CN103429585A - 作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基***衍生物 - Google Patents

作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基***衍生物 Download PDF

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Abstract

式(I)的化合物涉及用于治疗炎症和自身免疫性疾病。

Description

作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基***衍生物
本发明提供作为IRAK抑制剂的式(I)的吲唑基***衍生物、以及它们在治疗癌症和与IRAK过度表达有关的其他疾病(例如类风湿关节炎、***性红斑狼疮或狼疮性肾炎)中的应用。
背景
激酶催化蛋白质、脂类、糖类、核苷类和其他细胞代谢产物的磷酸化，并且在真核细胞生理学的所有方面发挥关键作用。特别是，蛋白激酶和脂类激酶参与响应于细胞外介质或刺激(例如生长因子、细胞因子或趋化因子)来控制细胞的活化、生长、分化和生存的信号转导事件。一般而言，蛋白激酶被分类成两组，优先地磷酸化酪氨酸残基的组以及优先地磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的组。
激酶是抗炎药开发的重要治疗靶点(Cohen，2009年.CurrentOpinion in Cell Biology21,1-8)，例如涉及适应性免疫应答和天然免疫应答的和谐结合的的激酶。令人特别感兴趣的激酶靶点是IRAK家族的成员。
白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)关键地涉及对控制炎症的细胞内信号转导网络的调节(Ringwood和Li，2008年.Cytokine42，1-7)。IRAK在许多细胞类型中得到表达并且可以介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(TLR))的信号。IRAK4被认为是在白细胞介素-1(IL-1)受体和除TLR3外的所有toll样受体(TLR)的下游被活化的最初蛋白激酶，并且通过IRAK1的快速活化和IRAK2的较慢活化而在先天免疫***中启动信号转导。IRAK1是首先通过对与IL-1I型受体共同免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生物化学纯化而确认(Cao等人,1996年.Science271(5252):1128-31)。IRAK2是通过在人表达序列标签(EST)数据库搜索与IRAKI同源的序列而得到确认(Muzio等人,1997年.Science278(5343):1612-5)。IRAK3(也称为IRAKM)是使用对具有通过筛选人植物凝集素活化外周血白细胞(PBL)CDNA库而发现与IRAK1显著同源性的多肽进行编码的小鼠EST序列而得到确认(Wesche等人,1999.J.Biol.Chem.274(27):19403-10)。IRAK4是利用IRAK样序列的数据库搜索和通用cDNA库的PCR而确认(Li等人，2002年.Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(8):5567-5572)。
表达IRAK4的催化无活性突变体而不是野生型激酶的小鼠对由若干TLR激动剂所引发腐败性休克完全耐受，并且它们在对IL-1的响应中受损害。由于遗传缺陷而缺乏IRAK4活性的儿童易发生由脓生成菌所引起的复发感染。IRAK-依赖性TLR和IL-1R似乎对于针对一些脓生成菌的儿童免疫力是至关重要的，但在针对成年人大部分感染的保护性免疫中却发挥多余的作用。因此，IRAK4抑制剂可用于治疗成年人的慢性炎症性疾病，并且不使他们对细菌和病毒感染太敏感(Cohen，2009年.CurrentOpinion in Cell Biology21,1-8)。先已开发强效IRAK4抑制剂(Buckley等人，2008年.Bioorg Med ChemLett.18(12):3656-60)。IRAK1对于IRF7的TLR7介导和TLR9介导活化和干扰素-α(IFN-α)的生成是必不可少的，这表明IRAK1抑制剂可用于***性红斑狼疮(SLE)的治疗。IRAK2在IRAK4的下游被活化并且在促炎性细胞因子生成中发挥作用。因此，IRAK2抑制剂可用于炎症性疾病。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供式(I)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供适用于治疗和/或预防与IRAK有关的疾病的式(I)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供能够调节(特别是抑制)IRAK在哺乳动物(特别是人)疾病状态中的活性或功能的化合物。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗和/或预防疾病的方法，该疾病是选自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、过敏反应、哮喘、胰腺炎、多器官功能衰竭、肾脏病、血小板聚集、癌症、移植、***活力、红细胞缺乏、移植物排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血性病症。
根据另一方面，本发明提供相对其他亚型对IRAK-4和/或IRAK-1具有选择性的式(I)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供一种包含至少一个式(I)的化合物、优选地连同免疫调节剂的试剂盒或套组(set)。优选地，该试剂盒由以下单独的包装所组成：
(a)有效量的式(I)的化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物；以及
(b)有效量的另一种药物活性成分。
根据本发明的另一方面，提供一种用于合成式(I)及相关式的化合物的方法。
发明详述
在一个实施方案，本发明提供式(I)的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比率的混合物，
Figure BDA0000337717070000031
其中
Q表示Ar或Het，
E表示-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO2、-(CH2)q-、-(CH2)mNHCO-、或者单键，
R1表示H、OH、NH-C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、CO-Het1、NH-Het1、CO-Ar1、O-Ar1、Ar1、NH-Ar1、-(CH2)qHet1、-CONH-(CH2)qHet1、-CONH-Het1、-(CH2)qO-Het1、-(CH2)qO-Ar1、-(CH2)qAr1、-CONH-(CH2)qAr1、-CONH-Ar1、-CONHC3-C6-环烷基、-(CH2)qHal、-(CH2)qCyc、CF3、-(CH2)sNH-(CH2)q-Het1、-(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1，其中NH-C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基可被独立地选自OC1-C3-烷基、-OH、-CONH2、-NH2的1至3个基团取代；
R2表示H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Hal、-CF3，优选H；
R3表示Het1、Ar1、NRaRb、COOH、-(CH2)qHet1、-(CH2)qAr1、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)qCOOH、或C1-C6-烷基(其中1至3个氢原子可独立地被OH或CF3取代)。
R4表示H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、Hal；
Ra表示H、直链、支链或环状的C1-C6-烷基；
Rb表示H、Hetb、Arb、-CO-Hetb、-CO-Arb、C3-C8-环烷基、或者具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中1至3个氢原子可被Hetb、Arb、NH2、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)(C3-C8-环烷基)、NH(C3-C8-环烷基)、O(C1-C6-烷基)、-CN、-OH、-CF3、Hal取代；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
q为1、2或3；
s为0、1、2或3；
Hal表示Cl、Br、I、F，优选Cl或F。
Ar表示具有6至14个碳原子的二价单环或稠合二环亚芳基(arylen)，其可进一步被选自Hal、C1-C6-烷基、-(CH2)mOC1-C6-烷基、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6-烷基的1至4个取代基取代；
Het表示具有1至5个独立地选自N、O、S的杂原子和/或基团-C=O的二价单环或稠合二环不饱和、饱和或芳香族杂环基，其可进一步被选自Hal、C1-C6-烷基、-(CH2)mOC1-C6-烷基、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6-烷基的1至4个取代基所取代；
Ar1表示具有6至14个碳原子的单环或二环芳香族碳环，其可以是未取代或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6-烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-COC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、基团Rb例如-CH2O(C1-C6-烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)单取代、二取代或三取代。
Het1表示具有1至4个独立地选自N、O、S的杂原子和/或CO基的单环或二环(稠合的、桥接的或螺旋的)的饱和、不饱和或芳香族杂环，其是未取代或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链的C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2，-N(C1-C6-烷基)2、-COH、-COOH、-CONH2、-COC1-C6-烷基、-NHCO(C3-C6环烷基)、基团Rb例如-CH2O(C1-C6-烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)单取代、二取代或三取代。
Hetb表示具有独立地选自N、O、S的1至4杂原子和/或CO基的单环或二环(稠合的或螺旋的)饱和、不饱和或芳香族杂环，其是未取代或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH，-CONH2，或者被直链或支链C1-C6-烷基(其中1至3氢原子可被NH2取代)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)(C3-C8-环烷基)、NH(C3-C8-环烷基)、O(C1-C6-烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-环烷基，或者被含有选自O、S和N的杂原子的4至8元杂环单取代、二取代或三取代取代；
Arb表示具有6至14个碳原子的单环或二环、芳香族碳环，其是未取代或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH，-CONH2，或者被直链或支链C1-C6-烷基(其中1至3个氢原子可被NH2取代)、-N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)(C3-C8-环烷基)、-NH(C3-C8-环烷基)、O(C1-C6-烷基)、-CN、-OH、-CF3、Hal、-C3-C8-环烷基，或者被含有选自O、S和N的杂原子的4至8元杂环单取代，二取代或三取代；
Cyc表示具有3至8个碳原子(优选5或6个碳原子)的饱和或不饱和的碳环，其中1至5个氢原子被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6-烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-COC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、基团Rb例如-CH2O(C1-C6-烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)取代。
。
在另一实施方案中，式(I)包括子式(Ia)和(Ib)的化合物
Figure BDA0000337717070000061
在另一实施方案中，本发明提供式(I)及相关式(Ia)和(Ib)的化合物其中
Q表示Ar，优选亚苯基；
E表示-(CH2)mCO-；
R1表示H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、O-Ar1、Ar1、-(CH2)qHet1、-(CH2)qO-Het1、-(CH2)qO-Ar1、-(CH2)qAr1、-(CH2)qHal、-(CH2)qCyc、-CF3；
R2表示H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Hal、CF3，优选H；
R3表示Het1或NRaRb，优选Het1；
R4表示H；
其中Ra、Rb、Het1、Ar、Ar1、m是如上定义。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)及相关式(Ia)和(Ib)的化合物，
其中，
Q表示Ar，优选亚苯基；
E表示-(CH2)mCO-；
R1、R2均为H；
R3表示Het1或NRaRb，优选Het1；
R4表示H；
其中Ra、Rb、Het1、Ar、m是如上定义。
在另一实施方案中，本发明提供式(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物
Figure BDA0000337717070000071
其中R1、R3、R2、E、n是如上定义。
在另一实施方案中，本发明提供式(If)的化合物：
在另一实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)中的基团E表示-(CH2)mCO-或-(CH2)mNHCO-，其中m是如上定义。优选地，m为0、1或2，更优选地m为0或1。
在另一实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)中的基团E是-(CH2)q-或单键，其中q是如上定义。优选地，q为1。
在另一实施方案中，在Q是Ar的情况下，其对位或间位位置被二取代。
在另一实施方案中，本发明提供式(If)的化合物，其中R2是如上定义，优选H；
Q是Ar；
E是-CO-、-(CH2)-或者键；
R3是Het1；
R1是选自H、F、-CH3、Het1、-(CH2)q-Het1，-NH-Het1、-CONH-(CH2)qHet1、-CONH-Het1、-CONH-Ar1、或者可被独立地选自OC1-C3-烷基、OH、CONH2和NH2的1至3个基所取代的C2-C6-烯基，其中q是如上定义。
在另一实施方案中，Het1表示单环或二环(稠合的或螺旋的)的饱和、不饱和或芳香族的具有1至3个独立地选自N的杂原子和CO基的5-12元杂环，其是未取代或者被C3-C8-环烷基、-OH，-OC1-C6-烷基、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-COHetb、Hetb、Arb或者具有1至6个碳原子的直链或支链烷基（其中1至3个氢原子可独立地被Hetb、Arb、-OH、-CF3取代）单取代或二取代；
在另一实施方案中，Hetb表示具有1个氮原子的饱和或芳香族5或6元环，任选地被选自C1-C6-烷基、-OH、Hal的1至3个取代基取代。优选地，Hetb表示吡啶环或吡咯烷环。
在另一实施方案中，Arb表示任选地被选自Hal(优选F)、OH的1至3个取代基取代的苯环。
在另一实施方案中，在Q是Ar的情况下，其表示亚苯基，其中1个氢原子可被选自C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基或CF3的基团取代。
在另一实施方案中，在Q是Het的情况下，其表示具有1或2个氮原子的二价单环不饱和或芳香族5或6元杂环基。
在另一实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)中的Ra和Rb中的仅一个表示H而另一个基团是如式(I)定义的意义。
“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷基基团”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基链。
“C1-C3-烷基”或“C1-C3-烷基基团”表示具有1至3个碳原子的直链或支链烷基链。
“C1-C6-烷基”或“C1-C3-烷基”也可包括卤代烷基。卤代烷基含有1至10个卤素原子、优选1至3个卤素原子。卤代烷基含有例如基团-CF3、-CHF2或-CH2F。
“C2-C6-烯基”或“C2-C6-烯基基团”表示具有2至6个碳原子及1至3个双键的直链或支链碳链。
“C2-C6-炔基”或“C2-C6-炔基基团”表示具有2至6个碳原子及1至3个三键的直链或支链碳链。
“离去基”表示可以被去除或者被另一个化学基团取代的化学基团。
在本说明书的全文中，术语“离去基”优选地表示Cl、Br、I或者反应性改性的OH基，例如活化酯、鎓类咪唑(imidazolide)、或者具有1至6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或者三氟甲基磺酰氧基)或者具有6至10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
在典型酰化反应用于羧基活化的此类型基团描述于文献(例如在标准工作中，例如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods Of Organic Chemistry],Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
活性酯有利地是在原位，例如通过加成HOBt或N-羟基丁二酰亚胺来形成。
以下缩写是指下文中所使用的缩写：
AcNH2(乙酰胺)、AcOH(乙酸)、9-BBN(9-硼(bora)双环3.3.1壬烷)、BINAP(2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘)、BOP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻)、dba(二苄叉丙酮)、tBu(叔丁基)、tBuOK(叔丁醇钾)、CDI(1,1’-羰基二咪唑)、COMU(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳正离子六氟磷酸盐)、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DCM(二氯甲烷)、DIAD(偶氮二甲酸二叔丁酯)、DIEA(二异丙基乙胺)、DMA(二甲基乙酰胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、EtOAC(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、g(克)、cHex(环己烷)、HPLC(高效液相色谱法)、hr(小时)，MHz(兆赫)、MeOH(甲醇)、min(分钟)、mL(毫升)、mmol(毫摩尔)、mM(毫摩尔/升)、mp(熔点)、MS(质谱法)、MW(微波)、NMM(N-甲基吗啉)、NMR(核磁共振)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、PBS(磷酸盐缓冲生理盐水)、PMB(对甲氧基苄基)、RT(室温)、SPA(闪烁迫近分析法)、TBAF(四丁基氟化铵)、TBTU(N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并***-1-基)尿阳离子(uranium)四氟硼酸盐)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、PetEther(石油醚)、TBME(叔丁基甲基醚)、TLC(薄层层析法)、TMS(三甲基甲硅烷基)、TMSI(三甲基甲硅烷基碘)、UV(紫外线)。
一般而言，根据本发明的式(I)及相关式的化合物可以从容易获得的起始物质制备。如果这种起始物质无法从市场上买到，则可利用标准合成技术制备。一般而言，用于式(I)及相关式的任何单个化合物的合成路径将取决于各分子的具体取代基，此类因子正如本领域普通技术人员所理解的。可采用下文实施例中所描述的以下一般方法和步骤来制备式(I)及相关式的化合物。下面合成路线中所描述的反应条件(例如温度、溶剂、或共试剂)只是作为例子给出而并不是限制性的。应当理解的是，在给出典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明也可以采用其他实验条件。最佳反应条件可视所使用的具体反应剂或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员利用常规的优化步骤来确定。对于所有的保护和脱保护方法，参见Philip J.Kocienski的“保护基(Protecting Groups)”,Georg Thieme Verlag Stuttgart,纽约(1994年)、以及Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts in“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”,Wiley Interscience,第三版(1999年)。
根据Q、E、R1、R2、R3、Ra、Rb、n、m、q的性质，对于式(I)的化合物的合成可选择不同的合成方案。在以下方案中所示的步骤中，除非另有说明，否则Q、E、R1、R2、R3、Ra、Rb、n、m、q是如在上面说明中定义的。
通常，式(I)及相关式(Ia)和(Ib)的***-吲唑化合物(其中Q、E、R1、R2、R3、Ra，Rb、n、m、q是如上定义)可以通过通式(II)的炔烃(其中R1、R2、n是如上定义并且PG1是H或者氮保护基，例如但不限于叔丁氧基羰基、乙酰基、四氢吡喃、PMB)和通式(III)的叠氮化物(如合成路线1中所概述，并且其中Q、E和R3是如上定义)之间的1,3-偶极环加成而制备。在下面的实施例中给出了这种环加成的一般方案，该方案采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。此反应优选的是使用Cu(II)盐(例如硫酸铜五水合物或乙酸铜)在还原剂(例如抗坏血酸钠或者金属铜)存在下在叔丁醇、THF、二氧六环或乙腈与水的混合物作为催化***来进行。也可以在化学计算量的Cu(I)盐(例如CuI、Cu(CH3CN)4PF6、CuBr(PPh3)4或CuIP(OEt)3)或Cu(II)盐和过量的碱(例如TEA、DIEA、2,6-二甲基吡啶、吡啶)存在下使用有机溶剂(例如THF、甲苯、DCM、乙腈)。环加成可以在室温至150℃温度下在加热条件或微波条件下在15分钟至72小时内实施。在PG1是氮保护基的情况下，在环加成后接着是合适的脱保护步骤。脱保护步骤的合适条件可以是例如：使用例如在二氧六环中的盐酸的酸性条件下、在室温或者20℃至100℃的温度下的水解。
方案1
Figure BDA0000337717070000121
这些条件可应用于任何通式(I)的化合物。
通式(II)的炔烃化合物(其中R1、R2、n、PG1是如上定义)可以通过使式(IV)的化合物(其中R1、n和PG1是如上定义，并且X表示三氟甲磺酸盐(triflate)或卤化物(优选溴化物或碘化物))与式(V)的化合物(其中R2’是保护基，例如但不限于Me3Si或者R2（此时R2是如上定义，优选地不是H）)发生偶联反应而获得，如方案2中所概述。在下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案，其中采用本领域技术人员所熟知的条件和方法来执行这种偶联反应。此反应优选的是使用适当的催化剂(例如但不限于：双(三苯基膦)二氯化钯(II)或者1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C)在附加的配体(例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP)存在或不存在下来进行。该反应也可以在合适的铜盐(例如但不限于碘化铜(I)、溴化铜(I)或氯化铜(I))存在下进行。该反应可以在碱(例如TEA、DIEA、NMM、哌啶、Cs2CO3、磷酸钠)存在或不存在下、在合适溶剂(例如THF、ACN、DMF或丙酮)存在或不存在下进行。此偶联反应可以在大约20℃至大约100℃之间、优选大约70℃的温度下进行达数小时(例如1小时至24小时)。对于芳基炔烃与芳基或杂芳基三氟甲磺酸盐或卤化物的偶联反应的一系列条件，也参见Chem.Rev.2007,107,874-892。
方案2
Figure BDA0000337717070000131
在实施例中更具体地描述了制备选自下列的式(II)的炔烃化合物的方法：
3-乙炔基-1H-吲唑
3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑
4-(3-乙炔基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
3-乙炔基-5-(羟甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
5-溴-3-乙炔基-1H-吲唑。
可以利用标准的卤化条件获得通式(IV)的化合物，此时X是I、Cl、Br，可以通过在溶剂(例如DCM、DMF、乙腈、THF或AcOH)中在0℃至100℃温度下用X2或NBX处理吲唑(VI)(其中R1、n和PG1是如上定义)达1h至48hlai获得，如方案3中所概述。
方案3
Figure BDA0000337717070000141
通式(VI)的化合物(其中R1、n和PG1是如上定义)可从市场上买到或者可以按照文献中所描述标准吲唑合成步骤而获得(例如Synthesis，1972,375;
Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11,1153-1156;Bioorg.Med.Chem.,2008,16,1966-1982)。
可以采用本领域技术人员所熟知的合适的互变技术将式(VI)和相关式的吲唑(其中R1、n和PG1是如上定义)转换成替代的式(VI)和相关式的吲唑(其中R1、n和PG1是如上定义)。
通式(VIa)的吲唑化合物(其中R1是选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Cyc、Het1、Ar1、-(CH2)qHet1、-(CH2)qO-Het1、-(CH2)qO-Ar1、-(CH2)qAr1、-(CH2)qCyc、-(CH2)qNH-(CH2)q-Het1、-(CH2)qNH-(CH2)q-Ar1,其中NH-C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基可被独立地选自OC1-C3-烷基、-OH、-CONH2、-NH2的1至3个基团取代，R4是如上定义并且PG1是如上定义)可以通过以下方法来制备：使通式(VIb)的吲唑化合物(其中LG1是离去基，例如Cl、Br、I或磺酸酯例如三氟甲磺酸盐)与硼酸或式(VII)的酯衍生物(其中R是H或烷基并且R1是如上定义)发生偶联反应而获得通式(VIc)的吲唑化合物(其中R1和PG1是如上定义)，接着（可有可无地）将所形成双键还原；如方案4中所概述。下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案，其中采用本领域技术人员所熟知的条件和方法执行这种偶联反应。在一个典型程序中，在合适的溶剂(例如THF、甲苯或二氧六环)中，在作为共溶剂的水存在或不存在下，在碱(例如Cs2CO3、K2CO3、CsF)存在下，使用适当的催化剂(例如但不限于双(三苯基膦)二氯化钯(II)、Pd(PPh3)4或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C)，在附加的配体(例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP)存在或不存在下加热吲唑(VIb)和硼酸或酯(VII)。可以在大约20℃至大约150℃优选大约120℃的温度下，可能在微波辐射下，进行数分钟至数小时的此偶联反应。该还原步骤通常是在1和60巴之间的氢气压力下、在室温至80℃范围内的温度下，在合适催化剂(例如Pd/C、Pt2O或Ra-Ni)存在下进行。可以使用其他氢气源，例如甲酸铵。式(VII)和(VIc)中的R1可以是式(VIa)中R1的合成前体。
方案4
上述条件适用于方案4a的反应，其中通式(VIa’)(其中Rc是H、C1-C6-烷基、-CONRaRb、-SO2NRaRb并且PG1是如上定义)的吲唑化合物可以通过使通式(VIb’)的吲唑化合物(其中LG1是离去基，例如Cl、Br、I或磺酸酯例如三氟甲磺酸盐)与硼酸或式(VII’)(其中R是H或烷基并且Rc是如上定义)的酯衍生物之间发生偶联反应而制备。
合成路线4a
Figure BDA0000337717070000152
在实施例中更具体地描述了制备选自以下的式(VIa)的吲唑衍生物的方法：
4-(1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
可替换地，通式(VIa)的吲唑化合物(其中R1、R4和PG1是如上定义)可以通过以下方法制备：使通式(VId)的吲唑化合物(其中R是H或烷基并且PG1是如上定义)与通式(VIIa)的化合物(其中R1是如上定义并且LG2是磺酸酯例如三氟甲磺酸盐)之间发生偶联反应，接着（可有可无）将所形成双键还原，如方案5中所概述。可以用于这种转化的一般方案与以上的描述相同。
方案5
Figure BDA0000337717070000161
上述条件适用于方案5a的反应，其中通式(VIa’)的吲唑化合物(其中Rc是H、烷基、酰胺、磺酰胺并且PG1是如上定义)可以通过以下方法制备：使通式(VId’)的吲唑化合物(其中R是H或烷基并且PG1是如上定义)与通式(VIIa’)的化合物(其中Rc是如上定义并且LG2是磺酸酯例如三氟甲磺酸盐)之间发生偶联反应。
方案5a
Figure BDA0000337717070000162
通式(III)的叠氮化合物(其中Q、E和R3是如上定义)可以由通式(VIII)的胺类(其中Q、E和R3是如上定义)制备，如方案6中的概述。在下面的实施例中给出了这种反应的一般方案，其中采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。作为一个例子，可以采用二步法，其中首先在强酸(例如但不限于AcOH、TFA或H2SO4)中用亚硝酸钠处理胺类(VIII)接着在水中在0℃至室温的温度下用NaN3处理。使用叔丁基亚硝酸（tert-butylnitrite）酯和TMS-叠氮化物在溶剂(例如EtOAc)中在室温下反应1h至12h的一锅程序也可以用于这种转化。对于用于叠氮化物形成的一系列条件，也可参见Angew.Chem.Int.Ed.,2005,44,5188-5244。
方案6
Figure BDA0000337717070000171
可替换地，通式(IIIa)的化合物(其中Q、m、Ra、Rb是如上定义)可以通过使式(IX)的羧酸(其中Q和m是如上定义)与通式(X)的胺(其中Ra、Rb是如上定义)发生偶联反应而制备，如方案7中的概述。下面的实施例中给出了这种偶联的一般方案，其中采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。可以使用标准的偶联剂(例如TBTU、COMU、EDC或者氯甲酸异丁酯)，在碱存在或不存在下(例如DIEA、TEA或NMM)，在合适的溶剂(例如DMF、乙腈、THF或DCM)中，在大约0℃至50℃的温度下、优选在0℃下进行30分钟至数小时的偶联反应。可替换地，可以通过采用本领域技术人员所熟知的条件和方法，在碱(例如吡啶或DIEA)存在下，在合适的溶剂(例如甲苯、DCM、THF或DMF)中，在大约0℃至室温的温度下优选在室温下进行数小时反应，而使羧酸衍生物(例如酰基氯)与胺(X)偶联。
方案7
Figure BDA0000337717070000172
可以采用本领域技术人员所熟知的合适的互换技术，将式(I)及相关式(其中Q、E、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、q是如上定义)的***基吲唑化合物转化成式(I)及相关式的替代化合物(其中Q、E、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、q是如上定义)。
通式(Ie’)的吡啶化合物(其中基团ER3表示NRaRb并且其中R1、n、R2、Ra、Rb是如上定义并且PG1是H或氮保护基(例如但不限于叔丁氧基羰基、乙酰基、四氢吡喃、PMB))可以通过以下方法制备：使通式(Ie’)的氯吡啶化合物(其中R1、n、R2和PG1是如上定义并且其中基团ER3表示Cl)与通式(X)的胺(其中Ra和Rb是如上定义)发生反应，如方案8中的概述。在下面的实施例中给出了这种反应的一般方案，其中采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。此反应优选的是在室温至250℃的温度下，在碱(例如Cs2CO3、K2CO3、TEA或DIEA)存在或不存在下，在溶剂(例如DMF、DMSO、THF或者胺HNRaRb)中进行。
方案8
Figure BDA0000337717070000181
在实施例中更具体地描述了用于制备选自以下的式(e’)的吡啶衍生物的方法：3-[1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑。
通式(I’)的酰胺化合物(其中R3表示NRaRb并且E表示-(CH2)mCO并且R1、R2、R4、Q、Ra、Rb、m、n是如上定义，并且PG1是H或者氮保护基(例如但不限于叔丁氧基羰基、乙酰基、四氢吡喃、PMBC))可以通过以下方法制备：使通式(I’)的羧酸化合物(其中R3表示-(CH2)mCOOH并且E表示-(CH2)q或单键，并且R1、R2、R4、Q、m、n、q和PG1是如上定义)与通式(X)的胺(其中Ra和Rb是如上定义)发生偶联，如方案9中的概述。在下面的实施例中给出了这种反应的一般方案，其中采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。可以使用标准的偶联剂(例如TBTU、COMU、EDC或氯甲酸异丁酯)，在碱(例如DIEA、TEA或NMM)存在或不存在下、在合适的溶剂(例如DMF、乙腈、THF或CM)中，在大约0℃至50℃的温度下优选在0℃下，进行30分钟至数小时的偶联反应。可替换地，可以通过采用本领域技术人员所熟知的条件和方法，在碱(例如吡啶或DIEA)存在下，在合适的溶剂(例如甲苯、DCM、THF或DMF)中，在大约0℃至室温的温度下优选在室温下，进行数小时偶联反应，而使羧酸衍生物(例如酰基氯)与胺HNRaRb偶联。
方案9
Figure BDA0000337717070000191
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下列化合物的式(I’)的酰胺衍生物的方法：
3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
3-{1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
3-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-N,N-二甲基丙酰胺
3-{1-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
3-{1-[4-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
3-(1-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]苯基}-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-吲唑
4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇
1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲醇
1-(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺
1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-3-醇
4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
3-{1-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
3-(1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-吲唑
1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-4-醇
1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺
3-[1-(4-{[3-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
3-[1-(4-{[3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
1-[(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-酮
2-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}-8-甲基-2,8-二氮杂螺环[5.5]十一烷
4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]苯甲酰胺
3-{1-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
3-(1-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-吲唑
3-{1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
3-{1-[3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
3-{1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺
1-(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺
2-(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-2-基)-N,N-二甲基乙胺
(3R)-1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-3-醇
(3S)-1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-3-醇
4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
((2S)-1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}吡咯烷-2-基)甲醇
(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-2-基)甲醇N-环己基-N-(2-羟基乙基)-4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰胺
3-[1-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
3-(1-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]苯基}-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-吲唑
6-甲基-2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮
4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
3-[1-(4-{[3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-醇
3-{1-[4-({3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
2-(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶-2-基)乙醇
3-[1-(4-{[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
N-(2-羟基丁基)-4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰胺
3-(1-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-吲唑
4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[1-(8-甲基-8-氮杂bi环[3.2.1]oct-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
3-[1-(4-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
3-(1-{4-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]苯基}-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-吲唑。
通式(I’)的化合物(其中E表示-(CH2)q，R3是NRaRb，并且R1、R2、R4、Q、q、Ra、Rb、n是如上定义并且PG1是H或氮保护基(例如但不限于叔丁氧基羰基、乙酰基、四氢吡喃、PMB))可以通过以下方法制备：使通式(XI)的醛化合物(其中R1、R2，R4、Q、q、m和PG1是如上定义)与通式(X)的胺(其中Ra和Rb是如上定义)之间发生还原氨化，如方案10中的概述。在下面的实施例中给出了这种反应的一般方案，采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。可以使用标准的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，在合适的溶剂(例如DCM、1,2-二氯乙烷)中，在室温至70℃的温度下，反应数小时(例如1小时至24小时)。
方案10
Figure BDA0000337717070000231
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下列化合物的式(I’)的胺衍生物的方法：
5-甲基-3-{1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
5-甲基-3-{1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
N-甲基-1-{4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}甲胺
5-甲基-3-(1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-吲唑
N,N-二甲基-1-{4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}甲胺
5-甲基-3-{1-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑。
通式(I’)的酰胺化合物(其中E表示-(CH2)mCO-，并且R1、R2、R3、R4、m、n是如上定义并且PG1是H或氮保护基(例如但不限于叔丁氧基羰基、乙酰基、四氢吡喃、PMB)可以通过以下方法制备：使通式(XIII)的胺化合物(其中R1、R2、R4、Q、m、n和PG1是如上定义)与通式(XII)的酸(其中R3是如上定义)发生偶联反应，如方案11中的概述。在下面的实施例中给出了用于这种反应的一般方案，采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。可以使用标准的偶联剂(例如TBTU、COMU、EDC或氯甲酸异丁酯)，在碱(例如DIEA、TEA或NMM)存在或不存在下，在合适的溶剂(例如DMF、乙腈或THF或DCM)中，在大约0℃至50℃的温度下优选在0℃下，进行30分钟至数小时的偶联反应。可替换地，可以采用本领域技术人员所熟知的条件和方法，在碱(例如吡啶或DIEA)存在下，在合适的溶剂(例如甲苯、DCM、THF或DMF)中，在大约0℃至室温的温度下优选在室温下进行数小时反应，而使羧酸衍生物(例如酰基氯，R3COCl)与胺(XIII)偶联。
方案11
Figure BDA0000337717070000241
在下实施例中更具体地描述了用于制备选自下列化合物的式(I’)的酰胺衍生物的方法：
N-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}环戊烷甲酰胺
N-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}乙酰胺
N-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}异烟酰胺
N-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}-2-吗啉-4-基乙酰胺
N-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。
可以按照方案12中的合成路径概述，制备通式(Ifb)的哒嗪酮化合物(其中Q、E、R2、R3是如上定义，PG1是H或氮保护基(例如但不限于叔丁氧基羰基、乙酰基、四氢吡喃、PMB，并且Rd是H、C1-C6-烷基、Ar1或Het1)。一个优选合成路径包括：在光延(Mitsunobu)反应条件下，使通式(If’)的醇化合物(其中R1表示CH2OH并且Q、E、R2、R3、PG1是如上定义)与通式(XIV)的哒嗪酮化合物(其中Rd是如上定义)发生反应。在下面的实施例中给出了这种反应的一般方案，其中采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。此反应优选的是在溶剂(例如DCM、THF、DMF)中，在0℃至50℃的温度优选在室温下，在膦(例如但不限于三苯基膦)和氮杂二羧酸酯(例如但不限于氮杂二甲酸二异丙酯)存在下进行。第二优选合成路径包括使通式(If’)的化合物(其中R1表示CH2Hal优选CH2Br，并且Q、E、R2、R3和PG1是如上定义)或者通式(If’)的化合物(其中R1表示CH2LG3且Q、E、R2、R3和PG1是如上定义，并且LG3是离去基例如Cl、Br、I或者磺酸酯(例如甲磺酸酯))与哒嗪酮(XIV)(其中Rd是如上定义)发生反应。在下面的实施例中给出了这种反应的一般方案，其中采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。此反应优选的是在碱(例如但不限于NaH、叔-BuOK、NaOEt、K2CO3、Cs2CO3)存在下、在溶剂(例如THF、ACN、DMF、EtOH)中、在室温至80℃的温度下进行。可以采用本领域技术人员所熟知的条件和方法，在合适的溴源(例如NBS或Br2)和自由基引发剂(例如AIBN、过氧化苯甲酰)存在下，在合适的溶剂(例如CCl4、HCCl3、ACN)中，在大约室温至120℃的温度下，进行数小时的通式(If’)的甲基化合物(其中R1是CH3并且其中Q、E、R2、R3、PG1是如上定义)的溴化反应，而获得通式(If’)的中间体(其中R1表示CH2Br)。此转化的优选的条件描述于Synlett,(2005),18,2837-2842，并且在溶解于DCM的ZrCl4存在下使用NBS。可以通过采用本领域技术人员所熟知的条件和方法进行磺酰化或卤化，而获得通式(If)的中间体(其中R1是CH2LG3)。磺酰化的标准条件是：使用适当的磺酰氯，在碱(例如TEA、DIEA或吡啶)存在下，在溶剂(例如DCM或THF)中，在0℃至50℃的温度下(优选室温)。卤化的标准条件是：在溶剂(例如DCM)中，在0℃至60℃温度下优选在室温下，使用SOCl2、POCl3、PCl5进行数小时的卤化。
方案12
Figure BDA0000337717070000261
上述方法也适用于制备式(I)及相关式(其中R1连接在吲唑环的另一位置，例如位置4、6或7)的化合物。
在实施例中更具体的描述了用于制备选自下列化合物的式(Ifb)的酰胺衍生物的方法：
6-(3,5-二氟苯基)-2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮
2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮
2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]-6-吡啶-4-基哒嗪-3(2H)-酮
6-甲基-2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮。
式(If’)的吲唑(其中R1是Ar1、Het1、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、或Cyc并且PG1是如上定义)可以通过使式(If’)的吲唑(其中LG1是Cl、Br、I或者磺酸盐(例如三氟甲磺酸盐)与硼酸或式(XV)的酯(其中R1是如上定义并且R是H或烷基)之间发生Suzuki-Miyura偶联反应而制备(Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457;TakahiroI.和ToshiakiM.,Tetrahedron Lett.2005,46,3573-3577)，如方案13中的概述。下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案，其中采用本领域技术人员所熟知的条件和方法来进行这种偶联反应。在一个典型的程序中，在合适的溶剂(例如THF、甲苯或二氧六环)中，在作为共溶剂的水存在或不存在下，在碱(例如Cs2CO3、K2CO3、CsF)存在下，并且使用适当的催化剂(例如但不限于双(三苯基膦)二氯化钯(II)、Pd(PPh3)4或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C)，在附加的配体(例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP)存在或不存在下，加热吲唑(If’)(其中R1是LG1)和硼酸或或酯(XV)。可以在大约20℃至大约150℃之间的温度下优选在大约120℃下，进行数分钟至数小时的此偶联反应，有可能在微波辐射中进行。
方案13
Figure BDA0000337717070000281
上述条件适用于方案13a的反应，其中R1、PG1、R2、Q、E、R3是如上定义。
方案13a
Figure BDA0000337717070000282
上述方法也合用于制备式(I)及相关式(其中R1连接在吲唑环的另一位置，例如位置4、6或7)的化合物。
在实施例中更具体描述了用于制备选自下列化合物的式(If’)的酰胺衍生物的方法：
5-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑。
式(Ifc)的吲唑(其中Q、E、R2、R3和PG1是如上定义并且Rc是H、C1-C6-烷基、-CONRaRb、SO2NRaRb)可以通过使通式(XVII)的化合物(其中Q、E、R2、R3和PG1是如上定义)与通式(XVI)的化合物(其中Rc是如上所述并且LG3是离去基(例如Cl、Br、I或者磺酸酯(例如甲磺酸酯))发生反应而制备，如方案14中的概述。在下面的实施例中给出了这种反应的一般方案，其中采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。此反应优选的是在溶剂(例如DCM、THF、DMF、ACN)中，在碱(例如K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3)存在下，在KI或NaI存在或不存在下，在0℃至100℃的温度下，有可能在微波辐射下进行。
方案14
Figure BDA0000337717070000291
上述方法也适用于制备式(I)及相关式(其中R1连接在吲唑环的另一位置，例如位置4、6或7)的化合物。
在实施例中更具体描述了用于制备选自下列化合物的式(Ifc)的吲唑衍生物的方法：
5-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
根据另一个一般方法，可以利用合适的互换技术(例如在下面的实施例中所描述)将式I的化合物转换成替代的式I的化合物。
如果上述一般合成方法不适用于获得式I的化合物和/或合成式I的化合物所必需的中间体，那么应当采用本领域技术人员所了解的合适制备方法。一般来说，任何单独的式(I)化合物的合成路径将取决于各分子的具体取代基以及必需中间体的可获得性；再次地，这些因素是本领域技术人员所了解的。对于所有的保护、脱保护方法，参见Philip J.Kocienski的“保护基（Protecting Groups）”,Georg Thieme VerlagStuttgart，纽约(1994)以及Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的“有机合成中的保护基（Protective Groups in OrganicSynthesis）”Wiley-Interscience(1991)。
式(I)及相关式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)中的基团Q-E-R3优选地表示下列基团之一：
Figure BDA0000337717070000301
Figure BDA0000337717070000311
Figure BDA0000337717070000321
Figure BDA0000337717070000331
Figure BDA0000337717070000341
Figure BDA0000337717070000351
Figure BDA0000337717070000361
Figure BDA0000337717070000371
Figure BDA0000337717070000381
Figure BDA0000337717070000401
Figure BDA0000337717070000411
Figure BDA0000337717070000421
Figure BDA0000337717070000431
Figure BDA0000337717070000441
Figure BDA0000337717070000451
式(I)及相关式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)中的基团R1优选地表示H、卤素(例如F、Cl或Br)、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基或者下列基团之一：
Figure BDA0000337717070000471
在一个优选的实施方案中，本发明提供式(I)及相关式的化合物，其中基团Q-E-R3是选自：
Figure BDA0000337717070000481
并且其中基团R1是选自H、OH、-CH3、F、Cl或者下列基团之一：
Figure BDA0000337717070000482
本发明优选的化合物是选自下组：
Figure BDA0000337717070000511
Figure BDA0000337717070000521
Figure BDA0000337717070000531
Figure BDA0000337717070000541
Figure BDA0000337717070000551
Figure BDA0000337717070000571
Figure BDA0000337717070000581
Figure BDA0000337717070000591
Figure BDA0000337717070000601
Figure BDA0000337717070000611
Figure BDA0000337717070000631
Figure BDA0000337717070000641
Figure BDA0000337717070000651
Figure BDA0000337717070000661
Figure BDA0000337717070000671
Figure BDA0000337717070000691
Figure BDA0000337717070000701
Figure BDA0000337717070000702
Figure BDA0000337717070000711
Figure BDA0000337717070000721
Figure BDA0000337717070000741
Figure BDA0000337717070000751
Figure BDA0000337717070000761
Figure BDA0000337717070000771
Figure BDA0000337717070000791
Figure BDA0000337717070000801
Figure BDA0000337717070000811
Figure BDA0000337717070000821
Figure BDA0000337717070000831
Figure BDA0000337717070000841
Figure BDA0000337717070000861
Figure BDA0000337717070000871
Figure BDA0000337717070000881
Figure BDA0000337717070000891
Figure BDA0000337717070000901
Figure BDA0000337717070000911
Figure BDA0000337717070000921
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可以通过从适当溶剂中的结晶或者通过蒸发适当溶剂，而与溶剂分子一起分离本发明的化合物。
可以提供常规方式来制备药学上可接受的含有碱性中心的式(I)化合物的阴离子盐。例如，可用合适的酸(无水形式或者在合适的溶液中)处理游离碱的溶液，并且通过过滤或者在真空下蒸发反应溶剂而分离所得盐。
可以通过常规方式制备药学上可接受的含有酸性中心的式(I)的化合物的阳离子盐。例如，可以用合适的碱(无水形式或者在合适的溶液中)处理游离酸的溶液，并且通过过滤或者在真空下蒸发反应溶剂而分离所得的盐。在一些情况下，可以将酸的溶液与碱金属或碱土金属盐(例如2-乙基己酸钠、油酸镁)的溶液混合而制备盐，并且使用其中使期望的式(I)化合物的碱金属盐或碱土金属盐发生沉淀的溶剂，或者可以通过浓缩以及添加非溶剂而分离。
两种类型的盐可利用离子交换树脂技术而形成或互换。
基于所采用的条件，反应时间通常在数分钟和14天之间。反应温度是在大约-30℃和大约140℃之间、通常在-10℃和90℃之间、特别是在大约0℃和70℃之间。
此外，可以通过用溶剂分解剂或氢解剂进行处理以便从其功能衍生物之一中释放出式(I)的化合物，而获得式(I)及相关式的化合物。
用于溶剂分解或氢解的优选起始物是符合式(I)及相关式但含有相应的经保护的氨基和/或羟基而不是一个或多个游离氨基和/或羟基的化合物，优选具有氨基保护基而不是键合到N原子的H原子的化合物，特别是具有R*-N基(其中R*表示氨基保护基而不是HN基)的化合物，和/或具有羟基保护基而不是羟基的H原子的化合物，例如符合式I但具有-COOR**基(其中R**表示羟基保护基而不是-COOH基)的化合物。
多个相同或不同的经保护氨基和/或羟基也可以存在于起始物的分子中。如果所存在的保护基彼此不同，那么可以选择性地将它们裂解去除。
术语“氨基保护基”表示一般的含义，并且包括适合于保护(阻止)氨基发生化学反应但在该分子的其他部位已发生期望的化学反应后易于去除的基团。典型的这种基团特别是：未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为在期望的反应(或者反应序列)后去除氨基保护基，所以它们的类型和大小并不重要；然而，优选的是具有1-20个特别是1-8个碳原子的保护基。术语“酰基”应被理解成与本方法有关的最广义的含义。其包含从脂肪族、芳香脂肪族、芳香族或杂环羧酸或者磺酸类衍生的酰基，特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基，特别是芳烷氧基羰基。这种酰基的例子是：烷基酰基(例如乙酰基、丙酰基和丁酰基)；芳烷基酰基(例如苯基乙酰基)；芳酰基(例如苯甲酰基和甲苯酰基)；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；芳基磺酰基，例如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样是指一般含义，并且涉及适合于保护羟基发生化学反应但易于已在分子其它部位完成期望的化学反应后去除的基团。典型的这种基团是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。羟基保护基的性质和大小并不重要，因为在期望的化学反应或反应序列后将它们除去；优选具有1-20个特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的例子尤其是：苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选的是苄基和叔丁基。
基于所使用的保护基，使用例如强无机酸(例如盐酸、高氯酸或硫酸)、强有机羧酸(例如三氯乙酸、TFA)、或者磺酸(例如苯磺酸或对甲苯磺酸)，而从其功能衍生物中释放出式(I)及相关式的化合物。可以存在附加的惰性溶剂，但并非总是必需的。合适的惰性溶剂优选地是：有机溶剂，例如羧酸类(例如乙酸)、醚类(例如四氢呋喃或二氧六环)、酰胺类(例如DMF)、卤代烃(例如二氯甲烷)、以及醇类(例如甲醇、乙醇或异丙醇)；以及水。上述溶剂的混合物也是合适的。优选的是不添加另一种溶剂的情况下使用过量的TFA，优选的是以9:1比率的乙酸和70%高氯酸混合物的形式使用高氯酸。裂解的反应温度有利地是在大约0℃和大约50℃之间，优选在15℃和30℃之间(室温)。
例如，可以优选地使用在二氯甲烷中TFA或者使用在二氧六环中的大约3至5N的HCl在15-30℃下而裂解去除BOC、OtBut和Mtr基，并且可以使用二甲胺、二乙胺或哌啶溶解于DMF的大约5至50%溶液在15-30℃下裂解去除FMOC基。
可以用氢解方法去除的保护基(例如CBZ、苄基，或者从其噁二唑衍生物中释放出脒基)，例如可以通过在催化剂存在下(例如贵金属催化剂(例如钯)有利地在载体(例如碳)上)用氢气进行处理而裂解去除。这里的合适溶剂是上述溶剂，特别是例如醇类(例如甲醇或乙醇)或者酰胺(例如DMF)。氢解通常是在大约0和100℃之间的温度和大约1和200巴之间的压力下，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基的氢解例如在5至10%甲醇中的Pd/C或者使用在甲醇/DMF中的Pd/C上的甲酸铵(代替氢气)、在20-30℃下成功地进行。
合适惰性溶剂的例子是：烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、三氯甲烷或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二***、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，例如乙二醇单甲基醚或单乙基醚或者乙二醇二甲醚（二甘醇二甲醚）；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
例如，可以使用HCl、H2SO4或使用溶解于水、水/THF、水/THF/乙醇、或者水/二氧六环的LiOH，NaOH或KOH在0和100℃之间的温度下，将酯类水解。
此外，可以有利地在惰性溶剂(例如二氯甲烷或THF)和/或在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下，在-60℃和+30℃之间的温度下，以常规方式使用酰基氯或酸酐将游离氨基酰化，或者使用未取代或取代的卤代烷基将游离氨基烷基化。
式(I)及相关式还包括这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物”表示由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子到化合物上的加合。溶剂化物例如是一或二水合物或者醇化物。
术语“药学上有用的衍生物”表示例如式I化合物的盐以及所谓的前体药物化合物。
术语“前体药物衍生物”表示用例如烷基或酰基、糖类或寡肽修饰的并且在体内被快速裂解而形成活性化合物的式I化合物。根据式I的化合物，优选地“前体药物”是指在体内被快速转化(例如通过在血液中的水解)而形成式(I)的母体化合物的衍生物化合物。T.Higuchi和V.Stella在“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”,A.C.S.SymposiumSeries，第14卷，美国化学社(1975)中提供了对前体药物概念的详细描述。可用作含羧基化合物的前体药物的酯类的例子可以发现于“药物设计中的可生物转化载体：原理和应用Bioreversible Carriers in DrugDesign:Theory and Application”第14-21O页，由E.B.Roche编辑，Pergamon Press：纽约(1987)。这些参考文献以及本说明书中的任何其它引述文献意图以参考的方式并入本文中。
这些前体药物衍生物还包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中所描述。
式(I)及相关式还包括式I化合物的混合物，例如例如采用1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比率的两种非对映异构体的混合物。
这些混合物特别优选的是立体异构化合物的混合物。
药物制剂可以以单位剂量的形式给药，包括每单位剂量的预定量的活性成分。基于被治疗的疾病状况、给药方法及患者的年龄、体重和条件，这种单位剂量可以包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物；或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，所述剂量单位包含每单位剂量预定量的活性成分。优选的剂量单位剂型是包含每日剂量或者部分剂量(如上所述)，或者其相应分数的活性成分的剂型。此外，此类型的药物制剂可以利用药学领域所一般所知的方法制备。
药物制剂可以适合于经由任何期望的合适方法来给药，例如通过口腔(包括颊部或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括颊部、舌下或经皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内注射、静脉内注射或皮内注射)方法。可以利用药学领域已知的所有方法来备这种制剂，例如将活性成分与赋形剂或辅助剂混合。
适于口服给药的药物制剂可以用单独的剂量单位的形式而给药，例如胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或泡沫食品；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如在采用片剂或胶囊的形式而口服给药的情况下，可以将活性成分与口服无毒且药学上可接受的惰性赋形剂(例如乙醇、甘油、水等)混合。通过将该化合物粉碎成合适的细小尺寸并将其与以类似方式粉碎的药用赋形剂(例如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇)混合而制备散剂。同样也可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过以如上所述方式制备粉末混合物再该将粉末混合物填充入成形明胶壳中而制造胶囊。可以在填充操作前，将助流剂和润滑剂(例如高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固形式的聚乙二醇)添加到粉末混合物中。同样，可以添加崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以提高服用胶囊后药物的利用度。
另外，如果期望或者需要，可以类似地将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂及着色剂添加到混合物中。合适的粘合剂包括：淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶(例如***胶)、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中使用的润滑剂包括：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如，通过制备粉末混合物、制粒或将混合物干法压粉，添加润滑剂和崩解剂再将整个混合物压片以得到片剂，而制备片剂。通过将以合适方式粉碎的化合物与稀释剂或基质混合(如上所述)，以及任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季铵盐)、和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合而制备粉末混合物。可以通过用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、***胶或纤维素或聚合物材料的溶液)润湿该粉末混合物、将其挤压经过筛子而在对该粉末混合物进行制粒。作为制粒的替代，可以使粉末混合物通过压片机，形成不均匀形状的团块，然后将其粉碎而形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来轮滑颗粒，而防止这些颗粒粘附到片剂铸模上。然后，将经润滑的混合物压片，而获得片剂。也可以将活性成分与自由流动的惰性赋形剂混合，然后在不执行制粒或干法压制步骤的情况下直接压片而获得片剂。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层及光泽蜡层所组成的透明或不透明保护层。可以将着色剂添加到这些包衣中从而能够在不同的剂量单位之间加以区别。
可以以剂量单位的形式制造口服液(例如溶液、糖浆和酏剂)，使得给定量的药剂中包含预定量的化合物。可以通过将这些化合物溶解于含有合适矫味剂的水溶液中而制备糖浆，而使用无毒的醇载体而制备酏剂。可以通过将化合物分散于无毒载体中而制作混悬剂。同样，可以添加增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味剂(例如薄荷油或者天然甜味剂或糖精)、或者其他人造甜味剂等。
如果希望，可以将口服给药的剂量单位制剂包封在微胶囊中。也可以如此制备该制剂，使得例如通过将颗粒材料包覆或埋在聚合物、蜡等中，而使得释放延长或延迟。
式(I)及相关式的化合物、以及它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物和其他活性成分，也可以以脂质体传递***(例如，单层小囊、大单层小囊和多层小囊)的形式给药。可以用各种磷脂(例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成脂质体。
也可以通过使用作为化合物分子所偶联的单独运载体的单克隆抗体来传输式(I)及相关式的化合物及它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物以及其他活性成分。也可以将这些化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物。这种聚合物可包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基-甲基丙烯酰氨基酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基自由基取代。此外，可将这些化合物偶联到一类适合于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物(例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯、以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适合于经皮给药的药物制剂可以以用于缓释的、与接受者皮肤紧密接触的独立膏药形式给药。因此，例如可以利用电离子透入法从膏药中传递活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中以一般术语所描述。
适于局部给药的药物化合物可以配制成软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、散剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，这些制剂优选地作为局部用软膏或乳膏来施用。在软膏的制剂的情况下，可以将活性成分与石蜡或水可混溶的乳膏基质一起使用。可替换地，可以用水包油乳膏基质或油包水基质调配活性成分而获得乳膏。
适合于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体，特别是水性溶剂。
适合于在口腔中局部施用的药物制剂包括：锭剂、软锭剂和漱口水。
适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
适合于鼻内给药的药物制剂，其中载体物质是固体，包含粒径例如在20-500微米范围内的粗粉，以吸入的方式，即通过从靠近鼻子的含粉末的容器经由鼻道快速吸入来给药。以使用液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式给药的合适剂型包括：溶解于水或油的活性成分溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包含由各种类型具有气溶胶的加压分配器、雾化器或吹药器所产生的细颗粒粉或薄雾。
适合于***给药的药物制剂可以作为***栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫、或喷雾剂给药。
适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性灭菌注射溶液，其中包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，利用该溶质使制剂与接受者的血液等渗；以及水性和非水性灭菌悬浮剂，该悬浮剂可包含悬浮介质和增稠剂。这些制剂可以在单剂量或多剂量容器中给药，例如密封安瓿瓶和玻璃小瓶，并且以冷冻干燥(冻干)状态保存，以便仅需要在即将使用前添加无菌液体载体(例如注射用水)。
根据处方制备的注射溶液和悬浮剂，可以由灭菌粉末、颗粒剂和片剂制成。
当然，除了上述具体描述的成分外，这些制剂也可包含关于具体类型制剂在本领域中常用的其它试剂；因此，例如适于口服给药的制剂可包含矫味剂。
治疗有效量的式(I)及相关式的化合物以及其他活性成分取决于一些因素，包括例如动物的年龄和体重，需要治疗的准确疾病状态、及其严重程度、制剂的性质和给药的方法，并且最终由治疗医生或兽医决定。然而，化合物的有效量通常在0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天的范围内,特别是通常在1至10mg/kg体重/天的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每天的实际剂量通常在70和700mg之间，其中此量可以采用单独剂量/天、或者通常以一系列部分剂量(例如，2、3、4、5或6次)/天的形式给药，因此总的日剂量是相同的。可以作为化合物本身有效量的分数，来确定其生理功能衍生物的盐或溶剂化物的有效量。
此外，本发明还涉及一种用于治疗患有IRAK相关疾病的对象的方法，包括给所述对象施用有效量的式I及相关式的化合物。本发明优选地涉及一种方法，其中IRAK相关疾病是自体免疫疾病或者与过度活跃的免疫反应或癌症相关的疾病。此外，本发明还涉及一种治疗患有免疫调节异常的对象的方法，包括以有效治疗所述免疫调节异常的量给所述对象施用式(I)及相关式的化合物。本发明优选地涉及一种方法，其中免疫调节异常是一种选自下组的自身免疫性或慢性炎症性疾病：***反应性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎症性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿、鱼鳞癣、Graves眼病和哮喘。此外，本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥或者移植物抗宿主病。此外，本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是选自：器官或组织的移植、由移植引起的移植物抗宿主病、自身免疫性综合征(包括类风湿性关节炎)、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、***性硬化病、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、***反应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后肾小球性肾炎)、炎症性和过度增生性皮肤病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与***相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、Graves’眼病、沃格特-小柳-原田三氏综合征、结节病、花粉过敏、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、灰尘哮喘、慢性或顽固性哮喘、迟发性哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、腹腔病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林-巴利二氏综合征、美尼尔氏病、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞多氏病、单纯性红细胞再生不良、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、原发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肤肌炎、寻常型白癜风、寻常性鱼鳞病、光变应性敏感、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、多发性结节性动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳坏死性肉芽肿、斯耶格伦综合征、肥胖病、嗜酸性筋膜炎、牙龈损伤、牙周组织、牙槽骨、牙骨质龋、肾小球性肾炎、通过防止头发脱落或者通过毛发发芽和/或促进生发和毛发生长治疗男性型秃发或老年脱发、肌肉萎缩症、脓皮病和赛杂瑞综合征、阿狄森氏病、保存时发生的器官的局部缺血再灌注损伤、移植或缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺氧或药物引起的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁质沉着、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体结疤、角膜碱烧伤、皮炎多形性红斑、线状IgA大疱性皮肤病和水泥皮炎(cementdermatitis)、齿龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、由环境污染引起的疾病、老化、致癌作用、癌的转移和低气压病、由组胺或白细胞三烯-C4释放引起的疾病、***、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B病毒性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝功能衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝功能衰竭、慢加急性(acute-on-chronic)肝衰竭、化疗效果增强、巨细胞病毒感染、HCMV感染、艾滋病、癌症、老年性痴呆、帕金森病、外伤、和慢性细菌感染。
优选地，与IRAK相关的疾病是选自：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松、***性硬化病、多发性硬化症、银屑病、I型糖尿病、II型糖尿病、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症和周期性发热综合征、Cryopyrin-相关周期性综合征、施尼茨勒综合征、全身型幼年特发性关节炎、成人发病性斯提耳氏病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、腹腔病、DIRA(IL-1受体拮抗剂缺乏)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、癌症。
优选的式(I)及相关式的化合物显示小于大约5μM、优选小于大约1μM、更优选小于大约0.100μM的针对IRAK结合的IC50。
可利用以下的一般方法和步骤，由容易获得的起始物来制备根据式(I)及相关式的化合物。应当理解的是，在给出典型或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可以采用其他实验条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应剂或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员利用常规优化步骤来决定。
一般而言，用于任何式(I)及相关式的单独化合物的合成路径将取决于各分子的具体取代基并且取决于必需中间体的获得容易性；另外，这些因素是由本领域技术人员所理解的。
可以通过蒸发适当溶剂的结晶，而与溶剂分子一起分离本发明的化合物。含有碱性中心的式(I)和相关式的化合物的药学上可接受酸加成盐可通过常规方式制备。例如，可用合适的酸(无水或在合适溶液中)来处理游离碱溶液，在通过过滤或者通过在真空下蒸发反应溶剂而分离出所得盐。可以类似的方式，通过用合适的碱处理含有酸中心的式(I)及相关式的化合物的溶液，而获得药学上可接受的碱加成盐。可利用离子交换树脂技术来形成两种类型的盐或者互换。
如果上述一组一般合成方法不适用于获得式(I)的化合物和/或合成式(I)化合物所必需的中间体，则可以采用本领域技术人员已知的合适制备方法。一般来说，式(I)的独立化合物的任何合成路径将取决于各分子的具体取代基并且取决于必需中间体的获得容易性；另外，这些因素是本领域技术人员所理解的。对于所有的保护和脱保护方法，参见Philip J.Kocienski的“保护基(Protecting Groups)”,Georg ThiemeVerlag Stuttgart，纽约(1994年)、以及Theodora W.Green和PeterG.M.Wuts的“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”Wiley Interscience，第3版(1999年)。
下面，将通过一些实施例来说明本发明，这些实施例不被解释成视作限制本发明的范围。
一般情况：
以如下方式获得下面所描述实施例中提供的HPLC数据。
条件A：Column Waters XbridgeTM C8 50mm×4.6mm，流量为2mL/分钟；8分钟梯度H2O:CH3CN:TFA为100:0:0.1%至0:100:0.05%。
条件B：Column Waters Xbridge TM C850mm×4.6mm，流量为2mL/分钟；8分钟梯度H2O:CH3CN为100:0至0:100。
UV检测(最大吸收波长图)用于所有条件。
以如下方式获得下面所描述实施例中提供的MS数据：质谱：LC/MS Waters ZMD(ESI)。
以如下方式获得下面所描述实施例中提供的NMR数据：1H-NMR:Bruker DPX-300MHz或者BrukerAV-400MHz。
利用购自Warters公司的装备有Sunfire Prep C18 OBD柱19×100mm5μm的质谱指导的自动纯化Fractionlynx执行制备型HPLC纯化，除非另有报道。所有HPLC纯化是利用ACN/H2O或ACN/H2O/HCOOH(0.1%)的梯度而执行。
微波化学是在购自Biotage的一个单一模式微波反应器EmrysTMOptimiser或InitiatorTMSixty中进行。
本发明的化合物是根据购自Advanced Chemistry Development有限公司的程序“ACD/Name Batch”ACD/Labs(7.00Realese).产品版本：7.10，制造日期：2003年9月15日中所使用标准而命名。
根据式(I)的化合物可以利用若干合成方法由容易得到的起始物而制备，使用液相和固相化学方案或者混合溶液和固相方案。在下面的实施例中描述了合成路径的例子。除非另有说明，可以通过将作为外消旋混合物所获得的式(I)及相关式的化合分离，以提供富含对映异构体的混合物或者纯对映异构体。
非常另有说明，以下实验说明中所使用的市售起始物是从Aldrich或Sigma或ABCR公司购得。SPE柱是从IST公司购得，按照供应商建议使用。
中间体1：3-乙炔基-1H-吲唑
步骤a)3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(按J.Med.Chem.(2008),51(12),3460-3465页中所述方法制备)；(34g;99mmol;1.00当量)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(16.6mL;119mmol;1.20当量)、PdCl2(PPh3)2(2.77g;3.95mmol;0.04当量)和TEA(41mL)的混合物在50℃下加热一夜。然后将反应混合物用DCM稀释，再用NH4Cl饱和水溶液清洗三次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将此粗产物溶解于DCM，通过经过硅藻土垫的过滤分离出所得沉淀物。利用快速色谱法在二氧化硅上进行纯化(庚烷/乙酸乙酯；梯度为98:2至2:98)，获得作为米黄色固体的标题化合物(20g,产率69%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):：8.12(d,J=8.5Hz,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.70(m,1H),7.46(m,1H),1.65(s,9H),0.32(s,9H)。
步骤b)3-乙炔基-1H-吲唑的合成
Figure BDA0000337717070001151
将碳酸钾(880mg,6.4mmol,0.1当量)添加入3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(20g;63.6mmol;1.0当量)溶解于EtOH(400mL)的溶液中，将该反应混合物于室温下搅拌一夜。真空下除去溶剂，同时维持浴温低于25℃。将残留物溶解于Et2O，用水(2次)和盐水(4次)清洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为棕色固体的标题化合物(7.1g,80%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.44(s,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d;J=8.5Hz,1H),7.41(m,1H),7.22(m,1H),4.50(s,1H)。
中间体2：3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑
步骤a)3-碘-5-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
向3-碘-5-甲基-1H-吲唑(ChemBridge公司;6.0g;23.3mmol;1.0当量)的乙腈(180mL)悬浮液中添加DMAP(568mg;4.65mmol;0.20当量)、二碳酸二叔丁酯(6.1g;28mmol;1.2当量)和TEA(3.87mL)。将反应混合物于室温下搅拌一夜。减压下除去乙腈，将残留物溶解于EtOAc。将所得溶液用水和盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为棕色固体的标题化合物(8.32g;99.9%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.33-7.31(1H,M),2.47(s,3H),1.64(s,9H)。
步骤b)5-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
向圆底烧瓶中投入溶解于TEA(57mL)的3-碘-5-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(8.3g;23.2mmol;1.0当量)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(6.8mL;48.8mmol;2.1当量)、Pd(OAc)2(521mg;2.3mmol;0.1当量)、三苯基膦(1.22g;4.65mmol;0.2当量)和碘化亚铜(442mg;2.32mmol;0.1当量)。将反应混合物脱气，在80℃下在N2气中搅拌1小时。添加Et2O，将反应混合物经过硅藻土垫进行过滤。然后将滤液用NH4Cl饱和水溶液和盐水清洗2次，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法在二氧化硅上对此粗产物进行纯化(庚烷/EtOAc，梯度为100:0至10:90)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.00(d,J=8.6Hz,1H),7.56-7.55(m,1H),7.50(dd,J=8.6Hz,1.5Hz,1H),2.47(s,3H),1.64(s,9H),0.33-0.31(m,9H)。
步骤c)3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑的合成
Figure BDA0000337717070001162
按照对中间体1步骤(b)所描述的程序，但起始于5-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑-1-甲酸酯(2.63g;8.01mmol;1.0当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物(1.25g,100%产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(brs,1H),7.49-7.46(m,2H),7.25(dd,J=8.7Hz,1.1Hz,1H),4.46(s,1H),2.42(s,3H).HPLC(条件A):Rt3.07min(纯度96.4%)。
中间体3：4-(4-叠氮基苯甲酰基)吗啉
Figure BDA0000337717070001171
将TBTU(1.28g;3.98mmol;1.3当量)添加到冷却的(0℃)4-叠氮基苯甲酸(500mg;3.06mmol;1.0当量)和DIEA(1.2mL;7.05mmol;2.3当量)溶解于DMF(10mL)的溶液中。15分钟后，添加吗啉(324μl;3.68mmol;1.2当量)，将反应混合物于室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用NaHCO3饱和水溶液然后用盐水清洗2次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为米黄色固体的标题化合物(710mg,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J=8.6Hz,2H),7.18(d,J=8.6Hz,2H),3.59-3.47(m,8H).HPLC(条件A):Rt2.21min(纯度98.2%)。
中间体4：1-(4-叠氮基苯甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶
Figure BDA0000337717070001172
按照中间体3中所描述的程序，但起始于4-叠氮基苯甲酸(200mg;1.23mmol;1.0当量)和3-吡咯烷-1-基甲基-哌啶二盐酸盐(ChemicalDiversity Labs,254mg;1.05mmol;0.86当量)，获得作为米黄色油的的标题化合物(421mg,100%).MS(ESI+):314.2(纯度92%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.37(m,2H),7.20-7.08(m,2H),2.69(s,2H),2.50-2.10(m,6H),1.92-1.32(m,10H),1.25-1.12(m,1H)。
中间体5：4-叠氮基-N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070001181
按照中间体3中所描述的程序，但起始于4-叠氮基苯甲酸(305mg;1.87mmol;1.0当量)和1-[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲胺(TCI，200.mg;1.56mmol;1.0当量)，获得作为油的标题化合物。
MS(ESI+):274.1,(ESI-)272.1(纯度100%)。
中间体6：4-叠氮基-N-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070001182
按照中间体3中所描述的程序，但起始于4-叠氮基苯甲酸(305mg;1.87mmol;1.0当量)和1-[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲胺(TCI,200mg;1.56mmol;1.0当量)，获得作为油的标题化合物。
MS(ESI+):274.1,(ESI-)272.1(纯度82%)。
中间体7：4-[2-(4-叠氮基-1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶
步骤a)4-[2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶的合成
将DIAD(7.27mL;37.2mmol;1.1当量)缓慢地添加入4-(2-羟基乙基)吡啶(4.2g;34.1mmol;1.0当量)、4-硝基-1H-吡唑(3.86g;34.1mmol;1.0当量)和三苯基膦(9.84g;37.5mmol;1.1当量)溶解于THF(120mL)中的在氮气中维持于0℃的溶液中。让反应混合物升温至室温并且停留在O/N。减压下除去THF，利用快速色谱法在二氧化硅上对粗产物进行纯化(EtOAc:庚烷，梯度为50:50至100:0)，定量地获得标题化合物。MS(ESI+):219.0,(ESI-)272.1(纯度92.2%)。
1HNMR(400Mz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.44-8.43(M,2H),8.24(s,1H),7.18-7.17(m,2H),4.50-4.48(t,J=7.04Hz,2H),3.19-3.17(t,J=7.0Hz,2H)。
步骤b)1-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成
Figure BDA0000337717070001191
于室温下在催化量的Pd/C存在下在14巴的H2下对4-[2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶(9.9g;34mmol;1.0当量)溶解于MeOH(250mL)的溶液进行氢化。在氢化完成后，将反应混合物经过硅藻土垫进行过滤并浓缩。利用快速色谱法在二氧化硅上对粗产物进行纯化(DCM:MeOH，梯度为100:0至80:20)，获得作为棕色固体的标题化合物(3.26g,51%).MS(ESI+):189.0(纯度87.9%)。
1HNMR(400Mz,DMSO-d6)δ842-8.41(d,J=5.9Hz,2H),7.15-7.14(d,J=5.8Hz,2H),6.96(s,1H),6.91(s,1H),4.21-4.19(t,J=7.4Hz,2H),3.99(brs,2H),3.05-3.03(t,J=7.1Hz,2H,t)。
步骤c)4-[2-(4-叠氮基-1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶的合成
Figure BDA0000337717070001192
向冷却(0℃)的1-(2-吡啶-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺(300mg;2.66mmol;1.0当量)溶解于AcOH(2.0mL)和H2SO4(1.0mL)的溶液中滴加亚硝酸钠(220mg;3.19mmol;1.2当量)溶解于水(1.50mL)的溶液，将反应混合物于0℃下搅拌1小时。然后，于0℃下滴加叠氮化钠(207mg;3.2mmol;1.2当量)溶解于水(1.5mL)的溶液，将反应混合物于0℃下搅拌2小时。然后将反应混合物倾倒入冰水中，用NaOH(5N)碱化至pH=10-11，用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为深色油的标题化合物，不作进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI+):215.0(纯度98.7%)。
中间体8：4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲醛
将3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑(1.0g;6.4mmol;1.0当量)和4-叠氮基苯甲醛(按Chem.Med.Chem.(2009),4(7),1182-1188中所描述方法制备；1.30g;7.04mmol;1.1当量)溶解于1,4-二氧六环(15mL)。添加D-(-)-异抗坏血酸钠盐(127mg;0.64mmol;0.10当量)接着添加硫酸铜五水合物(32mg;0.13mmol;0.02当量)溶解于水(1.5mL)的溶液，将反应混合物于90℃下搅拌3.5小时。为了完成反应，再次添加更多的D-(-)-异抗坏血酸钠盐(127mg;0.64mmol;0.10当量)和硫酸铜五水合物(32mg;0.13mmol;0.02当量)，将反应混合物于100℃下加热8h。减压下除去1,4-二氧六环，在乙酸乙酯与水(1:1)的混合物中对残留物进行声波处理。将所得固体过滤并干燥，获得作为米黄色固体的标题化合物(1.94g,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.29(brs,1H),10.11(s,1H),9.46(s,1H),8.34(d,J=8.6Hz,2H),8.18(d,J=8.6Hz,2H),8.14(m,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.28(dd,J=8.4Hz,1.4Hz,1H),2.49(s,3H)。
中间体9：3-[1-(6-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
步骤a)5-叠氮基-2-氯吡啶的合成
Figure BDA0000337717070001211
将5-氨基-2-氯吡啶(2.28g;17.7mmol;1.0当量)溶解于TFA(7mL)。然后分几部分地添加亚硝酸钠(1.35g;19.5mmol;1.1当量)到维持在0℃的溶液中。在添加叠氮化钠(1.15g;17.7mmol;1.0当量)溶解于水(8mL)的冰冷却溶液之前，将反应混合物于0℃下搅拌30分钟。于0℃搅拌1h。然后除去TFA，将残留物溶解于乙酸乙酯。将有机相用NaHCO3饱和水溶液、盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法在二氧化硅上对所得粗产物进行纯化(庚烷:乙酸乙酯的梯度为95:5至80:20)，获得作为棕色油的标题化合物(1.89g,69%)。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ8.23(dd,J=0.6,2.9Hz,1H),7.68(dd,J=2.9,8.6Hz,1H),7.54(dd,J=0.6,8.6Hz,1H)。
步骤b)3-[1-(6-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑的合成
Figure BDA0000337717070001212
将3-乙炔基-1H-吲唑(249mg;1.75mmol;1.0当量)和5-叠氮基-2-氯吡啶(270mg;1.75mmol;1.0当量)溶解于1,4-二氧六环(11mL)。添加D-(-)-异抗坏血酸钠盐(69mg;0.35mmol;0.2当量)接着添加硫酸铜五水合物(17.5mg;0.07mmol;0.04当量)溶解于水(3.7mL)的溶液，将反应混合物于80℃下加热2天。将所得沉淀物过滤，用水和乙酸乙酯清洗，真空干燥，获得作为米黄色粉末的标题化合物。m.p=272-280℃。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),9.44(s,1H),9.16(d,J=2.8Hz,1H),8.56(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),8.33(d,J=8.1Hz,1H),7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.44(m,1H),7.26(m,1H).HPLC(条件A):Rt3.30min(纯度100%)。
中间体10：3-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}丙酸
Figure BDA0000337717070001221
将3-(4-叠氮基苯基)丙酸(Bachem,672mg;3.5mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(500mg;3.5mmol;1.0当量)溶解于1,4-二氧六环(7.5mL)。添加D-(-)-异抗坏血酸钠盐(139mg;0.70mmol;0.2当量)接着添加硫酸铜五水合物(35mg;0.14mmol;0.04当量)溶解于水(0.75mL)的溶液。将反应混合物于90℃下搅拌48h。减压下除去部分二氧六环，添加水，将该混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机层用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在DCM(5mL)和庚烷(10mL)中对所得粗产物进行声波处理。将所得的固体过滤，在高真空下干燥，获得作为棕色固体的标题化合物(875mg,75%)。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.37(brs,1H),9.27(s,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.41(m,1H),7.27-7.22(m,1H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),2.60(t,J=7.5Hz,2H).HPLC(条件A):Rt3.14min(纯度93.5%).MS(ESI+):334.2,MS(ESI-):332.2。
中间体11：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸
Figure BDA0000337717070001231
将4-叠氮基苯甲酸(252mg;1.55mmol;1.1当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(200mg;1.4mmol;1.0当量)溶解于1,4-二氧六环(3mL)。添加D-(-)-异抗坏血酸钠盐(28mg;0.14mmol;0.1当量)，接着添加硫酸铜五水合物(7mg;0.03mmol;0.02当量)溶解于水(0.75mL)的溶液，将反应混合物于90℃下搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用NaOH(0.1N)萃取。将水相过滤，通过添加HCl(5N)酸化成pH=4-5，将如此获得的沉淀物过滤，用水清洗，在50℃下减压干燥，获得作为白色固体的标题化合物(453mg,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),9.57(s,1H),8.49(d,J=8.1Hz,1H),8.42-8.24(m,3H),8.13-8.03(m,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.50(m,1H),7.45-7.29(m,2H)。
中间体12：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-2-甲氧基苯甲酸
步骤a)4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000337717070001232
按照中间体10中所描述的程序，但起始于4-叠氮基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(按JOC,1983,48(25),第5041-43页中所描述方法制备;324mg;1.41mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(200mg;1.41mmol;1.0当量)制备作为残留物的标题化合物，将其直接用于下一步骤(363mg,74%).MS(ESI+):456.4,MS(ESI-):454.5。
步骤b)4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-2-甲氧基苯甲酸的合成
Figure BDA0000337717070001241
将悬浮于MeOH(8mL)的4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(363mg;1.04mmol;1.0当量)用氢氧化钠(8.3mL,1N;8.3mmol;8.0当量)处理，于室温下搅拌直到全部固体溶解(3小时)。减压下除去MeOH，通过添加1NHCl将所得溶液调整为酸性，用DCM萃取(3次)。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为米黄色固体的标题化合物(249mg,71%).MS(ESI+):336.1,MS(ESI-):334.2。
中间体13：[1-(4-叠氮基苯甲酰基)哌啶-3-基]甲醇
Figure BDA0000337717070001242
按照中间体3中所描述的程序，但起始于叠氮基苯甲酸(700mg;4.3mmol;1.0当量)和3-(羟基甲基)哌啶(533μl;4.7mmol;1.1当量)，获得作为油的标题化合物(1.12g;100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.41(d,J=8.6Hz,2H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),4.56-4.28(m,2H),3.68-3.47(m,1H),3.29(m,1H),3.12-2.94(m,1H),2.82-2.54(m,2H),1.74-1.39(m,4H),1.26-1.13(m,1H).HPLC(条件A):Rt2.40min(纯度89.4%).MS(ESI+):261.1。
中间体14：[1-(4-叠氮基苯甲酰基)哌啶-3-基]甲醇
步骤a)(4-叠氮基苯基)乙酸的合成
按照中间体7的步骤(c)中所描述的程序，但起始于(4-氨基苯基)乙酸甲酯(1.0g;6.05mmol;1.0当量)，获得作为米黄色粉末的标题化合物(790mg,74%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):137.29(d,J=8.5Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),3.57(s,2H)。
步骤b){4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}乙酸的合成
Figure BDA0000337717070001252
按照中间体10中所描述程序，但起始于3-乙炔基-1H-吲唑(300mg;2.11mmol;1.0当量)和(4-叠氮基苯基)乙酸(374mg;2.11mmol;1.0当量)，获得作为白色固体的标题化合物(525mg;78%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):13.35(brs,1H),12.47(bs,1H),9.29(s,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.601(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),7.28-7.232(m,1H),3.71(s,2H).HPLC(条件A):Rt2.99min(纯度93.1%)。
中间体15：{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}乙酸
Figure BDA0000337717070001261
按照中间体10中所描述步骤，但起始于(3-叠氮基苯基)乙酸(按J.Med.Chem.(2005),48(23),7153-7165中所描述方法制备;586mg;3.31mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(470mg;3.31mmol;1.0当量)，获得作为棕色固体的标题化合物(880mg;83.3%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):13.36(brs,1H),12.51(brs,1H),9.31(s,1H),8.36(dt,J=8.2Hz,1.0Hz,1H),8.01(t,J=1.8Hz,1H),7.96-7.93(m,1H),7.63-7.55(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.28-7.23(m,1H),3.76(s,2H)。
中间体16：4-(4-叠氮基-2-氟苯甲酰基)吗啉
步骤a)3-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯胺的合成
Figure BDA0000337717070001262
按照中间体3中所描述的步骤，但起始于4-氨基-2-氟苯甲酸(150mg;0.97mmol;1.0当量)和吗啉(102μl;1.16mmol;1.2当量)，获得作为浅橙色油的标题化合物(200mg,92.0%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.04(t,J=8.4Hz,1H),6.41(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H),6.31(dd,J=13.0Hz,2.1Hz,1H),3.26-3.36(m,8H).HPLC(条件A):Rt1.42min(纯度96.3%)。
步骤b)4-(4-叠氮基-2-氟苯甲酰基)吗啉的合成
将亚硝酸叔丁酯(0.16mL;1.34mmol;1.5当量)添加到3-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯胺(200mg;0.89mmol;1.0当量)溶解于维持在-10℃的AcOEt(6mL)的溶液中。在添加叠氮基三甲基硅烷(0.14mL;1.07mmol;1.2当量)之前，将反应混合物于-10℃下搅拌10分钟。将反应混合物于室温下搅拌2小时，减压浓缩，获得作为浅橙色油的标题化合物(220mg,99%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ:7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.15(dd,J=11.0Hz,2.1Hz,1H),7.06(dd,J=8.0Hz,2.1Hz,1H),3.64-3.63(m,4H),3.52(t,J=4.6Hz,2H),3.23(t,J=4.6Hz,2H).MS(ES+):2521.1；Rt1.02min(纯度=92%)。
中间体17：4-(3-乙炔基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤a)4-(1H-吲唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001272
将5-溴吲唑(Combi-blocks;3.0g;15.2mmol;1.0当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(Frontier Scientific;6.59g;21.3mmol;1.4当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.11g;1.52mmol;0.1当量)和碳酸钾(6.31g;45.7mmol;3.0当量)在脱气的二氧六环(60mL)和水(30mL)中的悬浮液于90℃下加热24h。将反应混合物冷却，用DCM稀释，经过硅藻土垫进行过滤。向滤液中添加水，将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物吸附到二氧化硅上，利用快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度为80:20至30:70)在二氧化硅上进行纯化，获得作为灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.04(brs,1H),8.04(s,1H),7.78-7.71(m,1H),7.53-7.44(m,2H),6.14(s,1H),4.10-3.92(m,2H),3.56(t,J=5.7Hz,2H),2.60-2.51(m,2H),1.41(s,9H).HPLC(条件A):Rt4.42min(纯度93.6%).MS(ES+):341.2。MS(ES-):298.2。
步骤b)4-(1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001281
在Paar仪器中在Pd/C(10%Pd湿润的50%H2O;7.11mg;0.07mmol;0.10当量)存在下于室温下，对4-(1H-吲唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200mg;0.67mmol;1.0当量)溶解于MeOH(6mL)的溶液进行氢化(10巴)。12小时后，使反应混合物经过硅藻土垫进行过滤，将滤液浓缩至干，获得作为灰色泡沫的标题化合物(200mg;99%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(brs,1H),7.98(s,1H),7.56(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.28-7.22(m,1H),4.18-4.02(m,2H),2.99-2.67(m,3H),1.83-1.73(m,2H),1.65-1.46(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤c)4-(3-碘-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001291
在10分钟内将KOH(141.5mg;2.52mmol;3.8当量)粒分小部分地添加到4-(1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg;0.66mmol;1.0当量)和碘(0.34g;1.33mmol;2.0当量)溶解于干燥DMF(6mL)的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌O/N。然后将其倾倒入Na2S2O3(100mL)饱和溶液中，用醚萃取三次。将合并的有机层用水、盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，而获得作为黄色泡沫的标题化合物(225mg,79%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(brs,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),7.20(s,1H),4.26-3.94(m,2H),2.93-2.74(m,3H),1.99-1.70(m,2H),1.67-1.47(m,2H),1.42(s,9H).HPLC(条件A):Rt5.10min(纯度100%)。
步骤d)5-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(3-碘-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(218mg;0.51mmol;1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(145mg;0.66mmol;1.3当量)、二甲氨基-4-吡啶(12.5mg;0.10mmol;0.20当量)和TEA(86.0μl;0.61mmol;1.2当量)溶解于乙腈(6.5mL)的溶液于室温下搅拌O/N。减压除去乙腈，将残留物用水稀释再用醚萃取三次。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度为90:10至75:25)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为无色油的标题化合物(200mg,74%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.62(dd,J=1.6,8.7Hz,1H),7.35(s,1H),4.18-4.03(m,2H),2.96-2.73(m,3H),1.87-1.75(m,2H),1.64(s,9H)。1.61-1.48(m,2H),1.42(s,9H)。(条件A):Rt6.33min(纯度99.8%)。
步骤e)5-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001301
将5-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(200mg;0.38mmol;1.0当量)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(53μl;0.38mmol;1.0当量)、TEA(158μl)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(10.7mg;0.02mmol;0.04当量)的悬浮液在密封管中于70℃下加热一夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用NH4Cl饱和溶液和盐水清洗。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为棕色胶的标题化合物(200mg,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),4.15-4.04(m,2H),2.99-2.74(m,3H),1.86-1.74(m,2H),1.64(s,9H),1.61-1.52(m,2H),1.42(s,9H),0.32(s,9H)。
步骤(f)4-(3-乙炔基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001311
将5-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(189mg;0.38mmol;1.0当量)和碳酸钾(5.3mg;0.04mmol;0.1当量)溶解于EtOH(3.8mL)的溶液于室温下搅拌O/N。减压下除去EtOH，将残留物用醚稀释，用水然后用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度为90:10至60:40)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为米黄色固体的标题化合物(118mg,95%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.35(brs,1H),7.55-7.47(m,2H),7.33(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),4.48(s,1H),4.15-4.03(m,2H),2.93-2.71(m,3H),1.86-1.74(m,2H),1.65-1.45(m,2H),1.42(s,9H).HPLC(条件A):Rt4.78min(纯度99.1%)。
中间体18：3-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}丙酸
Figure BDA0000337717070001312
按照中间体10中所描述的程序，但起始于3-(3-叠氮基苯基)丙酸(按J.Med.Chem(1994),37(12),1841-1849页中所描述的方法制备，570mg;2.98mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(424mg;2.98mmol;1.0当量)，获得作为棕色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):13.36(brs,1H),12.51(brs,1H),9.32(s,1H),8.36(dt,J=1.0,8.2Hz,1H),7.96(t,J=2.0Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.61(dt,J=8.4Hz,1.0Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.28-7.23(m,1H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),2.68(t,J=7.6Hz,2H)。
中间体19：4-(4-叠氮基-2-氯苯甲酰基)吗啉
Figure BDA0000337717070001321
按照中间体16的步骤b)中所描述的程序，但起始于3-氯-4-(吗啉-4-基羰基)苯胺(烯胺，1.40g;5.8mmol;1.0当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物(1.5g,97%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=2.2Hz,1H),7.18(dd,J=8.3Hz,2.2Hz,1H),3.64-3.63(m,4H),3.52(t,J=4.7Hz,2H),3.12(t,J=4.7Hz,2H).HPLC(条件A):Rt2.81min(纯度83%)。
中间体20：3-乙炔基-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
步骤a)3-溴-5-甲酰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001322
按照中间体17的步骤d)中所描述的程序，但起始于3-溴-1H-吲唑-5-甲醛(1.09g;4.84mmol;1.0当量)，获得作为白色固体的标题化合物(1.2g,76%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.38-8.33(m,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.17(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),1.66(s,9H).HPLC(条件A):Rt4.07min(纯度96.6%).MS(ESI+):325.1,327.1。
步骤b)3-溴-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001331
一次性地将硼氢化钠(395mg;10.4mmol;2.9当量)添加到3-溴-5-甲酰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.20g;3.58mmol;1.0当量)溶解于DMF(30mL)的溶液中。将反应混合物搅拌3h，然后倾倒入HCl(0.1N溶液)中再用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为黄色固体的标题化合物(1.19g,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=8.7Hz,1H),7.69-7.60(m,2H),4.66(s,2H),1.65(s,9H).HPLC(条件A):Rt3.65min(纯度81.6%).MS(ESI+):327.1,329.1。
步骤c)5-(羟基甲基)-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001332
对三甲基甲硅烷基乙炔(1.60mL;11.3mmol;2.1当量)、3-溴-5-(羟甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.80g;5.50mmol;1.0当量)、Pd(OAc)2(54mg;0.24mmol;0.04当量)、三苯基膦(115mg;0.44mmol;0.08当量)和碘化亚铜(62mg;0.33mmol;0.06当量)在TEA(50mL)中的混合物进行脱气，然后加热回流3h。冷却后，将其倾倒入HCl(0.1N溶液)中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为棕色油的标题化合物(2.6g)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(dd,J=1.6,8.7Hz,1H),5.41(t,J=5.7Hz,1H),4.66(d,J=5.7Hz,2H),1.65(s,9H),0.32(s,9H).MS(ESI+):345.2。
步骤d)3-乙炔基-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001341
一次性地将TBAF(10mL溶解于THF的1.0M溶液;10mmol;2.5当量)添加到5-(羟甲基)-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.6g;3.92mmol;1.0当量)溶解于THF(30mL)的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，减压浓缩。利用快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯，梯度为80:20至50:50)在二氧化硅上对粗产物残留物进行纯化，获得作为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.61(dd,J=1.5,8.7Hz,1H),5.41(t,J=5.6Hz,1H),4.88(s,1H),4.66(d,J=5.6Hz,2H),1.65(s,9H).HPLC(条件A):Rt3.29min(纯度81.6%).MS(ESI+):273.0。
中间体21：5-(溴甲基)-3-{1-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
步骤a)3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001351
按照中间体17的步骤d)中所描述的程序，但起始于3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑(1.05g;6.72mmol;1.0当量)，获得作为橙色固体的标题化合物(1.66g,96%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(dd,J=1.4,8.7Hz,1H),4.86(s,1H),2.46(s,3H),1.65(s,9H).HPLC(条件A):Rt4.56min(纯度94.3%).MS(ESI+):257.2。
步骤b)3-{1-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001352
将硫酸铜五水合物(0.08g;0.33mmol;0.06当量)添加到3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.55g;6.03mmol;1.0当量)、4-叠氮基苯甲酸甲酯(按JOC(2006),71(15),5822-5825页中所描述的方法制备；1.20g;6.77mmol;1.1当量)和D-(-)-异抗坏血酸钠盐(0.24g;1.22mmol;0.20当量)溶解于DMF(15mL)和水(0.50mL)的溶液中。将反应悬浮液在微波中于80℃下加热45分钟，然后倾倒入HCl(0.1N溶液)再用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯，梯度为90:10至60:40)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.35-8.25(m,3H),8.20(d,J=8.8Hz,2H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),7.54(dd,J=1.5,8.7Hz,1H),3.91(s,3H),2.53(s,3H),1.69(s,9H).HPLC(条件A):Rt5.07min(纯度96.8%).MS(ESI+):434.4。
步骤c)5-(溴甲基)-3-{1-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001361
于0℃下将四氯化锆(23mg;0.10mmol;0.1当量)一次性地添加到NBS(160mg;0.90mmol;0.9当量)溶解于DCM(10mL)的溶液中。然后将3-{1-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(434mg;1.00mmol;1.0当量)溶解于DCM(10mL)的溶液滴加到反应混合物中，随后于室温下搅拌16h。然后将反应混合物用DCM稀释，相继地用NaHCO3饱和溶液和盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为黄色固体的标题化合物(392mg,76%)。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.62(d,J=1.0Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,2H),8.21(d,J=8.8Hz,2H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.79(dd,J=8.8Hz,1.7,1H),4.99(s,2H),3.92(s,3H),1.70(s,9H).MS(ESI+):512.3。
中间体22：5-(羟基甲基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-*** -4-基}-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
按照中间体21的步骤b)中所描述的程序，但起始于3-乙炔基-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(557mg;1.68mmol;1.0当量)，获得作为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.49(s,1H),8.20(d,J=8.6Hz,2H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=8.6Hz,2H),7.65(dd,J=1.5,8.7Hz,1H),5.44(t,J=5.7Hz,1H),4.71(d,J=5.7Hz,2H),3.78-3.35(m,11H),1.70(s,9H).HPLC(条件A):Rt3.42min(纯度94.9%).MS(ESI+):505.3。
中间体23：4-[4-叠氮基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉
步骤a)4-(吗啉-4-基羰基)-3-(三氟甲基)苯胺的合成
Figure BDA0000337717070001372
按照中间体3中所描述的程序，但起始于4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.00g;4.87mmol;1.0当量)和吗啉(515μl;5.85mmol;1.2当量)，获得作为油的标题化合物(1.36g,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),5.81(brs,2H),3.74-3.35(m,6H),3.29-2.97(m,2H)。
步骤b)4-[4-叠氮基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉的合成
按照中间体16的步骤b)中所描述的程序，但起始于4-(吗啉-4-基羰基)-3-(三氟甲基)苯胺(730mg;2.66mmol;1.0当量)，获得作为橙色油的标题化合物(837mg,定量)。HPLC(条件A):Rt3.56min(纯度77.0%).MS(ESI+):301.1。
中间体24：4-(4-叠氮基-3-氟苯甲酰基)吗啉
步骤a)2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯胺的合成
Figure BDA0000337717070001382
按照中间体3中所描述的程序，但起始于4-氨基-3-氟苯甲酸(Apollo Scientific,500mg;3.22mmol;1.0当量)和吗啉(340μl;3.87mmol;1.2当量)，获得作为橙色固体的标题化合物(643mg,89%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.08(dd,J=1.8,12.0Hz,1H),7.00(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),6.81-6.69(m,1H),5.59(brs,2H),3.66-3.53(m,4H),3.53-3.43(m,4H).HPLC(条件A):Rt1.21min(纯度96.7%)。
步骤b)4-(4-叠氮基-3-氟苯甲酰基)吗啉的合成
Figure BDA0000337717070001383
按照中间体16的步骤b)中所描述的程序，但起始于2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯胺(643mg;2.87mmol;1.0当量)，获得作为橙色油的标题化合物(729mg,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.18(m,3H),3.77-3.11(m,8H).HPLC(条件A):Rt3.02min(纯度84.7%)。
中间体25：1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
步骤a)4-硝基-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑盐酸盐的合成
Figure BDA0000337717070001391
于0℃下将HCl(4N,溶解于二氧六环,50mL,150mmol,3.4当量)的溶液添加到3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(按Tetrahedron Lett.(2008),49(18),2996-2998中所描述的方法制备，13g,46mmol,1当量)溶解于干燥二氧六环(75mL)的溶液中。然后将反应混合物于室温下搅拌5h。减压浓缩，获得灰白色固体的标题化合物(9.5g,95%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(brs,1H),9.46(brs,1H),9.07(s,1H),8.37(s,1H),5.24(m,1H),3.50-3.72(m,3H),2.28-2.49(m,3H)。
步骤b)1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑的合成
Figure BDA0000337717070001401
向甲酸(50ml)的溶液和甲醛溶液(50mL)中添加4-硝基-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑盐酸盐(10g)。将反应混合物于100℃下加热16h。将反应混合物减压浓缩。将残留物用乙腈(150mL)清洗(tarturate)，滤除固体，将滤液浓缩。用氨溶液将粗产物碱化，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥并蒸发，获得(7g,78%)作为浅黄色液体的标题化合物。
1HNMR(400Mz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.24(s,1H),5.24(m,1H),2.75-2.81(m,3H),2.33-2.49(m,2H),2.27(s,3H),2.12(m,1H)。
步骤c)1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺的合成
Figure BDA0000337717070001402
在Ra-Ni(1g)存在下于室温下对1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(3.0g,18mmmol,1当量)溶解于甲醇(40mL)的溶液进行氢化(3巴)。3h后，滤除催化剂，将滤液减压浓缩，获得作为棕色液体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(s,1H),6.85(m,1H),4.67(m,1H),3.82(brs,2H)2.63-2.74(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.38-2.44(m,1H),2.21-2.28(m,1H),2.27(s,3H),1.89-1.97(m,1H)。
中间体26：3-乙炔基-5-溴-1H-吲唑
步骤a)5-溴-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001411
按照中间体2的步骤a)中所描述的程序，但起始于5-溴-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(J&WPharmLab，16g,37mmol)，获得白色固体的标题化合物(10g,67%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)D8.05(d,J=8.9Hz,1H),7.97(d,J=1.6Hz,1H),7.81(dd,J=1.9,8.9Hz,1H),1.63(s,9H),0.31(s,9H)。
步骤(b)3-乙炔基-5-溴-1H-吲唑的合成
Figure BDA0000337717070001412
按照中间体1的步骤b)中所描述的程序，但起始于5-溴-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(16g,0.04mol)，获得作为白色固体的标题化合物(7g,78%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),7.87(brs,1H),7.58(D,J=8.8Hz,1H),7.53(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),4.55(s,1H)。
中间体27：3-(4-叠氮基-1H-吡唑-1-基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
步骤a)8-甲基-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成
Figure BDA0000337717070001421
向4-硝基-1H-吡唑(10g,88.4mmol)溶解于DCM:DMF(3:1,400mL)的溶液中添加莨菪碱(12.5g,88.4mmol,1当量)、三苯基膦(69.5g,265mmol)，接着于10-15℃下分几部分地添加偶氮二甲酸二叔丁酯(61g,265mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4天。然后减压浓缩。利用快速色谱法在二氧化硅上对粗产物进行纯化(石油醚/乙酸乙酯)，获得作为灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.31(s,1H),4.92-4.86(m,1H),3.99(m,2H),2.66-2.56(m,5H),2.26-2.17(m,4H),2.06-2.01(m,2H)。
步骤b)1-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-胺的合成
Figure BDA0000337717070001422
将氨气鼓泡入8-甲基-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(3.4g,14.4mmol)溶解于MeOH(300mL)的溶液中达15分钟。然后将溶液在Ra-Ni(2g)存在下于室温下氢化(3巴)。2h后，滤除催化剂，将滤液减压浓缩。通过在乙腈(25mL)中研碎而将该固体纯化，获得作为白色固体的标题化合物(2.2g,75%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(brs,1H),6.87(brs,1H),4.49(brs,1H),3.84(s,2H),2.61(s,3H),2.42-2.36(m,2H),2.19-2.16(t,2H),2.06-1.97(m,4H)。
步骤c)3-(4-叠氮基-1H-吡唑-1-基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成
按照中间体7的步骤c)中所描述的程序，但起始于1-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基胺(124mg;0.60mmol;1.0当量)，制备作为深色油的标题化合物(139mg;100%)，无需进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI+):233.0。
中间体28：4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己亚胺(azepane)-1-甲酸叔丁酯步骤a)4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己亚胺-1-甲酸叔丁酯的合成
按照中间体26的步骤a)中所描述的程序，但起始于4-硝基-1H-吡唑(2.36g,20.9mmol)和4-羟基环己亚胺-1-甲酸酯(J&WPharmLab，4.5g,20.9mmol)，获得作为白色固体的标题化合物(4.5g,70%)。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.25(s,1H),4.49-4.41(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.41-3.38(m,2H),3.27-3.31(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.87-1.83(m,1H),1.66-1.63(m,1H),1.40(s,9H)。
步骤b)4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己亚胺-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001432
在钯碳催化剂(10%，2g)存在下、于室温下对4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己亚胺-1-甲酸叔丁酯(4.5g,15.5mmol)溶解于甲醇(250mL)的溶液进行氢化(3巴)。3h后，将反应混合物经过硅藻土垫进行过滤，减压浓缩。获得作为棕色固体的标题化合物(3.8g,95%)。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ6.99(s,1H),6.86(s,1H),4.05(m,1H),3.94(m,2H),3.85(m,2H),2.85(brs,2H),1.86(m,2H),1.65(m,2H),1.40(s,9H)。
中间体29：3-[1-(4-溴-苯基)-1H-[1,2,3]***-4-基]-1H-吲唑
向3-乙炔基-1H-吲唑(6.0g,42.2mmol)溶解于二氧六环(60mL)的溶液中添加4-叠氮基溴苯(Ukrorgsynthesis有限公司,9.19g,46.4mmol)、D-(-)-异抗坏血酸钠盐(0.83g,4.2mmol)和CuSO4.5H2O(0.21g,0.8mmol)溶解于水(10mL)的溶液。将反应混合物于80℃下加热3天。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水清洗，硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物用甲醇进行重结晶，真空干燥，获得作为棕色固体的标题化合物(9.0g,63%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),9.36(s,1H),8.35-8.33(d,J=8.1Hz,1H),8.06-8.02(m,2H),7.86-7.82(m,2H),7.61-7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.26-7.22(m,1H)。
中间体30：4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-3,6-二氢 吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000337717070001442
按照中间体7的步骤a)中所描述的程序，但起始于3-[1-(4-溴-苯基)-1H-[1,2,3]***-4-基]-1H-吲唑(400mg;1.2mmol;1.0当量)和1-N-叔丁氧羰基-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶(545mg;1.76mmol;1.5当量)，获得作为棕色固体的标题化合物(515mg,99%)。
HPLC(最大吸收作图法)97.3%;Rt4.95min.UPLC/MS:(MS+)443.3,(MS-)441.3。
中间体31：4-(4-叠氮基苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶
步骤a)4-(4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001451
将4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(4.5g;18.1mmol;1.2当量)、4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.0g;15.1mmol;1.0当量)和碳酸钠(1.07g,10.1mmol,5当量)的混合物溶解于DME(50mL)和水(25mL)。在添加Pd(PPh3)4(349mg;0.30mmol;0.02当量)之前，用氮气对该混合物进行5分钟脱气，于80℃下加热O/N。添加水(100mL)，将水相用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(乙酸乙酯:庚烷=10:90)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为黄色固体的标题化合物(3.3g,72%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.17(m,2H),7.65-7.68(m,2H),6.45(brs,1H),4.06(m,2H),3.56(t,2H),2.55-2.48(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤b)4-(4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的合成
Figure BDA0000337717070001452
将氯化氢(20mL溶解于二氧六环的4N溶液)滴加到4-(4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.0g;9.86mmol;1.0当量)溶解于甲苯(15mL)的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌3h。将所形成悬浮液过滤，用甲苯(10mL)清洗，真空干燥，获得作为白色固体的标题化合物(1.96g,97%)。UPLC/MS:(MS+)205.3。
步骤c)4-(4-硝基苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成
Figure BDA0000337717070001461
将三乙酰氧基硼氢化钠(6.2g,29.4mmol,2当量)添加到4-(4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(3.0g;14.7mmol;1.0当量)、DIEA(2.5mL;14.7mmol;1.0当量)和3,3,3-三氟丙醛(2.4mL;29.4mmol;2.0当量)溶解于DCE(60mL)的溶液中。将反应混合物于50℃下加热2h，通过加入NH4Cl饱和溶液(50mL)而淬灭反应。相分离，将有机相用水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得棕色粗产物。利用快速色谱法(乙酸乙酯:庚烷)在二氧化硅上进行纯化，获得作为黄色固体的标题化合物(2.0g,45%)。UPLC/MS:(MS+)301.4。
步骤d)4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯胺的合成
在Paar加压釜中，在Pd/C(水润湿,10%,0.26g;2.44mmol;0.28当量)存在下，以25巴的压力对4-(4-硝基苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2.6g;8.66mmol;1.0当量)溶解于乙酸乙酯(52mL)的溶液进行氢化O/N。将反应混合物经过硅藻土垫进行过滤。然后将滤液减压浓缩，获得作为棕色油的标题化合物(2.33g,99%)。UPLC/MS:(MS+)273.4。
步骤d)4-(4-叠氮基苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶的合成
Figure BDA0000337717070001463
按照中间体7的步骤c)中所描述的步骤，但起始于4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯胺(500mg;1.84mmol;1.0当量)，获得作为黄色油的标题化合物(550mg,100%)。UPLC/MS:(MS+)299.4,(MS-)301.4。
中间体32：3-[4-(4-叠氮基苯基)哌啶-1-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇
步骤a)1,1,1-三氟-3-[4-(4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙-2-醇的合成
将1,2-环氧基-3,3,3-三氟丙烷(技术级)85%(2.32g;17.63mmol;1.20当量)添加到4-(4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(3.0g;14.7mmol;1.0当量)的DMF(60mL)和DIEA(2.5mL,14.7mmol,1当量)悬浮液中。将反应混合物于45℃下加热4h。然后冷却到室温，再用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用NH4Cl饱和溶液(2×50mL)和水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为橙色固体的预期化合物(3.6g,77%)。UPLC/MS:(MS+)317.3,(MS-)315.3。
步骤b)3-[4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0000337717070001472
按照中间体31的步骤d)中所描述的程序，但起始于1,1,1-三氟-3-[4-(4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙-2-醇(3.6g;11.4mmol;1.0当量)，获得作为黄色固体的标题化合物(3.2g,98%)。UPLC/MS:(MS+)289.4。
步骤c)3-[4-(4-叠氮基苯基)哌啶-1-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0000337717070001481
按照中间体7的步骤c)中所描述的程序，但起始于3-[4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇(500mg;1.84mmol;1.0当量)，获得作为棕色油的标题化合物(570mg,99%)。
UPLC/MS:(MS+)315.4。
中间体33：1-(4-叠氮基苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0000337717070001482
按照中间体3中所描述的程序，但起始于4-叠氮基苯甲酸(3.0g;18.4mmol;1.0当量)和4-(二甲氨基)哌啶(2.36g;18.4mmol;1.0当量)，获得作为橙色油的标题化合物(3.65g,73%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.36(m,2H),7.25-7.09(m,2H),4.61-4.20(m,1H),3.75-3.37(m,1H),3.14-2.72(m,2H),2.45-2.27(m,1H),2.19(s,6H),1.94-1.61(m,2H),1.44-1.23(m,2H)。
中间体34：1-{4-[4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰 基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0000337717070001483
按照中间体10中所描述的程序，但起始于5-溴-3-乙炔基-1H-吲唑(1.5g;6.8mmol;1.0当量)和1-(4-叠氮基苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.85g;6.8mmol;1.0当量)，获得作为黄色粉末的标题化合物(1.36g,37%)。
HPLC(最大吸收作图法)99.8%；Rt3.36min。UPLC/MS:(MS+)496.2。
中间体35：4-(4-叠氮基苄基)吗啉
Figure BDA0000337717070001491
按照中间体7的步骤c)中所描述的程序，但起始于4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(1.06g;5.51mmol;1.0当量)，获得作为黄色油的标题化合物(1.21g,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),3.62-3.49(m,4H),3.43(s,2H),2.41-2.23(m,4H).HPLC(最大吸收作图法)97.2%；Rt1.36min。
中间体36：3-乙炔基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000337717070001492
按照中间体1中所描述的程序，但起始于1H-吲唑-5-甲酸甲酯，获得作为黄色固体的标题化合物(3.80g;91.11%)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.78(s,1H),8.33-8.32(t,J=0.68Hz,1H),7.97-7.95(m,1H),7.70-7.67(m,1H),4.64(s,1H),3.87(s,3H)。
中间体37：5-[(3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰 基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
在1分钟内将DIAD(0.35mL;1.80mmol;2.3当量)滴加到6-氯哒嗪-3(2H)-酮(153mg;1.17mmol;1.5当量)、5-(羟甲基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(393mg;0.78mmol;1.0当量)和三苯基膦(430mg;1.64mmol;2.1当量)溶解于DCM(15mL)的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌16h，然后用DCM稀释，相继地用1NHCl溶液和盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(乙酸乙酯:正庚烷的梯度为30:70至90:10)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物(316mg,66%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.54(s,1H),8.19(d,J=8.6Hz,2H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.64(m,3H),7.60(d,J=9.7Hz,1H),7.13(d,J=9.7Hz,1H),5.42(s,2H),3.64(s,8H),1.69(s,9H).HPLC(最大吸收作图法)98.6%；Rt4.10min。UPLC/MS:(MS+)617.1,(MS-)675.1。
中间体38：(1S,4S)-5-(4-叠氮基苄基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷
步骤(a)(1S,4S)-5-(4-硝基苄基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷的合成
Figure BDA0000337717070001502
按照中间体31的步骤c)中所描述的程序，但起始于4-硝基苯甲醛(500mg;3.31mmol;1.0当量)和(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环2.2.1庚烷盐酸盐(Activate scientific，538mg;3.97mmol;1.20当量)，获得作为黄色油的标题化合物(843mg,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.12(m,2H),7.68-7.50(m,2H),4.36(brs,1H),3.93(d,J=7.6Hz,1H),3.86(d,J=2.9Hz,2H),3.54(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),3.47(brs,1H),2.74(dd,J=9.9,1.7Hz,1H),2.42(d,J=9.9Hz,1H),1.88-1.78(m,1H),1.67-1.56(m,1H)。
步骤b)4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]苯胺的合成
在Pd/C(润湿,10%,43mg,0.40mmol;0.1当量)存在下O/N，用10巴的H2对(1S,4S)-5-(4-硝基苄基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(943mg;4.03mmol;1.0当量)溶解于EtOAc(10mL)的溶液进行氢化。将粗产物经过硅藻土垫进过滤行，减压浓缩，利用快速色谱法(DCM:MeOH:NH4OH=96:3:1)在二氧化硅上进行纯化，获得作为黄色油的标题化合物(80mg,10%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)D6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.54-6.44(m,2H),4.91(s,2H),4.31(s,1H),3.87(d,J=7.4Hz,1H),3.58-3.41(m,3H),3.35(d,J=8.1Hz,1H),2.66(dd,J=9.9,1.7Hz,1H),2.34(d,J=10.0Hz,1H),1.74(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),1.54(d,J=9.5Hz,1H)。
步骤c)(1S,4S)-5-(4-叠氮基苄基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷的合成
Figure BDA0000337717070001512
按照中间体7的步骤c)中所描述的程序，但起始于4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]苯胺(80mg;0.39mmol;1.0当量)，获得作为黄色油的标题化合物(110mg,100%)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(m,2H),7.08-6.92(m,2H),4.43(brs,1H),4.12(d,J=7.4Hz,1H),3.75(d,J=3.5Hz,2H),3.66(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),3.46(brs,1H),2.87(dd,J=10.2,1.7Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),1.92(dd,J=9.8,2.1Hz,1H),1.84-1.68(m,1H)。
中间体39：3-(4-叠氮基苯基)-8-环己基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
步骤(a)3-(4-硝基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001521
在氮气气氛中将1-溴-4-硝基苯(2.0g;9.9mmol;1.0当量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(4.3g;12.9mmol;1.30当量)、PdCl2(dppf)(724mg;0.99mmol;0.1当量)和碳酸钾(4.1g;29.7mmol;3.0当量)在1,4-二氧六环(20mL)和水(10mL)中的混合物于90℃下加热O/N。将反应混合物经过硅藻土垫进行过滤。将滤饼用二氯甲烷冲洗，将两相分离，将有机相用水和盐水清洗。然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度为90:10至80:20)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为黄色固体的标题化合物(1.97g;60%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6-d6)：8.17(d,J=9.0Hz,2H),7.69(d,J=9.0Hz,2H),6.84(d,J=5.3Hz,1H),4.43(t,J=5.3Hz,1H),4.35(m,1H),2.97(d,J=17.5Hz,1H),2.32(d,J=17.5Hz,1H),2.15(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.71-1.58(m,1H),1.37(s,9H).HPLC(最大吸收作图法)89.0%；Rt%4.66分钟。UPLC/MS:(MS+)331.3。
步骤b)3-(4-硝基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯的合成
Figure BDA0000337717070001522
将氯化氢(22mL溶解于二氧六环的4N溶液)添加到3-(4-硝基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(1.97g;5.96mmol;1.0当量)溶解于DCM(20mL)的溶液，将反应混合物于室温下搅拌。1h后，将反应混合物用DCM稀释，将有机相用1NNaOH和盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为黄色固体的标题化合物(1.05g,76%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J=9.0Hz,2H),7.65(d,J=9.0Hz,2H),6.82(dt,J=6.0Hz,1.5Hz,1H),3.74-3.69(m,2H),2.76(dd,J=17.5Hz,4.5Hz,1H),2.17(dd,J=17.5Hz,1.5Hz,1H),1.92-1.68(m,3H),1.56-1.46(m,1H).HPLC(最大吸收作图法)91.7%；Rt%1.84分钟。UPLC/MS:(MS+)231.2。
步骤c)8-环己基-3-(4-硝基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯的合成
Figure BDA0000337717070001531
将三乙酰氧基硼氢化钠(460mg,2.17mmol,2.0当量)添加入3-(4-硝基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(250mg;1.1mmol;1.0当量)和环己酮(168μl;1.63mmol;1.5当量)溶解于DCE(10.00mL)的溶液中，在氮气气氛中将反应混合物于50℃下加热。1h后，将反应混合物倾倒入NaHCO3饱和溶液。将水相用DCM萃取2次，将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(DCM:MeOH，梯度为100:0至90:10)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为米黄色固体的标题化合物(220mg,65%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J=8.9Hz,2H),7.68(d,J=8.9Hz,2H),6.68(d,J=5.4Hz,1H),3.79-3.68(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.31(m,1H),2.07-1.66(m,8H),1.52(m,2H),1.23-1.09(m,5H).HPLC(最大吸收作图法)100.0%；Rt%3.01min.UPLC/MS:(MS+)313.4。
步骤d)4-(8-环己基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯胺的合成
Figure BDA0000337717070001532
于25℃下使8-环己基-3-(4-硝基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(230mg;0.74mmol;1.0当量)溶解于EtOH(7mL)的溶液以1mL/min在全H2下经过使用Pd/C柱的H-立方体2次。然后对该溶液进行减压浓缩，获得作为内型:外型（endo:exo）异构体(66:33)混合物的标题化合物(163mg;78%)。
1HNMR(DMSO)δ6.94(d,J=8.3Hz,1.3H),6.87(d,J=8.3Hz,0.7H),6.48-6.45(m,2H),4.78(bs,2H),3.47(m,2H),2.84-2.70(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.90-1.82(m,3H),1.72-1.63(m,5H),1.54-1.46(m,2H),1.40-1.33(m,2H),1.27-0.98(m,5H).HPLC(最大吸收作图法)65.3%；Rt%2.25min.UPLC/MS:(MS+)285.4。
步骤e)3-(4-叠氮基苯基)-8-环己基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成
按照中间体7的步骤c)中所描述的程序，但起始于4-(8-环己基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯胺(175mg;0.62mmol;1.0当量)，获得作为内型:外型异构体(66:33)混合物的标题化合物(140mg,73%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6-d6):δ7.37(d,J=8.5Hz,1.3H),7.30(d,J=8.5Hz,0.7H),7.05-7.00(m,2H),3.53(m,2H),3.00-2.89(m,1H),2.28-2.19(m,2H),1.95-1.85(m,3H),1.72(m,5H),1.59-1.49(m,2H),1.39-1.35(m,2H),1.28-1.11(m,5H).HPLC(最大吸收作图法)91.8%；Rt%3.08min.UPLC/MS:(MS+)311.4。
中间体40：1-(4-甲氧基苄基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3- ***-4-基}-1H-吲唑-5-醇
步骤a)5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑的合成
Figure BDA0000337717070001551
将4-甲氧基苄基氯(1.13mL;8.27mmol;1.5当量)滴加到{4-[4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)-[1,2,3]***-1-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(2.5g;5.5mmol;1.0当量)和KOH(0.34g;6.07mmol;1.1当量)溶解于丙酮(75mL)和DMF(25mL)的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌O/N。然后用0.1NHCl溶液稀释，再用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(DCM:MeOH，梯度为100:0至90:10)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为橙色油的标题化合物(4.1g,100%)。UPLC/MS:(MS+)573.0。
步骤(b)1-(4-甲氧基苄基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲唑的合成
将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑(200mg;0.35mmol;1.0当量)、双（频哪醇合）二硼(bis-(pinacolato)diboron)(133mg;0.52mmol;1.5当量)、乙酸钾(103mg;1.05mmol;3.0当量)和PdCl2(dppf)(25mg,0.03mmol,0.1当量)在二氧六环(5mL)中的混合物在密封管中于90℃下加热O/N。然后在减压下除去溶剂，利用快速色谱法(DCM:MeOH)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为棕色固体的标题化合物(220mg,100%)。UPLC/MS:(MS+)624.2。
步骤c)1-(4-甲氧基苄基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-醇的合成
Figure BDA0000337717070001561
将1-(4-甲氧基苄基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲唑(239mg;0.39mmol;1.0当量)和过氧化氢(52mg,1.54mmol,4当量)溶解于乙酸乙酯(4.8mL)的溶液于室温下搅拌O/N。减压下除去溶剂，利用制备型HPLC对粗产物进行纯化，获得作为白色粉末的标题化合物(135mg,69%).UPLC/MS:(MS+)511.1。
中间体41：[3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1-(四 氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲醇
步骤a)3-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000337717070001562
将PTSA(0.99g;5.77mmol;0.11当量)添加到3-乙炔基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(10.1g;50.2mmol;1.0当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(10.5mL;116mmol;2.3当量)溶解于DME(100mL)的溶液中。将反应混合物回流3h，然后冷却并浓缩。将残留物再新溶解于DCM，相继地用NaHCO3(饱和)和NaCl(饱和)溶液清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物用Et2O磨碎，获得作为黄色固体的标题化合物(7.9g;54%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(dd,J=1.5,0.8Hz,1H),8.05(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),7.94(dd,J=8.9,0.8Hz,1H),5.96(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),4.75(s,1H),3.95-3.84(m,4H),3.82-3.70(m,1H),2.43-2.26(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.84-1.65(m,1H),1.65-1.50(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)98.4%;Rt%3.92min.UPLC/MS:(MS+)201.2。
步骤b)3-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0000337717070001571
将氢氧化钠(100mL;5.0M；500mmol;18.1当量)一次性地添加入3-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(7.9g;27.7mmol;1.0当量)溶解于DMF(100mL)和MeOH(100mL)的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1h，然后倾倒入1NHCl溶液(pH=1)中，用DCM萃取。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得棕色固体用MeOH磨碎，获得作为红色固体的标题化合物(4.83g,65%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.35-8.28(m,1H),8.04(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,0.6Hz,1H),5.95(dd,J=9.5,2.3Hz,1H),4.73(s,1H),3.94-3.84(m,1H),3.83-3.69(m,1H),2.43-2.27(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.83-1.65(m,1H),1.64-1.52(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)99.5%；Rt%3.17min。UPLC/MS:(MS-)269.3。
步骤c)[3-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0000337717070001581
将BOP(3.18g;7.19mmol;1.20当量)添加到3-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸(1.97g;5.97mmol;1.0当量)溶解于DIEA(7mL;41.2mmol;6.9当量)和THF(350mL)的溶液中。1h后，一次性地添加DMA(100mL)，接着添加硼氢化钠(0.70g;18.5mmol;3.1当量)。将反应混合物于室温下搅拌20min，用乙酸乙酯稀释，相继地用1NHCl、NaHCO3(饱和)和NaCl(饱和)溶液清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(乙酸乙酯:正庚烷,梯度为10:90至50:50)在二氧化硅上进行纯化。获得作为透明的油的标题化合物(1.26g;78.2%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.65(d,J=0.6Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),5.87(dd,J=9.5,2.3Hz,1H),5.29(t,J=5.8Hz,1H),4.62(d,J=5.8Hz,2H),4.58(s,1H),3.93-3.82(m,1H),3.80-3.68(m,1H),2.44-2.27(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.83-1.64(m,1H),1.63-1.51(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)95.2%；Rt%2.78min.UPLC/MS:(MS+)257.2。
步骤d)[3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0000337717070001582
按照中间体10中所描述的程序，但起始于[3-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲醇(1.39g;5.42mmol;1.0当量)和4-(4-叠氮基苯甲酰基)吗啉(1.89g;8.14mmol;1.5eq)，获得作为黄色固体的标题化合物(1.87g,71%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.33(d,J=0.6Hz,1H),8.18(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.47(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),5.98-5.90(m,1H),5.31(t,J=5.7Hz,1H),4.67(d,J=5.7Hz,2H),3.98-3.89(m,1H),3.85-3.73(m,1H),3.71-3.36(m,8H),2.59-2.42(m,1H),2.15-1.97(m,2H),1.88-1.71(m,1H),1.68-1.51(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)92.9%；Rt%2.99分钟。UPLC/MS:(MS+)489.5。
实施例1：3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001591
按照中间体10中所描述的程序，但起始于4-(4-叠氮基苯甲酰基)吗啉(710mg;3.1mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(435mg;3.1mmol;1.0当量)，获得标题化合物。在利用制备型HPLC进行纯化后，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.39(brs,1H),9.40(s,1H),8.37(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,2H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.62(dt,J=8.4,1.0Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.29-7.24(m,1H),3.64(m,6H),3.41(m,2H).HPLC(条件A):Rt2.90min(纯度99.3%).MS(ESI+):375.2,MS(ESI-):373.2。
实施例2：3-[1-(4-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯 基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001601
按照中间体10中所描述的程序，但起始于1-(4-叠氮基苯甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶(420mg;1.34mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(190mg;1.34mmol;1.0当量)制备标题化合物。在利用制备型HPLC进行纯化后，获得作为甲酸盐的标题化合物。将该盐溶解于DCM，用NaHCO3饱和溶液然后用盐水清洗。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所形成的油悬浮于EtOH中，浓缩至干，获得作为黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.37(s,1H),9.37(s,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=8.7Hz,2H),7.61(m,3H),7.43(m,1H),7.26(m,1H),4.48(m,0.4H),4.25(m,0.6H),3.70(m,0.6H),3.52(m,0.4H),3.04(m,0.4H),2.91(m,0.6H),2.74(m,0.4H),2.20-2.43(m,4H),2.02(m,0.6H),1.69(m,6H),1.48(m,4H),1.20(m,1H).HPLC(条件A):Rt2.69min(纯度99.9%).MS(ESI+):456.4,MS(ESI-):454.5。
实施例3：N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3- 基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070001602
按照中间体10中所描述的程序，但起始于4-叠氮基-N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺(158mg;0.58mmol;1.0当量)和3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑(90mg;0.58mmol;1.0当量)，获得标题化合物。在利用制备型HPLC进行纯化后，获得作为白色粉末的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.36(brs,1H),9.43(s,1H),8.61(t,J=6.0Hz,1H),8.2-8.07(m,5H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.28(dd,J=8.5Hz,1.5Hz,1H),3.50-3.41(m,1H),3.16-3.03(m,2H),2.93-2.81(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.37-2.26(m,1H),2.16(dd,J=16.8,8.6Hz,1H),1.88-1.78(m,1H),1.71-1.57(m,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).HPLC(条件B):Rt1.61min(纯度95.0%).MS(ESI+):430.4,MS(ESI-):428.4。
实施例4：N-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3- 基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070001611
按照中间体10中所描述的程序，但起始于4-叠氮基-N-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺(197mg;0.58mmol;1.0当量)和3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑(90mg;0.58mmol;1.0当量)，获得标题化合物。在利用制备型HPLC进行纯化后，获得作为白色粉末的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.28(brs,1H),9.40(s,1H),8.60(t,J=6.0Hz,1H),8.20-8.07(m,5H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.28(dd,J=8.5Hz,1.5Hz,1H),3.50-3.41(m,1H),3.15-3.01(m,2H),2.92-2.80(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.13(dd,J=16.8Hz,8.6Hz,1H),1.86-1.77(m,1H),1.71-1.57(m,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).HPLC(条件A):Rt2.81min(纯度100.0%).MS(ESI+):430.4,MS(ESI-):428.4。
实施例5：3-{1-[1-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001621
按照中间体10中所描述的程序，但起始于4-[2-(4-叠氮基-1H-吡唑-1-基)乙基]吡啶(136mg;0.63mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(90mg;0.63mmol;1.0当量)，获得标题化合物。在利用制备型HPLC纯化后，获得作为米黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.32(s,1H),9.04(s,1H),8.48-8.46(m,3H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),8.11(d,J=0.6Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.43(ddd,J=8.0,5.8,1.0Hz,1H),7.27-7.22(m,3H),4.52(t,J=7.1Hz,2H),3.28(t,J=7.1Hz,2H).HPLC(条件A):Rt2.12min(纯度100.0%).MS(ESI+):357.2,MS(ESI-):355.2。
实施例6：5-甲基-3-{1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001622
将氰基硼氢化钠(166mg;2.64mmol;4.0当量)添加到4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲醛(200mg;0.66mmol;1.0当量)和吡咯烷(1.64mL;19.8mmol;30当量)溶解于DMA(4mL)的溶液中，将反应混合物于室温下搅拌。12h后，因为未检测到产物，所以添加硼氢化钠(100mg;2.64mmol;4.0当量)将反应混合物于室温下搅拌1小时。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC进行纯化，获得作为甲酸盐的标题化合物。将其溶解于MeOH并通过SPE-NH2柱。将含有期望化合物的级分浓缩至干，获得黄色的胶，在3mL的Et2O中对其进行2次声波处理。浓缩所得悬浮液，然后在高真空下干燥一夜，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.245(brs,1H),9.26(s,1H),8.14-8.13(m,1H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.5Hz,1.5Hz,1H),3.67(s,2H),2.49-2.45(m,7H),1.74-1.70(m,4H).HPLC(条件A):Rt2.63min(纯度99.5%).MS(ESI+):359.2,MS(ESI-):357.3。
实施例7：5-甲基-3-{1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001631
按照实施例6中所描述的程序，但起始于4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲醛(200mg;0.66mmol;1.0当量)和吗啉(1.7mL;19.8mmol;30当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ:13.23(brs,1H),9.26(s,1H),8.14-8.13(m,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),3.60(t,J=4.5Hz,4H),3.56(s,2H),2.47(s,3H),2.40(t,J=4.5Hz,4H).HPLC(条件A):Rt2.54min(纯度98.6%).MS(ESI+):375.2,MS(ESI-):373.3。
实施例8：N-甲基-1-{4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基] 苯基}甲胺
Figure BDA0000337717070001641
按照实施例6中所描述的步骤，但起始于4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲醛(200mg;0.66mmol;1.0当量)和甲胺(6.6mL溶解于THF的2.00M溶液；13.2mmol;20当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.25(brs,1H),9.27(s,1H),8.28(brs,1H),8.14-8.13(m,1H),8.03(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.5Hz,1.5Hz,1H),3.87(s,2H),2.48(s,3H),2.37(s,3H).HPLC(条件A):Rt2.45min(纯度98.4%).MS(ESI+):319.1,MS(ESI-):317.2。
实施例9：5-甲基-3-(1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-*** -4-基)-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001642
按照实施例6中所描述的程序，但起始于4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲醛(200mg;0.66mmol;1.0当量)和甲基哌嗪(2.2mL;19.8mmol;30当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ:13.21(brs,1H),9.25(s,1H),8.14-8.13(m,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),3.55(s,2H),2.47(s,3H),2.40-2.34(m,8H),2.16(s,3H).HPLC(条件A):Rt2.29min(纯度90.9%).MS(ESI+):388.3,MS(ESI-):386.4。
实施例10：N,N-二甲基-1-{4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-*** -1-基]苯基}甲胺
按照实施例6中所描述的程序，但起始于4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲醛(180mg;0.59mmol;1.0当量)和二甲胺(8.9mL溶解于THF的2M溶液；17.8mmol;30当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.23(brs,1H),9.27(s,1H),8.14(m,1H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1.5Hz,1H),3.48(s,2H),2.48(s,3H),2.19(s,6H).HPLC(条件A):Rt2.53min(纯度97.3%).MS(ESI+):333.2,MS(ESI-):331.3。
实施例11：5-甲基-3-{1-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001652
将三乙酰氧基硼氢化钠(279mg;1.32mmol;2.0当量)添加到1-哌嗪甲酸叔丁基(1.22g;6.59mmol;10当量)和4-[4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲醛(200mg;0.66mmol;1.0当量)溶解于DMA(4mL)的溶液中，将反应混合物于室温下搅拌一夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(279mg;1.32mmol;2.0当量)和冰乙酸(75.42μl;1.32mmol;2.00当量)，然后添加氰基硼氢化钠(83mg;1.32mmol;2当量)以完成反应，再用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。于室温下将所形成胶在HCl溶解于二氧六环(5mL,4N)的溶液中搅拌2小时。将反应混合物碱化至pH=9-10，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC进行纯化，获得作为甲酸盐的标题化合物。将其溶解于MeOH并通过SPE-NH2柱。将含有期望的化合物的级分浓缩至干，获得黄色胶，在3mL的Et2O中进行2次声波处理。将所得悬浮液浓缩，然后在高真空下干燥一夜，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.23(brs,1H),9.25(s,1H),8.14-8.13(m,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.28(dd,J=8.5Hz,1.5Hz,1H),3.52(s,2H),2.72-2.69(m,4H),2.487(s,3H),2.32-2.30(m,4H).HPLC(条件A):Rt2.22min(纯度95.4%).MS(ESI+):374.3,MS(ESI-):372.3。
实施例12：1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}甲胺
步骤a){4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070001661
按照中间体10中所描述的程序，但起始于4-叠氮基苄基氨基甲酸叔丁酯(按Organic Letters(2003),5(14),2571-2572中所描述方法制备；1.12g;4.51mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(641mg;4.51mmol;1.0当量)，获得作为白色粉末的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.35(brs,1H),9.28(s,1H),8.36(d,J=8.2,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.41(m,4H),7.28-7.20(m,1H),4.22(d,J=6.0Hz,2H),1.41(s,9H).HPLC(条件A):Rt3.95min(纯度95.1%).MS(ESI+):391.3,MS(ESI-):389.3。
步骤b)1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}甲胺盐酸盐的合成
Figure BDA0000337717070001671
将{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(1.17g;3.00mmol;1.0当量)溶解于HCl在1,4-二氧六环中的溶液(7.5mL,4N)中的溶液于室温下搅拌48h小时。然后，将反应混合物浓缩至干，获得粘性的固体，在DCM/MeOH的1:1混合物中进行声波处理。将所得悬浮液浓缩至干，获得作为米黄色固体的标题化合物(967mg,98%).HPLC(条件A):Rt2.08min(纯度95.3%).MS(ESI+):291.1,MS(ESI-):289.2。利用制备型HPLC对50mg此粗产物进行纯化，获得纯样品(35mg)。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.40(brs,1H),9.33(s,1H),8.36(dt,J=8.2Hz,J=1.0Hz,1H),8.07(d,J=8.5Hz,2H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.62(dt,J=8.2Hz,1.0Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.29-7.24(m,1H),4.02(s,2H).HPLC(条件A):Rt2.06min(纯度97.5%).MS(ESI+):291.1,MS(ESI-):289.1。
实施例13：N-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}环戊烷甲 酰胺
将TBTU(185mg;0.58mmol;1.3当量)添加到环戊烷甲酸(53μl;0.49mmol;1.1当量)溶解于DMF(2.9mL)的冷却(0℃)溶液中。10分钟后，添加1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}甲胺(145mg;0.44mmol;1.0当量)和DIEA(174μl;1.02mmol;2.3当量)溶解于DMF(2.9mL)的溶液中，将反应混合物于室温下搅拌一夜。添加DCM，将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液和盐水清洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC纯化粗产物，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.36(brs,1H),9.28(s,1H),8.41(t,J=6.0Hz,1H),8.36(dt,J=8.2Hz,1.0Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,2H),7.60(dt,J=8.2Hz,1.0Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.28-7.23(m,1H),4.35(d,J=6.0Hz,2H),2.70-2.59(m,1H),1.84-1.49(m,8H).HPLC(条件A):Rt3.59min(纯度97.6%).MS(ESI+):387.3,MS(ESI-):385.4。
实施例14：N-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}乙酰胺
Figure BDA0000337717070001682
向1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}甲胺(190mg;0.58mmol;1.0当量)和TEA(242μl;1.74mmol;3.0当量)溶解于DMF(3.8mL)的溶液中添加乙酰氯(46μl;0.70mmol;1.2当量)，将反应混合物于室温下搅拌一夜。将反应混合物用DCM稀释，用水和盐水清洗。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO):13.36(brs,1H),8.29(s,1H),8.47(t,J=5.9Hz,1H),8.36(dt,J=8.0Hz,J=1.0Hz,1H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),7.60(dt,J=8.4Hz,J=1.0Hz,1H),7.49(d,J=8.6Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),4.34(d,J=5.9Hz,2H),1.90(s,3H).HPLC(条件A):Rt2.81min(纯度97.7%).MS(ESI+):333.2,MS(ESI-):331.2。
实施例15：N-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}异烟酰胺
Figure BDA0000337717070001691
按照实施例14中所描述的程序，但起始于1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}甲胺(190mg;0.58mmol;1.0当量)和异烟酰氯盐酸盐(124mg;0.70mmol;1.2当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO):13.36(brs,1H),9.45(t,J=6.0Hz,1H),9.29(s,1H),8.77-8.75(m,2H),8.36(dt,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),8.03(d,J=8.6Hz,2H),7.84-7.82(m,2H),7.62-7.52(m,3H),7.46-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),4.60(d,J=6.0Hz,2H).HPLC(条件A):Rt2.49min(纯度100.0%).MS(ESI+):396.3,MS(ESI-):394.3。
实施例16：N-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}-2-吗啉 -4-基乙酰胺
Figure BDA0000337717070001701
按照实施例13中所描述的步骤，但起始于1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}甲胺(150mg;0.46mmol;1.0当量)和4-吗啉基乙酸(Matrix scientific,73mg;0.50mmol;1.1当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.36(brs,1H),9.29(s,1H),8.45(t,J=6.0Hz,1H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),4.39(d,J=6.0Hz,2H),3.63(t,J=4.6Hz,4H),3.01(s,2H),2.45(t,J=4.6Hz,4H).HPLC(条件A):Rt2.50min(纯度99.6%).MS(ESI+):418.4,MS(ESI-):416.5。
实施例17：N-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苄基}四氢-2H- 吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000337717070001702
按照实施例14中所描述的步骤，但起始于1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}甲胺(190mg;0.58mmol;1.0当量)和四氢-2H-吡喃-4-酰氯(104mg;0.70mmol;1.2当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.36(brs,1H),9.29(s,1H),8.45(t,J=6.0Hz,1H),8.35(dt,J=8.1Hz,1.0Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,2H),7.61(dt,J=8.5Hz,1.0Hz,1H),7.49-7.71(m,3H),7.28-7.23(m,1H),4.36(d,J=6.0Hz,2H),3.91-3.85(m,2H),3.36-3.28(m,2H),2.46-2.39(m,1H),1.67-1.59(m,4H).HPLC(条件A):Rt2.93min(纯度98.9%).MS(ESI+):403.3,MS(ESI-):401.3。
实施例18：3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001711
将COMU(151mg;0.41mmol;1.3当量)添加入{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}乙酸(100mg;0.31mmol;1.0当量)和DIEA(69μl;0.41mmol;1.3当量)溶解于DMF(4mL)的溶液中。1-2分钟后，添加吗啉(33μl;0.38mmol;1.2当量)，将反应混合物于室温下搅拌一夜。添加乙酸乙酯，将反应混合物NaHCO3饱和水溶液清洗2次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.36(brs,1H),9.29(s,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.28-7.23(m,1H),3.84(s,2H),3.58-3.55(m,6H),3.49-3.46(m,2H).HPLC(条件A):Rt2.97min(纯度98.8%).MS(ESI+):389.3,MS(ESI-):387.3。
实施例19：3-{1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001721
按照实施例18中所描述的程序，但起始于{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}乙酸(120mg;0.38mmol;1.0当量)和吡咯烷(37μl;0.45mmol;1.2当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.35(brs,1H),9.29(s,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.42(m,3H),7.28-7.23(m,1H),3.74(s,2H),3.52(t,J=6.7Hz,2H),3.32(t,J=6.7Hz,2H),1.90(quint.,J=6.7Hz,2H),1.78(quint.,J=6.7Hz,2H).HPLC(条件A):Rt3.29min(纯度94.3%).MS(ESI+):373.25,MS(ESI-):371.3。
实施例20：3-[1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001722
将3-[1-(6-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑(13mg;0.04mmol;1.0当量)在吗啉(0.5mL)中的悬浮液在微波中于120℃加热4.5h。将所得沉淀物过滤，用Et2O清洗，于50℃下真空干燥，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ:13.33(s,1H),9.18(s,1H),8.74(d,J=2.8Hz,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.16(dd,J=2.6,9.1Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.43(m,1H),7.23(m,1H),7.07(d,J=9.1Hz,1H),3.72(m,4H),3.55(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.21min(纯度97.3%).MS(ESI+):348.3,MS(ESI-):346.3。
实施例21：3-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-N,N-二 甲基丙酰胺
Figure BDA0000337717070001731
将TBTU(188mg;0.58mmol;1.3当量)添加到经冷却的(0℃)3-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}丙酸(150mg;0.45mmol;1.0当量)和DIEA(176μl;1.03mmol;2.3当量)溶解于DMF(3mL)的溶液中。10分钟后，添加二甲胺(270μl溶解于THF的2.00M溶液；0.54mmol;1.20当量)，将反应混合物于室温下搅拌一夜。过滤出所形成固体，利用制备型HPLC进行纯化，获得作为棕色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.34(brs,1H),9.26(s,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.62-7.59(m,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.46-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),2.96(s,3H),2.93-2.88(m,2H),2.83(s,3H),2.70-2.65(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.23min(纯度92.2%).MS(ESI+):361.3,MS(ESI-):359.3。
实施例22：3-{1-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
按照实施例21中所描述的程序，但起始于3-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}丙酸(150mg;0.45mmol;1.0当量)和吗啉(47μl;0.54mmol;1.2当量)，获得作为棕色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ:13.35(brs,1H),9.27(s,1H),8.36(d,J=8.21Hz,1H),7.95(d,J=8.6Hz,2H),7.60(dt,J=8.5Hz,1.0Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),3.54-3.51(m,4H),3.46-3.43(m,4H),2.95-2.90(m,2H),2.73-2.68(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.14min(纯度98.2%).MS(ESI+):403.3,MS(ESI-):401.5。
实施例23：3-{1-[4-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001742
按照实施例13中所描述的程序，但起始于3-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}丙酸(150mg;0.45mmol;1.0当量)和吡咯烷(45μl;0.54mmol;1.2当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ:13.35(brs,1H),9.27(s,1H),8.35(dt,J=8.1Hz,1.0Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.61(dt,J=8.5Hz,1.0Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.46-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),3.38(t,J=6.7Hz,2H),3.29(t,J=6.7Hz,2H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),1.89-1.71(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.49min(纯度99.3%).MS(ESI+):387.3,MS(ESI-):385.4。
实施例24：3-(1-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]苯基}-1H-1,2,3- ***-4-基)-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001751
按照实施例13中所描述的程序，但起始于3-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}丙酸(150mg;0.45mmol;1.0当量)、1-甲基哌嗪(60μl;0.54mmol;1.2当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ:13.35(brs,1H),9.27(s,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.46-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),3.43(m,4H),2.94-2.89(m,2H),2.72-2.67(m,2H),2.27(m,4H),2.18(s,3H).HPLC(条件A):Rt2.45min(纯度99.5%).MS(ESI+):416.4,MS(ESI-):414.4。
实施例25：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-2-甲氧基-N,N-二 甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070001752
按照实施例13中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-2-甲氧基苯甲酸(70mg;0.21mmol;1.0当量)和二甲胺(156μl溶解于THF的2.0M溶液；0.31mmol;1.5当量)，获得作为白色粘性固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.39(s,1H),9.46(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.71(dd,J=8.1Hz,1.9Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.27(ddd,J=8.4,6.8,0.7Hz,1H),3.97(s,3H),3.02(s,3H),2.82(s,3H).HPLC(条件A):Rt3.05min(纯度99.7%).MS(ESI+):363.2,MS(ESI-):361.3。
实施例26：1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}吡咯 烷-3-醇
在添加DIEA(111μl;0.66mmol;2.0当量)和3-吡咯烷醇(43mg;0.49Mmol;1.5当量)之前，将TBTU(137mg;0.33mmol;1.3当量)和4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)溶解于DMF(2mL)的溶液于室温下搅拌1小时。将反应混合物于室温下搅拌一夜。然后用DCM稀释，用NaHCO3饱和水溶液清洗。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC对粗产物进行纯化，获得作为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.41(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=8.7Hz,2H),7.78(dd,J=3.2,8.6Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.1Hz,1H),4.32(brd,J=26.0Hz,1H),3.76-3.54(m,2H),3.54-3.20(m,3H),2.06-1.75(m,2H).HPLC(条件A):Rt2.58min(纯度96.7%).MS(ESI+):375.2,MS(ESI-):373.2。
实施例27：1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}-N,N- 二甲基吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000337717070001771
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-二甲基氨基吡咯烷(56mg,0.49，1.5当量)，获得标题化合物。利用快速色谱法(DCM:MeOH:NH4OH，梯度为100:0:0至90:10:0.1)在二氧化硅上进行纯化，获得作为黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),9.39(s,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),8.13(d,J=8.3Hz,2H),7.83-7.72(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.36(m,1H),7.33-7.19(m,1H),3.77-3.18(m,5H),2.78-2.60(m,1H),2.24-1.92(m,6H),1.82-1.69(m,1H).HPLC(条件A):Rt2.20min(纯度90.1%).MS(ESI+):402.3,MS(ESI-):400.3。
实施例28：(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌 啶-4-基)甲醇
Figure BDA0000337717070001772
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和4-哌啶甲醇(Alfa Aesar,57mg,0.49mmol,1.5当量)，获得标题化合物。利用快速色谱法(DCM:MeOH:NH4OH，梯度为100:0:0至90:10:0.1)在二氧化硅上进行纯化，获得作为米黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),9.38(s,1H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),8.13(d,J=8.6Hz,2H),7.67-7.56(m,3H),7.50-7.38(m,1H),7.31-7.19(m,1H),4.52(t,J=5.1Hz,1H),3.71-3.52(m,1H),3.39-3.22(m,2H),1.92-1.51(m,4H),1.30-1.01(m,4H).HPLC(条件A):Rt2.84min(纯度91.8%).MS(ESI+):403.3,MS(ESI-):401.2。
实施例29：1-(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基} 哌啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺
Figure BDA0000337717070001781
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和N-二甲基-1-哌啶-3-基甲胺(Matrix scientific,70mg,0.49，1.5当量)，获得标题化合物。利用快速色谱法(DCM:MeOH:NH4OH的梯度为100:0:0至90:10:0.1)在二氧化硅上进行纯化，获得作为黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),9.39(s,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,2H),7.70-7.56(m,3H),7.50-7.36(m,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),3.31(s,6H),2.45-1.90(m,6H),1.89-1.32(m,4H),1.31-1.08(m,1H).HPLC(条件A):Rt2.43min(纯度96.2%).MS(ESI+):430.4,MS(ESI-):428.3。
实施例30：1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶 -3-醇
按照实施例26中所描述的步骤，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-羟基哌啶(50mg,0.49，1.5当量)，获得标题化合物。将所得粗产物悬浮于乙腈中，过滤并干燥，获得作为米黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.39(s,1H),8.37(d,J=7.9Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,2H),7.75-7.57(m,3H),7.51-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),5.10-4.81(m,1H),4.21(brs,0.5H),3.77(brs,0.5H),3.62-3.37(m,1H),3.09(brs,1H),2.01-1.26(m,6H).HPLC(条件A):Rt2.79min(纯度93.7%).MS(ESI+):389.3,MS(ESI-):387.3。
实施例31：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-(1-甲基-2-氧代 吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070001791
按照实施例26中所描述的步骤，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮(Chem Bridge公司,56mg,0.49mmol,1.5当量)，获得标题化合物。将所得粗产物悬浮于乙腈中，过滤并干燥，获得作为米黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.43(s,1H),8.94(d,J=8.4Hz,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),8.21(d,J=8.8Hz,2H),8.11(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.38(m,1H),7.31-7.15(m,1H),4.74-4.52(m,1H),3.42-3.32(m,2H),2.77(s,J=7.8Hz,3H),2.44-2.27(m,1H),2.13-1.85(m,1H).HPLC(条件A):Rt2.69min(纯度92.2%).MS(ESI+):402.3,MS(ESI-):400.3。
实施例32：5-甲基-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001801
将硫酸铜五水合物(70mg;0.28mmol;0.07当量)添加到3-乙炔基-5-甲基-1H-吲唑(665mg;4.26mmol;1.00当量)、4-(4-叠氮基苯甲酰基)吗啉(987mg;4.25mmol;1.0当量)和D-(-)-异抗坏血酸钠盐(283mg;1.43mmol;0.34当量)溶解于DMF(15mL)和水(0.5mL)的溶液中。将反应悬浮液在微波中于80℃下加热40分钟，然后倾倒入HCl溶液(1N)再用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得黄色固体(1.38g,83%)。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)δ:13.25(s,1H),9.36(s,1H),8.20-8.10(m,3H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.28(dd,J=1.4,8.6Hz,1H),3.74-3.36(m,8H),2.48(s,3H).HPLC(条件A):Rt3.21min(纯度98.6%).MS(ESI+):389.2,MS(ESI-):387.2。
实施例33：(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌 啶-3-基)甲醇
Figure BDA0000337717070001802
按照中间体10中所描述的步骤，但起始于(4-叠氮基苯甲酰基)哌啶-3-基]甲醇(1.12g;4.30mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(612mg;4.30mmol;1.0当量)，获得作为白色的固体标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6):13.38(brs,1H),9.39(s,1H),8.36(dt,J=8.1Hz,1.0Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,2H),7.65-7.60(m,3H),7.47-7.42(m,1H),7.28-7.23(m,1H),4.62-4.35(m,2H),3.74-3.53(m,1H),3.38-3.25(m,1H),3.10-2.56(m,3H),1.77-1.47(m,4H),1.28-1.12(m,1H).HPLC(条件A):Rt2.93min(纯度97.2%).MS(ESI+):403.3,MS(ESI-):401.4。
实施例34：3-{1-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001811
按照实施例14中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-2-甲氧基苯甲酸(70mg;0.21mmol;1.0当量)和吗啉(27μl;0.31mmol;1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300Mz,DMSO-d6)：13.41(s,1H),9.46(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.71(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.27(ddd,J=8.4,6.8,0.7Hz,1H),3.97(s,3H),3.65(bs,4H),3.55(t,J=4.6Hz,2H),3.22-3.18(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.02min(纯度99.3%).MS(ESI+):405.3,MS(ESI-):403.3。
按照上面实施例1或者实施例26中所描述的程序装备下列化合物：
Figure BDA0000337717070001812
Figure BDA0000337717070001831
Figure BDA0000337717070001841
Figure BDA0000337717070001851
实施例70：3-(1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1H-1,2,3- ***-4-基)-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001852
按照实施例18中所描述的程序，但起始于{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}乙酸(120mg;0.38mmol;1.0当量)和N-甲基哌嗪(50μl;0.45mmol;1.2当量)，获得标题化合物。在利用制备型HPLC进行纯化之前将反应混合物经过SPE-NH2柱进行洗脱。获得作为米黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(brs,1H),9.30(s,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.28-7.23(m,1H),3.86(s,2H),3.67(m,4H),2.73(m,4H),2.48(m,3H).HPLC(条件A):Rt2.30min(纯度99.4%).MS(ESI+):402.3,MS(ESI-):400.4。
实施例71：1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌啶 -4-醇
Figure BDA0000337717070001861
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和4-羟基哌啶(50mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为棕色油的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),9.38(s,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),8.18-8.08(m,2H),7.68-7.56(m,3H),7.50-7.37(m,1H),7.30-7.18(m,1H),4.82(d,J=3.9Hz,1H),4.01(brs,1H),3.83-3.65(m,1H),3.51(brs,1H),3.24(brs,J=12.5Hz,2H),1.77(brs,2H),1.39(brs,2H).HPLC(条件A):Rt2.65min(纯度92.6%).MS(ESI+):389.3,MS(ESI-):387.2。
实施例72：1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}-N,N- 二甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0000337717070001862
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和4-二甲基氨基哌啶(FloroChem,63mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为无色油的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.40(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.23-8.10(m,3H),7.71-7.57(m,3H),7.51-7.39(m,1H),7.32-7.20(m,1H),4.47(brs,1H),3.66(brs,1H),3.22-2.72(m,2H),2.62-2.43(m,1H),2.27(s,6H),1.99-1.64(m,2H),1.54-1.26(m,2H).HPLC(条件A):Rt2.27min(纯度99.6%).MS(ESI+):416.3,MS(ESI-):414.3。
实施例73：3-[1-(4-{[3-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]羰基}苯 基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001871
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-哌啶基(1-吡咯烷基)甲酮(90mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(DMSO)δ1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.39(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=8.5Hz,2H),7.72-7.57(m,3H),7.51-7.39(m,1H),7.32-7.21(m,1H),4.57-4.28(m,1H),3.70-3.37(m,2H),3.31-3.03(m,4H),2.99-2.58(m,2H),2.02-1.40(m,8H).HPLC(条件A):Rt3.26min(纯度99.3%)。
实施例74：3-[1-(4-{[3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-1,2,3- ***-4-基]-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001872
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和4-哌啶-3-基甲基-吗啉二盐酸盐(126mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为棕色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.40(s,1H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,2H),7.69-7.57(m,3H),7.51-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),4.56-4.21(m,1H),3.80-3.46(m,2H),3.46-3.21(m,2H),3.12-2.56(m,2H),2.45-1.94(m,6H),1.91-1.04(m,6H).HPLC(条件A):Rt2.47min(纯度97.9%)。
实施例75：1-[(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基} 哌啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000337717070001881
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和1-(3-哌啶基甲基)-2-吡咯烷酮(90mg,0.49mmol,1当量)，获得作为棕色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.39(s,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),8.14(d,J=8.5Hz,2H),7.72-7.57(m,3H),7.48-7.37(m,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),4.40-4.15(m,1H),3.61-3.26(m,3H),3.24-2.59(m,5H),2.34-1.56(m,6H),1.56-1.07(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.12min(纯度91.6%)。
实施例76：2-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}-8- 甲基-2,8-二氮杂螺环[5.5]十一烷
Figure BDA0000337717070001891
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和2-甲基-2,8-二氮杂螺环[5.5]十一烷(83mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为棕色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.40(s,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),8.13(d,J=8.6Hz,2H),7.62(t,J=8.0Hz,3H),7.50-7.37(m,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),4.05-3.63(m,1H),3.57-3.09(m,4H),2.45-0.73(m,14H).HPLC(条件A):Rt2.60min(纯度92.2%)。
实施例77：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[(1-甲基哌啶-3- 基)甲基]苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070001892
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(63mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.42(s,1H),8.65(t,J=5.7Hz,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,2H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.38(m,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),3.27-3.05(m,2H),2.66(dd,J=9.3,31.9Hz,2H),2.12(s,3H),1.93-1.53(m,5H),1.53-1.33(m,1H),1.04-0.81(m,1H).HPLC(条件A):Rt2.43min(纯度86.1%).MS(ESI+):416.3,MS(ESI-):414.3。
实施例78：3-{1-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001901
按照实施例70中所描述的程序，但起始于{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}乙酸(200mg;0.63mmol;1.0当量)和吗啉(66μl;0.75mmol;1.2当量)，获得作为白色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(brs,1H),9.30(s,1H),8.36(dt,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),7.96-7.90(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.37(dt,J=1.0,8.0Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),3.88(s,2H),3.58-3.55(m,6H),3.50-3.47(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.01min(纯度99.0%).MS(ESI-):387.4。
实施例79：3-(1-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1H-1,2,3- ***-4-基)-1H-吲唑
按照实施例70中所描述的程序，但起始于{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}乙酸(200mg;0.63mmol;1.0当量)1-甲基哌嗪(84μl;0.75mmol;1.2当量)，获得作为米黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300Mhz,DMSO-d6)δ13.37(brs,1H),9.30(s,1H),8.36(dt,J=8.1Hz,1.0Hz,1H),7.96(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.61(dt,J=8.4Hz,1.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.28-7.23(m,1H),3.87(s,2H),3.55(t,J=4.8Hz,2H),3.49(t,J=4.8Hz,2H),2.31-2.26(m,4H),2.18(s,3H).HPLC(条件A):Rt2.31min(纯度98.9%).MS(ESI+):402.3,MS(ESI-):400.3。
实施例80：3-{1-[3-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H- 吲唑
Figure BDA0000337717070001911
将LAH(溶解于THF的1M溶液，107μl;0.26mmol;2.0当量)逐滴添加到经冷却的(0℃)3-{1-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑(50mg,0.13mmol,1当量)溶解于干燥THF(1mL)的溶液中。让反应混合物升温至室温，搅拌一夜。添加水，将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC对粗产物进行纯化，获得作为米黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(brs,1H),9.31(s,1H),8.37(dt,J=8.2Hz,1.0Hz,1H),7.96(t,J=1.5Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.61(dt,J=1.0,8.4Hz,1H),7.53(t,J=7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.28-7.23(m,1H),3.59(t,J=4.6Hz,4H),2.91-2.86(m,2H),2.64-2.59(m,2H),2.47(t,J=4.6Hz,4H).HPLC(条件A):Rt2.47min(纯度95.5%).MS(ESI+):375.2,MS(ESI-):373.3。
实施例81：3-{1-[3-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001921
按照中间体10中所描述的程序，但起始于3-乙炔基-1H-吲唑(114mg;0.80mmol;1.0当量)和4-(4-叠氮基-2-氟苯甲酰基)吗啉(200mg;0.80mmol;1.0当量)，获得作为黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:13.41(brs,1H),9.44(s,1H),8.36(dt,J=8.2Hz,1.0Hz,1H),8.14(dd,J=10.5Hz,2.0Hz,1H),8.06(dd,J=8.2Hz,2.0Hz,1H),7.71(t,J=7.8Hz,1H),7.62(dt,J=8.5Hz,1.0Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.29-7.24(m,1H),3.68(m,1H),3.68(m,4H),3.57(t,J=4.5Hz,2H),3.32(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.22min(纯度100.0%).MS(ESI+):393.3,MS(ESI-):391.3。
实施例82：3-{1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001922
按照实施例70中所描述的程序，但起始于{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}乙酸(200mg;0.63mmol;1.0当量)和吡咯烷(62μl;0.75mmol;1.2当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):13.37(brs,1H),9.29(s,1H),8.36(dt,J=8.1Hz,1.0Hz,1H),7.96(t,J=1.8Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),3.79(s,2H),3.54(t,J=6.7Hz,2H),3.32(t,J=6.7Hz,2H),1.90(quint.,J=6.7Hz,2H),1.79(quint.,J=6.7Hz,2H)。
实施例83：3-{1-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H- 吲唑
Figure BDA0000337717070001931
按照实施例80中所描述的程序，但起始于3-{1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑(40mg;0.11mmol;1.00当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.55(brs,1H),9.33(s,1H),8.37(dt,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.98(t,J=1.78Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),7.62(dt,J=8.4Hz,1.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.29-7.24(m,1H),2.94(m,4H),2.76-2.72(m,4H),1.78-1.74(m,4H).HPLC(条件A):Rt2.56min(纯度95.8%).MS(ESI+):359.2,MS(ESI-):357.3。
实施例84：3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-哌啶 -4-基-1H-吲唑
步骤(a)4-(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐的合成
Figure BDA0000337717070001932
按照中间体10中所描述的程序，但起始于4-(4-叠氮基苯甲酰基)吗啉(83mg;0.36mmol;1.0当量)和4-(3-乙炔基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(116mg;0.36mmol;1.0当量)，获得作为棕色胶的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(brs,1H),9.37(s,1H),8.20-8.10(m,3H),7.74-7.64(m,2H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.37(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),4.23-4.02(m,2H),3.79-3.35(m,8H),3.01-2.71(m,3H),1.94-1.77(m,2H),1.70-1.49(m,2H),1.43(s,9H).HPLC(条件A):Rt4.53min(纯度100.0%)。
步骤(b)3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-哌啶-4-基-1H-吲唑盐酸盐的合成
Figure BDA0000337717070001941
向4-(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg;0.07mmol;1.0当量)溶解于1,4-二氧六环(3.0mL)和水(1.0mL)的溶液中添加氯化氢(1mL溶解于二氧六环的4N溶液，4.00mmol;56当量)。将所形成溶液于室温下搅拌12h。减压除去溶剂，将残留物溶解于ACN和水，冷冻干燥，获得作为黄色固体的标题化合物(40mg,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.38(brs,1H),9.37(s,1H),8.96(brs,1H),8.76(brs,1H),8.23(s,1H),8.19-8.09(m,2H),7.75-7.53(m,3H),7.34(dd,J=1.4,8.7Hz,1H),3.80-3.52(m,5H),3.53-3.21(m,3H),3.04(d,J=5.3Hz,4H),2.15-1.75(m,5H).HPLC(条件A):Rt2.44min(纯度93.2%).MS(ES+):458.5,MS(ESI-):456.5。
实施例85：3-{1-[3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001951
按照实施例70中所描述的程序，但起始于3-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}丙酸(200mg;0.60mmol;1.0当量)和吗啉(63μl;0.72mmol;1.2当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):13.36(brs,1H),9.31(s,1H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.97(t,J=1.7Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.61(dt,J=8.4Hz,1.0Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.23(m,1H),73.53-3.50(m,4H),3.46-3.44(m,4H),2.98-2.93(m,2H),2.77-2.72(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.21min(纯度99.2%).MS(ESI+):403.3,MS(ESI-):401.4。
实施例86：3-{1-[3-(3-吗啉-4-基丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H- 吲唑
Figure BDA0000337717070001952
按照实施例80中所描述的程序，但起始于3-{1-[3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑(75mg;0.17mmol;1.0当量)，获得作为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):11.30(bs,1H),9.32(s,1H),8.36(dt,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),7.99(m,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.28-7.23(m,1H),3.96-3.80(m,4H),3.45-3.41(m,2H),3.15-2.99(m,4H),2.80(t,J=7.6Hz,2H),2.20-2.10(m,2H).HPLC(条件A):Rt2.65min(纯度97.3%).MS(ESI+):389.3,MS(ESI-):387.4。
实施例87：3-{1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
按照实施例70中所描述的程序，但起始于3-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}丙酸(200mg;0.60mmol;1.0当量)和吡咯烷(59μl;0.72mmol;1.2当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):13.36(bs,1H),9.301(s,1H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.96(t,J=1.8Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.61(dt,J=8.6Hz,1.0Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.31-7.23(m,1H),3.39(t,J=6.7Hz,2H),3.29(t,J=6.7Hz,2H),2.98-2.93(m,2H),2.68-2.63(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.79-1.70(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.50min(纯度97.7%).MS(ESI+):387.3,MS(ESI-):385.3。
实施例88：3-{1-[3-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H- 吲唑
按照实施例80中所描述的程序，但起始于3-{1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑(80mg;0.18mmol;1.0当量)，获得作为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):13.40(bs,1H),10.83(bs,1H),9.33(s,1H),8.36(dt,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),7.98(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.63-7.55(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.28-7.23(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.99-2.93(m,2H),2.81(t,J=7.5Hz,2H),2.14-1.84(m,6H).HPLC(条件A):Rt2.75min(纯度98.3%).MS(ESI+):373.3,MS(ESI-):371.4。
实施例89：3-{1-[3-氯-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070001971
按照中间体10中所描述的程序，但起始于4-(4-叠氮基-2-氯苯甲酰基)吗啉(1.50g;5.62mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(0.80g;5.62mmol;1.0当量)，获得作为米黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.41(brs,1H),9.46(s,1H),8.37-8.33(m,2H),8.17(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.62(dt,J=1.0,8.4Hz,,1H),7.47-7.42(m,1H),7.29-7.24(m,1H),3.73-3.65(m,4H),3.57(t,J=4.5Hz,2H),3.22(t,J=4.5Hz,2H).HPLC(条件A):Rt3.42min(纯度98.8%).MS(ESI+):409.3,MS(ESI-):407.3。
实施例90：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[2-(1-甲基吡咯 烷-2-基)乙基]苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070001972
按照实施例70中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(150mg;0.49mmol;1.0当量)和1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(60mgmg;0.47mmol;0.95当量)，获得作为白色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),9.42(s,1H),8.74(t,J=4.3Hz,1H),8.34(d,J=7.8Hz,1H),8.20(d,J=7.8Hz,2H),8.09(d,J=7.8Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.44(t,J=7.1Hz,1H),7.25(t,J=6.4Hz,1H),3.37(m,3H),2.95(m,1H),2.79(m,1H),2.64(s,3H),2.21(m,1H),2.07(m,1H),1.85(m,2H),1.63(m,2H).HPLC(条件A):Rt2.51min(纯度99.2%).MS(ESI+):416.3,MS(ESI-):414.4。
实施例91：1-(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基} 哌啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺
Figure BDA0000337717070001981
按照实施例70中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(150mg;0.49mmol;1.0当量)和1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(66mg;0.47mmol;0.95当量)，获得作为白色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.39(s,1H),8.35(d,J=7.9Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),4.48(brs,1H),3.60(m,2H),270-2.83(m,3H),2.58(s,6H),1.96(m,1H),1.75(m,2H),1.16(m,2H).HPLC(条件A):Rt2.86min(纯度93.1%).MS(ESI+):430.4,MS(ESI-):428.4。
实施例92：2-(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基} 哌啶-2-基)-N,N-二甲基乙胺
Figure BDA0000337717070001991
按照实施例70中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(150mg;0.49mmol;1.0当量)和1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(73mg;0.47mmol;0.95当量)，获得作为白色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHZ,DMSO)δ13.37(s,1H),9.39(s,1H),9.14(brs,1H),8.34(d,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,2H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),7.25(t,J=7.4Hz,1H),4.75(s,1H),3.08(m,4H),2.82(s,6H),2.24(m,1H),1.43-1.84(m,7H).HPLC(条件A):Rt2.12min(纯度96.9%).MS(ESI+):444.4,MS(ESI-):442.4。
实施例93：(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲 唑-5-基)甲醇
Figure BDA0000337717070001992
按照实施例21的步骤(b)中所描述的程序，但起始于3-乙炔基-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(557mg;1.68mmol;1.0当量)和4-(4-叠氮基苯甲酰基)吗啉(390mg,1.51mmol,0.9当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),9.37(s,1H),8.31(s,1H),8.15(d,J=8.5Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),4.66(s,2H),3.86-3.25(m,8H).HPLC(条件A):Rt2.25min(纯度95.4%).MS(ESI+):405.3,MS(ESI-):403.3。
实施例94：6-(3,5-二氟苯基)-2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯 基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮
步骤(a)4-[4-(5-{[3-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]甲基}-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸的合成
Figure BDA0000337717070002001
将氢化钠(34mg;0.78mmol;2.0当量)一次性地添加到6-(3,5-二氟-苯基)-2H-哒嗪-3-酮(106mg;0.51mmol;1.3当量)溶解于DMF(3mL)的溶液中。10分钟后，在2分钟内逐滴添加5-(溴甲基)-3-{1-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(392mg;0.38mmol;1.0当量)溶解于DMF(3mL)的溶液，室温下将反应溶液搅拌4h。然后将反应混合物倾倒入NaHCO3饱和溶液，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得黄色固体。将此固体重新溶解于NaOH(5N，0.5mL)和DMSO(2mL)，在微波中于80℃下加热10分钟。将反应混合物倾倒入NaHCO3饱和溶液，用乙酸乙酯清洗。用1NHCl将碱性的水相酸化至pH=1，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得作为黄色固体的标题化合物(218mg,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),9.44(s,1H),8.47(s,1H),8.29-8.09(m,6H),7.68(d,J=7.2Hz,2H),7.63-7.47(m,2H),7.40-7.30(m,1H),7.14(d,J=9.8Hz,1H),5.52(s,2H).HPLC(条件A):Rt3.87min(纯度52.8%).MS(ESI+):526.2,MS(ESI-):524.2。
步骤(b)6-(3,5-二氟苯基)-2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮的合成
Figure BDA0000337717070002011
将4-[4-(5-{[3-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]甲基}-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(218mg;0.22mmol;1.0当量)一次性地添加到1,1'-羰基二咪唑(97mg;0.60mmol;2.7当量)在DMF(20mL)中的悬浮液中。将反应悬浮液于100℃下加热20分钟，然后一次性地添加吗啉(100μl；1.15mmol;5.2当量)。将反应混合物于100℃下加热16h。让其冷却到室温，倾倒入HCl(1N溶液)，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相相继地用NaHCO3饱和水溶液和盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC对粗产物进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),9.38(s,1H),8.48(s,1H),8.23-8.08(m,3H),7.75-7.64(m,4H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.42-7.28(m,1H),7.13(d,J=9.8Hz,1H),5.51(s,2H),3.64(s,8H).HPLC(条件A):Rt3.78min(纯度97.7%).MS(ESI-):593.7。
实施例95：2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H- 吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮
步骤(a)3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070002021
在1分钟内将DIAD(0.30mL;1.54mmol;2.3当量)逐滴添加到5-(羟基甲基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(340mg;0.67mmol;1.0当量)、3(2H)-哒嗪酮(100mg;1.04mmol;1.5当量)和三苯基膦(354mg;1.35mmol;2.0当量)溶解于DCM(15mL)的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌4h，然后倾倒入HCl(0.1N溶液)，用DCM萃取。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤和浓缩。利用快速色谱法对粗产物进行纯化在二氧化硅上(梯度20:80至90:10，MeOH纯)，获得作为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.52(s,1H),8.19(d,J=8.6Hz,2H),8.13(d,J=8.7Hz,1H),7.98(dd,J=1.6,3.9Hz,1H),7.77-7.61(m,3H),7.45(dd,J=3.9Hz,1H),7.01(dd,J=9.5Hz,1.6,1H),5.46(s,2H),3.76-3.35(m,8H),1.69(s,9H).HPLC(条件A):Rt3.74min(纯度91.1%).MS(ESI-):483.4。
步骤(b)2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮的合成
Figure BDA0000337717070002022
将3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(202mg;0.32mmol;1.00当量)和HCl(6.00mL溶解于二氧六环的4N溶液；24mmol;76当量)溶解于MeOH(4mL)的溶液于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物减压浓缩，利用制备型HPLC对残留物进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物。
HPLC(条件A):Rt2.67min(纯度98.1%).MS(ESI+):483.3,MS(ESI-):481.3。
实施例96：(3R)-1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基} 哌啶-3-醇
Figure BDA0000337717070002031
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(153mg;0.50mmol;1.0当量)和(R)-(+)-3-羟基哌啶盐酸盐(83mg;0.60mmol;1.2当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(brs,1H),9.39(brs,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,2H),7.73-7.57(m,3H),7.51-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),5.15-4.78(m,1H),4.34-3.68(m,1H),3.63-3.36(m,2H),3.20-2.85(m,2H),2.06-1.59(m,2H),1.56-1.28(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.27min(纯度92.6%).HPLC(条件C):Rt12.69min(纯度96.9%).MS(ESI+):389.3,MS(ESI-):387.4。
实施例97：(3S)-1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基} 哌啶-3-醇
Figure BDA0000337717070002041
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(153mg;0.50mmol;1.0当量)和(S)-3-羟基哌啶盐酸盐(83mg;0.60mmol;1.2当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(brs,1H),9.39(brs,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,2H),7.73-7.57(m,3H),7.51-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),5.15-4.78(m,1H),4.34-3.68(m,1H),3.63-3.36(m,2H),3.20-2.85(m,2H),2.06-1.59(m,2H),1.56-1.28(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.25min(纯度88.1%).MS(ESI+):389.3,MS(ESI-):387.4。
实施例98：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[1-(1-甲基哌啶 -4-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070002042
按照实施例70中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(183mg;0.60mmol;1.0当量)和1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基胺(130mg;0.72mmol;1.2当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(brs,1H),10.62(brs,1H),9.46(s,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),8.32-8.14(m,4H),8.10(s,1H),7.69-7.58(m,2H),7.46(t,J=7.1Hz,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),4.25-3.99(m,1H),2.87(d,J=13.7Hz,2H),2.21(s,3H),2.15-1.86(m,6H).HPLC(条件A):Rt3.07min(纯度98.6%).MS(ESI+):468.3,MS(ESI-):466.3。
实施例99：((2S)-1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基} 吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BDA0000337717070002051
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和L-脯氨醇(50mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.40(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=8.5Hz,2H),7.87-7.67(m,2H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),4.83(t,J=5.7Hz,1H),4.27-4.09(m,1H),3.73-3.35(m,3H),3.10(s,1H),2.07-1.60(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.07min(纯度99.2%).MS(ESI+):389.3,MS(ESI-):387.3。
实施例100：(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}哌 啶-2-基)甲醇
Figure BDA0000337717070002052
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和2-哌啶甲醇(57mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为米黄色油的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.38(s,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.12(d,J=8.5Hz,2H),7.73-7.57(m,3H),7.57-7.39(m,1H),7.36-7.21(m,1H),4.92-4.77(m,1H),4.55-4.19(m,1H),3.85-3.57(m,2H),3.01-2.66(m,1H),2.03-1.10(m,7H).HPLC(条件A):Rt3.05min(纯度94.3%).MS(ESI+):403.3,MS(ESI-):401.3。
实施例101：3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-*** -4-基}-1H-吲唑
按照中间体10中所描述的程序，但起始于4-[4-叠氮基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉(244mg;0.57mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(81mg;0.57mmol;1.0当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):13.42(brs,1H),9.58(s,1H),8.54(d,J=2.0Hz,1H),8.47(dd,J=8.3Hz,2.0Hz,1H),8.36(dt,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.62(dt,J=8.3Hz,1.0Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.30-7.25(m,1H),3.75-3.57(m,5H),3.47-3.40(m,1H),3.27-3.13(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.43min(纯度99.3%).MS(ESI+):443.3,MS(ESI-):413.3。
实施例102：3-{1-[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002062
按照中间体10中所描述的程序，但起始于4-(4-叠氮基-3-氟苯甲酰基)吗啉(143mg;0.57mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(81mg;0.57mmol;1.0当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):12.39(brs,1H),9.10(d,J=2.0Hz,1H),8.34(dt,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),8.04(t,J=8.0Hz,1H),7.73(dd,J=1.5,10.1Hz,1H),7.62(dt,J=1.0,8.5Hz,1H),7.52(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.29-7.24(m,1H),3.67-3.60(m,6H),3.42(m,2H).HPLC(条件A):Rt2.99min(纯度99.6%).MS(ESI+):393.2,MS(ESI-):391.2。
实施例103：2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H- 吲唑-5-基)甲基]-6-吡啶-4-基哒嗪-3(2H)-酮
步骤(a)3-{1-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-[(6-氧代-3-吡啶-4-基哒嗪-1(6H)-基)甲基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070002071
将氢化钠(106mg;2.43mmol;7.4当量)一次性地添加到6-吡啶-4-基哒嗪-3(2H)-酮(176mg;1.02mmol;3.1当量)溶解于DMF(6mL)的溶液中。10分钟后，在2分钟内逐滴添加5-(溴甲基)-3-{1-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(565mg;0.33mmol;1.0当量)溶解于DMF(6mL)的溶液，将反应溶液于室温下搅拌4h。然后将该反应混合物倾倒入NaHCO3饱和溶液，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC纯化粗产物，获得作为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.75-8.62(m,3H),8.30(d,J=8.8Hz,2H),8.24-8.18(m,3H),8.15(d,J=9.2Hz,1H),7.93(dd,J=1.6,4.6Hz,2H),7.78-7.72(m,1H),7.19(d,J=9.8Hz,1H),5.59(s,2H),3.92(s,3H),1.68(s,9H).MS(ESI+):605.3。
步骤(b)4-(4-{5-[(6-氧代-3-吡啶-4-基哒嗪-1(6H)-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-1H-1,2,3-***-1-基)苯甲酸的合成
Figure BDA0000337717070002081
将3-{1-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-[(6-氧代-3-吡啶-4-基哒嗪-1(6H)-基)甲基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(88mg;0.10mmol;1.0当量)悬浮于NaOH(5N溶液，0.50mL)、DMF(6mL)和EtOH(6mL)。将该悬浮液在微波中于80℃下加热10分钟。让反应混合物冷却至室温，通过加入HCl(1N溶液)调整至pH=6。使所形成溶液通过SCX-2柱并浓缩，获得作为黄色固体的标题化合物(65mg,100%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(brs,1H),9.28(s,1H),8.70(dd,J=1.6,4.5Hz,2H),8.50(s,1H),8.17(d,J=9.8Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,2H),7.99-7.88(m,4H),7.58(d,J=9.0Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.17(d,J=9.8Hz,1H),5.54(s,2H).HPLC(条件A):Rt2.34min(纯度93,1%).MS(ESI+):491.3,MS(ESI-):489.4。
步骤(c)2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]-6-吡啶-4-基哒嗪-3(2H)-酮的合成
Figure BDA0000337717070002091
按照实施例94的步骤(b)中所描述的程序，但起始于4-(4-{5-[(6-氧代-3-吡啶-4-基哒嗪-1(6H)-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-1H-1,2,3-***-1-基)苯甲酸(65mg;0.12mmol;1.0当量)和吗啉(4mL;46mmol;372当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),9.38(s,1H),8.70(dd,J=1.6,4.6Hz,2H),8.50(s,1H),8.16(d,J=6.0Hz,1H),8.14(d,J=3.0Hz,1H),7.92(dd,J=1.6,4.6Hz,2H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.17(d,J=9.8Hz,1H),5.53(s,2H),3.64(s,8H).HPLC(条件A):Rt2.24min(纯度98.8%).MS(ESI+):560.3,MS(ESI-):558.2。
实施例104：5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基) 苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002092
用氮气流对{4-[4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)-[1,2,3]***-1-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(150mg;0.33mmol;1.0当量)、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸、频哪醇酯(BoronMolecular,221mg;0.99mmol;3.0当量)、PdCl2(PPh3)2(23mg;0.03mmol;0.10当量)、氟化铯(151mg;0.99mmol;3.0当量)在二氧六环(3mL)和水(1.5mL)中的悬浮液进行脱气，在微波中于150℃下加热10分钟。将反应混合物经过硅藻土垫过滤，向滤液中添加水。使用分离管，将水相用DCM萃取3次。将合并的有机相减压浓缩，利用快速色谱法(DCM/MeOH的梯度为100:0至90:10)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.36(brs,1H),9.39(s,1H),8.31(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,2H),7.78-7.47(m,4H),6.32-6.11(m,1H),3.84-3.49(m,6H),3.46-3.25(m,2H),3.11-2.98(m,2H),2.71-2.58(m,4H),2.30(s,3H).HPLC(条件A):Rt2.22min(纯度94.5%).MS(ESI+):470.3,MS(ESI-):468.3。
实施例105：5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯 基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002101
向3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-哌啶-4-基-1H-吲唑(100mg;0.22mmol;1.0当量)溶解于吡啶(1.5mL)的溶液中添加乙酰氯(15μl;0.22mmol;1.0当量)。将反应混合物于室温下搅拌O/N。再次将乙酰氯(15μl;0.22mmol;1.0当量)添加到反应混合物中以完成反应。减压下除去吡啶，将DCM添加到残留物中。将DCM相用NH4Cl饱和溶液和盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型色谱纯化粗产物，获得作为白色泡沫的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(brs,1H),9.37(s,1H),8.23-8.07(m,3H),7.74-7.64(m,2H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.37(dd,J=8.7Hz,1.4,1H),4.66-4.50(m,1H),3.97(d,J=13.2Hz,1H),3.79-3.34(m,8H),3.25-3.09(m,1H),3.03-2.86(m,1H),2.72-2.55(m,1H),2.06(s,3H),1.96-1.44(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.09min(纯度94.3%).MS(ESI+):500.3,MS(ESI-):498.3。
实施例106：5-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基) 苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002111
用氮气流对{4-[4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)-[1,2,3]***-1-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(100mg;0.22mmol;1.0当量)、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(J&WPharmLab，222mg;0.66mmol;3.00当量)、Pd2Cl2(PPh3)2(15mg;0.02mmol;0.1当量)、碳酸钾(91mg;0.66mmol;3.0当量)溶解于二氧六环(2mL)和水(1mL)的悬浮液进行脱气，在微波中于150℃下加热10分钟。将反应混合物经过硅藻土垫进行过滤，向滤液中添加水。使用分离管将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相减压浓缩，利用快速色谱法(DCM/MeOH的梯度为100:0至90:10)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(brs,1H),9.39(s,1H),8.30(s,1H),8.22-8.10(m,2H),7.76-7.65(m,2H),7.65-7.50(m,2H),7.42-7.31(m,4H),7.31-7.22(m,1H),6.30-6.10(m,1H),3.78-3.50(m,8H),3.47-3.37(m,2H),3.18-3.07(m,2H),2.77-2.56(m,4H).HPLC(条件A):Rt2.87min(纯度97.5%).MS(ESI+):546.4,MS(ESI-):544.3。
实施例107：N-环己基-N-(2-羟基乙基)-4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3- ***-1-基]苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070002112
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和N-环己基乙醇胺(70mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为白色固体标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.40(s,1H),8.37(d,J=8.2Hz,1H),8.14(d,J=8.3,2H),7.67-7.54(m,3H),7.51-7.39(m,1H),7.35-7.21(m,1H),4.86-4.70(m,1H),3.56(brs,2H),3.47-3.26(m,3H),1.90-1.33(m,8H),1.11-0.90(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.58min(纯度99.6%).MS(ESI+):431.3,MS(ESI-):429.3。
实施例108：3-[1-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯 基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002121
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(56mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.41(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=8.6Hz,2H),7.74(d,J=8.4,2H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),4.29(brs,1H),3.67-3.57(m,1H),3.57-3.21(m,5H),3.04(brs,1H),2.11-1.62(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.33min(纯度99.8%).MS(ESI+):403.3,MS(ESI-):401.3。
实施例109：3-(1-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]苯基}-1H-1,2,3-***-4- 基)-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002131
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和4-甲氧基-哌啶(567mg,0.49mmol,1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.40(s,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,2H),7.71-7.57(m,3H),7.51-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),3.94(brs,1H),3.61-3.41(m,2H),3.39-3.17(m,2H),3.28(s,3H),1.88(brs,2H),1.49(brs,2H).HPLC(条件A):Rt3.19min(纯度99.8%).MS(ESI+):403.3,MS(ESI-):401.2。
实施例110：6-甲基-2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮
步骤(a)4-(4-{5-[(3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-1H-1,2,3-***-1-基)苯甲酸的合成
Figure BDA0000337717070002132
按照实施例94的步骤(a)中所描述的程序，但起始于6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(107mg;0.97mmol;2.9当量)和5-(溴甲基)-3-{1-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(565mg;0.33mmol;1.0当量)，获得作为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),9.40(s,1H),8.35(s,1H),8.23-8.12(m,4H),7.58(d,J=8.7,1H),7.43(dd,J=8.7,1.5,1H),7.35(d,J=9.5,1H),6.93(d,J=9.5,1H),5.35(s,2H),2.26(s,3H).HPLC(条件A):Rt3.07min(纯度77.9%).MS(ESI-):426.4。
步骤(b)6-甲基-2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮的合成
按照实施例94的步骤(b)中所描述的程序，但起始于4-(4-{5-[(3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-1H-1,2,3-***-1-基)苯甲酸(35mg;0.06mmol;1.0当量)，获得作为白色固体的标题化合物。HPLC(条件A):Rt2.98min(纯度97.5%).MS(ESI+):357.2,MS(ESI-):355.2。
实施例111：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[1-(2-吗啉-4- 基乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070002142
按照实施例70中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(101mg;0.33mmol;1.0当量)和1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺二盐酸盐(购自UkrOrgSysthesis BuildingBlocks,107mg;0.40mmol;1.2当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(brs,1H),10.62(brs,1H),9.46(s,1H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),8.24(q,J=8.9Hz,4H),8.14(s,1H),7.62(d,J=7.3Hz,2H),7.52-7.39(m,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),4.24(t,J=6.5Hz,2H),3.63-3.48(m,4H),2.71(t,J=6.5Hz,2H),2.47-2.34(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.06min(纯度94.0%).MS(ESI+):484.3,MS(ESI-):482.2。
实施例112：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[1-(1-甲基吡 咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
按照实施例70中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(101mg;0.33mmol;1.0当量)和1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基胺(66mg;0.40mmol;1.2当量)，获得作为米黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(brs,1H),10.63(brs,1H),9.46(s,1H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),8.32-8.12(m,5H),7.63(t,J=4.2Hz,2H),7.52-7.39(m,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),4.99-4.81(m,1H),2.86-2.67(m,3H),2.48-2.33(m,2H),2.31(s,3H),2.04(s,1H).HPLC(条件A):Rt3.09min(纯度95.1%).MS(ESI+):545.3,MS(ESI-):452.2。
实施例113：3-[1-(4-{[3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-1,2,3- ***-4-基]-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002161
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-(2-甲氧基乙基)哌啶盐酸盐(ChemBridge公司，70mg;0.49mmol;1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.40(s,1H),8.37(d,J=8.2Hz,1H),8.15(d,J=8.4HzHz,2H),7.73-7.57(m,3H),7.51-7.38(m,1H),7.33-7.20(m,1H),4.45-4.23(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.34(s,3H),3.29-2.98(m,4H),1.84(brd,J=11.7Hz,1H),1.78-1.56(m,2H),1.56-1.11(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.62min(纯度100.0%).MS(ESI+):431.3,MS(ESI-):429.3。
实施例114：1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}氮 杂环丁烷-3-醇
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(ChemBridgeCorporation，54mg;0.49mmol;1.5当量)，获得作为白色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.42(s,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,2H),7.88(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),5.81(d,J=5.8Hz,1H),4.62-4.43(m,2H),4.39-4.23(m,1H),4.19-4.03(m,1H),3.83(brd,J=8.4Hz,1H).HPLC(条件A):Rt2.59min(纯度100.0%).MS(ESI+):361.2,MS(ESI-):359.1。
实施例115：3-{1-[4-({3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]哌啶-1-基}羰基) 苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002171
按照实施例26中所描述的步骤，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]哌啶(88mg;0.49mmol;1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.41(s,1H),9.40(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.14(brs,2H),7.62(m,3H),7.51-7.38(m,1H),7.27(m,2.5H),7.00(m,1.5H),4.53-2.73(m,6H),2.46-2.20(m,3H),2.04(brs,1H),1.90-1.59(m,2H),1.59-1.10(m,2H).HPLC(条件A):Rt2.59min(纯度98.5%).MS(ESI+):467.3,MS(ESI-):465.2。
实施例116：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-(1-甲基哌啶-4- 基)苯甲酰胺
按照实施例26中所描述的步骤，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和4-氨基-1-甲基哌啶(56mg;0.49mmol;1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.41(s,1H),9.46(s,1H),8.65(d,J=7.5Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,2H),8.12(d,J=8.8Hz,2H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.32-7.20(m,1H),4.07(brs,1H),3.49(d,J=11.4Hz,2H),3.23-3.03(m,2H),2.86-2.71(m,3H),2.08(m,2H),1.86-1.66(m,2H).HPLC(条件A):Rt2.39min(纯度97.9%).MS(ESI+):402.3,MS(ESI-):400.3。
实施例117：2-(1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基} 哌啶-2-基)乙醇
Figure BDA0000337717070002181
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和2-哌啶乙醇(63mg;0.49mmol;1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.22(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.38(m,3H),7.35-7.22(m,1H),7.16-7.01(m,1H),4.77-4.53(m,1H),4.37-4.11(m,2H),3.39-3.08(m,2H),2.50-2.21(m,1H),1.89-1.19(m,6H),1.13-1.02(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.17min(纯度94.4%).MS(ESI+):417.2,MS(ESI-):415.2。
实施例118：3-[1-(4-{[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-1,2,3- ***-4-基]-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002182
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-甲氧基甲基-哌啶盐酸盐(81mg;0.49mmol;1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.40(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=8.0Hz,2H),7.73-7.56(m,3H),7.55-7.35(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),4.55-4.16(m,1H),3.79-3.45(m,1H),3.42-2.81(m,7H),2.79-2.59(m,1H),1.92-1.14(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.49min(纯度98.9%).MS(ESI+):417.2,MS(ESI-):415.2。
实施例119：N-(2-羟基丁基)-4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基] 苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070002191
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和1-氨基-2-丁醇(44mg;0.49mmol;1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δδ13.41(s,1H),9.42(s,1H),8.61(t,J=5.7Hz,1H),8.37(d,J=8.2Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,2H),8.12(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),4.78(d,J=5.2Hz,1H),3.58(m,1H),3.35(m,1H),3.22(m,1H),1.48(m,1H),1.34(m,1H),0.92(t,J=7.4Hz,3H).HPLC(条件A):Rt2.91min(纯度100.0%).MS(ESI+):377.2,MS(ESI-):375.2。
实施例120：3-(1-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}-1H-1,2,3- ***-4-基)-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002192
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和4-(1-吡咯烷基)哌啶(76mg;0.49mmol;1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.40(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.19-8.07(m,2H),7.72-7.57(m,3H),7.52-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),4.38-4.15(m,1H),3.71-3.49(m,1H),3.23-2.91(m,2H),2.57-2.42(m,4H),2.33-2.17(m,1H),2.02-1.73(m,2H),1.73-1.59(m,4H),1.42(d,J=9.8Hz,2H).HPLC(条件A):Rt2.43min(纯度98.2%).MS(ESI+):442.3,MS(ESI-):440.3。
实施例121：5-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯 基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
将1-溴-2-氟-乙烷(AvocadoResearch,26mg;0.21mmol;0.95当量)、3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-哌啶-4-基-1H-吲唑(100mg;0.22mmol;1.0当量)和NaHCO3(257mg;3.06mmol;14当量)在干燥DMF(2mL)中的悬浮液在微波中于100℃下加热3h。将乙酸乙酯和水添加到反应混合物中。使两相分离，将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(DCM/MeOH的梯度为100:0至90:10)在二氧化硅上对粗产物进行纯化，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(brs,1H),9.38(s,1H),8.28-8.05(m,3H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),4.57(dt,J=48.0Hz,4.8,2H),3.88-3.37(m,8H),3.18-2.91(m,2H),2.85-2.56(m,3H),2.28-2.06(m,2H),1.94-1.61(m,4H).HPLC(条件A):Rt5.96min(纯度93.8%).MS(ESI+):504.3,MS(ESI-):502.3。
实施例122：5-溴-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002211
按照中间体21的步骤(b)中所描述的程序，但起始于4-(4-叠氮基苯甲酰基)吗啉(3.47g;15mmol;1.1当量)和5-溴-3-乙炔基-1H-吲唑(3.0g;13.6mmol;1.0当量)，获得作为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),9.45(s,1H),8.55(s,1H),8.15(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.65-7.53(m,2H),3.79-3.35(m,8H).HPLC(条件A):Rt3.50min(纯度99.1%).MS(ESI+):453.3,455.3,MS(ESI-):451.3,453.3。
实施例123：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯 基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
按照实施例104中所描述的程序，但起始于{4-[4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)-[1,2,3]***-1-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(120mg;0.26mmol;1.0当量)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(83mg;0.40mmol;1.5当量)，获得作为米黄色粉末的标题化合物(87mg,72%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(brs,1H),9.41(s,1H),8.42(s,1H),8.24-8.10(m,3H),7.91(s,1H),7.77-7.56(m,4H),3.90(s,3H),3.77-3.36(m,8H).HPLC(条件A):Rt3.25min(纯度98.7%).MS(ESI+):455.3,MS(ESI-):453.3。
实施例124：5-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯 基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002221
将5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑(20mg;0.04mmol;1.0当量)溶解于MeOH(3mL)，添加Pd/C(润湿,50%水;100mg)。于室温下在Parr仪器中(35巴)对反应混合物进行2天氢化。将反应混合物经过硅藻土垫进行过滤，真空干燥，获得作为米黄色固体的标题化合物(14mg,70%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.25-8.09(m,3H),7.73-7.62(m,2H),7.64-7.49(m,1H),7.40-7.29(m,1H),3.81-3.39(m,8H),2.98-2.56(m,4H),2.22(s,3H),2.06-1.66(m,5H).HPLC(条件A):Rt3.86min(纯度87.8%).MS(ESI+):472.3,MS(ESI-):470.2。
实施例125：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-[1-(8-甲基-8- 氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA0000337717070002222
按照实施例70中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(101mg;0.33mmol;1.0当量)和1-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基胺(82mg;0.40mmol;1.2当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(brs,1H),10.63(brs,1H),9.46(s,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),8.23(q,J=8.9Hz,4H),8.13(s,1H),7.68-7.58(m,2H),7.52-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.4Hz,1H),4.64-4.46(m,1H),3.33(d,J=13.3Hz,2H),2.35(s,3H),2.22-1.95(m,4H),1.91-1.69(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.18min(纯度88.1%).MS(ESI+):494.3,MS(ESI-):492.4。
实施例126：3-[1-(4-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯 基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002231
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-咪唑-1-基甲基-哌啶二盐酸盐(117mg;0.49mmol;1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.41(s,1H),9.42(s,1H),8.37(d,J=8.2Hz,1H),8.12(m,2H),7.65(m,3H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.45(m,1H),7.27(m,1.5H),6.74-7.15(m,1.5H),2.70-4.5(m,6H),2.03(m,1H),1.67(m,2H),1.45(m,1H),1.24(m,1H).HPLC(条件A):Rt2.55min(纯度97.8%).MS(ESI+):453.3,MS(ESI-):451.3。
实施例127：3-(1-{4-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]苯基}-1H-1,2,3-***-4- 基)-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002241
按照实施例26中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(100mg;0.33mmol;1.0当量)和3-甲氧基哌啶盐酸盐(ChemCollect GmbH，74mg;0.49mmol;1.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.38(s,1H),9.40(s,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),8.15(d,J=8.3Hz,2H),7.72-7.55(m,3H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.27(t,J=7.4Hz,1H),4.09-3.65(m,1H),3.57-3.18(m,5H),3.10(brs,1H),2.03-1.21(m,5H).HPLC(条件A):Rt3.22min(纯度99.5%).MS(ESI+):403.2,MS(ESI-):401.2。
实施例128：4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-(1-哌啶-4-基 -1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤(a)4-[4-({4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070002242
按照实施例70中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(101mg;0.33mmol;1.0当量)和4-(4-氨基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg;0.40mmol;1.2当量)，获得作为粉红色粉末的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(brs,1H),10.63(brs,1H),9.46(s,1H),8.38(d,J=8.3Hz,1H),8.23(dd,J=8.4,18.6Hz,4H),8.12(s,1H),7.71-7.56(m,2H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),4.38(s,1H),4.05(d,J=13.3Hz,2H),2.91(brs,2H),2.09-1.92(m,2H),1.90-1.66(m,2H),1.43(s,9H).HPLC(条件A):Rt4.60min(纯度95.7%).MS(ESI+):554.3,MS(ESI-):552.3。
步骤(b)4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]-N-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0000337717070002251
向4-[4-({4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg;0.18mmol;1.0当量)溶解于二氧六环(3mL)的溶液中添加溶解于1,4-二氧六环(450μl溶解于二氧六环的4N溶液；1.80mmol;10当量)的4NHCl溶液和一滴水。将所形成悬浮液于室温下搅拌O/N。减压下除去溶剂，使残留物悬浮于CAN中，过滤，获得作为米黄色固体的标题化合物(64mg;72%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.45(brs,1H),10.75(s,1H),9.46(s,1H),9.19-8.73(m,2H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),8.32-8.18(m,4H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.52-7.39(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),4.64-4.42(m,1H),3.48-3.30(m,2H),3.05(s,2H),2.27-2.05(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.06min(纯度95.7%).MS(ESI+):454.4,MS(ESI-):452.3。
实施例129：N-(1-氮杂环庚烷-4-基-1H-吡唑-4-基)-4-[4-(1H-吲唑-3- 基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰胺盐酸盐
步骤(a)4-[4-({4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070002261
按照实施例70中所描述的程序，但起始于4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酸(101mg;0.33mmol;1.0当量)和4-(4-氨基-吡唑-1-基)-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(111mg;0.40mmol;1.2当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(brs,1H),10.62(brs,1H),9.46(s,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),8.23(dd,J=8.8,19.4Hz,4H),8.09(s,1H),7.62(d,J=6.2Hz,2H),7.46(t,J=7.4Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),4.34(s,1H),3.70-3.50(m,1H),3.48-3.35(m,2H),3.32-3.15(m,1H),2.16-1.55(m,6H),1.44(s,9H).HPLC(条件A):Rt4.69min(纯度99.0%).MS(ESI+):568.3,MS(ESI-):566.3。
步骤(b)N-(1-氮杂环庚烷-4-基-1H-吡唑-4-基)-4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0000337717070002262
按照实施例128的步骤(b)中所描述的程序，但起始于4-[4-({4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(100mg;0.18mmol;1.0当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物(84mg,95%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(brs,1H),10.72(brs,1H),9.46(s,1H),9.25-8.88(m,2H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),8.33-8.09(m,5H),7.71-7.58(m,2H),7.52-7.40(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),4.56(d,J=5.4Hz,1H),3.45-3.02(m,4H),2.40-2.10(m,4H),2.05-1.71(m,2H).HPLC(条件A):Rt3.12min(纯度96.1%).MS(ESI+):468.3,MS(ESI-):466.4。
实施例131：4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-3,6-二 氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯盐酸盐
Figure BDA0000337717070002271
将氯化氢(6.0mL溶解于二氧六环的4N溶液)添加到4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(505mg;1.14mmol;1.0当量)在二氧六环(6.0mL)的悬浮液中。将所形成的浅棕色悬浮液于35℃下搅拌3h。然后浓缩至干，将所形成的米黄色固体悬浮于二氧六环中，过滤，用Et2O冲洗数次，于40℃下真空干燥，获得作为米黄色固体的标题化合物(379mg;87.7%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(brs,1H),9.52-9.14(m,3H),8.36(d,J=8.1,1H),8.10(d,J=8.0,2H),7.75(d,J=8.1,2H),7.62(d,J=8.5,1H),7.44(t,J=7.6,1H),7.26(t,J=7.2,1H),6.37(s,1H),3.96-3.67(m,2H),3.45-3.18(m,2H),2.93-2.57(m,2H)。
实施例132：3-[1-(4-哌啶-4-基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑盐 酸盐
步骤(a)4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在Parr反应器中，将Pd/C(10%Pd润湿，50%水，24mg,0.23mmol,0.1当量)悬浮于4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.0g;2.26mmol;1.0当量)和甲酸铵(2.85g;45.2mmol;20当量)溶解于THF(55mL)的溶液中。将反应混合物于70℃下搅拌48h。然后经过硅藻土垫过滤，将滤饼用THF冲洗数次，将滤液浓缩至干。将所形成的残留物分配到DCM和水中。将有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(DCM:MeOH的梯度为100:0至95:5)在二氧化硅上进行纯化，获得作为白色泡沫的标题化合物(950mgg;94.5%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(brs,1H),9.27(s,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),8.01-7.93(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.56-7.39(m,3H),7.30-7.20(m,1H),4.27-3.94(m,2H),3.01-2.63(m,3H),1.96-1.70(m,2H),1.69-1.47(m,2H),1.43(s,9H)。1HHPLC(最大吸收作图法)97.2%；Rt5.33min。UPLC/MS:(MS+)445.2,(MS-)443.2。
步骤(b)3-[1-(4-哌啶-4-基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑盐酸盐的合成
按照实施例131中所描述的程序，但起始于4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg;2.02mmol;1.0当量)，获得作为白色粉末的标题化合物(700mg;90.8%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(brs,1H),9.29(s,1H),9.17-8.72(m,2H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),8.07-7.94(m,2H),7.67-7.56(m,1H),7.55-7.38(m,3H),7.32-7.19(m,1H),3.51-3.24(m,2H),3.19-2.84(m,3H),2.15-1.73(m,4H).HPLC(最大吸收作图法)99.4%；Rt2.62min.UPLC/MS:(MS+)345.2,(MS-)343.1。
实施例133：3-(1-{4-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]苯基}-1H-1,2,3-***-4- 基)-1H-吲唑
将1-溴-2-氟乙烷(30mg;0.24mmol;0.9当量)添加到3-[1-(4-哌啶-4-基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑(100mg;0.26mmol;1.0当量)和NaHCO3(331mg;3.94mmol;15当量)在干燥DMF(2mL)中的悬浮液中。将反应混合物在微波中于100℃下加热3h。然后用水稀释再用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法进行纯化在二氧化硅上(DCM:MeOH的梯度为100:0至90:10)，获得作为白色固体的标题化合物(40mg,39%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(brs,1H),9.27(s,1H),8.41-8.31(m,1H),8.01-7.92(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.55-7.38(m,3H),7.30-7.20(m,1H),4.56(dt,J=47.8,4.9Hz,2H),3.09-2.96(m,2H),2.75-2.54(m,3H),2.22-2.07(m,2H),1.88-1.61(m,4H).HPLC(最大吸收作图法)99.8%；Rt2.64min.UPLC/MS:(MS+)391.1,(MS-)389.2。
实施例134：3-{1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑
步骤(a)1-乙酰基-3-{1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑的合成
将乙酰氯(17μl;0.25mmol;0.95当量)添加到3-[1-(4-哌啶-4-基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]-1H-吲唑(100mg;0.26mmol;1.0当量)溶解于吡啶(1.50mL)的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1h。再次添加乙酰氯(9μl;0.13mmol;0.5当量)，将反应混合物于室温下搅拌1h。减压浓缩，将残留物用DCM稀释。添加水，使两相分离，将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤和浓缩。利用快速色谱法(DCM:MeOH的梯度为100:0至90:10)在二氧化硅上进行纯化，获得作为米黄色固体的标题化合物(85mg,76%)。
HPLC(最大吸收作图法)96.2%；Rt4.08分钟。UPLC/MS:(MS+)429.2。
步骤(b)3-{1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑的合成
将1-乙酰基-3-{1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑(85mg;0.20mmol;1.0当量)和碳酸钾(274mg;1.98mmol;10当量)溶解于MeOH(1.0mL)和DCM(1.00mL)的溶液于室温下搅拌1h。然后用水稀释。分离出水相，用DCM萃取。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得作为白色粉末的标题化合物(35mg,46%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.35(brs,1H),9.28(s,1H),8.41-8.31(m,1H),8.03-7.93(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.55-7.39(m,3H),7.30-7.20(m,1H),4.64-4.47(m,1H),4.02-3.84(m,1H),3.23-3.07(m,1H),2.98-2.81(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.05(s,3H),1.92-1.76(m,2H),1.74-1.39(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)98.5%；Rt3.90min.UPLC/MS:(MS+)387.2,(MS-)385.2。
实施例135：6-氟-3-(1-{4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基}-1H-1,2,3- ***-4-基)-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002311
按照中间体10中所描述的程序，但起始于3-乙炔基-6-氟-1H-吲唑(60mg;0.37mmol;1.0当量)和4-(4-叠氮基苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶(112mg;0.37mmol;1.0当量)，获得作为无定形米黄色泡沫的标题化合物(38mg;22%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6-d6)：13.43(brs,1H),9.29(s,1H),8.38(dd,J=8.9,5.4Hz,1H),8.07-7.89(m,2H),7.61-7.43(m,2H),7.40(dd,J=9.5,1.9Hz,1H),7.15(td,J=9.3,2.1Hz,1H),3.18-2.99(m,2H),2.85-2.52(m,5H),2.34-2.11(m,2H),1.95-1.54(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.21min(纯度93.0%)。UPLC/MS:(MS+)459.5,(MS-)457.5。
实施例136：1,1,1-三氟-3-(4-{4-[4-(6-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-三 唑-1-基]苯基}哌啶-1-基)丙-2-醇
Figure BDA0000337717070002312
按照中间体10所描述的程序，但起始于3-乙炔基-6-甲基-1H-吲唑(60mg;0.38mmol;1.0当量)和3-[4-(4-叠氮基苯基)哌啶-1-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇(121mg;0.38mmol;1.0当量)，获得作为白色泡沫的标题化合物(53mg;29%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6-d6)δ13.18(brs,1H),9.24(s,1H),8.22(d,J=8.3Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.57-7.45(m,2H),7.37(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),4.27-4.06(m,1H),3.12-2.92(m,3H),2.70-2.52(m,3H),2.48(s,3H),2.29-2.07(m,2H),1.89-1.58(m,4H).HPLC(条件A):Rt3.22min(纯度94.7%)。UPLC/MS:(MS+)471.5,(MS-)469.5。
实施例137：4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}哌啶-3- 醇盐酸盐
步骤(a)3-羟基-4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气气氛中向维持于0℃硼烷-甲基硫醚复合物(587μl溶解于THF的2.0M溶液;1.18mmol;1.3当量)溶解于THF(6.0mL)的搅拌溶液中，逐滴添加4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(400mg;0.90mmol;1.0当量)溶解于THF(6.0mL)的溶液。将反应混合物于室温下搅拌12h。进一步添加硼烷甲基硫醚复合物(135μl溶解于THF的2.00M溶液；0.27mmol;0.3当量)，将反应混合物于室温下再搅拌1小时。然后，在逐滴添加NaOH(3.6mL)接着添加过氧化氢(615μl)之前，将反应混合物冷却至0℃。然后升温中室温并搅拌O/N。然后将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(四次)。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(乙酸乙酯:庚烷的梯度为90:10至40:60)在二氧化硅上进行纯化，获得作为白色泡沫的标题化合物(90mg,22%)。
HPLC(最大吸收作图法)96.4%;Rt%4.16min。UPLC/MS:(MS+)461.4,(MS-)459.5。
步骤(b)4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}哌啶-3-醇盐酸盐的合成
Figure BDA0000337717070002322
按照实施例131中所描述的程序，但起始于3-羟基-4-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg;0.18mmol;1.0当量)，获得作为顺式/反式异构体9:1混合物的白色固体的标题化合物(70mg,96%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(brs,1H),9.29(s,1H),9.27-9.04(m,2H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.13-7.95(m,2H),7.66-7.57(m,1H),7.52-7.39(m,2H),7.32-7.19(m,1H),4.61(brs,1H),3.98(td,J=10.6,4.4Hz,1H),3.47-2.56(m,6H),2.13-1.71(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)96.0%；Rt%2.36分钟。UPLC/MS:(MS+)361.3,(MS-)359.4。
实施例138：N,N-二甲基-1-(4-{4-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-3- 基]-1H-1,2,3-***-1-基}苯甲酰基)哌啶-4-胺
Figure BDA0000337717070002331
将1-{4-[4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(160mg;0.32mmol;1.0当量)、1-{4-[4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲酰基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(160mg;0.32mmol;1.0当量)、PdCl2(dppf)(24mg;0.03mmol;0.1当量)和碳酸钾(224mg;1.62mmol;5.0当量)在二氧六环(1mL)和水(1mL)中的混合物在密封管中于80℃下加热O/N。然后将反应混合物经过硅藻土垫过滤，将滤液用DCM萃取2次。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(DCM:MeOH的梯度为90:10至50:50)在二氧化硅上进行纯化，获得作为棕色粉末的标题化合物(68mg,45%)。
1HNMR(DMSO)δ13.35(s,1H),9.37(s,1H),8.21(s,1H),8.17-8.11(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),6.47-6.43(m,1H),4.54-4.38(m,1H),3.73-3.55(m,1H),3.18-2.74(m,2H),2.42-2.29(m,1H),2.19(s,6H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.88-1.61(m,2H),1.47-1.29(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)98.0%;Rt3.71min.UPLC/MS:(MS+)470.3,(MS-)468.3。
实施例139：1-{4-[4-(5-异丁基-1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯甲 酰基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0000337717070002341
按照实施例132所描述的程序，但起始于N,N-二甲基-1-(4-{4-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-1,2,3-***-1-基}苯甲酰基)哌啶-4-胺(65mg;0.14mmol;1.0当量)，获得作为白色泡沫的标题化合物(26mg,40%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(brs,1H),9.35(s,1H),8.17-8.06(m,3H),7.73-7.60(m,2H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=9.8Hz,1H),4.59-4.35(m,1H),3.90-3.25(m,1H),3.26-2.72(m,2H),2.62(d,J=7.1Hz,2H),2.47-2.35(m,1H),2.22(s,6H),2.03-1.63(m,3H),1.53-1.28(m,2H),0.91(d,J=6.6Hz,6H).HPLC(最大吸收作图法)98.0%；Rt3.82min.UPLC/MS:(MS+)472.3,(MS-)470.3。
实施例140：3-{1-[1-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4- 基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002342
按照中间体10中所描述的程序，但起始于3-(4-叠氮基-1H-吡唑-1-基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(139mg;0.6mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(85mg;0.60mmol;1.00当量)，获得作为黄色固体的标题化合物(40mg,16%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),9.05(s,1H),8.56(s,1H),8.33(d,J=8.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),7.25(t,J=7.4Hz,1H),4.76-4.54(m,1H),3.43(brs,2H),2.39(s,3H),2.22(t,J=11.9Hz,2H),2.08(d,J=10.1Hz,2H),1.96(d,J=10.2Hz,2H),1.86-1.71(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)98.5%；Rt2.70min.UPLC/MS:(MS+)375.2,(MS-)373.1。
实施例141：3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-(哌 啶-4-基甲基)-1H-吲唑盐酸盐
步骤(a)4-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000337717070002351
将1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基-哌啶(48mg;0.24mmol;1.1当量)和9-BBN(0.44mL溶解于THF的0.5M溶液；0.22mmol;1.0当量)溶解于THF(0.5mL)的脱气溶液在密封管中于80℃下加热1h。让此溶液冷却至室温，给5-溴-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑(100mg;0.22mmol;1.0当量)、PdCl2dppf(1mg;0.001mmol;0.01当量)和碳酸钾(76mg;0.55mmol;2.5当量)溶解于DMF(1mL)和水(0.1mL)的脱气混合物插套管。将所形成混合物于65℃下加热O/N。因为反应未完成，所以制备硼烷的第二溶液(由0.24mmol的1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基-哌啶)并添加到于65℃下加热一夜的反应混合物中。将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法(DCM:MeOH的梯度为100:0至90:10)在二氧化硅上进行纯化，获得作为黄色粉末的标题化合物(110mg,87%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(brs,1H),9.36(s,1H),8.21-8.08(m,3H),7.74-7.65(m,2H),7.56-7.48(m,1H),7.32-7.23(m,1H),4.04-3.81(m,2H),3.79-3.36(m,8H),2.83-2.56(m,3H),1.84-1.50(m,3H),1.49-1.39(m,1H),1.37(s,9H),1.21-0.91(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)86.0%；Rt4.36min.UPLC/MS:(MS-)470.2(M-tBuOCO)。
步骤(b)3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-5-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑盐酸盐的合成
Figure BDA0000337717070002361
按照实施例131中所描述的程序，但起始于4-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg;0.17mmol;1.0当量)，获得作为米黄色固体的标题化合物(31mg,35%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(brs,1H),9.37(s,1H),8.84-8.66(m,1H),8.57-8.35(m,1H),8.15(d,J=7.7Hz,3H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.9Hz,1H),3.92-3.30(m,8H),3.23(d,J=11.1Hz,2H),2.50(s,4H),1.99-1.65(m,3H),1.51-1.28(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)93.2%；Rt2.21min.UPLC/MS:(MS-)470.2。
实施例142：3-{1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲 唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000337717070002371
按照中间体10中所描述的程序，但起始于5-(苄氧基)-3-乙炔基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑(400mg;2.0mmol;1.0当量)和4-(4-叠氮基苯甲酰基)吗啉(436μl;2.0mmol;1.0当量)，获得作为白色固体的标题化合物(508mg,61%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),9.38(s,1H),9.10(s,1H),8.07-7.96(m,3H),7.71(dd,J=8.8,0.7Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.68-3.52(m,6H),2.46-2.29(m,4H).HPLC(最大吸收作图法)97.7%;Rt2.45min.UPLC/MS:(MS+)419.1,(MS-)417.1。
实施例143：N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯 基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-甲酰胺
步骤(a)3-{1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0000337717070002372
将3-{1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(351mg;0.84mmol;1.0当量)和氢氧化锂(201mg;8.4mmol;10当量)溶解于THF(3.5mL)和水(3.5mL)的溶液于40℃下搅拌O/N。然后添加5NHCl溶液，将沉淀物过滤，用水冲洗，于40℃下减压干燥，获得作为白色粉末的标题化合物(366mg,100%)。UPLC/MS:(MS+)405.1,(MS-)403.1。
步骤(b)N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0000337717070002381
按照中间体3中所描述的程序，但起始于3-{1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-甲酸(50mg;0.12mmol;1.0当量)和4-氨基-1-甲基哌啶(64mg;0.56mmol;4.5当量)，获得作为白色固体的标题化合物(33mg,53%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),9.41(s,1H),8.90(s,1H),8.67(d,J=6.9Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.95(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),4.18-3.99(m,1H),3.68-3.53(m,4H),3.47-3.25(m,6H),3.13-2.91(m,2H),2.72(s,3H),2.47-2.32(m,2H),2.11-1.80(m,4H).HPLC(最大吸收作图法)100.0%；Rt%1.60min.UPLC/MS:(MS+)501.2,(MS-)499.2。
实施例144：6-(4-羟基苯基)-2-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯 基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)甲基]哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0000337717070002382
用氩气对PdCl2(PPh3)2(10mg;0.01mmol;0.11当量)、5-[(3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(79mg;0.13mmol;1.0当量)、4-羟基苯基硼酸(35mg;0.25mmol;2.0当量)和氟化铯(65mg;0.43mmol;3.3当量)在DMF(2.0mL)和水(1.0mL)中的悬浮液进行脱气，在密封管中在微波中于120℃下加热1.5小时。然后将混合物经过硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释。使两相分离，将有机相用1NHCl溶液清洗，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC对粗产物进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物(9mg,9%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),9.85(br,1H),9.38(s,1H),8.46(s,1H),8.18-8.12(m,2H),7.98(d,J=9.8Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.05(d,J=9.7Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),5.46(s,2H),3.75-3.43(m,8H).HPLC(最大吸收作图法)98.6%；Rt3.14min.UPLC/MS:(MS+)575.1,(MS-)573.0。
实施例145：3-(1-{4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]苯 基}-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-吲唑
按照中间体10中所描述的程序，但起始于3-乙炔基-1H-吲唑(74mg;0.52mmol;1.0当量)和(1S,4S)-5-(4-叠氮基苄基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(120mg;0.52mmol;1.0当量)，获得作为黄色固体的标题化合物(79mg,40%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)13.36(s,1H),9.29(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,2H),7.66-7.53(m,3H),7.49-7.39(m,1H),7.30-7.20(m,1H),4.38(brs,1H),3.96(d,J=7.4Hz,1H),3.82(d,J=3.3Hz,2H),3.56(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),3.49(brs,1H),2.77(dd,J=9.9,1.6Hz,1H),2.45(d,J=9.9Hz,1H),1.84(dd,J=9.4,1.8Hz,1H),1.62(d,J=9.6Hz,1H).HPLC(最大吸收作图法)98.4%；Rt2.32分钟。UPLC/MS:(MS+)373.3,(MS-)371.2。
实施例146：3-(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H- 吲唑-6-基)丙-2-炔-1-醇
将{4-[4-(6-溴-1H-吲唑-3-基)-[1,2,3]***-1-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(150mg;0.33mmol;1.0当量)、炔丙醇(39μl;0.66mmol;2.0当量)和Pd(PPh3)4(19mg,0.02mmol,0.05当量在吡咯烷(1.5mL)中的混合物在密封管中于80℃下加热O/N。然后将反应混合物用DCM稀释，用NH4Cl(三次)饱和溶液和盐水清洗。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC进行纯化，获得作为米黄色固体的标题化合物(40mg,28%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6-d6):13.50(brs,1H),9.42(s,1H),8.34(dd,J=8.5Hz,1.0Hz,1H),8.15(d,J=8.6Hz,2H),7.70-7.67(m,3H),7.28(dd,J=8.5Hz,1.0Hz,1H),5.40(t,J=6.0Hz,1H),4.35(d,J=6.0Hz,2H),3.64(m,6H),3.47(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)94.4%;Rt%2.65min.UPLC/MS:(MS+)429.1,(MS-)427.2。
实施例147：3-(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H- 吲唑-6-基)丙-1-醇
Figure BDA0000337717070002402
于室温下在连续流动氢化反应***中使3-(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-炔-1-醇(40mg;0.09mmol;1.0当量)溶解于DCM(2.0mL)和MeOH(2.0mL)的溶液以1mL/分钟通过Pd/C柱用全压H2进行氢化。减压下除去溶剂，利用制备型HPLC对所得粗产物进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物(15mg,37%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(brs,1H),9.37(s,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H),8.15(d,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),7.37(m,1H),7.12(dd,J=8.3Hz,1.1Hz,1H),4.52(t,J=5.1Hz,1H),3.64(m,6H),3.42(m,2H),2.94-2.75(m,4H),1.85-1.72(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)98.3%；Rt%2.69min.UPLC/MS:(MS+)433.1,(MS-)431.2。
实施例148：N-(1-甲基哌啶-3-基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯 基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0000337717070002411
将LiHMDS(1.99mL溶解于THF的1.0M溶液；1.99mmol;4.5当量)添加到{4-[4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)-[1,2,3]***-1-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(200mg;0.44mmol;1.0当量)、3-氨基-1-甲基哌啶二盐酸盐，98%(99mg;0.53mmol;1.2当量)、氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)、(7.0mg;0.01mmol;0.02当量)和二环己基-(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-联苯基-2-基)磷烷(5.0mg;0.01mmol;0.02当量)在DMF(500μl)中的脱气悬浮液中。然后将反应混合物于70℃下加热O/N。因为反应未完成，所以进一步添加3-氨基-1-甲基哌啶二盐酸盐(99mg;0.53mmol;1.2当量)、氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(7.0mg;0.01mmol;0.02当量)、二环己基-(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(5.0mg;0.01mmol;0.02当量)和LiHMDS(1.99mL溶解于THF的1.0M；1.99mmol;4.5当量)，将反应混合物再次于70℃下加热12h。用DCM稀释再用水清洗。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC进纯化，获得作为棕色固体的标题化合物(10mg;5%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6-d6):12.96(brs,1H),9.26(s,1H),8.14(d,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),7.36-7.33(m,1H),6.96-6.92(m,2H),5.36(m,1H),3.64-3.55(m,11H),3.00(m,1H),2.73(m,1H),2.23(m,3H),1.99-1.59(m,3H),1.30(m,1H).HPLC(最大吸收作图法)94.3%；Rt%1.99min.UPLC/MS:(MS+)487.3,(MS-)485.3。
实施例149：N,N-二甲基-1-(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-三 唑-4-基}-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-胺
步骤(a)(4-{4-[5-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-[1,2,3]***-1-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的合成
Figure BDA0000337717070002421
按照中间体41的步骤(a)中所描述的程序，但起始于{4-[4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)-[1,2,3]***-1-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(1.8g;3.99mmol;1.0当量)，获得作为白色固体的标题化合物(1.61g,75%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.57(d,J=1.5Hz,1H),8.24-8.13(m,2H),7.86(d,J=8.9Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.68-7.63(m,1H),6.04-5.93(m,1H),3.94(d,J=11.7Hz,1H),3.86-3.75(m,1H),3.53(d,J=68.4Hz,8H),2.47-2.37(m,1H),2.16-1.97(m,2H),1.88-1.70(m,1H),1.68-1.55(m,2H).UPLC/MS:(MS+)537.4。
步骤(b)N,N-二甲基-1-[3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]吡咯烷-3-胺的合成
Figure BDA0000337717070002431
将4-{4-[5-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-[1,2,3]***-1-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(150mg;0.28mmol;1.0当量)，3-(二甲基氨基)吡咯烷(38mg;0.33mmol;1.2当量)、2-2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基(13mg;0.03mmol;0.1当量)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基叔丁基醚(23mg;0.03mmol;0.1当量)和叔丁醇钠(134mg;1.40mmol;5.0当量)在干燥THF(3.0mL)中的混合物在密封管中在微波中于100℃加热15分钟。用DCM稀释再用水清洗。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法进行纯化(DCM:MeOH，梯度为100:0至90:10)，获得作为棕色液体的标题化合物(110mg,69%)。
1HNMR(DMSO)δ9.32(s,1H),8.16(d,J=8.7Hz,2H),7.69-7.63(m,3H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),6.99(dd,J=9.0Hz,2.0Hz,1H),5.84(dd,J=10.0Hz,2.0Hz,1H),3.95-3.91(m,1H),3.82-3.30(m,13H),2.88-2.80(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.23(s,6H),2.19(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.94-1.75(m,2H),1.60(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)98.8%；Rt%2.74min.UPLC/MS:(MS+)571.6。
步骤(c)N,N-二甲基-1-(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-胺的合成
Figure BDA0000337717070002432
将氯化氢(0.72mL溶解于二氧六环的4N溶液)添加到N,N-二甲基-1-[3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]吡咯烷-3-胺(110mg;0.19mmol;1.0当量)溶解于DCM(1.1mL)和MeOH(0.55mL)的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌O/N。然后减压除去溶剂，利用制备型HPLC对残留物进行纯化，获得作为黄色粉末的标题化合物(65mg,69%)。
1HNMR(300MHz,MeOD):8.98(s,1H),8.14(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=9.1Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.13(dd,J=8.1Hz,2.0Hz,1H),3.80-3.68(m,9H),3.63-3.43(m,4H),2.84(s,6H),2.61-2.51(m,1H),2.30-2.21(m,1H).HPLC(最大吸收作图法)96.0%；Rt%2.12min.UPLC/MS:(MS+)487.4,(MS-)485.3。
实施例150：2,2,2-三氟-1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯 基}乙醇
Figure BDA0000337717070002441
将1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(296mg;1.16mmol;1.1当量)、3-乙炔基-1H-吲唑(150mg;1.06mmol;1.0当量)、叠氮化钠(75mg;1.16mmol;1.1当量)、D-(-)-异抗坏血酸钠盐(21mg;0.11mmol;0.1当量)、碘化亚铜(20mg;0.11mmol;0.1当量)和反式-1,2-二(甲基氨基)环己烷(22mg;0.16mmol;0.15当量)在DMSO(2.6mL)和水(0.5mL)中耳朵混合物在密封管中于70℃加热48h。
将反应混合物倾倒入饱和NH4OH溶液，用DCM萃取(2次)。将合并的有机相用盐水清洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC纯化，获得作为米黄色固体的标题化合物(100mg,26%)。
1HNMR(DMSO)δ13.38(brs,1H),9.33(s,1H),8.36(dt,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),8.12(d,J=8.7Hz,2H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.61(dt,J=8.4Hz,1.0Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.05(bs,1H),5.34(q,J=7.2Hz,1H).HPLC(最大吸收作图法)100.0%；Rt%3.83min.UPLC/MS:(MS+)360.4,(MS-)358.4。
实施例151和152：3-(1-{4-[(3-外型)-8-环己基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3- 基]苯基}-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-吲唑和3-(1-{4-[(3-内型)-8-环己基 -8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]苯基}-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-吲唑
Figure BDA0000337717070002451
按照中间体10中所描述的程序，但起始于3-(4-叠氮基苯基)-8-环己基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(135mg;0.43mmol;1.0当量)和3-乙炔基-1H-吲唑(62mg;0.43mmol;1.0当量)，获得作为内型:外型异构体70:30混合物的标题化合物(110.00mg;38%)。通过使用ChiralpakIA柱(250×20Mm，5μm)的SFC，利用含有0.1%DIEA的50%EtOH以80mL/min将两种异构体加以分离。
第一洗脱化合物：外型异构体,米黄色固体,20mg。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6-d6):13.36(brs,1H),9.27(s,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),4.40-3.61(m,2H),3.15(m1H),2.10-1.69(m,10H),1.58(m,3H),1.31-1.08(m,6H)。
第二洗脱化合物:内型异构体，米黄色固体，40mg。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6-d6):13.35(brs,1H),9.27(s,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=8.6Hz,2H),7.62-7.57(m,3H),7.46-7.41(m,1H),7.28-7.22(m,1H),3.56(m,2H),3.09(quint.,J=7.2Hz,1H),2.36-2.20(m,3H),1.90-1.86(m,2H),1.79-1.72(m,4H),1.62-1.57(m,2H),1.45-1.41(m,2H),1.29-1.06(m,6H)。
实施例153：3-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H- 吲唑-5-基)氧]丙-1-醇
步骤(a)3-[(1-(4-甲氧基苄基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)氧]丙-1-醇的的合成
Figure BDA0000337717070002461
将1-(4-甲氧基苄基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-醇(60mg;0.12mmol;1.0当量)、3-溴-1-丙醇(24mg;0.18mmol;1.5当量)和碳酸铯(77mg;0.24mmol;2.0当量)溶解于DMF(1.2mL)的溶液于室温下搅拌O/N。然后将反应混合物用DCM稀释，用盐水清洗。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用制备型HPLC对粗产物进行纯化，获得作为白色粉末的标题化合物(43mg,64%)。
UPLC/MS:(MS+)569.2。
步骤(b)3-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)氧]丙-1-醇的合成
Figure BDA0000337717070002462
将3-[(1-(4-甲氧基苄基)-3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1H-吲唑-5-基)氧]丙-1-醇(43mg;0.08mmol;1.0当量)和苯甲醚(124mL，1.13mmol,15当量)溶解于TFA(2mL)和水(2.7mL)的溶液于室温下搅拌48h。将反应混合物减压浓缩，利用制备型HPLC进行纯化，获得作为棕色胶的标题化合物(10.5mg,31%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),9.35(s,1H),8.15(d,J=8.6Hz,2H),7.77-7.72(m,1H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.52(d,J=9.0Hz,1H),7.10(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),4.61(t,J=5.2Hz,1H),4.21-4.06(m,2H),3.78-3.24(m,10H),2.02-1.82(m,2H).HPLC(最大吸收作图法)97.2%；Rt%2.63min.UPLC/MS:(MS+)449.1,(MS-)447.1。
实施例154：(4S)-4-[(3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4- 基}-1H-吲唑-5-基)甲氧基]二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure BDA0000337717070002471
在1分钟内将甲磺酸酐(113mg;0.65mmol;1.6当量)溶解于DCM(3.0mL)的溶液逐滴添加到含有活化分子筛的[3-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲醇(194mg;0.40mmol;1.0当量)溶解于DIEA(1.0mL;5.9mmol;15当量)和DCM(3.0mL)的溶液中。10分钟后，在2分钟内逐滴添加(S)-3-羟基-γ-丁内酯(160mg;1.57mmol;4当量)溶解于DCM(1.0mL)的溶液。然后将反应混合物于室温下搅拌16h。经过硅藻土垫进行过滤，将滤液减压浓缩。将残留物重新溶解于MeOH(2mL)，添加氯化氢(8mL溶解于二氧六环的4N溶液)。将反应混合物于室温下搅拌3h，然后减压浓缩。利用制备型HPLC进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物(14mg,7%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),9.38(s,1H),8.33(s,1H),8.15(d,J=8.5Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.49-7.37(m,1H),4.69(s,2H),4.47-4.34(m,3H),3.82-3.40(m,8H),2.88(dd,J=17.8,5.7Hz,1H),2.56(d,J=17.8Hz,1H).HPLC(最大吸收作图法)96.5%；Rt%2.59min.UPLC/MS:(MS+)489.5,(MS-)487.6。
可以按照上述实施例中所描述的方法和技术制备表1中所描述的实施例155至299。
表1：
Figure BDA0000337717070002491
Figure BDA0000337717070002501
Figure BDA0000337717070002511
Figure BDA0000337717070002521
Figure BDA0000337717070002541
Figure BDA0000337717070002551
Figure BDA0000337717070002561
Figure BDA0000337717070002581
Figure BDA0000337717070002591
Figure BDA0000337717070002601
Figure BDA0000337717070002611
Figure BDA0000337717070002631
Figure BDA0000337717070002641
Figure BDA0000337717070002651
Figure BDA0000337717070002661
Figure BDA0000337717070002671
Figure BDA0000337717070002681
Figure BDA0000337717070002701
Figure BDA0000337717070002711
Figure BDA0000337717070002721
Figure BDA0000337717070002731
Figure BDA0000337717070002741
Figure BDA0000337717070002751
Figure BDA0000337717070002761
Figure BDA0000337717070002771
Figure BDA0000337717070002781
Figure BDA0000337717070002791
Figure BDA0000337717070002801
Figure BDA0000337717070002821
Figure BDA0000337717070002831
Figure BDA0000337717070002841
Figure BDA0000337717070002851
Figure BDA0000337717070002861
Figure BDA0000337717070002871
Figure BDA0000337717070002881
Figure BDA0000337717070002891
Figure BDA0000337717070002901
Figure BDA0000337717070002911
Figure BDA0000337717070002921
Figure BDA0000337717070002931
Figure BDA0000337717070002941
Figure BDA0000337717070002951
Figure BDA0000337717070002961
实施例300:体外试验
IRAK1酶学测定：
IRAK1是人纯化重组酶(His-TEV-IRAK1(194-712))
在此试验中，IRAK-1水解ATP并且自磷酸化。
ATP消耗形式：
对IRAK-1抑制的测量是在基于荧光测定(
Figure BDA0000337717070002971
ATPDetection Reagent Lonza：基于BaselCHLT07-501)的384孔形式中完成。此
Figure BDA0000337717070002972
测定是在从ATP和荧光素发出光的激酶活性和光素酶活性之后基于孔中剩余的ATP的生物发光测量。
将His-TEV-IRAK-1(30ng/孔)、ATP(1.5μM)和溶解于DMSO的化合物(浓度范围为20μM至1nM)或者对照物(2%DMSO)于30℃下在测定缓冲液(包含：4-羟乙基哌嗪乙磺酸(pH=7.0)50mM、无脂肪酸BSA0.1%、二硫苏糖醇DTT2mM、MgCl210mM、EGTA0.5mM、Triton-X-1000.01%)中保温培养2小时。
通过按照供应商指导添加Detection Reagent mix而中止激酶反应。然后，在1小时保温培养后利用发光计(BMG Pherastar读数器或等效物)测量发光信号。
Flashplate形式：
IRAK-1抑制的测量是在链霉亲和素涂布的384孔FlashPlate(PerkinElmer#SMP410A)中进行。将His-TEV-IRAK-1(15ng/孔)、ATP(1μM，[33P]ATP0.25μCi/孔)和溶解于DMSO的化合物(浓度范围为20μM至1nM)或对照物(2%DMSO)在测定缓冲液中(包含：4-羟乙基哌嗪乙磺酸(pH=7.0)50mM、无脂肪酸BSA0.1%、二硫苏糖醇DTT2mM、MgCl210mM、EGTA0.5mM、Triton-X-1000.01%)于30℃下保温培养3小时。
通过添加EDTA而停止激酶反应。丢弃上清液，将培养板用150mMNaCl清洗三次，然后在Microbeta Trilux读数器中测量放射性。
IRAK4酶学测定：
IRAK4是人纯化重组酶(His-TEV-IRAK1(194-712)
IRAK4水解ATP，并且自磷酸化和磷酸化丝氨酸/苏氨酸类的肽底物(STK:61ST1BLC，购自总部位于Bagnols/Cèze法国的CisBioInternational公司)。
ATP消耗形式：
IRAK-4抑制的测量是在基于发光测定(
Figure BDA0000337717070002981
ATP DetectionReagent Lonza：总部位于BaselCHLT07-501)的384孔形式中进行。此
Figure BDA0000337717070002982
测定是在由ATP和荧光素发出光的激酶活性和荧光素酶活性之后基于孔中剩余的ATP的生物发光测量。
将His-TEV-IRAK4(8ng/孔)、ATP(2μM)、STK1-生物素肽(300nM)和溶解于DMSO的化合物(浓度范围为20μM至1nM的)或对照物(2%DMSO)在测定缓冲液(包含：4-羟乙基哌嗪乙磺酸(pH=7.0)50mM、无脂肪酸BSA0.1%、二硫苏糖醇DTT2mM、MgCl210mM、EGTA0.5mM、Tween-200.01%、MnCl25mM)中于30℃下保温培养2小时。
通过按照供应商指导添加
Figure BDA0000337717070002983
ATP Detection Reagent mix而中止激酶反应。然后，在1小时保温培养后，用发光计(BMG Pherastar读数器或等效物)测量发光信号。
Flashplate形式：
IRAK-4抑制的测量是在链霉亲和素涂布的384孔FlashPlate(PerkinElmer#SMP410A)中进行。将His-TEV-IRAK4(20ng/孔)、ATP(2μM，[33P]ATP0.25μCi/孔)、STK1-生物素肽(300nM)和溶解于DMSO的化合物(浓度范围为20μM至1nM)或对照物(2%DMSO)在测定缓冲液(包含：4-羟乙基哌嗪乙磺酸(pH=7.0)50mM、脂肪酸BSA0.1%、二硫苏糖醇DTT2mM、MgCl210mM、EGTA0.5mM、Tween-200.01%、MnCl25mM)中于30℃下保温培养3小时。
通过添加EDTA而中止激酶反应。丢弃上清液，将培养板用150mMNaCl清洗三次，然后在Microbeta Trilux读数器中测量放射性。
IRAKIL8分泌功能测定：
THP1细胞是从急性单核细胞白血病患者中获得的人单核细胞。在THP1细胞膜表面上表达的IL-1β受体引起IL-8释放。IRAK是在TLR和TNF、IL-18、IL-33和IL-1受体下游起信号转导作用的激酶。
在细胞中，IRAK4位于IRAK1的上游。
由总部位于Bagnols/Cèze法国的CysBio International公司所提供的人IL8试剂盒，能够对细胞培养上清液中的IL-8进行定量测定。
分别用铕穴状化合物和XL665标记抗细胞因子-IL8抗体。当结合到IL-8分子时，这两种抗体非常接近，从而发生FRET(荧光共振能量转移)。此FRET与IL-8浓度成比例地增加，并且可转变成IL8pg的量。
在第1天将THP-1细胞以30000细胞/孔的密度接种在使用RPMI1640的384孔培养板中。将化合物4x/2%DMSO(浓度范围为20μM至1nM)和IL1β4×以100ng/ml的浓度添加到细胞中，于7℃下在5%CO2中保温培养一夜。在第2天通过按照供应商指导将10μl上清液与10μl铕穴状化合物和XL665的复合溶液(v:v)加以混合，而进行IL-8分泌的测量。
在30℃下保温培养3小时后，用BMG Pherasta读数器或等效物测量HTRF(均相时间分辨荧光)信号。
将结果总结于下面的表2中：
Figure BDA0000337717070002991
Figure BDA0000337717070003001
Figure BDA0000337717070003011
Figure BDA0000337717070003021
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Figure BDA0000337717070003531
Figure BDA0000337717070003541
Figure BDA0000337717070003561
*：1μM<IC50<5μM
**：0.1μM<IC50<1μM
***：IC50<0.1μM
n.d：未检出
实施例301：人PBMC中的IRAKIL-6分泌功能测定
利用聚蔗糖泛影葡胺密度离心法，从健康志愿者的肝素化全血的白细胞层中纯化出PBMC。将分离的PBMC用PBS清洗2次，计数，以7x104细胞/孔的密度接种在含有10%热灭活FBS的180μl完全RPMI1640培养基中。的将PBMC与溶解于DMSO(最终DMSO浓度为0.33%)的测试物的序列稀释液于37℃在5%CO2的培养箱中进行1小时的预保温培养。然后用10ng/ml的IL-1(最终体积为200μl)刺激PBMC，继续保温培养18-20h。收集上清液，按照供应商的指导、使用Duo-setELISA套组(R&D Systems)对IL-6进行定量。
将结果总结于下面的表3中：
表3：
Figure BDA0000337717070003571
Figure BDA0000337717070003581
Figure BDA0000337717070003611
*：200nM<IC50<2μM
**：IC50<200nM
实施例302：小鼠中由LPS引起的细胞因子释放
向雌性C57B6小鼠(8-10周，4-6小鼠/组)口服给予赋形剂(40%，溶解于水的β环糊精(Kleptose))、参考化合物***(1mg/kg)或者三种不同剂量的化合物1(以10mL/kg，10、30和60mg/kg)。在化合物给药30分钟后，将LPS(0111:B4，1mg/kg)对小鼠腹腔注射。在LPS注射2小时后，处死小鼠。采集血清；利用ELISA或CBA测定细胞因子水平(TNF-α和IL-6)。在小鼠中化合物1剂量依赖型地抑制由LPS-引起的TNF和IL-6释放，如下面表4中所示。
表4：对小鼠中LPS-引起的TNF和IL-6释放的抑制
剂量(口服) TNF-α IL-6
***1mpk 97%INH 83%INH
cpd110mpk 36%INH 9%INH
cpd130mpk 43%INH 25%INH
cpd160mpk 61%INH 66%INH
实施例303：药物制剂的制备
制剂1-片剂
将干粉形态的式(I)的化合物与干燥的明胶粘合剂以大约1:2的重量比混合。添加少量作为润滑剂的硬脂酸镁。在压片机中将该混合物制成240-270mg片剂(每片中含有80-90mg本发明的活性化合物)。
制剂2-胶囊
以大约1:1的重量比将干粉形态的式(I)的化合物与淀粉稀释剂混合。将该混合物填充入250mg胶囊(每粒胶囊中含有125mg本发明的活性化合物)。
制剂3-液体剂
将式(I)的化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，过筛(美国标准10目)，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，搅拌下添加到上述混合物中。然后添加充足的水至5mL总体积。
制剂4-片剂
将干粉形态的式(I)的化合物与干燥的明胶粘合剂以大约1:2的重量比混合。添加少量作为润滑剂的硬脂酸镁。在压片机中将该混合物制成450-900mg的片剂(150-300mg本发明的活性化合物)。
制剂5-注射剂
将式(I)的化合物溶解于缓冲的无菌盐水可注射水性介质中，达到大约5mg/mL的浓度。

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物和立体异构体，包括所有比率的它们的混合物，
其中
Q表示Ar或Het，
E表示-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO2、-(CH2)q-、-(CH2)mNHCO-、或单键，
R1表示H、OH、NH-C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、CO-Het1、NH-Het1、CO-Ar1、O-Ar1、Ar1、NH-Ar1、-(CH2)qHet1、-CONH-(CH2)qHet1、-CONH-Het1、-(CH2)qO-Het1、-(CH2)qO-Ar1、-(CH2)qAr1、-CONH-(CH2)qAr1、-CONH-Ar1、-CONHC3-C6-环烷基、-(CH2)qHal、-(CH2)qCyc、CF3、-(CH2)sNH-(CH2)q-Het1、-(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1，其中NH-C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基可被独立地选自OC1-C3-烷基、OH、CONH2、NH2的1至3个基团取代，
R2表示H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Hal、CF3，优选H，
R3表示Het1、Ar1、NRaRb、COOH、-(CH2)qHet1、-(CH2)qAr1、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)qCOOH、或C1-C6-烷基(其中1至3氢原子可独立地被OH或CF3取代)
R4表示H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、Hal；
Ra表示H、直链、支链或环状C1-C6-烷基，
Rb表示H、Hetb、Arb、-CO-Hetb、-CO-Arb、C3-C8-环烷基或者具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中1至3个氢原子可被Hetb、Arb、NH2、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)(C3-C8-环烷基)、NH(C3-C8-环烷基)、O(C1-C6-烷基)、CN、OH、CF3、Hal取代；
n为0、1、2、3或4，
m为0、1、2、3或4，
q为1、2或3，
s为0、1、2或3，
Hal表示Cl、Br、I、F，优选Cl或F；
Ar表示具有6至14个碳原子的二价单环或稠合的二环亚芳基，该基团可进一步被1至4个选自Hal、C1-C6-烷基、-(CH2)mOC1-C6-烷基、CN、OH、NO2、CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6-烷基的取代基所取代；
Het表示具有1至5个独立地选自N、O、S的杂原子和/或基团-C=O的二价单环或稠合的二环不饱和、饱和或芳香族杂环基，该杂环基可进一步被1至4个选自Hal、C1-C6-烷基、-(CH2)mOC1-C6-烷基、CN、OH、NO2、CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6-烷基的取代基所取代；
Ar1表示具有6至14个碳原子的单环或二环、芳香族碳环，所述环是未取代的或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6-烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-COC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、基团Rb例如-CH2O(C1-C6-烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)单取代、二取代或三取代；
Het1表示具有1至4个独立地选自N、O、S的杂原子和/或CO基的单环或二环(稠环、桥环或螺环)饱和、不饱和或芳香族杂环，该杂环是未取代的或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-COH、-COOH、-CONH2、-COC1-C6-烷基、-NHCO(C3-C6环烷基)、基团Rb-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)单取代、二取代或三取代；
Hetb表示具有1至4个独立地选自N、O、S的杂原子和/或CO基团的单环或二环(稠环或螺环)饱和、不饱和或芳香族杂环，该杂环是未取代的或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2，或者被直链或支链C1-C6-烷基(其中1至3个氢原子可被NH2、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)(C3-C8-环烷基)、NH(C3-C8-环烷基)、O(C1-C6-烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-环烷基取代)，或者被含有选自O、S和N的杂原子的4至8元杂环单取代、二取代或三取代，
Arb表示具有6至14个碳原子的单环或二环、芳香族碳环，该碳环是未取代或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2，或者被直链或支链C1-C6-烷基(其中1至3个氢原子可被NH2、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)(C3-C8-环烷基)、NH(C3-C8-环烷基)、O(C1-C6-烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-环烷基取代)，或者被含有选自O、S和N的杂原子的4至8元杂环单取代、二取代或三取代；
Cyc表示具有3至8个碳原子优选5或6个碳原子的饱和或不饱和的碳环，其中1至5个氢原子被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6-烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-COC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、基团Rb例如-CH2O(C1-C6-烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)取代。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中基团Q-E-R3表示下列基团之一：
Figure FDA0000337717060000041
Figure FDA0000337717060000061
Figure FDA0000337717060000071
Figure FDA0000337717060000081
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Figure FDA0000337717060000101
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Figure FDA0000337717060000121
Figure FDA0000337717060000131
Figure FDA0000337717060000151
Figure FDA0000337717060000161
Figure FDA0000337717060000171
3.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中R1表示H、Hal、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、或者以下基团之一：
Figure FDA0000337717060000191
Figure FDA0000337717060000201
Figure FDA0000337717060000211
4.如权利要求1至3所述的式(I)的化合物，其中所述化合物是选自下组：
Figure FDA0000337717060000212
Figure FDA0000337717060000251
Figure FDA0000337717060000261
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Figure FDA0000337717060000711
Figure FDA0000337717060000721
Figure FDA0000337717060000731
5.用作药物的式(I)的化合物：
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物和立体异构体，包括所有比率的它们的混合物，
其中
Q表示Ar或者Het，
E表示-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO2、-(CH2)q-、-(CH2)mNHCO-、或单键，
R1表示H、OH、NH-C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、CO-Het1、NH-Het1、CO-Ar1、O-Ar1、Ar1、NH-Ar1、-(CH2)qHet1、-CONH-(CH2)qHet1、-CONH-Het1、-(CH2)qO-Het1、-(CH2)qO-Ar1、-(CH2)qAr1、-CONH-(CH2)qAr1、-CONH-Ar1、-CONHC3-C6-环烷基、-(CH2)qHal、-(CH2)qCyc、CF3、-(CH2)qNH-(CH2)q-Het1、-(CH2)qNH-(CH2)q-Ar1，其中NH-C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基可进一步被1至3个独立地选自OC1-C3-烷基、OH、CONH2、NH2的基所取代，
R2表示H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Hal、CF3，优选H，
R3表示Het1、Ar1、NRaRb、COOH、-(CH2)qHet1、-(CH2)qAr1、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)qCOOH、或者C1-C6-烷基，其中1至3氢原子可独立地被OH或CF3取代；
R4表示H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、Hal；
Ra表示H、直链、支链或环状的C1-C6-烷基；
Rb表示H、Hetb、Arb、-CO-Hetb、-CO-Arb、C3-C8-环烷基或者具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中1至3个氢原子可被Hetb、Arb、NH2、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)(C3-C8-环烷基)、NH(C3-C8-环烷基)、O(C1-C6-烷基)、CN、OH、CF3、Hal所取代；
n为0、1、2、3或4，
m为0、1、2、3或4，
q为1、2或3，
s为0、1、2或3，
Hal表示Cl、Br、I、F，优选Cl或F；
Ar表示具有6至14个碳原子的二价单环或稠合二环亚芳基，该亚芳基可进一步被选自Hal、C1-C6-烷基、-(CH2)mOC1-C6-烷基、CN、OH、NO2、CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6-烷基的1至4个取代基所取代；
Het表示具有1至5个独立地选自N、O、S的杂原子和/或基团-C=O的二价单环或稠合的二环的不饱和、饱和或芳香族杂环基，该杂环基可进一步被选自Hal、C1-C6-烷基、-(CH2)mOC1-C6-烷基、CN、OH、NO2、CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6-烷基的1至4个取代基所取代；
Ar1表示具有6至14个碳原子的单环或二环、芳香族碳环，该碳环是未取代或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6-烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-COC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、基团Rb例如-CH2O(C1-C6-烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)单取代、二取代或三取代。
Het1表示具有1至4个独立地选自N、O、S的杂原子和/或CO基的单环或二环(稠环、桥环或螺环)饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环是未取代或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-COH、-COOH、-CONH2、-COC1-C6-烷基、-NHCO(C3-C6环烷基)、基团Rb、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)单取代、二取代或三取代；
Hetb表示具有1至4个独立地选自N、O、S的杂原子和/或CO基的单环或二环(稠环或螺环)饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2，或者被直链或支链C1-C6-烷基(其中1至3个氢原子可被NH2、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)(C3-C8-环烷基)、NH(C3-C8-环烷基)、O(C1-C6-烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-环烷基取代)，或者被含有选自O、S和N的杂原子的4至8元杂环所单取代、二取代或三取代；
Arb表示具有6至14个碳原子的单环或二环的芳香族碳环，该碳环是未取代的或者被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2，或者被直链或支链C1-C6-烷基(其中1至3个氢原子可被NH2、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)(C3-C8-环烷基)、NH(C3-C8-环烷基)、O(C1-C6-烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-环烷基取代)，或者被含有选自O、S和N的杂原子的4至8元杂环单取代、二取代或三取代；
Cyc表示具有3至8个碳原子优选5或6个碳原子的饱和或不饱和的碳环，其中1至5个H原子被Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6-烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-COC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、基团Rb例如-CH2O(C1-C6-烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)取代。
6.如权利要求5所述的化合物，用于治疗或预防炎症性疾病、自体免疫疾病、癌症或多发性硬化症及相关疾病。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述自体免疫性疾病是选自哮喘、类风湿关节炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、***、腹腔病、转谷氨酰胺酶1抗体、南美洲锥虫病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎氏病、IgA肾病、原发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、混合性***病、硬斑病、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿关节炎、精神***症、硬皮病、舍格林氏综合征、僵人综合征、全身性硬化病、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白癫风、韦格纳肉芽肿病。
8.如权利要求6所述的化合物，其中所述疾病是选自类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊椎炎、骨质疏松、全身性硬化病、多发性硬化症、银屑病、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白D血症和周期性发热综合征、Cryopyrin相关周期性综合征、施尼茨勒综合征、全身型幼年特发性关节炎、成人型斯蒂尔病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、腹腔病、DIRA(IL-1受体拮抗剂缺乏)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、癌症。
9.如权利要求6所述的化合物，其中所述疾病是选自类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、全身性红斑狼疮。
10.如权利要求1所述的式(I)的化合物，用于预防和/或治疗与IRAK过度表达相关的疾病。
11.一种套组，所述套组是由以下单独的包所组成：
(a)有效量的式(I)的化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物和立体异构体，包括所有比率的它们放入混合物，以及
(b)有效量的另一种药物活性成分。
12.一种药物组合物，含有至少一种如权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其另外含有至少一种其它的用于治疗炎症性疾病或免疫疾病的药物。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中另外含有至少一种其它的免疫调节剂。
15.用于制备如权利要求1至4所述的式(I)的化合物的方法，包括：使化合物II与式(III)的化合物反应的步骤，
在化合物II中，R1、R2、R4和n是如权利要求1中的定义并且其中PG1表示H或氮保护基，
Figure FDA0000337717060000782
在式III中，Q、E和R3是如权利要求1中的定义的。
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