CN110234318A - 酰胺化合物及其应用 - Google Patents

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methyl
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钟政和
曾喜梁
杨永宁
陈彦甫
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Haoyun Co Ltd
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Abstract

一种如下所示的式(I)化合物及其药学上可接受的盐类：其中，R1、R2、L和Z各自在说明书中定义。本发明另提供使用式(I)化合物或其盐类以及含其的医药组合物用于降低血糖浓度和治疗升糖素相关疾病的方法。

Description

酰胺化合物及其应用
本发明要求2017年1月24日提交的美国临时申请第62/449,620号的权益，其并入本文以供参酌。
技术领域
本发明涉及一种作为升糖素受体的拮抗剂或反激动剂的化合物、包含其的医药组合物及该化合物或该组合物的用途。
背景技术
糖尿病为公共卫生的重要议题，并且影响世界上数百万人。二种可调节血糖恒定的重要荷尔蒙：胰岛素和升糖素，在糖尿病中具有重要角色。升糖素由胰岛细胞α所分泌，并且可促进肝醣分解以及糖质新生。此外，升糖素讯息亦可影响脂质代谢、食物摄取、心血管***，以及脂肪组织重量。升糖素讯息传导的拮抗作用长久以来被用于糖尿病的潜在治疗方法，许多治疗是利用干扰受体-配体的结合而完成的。升糖素受体为B类G蛋白偶联受体，并且主要于肝脏表现，其它组织则较少。小分子对于升糖素受体的拮抗作用可降低下游第二传讯者(secondary messenger)，包括cAMP和钙离子，致使糖质新生基因表现以及后续血糖提升。升糖素受体-/-的小鼠对于饮食引发的肥胖以及链佐霉素引发的糖尿病具有抗性。多种小分子升糖素受体拮抗剂近期已开始进行临床试验，并且，相对于安慰剂而言，对于降低血糖具有显著功效。升糖素受体拮抗作用可用于保护心肌细胞，对于心血管疾病亦有所助益。在升糖素受体不活化的模式小鼠中可具有较高存活率以及较低心肌梗塞后的衰竭。
因此，有必要研发新颖升糖素受体调节剂，并且具有较少、较低的不良副作用，以用于治疗。
发明内容
本发明涉及一种酰胺化合物，可作为治疗升糖素相关疾病的升糖素受体调节剂。该化合物可作为升糖素受体的拮抗剂或反激动剂，相较于已知的治疗药剂，更可提高调节升糖素受体的效率以降低血糖浓度，具有无法预期的功效。
本发明的一实施方式为提供如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐类：
在式(I)中，R1为 R2为-CH2CH2CO2R5或-CH2CH2SO3H；L为-X-CH(R6)-或-CH(R6)-X-；X为NH或O；以及Z为C或N；其中R3为C1-6烷基、芳基或杂芳基，该C1-6烷基选择性地经一至三卤素取代，以及该芳基和杂芳基各自选择性地经选自C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、经卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素所构成的群组的一至三取代基取代；R4为选自氢、卤素、羟基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、经卤素取代的C1-6烷基和C3-10环烷基所构成的群组的一至三取代基；R5为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和经卤素取代的C1-6烷基；以及R6为C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-10杂环烷基，该C1-6烷基为选择性地经卤素、羟基、C1-6烷氧基和芳基所构成的群组的一至三取代基取代，以及该C3-10环烷基和C1-10杂环烷基选择性地经C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素所构成的群组的一至二取代基取代。
本说明书中的用语“烷基”指涉直链或具有支链碳氢取代基，包括1-20(例如，1-10和1-6)个碳原子。烷基的例示包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基。
本说明书中的用语“环烷基”指涉饱和或部分不饱和的单环、双环、三环、四环碳氢取代基，具有3-12(例如，3-10和3-8)个碳原子。环烷基的例示包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基(cyclopentenyl)、环己基；环己烯基(cyclohexenyl)、环庚基和环辛基。
本说明书中的用语“杂环烷基”指涉非芳香5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环***，具有一或多杂原子(例如O、N、P和S)。杂环烷基的例示包括哌嗪基(piperazinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、二氢噻二唑基(dihydrothiadiazolyl)、二恶基(dioxanyl)、吗啉基(morpholinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropuranyl)和四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)。
本说明书中的用语“烷氧基”指涉-O-烷基基团。烷氧基的例示包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。
本说明书中的用语“卤素”指涉氟、氯、溴或碘的自由基。本说明书中的用语“胺基”指涉衍生自胺的自由基，可为未经取代或具有一或二烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基。
本说明书中的用语“芳基”指涉6碳单环、10碳双环、14碳三环的芳香环***。芳基的例示包括苯基、萘基和蒽基。
本说明书中的用语“杂芳基”指涉5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环***，具有一或多杂原子(例如，O、N、P和S)。杂芳基的例示包括***基(triazolyl)、恶唑基(oxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)、噻唑基(thiazolyl)和苯并噻唑基(benzothiazolyl)。
在本发明中叙及的烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基皆包括经取代及未经取代的基团。环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基可能具有的取代基包括但不限于C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、胺基、C1-C10烷胺基、C1-C20二烷胺基(dialkylamino)、芳胺基(arylamino)、二芳胺基(diarylamino)、C1-C10烷磺酰胺基(alkylsulfonamino)、芳磺酰胺基(arylsulfonamino)、C1-C10烷亚胺基(alkylimino)、芳亚胺基(arylimino)、C1-C10烷磺酰亚胺基(alkylsulfonimino)、芳磺酰亚胺基(arylsulfonimino)、羟基、卤素、硫基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷磺酰基、芳磺酰基、酰胺基(acylamino)、胺酰基(aminoacyl)、胺硫酰基(aminothioacyl)、酰胺基(amido)、甲脒基(amidino)、胍(guanidine)、脲基(ureido)、硫脲基(thioureido)、氰基、硝基、亚硝基、三氮基(azido)、酰基、硫酰基(thioacyl)、酰氧基(acyloxy)、羧基和羧酸酯。另一方面，烷基可能具有的取代基包括但不限于全部前述取代基，除了C1-C10烷基。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基亦可彼此稠合。
前述式(I)化合物之外，本发明亦应用于其药学上可接受的盐类和溶剂合物。一盐类可形成于化合物的阴离子和正电基团之间。适当的阴离子的例示包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、苹果酸、甲苯磺酸(tosylate)、酒石酸(tartrate)、反丁烯二酸(fumurate)、谷氨酸(glutamate)、葡糖醛酸(glucuronate)、乳酸盐、戊二酸和马来酸(maleate)。一盐类亦可形成于化合物的阳离子和负电基团之间。适当的阳离子的例示包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，如四甲基铵离子。盐类进一步包括具有四级氮原子的化合物。溶剂合物指涉形成于活性化合物和药学上可接受的溶剂间的复合物。药学上可接受的溶剂的例示包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸和乙醇胺。
本发明另一实施方式提供了一种医药组合物，用于治疗升糖素相关疾病，例如升糖素相关代谢异常(例如第一型糖尿病或第二型糖尿病)。
该医药组合物包括前述式(I)化合物中其中之一或其药学上可接受的盐类以及一药学上可接受的载剂。
本发明亦包括该组合物用于制备治疗升糖素相关疾病(例如代谢异常)的药物的用途。
口服的组成物可为任何口服可接受的剂型，包括胶囊、锭剂、乳剂、液态悬浮液、分散液及溶液。若为锭剂，通常使用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。一般也会添加润滑剂，如硬脂酸镁。若以胶囊的形式用于口服，可使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。若为液态悬浮液或乳剂用于口服，活性成分可悬浮或溶解于油相与乳化剂或悬浮剂的混合中。若有需要，可添加特定甜味剂、调味剂或着色剂。口服的固体剂量形式可由喷洒干燥技术、热熔挤出成形方法、微粒化及纳米研磨技术制备而成。
鼻式气雾或吸入组成物可根据医药剂型的技术领域中已知的技术制成。例如：该组合物可使用食盐水而制备为溶液，利用本技术领域中已知的苯甲醇或其他防腐剂、吸收促进剂、氟碳化物和/或其他溶解剂或分散剂。含活性化合物的组合物的给药方式亦可为经由直肠给药的栓剂形式。
医药组合物中的载剂必须是“可接受的”，代表载剂和组合物的活性成分相容(较佳可稳定活性成分)且不会对治疗对象有害。可使用一种或多种的溶解剂作为药物赋形剂，用于输送活性化合物。其他载体的例示包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠及D&C Yellow#10黄色试剂。
本发明另包括一种治疗升糖素相关疾病(例如代谢异常)的方法。
前述方法包括给予患者一有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐类。
前述化合物或包括其一或多种的医药组合物的给药途径包括口服、肠胃道外、喷剂吸入、局部、直肠、鼻腔、口颊或经由植入型容器向受试者给药。本说明书中的用语“肠胃道外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)、鞘内(intrathecal)、病灶内(intralesional)和颅内(intracranial)等注射或输液技术。
用于“治疗”指涉将化合物给予或应用于个体，以达成痊愈、改善、减缓、改变、医治、改进或影响疾病、病征或体质。“有效量”指可在患者身体内产生预期效果的化合物量。如公知技术所知，有效量依据给药途径、赋形剂使用和合并其他治疗方法(例如使用其他活性成分)的可能性而改变。
本发明其中一或多实施例详述于下文。本发明其他特征、目的和优势明确揭示于说明书和权利要求书中。
具体实施方式
下文详述式(I)化合物及其药学上可接受的盐类：
其中取代基R1、R2、L、和Z的定义与摘要相同。
在一实施例中，式(I)化合物的R1各自可为 一般而言，R2为-CH2CH2CO2R5；L为-X-CH(R6)-或-CH(R6)-X-，X为NH；以及，Z为C。例如，R1为L为-CH(R6)-X-，X为NH或O；以及，Z为C。L亦可为-X-CH(R6)-，X为NH或O。本实施例中，R3可为C1-6烷基，选择性地被苯基或吡啶基取代；以及，一般而言R6为C1-6烷基。
式(I)化合物的例示的R1为R2为-CH2CH2CO2R5；L为-X-CH(R6)-或-CH(R6)-X-；以及，Z为C，其中R3为C1-6烷基，选择性地被苯基或吡啶基取代；R5为H或C1-6烷基；R6为C1-6烷基；以及X为NH。
在另一实施例中，式(I)化合物中R1为一般而言，R4为H。同样地，R2可为-CH2CH2CO2R5；L可为-X-CH(R6)-或-CH(R6)-X-，X为NH，以及R6为C1-6烷基；以及，Z可为C或N。本实施例中，式(I)化合物的例示的R1为R2为-CH2CH2CO2R5；L为-X-CH(R6)-或-CH(R6)-X-；以及Z为C，其中R4为H，R5为H或C1-6烷基，R6为C1-6烷基，以及X为NH。本实施例中，式(I)化合物的另一例示的R1为R2为-CH2CH2CO2R5；L为-X-CH(R6)-或-CH(R6)-X-；以及Z为N，其中R4为H，R5为H或C1-6烷基，R6为C1-6烷基，以及X为NH。
前述实施例中，R3可为C1-6烷基、芳基或6元杂芳基，该C1-6烷基选择性地经一至三卤素取代，以及该芳基和6元杂芳基选择性地经选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、F和Cl所构成的群组的一至三取代基取代。
前述实施例中，R6可为C1-6烷基或C3-10环烷基，该C1-6烷基选择性地经选自氟、羟基、甲氧基和苯基所构成的群组的一至三取代基所取代。
针对式(I)的取代基L，X和R6所具有的碳可具有R或S的立体异构物，以及可具有90％以上的镜像异构物超越量(例如，≥95％和≥99％)。
本发明另提供治疗升糖素相关疾病的医药组合物，例如升糖素相关代谢异常(例如，第一型和第二型糖尿病)，该组合物包括前述式(I)化合物其中之一或其药学上可接受的盐类以及一药学上可接受的载剂。
本发明另提供治疗升糖素相关疾病的方法，包括给予患者一有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐类。
本发明中，患者可为哺乳类动物，例如，人类。
本发明中，升糖素相关的疾病、状况或异常可为，例如，高血糖症、第二型糖尿病、代谢症群、葡萄糖耐受不良、糖尿(glucosuria)、糖尿病肾病变(diabetic nephropathy)、糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、胰岛素抗性症群、白内障、肥胖、血脂异常(dyslipidemia)、高血压和心肌梗塞。但是，本发明不限于此，本发明的该化合物或其药学上可接受的盐类可应用于与升糖素讯息传导路径相关的其他疾病、状况或异常。本发明的一实施方式中，升糖素相关的疾病、状况或异常为高血糖症、第二型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性症群和肥胖。本发明的另一实施方式中，升糖素相关的疾病、状况或异常为第二型糖尿病。
本发明一实施例中，该化合物可选自揭示于表1至7的化合物1-1至1-62、化合物2-1至2-48化合物3-1至3-15、化合物4-1至4-30、化合物5-1至5-8、化合物6-1至6-2和化合物7-1至7-4所构成的群组的其中任一。本发明的一实施方式中，本发明的化合物可选自化合物1-2、化合物1-38、化合物1-39、化合物1-41、化合物1-43、化合物1-45、化合物1-47、化合物1-49、化合物2-18、化合物2-19、化合物2-27、化合物2-28和化合物4-27至4-30所构成的群组的其中任一。
可通过现有文献揭示的方法合成式(I)化合物，例如，“R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations(2nd Ed.，VCH Publishers 1999)”、“P.G.M.Wuts andT.W.Greene，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4thEd.，John Wileyand Sons 2007)”、“L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis(John Wiley and Sons1994)”、“L.Paquette，ed.，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis(2nd ed.，John Wiley and Sons 2009)”、“P.Roszkowski，J.K.Maurin，Z.Czarnocki‘Enantioselective synthesis of(R)-(-)-praziquantel(PZQ)’Tetrahedron：Asymmetry 17(2006)1415-1419”和“L.Hu，S.Magesh，L.Chen，T.Lewis，B.Munoz，L.Wang‘Direct inhibitors of keap1-nrf2interaction asantioxidant inflammation modulators’，WO2013/067036”等文献。
通过上述方法合成后，式(I)化合物可先以体外(in vitro)试验筛选，例如升糖素cAMP抑制试验和I125-升糖素结合试验，均揭露于实施例6，以测试其与升糖素受体结合和抑制下游cAMP的能力。而后，藉由已知的体内(in vivo)试验测试化合物。选择化合物后，可进一步测试其治疗疾病的功效以及副作用。最后依据试验结果决定适当剂量范围和给药途径。
本领域技术人员可依据上述说明并充分利用本发明，而无须在说明书中赘述。以下实施例1-7仅为例示，而非本发明范围的限制。本说明书引用的文献均可包含于本发明。
在实施例中，实施例1-5揭示制备特定中间物的步骤以及式(I)的172个例示化合物，另有依此方法制备的化合物分析；实施例6-7揭示测试这些化合物的方法。
下文揭示合成前述172个例示化合物的步骤。
若无特别说明，起始材料均为市售可得并直接使用。需要无水条件的反应可使用火焰干燥的玻璃容器，并在氩气或氮气中冷却后进行反应。若无特别说明，反应则在氩气或氮气中进行，并且以分析式薄膜层析法监测，前述薄膜层析法可在预涂布硅胶60 F254(Merck)的玻璃底盘(5厘米(cm)～10cm)中进行。层析图的显像可在紫外光灯(λ＝254纳米(nm))下观看，再浸润于含有醋酸(3％v/v)的茚三酮(Ninhydrin)(0.3％w/v)正丁醇溶液或磷钼酸(phosphomolybdic acid)(2.5％w/v)乙醇溶液，并以热风器炭化(charring)。反应用的溶剂在使用前在氩气或氮气中干燥，方法如下：使用干燥分子筛(Dried molecularSieve)(LC technology solution Inc)干燥四氢呋喃(THF)、甲苯和二氯甲烷(DCM)，并且可使用市售的氢化钙或无水获得二甲基甲酰胺(DMF)。使用RediSep Rf抛弃式硅胶急速层析管柱、20-40/40-60微米硅胶(RediSep)和可重复性的Reusable RediSep RfC18逆相管柱，并且配合急速层析法(Flash chromatography)纯化和分离产物。冲提***以体积/体积浓度表示。13C和1H NMR质谱记录于Bruker AVIII(400MHz)。氘代氯仿(Chloroform-d)或氘代二甲亚砜(dimethyl sulfoxide-d6)以及氘代甲醇(CD3OD)作为溶剂，以及四甲基硅烷(TMS)(δ0.00ppm)作为内部标准值。化学位移以ppm表示，相对于TMS的δ单位。多重波峰(Multiplicities)以s(singlet)、br s(broad singlet)、d(doublet)、t(triplet)、q(quartet)、dd(doublet of doublet)、dt(doublet of triplet)、m(multiplet)表示。耦合常数(J)以Hz表示。使用Thermo LTQ XL质谱仪记录电洒质谱(ESMS)。质谱数据以m/z表示。
实施例1：表1所示化合物的合成
以下揭示合成化合物1-1至1-62的反应式。
反应式I
步骤I：格林纳(Grignard)反应
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(methyl 4-formylbenzoate)(9.84克(g)，60.0毫摩尔(mmol))溶于四氢呋喃(30毫升(mL))的溶液冷却至-78℃。再将2M氯化丁镁(butylmagnesium chloride)(30ml)滴入该溶液，滴入时间应超过20分钟。反应于-78℃持续搅拌2小时，再加入饱和氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯萃取。使用硫酸镁干燥有机层，过滤后浓缩。再使用硅胶层析纯化，获得无色油状的化合物I-1：4-(1-羟戊基)苯甲酸甲酯(methyl 4-(1-hydroxypentyl)benzoate)(产率：4.80g，36％)。
步骤II：形成联胺(hydrazine)
将4-(1-羟戊基)苯甲酸甲酯(4.80g，21.59mmol)溶于绝对酒精(30mL)中，再在室温下加入水合联胺(hydrazine monohydrate)(2.50g，50mmol)。反应混合物加热并回流隔夜，再冷却至室温并以减压浓缩。浓缩物悬浮于60mL水，过滤后以水(2×50mL)和乙醇(2×40mL)清洗，获得米色固态的化合物I-2(3.83g，80％)。
步骤III：酰胺化
在化合物I-2的溶液中加入苯甲酸(0.67g，5.5mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)(1.44g，7.5mmol)和丁醇(1.15g，7.5mmole)溶于20ml DMF的溶液。在室温下搅拌反应隔夜，再减压浓缩。浓缩物加入水，并以乙酸乙酯萃取水层。进一步减压浓缩，获得白色固态的化合物I-3(1.04g，64％)。
步骤IV：成环反应
将化合物I-3(1.04g，3.2mmol)、对甲基苯基磺酰氯(TsCl)(0.91g，4.8mmol)和三乙胺(TEA)(1.5mL，9.6mmol)溶于乙腈(ACN)(20mL)中，在室温下混合搅拌1小时。浓缩反应溶液去除甲醇，再以乙酸乙酯萃取。有机层以水清洗，再以无水硫酸镁干燥。过滤后减压气化溶剂。粗萃的油状物使用管柱层析(乙酸乙酯(EA)∶己烷(Hex)＝30∶100)纯化，获得白色固态的化合物I-4(0.80g，81％)。
步骤V：氧化
粗产物溶解于DCM(20mL)中，并加入氯铬酸吡啶(pyridinium chlorochromate)(0.30g，1.4mmol)。反应在室温下搅拌2小时，再以硅藻土过滤并减压浓缩。浓缩物以具有硅胶的急速管柱层析(EA∶Heaxane＝10∶100)纯化，获得白色固态的化合物I-5(0.30g，100％)。
步骤VI：还原胺化
在化合物I-5(0.17g，0.58mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入4-胺苯甲酸乙酯(0.09g，0.53mmol)和十硼烷(decaborane)(0.04g，0.32mmol)隔夜搅拌。反应以薄膜层析法(TLC)监测。起始材料耗尽后，以水以及乙酸乙酯萃取，以硫酸钠(Na2SO4)干燥，并减压浓缩。产物使用硅胶层析纯化，并以溶液(EA∶Heaxane＝20∶100)洗涤，获得白色固态的化合物I-6(0.36g)。
步骤VII：水解
将化合物I-6(0.45g，1.0mmol)溶解于二恶烷(20mL)中，再加入2M氢氧化锂(LiOH)溶液(20mL)。反应物加热至60℃放置1小时，并以TLC监测反应。反应完成后使用旋转蒸发去除溶剂，再加入盐酸调整pH值至4～5。而后以乙酸乙酯萃取，合并有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩后获得白色固态的化合物I-7(0.42g，100％)。
步骤VIII：酰胺化
在化合物I-7(426mg，1mmole)溶于干燥THF(20ml)的溶液中，加入β-丙胺酸乙酯盐酸盐(β-alanine ethyl esterhydrochloride)(230毫克(mg)，1.5mmol)、EDCI(288mg，1.5mmol)、三乙胺(304mg，3mmol)和HOBt(229mg，1.5mmol)。反应在室温下搅拌隔夜，再减缩浓缩。在浓缩物中加入水，再以乙酸乙酯萃取水层。而后进一步减压浓缩，粗萃油状浓缩物使用管柱层析(EA∶Hex＝60∶100)纯化，获得无色油状产物I-8。
步骤IX：水解
将化合物I-8(0.52g，1mmol)溶解于THF(20mL)，再加入2M LiOH溶液(20mL)。反应物在室温下搅拌2小时，再以TLC监测反应。待反应完成后，使用旋转蒸发，再加入盐酸调整pH值至4～5。而后以乙酸乙酯萃取，合并有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩后获得褐色油状的化合物I-9(二步骤产率：0.21g，43％)。
化合物1-1
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((2-Methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.11(br.s.，1H)，8.04-8.13(m，4H)，7.98(t，J＝5.6Hz，1H)，7.58-7.67(m，5H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28(t，J＝7.6Hz，1H)，3.35-3.46(m，2H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，2.05(m，1H)，1.04(d，J＝6.0Hz，3H)，0.83(d，J＝6.0Hz，3H)。MS(M+1)：485。
化合物1-2
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)丙酸甲酯(Methyl 3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09-8.16(m，4H)，7.52-7.57(m，5H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(t，J＝6.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，2H)，4.48-4.65(m，1H)，4.28(br.s.，1H)，3.64-3.71(m，5H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，2.08-2.21(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：499。
化合物1-3
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)丙酸乙酯(Ethyl 3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09-8.15(m，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.99(t，J＝5.6Hz，1H)，7.56-7.68(m，5H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，4.29(t，J＝7.6Hz，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，3.34-3.42(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.05(d，J＝6.8Hz，1H)，1.09-1.19(m，3H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：513.HPLC：99.6％。
化合物1-4
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((2-Methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95-8.04(m，3H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，6.63-6.77(m，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，2H)，4.30(br.s.，1H)，3.30(br.s.，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.04(m，1H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：477。
化合物1-5
3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((3-Methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95-8.16(m，5H)，7.56-7.70(m，5H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H)，4.47-4.64(m，1H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，2.39(t，J＝6.6Hz，2H)，1.63-1.88(m，2H)，1.36-1.59(m，1H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：499。
化合物1-6
3-(4-((1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(Ethyl 3-(4-((1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(d，J＝7.8Hz，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.95-8.03(m，1H)，7.62(m，5H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.47-4.59(m，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，3.35-3.41(m，2H)，1.64-1.87(m，2H)，1.28-1.50(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(M+1)：513。
化合物1-7
3-(4-((1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-Phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(dd，J＝7.6，2.2Hz，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.99(t，J＝5.4Hz，1H)，7.58-7.69(m，5H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝7.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.53(d，J＝6.4Hz，1H)，2.41(t，J＝7.1Hz，2H)，1.63-1.88(m，2H)，1.28-1.50(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物1-8
3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(Trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96-8.04(m，3H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50-4.58(m，1H)，3.21-3.46(m，2H)，2.43(t，J＝6.0Hz，2H)，1.75-1.88(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，1.22-1.54(m，2H)，0.83-1.01(m，3H)。MS(M+1)：477。
化合物1-9
3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((3-Methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96-8.05(m，3H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝7.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.54-4.63(m，1H)，3.22-3.47(m，2H)，2.43(t，J＝6.0Hz，2H)，1.65-1.82(m，2H)，1.34-1.56(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：491。
化合物1-10
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(Ethyl 3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08-8.13(m，2H)，8.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47-7.56(m，5H)，7.43(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)，6.52-6.60(m，1H)，6.46(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)，4.39-4.46(m，1H)，4.10(d，J＝7.2Hz，2H)，3.58-3.67(m，2H)，2.52-2.58(m，2H)，1.75-1.92(m，1H)，1.45-1.71(m，2H)，1.18-1.32(m，3H)，0.83-0.97(m，6H)。MS(M+1)：527。
化合物1-11
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((2-Methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.08-8.15(m，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.58-7.67(m，5H)，7.48-7.51(m，2H)，6.51-6.74(m，3H)，4.33-4.45(m，1H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，1.79-1.91(m，1H)，1.22-1.44(m，1H)，1.07-1.19(m，1H)，0.71-1.00(m，6H)。MS(M+1)：499。
化合物1-12
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-3-methylbutyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51-4.57(m，1H)，3.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，1.62-1.81(m，2H)，1.44-1.57(m，1H)，1.40(s，9H)，0.88-1.00(m，6H)。MS(M+1)：479。
化合物1-13
2-(4-((1-(4-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)乙-1-磺酸(2-(4-((1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)ethane-1-sulfonic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02-8.13(m，5H)，7.59-7.66(m，5H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.43-4.59(m，1H)，3.43(m，2H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，1.78-1.92(m，1H)，1.59-1.76(m，1H)，1.22-1.46(m，4H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M+1)：535。
化合物1-14
3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.13(br.s.，1H)，7.87-8.11(m，3H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.40-6.87(m，3H)，4.42-4.63(m，1H)，3.35-3.49(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，1.61-1.94(m，2H)，1.16-1.54(m，4H)，0.74-0.98(m，3H)。MS(M+1)：491。
化合物1-15
3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(Ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(pyridin-2-yl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，Acetone-d6)：δ8.77-8.83(m，1H)，8.27-8.31(m，1H)，8.03-8.13(m，3H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.63(m，3H)，7.34(t，J＝5.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，6.08(d，J＝7.2Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，3.51-3.63(m，2H)，2.55(t，J＝6.8Hz，2H)，1.80-1.99(m，2H)，1.30-1.62(m，4H)，1.14-1.24(m，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M+1)：528。Purity：98.3％。
化合物1-16
3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(Pyridin-2-yl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79-8.82(m，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96-8.09(m，4H)，7.60-7.68(m，3H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51(m，1H)，3.23-3.43(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.91(m，1H)，1.61-1.78(m，1H)，1.22-1.47(m，4H)，0.82-0.91(m，3H)；MS(M+1)：500。
化合物1-17
3-(4-((1-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(Ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorophenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13-8.23(m，2H)，8.05(m，2H)，7.96-8.02(m，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.48(d，J＝4.4Hz，4H)，6.64-6.73(m，1H)，6.51-6.62(m，2H)，4.23-4.35(m，1H)，4.02(d，J＝6.8Hz，2H)，3.35-3.42(m，2H)，2.48(m，2H)，1.99-2.11(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：531。
化合物1-18
3-(4-((1-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(4-Fluorophenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13-8.23(m，2H)，8.06(m，3H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(t，J＝4.4Hz，4H)，6.62-6.73(m，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，4.22-4.34(m，1H)，2.34-2.43(m，2H)，1.99-2.11(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：503。HPLC：100.0％。
化合物1-19
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(Ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，4.39-4.56(m，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.39(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，1.62-1.89(m，2H)，1.22-1.45(s，10H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M+1)：507。
化合物1-20
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40-4.55(m，1H)，3.36-3.24(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.89(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.40(m，10H)，1.21-1.35(m，4H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M+1)：479。
化合物1-21
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-2-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(Ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-methylbutyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95-8.03(m，1H)，7.92(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)，6.45-6.69(m，3H)，4.26-4.46(m，1H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.38(m，2H)，2.45-2.52(m，2H)，1.73-1.91(m，1H)，1.40(s，9H)，1.14(t，J＝7.1Hz，5H)，0.67-1.02(m，6H)。MS(M+1)：507。
化合物1-22
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-2-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-methylbutyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97(br.s.，1H)，7.88-7.94(m，2H)，7.55(dd，J＝8.0，5.6Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)，6.50-6.70(m，3H)，4.25-4.45(m，1H)，3.22-3.42(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，1.71-1.92(m，1H)，1.40(s，9H)，1.17(m，2H)，0.65-1.01(m，6H)。MS(M+1)：479。
化合物1-23
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-2-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(t，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.25(t，1H)，4.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.38(d，J＝5.9Hz，2H)，1.96-2.09(m，1H)，1.40(s，9H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：493。
化合物1-24
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(s，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.25(s，1H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，1.40(s，8H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：465。
化合物1-25
3-(4-((1-(4-(5-(4-甲氧苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl3-(4-((1-(4-(5-(4-methoxyphenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(dd，J＝8.6，4.2Hz，7H)，7.59(d，J＝8.3Hz，3H)，7.48(d，J＝8.8Hz，3H)，7.17(d，J＝8.8Hz，3H)，6.64-6.74(m，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，3H)，4.21-4.35(m，1H)，4.02(d，J＝7.3Hz，3H)，3.86(s，4H)，3.34-3.42(m，3H)，2.48(s，3H)，1.98-2.12(m，1H)，1.14(t，J＝7.3Hz，4H)，1.04(d，J＝6.8Hz，5H)，0.82(d，J＝6.4Hz，4H)。MS(M+1)：543。
化合物1-26
3-(4-((1-(4-(5-(4-甲氧苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(4-methoxyphenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01-8.08(m，7H)，7.97(t，J＝5.6Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，3H)，7.49(d，J＝8.8Hz，3H)，7.12-7.22(m，3H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，3H)，4.28(t，J＝7.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，2.05(d，J＝6.8Hz，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：515。
化合物1-27
3-(4-((1-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorophenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-3-methylbutyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11-8.24(m，2H)，7.95-8.06(m，3H)，7.58-7.68(m，2H)，7.49(d，J＝9.2Hz，4H)，6.70-6.83(m，1H)，6.48-6.61(m，2H)，4.48-4.66(m，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.35-3.38(m，2H)，2.46-2.51(m，2H)，1.59-1.86(m，2H)，1.39-1.59(m，1H)，1.11-1.29(m，3H)，0.83-0.99(m，6H)。MS(M+1)：545。
化合物1-28
3-(4-((1-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorophenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-3-methylbutyl)amino)benzamido)propanoic acid.)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.14(br.s.，1H)，8.17(br.s.，2H)，8.05(d，J＝7.2Hz，2H)，7.99(br.s.，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39-7.56(m，4H)，6.76(d，J＝6.8Hz，1H)，6.56(d，J＝7.8Hz，2H)，4.48-4.68(m，1H)，3.33(br.s.，2H)，2.42(br.s.，2H)，1.62-1.84(m，2H)，1.42-1.61(m，1H)，0.84-1.06(m，6H)。MS(M+1)：517。
化合物1-29
3-(4-((1-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-2-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorophenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-methylbutyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14-8.20(m，2H)，7.97-8.07(m，3H)，7.60(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.44-7.51(m，4H)，6.55-6.71(m，3H)，4.29-4.49(m，1H)，3.99-4.05(m，2H)，3.38(m，2H)，2.46-2.51(m，2H)，1.59-1.95(m，2H)，1.20-1.32(m，1H)，1.08-1.19(m，3H)，0.75-1.00(m，6H)。MS(M+1)：545。
化合物1-30
3-(4-((1-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)-2-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorophenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-methylbutyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.13(br.s.，1H)，8.14-8.20(m，2H)，7.95-8.07(m，3H)，7.60(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.44-7.52(m，4H)，6.47-6.81(m，3H)，4.24-4.50(m，1H)，3.24-3.43(m，2H)，2.37-2.47(m，2H)，1.79-1.89(m，1H)，1.24-1.43(m，1H)，1.03-1.20(m，1H)，0.72-1.01(m，6H)。MS(M+1)：517。
化合物1-31
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56-7.42(m，4H)，6.60(br.s.，1H)，6.49-6.37(m，2H)，4.62-4.45(m，1H)，4.45-4.28(m，1H)，4.10(q，J＝7.3Hz，2H)，3.62(q，J＝5.5Hz，2H)，2.54(t，J＝5.4Hz，2H)，1.92-1.77(m，1H)，1.49(td，J＝7.0，13.8Hz，1H)，1.32-1.16(m，4H)，0.98-0.83(m，6H)。MS(M+1)：519。
化合物1-32
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04-7.97(m，2H)，7.51-7.40(m，4H)，6.82-6.75(m，1H)，6.45-6.36(m，2H)，4.42-4.24(m，1H)，3.65-3.50(m，2H)，2.62-2.50(m，2H)，1.90-1.77(m，1H)，1.62-1.40(m，1H)，1.29-1.12(m，1H)，0.96-0.80(m，6H)。MS(M+1)：591。
化合物1-33
3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96-8.07(m，3H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝9.3Hz，2H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，2H)，4.52(q，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.39(d，J＝5.9Hz，2H)，1.64-1.91(m，2H)，1.21-1.50(m，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.86(t，3H)。MS(M+1)：519。
化合物1-34
3-(4-(((1S)-2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(((1S)-2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97-8.04(m，3H)，7.62(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.8，3.6Hz，2H)，6.53-6.72(m，3H)，4.29-4.52(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)，4.00-4.05(m，2H)，3.38(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，1.21-1.92(m，3H)，1.08-1.19(m，3H)，0.64-1.01(m，6H)。MS(M+1)：518。
化合物1-35
3-(4-(((1R)-2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(((1R)-2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.93-8.08(m，3H)，7.62(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)，6.47-6.76(m，3H)，4.31-4.49(m，1H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.38-3.50(m，2H)，2.46-2.48(m，2H)，1.21-1.90(m，3H)，1.14(t，J＝6.0Hz，3H)，0.79-1.02(m，6H)。MS(M+1)：518。
化合物1-36
3-(4-(((1S)-2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(((1S)-2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90-8.08(m，3H)，7.62(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)，6.64-6.71(m，3H)，4.45(t，J＝7.2Hz，1H)，3.34-3.43(m，2H)，2.37-2.47(m，2H)，1.04-1.91(m，3H)，0.80-0.99(m，6H)。MS(M+1)：491。
化合物1-37
3-(4-(((1R)-2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(((1R)-2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90-8.08(m，3H)，7.62(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)，6.48-6.64(m，3H)，4.45(t，J＝7.2Hz，1H)，3.36-3.41(m，2H)，2.36-2.47(m，2H)，1.11-1.93(m，3H)，0.62-1.04(m，6H)。MS(M+1)：491。
化合物1-38
3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(methyl 3-(4-((1-(4-(5-(pyridin-2-yl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78-8.86(dt，1H)，8.23-8.28(d，1H)，8.06(m，J＝8.3Hz，4H)，7.64(m，3H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，1H)，6.54(d，2H)，4.53(q，1H)，3.38(q，2H)，1.66-1.90(m，2H)，1.37-1.50(m，1H)，1.32(s，3H)，0.87(t，3H)。MS(M+1)：514。
化合物1-39
(S)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯((S)-ethyl 3-(4-(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propylamino)benzamido)propanoate)
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.08-8.15(m，2H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(t，J＝5.6Hz，1H)，7.56-7.67(m，5H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.53-6.73(m，3H)，4.28(t，J＝7.6Hz，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.38(q，J＝6.8Hz，2H)，2.43-2.50(m，2H)，2.00-2.13(m，1H)，1.10-1.17(m，3H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：513。
化合物1-40
(R)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯((R)-ethyl 3-(4-(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propylamino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09-8.14(m，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96-8.03(m，1H)，7.56-7.66(m，5H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(m，3H)，4.20-4.35(m，1H)，4.02(d，J＝7.2Hz，2H)，3.34-3.47(m，2H)，2.40-2.53(m，2H)，1.97-2.12(m，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：513。
化合物1-41
(S)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propylamino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09-8.14(m，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(t，J＝5.6Hz，1H)，7.57-7.67(m，5H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.48-6.75(m，3H)，4.29(t，J＝7.6Hz，1H)，3.27-3.42(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00-2.14(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.75-0.90(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：485。
化合物1-42
(R)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propylamino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.08-8.14(m，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(t，J＝5.6Hz，1H)，7.57-7.67(m，5H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.46-6.76(m，3H)，4.28(t，J＝7.6Hz，1H)，3.33-3.42(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00-2.13(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：485。
化合物1-43
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((1-(4-(5-(pyridin-2-yl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79-8.82(m，1H)，8.24-8.27(m，1H)，7.99-8.09(m，4H)，7.60-7.67(m，3H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.44-4.59(m，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38(d，J＝6.4Hz，2H)，2.45-2.49(m，2H)，1.62-1.92(m，2H)，1.23-1.46(m，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.81-0.89(m，3H)。MS(M+1)：528。
化合物1-44
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((1-(4-(5-(pyridin-2-yl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.91(m，1H)，8.17-8.34(m，1H)，7.92-8.13(m，4H)，7.58-7.75(m，3H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.42-6.84(m，3H)，4.42-4.64(m，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38(d，J＝6.4Hz，2H)，2.37-2.60(m，2H)，1.24-1.93(m，6H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.79-0.94(m，3H)。MS(M+1)：528。
化合物1-45
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((1-(4-(5-(pyridin-2-yl)-1，3，4-oxadiazol-2yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(dt，J＝4.9，1.2Hz，1H)，8.18-8.32(m，1H)，8.02-8.14(m，3H)，7.98(t，J＝5.6Hz，1H)，7.56-7.71(m，3H)，7.42-7.56(m，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝7.3Hz，1H)，6.43-6.62(m，J＝8.8Hz，2H)，4.43-4.61(m，1H)，3.34-3.44(m，3H)，2.42(t，J＝7.3Hz，2H)，1.83(td，J＝8.4，4.2Hz，1H)，1.62-1.77(m，1H)，1.39-1.51(m，1H)，1.19-1.39(m，3H)，0.78-0.96(m，3H)。
化合物1-46
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((1-(4-(5-(pyridin-2-yl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.82(m，1H)，8.19-8.32(m，1H)，8.02-8.13(m，3H)，7.98(t，J＝5.6Hz，1H)，7.58-7.70(m，3H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.44-6.87(m，3H)，4.42-4.60(m，1H)，3.32-3.46(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，1.19-1.92(m，6H)，0.78-0.94(m，3H)。MS(M+1)：500。
化合物1-47
3-(4-(((1S)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(((1S)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14-8.08(m，2H)，8.06(d，J＝7.8Hz，2H)，7.57-7.48(m，5H)，7.43(dd，J＝2.0，8.3Hz，2H)，6.62-6.53(m，1H)，6.51-6.42(m，2H)，4.54-4.27(m，2H)，4.14-4.05(m，2H)，3.67-3.58(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，1.86(dt，J＝4.2，6.2Hz，1H)，1.64-1.44(m，3H)，1.30-1.17(m，4H)，0.98-0.86(m，6H)。MS(M+1)：527。
化合物1-48
3-(4-(((1R)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(((1R)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12-8.09(m，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53-7.47(m，5H)，7.43(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)，6.56(br.s.，1H)，6.49-6.41(m，2H)，4.50-4.29(m，2H)，4.10(q，J＝7.3Hz，2H)，3.66-3.59(m，2H)，2.58-2.52(m，2H)，1.85(dd，J＝2.9，6.4Hz，1H)，1.60-1.44(m，1H)，1.35-1.18(m，4H)，0.98-0.88(m，6H)。MS(M+1)：527。
化合物1-49
3-(4-(((1S)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(((1S)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(dd，J＝2.2，7.6Hz，2H)，8.04(dd，J＝1.2，8.6Hz，2H)，7.53-7.45(m，5H)，7.41(dd，J＝2.0，8.3Hz，2H)，6.73-6.63(m，1H)，6.43(dd，J＝2.0，8.8Hz，2H)，4.42-4.28(m，1H)，3.64-3.56(m，2H)，2.61-2.56(m，2H)，1.90-1.79(m，1H)，1.65-1.43(m，1H)，1.29-1.17(m，1H)，0.95-0.85(m，6H)。MS(M+1)：499。
化合物1-50
3-(4-(((1R)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(((1R)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11-8.06(m，2H)，8.05-8.00(m，2H)，7.53-7.44(m，5H)，7.41(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)，6.72(br.s.，1H)，6.42(dd，J＝2.0，8.8Hz，2H)，4.41-4.25(m，1H)，3.63-3.54(m，2H)，2.57(t，J＝4.6Hz，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.63-1.42(m，1H)，1.28-1.15(m，1H)，0.96-0.83(m，6H)。MS(M+1)：499。
化合物1-51
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07-8.00(m，2H)，7.54-7.44(m，4H)，6.59(t，J＝6.1Hz，1H)，6.48-6.37(m，2H)，4.52-4.36(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.66-3.56(m，2H)，2.59-2.51(m，2H)，1.81(dt，J＝2.7，6.0Hz，2H)，1.46-1.27(m，4H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，0.92-0.84(m，3H)。MS(M+1)：519。
化合物1-52
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09-7.97(m，2H)，7.54-7.44(m，4H)，6.59(t，J＝5.9Hz，1H)，6.47-6.38(m，2H)，4.50-4.36(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.67-3.55(m，2H)，2.60-2.49(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.44-1.27(m，4H)，1.26-1.17(m，3H)，0.91-0.81(m，3H)。MS(M+1)：519。
化合物1-53
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08-7.97(m，2H)，7.47(dd，J＝1.7，8.6Hz，4H)，6.66(t，J＝6.1Hz，1H)，6.47-6.37(m，2H)，4.40(t，J＝6.8Hz，1H)，3.66-3.50(m，2H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.46-1.27(m，4H)，0.91-0.80(m，3H)，MS(M+1)：491。
化合物1-54
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08-7.93(m，2H)，7.51-7.43(m，4H)，6.82-6.64(m，1H)，6.44-6.37(m，2H)，4.39(t，J＝6.6Hz，1H)，3.64-3.51(m，2H)，2.57(q，J＝5.5Hz，2H)，1.92-1.68(m，2H)，1.42-1.24(m，4H)，0.86(dt，J＝1.7，7.0Hz，3H)。MS(M+1)：491。
化合物1-55
(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05-7.99(m，3H)，7.62(d，J＝6Hz，2H)，7.47(d，J＝6Hz，2H)，6.69(d，J＝6Hz，1H)，6.56(d，J＝6Hz，2H)，4.30(t，J＝6Hz，1H)，4.03(d，J＝7.3Hz，2H)，3.35-3.43(m，2H)，1.96-2.10(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：505。
化合物1-56
(R)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.94-8.07(m，3H)，7.60-7.64(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，6.65-6.73(m，1H)，6.52-6.60(m，2H)，3.99-4.07(m，2H)，1.97-2.11(m，3H)，1.14(s，4H)，1.00-1.06(m，3H)，0.77-0.86(m，3H)。MS(M+1)：505。
化合物1-57
(RS)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯((RS)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(t，J＝5.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.30(t，J＝7.6Hz，1H)，2.41(t，J＝7.1Hz，2H)，1.98-2.11(m，1H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：477。
化合物1-58
(R)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00-8.07(m，2H)，7.95-7.99(m，1H)，7.59-7.66(m，2H)，7.44-7.53(m，2H)，6.64-6.72(m，1H)，6.51-6.58(m，2H)，4.26-4.36(m，1H)，2.39-2.46(m，2H)，1.98-2.11(m，1H)，1.00-1.08(m，3H)，0.76-0.84(m，2H)。MS(M+1)：477。
化合物1-59
(S)-3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14-8.03(m，4H)，7.56-7.40(m，7H)，6.60(s，1H)，6.49-6.42(m，2H)，4.46(d，J＝5.4Hz，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，3.67-3.57(m，2H)，2.60-2.51(m，2H)，1.79-1.56(m，3H)，1.27-1.16(m，3H)，0.97(dd，J＝6.1，18.3Hz，6H)。MS(M+1)：527。
化合物1-60
(R)-3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15-8.00(m，4H)，7.55-7.42(m，7H)，6.60(d，J＝5.4Hz，1H)，6.51-6.42(m，2H)，4.54-4.39(m，2H)，4.10(q，J＝7.3Hz，2H)，3.62(q，J＝6.2Hz，2H)，2.59-2.49(m，2H)，1.80-1.57(m，3H)，1.25-1.17(m，3H)，0.96(dd，J＝5.9，18.1Hz，6H)。MS(M+1)：527。
化合物1-61
(S)-3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13-7.97(m，4H)，7.55-7.38(m，7H)，6.83(dd，J＝5.4，14.2Hz，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，4.47-4.42(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，2.59-2.54(m，2H)，1.76-1.51(m，3H)，0.98-0.88(m，6H)。MS(M+1)：499。
化合物1-62
(R)-3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(dddd，J＝1.7，3.9，6.0，19.7Hz，4H)，7.55-7.40(m，7H)，6.77(dt，J＝5.6，11.4Hz，1H)，6.50-6.38(m，2H)，4.48-4.42(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)，2.61-2.54(m，2H)，1.80-1.53(m，3H)，0.99-0.89(m，6H)。MS(M+1)：499。
化合物1-63
(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(methyl(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09-8.14(m，2H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，8.00(t，J＝5.6Hz，1H)，7.57-7.67(m，5H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28(t，J＝7.3Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.29-3.45(m，2H)，1.99-2.12(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：499。
化合物1-64
(S)-2-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)乙-1-磺酸((S)-2-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)ethane-1-sulfonic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09-8.14(m，2H)，8.00-8.08(m，3H)，7.58-7.66(m，5H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝7.8Hz，lH)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28(t，J＝7.6Hz，1H)，3.39-3.47(m，2H)，2.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.00-2.11(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：521。
实施例2：表2所示化合物的合成
以下揭示合成化合物2-1至2-48的反应式。
反应式II
将4-甲酰苯甲腈(formylbenzonitrile)(7.27g，55.5mmol)、(S)-(+)-三级-丁基亚磺酰胺(butanesulfinamide)(8.06g，66.5mmol)和碳酸铯(Cs2CO3)(21.68g，66.5mmol)于DCM(200mL)中混合，并加热回流1小时。再将反应溶液浓缩去除甲醇，并以乙酸乙酯萃取。有机层以水清洗，再以无水硫酸镁干燥。过滤后减压蒸发溶剂，获得白色固态的产物II-1(13.6g，100％)。
将化合物II-1(6.80g，29.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，并冷却至-78℃。再于溶液中滴入1.2M二级氯化丁镁(25mL)，滴入时间应超过20分钟。反应溶液于-78℃搅拌2小时，再加入饱和氯化铵溶液终止反应。而后以乙酸乙酯萃取，有机层以硫酸镁干燥，再过滤浓缩。使用硅胶层析法纯化，获得无色固态化合物II-2(7.2g，85％)。
将化合物II-2(2.00g，6.84mmol)悬浮于2M氯化氢(HCl)的甲醇(30mL)溶液中，于室温下放置1小时。蒸发后，滴入碳酸氢钠(NaHCO3(aq))中和过量的HCl，调整pH值至10。再以乙酸乙酯和水萃取。合并有机层以无水硫酸镁干燥浓缩，并以硅胶层析法获得粗产物II-3。
将无水三氟乙酸酐滴入(1.0mL，6.84mmol)苯胺(1.30g，6.84mmol)和三乙胺(1.0mL，6.84mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液中，并加热至室温放置至少30分钟。减压蒸发溶剂后，产物以水和乙酸乙酯清洗，并以硫酸镁干燥有机层，获得粗产物II-4。
将羟胺盐酸盐(1.66g，23.94mmol)和碳酸钠(1.50g，13.68mmol)加入化合物II-4(1.94g，6.84mmol)的乙醇溶液(20ml)中，并回流1小时。反应冷却至室温后减压浓缩，再以水和乙酸乙酯萃取。有机层以硫酸镁干燥，获得无色油状的粗产物II-5，用于下一步骤而无须再纯化。
在溶液中加入苯甲酸(0.84g，6.84mmol)、HOBt(1.26g，8.21mmol)和EDCI(1.44g，7.53mmol)的DMF溶液中，在室温下放置30分钟，再加入苯甲脒(benzamidine)(300mg，2.20mmol，1.00当量)的DMF溶液(无水，2mL)，在室温下放置10分钟再回流3小时。待初始材料耗尽，将水加入反应物并以乙酸乙酯萃取水层，进一步减压浓缩获得产物。将油状粗产物以管柱层析(EA∶Hex＝10∶90)纯化，获得白色固态的化合物II-6(1.8g，65％)(产率＝1.80/2.7593＝65％)。
将化合物II-6(1.80g，4.46mmol)溶解于二恶烷(30mL)中，再加入6M盐酸(30mL)。反应物于100℃搅拌隔夜，并以TLC监测反应。待反应完全后，以旋转蒸发去除溶剂。而后以乙酸乙酯萃取反应物，合并有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩后获得黄色油状粗产物II-7(1.4g，100％)。
醋酸钯(Pd(OAc)2)(0.11g，0.5mmol)、2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘(BINAP)(0.62g，1mmol)、碳酸铯(2.91g，8.92mmole)、4-(三氟甲基磺酰氧基(trifluoromethylsulfonyloxy))苯甲酸乙酯(1.60g，5.35mmol)和R-ANU-NH2(1.40g，4.46mmol)的苯甲酸(30ml)溶液以氮气除气30分钟，再于80℃油浴中搅拌隔夜。降温至室温后，以乙酸乙酯稀释，再以硅藻土过滤并以乙酸乙酯清洗。反应物以水和盐水清洗，有机层以硫酸镁干燥，浓缩后获得粗产物。油状粗产物使用管柱层析(EA∶Hex＝8∶92)纯化，获得白色固态的化合物II-8(1.1g，54％)。
将化合物II-8(0.5g，1.09mmol)溶解于二恶烷(20mL)中，再加入2M LiOH(aq)20mL，并在60℃搅拌3小时，以及使用TLC监测反应。待反应完全后，以旋转蒸发去除溶剂，再加入盐酸调整pH值至4～5。混合化合物以乙酸乙酯萃取，合并有机层以无水硫酸镁干燥，再减压浓缩，获得粗产物II-9(0.43g，89％)。
将化合物II-9(1.0g，2.34mmole)、β-丙胺酸乙酯盐酸盐(0.54g，3.51mmole)、EDCI(0.67g，3.51mmol)、三乙胺(0.71g，7.02mmol)和HOBt(0.54g，3.51mmol)溶于干燥THF(30ml)中，并在室温下搅拌隔夜，再减压浓缩。将水加入反应物，并以乙酸乙酯萃取水层。进一步地减压浓缩，获得油状粗产物，再以管柱层析纯化产物(EA∶Hex＝30∶70)，获得白色固态的化合物II-10(0.9g，73％)。
将化合物II-10(0.6g，1.14mmol)溶解于THF(20mL)中，再加入2M LiOH(aq)20mL，并在室温下搅拌3小时，并以TLC监测反应。待反应完全后，以旋转蒸发去除溶剂，再加入盐酸调整pH值至4～5。反应物以乙酸乙酯萃取，合并有机层以无水硫酸镁干燥，再减压浓缩。油状粗产物以管柱层析(EA∶Hex＝45∶50)纯化，获得白色固态的化合物II-11(0.3g，53％)。
将化合物II-11(1.9g，10mmol)、BINAP(3.1g，5mmol)、4-(((三氟甲基)磺酰基)氧)苯甲酸苯甲酯(4.36g，12mmol)和Cs2CO3(6.57g，20mmol)溶于70ml甲苯中，并且以氮气除气30分钟，而后加入Pd(OAc)2(0.57g，2.5mmol)，并于80℃油浴中搅拌隔夜。冷却至室温后，以乙酸乙酯稀释，并以硅藻土过滤，再以乙酸乙酯清洗。产物以水和盐水清洗，有机层以硫酸镁干燥，再浓缩获得粗产物。油状粗产物以40g管柱层析(EA∶hex＝1∶9)，获得化合物II-12(2.6g，65％)。
化合物II-12(2.6g，6.5mmol)溶解于50mL甲醇中，再加入Pd/C，并在室温下搅拌1小时，以及使用TLC监控反应。而后以硅藻土去除催化剂，并减压浓缩，获得粗产物II-13(2g，99％)。
将化合物II-13(2.0g，6.5mmole)溶解于包括3-胺丙酸三级丁酯盐酸盐(1.76g，10mmol)、EDCI(2.5g，13mmole)、N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(2.5g，13mmol)和HOBt(2.0g，13mmol)的干燥THF溶液(30ml)中，并将反应溶液在室温下隔夜搅拌，再减压浓缩。而后将水加入反应物，并以乙酸乙酯萃取水层，再减压浓缩，获得粗产物II-14(1.97g，70％)。
将羟胺盐酸盐(1.1g，15.8mmol)和碳酸钠(0.96g，9mmol)加入化合物II-14(1.97g，4.5mmol)的乙醇溶液(20ml)中并回流1小时，再冷却至室温并减压浓缩。反应物以乙酸乙酯和水萃取，并将有机层以硫酸镁干燥，获得无色油状粗产物II-15(colorlessoil)，用于下一步骤且无须纯化。
将化合物II-15(1.94g，4.5mmol)溶解于干燥THF(20ml)中，并滴入无水三氟乙酸(TFAA)(1.03g，4.9mmol)。淡黄色反应溶液在惰性气氛下室温下搅拌2小时，再减压浓缩，粗产物以乙酸乙酯(100ml)清洗，获得化合物II-16(1.68g，2steps 68％)。
将TFA(1.5mL)加入化合物II-16(1.1g，2mmol)溶于DCM的溶液(10mL)中，再在室温下搅拌2小时。反应溶液以水和DCM分层，再使用硫酸镁干燥并浓缩，获得化合物II-17(0.6g，61％)。
化合物II-17(0.5g，1mmol)溶解于10ml乙醇中，并加入SOCl2(1mL)，再将反应溶液在室温下搅拌15分钟。而后反应溶液以乙酸乙酯和水分层，再使用硫酸镁干燥并浓缩，获得化合物II-18(0.45g，87％)。
化合物2-1
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35(d，J＝7.8Hz，2H)，6.54(t，J＝7.8Hz，1H)，6.45(d，J＝7.8Hz，2H)，4.2(d，J＝5.9Hz，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz，1H)，3.61(q，J＝6.3Hz，2H)，2.55(t，J＝6.3Hz，2H)，2.09-2.02(m，1H)，1.45(s，9H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，0.99(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)。MS(M+1)：493。
化合物2-2
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97(t，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53-7.47(m，4H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.23(t，J＝5.6Hz，1H)，3.38(q，J＝6.8Hz，2H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，2.03-2.01(m，1H)，1.45(s，9H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H)，0.80(d，J＝6.3Hz，3H)。MS(M+1)：465。
化合物2-3
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，6.58(t，J＝5.8Hz，1H)，6.47(d，J＝8.3Hz，2H)，4.46-4.38(m，2H)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H)，3.65(q，J＝6.3Hz，2H)，2.58(t，J＝6.3Hz，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.38-1.31(m，4H)，1.48(s，9H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)，0.88(t，J＝6.5Hz，3H)。MS(M+1)：507。
化合物2-4
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(t，J＝5.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54-7.48(m，4H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，4.47-4.44(m，1H)，3.35(q，J＝6.8Hz，2H)，2.40(t，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.42(s，9H)，1.33-1.28(m，4H)，0.85(t，J＝6.5Hz，3H)。MS(M+1)：479。
化合物2-5
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-3-methylbutyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝7.8Hz，2H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，6.55(t，J＝7.8Hz，1H)，6.46(d，J＝7.8Hz，2H)，4.45-4.37(m，2H)，4.11(q，J＝6.3Hz，2H)，3.63(q，J＝6.3Hz，2H)，2.56(t，J＝6.3Hz，2H)，1.74-1.59(m，3H)，1.46(s，9H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)。MS(M+1)：507。
化合物2-6
3-(4-((1-(4-(5-(叔丁基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(tert-butyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-3-methylbutyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(t，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，2H)，4.54-4.49(m，1H)，3.35(q，J＝6.8Hz，2H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.50-1.47(m，1H)，1.42(s，9H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)。MS(M+1)：479。
化合物2-7
3-(4-((1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(d，J＝8.3Hz，2H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61-7.48(m，5H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，6.59(t，J＝5.8Hz，1H)，6.46(d，J＝8.3Hz，2H)，4.40(t，J＝6.8Hz，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.63(q，J＝6.3Hz，2H)，2.55(t，J＝6.3Hz，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.38-1.33(m，4H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，0.88(t，J＝6.5Hz，3H)。MS(M+1)：527。
化合物2-8
3-(4-((1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03-7.98(m，3H)，7.75-7.72(m，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，2H)，4.48(q，J＝6.8Hz，1H)，3.35(q，J＝6.8Hz，2H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，1.84-1.82(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)，1.42-1.27(m，4H)，0.86(t，J＝6.5Hz，3H)。MS(M+1)：499。
化合物2-9
3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(d，J＝8.3Hz，2H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61-7.49(m，5H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，6.56(t，J＝5.8Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，2H)，4.47-4.40(m，2H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.63(q，J＝6.3Hz，2H)，2.55(t，J＝6.3Hz，2H)，1.76-1.62(m，3H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，1.00(t，J＝6.5Hz，3H)，0.94(t，J＝6.5Hz，3H)。MS(M+1)：527。
化合物2-10
3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03-8.01(m，3H)，7.75-7.58(m，5H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.54(q，J＝6.8Hz，1H)，3.35(q，J＝6.8Hz，2H)，2.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.53-1.48(m，1H)，0.96(t，J＝6.5Hz，3H)，0.90(t，J＝6.5Hz，3H)。MS(M+1)：499。
化合物2-11
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-(噻吩-2-基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-(thiophen-2-yl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93-7.92(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21-7.18(m，1H)，6.54(t，J＝5.8Hz，1H)，6.46(d，J＝6.4Hz，1H)，4.22(t，J＝6.8Hz，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.63(q，J＝6.3Hz，2H)，2.55(t，J＝6.3Hz，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。MS(M+1)：519。
化合物2-12
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-(噻吩-2-基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-(thiophen-2-yl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11-8.06(m，2H)，7.99-7.96(m，3H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37-7.35(m，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，6.56(d，J＝8.6Hz，2H)，4.26(t，J＝7.6Hz，1H)，3.41-3.37(m，2H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，2.06-2.01(m，1H)，1.03(d，J＝6.3Hz，3H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。MS(M+1)：491。
化合物2-13
3-(4-((1-(4-(5-(噻吩-2-基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(thiophen-2-yl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11-8.06(m，2H)，7.99-7.97(m，3H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.6(t，J＝4.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.6Hz，2H)，4.48(q，J＝6.8Hz，1H)，3.38-3.33(m，2H)，2.41(t，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.79(m，1H)，1.73-1.70(m，1H)，1.43-1.39(m，1H)，1.36-1.23(m，3H)，0.86(t，J＝6.5Hz，3H)。MS(M+1)：505。
化合物2-14
3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-(噻吩-2-基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-(thiophen-2-yl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.10-8.08(m，1H)，8.07-7.97(m，3H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝4.9，3.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(d，J＝8.6Hz，2H)，4.54(q，J＝6.8Hz，1H)，3.38-3.33(m，2H)，2.41(t，J＝6.8Hz，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.53-1.48(m，1H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)。MS(M+1)：505。
化合物2-15
3-(4-((环戊基(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)甲基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((cyclopentyl(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)methyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，8.01-7.98(m，3H)，7.73-7.59(m，5H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，4.26(t，J＝6.8Hz，1H)，3.36(q，J＝6.3Hz，2H)，2.42(t，J＝6.3Hz，2H)，2.25-2.19(m，1H)，1.97-1.93(m，1H)，1.64-1.41(m，5H)，1.26-1.21(m，2H)。MS(M+1)：511。
化合物2-16
3-(4-((环己基(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)甲基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((cyclohexyl(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)methyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝8.6Hz，2H)，8.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63-7.49(m，5H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(t，J＝6.8Hz，1H)，6.48(d，J＝8.6Hz，2H)，4.53(d，J＝5.4Hz，1H)，4.24(t，J＝5.4Hz，1H)，4.13(q，J＝5.4Hz，2H)，3.64(q，J＝6.3Hz，2H)，1.92-1.88(m，1H)，1.80-1.69(m，4H)，1.27-1.06(m，8H)。MS(M+1)：553。
化合物2-17
3-(4-((环己基(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)甲基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((cyclohexyl(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)methyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，J＝8.6Hz，2H)，8.02-7.95(m，3H)，7.75-7.71(m，1H)，7.66(t，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.56(d，J＝8.6Hz，2H)，4.28(t，J＝6.8Hz，1H)，3.38-3.33(m，2H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，2.01-2.00(brs，1H)，1.74-1.61(m，4H)，1.37-1.34(m，1H)，1.22-0.97(m，5H)。MS(M+1)：525。
化合物2-18
3-(4-(((1S)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(((1S)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.23(m，2H)，7.94-8.09(m，3H)，7.62-7.79(m，3H)，7.57(dd，J＝8.0，5.6Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)，6.58-6.72(m，3H)，4.27-4.45(m，1H)，3.95-4.10(m，2H)，3.39(d，J＝6.8Hz，2H)，2.40-2.55(m，2H)，1.76-1.93(m，1H)，1.04-1.73(m，5H)，0.76-0.97(m，6H)。MS(M+1)：527。
化合物2-19
3-(4-(((1S)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(((1S)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.18(d，J＝6.8Hz，2H)，7.89-8.10(m，3H)，7.61-7.80(m，3H)，7.40-7.61(m，4H)，6.58-6.68(m，3H)，4.41(m，1H)，3.33-3.43(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76-1.95(m，1H)，1.12-1.66(m，2H)，0.75-1.03(m，6H)。MS(M+1)：499。
化合物2-20
3-(4-(((1R)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl3-(4-(((1R)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.12-8.22(m，2H)，7.92-8.08(m，3H)，7.69-7.79(m，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.56(dd，J＝8.0，5.6Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)，6.56-6.70(m，3H)，4.26-4.49(m，1H)，3.94-4.13(m，2H)，3.39(d，J＝6.8Hz，2H)，2.42-2.53(m，2H)，1.57-1.89(m，1H)，1.06-1.49(m，2H)，0.75-0.97(m，6H)。MS(M+1)：527。
化合物2-21
3-(4-(((1R)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(((1R)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.09-8.24(m，2H)，7.92-8.07(m，3H)，7.70-7.80(m，1H)，7.62-7.70(m，2H)，7.57(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)，6.51-6.68(m，3H)，4.32(m，1H)，3.31-3.42(m，2H)，2.35-2.47(m，2H)，1.75-1.92(m，1H)，1.05-1.47(m，2H)，0.76-1.01(m，6H)。MS(M+1)：499。
化合物2-22
(R)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.12-8.24(m，2H)，7.93-8.07(m，3H)，7.60-7.79(m，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.53(m，2H)，6.51-6.68(m，3H)，4.26(t，J＝7.6Hz，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.34-3.45(m，2H)，2.39-2.55(m，2H)，2.05(m，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：513。
化合物2-23
(R)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11-8.26(m，2H)，7.90-8.07(m，3H)，7.70-7.80(m，1H)，7.62-7.70(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45-7.53(m，J＝8.8Hz，2H)，6.47-6.67(m，3H)，4.26(t，J＝7.6Hz，1H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，1.96-2.12(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：485.
化合物2-24
3-(4-((1-(4-(5-(4-氟苯基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorophenyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22-8.19(m，2H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.5(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23-7.20(m，3H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(t，J＝8.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.6Hz，2H)，4.47(d，J＝5.4Hz，1H)，4.23(t，J＝5.4Hz，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.65-3.61(m，2H)，2.55(t，J＝6.8Hz，2H)，2.12-2.07(m，1H)，1.01(t，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：531。
化合物2-25
3-(4-((1-(4-(5-(4-氟苯基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorophenyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.46-7.43(m，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，4H)，6.54(t，J＝8.8Hz，2H)，5.77(d，J＝8.8Hz，2H)，3.241(d，J＝5.4Hz，1H)，2.75-2.71(m，2H)，1.75(t，J＝6.8Hz，2H)，1.31-1.26(m，1H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)，0.29(t，J＝6.8Hz，3H)，0.10(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：503。
化合物2-26
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.17(d，J＝8.6Hz，2H)，8.02-7.96(m，3H)，7.75-7.71(m，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，4.25(t，J＝7.6Hz，1H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，2.05-2.02(m，1H)，1.03(d，J＝6.3Hz，3H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。MS(M+1)：485。
化合物2-27
(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.22(m，2H)，7.93-8.07(m，3H)，7.62-7.78(m，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56-6.69(m，3H)，4.26(s，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38(d，J＝6.0Hz，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，1.10-1.19(m，3H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：513。
化合物2-28
(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.15-8.21(m，2H)，7.93-8.05(m，3H)，7.61-7.76(m，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56-6.68(m，3H)，4.26(t，J＝7.6Hz，1H)，3.24-3.42(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，1.98-2.09(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：485。
化合物2-29
3-(4-(((1S)-2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(((1S)-2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)，7.43-7.60(m，4H)，6.49-6.64(m，2H)，4.24-4.47(m，1H)，4.03-4.16(m，2H)，3.55(td，J＝6.8，2.0Hz，2H)，2.58(td，J＝6.8，1.6Hz，2H)，1.14-1.99(m，6H)，0.75-1.09(m，6H)。MS(M+1)：519。
化合物2-30
3-(4-(((1S)-2-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(((1S)-2-methyl-1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.94-8.11(m，2H)，7.36-7.60(m，4H)，6.46-6.66(m，2H)，4.23-4.49(m，1H)，3.54(td，J＝6.8，1.2Hz，2H)，2.57(td，J＝6.8，1.2Hz，2H)，1.10-2.01(m，3H)，0.71-1.06(m，6H)。MS(M+1)：491。
化合物2-31
3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(methyl 3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61-7.48(m，5H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.53(t，J＝8.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.23(d，J＝5.8Hz，1H)，3.62-3.60(m，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，2.15-2.06(m，1H)，1.01(t，J＝6.8Hz，3H)，0.94(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：499。
化合物2-32
3-(4-((1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(methyl 3-(4-((1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63-7.50(m，5H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(t，J＝8.6Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，2H)，4.46-4.40(m，2H)，3.66-3.63(m，2H)，2.59(t，J＝6.8Hz，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.43-1.31(m，4H)，0.90(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：513。
化合物2-33
(S)-3-(4-((1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，J＝7.3Hz，2H)，8.04-7.98(m，3H)，7.76-7.70(m，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.54(d，J＝7.3Hz，2H)，4.52-4.45(m，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.45-3.35(m，2H)，2.49-2.46(m，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.49-1.22(m，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)。MS(M+1)：527。
化合物2-34
(S)-3-(4-((1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，J＝7.8Hz，2H)，8.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(t，J＝5.4Hz，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.49(d，J＝6.4Hz，1H)，3.39-3.33(m，2H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，1.88-1.78(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.46-1.27(m，4H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：499。
化合物2-35
(R)-3-(4-((1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(d，J＝7.3Hz，2H)，8.04-7.97(m，3H)，7.76-7.71(m，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，2H)，4.53-4.44(m，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.43-3.35(m，2H)，2.49-2.44(m，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.47-1.23(m，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.86(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：527。
化合物2-36
(R)-3-(4-((1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，J＝7.8Hz，2H)，8.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(t，J＝5.4Hz，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.49(d，J＝6.8Hz，1H)，3.40-3.34(m，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，1.88-1.78(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.47-1.26(m，4H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：499。
化合物2-37
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((1-(4-(5-(pyridin-2-yl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)enzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(d，J＝4.4Hz，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08(dt，J＝1.5，7.8Hz，1H)，8.05-7.99(m，3H)，7.69(ddd，J＝1.0，4.9，7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，2.52-2.46(m，2H)，1.88-1.78(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.46-1.24(m，4H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，0.84(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：528。
化合物2-38
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((1-(4-(5-(pyridin-2-yl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.84(d，J＝4.9Hz，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，lH)，8.11(t，J＝7.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(t，J＝5.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝4.6，7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.49(q，J＝7.3Hz，1H)，3.40-3.33(m，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，1.90-1.77(m，1H)，1.77-1.65(m，1H)，1.46-1.25(m，4H)，0.86(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：500。
化合物2-39
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((1-(4-(5-(pyridin-2-yl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(dd，J＝1.5，4.4Hz，1H)，8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(dt，J＝1.7，7.7Hz，1H)，8.05-7.99(m，3H)，7.70(ddd，J＝1.0，4.9，7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.48(d，J＝6.8Hz，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，2.52-2.46(m，2H)，1.88-1.78(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.46-1.25(m，4H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，0.85(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：528。
化合物2-40
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(吡啶-2-基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((1-(4-(5-(pyridin-2-yl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.84(d，J＝4.9Hz，1H)，8.3I(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(t，J＝7.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(t，J＝5.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝4.6，7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.49(q，J＝7.3Hz，1H)，3.40-3.34(m，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，1.90-1.77(m，1H)，1.77-1.65(m，1H)，1.48-1.24(m，4H)，0.86(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：500。
化合物2-41
(S)-3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12-8.23(m，2H)，7.96-8.07(m，3H)，7.72(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，2H)，4.50-4.60(m，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.36-3.45(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，1.66-1.82(m，2H)，1.46-1.56(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：527。
化合物2-42
(R)-3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12-8.21(m，2H)，7.96-8.07(m，3H)，7.72(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，2H)，4.50-4.60(m，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，3.36-3.44(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，1.62-1.83(m，2H)，1.43-1.57(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：527。
化合物2-43
(S)-3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11-8.22(m，2H)，7.95-8.08(m，3H)，7.68-7.74(m，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，4.50-4.58(m，1H)，3.34-3.41(m，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，1.67-1.81(m，2H)，1.47-1.55(m，1H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：499。
化合物2-44
(R)-3-(4-((3-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((3-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12-8.21(m，2H)，7.94-8.07(m，3H)，7.69-7.75(m，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝7.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51-4.60(m，1H)，3.34-3.41(m，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，1.65-1.82(m，2H)，1.45-1.55(m，1H)，0.94-0.99(m，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：499。
化合物2-45
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.93-8.05(m，3H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，2H)，4.44-4.55(m，1H)，4.03(q，J＝7.3Hz，2H)，3.39(q，J＝6.5Hz，2H)，2.42-2.50(m，2H)，1.76-1.88(m，1H)，1.63-1.75(m，1H)，1.22-1.46(m，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.85(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：519。
化合物2-46
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.93-8.05(m，3H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，2H)，4.44-4.55(m，1H)，4.03(q，J＝7.3Hz，2H)，3.39(q，J＝6.5Hz，2H)，2.46-2.50(m，2H)，1.77-1.88(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，1.22-1.45(m，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.85(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：519。
化合物2-47
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，J＝7.8Hz，3H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝7.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，2H)，4.43-4.56(m，1H)，3.35-3.40(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，1.76-1.89(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，1.23-1.46(m，4H)，0.85(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：491。
化合物2-48
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluoromethyl)-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，J＝8.3Hz，3H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8，2H)，6.76(d，J＝7.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.6Hz，2H)，4.43-4.56(m，1H)，3.35-3.40(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.60-1.74(m，1H)，1.22-1.45(m，4H)，0.85(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：491。
化合物2-49
(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(methyl(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoat)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14-8.19(m，2H)，7.97-8.03(m，3H)，7.70-7.76(m，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.53-7.59(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，6.64-6.68(m，1H)，6.54-6.59(m，2H)，4.22-4.28(m，1H)，3.55-3.56(m，3H)，2.68(s，8H)，1.99-2.09(m，1H)，1.01-1.06(m，3H)，0.79-0.84(m，3H)。MS(M+1)：499。
实施例3：表2所示化合物的合成
以下揭示合成化合物3-1至3-15的反应式。
反应式III
步骤I：格林纳反应
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(9.84g，60.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)的溶液中冷却至-78℃。再将2M氯化丁镁(30ml)滴入该溶液中，滴入时间应超过20分钟。反应于-78℃持续搅拌2小时，再加入饱和氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯萃取。使用硫酸镁干燥有机层，过滤后浓缩。再使用硅胶层析纯化，获得无色油状的化合物III-1：4-(1-羟戊基)苯甲酸甲酯(产率：4.80g，36％)。
步骤II：氧化反应
将化合物III-1：4-(1-羟戊基)苯甲酸甲酯溶于(4.45g，20.0mmol)绝对DCM(100mL)中，并加入氯铬酸吡啶盐(PCC)(6.04g，28.0mmol)再于室温下放置隔夜。反应溶液以硅藻土过滤去除PCC，再以乙酸乙酯萃取，并以硫酸镁干燥有机层。而后以硅胶层析(EA∶Hex＝10∶90)纯化，获得白色固态的化合物III-2(4.10g，93％)。
步骤III：还原胺化反应
将化合物III-2(1.10g，5mmol)加入4-胺苯甲酸苯甲酯(1.05g4.6mmol)和十硼烷(0.34g，2.75mmol)溶于20mL甲醇的溶液中，在室温下搅拌隔夜后减压浓缩。而后将水加入反应溶液，再以乙酸乙酯萃取水层，油状粗萃物以管柱层析(EA∶Hex＝35∶65)纯化后，获得无色油状产物III-3(1.90g，88％)。
步骤IV：去保护反应
将化合物III-3(1.90g，4.40mmol)溶于甲醇(100mL)中，再加入Pd/C和氢气球并放置隔夜，以及以TLC监控反应。待反应完全后，以旋转蒸发去除溶剂，再以乙酸乙酯萃取。合并有机层以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，获得白色固态产物III-4(0.8g，53％)。
步骤V：酰胺化
将化合物III-4(2.34g，6.85mmol)加入苯甲酰肼(benzohydrazide)(7.7g，7.53mmol)、EDCI(2.0g，10.28mmol)和HOBt(1.58g，10.28mmol)溶解于30mL DMF的溶液中，并在室温下隔夜搅拌，再减压浓缩。而后加入水，并以乙酸乙酯萃取水层，再减压浓缩，获得白色固态产物III-5(1.0g，93％)。
步骤VI：成环反应
将化合物III-5(1.0g，2.2mmol)、TsCl(0.62g，3.3mmol)和TEA(1.0mL，6.51mmol)混合于ACN(30mL)中，并在室温下搅拌1小时。而后浓缩去除甲醇，并以乙酸乙酯萃取。有机层以水清洗，再以无水硫酸镁清洗，过滤后减压浓缩。油状粗产物以管柱层析(EA∶Hex＝40∶60)纯化，获得无色油状产物III-6(0.70g，73％)。
步骤VII：水解反应
将化合物III-6(0.70g，1.58mmol)溶解于二恶烷(20mL)中，并加入2M LiOH溶液(20mL)。反应溶液加热至60℃放置隔夜，并以TLC监测。待反应完全后，以旋转蒸发去除溶剂，再加入HCl(aq)调整pH值至4～5。再将反应物以乙酸乙酯萃取，合并有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩后获得白色固态的粗产物III-7(0.74g，108％)。
步骤VIII：酰胺化反应
将化合物III-7(0.36g，0.84mmol)加入β-丙胺酸乙酯盐酸盐(0.19g，1.27mmol)、EDCI(0.24g，1.27mmol)、Et3N(0.26g，2.54mmol)和HOBt(0.19g，1.27mmol)溶解于干燥THF(30mL)的溶液中，并在室温下搅拌隔夜，再减压浓缩。将水加入反应溶液，并以乙酸乙酯萃取水层，再减压浓缩获得反应物。油状粗产物以管柱层析(EA∶Hex＝60∶40)纯化，获得白色固态产物III-8(0.30g，68％)。
步骤IX：水解反应
将化合物III-8(0.20g，0.38mmol)溶解于THF(20mL)中，并加入2M LiOH(aq)(20mL)，反应溶液于室温搅拌2小时，并以TLC监测。待反应完全后，以旋转蒸发去除溶剂，并加入HCl(aq)调整pH值至4～5。反应物以乙酸乙酯萃取，合并有机层以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。油状粗产物以管柱层析(EA∶Hex＝90∶10)纯化，获得白色固态产物III-9(0.17g，89％)。
化合物3-1
3-(4-(1-((4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)胺基)戊基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(1-((4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)amino)pentyl)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(t，J＝5.2Hz，1H)，8.02-8.07(m，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.63(m，3H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，4.46-4.53(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，1.65-1.91(m，2H)，1.20-1.48(m，4H)，0.82-0.90(m，3H)。MS(M+1)：499。
化合物3-2
3-(4-(2-甲基-1-((4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)胺基)丙基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(2-methyl-1-((4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)amino)propyl)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(t，J＝5.6Hz，1H)，8.00-8.10(m，2H)，7.74(dd，J＝15.4，8.6Hz，4H)，7.55-7.63(m，3H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，4.27(t，J＝7.6Hz，1H)，3.40-3.45(m，2H)，1.99-2.10(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：485。
化合物3-3
3-(4-(1-((4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)胺基)戊基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(1-((4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)amino)pentyl)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37-8.51(m，1H)，8.02-8.06(m，2H)，7.72-7.76(m，4H)，7.56-7.62(m，3H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98-7.12(m，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，4.41-4.59(m，1H)，4.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.46(m，2H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，1.76-1.93(m，1H)，1.59-1.76(m，1H)，1.20-1.47(m，4H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：527。
化合物3-4
3-(4-(2-甲基-1-((4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)胺基)丙基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(2-methyl-1-((4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)amino)propyl)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36-8.52(m，1H)，7.99-8.11(m，2H)，7.67-7.83(m，4H)，7.53-7.64(m，3H)，7.35-7.49(m，2H)，6.89-7.02(m，1H)，6.64-6.80(m，2H)，4.22-4.33(m，1H)，3.99-4.13(m，2H)，3.43-3.48(m，3H)，2.51-2.56(m，2H)，1.97-2.10(m，1H)，1.15(s，3H)，1.01-1.06(m，3H)，0.78-0.82(m，3H)。MS(M+1)：513。
化合物3-5
3-(4-(2-甲基-1-((4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)胺基)丁基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(2-methyl-1-((4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)amino)butyl)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，8.02-8.07(m，2H)，7.70-7.77(m，4H)，7.56-7.63(m，3H)，7.44(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，6.83-7.04(m，1H)，6.73(dd，J＝8.8，6.0Hz，2H)，4.26-4.52(m，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(m，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.73-1.92(m，1H)，1.03-1.46(m，5H)，0.65-0.99(m，6H)。MS(M+1)：527。
化合物3-6
3-(4-(2-甲基-1-((4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)胺基)丁基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(2-methyl-1-((4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)amino)butyl)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.19(br.s.，1H)，8.43(t，J＝5.6Hz，1H)，8.02-8.07(m，2H)，7.70-7.78(m，4H)，7.55-7.63(m，3H)，7.44(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，6.84-7.02(m，1H)，6.73(dd，J＝8.8，6.0Hz，2H)，4.28-4.47(m，1H)，3.37-3.50(m，2H)，2.46-2.52(m，2H)，1.02-1.93(m，3H)，0.66-1.00(m，6H)。MS(M+1)：499。
化合物3-7
3-(4-(1-((4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丁基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorophenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)amino)-2-methylbutyl)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07-8.13(m，2H)，7.69-7.77(m，4H)，7.41-7.47(m，4H)，6.82-7.04(m，1H)，6.73(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，4.26-4.48(m，1H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，3.42-3.49(m，2H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，1.78-1.88(m，1H)，1.02-1.45(m，5H)，0.66-1.00(m，6H)。MS(M+1)：545。
化合物3-8
3-(4-(1-((4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丁基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorophenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)amino)-2-methylbutyl)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.19(br.s.，1H)，8.43(t，J＝5.2Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.67-7.81(m，4H)，7.37-7.50(m，4H)，6.84-7.02(m，1H)，6.73(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)，4.29-4.44(m，1H)，3.37-3.48(m，2H)，2.43-2.54(m，2H)，1.77-1.88(m，1H)，1.21-1.41(m，1H)，1.03-1.21(m，1H)，0.64-1.00(m，6H)。MS(M+1)：517。
化合物3-9
3-(4-(1-((4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorophenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)amino)-2-methylpropyl)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38-8.50(m，1H)，8.10(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，7.73(dd，J＝12.0，8.6Hz，4H)，7.38-7.50(m，4H)，6.90-7.03(m，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，4.21-4.34(m，1H)，4.04(d，J＝7.3Hz，2H)，3.46(d，J＝5.9Hz，2H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，1.95-2.12(m，1H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：531。
化合物3-10
3-(4-(1-((4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorophenyl)-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenyl)amino)-2-methylpropyl)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.78-12.54(m，1H)，8.42(t，J＝5.4Hz，1H)，8.05-8.16(m，2H)，7.74(dd，J＝15.9，8.6Hz，4H)，7.39-7.50(m，4H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，4.27(t，J＝7.6Hz，1H)，3.39-3.47(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.04(d，J＝7.3Hz，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：503。
化合物3-11
3-(4-(2-甲基-1-((4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)胺基)丙基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(2-methyl-1-((4-(5-phenyl-1，2，4-oxadiazol-3-yl)phenyl)amino)propyl)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(d，J＝8.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.76-7.61(m，7H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24(t，J＝7.6Hz，1H)，3.45-3.43(q，J＝6.8Hz，2H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)，2.05-2.02(m，1H)，1.03(d，J＝6.3Hz，3H)，0.80(d，J＝6.3Hz，3H)。MS(M+1)：485。
化合物3-12
(S)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基胺基)丙基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯((S)-ethyl 3-(4-(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenylamino)propyl)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40-8.50(m，1H)，7.97-8.12(m，2H)，7.74(dd，J＝12.0，8.8Hz，4H)，7.53-7.65(m，3H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71-6.98(m，3H)，4.21-4.34(m，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(d，J＝6.0Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.99-2.11(m，1H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：513。
化合物3-13
(R)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基胺基)丙基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯((R)-ethyl 3-(4-(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenylamino)propyl)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，7.99-8.10(m，2H)，7.74(dd，J＝12.0，8.8Hz，4H)，7.54-7.64(m，3H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65-7.03(m，3H)，4.26(s，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(d，J＝5.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.99-2.12(m，1H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：513。
化合物3-14
(S)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基胺基)丙基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenylamino)propyl)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(t，J＝5.6Hz，1H)，7.98-8.11(m，2H)，7.74(dd，J＝14.8，8.8Hz，4H)，7.55-7.65(m，3H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65-7.04(m，3H)，4.27(t，J＝7.6Hz，1H)，3.38-3.51(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，1.97-2.13(m，1H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：485。
化合物3-15
(R)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基胺基)丙基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1，3，4-oxadiazol-2-yl)phenylamino)propyl)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(t，J＝5.6Hz，1H)，7.98-8.11(m，2H)，7.74(dd，J＝15.6，8.8Hz，4H)，7.53-7.66(m，3H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65-7.02(m，3H)，4.27(t，J＝7.6Hz，1H)，3.39-3.50(m，2H)，2.40-2.49(m，2H)，1.98-2.11(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：485。
实施例4：表4和表5所示化合物的合成
以下揭示合成化合物4-1至4-30和化合物5-1至5-8的反应式。
反应式IV
合成胺基酰胺的通常步骤
将4-溴苯甲醛(bromobenzaldehyde)(37.0g，200.0mmol)、(S)-(+)-三级-丁基亚磺酰胺(29.0g，240.0mmol)、和碳酸铯(78.1g，240mmol)于THF(370mL)中混合并于室温放置隔夜，再浓缩去除甲醇并以乙酸乙酯萃取。而后以水清洗有机层，并以无水硫酸镁干燥。过滤后减压蒸发，获得白色固态的(S，E)-N-(4-溴苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺((S，E)-N-(4-bromobenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(54.72g，95％)。
将(S，E)-N-(4-溴苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(28.8g，100mmol)溶于THF(300mL)，并冷却至-78℃。再于溶液中滴入氯化正丁镁(65mL，2M，溶于THF)和二甲锌(12.5ml，1.2M，溶于甲苯)，滴入时间应超过30分钟，再于-78℃搅拌2小时。而后以饱和氯化铵溶液终止反应，并以乙酸乙酯萃取。有机层以硫酸镁干燥后，减压浓缩。再以硅胶层析(20％EA溶于己烷)，获得(S)-N-((S)-1-(4-溴苯基)戊基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺((S)-N-((S)-1-(4-bromophenyl)pentyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(23.8g，69％)。
将苯并[d]恶唑(benzo[d]oxazole)(2.0g，16.5mmol)、(S)-N-((S)-1-(4-溴苯基)戊基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(4.77g，13.7mmol)、Pd(OAc)2(0.31g，1.37mmol)、醋酸铜(Cu(OAc)2)(0.51g，2.75mmol)和碳酸钾(K2CO3)(27.5mmol)溶于甲苯(50mL)并隔夜回流，而后过滤并减压浓缩。反应产物以管柱层析(15％EA，溶于己烷)，获得(S)-N-((S)-1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)戊基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺((S)-N-((S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)pentyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(3.84g，72％)。
将(S)-N-((S)-1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)戊基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(3.84g，10mmol)悬浮于2MHCl的甲醇溶液(30mL)，于室温放置1小时。蒸发溶剂后，滴入碳酸氢钠(NaHCO3(aq))中和过量HCl，调整pH值至10，再以乙酸乙酯和水萃取。合并有机层以无水硫酸镁干燥，浓缩后获得(S)-1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)戊-1-胺((S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)pentan-1-amine)(2.74g，98％)。
将(S)-1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)戊-1-胺(2.74g，9.8mmol)、4-(((三氟甲基)磺酰基)氧)苯甲酸乙酯(3.5g，11.7mmol)、BINAP(3g，4.9mmol)、和Cs2CO3(6.37g，19.5mmol)溶于100ml甲苯中，并以氮气除氧30分钟。而后加入Pd(OAc)2(0.55g，2.4mmol)，并于90℃加热隔夜，再以乙酸乙酯萃取。以水清洗有机层，干燥后减压蒸发。反应产物以硅胶层析(15％EA溶于己烷)纯化，获得(S)-4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)戊)胺基)苯甲酸乙酯(ethyl(S)-4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzoate)(3g，72％)。
通常步骤中，水解反应后获得酸性化合物，再以β-丙胺酸乙酯进行酰胺化获得酰胺化合物，再水解获得SAR类似化合物。
化合物4-1
3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoate)
White solid.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77-7.74(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.32(m，2H)，6.59(t，J＝6.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，2H)，4.53(d，J＝5.4Hz，1H)，4.24(t，J＝5.4Hz，1H)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H)，3.64(q，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，2.17-2.09(m，1H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)，1.03(t，J＝6.8Hz，3H)，0.97(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：486。
化合物4-2
3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77-7.75(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.32(m，2H)，6.59(t，J＝6.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，2H)，4.47-4.41(m，2H)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H)，3.64(q，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.43-1.34(m，4H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)，0.9(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：500。
化合物4-3
3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12(brs，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(t，J＝5.4Hz，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43-7.37(m，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28(t，J＝5.4Hz，1H)，3.38-3.33(m，2H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，2.09-2.01(m，1H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)，1.04(t，J＝6.8Hz，3H)，0.82(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：458。
化合物4-4
3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
白色固态物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.85(m，2H)，6.78-6.71(m，4H)，6.62-6.56(m，2H)，5.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，3.70-3.67(m，2H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H)，1.76(t，J＝6.8Hz，2H)，1.12-0.99(m，2H)，0.71-0.54(m，4H)，0.12(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：503。
化合物4-5
(S)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95-8.04(m，1H)，7.72-7.83(m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.44(m，2H)，6.52-6.73(m，3H)，4.23-4.34(m，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38(d，J＝6.0Hz，2H)，2.44-2.50(m，1H)，1.98-2.12(m，1H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：486。
化合物4-6
(R)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.44(m，2H)，6.53-6.73(m，3H)，4.28(s，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38(d，J＝6.0Hz，2H)，2.44-2.49(m，3H)，2.00-2.12(m，1H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：486。
化合物4-7
(S)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(t，J＝5.6Hz，1H)，7.72-7.83(m，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.44(m，2H)，6.53-6.73(m，3H)，4.28(t，J＝7.6Hz，1H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00-2.12(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：458。
化合物4-8
(R)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(t，J＝5.6Hz，1H)，7.71-7.84(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.45(m，2H)，6.52-6.73(m，3H)，4.28(t，J＝7.6Hz，1H)，3.32-3.44(m，2H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99-2.13(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：458。
化合物4-9
(R)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95-8.03(m，1H)，7.77(s，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.45(m，2H)，6.55(d，J＝9.2Hz，3H)，4.41-4.57(m，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.39(d，J＝6.0Hz，2H)，2.43-2.56(m，2H)，1.31(s，6H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.93(m，3H)。MS(M+1)：500。
化合物4-10
(R)-3-(4-((1-(4-(苯[d]恶唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(t，J＝5.6Hz，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝9.2Hz，2H)，7.34-7.45(m，2H)，6.50-6.80(m，3H)，4.41-4.58(m，1H)，3.34-3.45(m，2H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，1.20-1.93(m，6H)，0.81-0.91(m，3H)。MS(M+1)：472。
化合物4-11
(R)-3-(4-(((4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)(环戊基)甲基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)(cyclopentyl)methyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93-8.02(m，1H)，7.71-7.83(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.44(m，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，3H)，4.23-4.37(m，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38(d，J＝6.4Hz，2H)，2.44-2.49(m，2H)，2.13-2.34(m，1H)，1.87-2.04(m，1H)，1.35-1.72(m，5H)，1.18-1.33(m，2H)，1.10-1.16(m，3H)。MS(M+1)：512。
化合物4-12
(R)-3-(4-(((4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)(环戊基)甲基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)(cyclopentyl)methyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(t，J＝5.6Hz，1H)，7.72-7.83(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.44(m，2H)，6.50-6.83(m，3H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，3.33-3.45(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23(m，1H)，1.87-2.03(m，1H)，1.36-1.73(m，5H)，1.16-1.35(m，2H)。MS(M+1)：484。
化合物4-13
(R)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-3-methylbutyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95-8.03(m，1H)，7.77(s，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.44(m，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，3H)，4.49-4.64(m，1H)，4.02(d，J＝7.2Hz，2H)，3.39(d，J＝6.0Hz，2H)，2.45-2.49(m，2H)，1.39-1.84(m，4H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：500。
化合物4-14
(R)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-3-methylbutyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(t，J＝5.6Hz，1H)，7.72-7.83(m，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.45(m，2H)，6.51-6.80(m，3H)，4.48-4.65(m，1H)，3.33-3.43(m，2H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，1.43-1.86(m，4H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：472。
化合物4-15
(S)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，J＝8.3Hz，2H)，8.01(t，J＝5.6Hz，1H)，7.74-7.80(m，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.45(m，2H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.45-4.56(m，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.36-3.43(m，2H)，2.46-2.50(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.86(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：500。HPLC 95％。
化合物4-16
(S)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoicacid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97-8.04(m，1H)，7.68-7.83(m，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.45(m，2H)，6.76(d，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.44-4.54(m，1H)，3.38(q，J＝6.7Hz，2H)，2.44(t，J＝7.1Hz，2H)，1.77-1.89(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，1.22-1.46(m，4H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：472。HPLC 96％。
化合物4-17
(S)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]并唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-3-methylbutyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.99(t，J＝5.6Hz，1H)，7.77(t，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.44(m，2H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，4.52-4.64(m，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，3.39(q，J＝6.5Hz，2H)，2.45-2.49(m，2H)，1.65-1.82(m，2H)，1.47-1.56(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：500。HPLC 95％。
化合物4-18
(S)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-3-methylbutyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，J＝7.8Hz，2H)，7.98(t，J＝5.4Hz，1H)，7.71-7.82(m，2H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34-7.44(m，2H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51-4.62(m，1H)，3.36-3.42(m，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，1.65-1.83(m，2H)，1.45-1.57(m，1H)，0.96(d，J＝5.9Hz，3H)，0.9l(d，J＝5.9Hz，3H)。MS(M+1)：472。HPLC 96％。
化合物4-19
3-(4-(((1S)-1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(Ethyl3-(4-(((1S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylbutyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(dd，J＝8.6，1.7Hz，2H)，7.97-8.05(m，1H)，7.72-7.81(m，2H)，7.58(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，7.50(dd，J＝9.0，3.2Hz，2H)，7.35-7.44(m，2H)，6.49-6.73(m，3H)，4.26-4.50(m，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，3.39(q，J＝6.8Hz，2H)，2.42-2.50(m，2H)，1.77-1.91(m，1H)，1.58-1.71(m，1H)，1.22-1.44(m，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，0.70-0.99(m，6H)。MS(M+1)：500。HPLC 94％。
化合物4-20
3-(4-(((1S)-1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(((1S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylbutyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.13(dd，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.93-8.01(m，1H)，7.73-7.83(m，2H)，7.58(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.31-7.45(m，2H)，6.53-6.70(m，3H)，4.30-4.47(m，1H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，1.80-1.89(m，1H)，1.66(br.s.，1H)，1.24-1.45(m，1H)，0.71-0.99(m，6H)。MS(M+1)：472。HPLC 94％。
化合物4-21
3-(4-(((1R)-1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl3-(4-(((1R)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylbutyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(dd，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.97-8.03(m，1H)，7.74-7.80(m，2H)，7.58(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.8，3.4Hz，2H)，7.35-7.44(m，2H)，6.54-6.73(m，3H)，4.30-4.46(m，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，3.39(q，J＝6.8Hz，2H)，2.44-2.49(m，2H)，1.79-1.90(m，1H)，1.59-1.72(m，1H)，1.24-1.45(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.73-0.98(m，6H)。MS(M+1)：500。HPLC 95％。
化合物4-22
3-(4-(((1R)-1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(((1R)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylbutyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(dd，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.93-8.01(m，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.58(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.33-7.46(m，2H)，6.50-6.72(m，3H)，4.28-4.47(m，1H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，1.79-1.89(m，1H)，1.58-1.72(m，1H)，1.22-1.46(m，1H)，0.71-0.99(m，6H)。MS(M+1)：472。HPLC99％。
化合物4-23
(S)-3-(4-(((4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)(环戊基)甲基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)(cyclopentyl)methyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(t，J＝5.6Hz，1H)，7.73-7.80(m，2H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.43(m，2H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28(t，J＝8.6Hz，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.35-3.42(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.16-2.28(m，1H)，1.91-1.99(m，1H)，1.37-1.68(m，5H)，1.19-1.32(m，2H)，1.11-1.16(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(M+1)：512。HPLC 96％。
化合物4-24
(S)-3-(4-(((4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)(环戊基)甲基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)(cyclopentyl)methyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97(t，J＝5.4Hz，1H)，7.71-7.81(m，2H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.45(m，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28(t，J＝8.6Hz，1H)，3.33-3.40(m，2H)，2.42(t，J＝7.3Hz，2H)，2.16-2.28(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，1.36-1.68(m，5H)，1.16-1.33(m，2H)。MS(M+1)：484。HPLC 99％。
化合物4-25
(S)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95-8.06(m，4H)，7.47-7.56(m，5H)，7.41-7.47(m，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，4.25(t，J＝7.6Hz，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，3.36-3.43(m，2H)，2.45-2.50(m，2H)，1.99-2.10(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：502。HPLC 98％。
化合物4-26
(S)-3-(4-((1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.1(br.s.，1H)，8.12(d，J＝7.3Hz，1H)，7.93-8.07(m，4H)，7.39-7.60(m，6H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，2H)，4.26(t，J＝7.6Hz，1H)，3.28-3.37(m，2H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00-2.11(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：474。HPLC 99％。
化合物4-27
(S)-3-(6-((1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)烟碱酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)nicotinamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08-8.18(m，2H)，7.99-8.06(m，3H)，7.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.49-7.60(m，4H)，7.40-7.47(m，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，4.79-4.90(m，1H)，4.00-4.05(m，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.21-3.28(m，1H)，2.42(t，J＝6.8Hz，1H)，2.10(d，J＝7.3Hz，1H)，1.12-1.16(m，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：503。HPLC 98％。
化合物4-28
(S)-3-(6-((1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)烟碱酰胺基)丙酸((S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)nicotinamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.09(br.s.，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09-8.16(m，2H)，7.98-8.07(m，3H)，7.75(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.50-7.59(m，4H)，7.40-7.48(m，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，4.85(br.s.，1H)，3.34-3.42(m，2H)，2.44(t，J＝7.1Hz，2H)，2.03-2.17(m，1H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：475。HPLC99％。
化合物4-29
(S)-3-(6-((1-(4-(苯[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)烟碱酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)nicotinamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，8.07-8.20(m，3H)，7.72-7.82(m，3H)，7.58(d，J＝8.3Hz，3H)，7.33-7.45(m，2H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，3.99-4.07(m，2H)，3.41(q，J＝6.7Hz，2H)，2.04-2.15(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：487。HPLC 98％。
化合物4-30
(S)-3-(6-((1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙基)胺基)烟碱酰胺基)丙酸((S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropyl)amino)nicotinamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，3H)，7.69-7.83(m，3H)，7.51-7.62(m，3H)，7.34-7.44(m，2H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，3.37(q，J＝6.4Hz，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.05-2.16(m，1H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：459。HPLC 97％。
化合物5-1
(S)-3-(4-((3-甲基-1-(4-(3-苯基-1，2，4-恶二唑-5-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((3-methyl-1-(4-(3-phenyl-1，2，4-oxadiazol-5-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04-8.16(m，4H)，8.00(t，J＝5.4Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55-7.62(m，3H)，7.46-7.54(m，2H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，4.55-4.62(m，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，3.36-3.43(m，2H)，2.46-2.50(m，2H)，1.66-1.82(m，2H)，1.46-1.55(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝5.9Hz，3H)。MS(M+1)：527。HPLC 98％。
化合物5-2
(S)-3-(4-((3-甲基-1-(4-(3-苯基-1，2，4-恶二唑-5-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((3-methyl-1-(4-(3-phenyl-1，2，4-oxadiazol-5-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J＝7.8Hz，2H)，8.08(dd，J＝7.6，2.2Hz，2H)，7.98(t，J＝5.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56-7.62(m，3H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H)，4.55-4.63(m，1H)，3.35-3.40(m，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，1.65-1.83(m，2H)，1.45-1.57(m，1H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(M+1)：499。HPLC95％。
化合物5-3
(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(3-苯基-1，2，4-恶二唑-5-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(3-phenyl-1，2，4-oxadiazol-5-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J＝8.3Hz，2H)，8.05-8.09(m，2H)，8.00(s，1H)，7.55-7.65(m，5H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，4.30(s，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.39(q，J＝6.5Hz，2H)，2.46-2.50(m，2H)，2.05(d，J＝6.8Hz，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：513。HPLC 99％。
化合物5-4
(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(3-苯基-1，2，4-恶二唑-5-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(3-phenyl-1，2，4-oxadiazol-5-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝7.8Hz，2H)，8.06-8.10(m，2H)，7.98(t，J＝5.4Hz，1H)，7.57-7.66(m，5H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，4.31(t，J＝7.6Hz，1H)，3.35-3.40(m，2H)，2.42(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00-2.11(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：485。HPLC 99％。
化合物5-5
3-(4-(((1S)-2-甲基-1-(4-(3-苯基-1，2，4-恶二唑-5-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(((1S)-2-methyl-1-(4-(3-phenyl-1，2，4-oxadiazol-5-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96-8.15(m，5H)，7.46-7.68(m，7H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54-6.76(m，2H)，4.30-4.50(m，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，3.36-3.44(m，2H)，2.41-2.50(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.55-1.73(m，1H)，1.22-1.48(m，1H)，1.09-1.17(m，3H)，0.70-0.98(m，6H)。MS(M+1)：527。HPLC95％。
化合物5-6
3-(4-(((1S)-2-甲基-1-(4-(3-苯基-1，2，4-恶二唑-5-基)苯基)丁基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(((1S)-2-methyl-1-(4-(3-phenyl-1，2，4-oxadiazol-5-yl)phenyl)butyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96-8.17(m，5H)，7.41-7.68(m，7H)，6.49-6.74(m，3H)，4.29-4.50(m，1H)，3.33(q，J＝7.3Hz，2H)，2.27-2.35(m，2H)，1.60-1.90(m，1H)，1.06-1.44(m，2H)，0.72-0.98(m，6H)。MS(M+1)：499。HPLC 97％。
化合物5-7
(S)-3-(4-((1-(4-(3-苯基-1，2，4-恶二唑-5-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((1-(4-(3-phenyl-1，2，4-oxadiazol-5-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97-8.18(m，5H)，7.45-7.69(m，7H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，4.52(q，J＝7.2Hz，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，3.38-3.43(m，2H)，2.46-2.50(m，2H)，1.65-1.90(m，2H)，1.23-1.47(m，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：527。HPLC96％。
化合物5-8
(S)-3-(4-((1-(4-(3-苯基-1，2，4-恶二唑-5-基)苯基)戊基)胺基)苯甲酰胺基)丙酸((S)-3-(4-((1-(4-(3-phenyl-1，2，4-oxadiazol-5-yl)phenyl)pentyl)amino)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.94-8.18(m，5H)，7.43-7.69(m，7H)，6.77(d，J＝7.3Hz，1H)，6.45-6.59(m，2H)，4.53(d，J＝6.8Hz，1H)，3.29-3.39(m，2H)，2.32(t，J＝7.1Hz，2H)，1.63-1.90(m，2H)，1.20-1.48(m，4H)，0.86(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(M+1)：499。HPLC 97％。
实施例5：表6和表7所示化合物的合成
以下揭示合成化合物6-1、6-2和化合物7-1至7-4的反应式。
反应式V
将苯并唑(benzoazoles)(16.5mmol)、4-溴苯甲醛(13.7mmol)、Pd(OAc)2(1.37mmol)、Cu(OAc)2(2.75mmol)和K2CO3(27.5rnmol)溶于甲苯(50mL)并隔夜回流，再过滤并减压浓缩。浓缩后产物以管柱层析纯化，获得4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯甲醛(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)benzaldehyde)(2.50g，85％)。
将4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯甲醛(2.50g，14mmol)溶解于THF(50mL)中，并冷却至-78℃，再滴入异丙基氯化镁(isopropylmagnesium chloride)(2M，溶于THF，10mL)和二甲锌(4.2mmol)，滴入时间应超过30分钟。反应于-78℃搅拌2小时，再加入饱和氯化铵溶液终止反应。而后以乙酸乙酯萃取反应物，再以硫酸镁干燥有机层，过滤浓缩后，以硅胶层析法纯化，获得1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙醇(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropan-1-ol)(2.58g，69％)。
于圆底锥形瓶中加入4-羟基苯甲酸乙酯(1.66g，10mmol)、1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙醇(2.40g，9mmol)、三正丁基膦(tri-n-butylphosphine)(2.02g，10mmol)、和THF(10mL)，并于室温滴入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1，1′-(Azodicarbonyl)dipiperidine(ADDP))(2.52g，10mmol)，滴入时间应超过3分钟，再搅拌3小时。反应物减压干燥后，以急速层析法(硅胶，15％乙酸乙酯溶于己烷)纯化，获得4-(1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙氧)苯甲酸乙酯(ethyl 4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropoxy)benzoate)(2.24g，60％)。
将4-(1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙氧)苯甲酸乙酯(2.10g，5mmol)溶于二恶烷(10ml)，并加入2.5M LiOH溶液(10mL)，再加热至80℃搅拌5小时。冷却至室温后，加入1M HCl溶液，并以乙酸乙酯萃取2次，合并有机层以硫酸镁干燥，过滤浓缩后获得白色结晶的酸性产物(1.78g，92％)。
将4-(1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙氧)苯甲酸(4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropoxy)benzoic acid)(1.78g，4.6mmol)溶于THF(50mL)，再加入HOBt(1.40g，9.2mmol)、EDCI(1.76g，9.2mmol)、3-胺基氯化丙酸乙酯(ethyl3-aminopropanoate hydrochloride)(1.41g，9.2mmol)和DIPEA(1.92g，9.2mmol)，并于室温隔夜搅拌。反应物以乙酸乙酯和盐水萃取，再干燥、过滤、以及减压浓缩。而后，浓缩物以硅胶管柱层析(15％乙酸乙酯溶于己烷)纯化，获得3-(4-(1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙氧)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropoxy)benzamido)propanoate)(1.43g，64％)。
将3-(4-(1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙氧)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(1.43g，2.94mmol)溶于THF(20ml)，再加入LiOH水溶液(0.24g，10mL)，并于室温隔夜搅拌，并以TLC监测反应。待反应完全后，以旋转蒸发去除溶剂，再加入2M HCl溶液，并以乙酸乙酯萃取2次，合并有机层干燥过滤后，减压浓缩获得3-(4-(1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯基)-2-甲基丙氧)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropoxy)benzamido)propanoicacid)(1.21g，90％)。
化合物6-1
3-(4-(1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)-2-甲基丙氧)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(Ethyl 3-(4-(1-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropoxy)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(t，J＝5.6Hz，1H)，8.13(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02-8.09(m，3H)，7.65-7.71(m，2H)，7.51-7.57(m，3H)，7.42-7.48(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，5.26(d，J＝6.4Hz，1H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.38-3.46(m，2H)，2.50-2.54(m，2H)，2.16(dq，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：503。HPLC 98％。
化合物6-2
3-(4-(1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)-2-甲基丙氧)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(1-(4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-methylpropoxy)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(t，J＝5.6Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01-8.08(m，3H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50-7.57(m，3H)，7.42-7.47(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，5.26(d，J＝6.4Hz，1H)，3.39-3.43(m，2H)，2.45(t，J＝7.1Hz，2H)，2.10-2.20(m，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：475。HPLC 98％。
反应式VI
于锥形瓶中加入4-(苯并[d]噻唑-2-基)酚(2.27g，10mmol)、4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(2.08g，10mmol)、三正丁基膦(2.02g，10mmol)、和THF(10mL)后，于室温滴入ADDP(2.52，10mmol)，滴入时间应超过3分钟，再搅拌3小时。而后，将反应物减压干燥，并以急速层析法(15％乙酸乙酯，溶于己烷)，获得4-(1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(methyl 4-(1-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropyl)benzoate)(2.34g，56％)。
于4-(1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(2.34g，5.6mmol)的二恶烷(10mL)溶液加入2.5M LiOH溶液(10mL)，加热至80℃并搅拌5小时。冷却至室温后，加入1M HCl溶液，并以乙酸乙酯萃取2次，合并有机层以硫酸镁干燥，过滤浓缩后，获得白色结晶的酸性产物(2.03g，90％)。
将4-(1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)苯甲酸(4-(1-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropyl)benzoic acid)(2.03g，5.04mmol)溶于THF(50mL)，并加入HOBt(1.40g，9.2mmol)、EDCI(1.76g，9.2mmol)、3-胺基氯化丙酸乙酯(1.41g，9.2mmol)、和DIPEA(1.92g，9.2mmol)，再于室温搅拌隔夜。而后以乙酸乙酯和盐水萃取反应物，干燥过滤后减压蒸发，再以硅胶管柱层析(15％乙酸乙酯溶己烷于)纯化，获得3-(4-(1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(3-(4-(1-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropyl)benzamido)propanoate)(1.72g，68％)。
将乙酯(1.72g，3.42mmol)溶于THF(20mL)，再加入LiOH(0.24g)的水溶液(10mL)，于室温隔夜搅拌，并以TLC监测反应。待反应完全后，以旋转蒸发去除溶剂，再加入2M HCl溶液。而后以乙酸乙酯萃取反应物2次，合并有机层干燥后，过滤并减压浓缩，获得3-(4-(1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(1-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropyl)benzamido)propanoic acid)(1.40g，87％)。
化合物7-1
3-(4-(1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(Ethyl 3-(4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropyl)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.98-8.08(m，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68-7.75(m，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.06-7.11(m，2H)，5.27(d，J＝6.4Hz，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(d，J＝5.9Hz，2H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.10-2.20(m，1H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：487。HPLC 96％。
化合物7-2
3-(4-(1-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(1-(4-(Benzo[d]oxazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropyl)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(t，J＝5.4Hz，1H)，7.98-8.08(m，2H)，7.80(d，J＝7.8Hz，2H)，7.67-7.75(m，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.04-7.13(m，2H)，5.27(d，J＝6.4Hz，1H)，3.41-3.48(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.07-2.22(m，1H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：459。HPLC 94％。
化合物7-3
3-(4-(1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯(Ethyl 3-(4-(1-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropyl)benzamido)propanoate)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(t，J＝5.4Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35-7.56(m，4H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，5.24(d，J＝6.4Hz，1H)，4.04(q，J＝7.3Hz，2H)，3.41-3.52(m，2H)，2.54(t，J＝7.1Hz，2H)，2.14(d，J＝6.8Hz，1H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+1)：503。HPLC 99％。
化合物7-4
3-(4-(1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺基)丙酸(3-(4-(1-(4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropyl)benzamido)propanoic acid)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.19(br.s.，1H)，8.49(t，J＝5.4Hz，1H)，8.06(d，J＝7.3Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89-7.95(m，2H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44-7.52(m，3H)，7.37-7.43(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，5.23(d，J＝6.4Hz，1H)，3.41-3.50(m，2H)，2.48-2.54(m，2H)，2.09-2.19(m，1H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H)，0.84-0.89(m，3H)。MS(M+1)：475。HPLC 97％。
实施例1-5中，若合成的步骤与前述其他化合物相似，则不再重复说明特定化合物的详细合成步骤。
实施例6：式(I)化合物的体外(in vitro)试验
下文说明以2种体外试验测试实施例1-5所制备的化合物的结果，并将结果揭示于表1-7。
升糖素cAMP抑制试验
使用试验套组：Cisbio cAMP Dynamic 2 kit侦测升糖素诱发的下游第二传讯者cAMP。待测的化合物分别溶于DMSO(10mM)。为评估化合物抑制cAMP产生的能力，将待测化合物以序列稀释的浓度给予具有升糖素受体(GCGR)过度表现的CHO-K1细胞或人类初代肝细胞(human primary hepatocyte)。将细胞悬浮于含有0.1％(w/v)小牛血清白蛋白和800nM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的汉克平衡盐缓冲液(Hank′s Balanced Salt solution(HBSS))，并且分置于384白色孔盘。将稀释的化合物加入孔盘中培养30分钟，其中DMSO最终浓度为1％。再于室温以浓度相当于EC50(可刺激半数最大反应的药物浓度的标记)的升糖素刺激细胞30分钟。而后于各孔洞加入包含cAMP抗体和萤光受器的裂解缓冲液(lysisbuffer)，再培养60分钟。使用仪器：Molecular Devices SpectraMax Paradigm以及HTRF侦测匣纪录结果，依据cAMP产生量，以非线性回归计算化合物各自抑制cAMP产生的IC50值。
I125-升糖素结合试验
以I125-升糖素竞争试验(competition assay)测试各化合物的结合能力。自GCGR过度表现的CHO-K1细胞取得GCGR膜部分(membrane fraction)，并以1mg/ml的浓度保存。为评估化合物结合至GCGR的IC50，GCGR膜部分给予序列稀释的化合物。膜部分稀释调整为每孔7.5μg，溶于含有50MmTris缓冲液(pH 7.4)和0.5％(w/v)小牛血清白蛋白的70μL试验缓冲液，并加入96孔盘中。膜部分与10μL稀释化合物混合培养5分钟，再于各孔洞加入20μL具有I125标记的升糖素(Perkin Elmer)，升糖素最终浓度为0.0625nM。将反应物置于25℃培养30分钟，再移至涂布0.5％(w/v)聚乙亚胺的过滤盘：Millipore MultiScreen GF/B Plate。过滤盘以包含50mM Tris的清洗缓冲液(pH 7.4)清洗2次，每次300μL。残留的同位素以仪器：Hidex CHAMELEON V micro-beta counter侦测，各化合物结合至GCGR的IC50由非线性回归计算。
表1-7揭示式(I)的172个例示化合物的结构和体外试验活性。172个化合物均可结合至升糖素受体，并可抑制升糖素下游的cAMP的浓度，各化合物活性的差异以表中IC50表示(降低半数反应或结合的抑制剂的浓度)。
表1
a括号中的数字表示化合物以浓度30μM给予时的抑制率。
表2
表3
表4
表5
表6
表7
实施例7：比较式(I)化合物与结构近似的已知化合物的活性
挑选4种化合物用于比较结构近似的已知化合物的体外活性，与前述结构近似的已知化合物揭示于表8。
以HTRF方法侦测第二传讯者cAMP的功能性试验揭示给予化合物后GCGR下游讯息。HTRF cAMP试验依以下步骤进行。预先将初代人类肝细胞和不同浓度的待测化合物共同培养，再以重组升糖素刺激，并依据cAMP产生量以非线性回归计算IC50。
前述试验结果揭示于表8。
表8：比较式(I)化合物和已知化合物的体外活性
结果显示，四种式化合物式(I)相较于结构相似的已知化合物，更能抑制人类肝细胞产生cAMP。
其他实施例
本说明书所揭示的技术特征可任意组合，个别特征可由被用于相同、相等或相似目的的另一特征取代。因此，若无特别说明，各特征仅为相同或相似上位特征的例示。
另外，本领域技术人员可依据说明书而轻易确认本发明的重要特征，且在不悖离本发明精神和范围的前提下，变换或更改本发明，以用于不同用途或状况。因此，其他实施例亦揭露于权利要求中。

Claims (25)

1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐类：
其中，
R1为
R2为-CH2CH2CO2R5或-CH2CH2SO3H；
L为-X-CH(R6)-或-CH(R6)-X-，X为NH或O；以及
Z为C或N；
其中，R3为C1-6烷基、芳基或杂芳基，该C1-6烷基选择性地经一至三卤素取代，以及该芳基和杂芳基各自选择性地经选自C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、经卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素所构成的群组中的一至三取代基取代；R4为选自氢、卤素、羟基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、经卤素取代的C1-6烷基和C3-10环烷基所构成的群组中的一至三取代基；R5为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或经卤素取代的C1-6烷基；以及R6为C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-10杂环烷基，该C1-6烷基被选择性地经卤素、羟基、C1-6烷氧基和芳基所构成的群组中的一至三取代基取代，且该C3-10环烷基和C1-10杂环烷基被选择性地经C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素所构成的群组中的一至二取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物或盐类，其中R1为
3.如权利要求2所述的化合物或盐类，其中L为-CH(R6)-X-，X为NH或O。
4.如权利要求3所述的化合物或盐类，其中R1为
5.如权利要求3所述的化合物或盐类，其中R1为
6.如权利要求3所述的化合物或盐类，其中R1为
7.如权利要求2所述的化合物或盐类，其中L为-X-CH(R6)-，X为NH或O。
8.如权利要求2所述的化合物或盐类，其中R3为选择性地经苯基或吡啶基取代的C1-6烷基。
9.如权利要求2所述的化合物或盐类，其中L为-CH(R6)-X-，R6为C1-6烷基。
10.如权利要求1所述的化合物或盐类，其中R1为 R3为选择性地经苯基或吡啶基取代的C1-6烷基；L为-X-CH(R6)-或-CH(R6)-X-，R6为C1-6烷基；以及Z为C。
11.如权利要求1所述的化合物或盐类，其中R1为
12.如权利要求11所述的化合物或盐类，其中L为-CH(R6)-X-。
13.如权利要求12所述的化合物或盐类，其中X为NH，以及Z为N。
14.如权利要求12所述的化合物或盐类，其中R6为C1-6烷基。
15.如权利要求11所述的化合物或盐类，其中L为-X-CH(R6)-，以及Z为C。
16.如权利要求15所述的化合物或盐类，其中R6为C1-6烷基。
17.如权利要求11所述的化合物或盐类，其中R4为H。
18.如权利要求1所述的化合物或盐类，其中R1为 R4为H；以及L为-X-CH(R6)-或-CH(R6)-X-，R6为C1-6烷基。
19.如权利要求1所述的化合物或盐类，其中R3为C1-6烷基、芳基或6元杂芳基，该C1-6烷基选择性地经一至三卤素取代，以及该芳基和6元杂芳基选择性地经选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、F和Cl所构成的群组的一至三取代基取代。
20.如权利要求1所述的化合物或盐类，其中R6为C1-6烷基或C3-10环烷基，该C1-6烷基为选择性地经选自氟、羟基、甲氧基和苯基所构成的群组的一至三取代基取代。
21.如权利要求1所述的化合物或盐类，为选自化合物1-1至1-62、化合物2-1至2-48、化合物3-1至3-15、化合物4-1至4-30、化合物5-1至5-8、化合物6-1至6-2、以及化合物7-1至7-4所构成的群组中的任意一种。
22.如权利要求21所述的化合物或盐类，为选自化合物1-2、化合物1-38、化合物1-39、化合物1-41、化合物1-43、化合物1-45、化合物1-47、化合物1-49、化合物2-18、化合物2-19、化合物2-27、化合物2-28、以及化合物4-27至4-30所构成的群组中的任意一种。
23.一种医药组合物，包括如权利要求1所述的化合物或盐类以及一药学上可接受的载剂。
24.一种降低受试者血糖的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1的化合物或盐。
25.一种治疗与升糖素相关疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1的化合物或盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115052855A (zh) * 2020-03-06 2022-09-13 昊运股份有限公司 酰胺化合物的制备方法、其晶型及其盐类
CN115554292A (zh) * 2021-07-02 2023-01-03 昊运股份有限公司 医药组成物及降低血糖量和治疗与升糖素相关的病症的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230355591A1 (en) * 2020-01-10 2023-11-09 Alphala Co., Ltd. Pharmaceutical composition and use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040197380A1 (en) * 2000-03-14 2004-10-07 Wolf Bryan W. Carbohydrate system and a method for providing nutrition to a diabetic
CN103370306A (zh) * 2011-02-08 2013-10-23 辉瑞大药厂 胰高血糖素受体调节剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524619B2 (en) * 2000-01-27 2003-02-25 Chronorx, Inc. Dosage forms useful for modifying conditions and functions associated with hearing loss and/or tinnitus
UA72625C2 (uk) * 2000-05-26 2005-03-15 Ніппон Сіняку Ко., Лтд. Гетероциклічні сполуки
AU2002307327A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-18 Eli Lilly And Company Use of an ampa receptor potentiator for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
KR20170085615A (ko) * 2007-02-09 2017-07-24 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
EP2210876B1 (en) * 2007-11-01 2015-05-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as glucagon antagonist
CN102015641B (zh) * 2008-03-05 2014-01-01 武田药品工业株式会社 杂环化合物
EP3153501B1 (en) * 2008-08-13 2018-11-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
US20140256767A1 (en) 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040197380A1 (en) * 2000-03-14 2004-10-07 Wolf Bryan W. Carbohydrate system and a method for providing nutrition to a diabetic
CN103370306A (zh) * 2011-02-08 2013-10-23 辉瑞大药厂 胰高血糖素受体调节剂

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115052855A (zh) * 2020-03-06 2022-09-13 昊运股份有限公司 酰胺化合物的制备方法、其晶型及其盐类
CN115554292A (zh) * 2021-07-02 2023-01-03 昊运股份有限公司 医药组成物及降低血糖量和治疗与升糖素相关的病症的方法

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