成二-、三-或四-亚甲基桥；
(iii)R5是被取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代，或者
R5与式A的吡唑并部分上的氮之一连接，并且为式A部分
式A
其中X、Y和Z独立地是N或C，且R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素，且R10是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、噻二唑基、二唑基、***基、四唑基、芳基羰基、烷基磺酰基、杂芳基羰基或烷氧基羰基；条件是，当X、Y或Z是氮时，R8、R9或R10分别不存在；
(iv)R6是H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、N,N-二烷基氨基、N,N-二芳基氨基或N-芳基-N-(芳基烷基)氨基；且
(v)n=0或1；
(vi)当n=1时，A是-C(R13R14)-
其中R13和R14独立地是H或C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷基或芳基烷基，
条件是所述化合物不包括式IV化合物，
式IV
其中
R2是H且R3和R4一起形成三亚甲基桥；
R6是苯基氨基；
R10是吡啶基；
其中所述的吡啶基任选地被C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、羟基或羧基取代。
2.游离或盐形式的权利要求1的化合物，其中所述化合物为式II化合物，
式II
其中
Ra和Rb独立地是H或C1-4烷基；
R6是苯基氨基或苄基氨基；
R10是苯基、吡啶基或噻二唑基。
3.游离或盐形式的权利要求1的化合物，其中所述化合物为式III化合物，
式III
其中
R2是H且R3和R4一起形成三-或四-亚甲基桥[优选载有R3和R4的碳分别具有R和S构型]；或者R2和R3中至少一个是甲基、异丙基或芳基烷氧基且R4是H；或者R2和R3是H且R4是C1-4烷基；
R6是苯基氨基或苄基氨基；
R10是卤代烷基、苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基)或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基)。
4.游离或盐形式的权利要求1的化合物，具有式Ia结构，
式Ia
其中
(i)R1是H或C1-4烷基；
(ii)R4是H，R2和R3独立地是H或C1-4烷基、芳基或芳基烷基；
或者R2是H且R3和R4一起形成二-、三-或四-亚甲基桥；
(iii)R5与式I的吡唑并环的氮之一连接，并且是式B的被取代的苄基，
式B
其中R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素；且R10是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基羰基或杂芳基羰基；且
(iv)R6是H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基烷基氨基、N,N-二烷基氨基、N,N-二芳基氨基或N-芳基-N-(芳基烷基)氨基。
5.游离或盐形式的权利要求4的化合物，其中所述化合物为式V化合物，
式V
其中
R2是H且R3和R4一起形成三-或四-亚甲基桥[优选载有R3和R4的碳分别具有R和S构型]；或者R2和R3各自是甲基且R4是H；或者R2和R4是H且R3是异丙基[优选载有R3的碳具有R构型]；
R6是苯基氨基或苄基氨基；
R10是苯基、吡啶基或噻二唑基。
6.选自如下的化合物：
2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮；
顺式-(6aR*,10aS*)-1-(4-苯甲酰基苄基)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H)-酮；
3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮；
1-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-3-(苯基氨基)-[1H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮；
1-(4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-3-(苯基氨基)-[1H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮；
1-(联苯-4-基甲基)-3-((联苯-4-基甲基)(苯基)氨基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[1H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮；
顺式-(6aR*,10aS*)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-1-(4-(吡啶-2-基)苄基)苄基)-环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4-(1H)-酮;
顺式-(6aR*,10aS*)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮；
顺式-(6aR*,10aS*)-3-(苄基)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-2-(4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苄基)-环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮;
顺式-(6aR*,10aS*)-3-(苄基)-2-(4-联苯-4-基甲基)-5,6a,7,8,9,10,10a-七氢-5-甲基-环己三烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮;
(R)-3-(苄基)-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-7-异丙基-5-甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮；
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-1-(4-吡啶-2-基)-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H)-酮；
(6aR,9aS)-3-(苄基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-(4-吡啶-2-基)-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮;
(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-(联苯-4-基甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮；
2-(联苯-4-基甲基)-7,8,9-三氢-5,8,8-三甲基-3-(苯基氨基)-[2H]-嘧啶并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮；
(7R)-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,7-二甲基-3-(苯基氨基)-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮；
(8R)-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5,8-二甲基-3-(苯基氨基)-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮；
(7R)-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-3-(苯基氨基)-5-甲基-7-(1-甲基乙基)-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮；
(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮；
(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-((6-三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮；
(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-(3-氟-4-(三氟甲基)-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮；和
(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-2-(4-甲基磺酰基-苄基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮；
游离或盐形式或者纯的对映异构形式。
7.药物组合物，包含与可药用稀释剂或载体混合的前述权利要求任一项的化合物。
8.权利要求1至6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗任意下述病症的药物中的用途：帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿病、阿尔茨海默病和药物引起的运动紊乱；抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍、焦虑、睡眠障碍、认知缺损、痴呆、精神***戒断和/或药物成瘾；脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或变应性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或特征在于在表达PDE1的细胞中的低水平cAMP和/或cGMP(或者cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)的任意疾病或病症。
9.根据权利要求8的用途，其中所述病症是帕金森病。
10.根据权利要求8的用途，其中所述病症是认知缺损。
11.制备根据权利要求1、2、3、4、5或6任一项的化合物的方法，该方法包括使7,8-二氢-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮或7,8,9-三氢-[1H或2H]-嘧啶并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮与式X-R5化合物反应，其中X是离去基且R5是C2-9烷基、C3-9环烷基、杂芳基烷基或被取代的芳基烷基，并分离由此获得的权利要求1、2、3、4、5或6的化合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述的7,8-二氢-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮是式IIIJ化合物：
其中R1-4和R6如权利要求1至6任一项所定义。
13.制备权利要求1、2、3、4、5或6任一项的化合物的方法，该方法包括使式V化合物脱水，
其中R1-6和[A]n如权利要求1至5任一项所定义，
并回收权利要求1、2、3、4、5或6的化合物。
14.制备权利要求4或5的化合物的方法，该方法包括使权利要求13的式V化合物脱水，其中n是0，且其中R1-6如权利要求4或5的式Ia中所定义，并且回收权利要求4或5的化合物。
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