KR101974665B1 - 제ＩＩＩ형 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 치환된 Ｎ-（１Ｈ-인다졸-４-일)이미다조［１,２-ａ］피리딘-３-카복스아마이드 화합물 - Google Patents
제ＩＩＩ형 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 치환된 Ｎ-（１Ｈ-인다졸-４-일)이미다조［１,２-ａ］피리딘-３-카복스아마이드 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 cFMS의 억제제로, 포유 동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 통증 및 화상의 치료에 유용하다:
[화학식 I]
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에서 부여된 의미를 지닌다.
[화학식 I]
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에서 부여된 의미를 지닌다.
Description
본 발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 통증 및 화상의 치료에 유용한, PDGFR 및/또는 cFMS 및/또는 cKIT 등과 같은 제III형 수용체 티로신 키나제의 억제제인 소정의 치환된 N-(1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 화합물에 관한 것이다.
PDGFR은 초기 줄기 세포, 비만 세포, 골수성 세포, 간엽 세포 및 평활근 세포 상에서 발현된다. PDGFR-β는 골수성 백혈병과 관련되어 있다. 최근에, PDGFR-α 키나제 도메인에서의 활성화 돌연변이가 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST)에 존재한다는 것이 밝혀졌다(Wong et al., 2007, Histopathology 51(6): 758-762).
PDGFR은 섬유증 병태의 특성인, 근섬유아세포 형성을 위한 강력한 미토겐이고 섬유증의 진행에 연루되어 있는 것으로 제시되어 있다(Bonner, J. et al., 1998, American Journal Physiology 274 (1Pt1): L72-L80).
추가로, PDGF 신호전달의 봉쇄는 다양한 실험 모델에서 섬유증의 발병을 감소시키는 것으로 나타났다 (Yoshiji, et al., 2006, Int. J. Mol. Med. 17:899-904). 이마티닙, 예를 들어, PDGF 신호전달의 공지된 억제제는, 섬유증의 수개의 동물 모델에서 항섬유증 활성이 입증된 바 있다(Akhmetshina, A., et al., 2009, Arthritis Rheumatism 60(1): 219-224; Vuorinen, K., et al., 2007, Experimental Lung Research 33(7): 357-373; Aono, Y., et al., 2005, American Journal Respiratory Critical Care Medicine 171(11): 1279-1285). 이마티닙에 의한 치료로 효험을 본 섬유증 병태 환자의 보고 사례가 다수개 있다(Kay, J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2543-2548; Distler J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2538-2542; Hirose, Y., et al., 2002 International Journal Hematology 76(4): 349-353). 이마티닙은 최근 특발성 폐섬유증 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF) 환자에서 무작위 위약 제어된 제II상 연구가 완성되었다.
cFMS로도 알려진 티로신 수용체 키나제인 대식세포 증식 자극인자-1 수용체(macrophage colony-stimulating factor-1 receptor: CSF-1R)는 M-CSF로도 알려진 집락 자극 인자-1(colony stimulating factor-1: CSF-1)용의 수용체이다. CSF-1은 골 전구 세포, 단핵구, 대식세포, 그리고 파골세포 및 수지상 세포 등과 같은 대식세포 연결 세포를 위한 중요한 성장 인자이다. CSF-1을 cFMS 세포외 도메인에 결합시키면 도메인의 cFMS 이량체화 및 세포내cFMS 키나제의 트랜스-자가인산화(trans-autophosphorylation)를 유발시킨다. 일단 인산화되면, cFMS는 수개의 세포질 신호전달 분자에 대한 도킹 부위로서 역할하며, 그의 활성화는 신규한 유전자 발현 및 증식을 초래한다. cFMS의 활발한 발현은 단핵구, 조직 대식세포 및 파골세포로 제한되며, 따라서, cFMS 억제제는 파골세포, 수지상 세포 및 대식세포가 자가면역/염증성 질환, 암 및 골 관련 질환 등과 같은 병원성인 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
뼈은 골격 강도 및 건강을 유지시키는 작용을 하는 일정한 리모델링 과정을 받는 동적 조직이다. 이 리모델링 과정은 2상, 즉, 골분해 상과 골형성 상을 수반한다. 골분해 시, 파골세포 세포는 콜라겐 및 미네랄을 용해시키는 산과 효소를 유리시킴으로써 뼈에 침범하여 침식시킨다. 이것은 뼈에 작은 공통을 형성한다. 골형성 시에는, 골모세포가 해당 공동 내로 새로운 콜라겐과 미네랄을 퇴적시킨다. 골분해와 골형성이 균형을 이룰 때, 체질량의 알짜 변화가 일어나지 않게 된다. 그러나, 소정의 질환 상태에서는, 골분해는 골형성보다 더 활성적이어서, 뼈의 알짜 소실을 초래한다.
국소화된 과잉의 골분해의 하나의 특히 심각한 원인은 뼈로의 암 전이이다. 암 세포는 종종 M-CSF 등과 같은 인자를 분비하여, 파골세포 발달과 활성을 촉진시킨다. 이러한 암들이 뼈에 자체로 확립된다면, 이들은 광범위한 골분해 손상을 촉진시켜, 예를 들어, 골절 및 척수 압박을 일으킬 수 있따. 이러한 종양 관련 골분해는 혈액학상의 악성종양(예컨대, 골수종 및 림프종) 및 고형 종양(예컨대, 유방, 전립선, 폐, 신장 및 갑상선)을 비롯하여 많은 유형의 악성종양과 동시에 일어난다. 따라서, 암의 뼈로의 확산을 일으키는 합병증을 저감 혹은 지연시키는 요법에 대한 요구가 남아 있다.
과잉의 골분해가 골격의 광범위한 영역 전체에 걸쳐서 일어나면, 포괄적인 등급의 골다공증 하에 들어간다. 골다공증의 통상의 유형은 연령 관련, 폐경후, 치료-유발 골 손실(예컨대, 글루코코르티코이드, 아로마타제(aromatase) 억제제, 또는 항안드로겐 요법에 의한 치료의 결과로서), 당뇨병 연관 및 불용 골다공증을 포함한다. 미국 단독에서, 수백만의 개인이 상기 질환 및 그의 수반되는 통증, 기형 및 쇠약하게 하는 골절로 고통받고 있다.
파골세포는 단핵세포 전구물질로부터 유래되어 다수의 사이토카인 및 성장 인자의 제어 하에 작동하는 다핵세포이다. 단핵세포 전구물질의 파골세포 내로의 분화는 M-CSF와 RANKL(NF-카파 B 리간드의 수용체 활성제)의 양쪽 모두를 필요로 하는 복합 과정이다. 파골세포 발달과 기능을 억제하는 것은 과도한 골분해를 치료하는 바람직한 접근법이다. 그러나, 현재 이용가능한 물질은 따라서 이용성이 제한되고, 또한 종종 상당한 부작용을 유발한다. 그러므로, 과도한 골분해 상태에 대한 효과적인 실질적인 치료를 위한 지속적인 요구가 존재하고 있다.
파골세포와 관련된 대식세포는 염증성 질환, 암 및 골 장애에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 파골세포와 관련된 대식세포는, 암에 대한 숙주세포 반응의 주된 성분이고, 종양 성장에 기여할 수 있다. 특히, 대식세포뿐만 아니라, 종양 세포는 단핵구 전구물질로부터 파골세포의 발달을 위한 주된 사이토카인인 M-CSF를 분비한다. 대식세포뿐만 아니라 단핵구 및 몇몇 종양 세포 또한 M-CSF 수용체를 발현시킨다.
고형 종양은 대식세포를 비롯한 다수의 세포 유형을 포함한다. 이들 종양 관련 대식세포(tumor-associated macrophage: TAM)는 종양 진행 및 전이를 촉진시키는 데 많은 역할을 하는 것으로 여겨진다(Pollard, J.W., Nat. Rev. 암, 2004, 4:71; Lewis, C.E. and Pollard, J.W., 암 Res., 2006, 66:605). 종양 환경에 대한 보충 시, 대식세포는 종양 세포의 성장과 운동성과 연루된 인자를 방출한다. 단핵세포/대식세포 발달 및 증식은 CSF-1R 및 그의 리간드 CSF-1의 신호전달 경로에 의존한다. 암 모델에서의 최근의 결핍 연구는 M-CSF가 종양 성장과 진행에서 전이까지 촉진시키는 데 있어서 역할을 하는 것을 나타내고 있다(Chitu, V. and Stanley, E.R., Curr. Opin. Immunol., 2006, 18:39-48; Pollard, J.W., Nature Rev. 암, 2004, 80:59-65; Paulus, P., et al., Cancer Res. 2006, 66:4349-4356). 따라서 이 경로의 억제는 TAM 수준을 감소시킬 수 있었고, 따라서 대식세포가 상당한 존대를 지니는 종양 유형에 대한 수의 효과를 유도하고 있다.
대식세포는 또한 루마티스 관절염의 파괴적인 판누스(destructive pannus)에서 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor: TNF) 및 인터류킨-1(interleukin-1: IL-1)의 주된 공급원이다. TNF 및 IL-1은 CSF-1을 비롯한 조혈인자의 기질 발현을 활성화시킨다. 이에 따라서, CSF-1은 단핵구를 보충하고, 대식세포 생존, 기능성 활성화 및 몇몇 세팅에서는 증식을 촉진시킨다. 이와 같이 해서, TNF와 CSF-1은 염증 및 관절 파괴를 초래하는 영속적인 사이클에서 상호작용한다. 대식세포 수는 또한 죽상경화판에서 상승되어(Arch. Pathol. Lab. Med. 1985, 109: 445-449), 이들이 질환 진행에 기여하는 것으로 생각된다.
염증성 기전은 또한 신경 손상을 초래하는 통각과민증에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 신경 손상은 대식세포 침습을 자극하고, 활성화된 T 세포의 수를 증가시킬 수 있다(Abbadie, C., 2005, Trends Immunol. 26(1):529-534). 이들 조건 하에, 신경염증 및 면역 반응은 초기 손상 자체와 같이 최대한 통증의 발달과 유지에 기여한다. 부분적인 신경 손상으로 인한신경병증성 통각과민증 및 왈러변성(Wallerian degeneration)의 발달 시 단핵구/대식세포를 순환하는 역할은 동물 모델에서 확인되었고(Liu et al., Pain, 2000, 86: 25-32), 여기서 대식세포는 좌골 신경 결찰 후 결핍되었다. 이 연구에서, 신경 상호작용 부위에서 많은 대식세포를 효과적으로 저감시키는 것으로 보고된, 리포솜-캡슐화된 Cl2MDP(다이클로로메틸렌 다이포스포네이트)에 의해 신경 손상된 래트의 치료는, 열 통각과민증을 경감시켰고, 또한 말이집 축삭과 민말이집 축삭 양쪽 모두의 변성을 저감시켰다. 또한, 많은 경우에, 신경병증성 통증은 신경 손상의 부재에서 신경 염증(신경염)과 관련되어 있다. 신경염의 동물 모델에 의거해서(Tal M., Curr. Rev. 통증 1999, 3(6):440-446), 몇몇 사이토카인이 말초 감작화를 불러일으킴으로써 통각 및 통각과민증에서 역할하는 일이 있고, 여기서 외상과 고전적인 조직 염증이 보이지 않는 것이 제안된 바 있다. 이와 같이 해서, cFMS 억제제의 투여에 의한 대식세포 결핍은, 신경 손상의 결과로서 또는 신경손상 부재에서, 신경병증성 통증의 치료 혹은 예방에서 임상적인 잠재성을 지닐 수 있었다.
암, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는데 유용하다고 일컬어지는 cFMS의 수개 부류의 소분자 억제제가 공지되어 있다(Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 1081-1099; Scott, D.A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 697-700).
CD117이라고도 불리는 C-KIT 수용체는, 조혈모 세포를 비롯한 각종 세포 유형의 표면 상에서 발현된다. 이 사이토카인 수용체는 특정 형태의 위암과 연관된다(Novak, C. et al., 2010 Mini Rev. Med. Chem. 10(7): 624-634). 이마티닙과 수니티닙은 둘 모두 cKIT의 억제제이고, 일반적으로 GIST 환자의 치료에 효과적이다. 그러나, 궁극적으로, 환자는 두 제제에 대한 저항을 발전시켜 대안적인 옵션이 제한된 채로 된다.
cKIT와 비만 세포가 섬유증의 세팅에서 유해한 역할을 한다는 증거가 있다. 예를 들어, 비만 세포는 말소 세기관지염에서의 병변성 소기도 서브상피에 집중되어 있다(Fuehrer, N. et al., 2009, Archives Pathology Laboratory Medicine 133(9): 1420-1425). 또, cKIT 양성 세포는 신우 요관 이행부 장애의 발병기전에 연루된다(Ozel, S. et al., 2009, Journal Pediatric Urology, August 27th).
폐동맥 고혈압(Pulmonary arterial 고혈압: PAH)은 폐동맥에서의 혈압의 증가와 연루되고 cKIT를 과발현시키는 기능장애성 내피 전구체가 PAH의 병리에 기여하는 증거가 있다(Toshner, M., et al., 2009, American Journal Critical Care Medicine 180(8): 780-787).
이제 소정의 치환된 N-(1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 화합물이 PDGFR, cFMS 및/또는 cKIT 등과 같은 제III형 수용체 티로신 키나제의 억제제이고 이들 키나제의 억제에 대해서 민감함 장애 및 질환을 치료하는 데 이용가능한 것으로 판명되었다.
따라서, 본 발명의 일 실시형태는 하기 일반적인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 정의되어 있다.
본 발명의 다른 양상에서는, 화학식 I의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서는, 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 PGDFR, cFMS 및/또는 cKIT 등과 같은 제III형 수용체 티로신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상에서는, 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 통증 및 화상으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서는, 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서는, 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 통증 및 화상으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하되, 이는 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서는, 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하되, 이는 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서는, 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양상에서는, 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환. 통증 및 화상으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에서 이용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상에서는, 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에서 이용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양상은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간생성물을 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 소정의 화합물은 화학식 I의 기타 화합물의 제조를 위한 중간생성물로서 이용될 수 있다.
다른 양상은 본 명세서에 기재된 화합물의 제조 공정, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 하기 일반적 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
식 중,
R1은 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2-, hetAr3CH2-, (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- 또는 (N-1-3C 알킬)피리디노닐-CH2-이고;
hetAr1은 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로겐, CF3 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원(membered) 헤테로아릴이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
hetAr2는 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 헤테로원자들 중 적어도 1개는 N이고, 이때 상기 고리는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
hetAr3은 2개의 고리 질소 원자를 지니는 이환식 5,6-융합된 헤테로아릴 고리이고;
hetCyc1은 -C(=O)(1-6C 알킬) 또는 -C(=O)O(1-6C 알킬)로 선택적으로 치환되며 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 6원의 포화 복소환 고리이며;
Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, CN, CF3, OH, (1-6C)알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)O(1-6C 알킬), -C(=O)NRaRb 또는 벤질옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 H, F, Cl 또는 CH3이며;
R3은 H, F 또는 Cl이고;
R4는 H, CN, F, Cl, Br, -OMe, -OCF3, -CF3, -CH(OH)CH2OH 또는 -C(=O)NH2이며;
R5는
H,
할로겐,
CN,
OH,
hetAr4,
hetAr5,
hetCyc2,
hetCyc3(1-4C알킬)-,
hetCyc4(1-4C)알콕시,
hetCyc5(1-4C)알콕시,
(1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시,
하이드록시(1-6C)알콕시,
다이하이드록시(2-6C)알콕시,
(1-6C)알콕시,
[하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬,
[(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬,
[다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬,
(1-4C 알킬)C(=O)-,
하이드록시(1-6C)알킬,
다이하이드록시(2-6C)알킬,
[다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시,
N-(1-3C 알킬)피리디논,
hetAr6,
hetCyc6C(=O)-,
(hetCyc7)-O-,
hetCyc8(1-4C)알콕시,
다이플루오로아미노(1-4C)알콕시,
[(1-4C 알콕시)카보닐아마이드]다이플루오로(1-4C)알콕시,
(1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-,
(1-4C알킬)OC(=O)- 및
RcRdNC(=O)-로부터 선택되고;
hetAr4는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 상기 고리는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노]CH2-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
hetAr5는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr6은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 3개의 고리 N 원자를 지니는 9원 부분 불포화 이환식 복소환 고리이고;
hetCyc2는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 5 내지 7원의 포화 혹은 부분 불포화 복소환 고리이되, 여기서 상기 고리는 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, OH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 단 상기 옥소는 탄소 원자 상에 있으며;
hetCyc3은 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 4 내지 6원 복소환 고리이고;
hetCyc4는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 헤테로사이클이되, 여기서 상기 고리 질소 원자들 중 1개는 N(O)로 선택적으로 산화되고, 또한 상기 S 고리 원자는 SO 또는 SO2로 선택적으로 산화되며, 여기서 hetCyc4는 할로겐, OH, (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-4C)알킬-OC(=O)- 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
hetCyc5는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 스피로 헤테로사이클이되, 여기서 hetCyc5는 (1-6C)알킬로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되며;
hetCyc6은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원 복소환 고리이며;
hetCyc7은 (1-6C)알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1개 혹은 2개의 고리 N 원자를 지니는 4 내지 6원 복소환 고리이고;
hetCyc8은 N 및 O로부터 선택된 2개의 고리 원자를 지니는 브리지된(bridged) 8원 복소환 고리이되, 여기서 헤테로원자들 중 적어도 1개는 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환되며;
Rc는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
Rd는 (1-4C)알킬, hetCyc10-, 아미노(1-4C)알킬 또는[다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C) 알킬이며;
hetCyc10은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 고리 N 원자를 지니는 5원 헤테로사이클이고;
R6은 H 또는 Cl이다.
화학식 I의 화합물은 PDGFR, cFMS 및 cKIT 등과 같은 제III형 수용체 티로신 키나제의 억제제이고, 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 통증로부터 선택된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
일 실시형태에 있어서, R1은 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- 또는 hetAr3CH2-이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 hetAr1(CH2)m-이되, 여기서 hetAr1은 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로겐, CF3 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원 헤테로아릴이다. 일 실시형태에 있어서, hetAr1은 피리딜 또는 피리미딜이다. 일 실시형태에 있어서, hetAr1은 피리딜이다.
hetAr1에 대한 (1-6C)알킬 치환기의 예는 (1-4C)알킬 치환기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸 및 tert-뷰틸을 포함한다.
hetAr1에 대한 (1-4C)알콕시 치환기의 특정예는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
hetAr1에 대한 할로겐 치환기의 특정예는 플루오로이다.
hetAr1에 대한 (3-6C)사이클로알킬 치환기의 특정예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, R1은 hetAr1(CH2)m-이되, hetAr1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, CF3, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로펜틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원 헤테로아릴 고리이다. 소정의 실시형태에 있어서, hetAr1은 상기 치환기들 중 1개 혹은 2개로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, hetAr1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, CF3, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로펜틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 소정의 실시형태에 있어서, m은 0이다. 소정의 실시형태에 있어서, m은 1이다. 소정의 실시형태에 있어서, m은 2이다.
hetAr1(CH2)m-으로 표시되는 R1에 대한 특정 값은 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R1은 hetAr2CH2-이되, 여기서 hetAr2는 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로원자들 중 적어도 1개는 N이고, 이때 상기 고리는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에 있어서, hetAr2는 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 5원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 헤테로원자들 중 적어도 1개는 N이고, 이때 상기 고리는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. hetAr2 고리의 특정예는 티아졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴을 포함한다. hetAr2에 대한 (1-6C)알킬 치환기의 예는 (1-4C)알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, hetAr2는 상기 치환기들 중 1개 혹은 2개로 선택적으로 치환된다.
hetAr2CH2로 표시되는 R1의 특정예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R1은 hetAr3CH2-이되, 여기서 hetAr3은 2개의 고리 질소 원자를 지니는 이환식 5,6-융합된 헤테로아릴 고리이다. hetAr3CH2-의 특정예는 이하의 구조를 지니는 기이다:
일 실시형태에 있어서, R1은 (3-6C 사이클로알킬)-CH2-이다. 특정예는, 각각, 이하의 구조를 지니는 사이클로프로필메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R1은 (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- 또는 (N-1-3C 알킬)피리디노닐-CH2-이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 hetCyc1CH2-이되, 여기서 hetCyc1은 -C(=O)(1-6C 알킬) 또는 -C(=O)O(1-6C 알킬)로 선택적으로 치환되며 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 6원의 포화 복소환 고리이다. hetCyc1 의 예는 테트라하이드로피라닐 고리, 피페리디닐 고리 및 몰폴리닐 고리를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, hetCyc1은 -C(=O)CH3 또는 -C(=O)OC(CH3)3으로 선택적으로 치환된다.
hetCyc1CH2-로 표시되는 경우 R1의 특정예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R1은 Ar1(CH2)n-이되, 여기서 Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, CN, CF3, OH, (1-6C)알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)O(1-6C 알킬), -C(=O)NRaRb 또는 벤질옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 Ar1(CH2)n-이되, 여기서 Ar1은 F, Cl, 메틸, CN, CF3, OH, 메톡시, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2 또는 벤질옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일 실시형태에 있어서, n은 0이다. 일 실시형태에 있어서, n은 1이다. 일 실시형태에 있어서, n은 2이다.
Ar1(CH2)n-로 표시되는 경우의 R1의 특정예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R1은 N-(1-3C 알킬)피리디노닐-CH2-, 즉, 피리디노닐의 질소 고리 원자가 (1-3C)알킬로 치환된 피리디노닐-CH2- 치환기이다. R1의 특정예는 이하의 구조이다:
.
.
일 실시형태에 있어서, R5는 H이다.
일 실시형태에 있어서, R5는 할로겐이다. 일 실시형태에 있어서, R5는 F 또는 Br이다.
일 실시형태에 있어서, R5는 CN이다.
일 실시형태에 있어서, R5는 OH이다.
일 실시형태에 있어서, R5는 hetAr4이되, 여기서 hetAr4는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5원 헤테로아릴 고리이며, 또한 상기 고리는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노]CH2-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에 있어서, 상기 고리 헤테로원자들 중 적어도 1개는 질소이다. 상기 고리 헤테로원자들 중 적어도 1개가 질소인 실시형태에 있어서, hetAr4는 질소 라디칼(즉, hetAr4는 hetAr4의 고리 질소 원자를 통해서 화학식 I의 이미다조피리딘 고리에 연결됨) 또는 탄소 라디칼(즉, hetAr4는 hetAr4의 고리 탄소 원자를 통해서 화학식 I의 이미다조피리딘 고리에 연결됨)일 수 있다. hetAr4의 예는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노]CH2-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴 고리, 트라이아졸릴 고리, 티아다이아졸릴 고리, 옥사다이아졸릴 고리 및 퓨라닐 고리이다. 소정의 실시형태에 있어서, hetAr4는 상기 치환기들 중 1개 혹은 2개로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, hetAr4는 메틸 및 Me2NCH2-로부터 독립적으로 선택된 1개 혹은 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. hetAr4로 표시되는 R5의 특정예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetAr4이되, 여기서 hetAr4는 2개의 고리 질소 원자를 지니는 5원 헤테로아릴 고리이고, 이때 상기 고리는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어, 메틸 등과 같은 1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에 있어서, hetAr4는
로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R5는 hetAr5이되, 여기서 hetAr5는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원 헤테로아릴 고리이다. hetAr5의 예는 (1-6C 알킬), 예를 들어, (1-4C)알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피리미딜 고리 및 피리딜 고리를 포함한다. hetAr5로 표시되는 R5의 특정예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetAr5이되, 여기서 hetAr5는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 등과 같은 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 일 실시형태에 있어서, hetAr5는 메틸로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 일 실시형태에 있어서, hetAr5는 
이다.
일 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc2이되, 여기서 hetCyc2는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니즌 5 내지 7원의 포화 혹은 부분 불포화 복소환 고리이고, 이때 상기 고리는 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-4C)알킬, OH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 단, 상기 옥소는 탄소 원자 상에 있다. 일 실시형태에 있어서, hetCyc2의 상기 고리 헤테로원자들 중 적어도 1개는 N이다. hetCyc2가 적어도 1개의 N 고리 원자를 포함하는 일 실시형태에 있어서, hetCyc2는 질소 라디칼이며, 즉, hetCyc2는 hetCyc2의 고리 질소 원자를 통해서 화학식 I의 이미다조피리딘 고리에 연결된다. hetCyc2가 적어도 1개의 N 고리 원자를 포함하는 일 실시형태에 있어서, hetCyc2는 탄소 라디칼이고, 즉, hetCyc2는 hetCyc2의 고리 질소 원자를 통해서 화학식 I의 이미다조피리딘 고리에 연결된다. hetCyc2의 예는 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-4C)알킬, OH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리, 피페라지닐 고리, 몰폴리닐 고리, 테트라하이드로피리디닐 고리 및 다이아제파닐 고리를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, hetCyc2는 메틸, 에틸, OH, HOCH2CH2- 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에 있어서, hetCyc2는 상기 치환기들 1개 혹은 2개로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에 있어서, hetCyc2로 표시되는 R5의 예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc2이되, 여기서 hetCyc2는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 지니는 5 내지 6원의 포화 혹은 부분 불포화 헤테로사이클이다. 일 실시형태에 있어서, hetCyc2는 하기 구조들로부터 선택된다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc3(1-4C알킬)-이되, 여기서 hetCyc3은 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 4 내지 6원 복소환 고리이다. hetCyc3 의 예는 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아제티디닐 고리, 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리, 피페라지닐 고리 및 몰폴리닐 고리를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, hetCyc3은 (1-4C)알킬, (1-6C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, hetCyc3은 메틸, 에틸, 플루오로 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, hetCyc3은 상기 치환기들 중 1개 혹은 2개로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc3(1-3C)알킬이다. hetCyc3(1-4C알킬)-로 표시되는 R5의 특정예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc3(1-4C알킬)-이되, 여기서 hetCyc3은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 복소환 고리이며, 이때 hetCyc3은 (1-6C)알킬로 선택된 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에 있어서, hetCyc3(1-4C알킬)-는 이하의 구조들로부터 선택한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc4(1-4C)알콕시, 즉, 탄소 원자들 중 1개가 hetCyc4로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (1-4C)알콕시기이되, 여기서 hetCyc4는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 헤테로사이클이되, 이때 상기 고리 질소 원자들 중 1개는 N(O)로 선택적으로 산화되고, 또한 상기 S 고리 원자는 SO 또는 SO2로 선택적으로 산화되며, hetCyc4는 할로겐, OH, (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-4C)알킬-OC(=O)- 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. hetCyc4의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 다이아제파닐, 1-메틸-피페라지닐-1-옥사이드 및 티오몰폴리닐-1,1-다이옥사이드를 포함하되, 이들은 각각 할로겐, OH, (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-4C)알킬-OC(=O)- 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, hetCyc4는 메틸, 에틸, 아이소프로필, 플루오로, 메톡시, CH2OCH2CH2-, OH 및 (CH3)3COC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, hetCyc4는 상기 치환기들 중 1개 내지 3개로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc4(1-2C)알콕시이다.
일 실시형태에 있어서, hetCyc4(1-4C)알콕시로 표시되는 R5의 예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc4(1-4C)알콕시, 즉, 탄소 원자들 중 1개가 hetCyc4로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (1-4C)알콕시기이되, 여기서 hetCyc4는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 이때 상기 고리는 (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬 및 (1-4C)알킬-OC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에 있어서, hetCyc4는 메틸, 에틸, 아이소프로필, CH3OCH2CH2- 및 (CH3)3COC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에 있어서, hetCyc4(1-4C)알콕시로 표시되는 R5의 예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc5(1-4C)알콕시, 즉, 탄소 원자들 중 1개가 hetCyc5로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (1-4C)알콕시기이고, 여기서, hetCyc5는 (1-6C)알킬로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되며 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 스피로 헤테로사이클이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "스피로 헤테로사이클"이란 용어는 2개의 고리를 포함하되, 그 중 하나는 헤테로사이클을 포함하는 질소이고, 상기 고리는 통상 1개의 탄소 원자를 지니는 계(system)를 지칭하되, 통상, 예를 들어, 각각, 이하의 구조를 지니는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 또는 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄 고리계이다:
일 실시형태에 있어서, hetCyc5는 (1-6C)알킬, 예를 들어, 메틸로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에 있어서, hetCyc5(1-4C)알콕시로 치환된 경우의 R5의 예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 즉, 메톡시 등과 같은 (1-3C 알콕시) 치환기로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 (1-4C)알콕시기이다. (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시로 표시되는 경우의 R5의 특정예는 이하의 구조를 지니는 메톡시에톡시 치환기를 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 하이드록시(1-6C)알콕시, 즉, 탄소 원자들 중 1개가 하이드록시로 치환된 (1-6C)알콕시기이다. 일 실시형태에 있어서, R5는 하이드록시(1-4C)알콕시이다. 하이드록시(1-6C)알콕시로 표시되는 경우의 R5의 특정예는 이하의 구조를 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 다이하이드록시(2-6C)알콕시, 즉, 탄소 원자들 중 2개가 각각 하이드록시기로 치환된 (2-6C)알콕시기이다. 일 실시형태에 있어서, R5는 다이하이드록시(2-4C)알콕시이다. 다이하이드록시(2-6C)알콕시로 표시되는 경우의 R5의 특정예는 이하의 구조이다:
일 실시형태에 있어서, R5는 (1-6C)알콕시이다. 일 실시형태에 있어서, R5는 (1-4C)알콕시이다. 일 실시형태에 있어서, R5는 메톡시 또는 에톡시이다.
일 실시형태에 있어서, R5는 [하이드록시(2-4C)알킬)아미노](1-4C)알킬, 즉, 탄소 원자들 중 1개가 [하이드록시(2-4C 알킬)]아미노 치환기로 치환된 (1-4C)알킬기, 예를 들어, HOCH2CH2NH- 치환기이다. R5의 특정예는 이하의 구조이다:
일 실시형태에 있어서, R5는 [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, 즉, 탄소 원자들 중 1개가 [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노 치환기, 예를 들어, 메톡시(1-4C 알킬)NH- 치환기로 치환된 (1-4C)알킬기이다. [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노(1-4C)알킬로 표시되는 경우의 R5의 특정예는 이하의 구조이다:
일 실시형태에 있어서, R5는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, 즉, 탄소 원자들 중 1개가 다이(1-4C 알킬)아미노로 치환된 (1-4C)알킬기이다. 일 실시형태에 있어서, R5는 다이메틸아미노(1-4C 알킬)이다. R5가 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬인 경우의 특정예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 (1-4C 알킬)C(=O)-이다. R5의 특정예는 이하의 구조를 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 하이드록시(1-6C)알킬, 즉, 탄소 원자들 중 1개가 하이드록시로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬기이다. 일 실시형태에 있어서, R5는 하이드록시(1-4C)알킬이다. R5의 특정예는 하기 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 다이하이드록시(2-6C)알킬, 즉, 탄소 원자들 중 2개가 각각 하이드록시기로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬기이다. 일 실시형태에 있어서, R5는 다이하이드록시(2-4C)알킬. R5의 특정예는 이하의 구조이다:
일 실시형태에 있어서, R5는 [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시, 즉, (1-4C)알콕시기이되, 여기서 탄소 원자들 중 1개는 다이(1-3C 알킬)아미노, 예를 들어, 다이메틸아미노기로 치환된다. [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시로 표시되는 경우의 R5의 특정예는 이하의 구조를 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 N-(1-3C 알킬)피리디논이다. 특정예는 하기 구조로 표시될 수 있는 N-메틸피롤리돈을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetAr6이되, 여기서 hetAr6은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 3개의 고리 N 원자를 지니는 9원 부분 불포화 이환식 복소환 고리이다. hetAr6의 예는 6원의 포화 복소환 고리에 융합된 5원 헤테로아릴 고리를 포함하며, 여기서 상기 고리들 중 1개 혹은 둘 모두는 (1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 치환된다. 특정예는 (1-6C 알킬)로부터 선택된 치환기, 예를 들어, (1-4C)알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조피라진 고리를 포함한다. hetAr6으로 표시될 경우의 R5에 대한 특정 값은 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc6C(=O)-이되, 여기서 hetCyc6은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원 복소환 고리이다. hetCyc6의 예는 (1-6C)알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 등과 같은 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피페리디닐 및 피페라지닐 고리를 포함한다. hetCyc6C(=O)-로 표시되는 R5의 특정예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 (hetCyc7)-O-이되, 여기서 hetCyc7은 (1-6C)알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1개 혹은 2개의 고리 N 원자를 지니는 4 내지 6원 복소환 고리이다. hetCyc7의 예는 (1-6C)알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐 고리이다. 소정의 실시형태에 있어서, hetCyc7은 메틸 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐. 소정의 실시형태에 있어서, hetCyc7은 상기 치환기들 중 1개 혹은 2개로 치환된다. (hetCyc7)-O-로 표시되는 R5의 특정예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc8(1-4C)알콕시, 즉, 탄소 원자들 중 1개가 hetCyc8로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (1-4C)알콕시기이되, 여기서 hetCyc8은 N 및 O로부터 선택된 2개의 고리 원자를 지니는 브리지된 8원 복소환 고리이고, 이때 헤테로원자들 중 적어도 1개는 N이고, 또한 상기 고리는 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환된다. hetCyc8 고리의 예는 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환된 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 고리 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 고리를 포함한다. hetCyc8(1-4C)알콕시로 표시되는 R5의 특정예는 이하의 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, 즉, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알콕시 부분의 수소 원자들 중 1개가 아미노기로 교체되고 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알콕시 부분의 수소 원자들 중 2개가 불소 원자로 각각 교체된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (1-4C)알콕시기이다. 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시로 표시되는 경우의 R5의 특정예는 이하의 구조이다:
일 실시형태에 있어서, R5는 [(1-4C 알콕시)카보닐아마이드]다이플루오로(1-4C)알콕시, 즉, 탄소 원자들 중 2개가 각각 불소 원자로 각각 치환되고, 탄소 원자들 중 1개가 (1-4C 알콕시)카보닐아마이드, 예를 들어, (CH3)3OC(=O)NH-기로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (1-4C)알콕시기이다. [(1-4C 알콕시)카보닐아마이드]다이플루오로(1-4C)알콕시로 표시되는 경우의 R5의 특정예는 이하의 구조이다:
일 실시형태에 있어서, R5는 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-, 즉, 라디칼이 황 원자 상에 있는 (2-4C)알킬티오기이되, 여기서 탄소 원자들 중 1개는 (1-4C 알킬)C(=O)NH- 치환기로 치환된다. (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오로 표시되는 경우의 R5의 특정예는 이하의 구조를 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 (1-4C알킬)OC(=O)-이다. R5의 특정예는 이하의 구조이다:
일 실시형태에 있어서, R5는 RcRdNC(=O)-이되, 여기서 Rc는 H 또는 메틸이고, Rd는 (1-4C)알킬, hetCyc10-, 아미노(1-4C)알킬 또는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C 알킬)이다. 일 실시형태에 있어서, Rc는 H이다. 일 실시형태에 있어서, Rc는 메틸이다.
일 실시형태에 있어서, R5는 RcRdNC(=O)-이되, 여기서 Rc는 H 또는 메틸이고, Rd는 hetCyc10이다. hetCyc10기의 예는 (1-6C)알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 등과 같은 (1-4C)알킬로 선택적으로 치환된 피롤리디닐 고리를 포함한다. R5의 특정예는 하기 구조들을 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 RcRdNC(=O)-이되, 여기서 Rc는 H 또는 메틸이고, Rd는 아미노(1-4C)알킬이다. R5의 특정예는 이하의 구조이다:
일 실시형태에 있어서, R5는 RcRdNC(=O)-이되, 여기서 Rc는 H 또는 메틸이고, Rd는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬-이다. 일 실시형태에 있어서, Rd는 다이메틸아미노(1-4C 알킬)이다. R5의 특정예는 이하의 구조를 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 RcRdNC(=O)-이되, 여기서 Rc는 H 또는 메틸이고, Rd는 (1-4C)알킬이다. R5의 특정예는 이하의 구조를 포함한다:
일 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로겐, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4C알킬)-, hetCyc4(1-4C)알콕시, hetCyc5(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이하이드록시(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시 및 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로겐, CN 및 OH로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 hetAr4, hetAr5, hetCyc2 및 hetCyc3(1-4C알킬)-로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 hetAr4 또는 hetAr5로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc4(1-4C)알콕시, hetCyc5(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이하이드록시(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시 및 3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc2 또는 hetCyc3(1-4C알킬)-로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc4(1-4C)알콕시 또는 hetCyc5(1-4C)알콕시이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 hetCyc4(1-4C)알콕시이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이하이드록시(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, 하이드록시(1-4C)알킬 및 다이하이드록시(2-4C)알킬로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, R5는 hetAr6, hetCyc6C(=O)-, (hetCyc7)-O-, hetCyc8(1-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, [(1-4C 알콕시)카보닐아마이드]다이플루오로(1-4C)알콕시, (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-, (1-4C알킬)OC(=O)- 및 RcRdNC(=O)-로부터 선택된다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R2는 H이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R2는 CH3이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R2는 F이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R2는 Cl이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R2는 H 또는 CH3이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R3은 H이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R3은 F이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R3은 Cl이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 H이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 CN이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 F이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 Cl이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 Br이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -OMe이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -OCF3이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CF3이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH(OH)CH2OH이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -C(=O)NH2이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 H, CN, Br, -OMe, -CH(OH)CH2OH 또는 -C(=O)NH2로부터 선택된다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R6은 H이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R6은 Cl이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R3, R4, R5 및 R6은 H이다.
화학식 I의 소정의 실시형태에 있어서, R1은 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2-, hetAr3CH2-, (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- 또는 (N-1-3C 알킬)피리디노닐-CH2-; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3은 H, F 또는 Cl이며; R4는 H, CN, Br, -OMe, -CH(OH)CH2OH 또는 -C(=O)NH2이고; R5는 H, 할로겐, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4C알킬)-, hetCyc4(1-4C)알콕시, hetCyc5(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이하이드록시(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시 및 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택되며; R6은 H 또는 Cl이되; 여기서 m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc1, Ar1, n, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 및 hetCyc5 는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 일 실시형태에 있어서, R1은 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- 또는 hetAr3CH2-이고; R2는 F, Cl, H 또는 CH3이며; R3은 H이고; R4는 H이며; R5는 H, 할로겐, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4C알킬)-, hetCyc4(1-4C)알콕시, hetCyc5(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이하이드록시(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시 및 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택되고; 및 R6은 H이되; 여기서 m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 및 hetCyc5 및 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 일 실시형태에 있어서, R1은 hetAr1(CH2)m-이고; R2는 F, Cl, H 또는 CH3이며; R3은 H이고; R4는 H이며; R5는 H, 할로겐, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4C알킬)-, hetCyc4(1-4C)알콕시, hetCyc5(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이하이드록시(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시 및 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택되고; R6은 H이되; 여기서 m, hetAr1, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 및 hetCyc5는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 일 실시형태에 있어서, R1은 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- 또는 hetAr3CH2-이고; R2는 F, Cl, H 또는 CH3이며; R3은 H이고; R4는 H이며; R5는 hetCyc4(1-4C)알콕시 또는 hetCyc5(1-4C)알콕시이고; R6은 H이되; 여기서 m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc4 및 hetCyc5는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 일 실시형태에 있어서, R1은 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- 또는 hetAr3CH2이고; R2는 CH3이며; R3은 H이고; R4는 H이며; R5는 hetCyc4(1-4C)알콕시 또는 hetCyc5(1-4C)알콕시이고; R6은 H이되; 여기서 m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc4 및 hetCyc5는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 일 실시형태에 있어서, R1은 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- 또는 hetAr3CH2이고; R2는 F, Cl, H 또는 CH3이며; R3은 H이고; R4는 H이며; R5는 hetAr4 또는 hetAr5이고; R6은 H이되; 여기서 m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetAr4 및 hetAr5는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 일 실시형태에 있어서, R1은 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- 또는 hetAr3CH2이고; R2는 F, Cl, H 또는 CH3이며; R3은 H이고; R4는 H이며; R5는 hetCyc2 또는 hetCyc3(1-4C알킬)-이고; R6은 H이되; 여기서 m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc2 및 hetCyc3은 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 일 실시형태에 있어서, R1은 (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- 또는 (N-1-3C 알킬)피리디노닐-CH2-이고; R2는 F, Cl, H 또는 CH3이며; R3은 H이고; R4는 H이며; R5는 H, 할로겐, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4C알킬)-, hetCyc4(1-4C)알콕시, hetCyc5(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이하이드록시(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시 및 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택되고; R6은 H이되; 여기서 hetCyc1, Ar1, n, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 및 hetCyc5는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I은 이하의 화합물들: 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조산 및 7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드를 포함하지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "(1-6C)알킬", "(1-4C)알킬" "(2-4C)알킬" 및 "(2-6C)알킬"이란 용어는, 각각 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자의 포화된 직쇄 혹은 분지쇄의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 아이소프로필, 1-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸 및 헥실을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "(1-6C)알콕시", "(1-4C)알콕시", "(2-4C)알콕시" 및 "(2-6C)알콕시"란 용어는 각각 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자의 포화된 직쇄 혹은 분지쇄의 1가 알콕시 라디칼을 지칭하되, 여기서 라디칼은 산소 원자 상에 있다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시 및 뷰톡시를 포함한다.
화학적 화학식이 치환기를 지칭하는데 이용될 경우, 해당 화학식의 좌측 혹은 우측 상의 대쉬선은 치환기의 각각의 우측 부분의 좌측 상에 유리 가전자가 있는 것을 나타낸다.
"할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본 발명에 따른 소정의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 라세미체 혹은 부분입체이성질체 혼합물 등과 같은 이성질체들의 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 혹은 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 제조되어 단리될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체뿐만 아니라, 라세미 혼합물 등과 같은 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 본 발명의 화합물들의 모든 입체이성질체 형태는, 본 발명의 일부를 구성한다.
반응 생성물들을 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 분리시키는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 혹은 단계들의 시리즈의 목적으로 하는 생성물은 당업계의 통상의 수법에 의해 목적으로 하는 균질화도로 분리 및/또는 정제(이하 분리)된다. 전형적으로 이러한 분리는 다상 추출, 용매 혹은 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 혹은 크로마토그래피와 연루된다. 크로마토그래피는, 예를 들어, 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고(high), 매질 및 저압 액체 크로마토그래피법 및 장치; 소규모 분석; 시뮬레이션 이동상(simulated moving bed: "SMB") 및 분취용 박막 혹은 후막 크로마토그래피뿐만 아니라, 소규모 박막 및 플래시 크로마토그래피의 수법을 비롯한 다수의 임의의 방법을 포함할 수 있다. 당업자라면 목적으로 하는 분리를 달성하기 위하여 대부분 마찬가지 수법을 적용할 것이다.
거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예컨대, 카이럴 알코올 혹은 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride) 등과 같은 카이럴 조제)에 의한 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체들을 분리하여, 개별의 부분입체이성질체를 대응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예컨대, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 카이럴 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화 등과 같은 당업자에게 충분히 공지된 방법에 의해 그들의 물리 화학적 차이에 의거해서 그들의 개별의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다.
단일의 입체이성질체, 예를 들어, 그의 입체 이성질체가 실질적으로 없는, 거울상이성질체는, (1) 카이럴 화합물을 이용한 이온성의 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 혹은 기타 방법에 의한 분리, (2) 카이럴 유도화 시약을 이용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 카이럴 상태 하에 직접 실질적으로 순수하거나 풍부한 입체이성질체의 분리 등과 같은 당업계에 공지된 방법을 이용한 라세미 혼합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다. 이에 대해서는 문헌[Wainer, Irving W., ed., Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993]을 참조할 수 있다.
방법 (1) 하에, 부분입체이성질체 염은, 부루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등과 같은 거울상이성질체적으로 순수한 카이럴 염기와 카복실산 및 설폰산 등과 같은 산성 작용성을 지니는 비대칭 화합물과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 혹은 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위하여, 캄퍼설폰산, 타르타르산, 만델산 혹은 락트산 등과 같은 카이럴 카복실산 혹은 설폰산의 첨가는 부분입체이성질체 염의 형성을 가져올 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)에 의하면, 분해될 기질은 카이럴 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응되어 부분입체이성질체 쌍을 형성한다(Eliel, E., and S. Wilen. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). 부분입체이성질체 화합물은, 비대칭 화합물을 멘틸 유도체 등과 같은 거울상이성질체적으로 순수한 카이럴 유도체화 시약과 반응시키고 나서, 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해를 행하여 순수한 혹은 풍부한 거울상이성질체를 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학적 순도를 결정하는 방법은, 라세미 혼합물의 카이럴 에스터, 예를 들어, 멘틸 에스터, 예컨대, 염기의 존재 하에 (-) 멘틸 클로로포르메이트, 또는 모셔 에스터, α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트(Jacob III, Peyton. Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167)를 마스킹하는 것과, 2종의 회전장애이성질체성 거울상이성질체 혹은 부분입체이성질체의 존재에 대해서 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체성 화합물의 적절한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체성 나프틸-아이소퀴놀린의 분리를 위한 방법을 수행하는 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리되고 단리될 수 있다(WO 96/15111).
방법 (3)에 의하면, 두 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 카이럴 정지상을 이용하는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다(Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J. of Chromatogr. Vol.513 (1990): pp. 375-378)). 풍부하거나 정제된 거울상이성질체는 광학 회전 및 원편광 이색성 등과 같은 비대칭 탄소 원자를 지니는 기타 카이럴 분자를 구분하는데 이용되는 방법에 의해 구분될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하나의 거울상이성질체 중에서 다른 것에 비해서 80% 거울상이성질체 과량(enantiomeric excess)까지만큼 풍부할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하나의 거울상이성질체 중에서 다른 것에 비해서 85% 거울상이성질체 과량까지만큼 풍부할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하나의 거울상이성질체 중에서 다른 것에 비해서 90% 거울상이성질체 과량까지만큼 풍부할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하나의 거울상이성질체 중에서 다른 것에 비해서 95% 거울상이성질체 과량까지만큼 풍부할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "거울상이성질체 과량"이란 용어는 각 이성질체의 몰 분율간의 절대차를 의미한다.
본 발명의 화합물의 거울상이성질체는 적절한 카이럴 출발 물질에서 출발함으로써 제조될 수 있다는 것이 더욱 이해될 것이다.
본 명세서에 표시된 구조에 있어서, 임의의 특정 카이럴 원자의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 상정되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정 입체구조를 나타내는 고딕 쐐기 혹은 점선으로 특정된 경우, 그 입체이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.
화학식 I의 소정의 화합물은 화학식 I의 추가의 화합물의 제조를 위한 중간생성물로서 이용될 수 있다는 것이 또한 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물은 그의 염을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또한, 화학식 I의 화합물은, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염일 필요는 없고, 화학식 I의 화합물을 제조 및/또는 정제시키기 위한 및/또는 화학식 I의 화합물들의 거울상이성질체들을 분리시키기 위한 중간체로서 이용가능할 수 있는 이러한 화합물의 기타 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 이러한 어떠한 용매화물이라도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 추가로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비천연 비율을 포함할 수 있다. 즉, 원자는, 특히 화학식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 경우, 자연에 풍부한 형태 혹은 동위원소적으로 풍부한 형태로 천연 발생적 혹은 합성적으로 생산된 그 원자의 모든 동위원소 혹은 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급될 경우, 이것은 1H, 2H, 3H 혹은 그들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 탄소가 언급될 경우, 이것은 11C, 12C, 13C, 14C 혹은 그들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되며; 질소가 언급될 경우, 이것은 13N, 14N, 15N 혹은 그들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 산소가 언급될 경우, 이것은 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 혹은 그들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 플루오로가 언급될 경우, 이것은 18F, 19F 혹은 그들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 또한, 방사성 화합물을 비롯하여, 하나 이상의 원자의 하나 이상의 동위원소 및 그들의 혼합물을 지니는 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 비방사성 원자는 그의 방사성 풍부 동위원소들 중 하나로 대체되어 있다. 방사능표지된 화합물은 치료제, 예컨대, 암 치료제, 연구 시약, 예컨대, 분석평가 시약, 및 진단제, 예컨대, 생체내 조영제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체는, 방사성이든 아니든지 간에, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공하되, 이 방법은 이하의 단계들을 포함한다:
(a) 하기 화학식 II의 대응하는 화합물 또는 그의 반응성 유도체를, 커플링 시약의 존재 하에, 하기 화학식 III의 대응하는 화합물과 커플링시키는 단계:
[화학식 II]
(식 중, Z1은 COOH임);
[화학식 III]
(b) 하기 화학식 IV의 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계:
[화학식 IV]
[화학식 III]
(c) R5가 hetCyc4(1-4C)알콕시, (hetCyc7)-O-, hetCyc8(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시 또는 [(1-4C 알콕시)카보닐아마이드]다이플루오로(1-4C)알콕시인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V의 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, R5a-O-(식 중, R5a는 각각 hetCyc4(1-4C)알킬-OH, hetCyc7-OH, hetCyc8(1-4C)알킬-OH, P1O-(1-6C)알킬-OH, 다이플루오로아미노(1-4C)알킬-OH 또는 [(1-4C 알콕시)카보닐아마이드]다이플루오로(1-4C)알킬-OH이고, P1은 하이드록실 보호기임)와 반응시키는 단계:
[화학식 V]
(식 중, X1은 F 또는 Cl임); 또는
(d) R5가 hetCyc2이되, hetCyc2가 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V-a의 대응하는 화합물을, 화학식 hetCyc2-H를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 V-a]
(e) R5가 hetAr4이되, hetAr4는 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V-a의 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 화학식 hetAr4-H를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 V-a]
(f) R5가 hetAr4, hetAr5 및 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택된 탄소 연결된 치환기인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V-b의 대응하는 화합물을, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에, 하기 화학식 VI를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 V-b]
[화학식 VI]
(식 중, 고리 E는 hetAr4, hetAr5 및 N-(1-3C 알킬)피리디노닐 각각으로부터 선택된 탄소 결합된 라디칼임); 또는
(g) R5가 hetAr4 또는 hetAr6이되, hetAr4 및 hetAr6은 탄소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V-b의 대응하는 화합물을, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 그리고 선택적으로 리간드의 존재 하에, 각각 화학식 hetAr4-H 또는 hetAr6-H를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 V-b]
(h) R5가 hetCyc6C(=O)-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 VII의 대응하는 화합물을, 커플링 시약의 존재 하에, 화학식 hetCyc6-H를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 VII]
(i) R5가 하기 구조:
를 지니는 것인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 VIII의 대응하는 화합물을, 환원제의 존재 하에, 포름알데하이드와 반응시키는 단계:
[화학식 VIII]
(식 중, R5b는 각각 
임); 또는
(j) R5가 RcRdNC(=O)-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 IX의 대응하는 화합물을, 커플링제의 존재 하에, 화학식 RcRdNH를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 IX]
(k) R5가 하기 화학식:
(식 중, Rg는 H 또는 Me임)
을 지니는 옥사다이아졸 치환기인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 X을 지니는 대응하는 화합물을, 각각 트라이메톡시메탄 또는 트라이에톡시에탄 각각의 존재 하에, 고리화하는 단계:
[화학식 X]
(l) R5가 1,3,4-티아다이아졸-2-일인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XI을 지니는 대응하는 화합물을 P2S5의 존재 하에 고리화하는 단계:
[화학식 XI]
(m) R5가 hetCyc3(1-2C알킬)-, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노(1-2C)알킬 또는 [하이드록시(2-4C)알킬)]아미노-(1-2C)알킬이되, hetCyc3이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XII의 대응하는 화합물을, 환원제의 존재 하에, 각각 hetCyc3-H, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]NH2 또는 [하이드록시(2-4C)알킬)]NH2와 반응시키는 단계:
[화학식 XII]
(식 중, n은 0 또는 1이고, Z는 H 또는 Me임); 또는
(n) R1이 hetAr2CH2-이고, hetAr2가 또는 (1-6C)알킬-로부터 선택된 치환기로 치환된 고리 N 원자를 지니는 피라졸릴 고리인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XIII을 지니는 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 화학식 (1-6C)알킬-X2(식 중, X2는 이탈기 또는 원자임) 각각을 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 XIII]
(o) R1이 N-(1-3C 알킬)피리디노닐-CH2-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 화학식 XIV를 지니는 대응하는 화합물을 염기의 존재 하에 (1-3C 알킬)-L1(식 중, L1은 이탈기 또는 원자임)과 커플링시키는 단계:
[화학식 XIV]
(p) R5가 hetCyc3CH2-이되, hetCyc3이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XV를 지니는 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에 화학식 hetCyc3-H를 지니는 화합물과 커플링시키는 단계:
[화학식 XV]
(식 중, L2는 이탈기임); 또는
(q) R5가 hetCyc4(1-4C)알콕시이고, hetCyc4가 N-메틸피페라진-1-옥사이드인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XVI의 대응하는 화합물을 산화제와 반응시키는 단계:
[화학식 XVI]
(식 중, n은 0 1, 2 또는 3임); 또는
(r) R5가 hetCyc3(1-4C알킬)-이되, hetCyc3이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XVII을 지니는 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 화학식 hetCyc3을 지니는 대응하는 화합물과 반응시키는 단계
[화학식 XVII]
(식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고, L3은 이탈기임); 또는
(s) R5가 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V를 지니는 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 화학식 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬-SH를 지니는 화합물과 커플링시키는 단계:
[화학식 V]
(식 중, X1은 F 또는 Cl임); 또는
(t) R5가 CH3C(=O)-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V-b를 지니는 대응하는 화합물을, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에, 화학식 
을 지니는 화합물과 커플링시킨 후, 산으로 처리하는 단계
[화학식 V-b]
(u) R5가 HO(CH2CH2)-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XVIII을 지니는 대응하는 화합물을 환원제로 처리하는 단계:
[화학식 XVIII]
필요에 따라 임의의 보호기를 제거하고 또한 필요에 따라 그의 염을 형성하는 단계.
방법 (a)를 참조하면, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 것은, 아마이드 결합 형성 조건을 이용해서, 예를 들어, 카복실산을 활성화제로 처리하고 나서, 염기의 존재 하에 아민을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 적절한 활성화제는 염화옥살릴, 염화티오닐, EDCI, HATU 및 HOBt를 포함한다. 적절한 염기는 아민 염기, 예를 들어, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 과잉의 암모니아를 포함한다. 적절한 용매는 DCM, DCE, THF 및 DMF를 포함한다.
대안적으로, 아마이드 결합 형성은 화학식 II의 카복실산의 반응성 유도체, 예를 들어, 산 할라이드, 예컨대, 산 클로라이드, 또는 그의 리튬염을 커플링시킴으로써 수행될 수 있다.
방법 (b)를 참조하면, 적절한 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대, NaH, 알칼리 금속 아민 염기, 예컨대, 리튬 다이아이소프로필아마이드 및 실리콘-함유 알칼리 금속 아마이드(예컨대, 나트륨 헥사메틸다이실라자이드 또는 리튬 헥사메틸다이실라자이드)를 포함한다.
방법 (c)를 참조하면, 적절한 염기는알칼리금속 탄산염 또는 알콕사이드, 예컨대, 탄산세슘 또는 나트륨 tert-뷰톡사이드를 포함한다.
방법 (d)를 참조하면, 적절한 용매는 톨루엔 및 THF를 포함한다. 반응은 상승된 온도, 예를 들어, 110 내지 120℃의 온도에서 통상 수행된다.
방법 (e)를 참조하면, 적절한 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어, 수소화나트륨 혹은 수소화칼륨을 포함한다. 통상의 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대, 에터(예를 들어, 테트라하이드퓨란 or p-다이옥산), DMF 또는 아세톤을 포함한다. 반응은, 상승된 온도, 예를 들어, 90 내지 110℃ 범위의 온도에서 통상 수행될 수 있다.
방법 (f)를 참조하면, 적절한 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 및 Pd(OAc)2를 포함한다. 통상의 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대, 에터(예를 들어, 테트라하이드퓨란 또는 p-다이옥산), 톨루엔 또는 DMF를 포함한다. 반응은 상승된 온도, 예를 들어, 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 통상 수행될 수 있다.
방법 (g)를 참조하면, 적절한 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 및 Pd(OAc)2. 적절한 리간드는 트라이퓨란-2-일포스핀, rac-BINAP, DIPHOS 등을 포함한다. 염기는, 예를 들어, 알칼리금속 탄산염 혹은 알콕사이드, 예컨대, 탄산세슘 또는 나트륨 tert-뷰톡사이드일 수 있다. 통상의 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대, 에터(예를 들어, 테트라하이드퓨란 또는 p-다이옥산), 톨루엔 또는 DMF를 포함한다.
방법 (h)를 참조하면, 적절한 커플링 시약은 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(EDCI), DCC, 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI) 등을 포함한다.
방법 (i)를 참조하면, 적절한 환원제는 Na(OAc)3BH 및 NaCNBH3를 포함한다. 적절한 용매는 중성 용매, 예컨대, 아세토나이트릴, THF 및 다이클로로에탄을 포함한다.
방법 (j)를 참조하면, 적절한 커플링제의 예는 CDI, EDCI, 포스겐 및 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트를 포함한다. 적절한 용매는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF 및 DMF를 포함한다. 반응은 주위 온도에서 혹은 상승된 온도에서, 예컨대, 약 60 내지 80℃에서 통상 수행된다.
방법 (k)를 참조하면, 반응은 과잉의 트라이메톡시메탄 또는 트라이에톡시에탄을 이용해서 상승된 온도에서, 예를 들어, 100 내지 120℃에서 통상 수행된다.
방법 (l)를 참조하면, 적절한 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대, 에터(예를 들어, 테트라하이드퓨란 또는 p-다이옥산), 톨루엔 및/또는 DMF를 포함한다. 반응은 상승된 온도에서, 예를 들어, 100 내지 120℃에서 통상 수행된다.
방법 (m) 및 (u)를 참조하면, 적절한 환원제는 Na(OAc)3BH 및 NaCNBH3를 포함한다. 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 및 다이클로로메탄 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 반응은 통상 주위 온도에서 수행된다.
방법 (n)을 참조하면, 이탈기 X2는 알킬설포닐기 혹은 아릴설포닐기, 예를 들어, 트라이플레이트기, 또는 아릴설포닐옥시기 또는 알킬설포닐옥시기, 예컨대, 메실레이트기 혹은 토실레이트기일 수 있다. 대안적으로, X2는 이탈 원자, 예컨대, Cl 또는 Br일 수 있다. 염기는, 예를 들어, 알칼리금속 탄산염, 하이드록사이드 또는 알콕사이드, 예컨대, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화세슘 또는 칼륨 tert-뷰톡사이드일 수 있다. 통상의 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대, 에터(예를 들어, 테트라하이드퓨란 또는 p-다이옥산), 톨루엔, DMF 또는 DME를 포함한다. 반응은 통상 주위 온도에서 수행될 수 있다.
방법 (o)를 참조하면, 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물 또는 카보네이트, 예컨대, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨또는 탄산세슘일 수 있다. 통상의 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대, 에터(예를 들어, 테트라하이드퓨란 또는 p-다이옥산), DMF 또는 아세톤을 포함한다.
방법 (p)를 참조하면, 이탈기 L2는 알킬설포닐옥시기, 예컨대, 토실레이트기 또는 메실레이트기일 수 있다. 염기는 알칼리금속 탄산염 혹은 중탄산염, 예컨대, 나트륨 혹은 칼륨 탄산염 혹은 중탄산염일 수 있다. 통상의 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대, 에터(예를 들어, 테트라하이드퓨란 또는 p-다이옥산) 및 DMF를 포함한다. 반응은 주위 온도 내지 50℃ 범위이 온도에서 통상 수행될 수 있다.
방법 (q)를 참조하면, 적절한 산화제는 유기 퍼벤조산, 예컨대, 메타클로로퍼벤조산을 포함한다. 통상의 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대, DCM, 에터(예를 들어, 테트라하이드퓨란 또는 p-다이옥산) 및 DMF를 포함한다. 이 산화단계를 위한 반응 온도는 전형적으로 -25℃ 내지 주위 온도, 예를 들어, -20℃ 내지 0℃ 범위이다.
방법 (r)을 참조하면, 이탈기 L3은 알킬설포닐옥시기, 예컨대, 토실레이트기 또는 메실레이트기일 수 있다. 통상의 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대, 에터(예를 들어, 테트라하이드퓨란 또는 p-다이옥산) 및 DMF를 포함한다.
방법 (s)를 참조하면, 적절한 염기는 알칼리금속 탄산염 또는 알콕사이드, 예를 들어, 탄산세슘 혹은 나트륨 tert-뷰톡사이드를 포함한다. 통상의 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대, 에터(예를 들어, 테트라하이드퓨란 또는 p-다이옥산) 및 DMF를 포함한다.
방법 (t)를 참조하면, 적절한 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-PdCl2-다이클로로메탄 착체를 포함한다.
화학식 V, V-a, V-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII 및 XVIII의 화합물은, 또한 새로운 것으로 여겨지고, 본 발명의 추가의 양상으로서 제공된다.
상기 방법들 중 어느 하나에 기재된 화합물에서의 아민기는, 예를 들어, 문헌[Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc]에 기재된 임의의 통상의 아민 보호기로 보호되어 있을 수 있다. 아민 보호기의 예는 아실 및 알콕시카보닐기, 예컨대, t-뷰톡시카보닐 (BOC) 및 [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸(SEM)을 포함한다. 마찬가지로, 카복실기는, 예를 들어, 문헌[Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc]에 기재된 임의의 통상의 카복실 보호기로 보호되어 있을 수 있다. 카복실 보호기의 예는 (1-6C)알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸 및 t-뷰틸을 포함한다. 알코올기는, 예를 들어, 문헌[Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc]에 기재된 임의의 통상의 알코올 보호기로 보호되어 있을 수 있다. 알코올 보호기의 예는 벤질, 트리틸, 실릴 에터 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 PDGFR, cFMS 및/또는 cKIT 등과 같은 단백질 티로신 키나제의 신규한 강력한 억제제를 대표하며, 이들 키나제의 작용으로부터 기인하는 장애의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 PDGFR의 억제제로서 작용하는 능력은 실시예 A 및/또는 B에 기재된 검정법에 의해 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 cFMS의 억제제로서 작용하는 능력은 실시예 C에 기재된 검정법에 의해 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 cKIT의 억제제로서 작용하는 능력은 실시예 D에 기재된 검정법에 의해 입증될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 통증 및 화상으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에서 치료적 가치가 있을 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에서 치료적 가치가 있을 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 섬유증 질환의 치료를 위하여 유용하다. 섬유증의 예는 특발성 폐섬유증 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF), 신성 전신성 섬유증(nephrogenic systemic fibrosis: NSF), 간경변증, 당뇨병 유래 신장병증, 심장 섬유증(예를 들어, 심내막심근 섬유증), 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 크론병, 켈로이드 형성, 강피증 및 전신성 강피증을 포함한다. 섬유증 질환의 추가의 예는 국소성 분절성 사구체 경화증(focal segmental glomerular sclerosis: FSGS), 전신성 경화증에서의 간질성 폐질환(interstitial lung disease in systemic sclerosis: SSc-ILD), 원발성 담증성 간경변, 에탄올 간경변, 간질성 섬유증 및 관형 위축(CAD), 증식성 유리체망막병증, 및 흉터(비대성 및 켈로이드)를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 골 관련 질환의 치료를 위하여 유용하다.
골 관련 질환의 예는 전이성 골 질환, 치료 유도 골 손실, 골다공증, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 파제트병 및 치주병을 포함한다. 골다공증은 (1) 여성의 폐경, (2) 남성 혹은 여성의 노령화, (3) 최대 골 질량에 이르는데 실패를 초래하는 어린이 및 청소년기 동안의 차선적인 골 성장 및/또는 (4) 기타 질환 병태, 식이장애, 약물 및/또는 의학적 치료에 부차적인 골 손실(예를 들어, 글루코코르티코이드에 의한 치료, 아로마타제 억제 요법 또는 항안드로겐 요법의 결과로서)에 기인될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기타 골분해 질환은 더욱 국소화되어 있다. 특정예는 전이성 종양 유래 골분해이다. 이 상태애서, 골암 혹은 골전이는 통증, 골 약화 및 골절을 초래하는 국소화된 골분해를 유발한다. 이러한 국소화된 골분해는 또한 종양이 골에서 이들에 대한 더 많은 공간을 형성하고 골 기질로부터 성장 인자를 방출함으로써 더 많이 성장하게 한다. 종양-유도 골분해를 일으키는 것으로 현재 알려진 암은 혈액학적 악성종양(예컨대, 골수종 및 림프종) 및 고형 종양(예컨대, 유방, 전립선, 폐, 신장 및 갑상선)을 포함하며, 이들은 모두 본 발명이 치료하는 것을 상정하고 있다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 암 및 증식성 장애의 치료를 위하여 유용하다. 그 예는 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia: CML), 전립선 암, 유방 암, 난소암, 흑색종, 다형성 교모세포증, 뼈의 거대세포 종양(파골세포종이라고도 알려짐), 힘줄집의 거대세포 종양(건막 거대세포종양 또는 TGCT라고도 알려짐), 기타 조직에의 종양의 전이, 기타 만성 골수증식 질환, 예컨대, 골수섬유증, 및 융모결절성 윤활막염(pigmented villonodular synovitis: PVNS)을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 자가 면역 장애 및 염증성 질환의 치료에 유용하다.
자가 면역 장애 및 염증성 질환의 예는 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 성인형 스틸병(Adult Still's), 사구체 신염, 골다공증, 쇼그렌 증후군, 염증성 장질환, 궤양 대장염, 크론병, 랑게르한스 세포 조직구증, 혈액탐식증후군, 다중심 세망조직구증, 및 파제트병을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 자가면역 질환 및 장애의 추가적인 예는 원발경화성 담관염 및 이식거부(간, 신장 및 심장/폐 이식을 포함함)를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 심혈관 질환의 치료를 위하여 유용하다. 심혈관 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관 질환, 관상 동맥 질환, 허혈/재관류, 고혈압, 재협착증, 폐동맥 고혈압 및 동맥 염증을 포함한다. 심혈관 질환의 추가적인 예는 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome: ARDA), 동정맥(arteriovenous: AV) 누 개방성(fistula patency) 및 정맥-폐쇄 질환(포스트-HSC/BMT)을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 통증의 치료를 위하여 유용하다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 신경 손상의 결과로서 통증의 치료를 위하여 유용하다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 신경 손상의 부재 시 신경 염증(신경염)과 관련된 신경병증성 통증의 치료를 위하여 유용하다. 이러한 통증 증상은 요통, 악관절(temporomandibular joint: TMJ) 장애 및 류마티스 관절염을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화상의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 동일 혹은 상이한 작용 기전에 의해 작용하는, 하나 이상의 물질/또는 치료과 함께 투여될 수 있다. 이러한 동시 치료는 치료의 개별적인 성분들의 동시, 순차적 혹은 개별의 투여에 의해 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써, 인간을 비롯한 포유동물에서 골 관련 질환을 료하는 법을 추가로 제공한다. 상기 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 동일 혹은 상이한 작용 기전에 의해 작용하는, 골 관련 질환의 치료를 위한 하나 이상의 약물과 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것에 의해, 인간을 비롯한 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 의학적 종양학 분야에 있어서, 암을 가진 각 환자를 치료하기 위하여 상이한 형태의 치료의 조합을 이용하는 것이 통상의 관행이다. 의학적 종양상에서, 이러한 동시 치료의 기타 성분(들)은, 본 발명의 조성물에 부가해서, 예를 들어, 수술, 방사선요법, 화학요법, 신호 전달 억제제 및/또는 단클론성 항체일 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사산물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절제, 프로테아좀 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 신생혈관생성 억제제, 세포정지제, 항안드로젠, 표적화된 항체, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 제제와 병용해서 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 인간을 비롯한 포유동물에서 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은, 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 동일 혹은 상이한 작용 기전에 의해 작용하는, 심혈관 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 약물과 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 인간을 비롯한 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은, 염증성 질환의 치료를 위하여 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 금염 또는 메토트렉세이트 등과 같은, 동일 혹은 상이한 작용 기전에 의해 작용하는, 염증성 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 약물과 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은, 통증의 치료를 위하여 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 동일 혹은 상이한 작용 기전에 의해 작용하는, 통증을 치료하기 위하여 하나 이상의 약물과 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물에서 화상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료" 혹은 "치료하는"이란 용어는, 질환 혹은 병태(예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 골 관련 질환, 섬유증, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 또는 통증), 또는 그의 증상의 전체적 혹은 부분적인 경감, 또는 이들 증상의 추가의 진행이나 악화의 지연 혹은 중단을 지칭한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애를 예방하는데 유용하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "예방하는"이란 용어는, 질환 혹은 병태(예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 골 관련 질환, 섬유증, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 또는 통증), 또는 그의 증상의 발병, 재발 혹은 확산을 전체적으로 혹은 부분적으로 예방하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "유효량"이란 어구는, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 경우, (i) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 병태 혹은 장애를 치료 혹은 예방하는데, (ii) 상기 특정 질환, 병태 혹은 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 혹은 제거하는데, 또는 (iii) 상기 특정 질환, 병태 혹은 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 혹은 지연시키는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
이러한 양에 대응하는 화학식 I의 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 포유동물의 독자성(예컨대, 체중) 등과 같은 인자에 따라 다를 것이지만, 그럼에도 불구하고 관례상 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "포유동물"이란 용어는 본 명세서에 기재된 질환을 지니거나 이를 발병시킬 위험이 있는 온혈 동물을 지칭하며, 그 예로는 기니픽, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 포함하는 영장류를 하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은, 통상의 경로에 의해, 예컨대, 위장관(예컨대, 직장 혹은 경구), 코, 폐, 근육계 혹은 혈관계, 혹은 경피 혹은 피부로 투여될 수 있다. 화합물은 임의의 통상의 투약 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산제, 현탁제, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀전, 패취 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제에서 통상적인 성분, 예컨대, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 증량제, 부형제 및 추가로 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 요망될 경우, 조성물은 멸균성이고 주사 혹은 주입에 적합한 용액 혹은 현탁 형태일 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 추가의 양상을 형성한다.
본 발명은 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 치료법에 이용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 이용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환 is 섬유증. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 골 관련 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 암이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 자가면역 장애이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 염증성 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 심혈관 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 장애는 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 장애는 화상이다.
추가의 양상에 따르면, 본 발명은 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 섬유증이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 골 관련 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 암이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 자가면역 장애이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 염증성 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 is 심혈관 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 장애는 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 장애는 화상이다.
추가의 양상에 따르면, 본 발명은, 포유동물에서 섬유증, 골 관련 질환, 암, 자가 면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하되, 이것은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 섬유증이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 골 관련 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 암이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 자가면역 장애. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 염증성 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 질환은 심혈관 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 장애는 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 장애는 화상이다.
실시예
이하의 실시예는 본 발명을 예시한다. 이하에 기재된 실시예에 있어서, 달리 표시되지 않는 한, 온도는 모두 섭씨 온도를 나타낸다. 시약은 알드리치 화학사(Aldrich Chemical Company), 랭카스터(Lancaster), 알파(Alfa), 에이서(Aesar), TCI, 메이브리지(Maybridge), 또는 기타 적절한 공급사로부터 구입하였으며, 달리 표시되지 않는 한 추가의 정제 없이 이용되었다. 테트라하이드퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM, 염화메틸렌), 톨루엔, 다이메틸포름아마이드(DMF) 및 다이옥산은 드라이솔브(DriSolve) 또는 기타 상업적 판매사로부터 구입하였고, 입수한 대로 이용하였다.
이하에 기재된 반응은 일반적으로 질소 혹은 아르곤의 정압 하에 혹은 무수 용액 중 건조 튜브(달리 기술되지 않는 한)를 이용해서 수행되었고, 반응 플라스크에는 전형적으로 시린지를 통해 기질과 시약의 도입을 위해 고무제 격막이 부착되어 있었다. 유리제품은 오븐 건조 및/또는 열건조 또는 건조 질소의 기류 하에 건조되었다.
칼럼 크로마토그래피는, 달리 특정되지 않는 한, 실리카겔 혹은 C-18 역상 칼럼을 지니는 바이오타지 시스템(Biotage system)(제조사: Dyax Corporation) 상에서 또는 실리카 셉팍(SepPak) 카트리지(Waters) 상에서, 또는 실리카겔 상의 통상의 플래시 칼럼 크로마토그래피를 이용해서 수행되었다.
본 명세서에서 이용된 약어는 이하의 의미를 지닌다:
실시예 A
포스포 PDGFR 세포 검정법(cell assay)
화합물은 HS27 인간 섬유모세포 세포주에서 PDGFR 베타 인산화의 억제를 위하여 선별하였다. 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트에 파종하고(seeded), 이어서, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 하룻밤 인큐베이팅하였다. 그 다음날, 세포를 1시간 동안 시험 화합물 희석물로 처리하였다. PDGF-BB 리간드로 5분간 자극시킨 후, 세포를 용해시키고, 포스포 PDGFR 베타의 수준을 검출하기 위하여 R&D 시스템즈로부터의 샌드위치 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 표준 4-파라미터 로지스틱 모델(standard 4-parameter logistic model)을 억제제 용량 반응 곡선에 적합화시켰으며, IC50은 대조군의 퍼센트(percent of control: POC) 50을 부여하는 억제제의 농도로서 정의되어 있다.
실시예 B
포스포 PDGFR LICOR 세포 검정법
화합물은 HS27 인간 섬유모세포 세포주에서 PDGFR 베타 인산화의 억제를 위하여 선별하였다. 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트에 파종하고, 이어서, 37℃/5% CO2 인큐베이터에서 하룻밤 인큐베이팅하였다. 그 다음날, 세포를 1시간 동안 시험 화합물 희석물로 처리하였다. PDGF-BB 리간드로 10분간 자극시킨 후, 세포를 PBS로 세척하고, PBS 중 3.7% 포름알데하이드에서 10분간 고정시켰다. 이것은 이어서 PBS/0.2% 트리톤(Triton) X-100에서 세척하고 100% MeOH에서 10분 동안 투과시켰다. 세포를 블로킹 완충액 중에서 1시간 동안 인큐베이팅하였다. 인산화된 PDGFRβ 및 총 ERK에 대한 항체를 세포에 첨가하고 3시간 동안 인큐베이팅하였다. PBS/0.2% 트리톤 X-100으로 세척 후, 세포를 추가로 1시간 동안 형광-표지화된 2차 항체로 인큐베이팅하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 오디세이 적외 화상 시스템(Odyssey Infrared Imaging System)(LI-COR Biosciences)을 이용해서 두 파장에서 형광에 대해 분석하였다. 인산화된 PDGFR 신호는 총 ERK 신호에 대해 정규화되었다. 표준 4-파라미터 로지스틱 모델을 억제제 용량 반응 곡선에 적합화시켰으며, IC50은 대조군의 퍼센트(POC) 50을 부여하는 억제제의 농도로서 정의되어 있다.
실시예 C
cFMS 세포 기반 검정법
화학식 I의 화합물의 세포 내 cFMS 활성화를 억제하는 능력은 이하의 검정법에 의해 결정되었다. THP-1 세포(인간 급성 단구성 백혈병 세포주)는 화학식 I의 화합물로 1시간 동안 처리하기 전에 4시간 동안 혈청 기아처리하였다(serum-starved). 화학식 I의 화합물의 농도는 9점, 3배 희석계열에 대해서 변화시켰고, 전형적으로 5,000nM이 최고 용량이다. 세포 배양 및 처리는 가습된 37℃, 5% CO2 인큐베이터 내에서 수행되었다. 처리된 세포는 cFMS의 활성화를 유도하기 위하여 250 ng/㎖ 재조합 인간 MCSF로 1분 동안 자극시켰다. 세포를 인단백질을 보존하는 방식으로 용해시키고, 그 용해물을 ELISA(R&D Systems, Human Phospho-M-CSF R DuoSet IC DYC3268)에 의해 분석하였고, 여기서 용해물 중 총 cFMS 단백질이 포획되어 cFMS의 포스포티로신 잔류물이 검출되었다. 정제된 포스포-M-CSF R 단백질을 이용해서 만들어진 표준 곡선은 화합물-처리된 웰 내의 포스포-c-FMS를 정량화하는데 이용되었다. 표준 4-파라미터 로지스틱 모델을 억제제 용량 반응 곡선에 적합화시켰으며, IC50은 대조군의 퍼센트(POC) 50을 부여하는 억제제의 농도로서 정의되어 있다.
실시예 D
c-KIT 세포 기반 검정법
화학식 I의 화합물의 세포 내 c-KIT 활성화를 억제하는 능력은 이하의 검정법에 의해 결정되었다. M-07e 세포(인간 급성 거대핵세포성 백혈병 세포주)는 화학식 I의 화합물로 1시간 동안 처리하기 전에 4시간 동안 혈청 기아처리하였다. 화학식 I의 화합물의 농도는 9점, 3배 희석계열에 대해서 변화시켰고, 전형적으로 5,000nM이 최고 용량이다. 세포 배양 및 처리는 가습된 37℃, 5% CO2 인큐베이터 내에서 수행되었다. 처리된 세포는 c-KIT의 활성화를 유도하기 위하여 150 ng/㎖ 재조합 인간 SCF로 4분 동안 자극시켰다. 세포를 인단백질을 보존하는 방식으로 용해시키고, 그 용해물을 ELISA(R&D Systems, 인간 포스포-SCF R DuoSet IC DYC3527)에 의해 분석하였고, 여기서 용해물 중 총 c-KIT 단백질이 포획되어 c-Kit의 포스포티로신 잔류물이 검출되었다. 정제된 포스포-SCF R 단백질을 이용해서 만들어진 표준 곡선은 화합물-처리된 웰 내의 포스포-c-KIT를 정량화하는데 이용되었다. 표준 4-파라미터 로지스틱 모델을 억제제 용량 반응 곡선에 적합화시켰으며, IC50은 대조군의 퍼센트(POC) 50을 부여하는 억제제의 농도로서 정의되어 있다.
표 A는 실시예s A, B, C 및/또는 D에 기재된 검정법에서 시험된 경우의 화학식 I의 화합물에 대한 평균 IC50 값을 제공한다.
[표 A]
합성 중간생성물의 제조
제법 A
에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트
단계 A: 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-아민의 제조: 수소화나트륨(광유 중 60%; 43.56g; 1089 m㏖)을 질소 하에 3ℓ 반응 플라스크에 첨가하였다. 기계식 교반기 및 열전대(thermocouple)를 부착하였다. 건조 다이글라임(400㎖)을 첨가하였다. 다이글라임(450㎖) 중 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(157g; 1089 m㏖)의 용액을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 1시간 동안 가온하면서 교반하였다. 4-클로로피리딘-2-아민(70.0g; 544.5 m㏖)을 고체로서 첨가하였다. 이 혼합물을 기포가 사라질 때까지 80℃까지 가열하였다. 온도를 157℃까지 16시간 동안 증가시켰다. 혼합물을 방냉시키고 물(500㎖)로 희석시켰다. THF(1000㎖)에 첨가에 이이서 (수상을 포화시키는데 충분한) 염화나트륨을 첨가하였다. 상들을 분액하고, 수상을 THF(3×800㎖)로 더욱 추출하였다. 상 분리를 돕기 위하여 필요에 따라 추가의 물을 첨가하였다. 유기 상을 합하여 황산나트륨(1000g)으로 16시간 동안 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공 하에 제거시켜 THF의 대부분을 제거하였다. 이 용액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켜 미립자를 제거하고 다이글라임으로 세척하였다. 다이글라임을 진공 하(10 ㎜ Hg 진공, 60℃까지 증가시킨 욕조(bath) 온도와 함께) 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 1시간 동안 배치하고 나서 에터(400㎖)와 함께 분쇄하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, 에터로 세척하고, 진공 하 건조시켜, 생성물(100.4g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-아민의 제조: 칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(120g, 635 m㏖)를 에터 1800㎖ 중에 (격렬한 자석 교반을 통해서) 현탁시키고, 6N 황산(53㎖, 317 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 하층의 수성 현탁액을 산도를 위하여 주기적으로 표본추출하였다. 상 분리를 돕기 위하여 추가의 물(100㎖)을 첨가하였다. 하부(수성) 상의 pH가 3 이하로 떨어지면, 에터 상을 분리시켰다. 수상을 에터(200㎖)로 더욱 추출하였다. 에터 상을 합하여 황산나트륨 및 황산마그네슘 상에서 10분간 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 감압 하에 농축시키되, 온도는 20℃를 초과하지 않도록 하였다. 회백색 고체(100g)를 얻었다. 이것을 무수 에탄올(800㎖)에 용해시켰다. 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-아민(제법 C; 75g, 317 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소 하에 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얻어진 현탁액을 감압 하에 증발 건조시켰다. 얻어진 고체를 THF와 함께 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고 나서, 진공 하에 건조시켰다. 이 물질(HCl염)을 물(1ℓ) 및 에탄올(500㎖)과 혼합하였다. 중탄산나트륨(50g)을 첨가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 진공 하에 증발 건조시켰다. 얻어진 고체를 많은 부피의 아세트산 에틸(4ℓ) 및 THF(1ℓ)로 추가의 생성물이 추출되지 않을 때까지 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨 및 황산마그네슘으로 더욱 건조시키고 나서, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 고체를 얻었다. 얻어진 물질을 에터(500㎖) 와 함께 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 목적으로 하는 생성물(86.2g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
제법 B
칼륨(E)-2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트
에틸 2-클로로아세테이트(220.8g; 1802 m㏖) 및 포름산에틸(133.5g; 1802 m㏖)의 혼합물을 0℃에서(온도를 20℃ 미만으로 유지하면서) 다이아이소프로필 에터(2000㎖) 중 칼륨 t-뷰톡사이드(202.2g; 1802 m㏖)의 현탁액에 기계적으로 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 다이아이소프로필 에터(500㎖) 및 아세토나이트릴(2×1500㎖)로 세척하였다. 이 물질을 진공 하에 건조시켜 생성물(270g)을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 이용되었다.
제법 C
에틸 6-아이소프로필피콜리네이트
단계 A: tert-뷰틸 4-플루오로피리딘-2-일카바메이트의 제조: 플라스크에 2-클로로-4-플루오로피리딘(20g, 152 m㏖), tert-뷰틸 카바메이트(89g, 760 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(1.39g, 1.52 m㏖), X-PHOS(1.48g, 3.10 m㏖), 탄산세슘(99g, 588 m㏖) 및 테트라하이드퓨란(500㎖)을 건조 질소의 분위기 하에 주입하였다. 혼합물을 질소 하에 7시간 동안 가열 환류시켰다. 추가의 1당량의 탄산세슘을 첨가하고, 이 반응물을 추가로 7시간 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서, 아세트산 에틸로 세척하였다. 얻어진 여과액을 포화 중탄산나트륨과 아세트산 에틸 간에 분액시켰다. 수상을 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 4-플루오로피리딘-2-일카바메이트를 담황색 고체로서 수득하였다(22.6g).
단계 B: 4-플루오로피리딘-2-아민의 제조: 플라스크에 tert-뷰틸 4-플루오로피리딘-2-일카바메이트(3.5g, 16.5 m㏖) 및 다이클로로메탄(100㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 빙/수욕(ice/water bath)을 이용해서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(75㎖)을 계속 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 나서 포화 중탄산나트륨과 아세트산 에틸 간에 분리시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 2회 세척하였다. 유기 상을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켜, 4-플루오로피리딘-2-아민을 담황색 고체로서 수득하였다(1.76g).
단계 C: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 4-플루오로피리딘-2-아민(10.0g, 48.0 m㏖)을 반응 플라스크 속에서 건조 질소의 분위기 하에 에탄올(40㎖)과 혼합하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트의 용액(벤젠 중 5%, 178㎖, Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판의 용액)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 하에 60℃까지 4시간 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 아세트산 에틸(300㎖) 및 중탄산나트륨 용액(75㎖)과 혼합하고 교반시켜 용해시켰다. 상들을 분리시키고, 중탄산염 용액을 아세트산 에틸(75㎖)로 추가로 추출하였다. 아세트산 에틸 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 고체를 얻었다. 조질의(crude) 물질을 아세트산 에틸에 용해시키고, 아세트산 에틸로 시키는, 실리카의 짧은 칼럼을 통과시켰다. 목적으로 하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(13g).
단계 D: 에틸 6-클로로피콜리네이트의 제조: 응축기가 장착된 플라스크에 6-클로로피콜린산(23.5g, 149 m㏖), 에탄올 100㎖ 및 톨루엔 400㎖를 주입하였다. 이것에 황산 4㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가온시키고 나서, 주위 온도로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 오일을 아세트산 에틸 200㎖에 넣은 후, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 6-클로로피콜리네이트 26g(94%)을 수득하였다.
단계 E: 에틸 6-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트의 제조: 제1플라스크에 1,4-다이옥산/H2O(50㎖/10㎖)를 주입하였다. 이 플라스크를 0℃까지 냉각시키고, 진공을 20분 동안 적용하였다. 제2플라스크에 에틸 6-클로로피콜리네이트(4.200g, 22.63 m㏖), 칼륨 트라이플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트 (4.353g, 29.42 m㏖), 탄산칼륨(4.378g, 31.68 m㏖), 다이아세톡시팔라듐(0.1524g, 0.6789 m㏖) 및 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(0.6959g, 1.358 m㏖)를 주입하였다. 제2플라스크를 또한 진공으로 배기시키고 N2로 도로 채우는 것을 3회 실시하였다. 냉 탈기된 다이옥산/H2O를 이어서 제2플라스크에 첨가하고, 이것을 진공 배기시키고, 아르곤으로 도로 채우는 것을 5회 실시하였다. 이 반응 혼합물을 80℃까지 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이어서 EtOAc(200㎖)로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 정량적 수율의 에틸 6-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트를 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
단계 F: 에틸 6-아이소프로필피콜리네이트의 제조: EtOH(50㎖) 중 에틸 6-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트(4.63g, 24.2 m㏖)에 Pd/C(0.61g, 0.573 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고 나서, 수소로 3회 퍼지시켰다. 수소 풍선을 이 반응물에 3시간 적용하였다. 이 반응물을 이어서 N2로 퍼지시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, EtOH(100㎖)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거시켜, 에틸 6-아이소프로필피콜리네이트 4.36g(93%)을 수득하였다.
제법 D
1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민
단계 A: (6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올)의 제조: 에틸 6-아이소프로필피콜리네이트(제법 C에서와 마찬가지로 제조됨; 75g, 0.39㏖)를 건조 THF 1.5리터에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 나서, 수소화 알루미늄 리튬(0.39ℓ, 0.39㏖, THF 중 1M)을 20분 기간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 얻어진 검정색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 주위 온도까지 가온시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 가스 방출이 관찰되지 않을 때까지 주의해서 황산나트륨 10수화물의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 농후한 혼합물이 얻어졌다. 셀라이트 및 에터(약 200㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일 32g을 얻었다. 여과 케이크를 IPA/EtOAc 중에서 하룻밤 슬러리화하고, 여과시켜, 추가의 8g의 생성물(68%)을 수득하였다.
단계 B: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올(40g, 0.265㏖)을 건조 다이클로로메탄 500㎖ 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이것에 염화티오닐(37.8g, 0.317㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시켜, 정량적 수율의 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드를 수득하였다.
단계 C: 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 기계식 교반기가 장착된 플라스크에 아세트산 나트륨(26.4g, 0.306㏖), 4-나이트로-1H-인다졸(50g, 0.306㏖), 아세트산 300㎖ 및 클로로포름 300㎖를 첨가하였다. 아세트산 60㎖ 중 브롬(51.4g, 0.322㏖)을 이 반응 혼합물에 3.5시간에 걸쳐서 첨가하는 한편, 온도는 25℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 고체에 물(500㎖)을 첨가하였다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 500㎖로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸 68g(92%)을 수득하였다.
단계 D: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 플라스크에 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(64g, 0.264㏖), 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드(55g, 0.264㏖), 분말화된 탄산칼륨(91g, 0.661㏖) 및 DMF 500㎖를 주입하였다. 이 혼합물을 35℃까지 72시간 동안 가온시키고 나서, 냉수 2리터를 부었으며, 이때 황갈색 고체가 석출되었다. 20분 동안 교반 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 91g(92%)을 수득하였다.
단계 E: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3 리터 후벽형(heavy walled) 반응 플라스크에 다이옥산(1리터), 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(90g, 0.24㏖), 메틸 붕산(72g, 1.20㏖), Pd(PPh3)4(9.7g, 0.0084㏖), 탄산칼륨(99.5g, 0.719㏖)에 이어서, 물 200㎖을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼지시키고, 플라스크를 밀봉하고, 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 또 다른 1.5㏖%의 Pd(PPh3)4를 첨가하고 나서 또 다른 2당량의 메틸 보론산을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 120℃까지 24시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(5% 아세트산 에틸/헥산 내지 10% 아세트산 에틸/헥산)에 의해 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 54g(73%)을 오렌지색/황색 고체로서 수득하였다.
단계 F: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 오버헤드 교반기(overhead stirrer) 및 응축기를 장착한 플라스크에 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸(25g, 0.081㏖) 및 에탄올 150㎖를 주입하고 나서, 철 분말 45g(0.805㏖)를 주입하였다. 동등량의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 만들었다. 5시간 가열 후, 혼합물을 주위 온도로 방냉시키고, 물(500㎖)로 희석시키고 나서, GF/F 여과지를 통해 다수회 여과시켜 철 및 철염을 제거하였다. 얻어진 여과액을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(1:1 아세트산 에틸/헥산 내지 100% 아세트산 에틸)에 의해 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 12.6g(56%)을 수득하였다.
실시예
실시예 1
N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민(제법 D; 0.673g, 2.40 m㏖) 및 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(단계 C, 0.500g, 2.40 m㏖)를 건조 THF(24㎖) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. LiHMDS(5.28㎖, 5.28 m㏖, THF 중 1M)를 5분 주기에 걸쳐서 주사기에 의해 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 냉각욕로부터 제거하고, 주위 온도까지 가온시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 반응중지시키고(quenched), EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(100% 아세트산 에틸)에 의해 정제시켜, 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 775㎎(73%)을 수득하였다.
단계 B: N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.250g, 0.565 m㏖), 2-몰폴리노에탄올(0.371g, 2.82 m㏖) 및 칼륨 t-뷰톡사이드를 반응 튜브에서 t-BuOH 중에 배합하였다. 이 튜브를 밀봉하고 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 에터와 함께 분쇄하여, N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 165㎎(53%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 554.1 (M+H).
실시예 2
7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄올의 제조: 1-에틸피페라진(5.0g, 43.8 m㏖)을 아세토나이트릴 90㎖ 중에 용해시키고 나서, 분말화된 탄산칼륨(18.2g, 131 m㏖)과, 2-브로모에탄올(10.9g, 87.6 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 가온 환류시키고, 주위 온도로 냉각시킨 후, 여과시켰다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)에 의해 정제시켜 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄올 5.4g(78%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(22%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 581.1 (M+H).
실시예 3
7-(2-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 트라이하이드로클로라이드
단계 A: tert-뷰틸 6-(2-하이드록시에틸)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트의 제조: 1-에틸피페라진 대신에 tert-뷰틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 헤미옥살레이트로 교체해서 실시예 2의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(36%)을 수득하였다.
단계 B: tert-뷰틸 6-(2-(3-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트의 제조: 2-몰폴리노에탄올 대신에 tert-뷰틸 6-(2-하이드록시에틸)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트로 교체해서 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물 0.8g(33%)을 수득하였다.
단계 C: 7-(2-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 트라이하이드로클로라이드의 제조: tert-뷰틸 6-(2-(3-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(0.075g, 0.113 m㏖)를 1:1 DCM/MeOH 2㎖ 중에 용해시키고, 4M HCl/다이옥산(0.282㎖, 1.13 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 DCM과 함께 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제의 화합물 57㎎(75%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 567.1 (M+H).
실시예 4
N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄올의 제조: tert-뷰틸-6-(2-하이드록시에틸)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(0.620g, 2.56 m㏖)를 건조 THF(13㎖) 중에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 수소화 알루미늄 리튬(7.68㎖, 7.68 m㏖, THF 중 1M)을 시린지에 의해 첨가하였다. 일단 첨가가 완결되면, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 물 291㎕, 15% 수성 NaOH 291㎕ 및 물 873㎕로 반응중지시키고 나서, 2시간 동안 격렬하게 교반시킨 후, 여과시켰다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물 268㎎(67%)를 수득하였다.
단계 B: N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄올로 교체해서 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(20%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 580.6, 581.7 (M+H).
실시예 5
7-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에탄올의 제조: 1-에틸피페라진 대신에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트로 교체해서 실시예 2의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(17%)을 수득하였다.
단계 B: 7-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에탄올로 교체해서 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(50%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 566.1 (M+H).
실시예 6
7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올로 교체해서 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(55%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 595.2 (M+H).
실시예 7
N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: (3R,5S)-tert-뷰틸 3,4,5-트라이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: (3R,5S)-tert-뷰틸 3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(1.50g, 7.00 m㏖)를 메탄올 70㎖ 중에 용해시켰다. 이것에 37% 수성 포름알데하이드(1.17㎖, 14.0 m㏖) 및 포름산(1.14㎖, 24.5 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃까지 24시간 동안 가열시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 오일을 EtOAc에 넣고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제의 화합물 1.17g(73%)을 수득하였다.
단계 B: (2S,6R)-1,2,6-트라이메틸피페라진 다이하이드로클로라이드의 제조: (3R,5S)-tert-뷰틸 3,4,5-트라이메틸피페라진-1-카복실레이트(1.17g, 5.12 m㏖)를 EtOAc 50㎖ 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. HCl 가스를, 상기 용액을 통해서 20분 동안 발포시키고 나서, 이 반응 플라스크에 뚜껑을 확실하게 덮고 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 과잉의 HCl 가스를 이 혼합물로부터 퍼지시켜 질소 가스의 안정한 흐름을 갖게 하고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물 1g(97%)을 수득하였다.
단계 C: 2-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올의 제조: 1-에틸피페라진 대신에 (2S,6R)-1,2,6-트라이메틸피페라진 다이-하이드로클로라이드로 교체해서, 실시예 2의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물 0.856g(100%)을 수득하였다.
단계 D: 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 환류 응축기, 기계식 교반기 및 내부 온도 프로브가 장착된 플라스크에 칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(58.70g, 311.1 m㏖)에 이어서 EtOH 200㎖를 첨가하였다. EtOH 중 수성 염화수소(4.862㎖, 15.56 m㏖)를 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 약 15분 동안 교반하고 나서, 4-클로로피리딘-2-아민(20.00g, 155.6 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃까지 가온시켰다. 약 1시간 후, 추가의 2당량의 3.2M 수성 HCl을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 16시간 교반하였다. 추가의 30g의 칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트를 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 물 500㎖를 첨가하고 나서, 10% 수성 탄산나트륨으로 pH를 11까지 조절하였다. 수 시간 동안 교반 후, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물 31g(88%)을 수득하였다.
단계 E: 7-클로로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 대신에 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로 교체해서 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(56%)을 수득하였다.
단계 F: N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 압력 튜브에 DMSO 10㎖ 중 7-클로로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.500g, 1.09 m㏖), 2-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올(0.375g, 2.18 m㏖), 분쇄된 수산화칼륨(0.306g, 5.45 m㏖)을 주입하였다. 이 튜브를 밀봉하고, 95℃까지 16시간 가열하고 나서, 주위 온도까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)에 이어서 메틸 t-뷰틸 에터와 함께 분쇄하여 표제의 화합물 42㎎(6%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 595.1 (M+H).
실시예 8
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제조: 0℃에서 아세트산(100㎖) 중 에틸 2,4-다이옥소펜타노에이트(20.1g, 127 m㏖)에 아이소프로필하이드라진(9.42g, 127 m㏖)을 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O(300㎖/100㎖)로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액(100㎖), H2O(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(1:2 EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 7.8g(31%)을 수득하였다.
단계 B: (1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올의 제조: 0℃에서 THF(50㎖) 중 에틸 1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(7.68g, 39.1 m㏖)에 LAH(1.49g, 39.1 m㏖)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서, 황산나트륨 10수화물로 주의 해서 반응중지시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, Et2O로 세척하였다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물 5.3g(88%)을 수득하였다.
단계 C: 3-(클로로메틸)-1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드의 제조: 아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물 7.1g(99%)을 수득하였다.
단계 D: 3-브로모-1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 3-(클로로메틸)-1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물 9.12g(71%)를 수득하였다.
단계 E: 1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 플라스크에 1,4-다이옥산/H2O(30㎖/5㎖)를 주입하였다. 이 플라스크를 0℃까지 냉각시키고, 진공을 20분 동안 적용하였다. 제2플라스크에 3-브로모-1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(1.95g, 5.16 m㏖), K2CO3(2.85g, 20.6 m㏖), 다이아세톡시팔라듐(0.0579g, 0.258 m㏖), 메틸붕산(0.926g, 15.5 m㏖) 및 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(0.264g, 0.516 m㏖)를 주입하였다. 이 제2플라스크를 배기시키고 질소로 도로 채우는 것을 3회 실시하였다. 냉 탈기된 다이옥산/H2O를 제2플라스크에 첨가하고 나서, 배기시키고, 아르곤으로 도로 채우는 것을 5회 실시하였다. 이 반응 혼합물을 80℃까지 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(200㎖)로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3(30㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 농축시켜 표제의 화합물 1.34g(83%)을 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
단계 F: 1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물 0.86g(72%)을 수득하였다.
단계 G: 7-플루오로-N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물 0.245g(60%)을 수득하였다.
단계 H: N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고, 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물 23㎎(25%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 583.3 (M+H).
실시예 9
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 8, 단계 A 내지 G)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물 11㎎(6%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 598.2 (M+H).
실시예 10
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 8, 단계 A 내지 G)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물 15㎎(11%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 598.1 (M+H).
실시예 11
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트의 제조: 1-에틸피페라진 대신에 tert-뷰틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트로 교체해서, 실시예 2의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물 0.845g(46%)을 수득하였다.
단계 B: 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)에탄올의 제조: tert-뷰틸 6-(2-하이드록시에틸)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 대신에 tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트로 교체해서, 실시예 4의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물 0.220g(40%)을 수득하였다.
단계 C: N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 8, 단계 A 내지 G)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물 18㎎(11%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 584.1 (M+H).
실시예 12
N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 4-(클로로메틸)-2-아이소프로필티아졸 하이드로클로라이드의 제조: 아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (2-아이소프로필티아졸-4-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(81%)을 수득하였다(81%).
단계 B: 4-((3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-2-아이소프로필티아졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 4-(클로로메틸)-2-아이소프로필티아졸 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 최종 생성물(78%)을 수득하였다.
단계 C: 2-아이소프로필-4-((3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)티아졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 4-((3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-2-아이소프로필티아졸로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(79%)을 수득하였다.
단계 D: 1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 2-아이소프로필-4-((3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)티아졸로 교체해서, 제법 D의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(76%)을 수득하였다.
단계 E: 7-플루오로-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(53%)을 수득하였다.
단계 F: N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 12, 단계 A 내지 E)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(78%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 573.1 (M+H).
실시예 13
N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 12, 단계 A 내지 E)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄올(실시예 4)로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(41%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 585.1 (M+H).
실시예 14
7-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 12, 단계 A 내지 E)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에탄올(실시예 5)로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(53%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 572.0 (M+H).
실시예 15
7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 12, 단계 A 내지 E)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올로 교체해서 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(68%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 601.1 (M+H).
실시예 16
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 6-사이클로프로필피콜린아데하이드의 제조: 화염 건조된 플라스크에 건조 THF(75㎖)를 주입하고 -78℃까지 냉각시켰다. 이것에 n-BuLi(9.90㎖, 24.7 m㏖, 헥산류 중 2.5M)를 첨가하고 나서, 2-브로모-6-사이클로프로필피리딘(4.90g, 24.7 m㏖)의 THF(25㎖) 용액을 15분의 기간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 나서, 순수한 DMF(2.87㎖, 37.1 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 나서, 포화 염화암모늄 용액(50㎖)으로 반응중지시키고, 주위 온도까지 가온시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 오일/액체 3.5g(96%)을 수득하였다.
단계 B: (6-사이클로프로필피리딘-2-일)메탄올의 제조: 0℃로 냉각된 메탄올(95㎖) 중 6-사이클로프로필피콜린아데하이드(3.5g, 23.8 m㏖)에 수소화붕소 나트륨(2.70g, 37.8 m㏖)을 첨가하였다. 일단 첨가가 완결되면, 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 물에 넣고, EtOAc로 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질의 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 100% EtOAc)에 의해 표제의 화합물 2.20g(62%)을 수득하였다.
단계 C: 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (6-사이클로프로필피리딘-2-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 D: 3-브로모-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 최종 생성물(87%)을 수득하였다.
단계 E: 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(실시예 16, 단계 A 내지 D) 을 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 대체하고, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(70%)을 수득하였다.
단계 F: 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(70%)을 수득하였다.
단계 G: N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(83%)을 수득하였다.
단계 H: N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로 교체하고, 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(48%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 593.8 (M+H).
실시예 17
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 16, 단계 A 내지 G)로 교체하고, 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(8%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 579.1 (M+H).
실시예 18
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 16, 단계 A 내지 G)로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(64%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 552.1 (M+H).
실시예 19
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,3,4-트라이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1-에틸피페라진 대신에 tert-뷰틸 2,2-다이메틸피페라진-1-카복실레이트로 교체해서, 실시예 2의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(85%)을 수득하였다.
단계 B: 2-(3,3,4-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올의 제조: tert-뷰틸 6-(2-하이드록시에틸)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 대신에 tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸피페라진-1-카복실레이트로 교체해서, 실시예 4의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 C: N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,3,4-트라이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 16, 단계 A 내지 G)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(3,3,4-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(19%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 593.1 (M+H).
실시예 20
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에탄올: 1-에틸피페라진 대신에 2-(피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 2의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(71%)을 수득하였다.
단계 B: N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 16, 단계 A 내지 G)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(41%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 609.1 (M+H).
실시예 21
N-(3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 3-클로로-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 물 100㎖ 중 수산화나트륨(2.94g, 73.6 m㏖)의 용액에 4-나이트로-1H-인다졸(3.00g, 18.39 m㏖)에 이어서 차아염소산나트륨(33.4g, 6.15% 수용액)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 HCl로 pH 2까지 산성화시키고, 25% IPA/DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 에터와 함께 분쇄하여 표제의 화합물 1.5g(41%)을 수득하였다.
단계 B: 3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-클로로-4-나이트로-1H-인다졸로, 그리고 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(72%)을 수득하였다.
단계 C: 3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(63%)을 수득하였다.
단계 D: N-(3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(19%)을 수득하였다.
단계 E: N-(3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(25%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 613.1 (M+H).
실시예 22
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 3-플루오로-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 교반봉이 장착된 마이크로파 바이얼(microwave vial)에 아세토나이트릴 10㎖ 중 셀렉트 프루오르(Select Fluor)(2.82g, 7.97 m㏖) 및 4-나이트로-1H-인다졸(1.00g, 6.13 m㏖)을 주입하였다. 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc) 실시하여 표제의 화합물 820㎎(74%)을 수득하였다.
단계 B: 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-플루오로-4-나이트로-1H-인다졸로, 그리고 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(35%)을 수득하였다.
단계 C: 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(91%)을 수득하였다.
단계 D: N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(38%)을 수득하였다.
단계 E: N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(35%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 597.0 (M+H).
실시예 23
(S)-N-(3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: (S)-tert-뷰틸 3,4-다이메틸피페라진-1-카복실레이트: 메탄올 500㎖ 중 (S)-tert-뷰틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(50g, 0.250㏖)의 용액에 포름알데하이드(41.6㎖, 0.5㏖, 37% 수용액) 및 포름산(33㎖, 0.874㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc(500㎖)에 넣고, 10% 수성 탄산칼륨으로 세척 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물 54g(100%)을 수득하였다.
단계 B: (S)-1,2-다이메틸피페라진 다이하이드로클로라이드의 제조: (S)-tert-뷰틸 3,4-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(54g, 0.252㏖)를 EtOAc 500㎖ 중에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. HCl 가스를 이 용액을 통해서 20분 동안 발포시켰으며, 이때 백색 고체가 형성되었고, 이어서 용해시켰다. 이 반응 용기의 뚜겅을 닫고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였으며, 이때 백색 석출물이 형성되었다. 이 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼지시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제의 화합물 45g(96%)을 수득하였다.
단계 C: (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올의 제조: 1-에틸피페라진 대신에 (S)-1,2-다이메틸피페라진 다이-하이드로클로라이드로, 그리고 탄산칼륨 대신에 중탄산나트륨으로 교체해서, 실시예 2의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(64%)을 수득하였다.
단계 D: (S)-N-(3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 21, 단계 A 내지 D)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(5%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 599.0 (M+H).
실시예 24
(S)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 22, 단계 A 내지 D)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(15%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 583.1 (M+H).
실시예 25
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 환류 응축기, 기계식 교반기 및 내부 온도 프로브를 장착한 플라스크에, 칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(58.70g, 311.1 m㏖)를 주입하고 나서 EtOH 200㎖를 첨가하여 슬러리를 형성시켰다. 그 후, 이 슬러리에 EtOH 중 수성 염화수소(4.862㎖, 15.56 m㏖)를 첨가하였다. 슬러리를 약 15분 동안 교반하고 나서, 4-클로로피리딘-2-아민(20.00g, 155.6 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃까지 가온시켰다. 약 1시간 후에, 추가의 2 당량의 3.2M 수성 HCl을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 16시간 교반하였다. 이 시점에서, 추가의 30g의 칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트를 첨가하고, 반응의 완결을 용이하게 하기 위하여 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 물 500㎖를 첨가하고 나서, 10% 수성 탄산나트륨으로 pH를 11까지 조정하였다. 수 시간 동안 교반 후, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 목적으로 하는 화합물 31g(88%)을 수득하였다.
단계 B: 7-클로로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: THF 130㎖ 중 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(15.22g, 67.8 m㏖) 및 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민(제법 D; 19.0g, 67.8 m㏖)을 수용하고 있는 둥근 바닥 플라스크를 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, LiHMDS(THF 중 1M, 149㎖s, 149 m㏖)를 시린지에 의해 15분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 일단 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 나서, 포화 염화암모늄(250㎖)으로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 이어서 EtOAc로 2회 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 표제의 화합물 18.6g(60%)을 수득하였다.
단계 C: (S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 응축기가 장착된 플라스크에 7-클로로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(15.0g, 32.68 m㏖), (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올(10.34g, 65.37 m㏖, 실시예 23), 분쇄된 KOH(9.17g, 163.4 m㏖) 및 DMSO 100㎖를 주입하였다. 혼합물을 95℃까지 22시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 350㎖를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수 및 10% 수성 탄산칼륨으로 세척 후, 건조 및 농축시켰다. 얻어진 물질을 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH 내지 15% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)에 의해 정제시키고 나서 에터와 함께 분쇄하였다. 얻어진 고체를 수집하여 표제의 화합물 10g(53%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 581.1 (M+H). [α]D = +5.6°(c = 1.0, CHCl3).
실시예 26
(S)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
단계 A: (S)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 16, 단계 G; 0.250g, 0.568 m㏖), (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올(0.449g, 2.84 m㏖) 및 칼륨 t-뷰톡사이드(0.382g, 3.41 m㏖)를 압력 튜브에서 t-뷰탄올 중에 배합하였다. 이 튜브를 밀봉하고, 95℃까지 16시간 동안 가온시키고 나서, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질의 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)에 이어서 에터와 함께 분쇄하여 표제의 화합물 102㎎(31%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 579.1 (M+H).
단계 B: (S)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이-하이드로클로라이드의 제조: (S)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(81.6㎎, 0.141 m㏖)를 4:1 DCM/MeOH-4M 2㎖에 넣엇다. HCl/다이옥산(0.071㎖, 0.282 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 16시간 건조시켜 HCl염 91.9㎎(100%)을 수득하였다. [α]D = -3.6°(c = 1.0, CHCl3).
실시예 27
(R)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
단계 A: (R)-tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1-에틸피페라진 대신에 (R)-tert-뷰틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트로 교체해서, 실시예 2의 단계 A에 따라 제조하여, 최종 생성물(70%)을 수득하였다.
단계 B: (R)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올의 제조: tert-뷰틸 6-(2-하이드록시에틸)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 대신에 (R)-tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트로 교체해서, 실시예 4의 단계 A에 따라 제조하여, 최종 생성물(81%)을 수득하였다.
단계 C: (R)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 16, 단계 A 내지 G)로 교체하고, 2-몰폴리노에탄올 대신에 (R)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(34%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 579.1 (M+H).
단계 D: (R)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이-하이드로클로라이드의 제조: (R)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(79.3㎎, 0.139 m㏖)를 4:1 DCM/MeOH 2㎖에 넣었다. 4M HCl/다이옥산(0.069㎖, 0.278 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 HCl염 89㎎(100%)을 수득하였다. [α]D = +3.3°(c = 1.0, CHCl3).
실시예 28
(R)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 1, 단계 A), 0.300g, 0.678 m㏖), (R)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올(0.536g, 3.39 m㏖) 및 칼륨 t-뷰톡사이드(0.456g, 4.07 m㏖)를 압력 튜브에서 t-뷰탄올 중에 배합하였다. 이 튜브를 밀봉하고, 95℃까지 16시간 동안 가온시키고 나서, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질의 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)에 이어서 에터와 함께 분쇄하여 표제의 화합물 136㎎(33%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 581.1 (M+H). [α]D = -5.3°(c = 1.0, CHCl3).
실시예 29
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 8, 단계 A 내지 G)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 표제의 화합물(50%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 585.4 (M+H).
실시예 30
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 12, 단계 A 내지 E)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(22%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 587.2 (M+H).
실시예 31
(S)-N-(1-((6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: (6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메탄올의 제조: 6-사이클로프로필피콜린아데하이드 대신에 6-tert-뷰틸피콜린아데하이드로 교체해서, 실시예 16의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(60%)을 수득하였다.
단계 B: 2-tert-뷰틸-6-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다
단계 C: 3-브로모-1-((6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-tert-뷰틸-6-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(55%)을 수득하였다.
단계 D: 1-((6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-브로모-1-((6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(64%)을 수득하였다.
단계 E: 1-((6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 1-((6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(73%)을 수득하였다.
단계 F: N-(1-((6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(55%)을 수득하였다.
단계 G: S)-N-(1-((6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-tert-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-몰폴리노-에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(54%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 595.1 (M+H).
실시예 32
(S)-N-(1-((6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 2-브로모-6-사이클로뷰틸피리딘의 제조: 둥근 바닥 플라스크에 건조 THF(50㎖), 2,6-다이브로모피리딘(3.00g, 12.7 m㏖), 요오드화 구리(0.555g, 2.91 m㏖) 및 PdCl2(dppf):다이클로로메탄 부가체(1.09g, 1.33 m㏖)를 주입하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼지시키고 나서, 사이클로뷰틸 아연 브로마이드(THF 중 0.5M, 30.4㎖, 15.2 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(5% 아세트산 에틸/헥산)에 의해 표제의 화합물 1.48g(55%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 6-사이클로뷰틸피콜린아데하이드의 제조: 2-브로모-6-사이클로프로필피리딘 대신에 2-브로모-6-사이클로뷰틸피리딘으로 교체해서, 실시예 16의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(52%)을 수득하였다.
단계 C: (6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메탄올의 제조: 6-사이클로프로필피콜린아데하이드 대신에 6-사이클로뷰틸피콜린아데하이드로 교체해서, 실시예 16의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(82%)을 수득하였다.
단계 D: 2-(클로로메틸)-6-사이클로뷰틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 E: 3-브로모-1-((6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-6-사이클로뷰틸피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(68%)을 수득하였다.
단계 F: 1-((6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-브로모-1-((6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(72%)을 수득하였다.
단계 G: 1-((6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 1-((6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(50%)을 수득하였다.
단계 H: N-(1-((6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(40%)을 수득하였다.
단계 I: (S)-N-(1-((6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(29%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 593.1 (M+H).
실시예
33
(S)-N-(1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 2-브로모-6-사이클로펜틸피리딘의 제조: 사이클로뷰틸 아연 브로마이드 대신에 사이클로펜틸 아연 브로마이드로 교체해서, 실시예 32의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(45%)을 수득하였다.
단계 B: (6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메탄올의 제조: 화염 건조된 플라스크에 건조 THF(88㎖)를 주입하고 -78℃까지 냉각시켰다. 이것에 n-BuLi(3.54㎖, 8.85 m㏖, 헥산류 중 2.5M)를 첨가하고 나서, 15분의 기간에 걸쳐서 2-브로모-6-사이클로펜틸피리딘(2.00g, 8.85 m㏖)의 THF(10㎖) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 나서, 순수한 DMF(1.03㎖, 13.3 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 나서, 포화 염화암모늄 용액으로 반응중지시키고, 주위 온도까지 가온시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일 1.6g을 얻었다. 조질의 물질을 이어서 메탄올(50㎖)에 넣고, 0℃까지 냉각시키고 나서, NaBH4(1.00g, 26.5 m㏖)를 첨가하였다. 10분 후, 이 혼합물을 주위 온도까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 염화암모늄 액 중에 넣고, EtOAc로 추출하고 나서, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 물질의 칼럼 크로마토그래피(100% 아세트산 에틸)에 의해 표제의 화합물 0.549g(35%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 2-(클로로메틸)-6-사이클로펜틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 D: 3-브로모-1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-6-사이클로펜틸피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(69%)을 수득하였다.
단계 E: 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-브로모-1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(67%)을 수득하였다.
단계 F: 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸(0.470g, 1.40 m㏖)을 메탄올 14㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액에 20% Pd(OH)2(0.470g, 50% 수분함량)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 수소 풍선 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 GF/F 여과지를 통해 여과시키고, 얻어진 여과액을 농축시켜 표제의 화합물 0.340g(79%)을 수득하였다.
단계 G: 7-클로로-N-(1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 대신에 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로, 그리고 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(56%)을 수득하였다.
단계 H: (S)-N-(1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-클로로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-클로로-N-(1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 7의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(17%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 607.1 (M+H).
실시예 34
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: (4,6-다이메틸피리딘-2-일)메탄올의 제조: 6-사이클로프로필피콜린아데하이드 대신에 4,6-다이메틸피콜린아데하이드로 교체해서, 실시예 16의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(71%)을 수득하였다.
단계 B: 2-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (4,6-다이메틸피리딘-2-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 C: 3-브로모-1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 D: 1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-브로모-1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(59%)을 수득하였다.
단계 E: 1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 실시예 33의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(88%)을 수득하였다.
단계 F: 7-클로로-N-(1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 대신에 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로, 그리고 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(54%)을 수득하였다.
단계 G: (S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-클로로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-클로로-N-(1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 7의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(42%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 567.1 (M+H).
실시예 35
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (6-메틸피리딘-2-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 B: 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(56%)을 수득하였다.
단계 C: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(67%)을 수득하였다.
단계 D: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민: 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 실시예 33의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(84%)을 수득하였다.
단계 E: 7-클로로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 대신에 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로, 그리고 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(38%)을 수득하였다.
단계 F: (S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-클로로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-클로로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 7의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(11%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 553.1 (M+H).
실시예 36
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 6-비닐피콜리네이트의 제조: 칼륨 트라이플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트 대신에 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트로 교체해서, 제법 C의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(99%)을 수득하였다.
단계 B: 에틸 6-에틸피콜리네이트의 제조: 에틸 6-비닐피콜리네이트(4.70g, 26.5 m㏖)를 에탄올 100㎖ 중에 용해시켰다. 이것에 탄소 상의 20% Pd(OH)2(1g, 50% 물)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 풍선 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, GF/F 여과지를 통해서 여과시키고 나서, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 4.5g(95%) 수득하였다.
단계 C: (6-에틸피리딘-2-일)메탄올의 제조: 에틸 6-아이소프로필피콜리네이트 대신에 에틸 6-에틸피콜리네이트로 교체해서, 제법 D의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(41%)을 수득하였다.
단계 D: 2-(클로로메틸)-6-에틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (6-에틸피리딘-2-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 E: 3-브로모-1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-6-에틸피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(72%)을 수득하였다.
단계 F: 1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-브로모-1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(70%)을 수득하였다.
단계 G: 1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 실시예 33의 단계 F에 따라서 제조하여 표제의 화합물(93%)을 수득하였다.
단계 H: 7-클로로-N-(1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 대신에 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로, 그리고 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라서 제조하여 표제의 화합물45%)을 수득하였다.
단계 I: (S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-클로로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-클로로-N-(1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로 그리고 2-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체하여, 실시예 7의 단계 F에 따라서 제조하여 표제의 화합물(27%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 567.1 (M+H).
실시예 37
N-(1-((6-sec-뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A에서의 사이클로펜틸 아연 브로마이드 대신에 sec-뷰틸 아연 브로마이드에서 출발하여 실시예 33의 단계 A 내지 H의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 595.1 (M+H).
실시예 38
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((5-프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 B에서의 2-브로모-6-사이클로펜틸피리딘 대신에 2-브로모-5-프로필피리딘을 이용해서 실시예 33의 단계 B 내지 H의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 581.1 (M+H).
실시예 39
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 5-(프로프-1-엔-2-일)피콜린아데하이드의 제조: 에틸 6-클로로피콜리네이트 대신에 5-브로모피콜린아데하이드로 교체해서, 제법 C의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(77%)을 수득하였다.
단계 B: (5-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올의 제조: 5-(프로프-1-엔-2-일)피콜린아데하이드(0.600g, 4.08 m㏖)를 메탄올(15㎖) 중에 용해시켰다. 이것에 Pd(OH)2(0.600㎎, 탄소 상 20% 촉매, 물 50중량%)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 풍선 하에 2시가 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 이어서 GF/F 여과지를 통해서 여과시키고, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(84%)을 수득하였다.
단계 C: (S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 실시예 39는 단계 C에서의 (6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메탄올 대신에 (5-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올을 이용해서 실시예 33의 단계 C 내지 H에 따라 제조하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 581.1 (M+H).
실시예 40
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소뷰틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A에서의 사이클로펜틸 아연 브로마이드 대신에 아이소뷰틸 아연 브로마이드를 이용해서 실시예 33의 단계 A 내지 H의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 595.2 (M+H).
실시예 41
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((5-플루오로-6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 6-브로모-5-플루오로피콜린산의 제조: 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘(3.60g, 18.9 m㏖)을 압력 튜브 내에서 피리딘 10㎖ 중에 용해시켰다. 이것에 물 50㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 85℃까지 가온시켰다. 과망간산칼륨(5.99g, 37.9 m㏖)을 첨가하고, 튜브의 뚜껑을 덮고, 혼합물을 85℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 GF/F 여과지를 통해서 여과시키고, 얻어진 여과액을 감압 하에 약 절반 부피로 농축시켰다. 나머지 물질을 1M 수성 HCl로 pH 4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(17%) 0.70g을 수득하였다.
단계 B: 1-((5-플루오로-6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 제법 C의 단계 D에서의 6-클로로피콜린산 대신에 6-브로모-5-플루오로피콜린산로 교체해서, 제법 C의 단계 D 내지 F 및 제법 D의 단계 B, D 및 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물을 수득하였다.
단계 C: 1-((5-플루오로-6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 1-((5-플루오로-6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 실시예 33의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(87%)을 수득하였다.
단계 D: (S)-4-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-아민의 제조: 4-클로로피리딘-2-아민(0.500g, 3.89 m㏖), (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올(1.23g, 7.78 m㏖) 및 분쇄된 수산화칼륨(0.546g, 9.72 m㏖)을 압력 튜브 내에서 DMSO 8㎖에 배합하고, 95℃까지 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이어서 물(100㎖)로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하고 나서, 추출물을 염수로 세척하고, 건조 후, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)에 의해 표제의 화합물 0.484g(50%)을 수득하였다.
단계 E: (S)-에틸 7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 4-플루오로피리딘-2-아민 대신에 (S)-4-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-아민로 교체해서, 제법 C의 단계 C에 따라 제조하여, 표제의 화합물(25%)을 수득하였다.
단계 F: (S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((5-플루오로-6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 대신에 (S)-에틸 7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로, 그리고 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((5-플루오로-6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(46%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 599.2 (M+H).
실시예 42
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 3-브로모-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(2-브로모에틸)-6-메틸피리딘 하이드로브로마이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(31%)을 수득하였다.
단계 B: 3-메틸-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-브로모-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(83%)을 수득하였다.
단계 C: 3-메틸-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-메틸-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 실시예 33의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(68%)을 수득하였다.
단계 D: 7-클로로-N-(3-메틸-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 대신에 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로, 그리고 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 3-메틸-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 E: (S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-클로로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-클로로-N-(3-메틸-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 7의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(6%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 567.1 (M+H).
실시예 43
(S)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 6-플루오로-2-메틸-3-나이트로벤조산의 제조: 2-플루오로-6-메틸벤조산(40g, 0.26㏖)을 황산 320㎖에 용해시키고, -15℃까지 냉각시켰다. 이것에 황산 60㎖ 중 발연 질산 14㎖를10분의 기간 동안 첨가하였다. 일단 첨가가 완결되면, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 빙수에 붓고 교반하였다. 얻어진 고체를 수집하고 나서 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 50g(97%)을 수득하였다.
단계 B: 메틸 6-플루오로-2-메틸-3-나이트로벤조에이트의 제조: DMF(200㎖) 중 6-플루오로-2-메틸-3-나이트로벤조산(21.2g, 0.107㏖), 분말화된 탄산칼륨(36.8, 0.266㏖)의 혼합물에 요오드화메틸(37.8g, 0.266㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고 나서, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(20% 아세트산 에틸/헥산)에 의해 표제의 화합물 12.6g(56%)을 수득하였다.
단계 C: 메틸 3-아미노-6-플루오로-2-메틸벤조에이트의 제조: 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 메틸 6-플루오로-2-메틸-3-나이트로벤조에이트로 교체해서, 실시예 33의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(95%)을 수득하였다.
단계 D: 메틸-5-플루오로-1H-인다졸-4-카복실레이트의 제조: 메틸 3-아미노-6-플루오로-2-메틸벤조에이트(7.50g, 0.041㏖)를 아세트산 150㎖ 중에 용해시켰다. 이것에 아세트산 무수물(14.6g, 0.143㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 75℃까지 가온시켰다. 아질산나트륨(11.3g, 0.164㏖)을 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다(가스 방출이 관찰되었다). 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, 주위 온도까지 냉각시키고, 냉 10% 수성 탄산칼륨 용액 속에 부었다. 이 물질을 EtOAc로 2회 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산류)에 의해 메틸 1-아세틸-5-플루오로-1H-인다졸-4-카복실레이트 0.48g을 얻었다. 이어서, 이 조질의 물질을 압력 튜브 내에서 4M HCl/다이옥산 5㎖ 및 메탄올 15㎖에 첨가하고, 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 고체를 10% 수성 탄산칼륨/EtOAc에 넣었다. 유기상을 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물 0.483g(5%)을 수득하였다.
단계 E: 메틸 3-브로모-5-플루오로-1H-인다졸-4-카복실레이트의 제조: DMF 25㎖ 중 메틸-5-플루오로-1H-인다졸-4-카복실레이트(0.475g, 2.45 m㏖)의 용액에 N-브로모숙신이미드(0.566g, 3.18 m㏖)를 첨가하였다. 이혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서, 물로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)에 의해 표제의 화합물 0.459g(69%)을 수득하였다.
단계 F: 메틸 3-브로모-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-인다졸-4-카복실레이트의 제조: 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 메틸 3-브로모-5-플루오로-1H-인다졸-4-카복실레이트를, 그리고 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필피리딘 하이드로클로라이드를 교체하여, 제법 D의 단계 D에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(77%)을 수득하였다.
단계 G: 메틸 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-카복실레이트의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 메틸 3-브로모-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-1H-인다졸-4-카복실레이트로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(73%)을 수득하였다.
단계 H: 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-카복실산의 제조: 메틸 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-카복실레이트(0.310g, 0.913 m㏖)에 THF 10㎖ 중 1M 수성 리튬 하이드록사이드(1.83㎖, 1.83 m㏖)를 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 이어서 1M 수성 HCl(pH 4까지)로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제의 화합물을 0.206g(69%) 수득하였다.
단계 I: 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-카복실산(0.205g, 0.630 m㏖)을 DMF 6㎖ 중에 용해시켰다. 이것에 다이페닐포스포릴 아자이드(0.260g, 0.945 m㏖) 및 TEA(0.263㎖, 1.89 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃까지 2시간 동안 가온시키고 나서, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질의 칼럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산류)에 의해 표제의 화합물 0.107g(57%) 수득하였다.
단계 J: N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(6.5%)을 수득하였다.
단계 K: (S)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로 교체하고, 2-몰폴리노에탄올 대신에 (S)-2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(20%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 597.1 (M+H).
실시예 44
7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 단계 A: 에틸 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 칼륨(E)-2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(제법 B; 41.32g, 219.0 m㏖)를 무수 에터(0.3M, 365㎖) 중 (격렬한 자석 교반을 통해서) 현탁시키고, 6N 황산(18.25㎖, 109.5 m㏖)을 첨가하였다. 상 분리를 돕기 위하여 더욱 물(약 100㎖)을 첨가하였다. 하부(수성) 상의 pH가 3 이하로 떨어지면, 에터층을 분리시켰다. 수층을 에터(400㎖)로 더욱 추출하였다. 에터상을 합하여 황산나트륨 및 황산마그네슘 상에서 10분 동안 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고 감압 하에 농축시키되, 수욕의 온도는 20℃를초과하지 않도록 하였다. 오일이 얻어졌고, 이것은 고진공 하에 하룻밤 건조 시 고형화되었다. 이 고체를 무수 EtOH(0.3M, 360㎖) 중에 용해시키고, 4-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-아민(28.95g, 109.5 m㏖)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 질소 하에 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 얻어진 현탁액을 증발 건조시켰다. 얻어진 고체를 THF와 함께 진탕시키고, 여과에 의해 수집하고 나서, 진공 하에 건조시켰다. (HCl염으로서 단리된) 조질의 물질을 물(400㎖) 및 에탄올(200㎖)과 혼합하였다. 중탄산나트륨(20g)을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 이 현탁액을 진공 하에 증발 건조시켰다. 이 고체를 EtOAc/THF 중에 진탕시키고, 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 이어서 대량의 아세트산 에틸 및 THF로 중력 하에 세척하였다. 얻어진 여과액을 황산나트륨 및 황산마그네슘으로 더욱 건조시키고, 여가 후, 증발시켜 호박색 검을 얻었다. 이 물질을 2:1 에터-헥산류와 함께 분쇄하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 에틸 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(23.46g, 수율 59%)를 수득하였다.
단계 B: 리튬 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 물(30㎖) 중 에틸 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(5.68g, 15.8 m㏖)에 수산화리튬 수화물(0.67g, 16.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 95℃까지 4시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 염화수소(0.0394㎖, 다이옥산 중 4M)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 10분 동안 교반하였다. 물을 진공 하에 하룻밤 제거하여 표제의 화합물(5.43g)을 수득하였다.
단계 C: 2-(클로로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 D: 3-브로모-4-나이트로-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(59%)을 수득하였다.
단계 E: 3-메틸-4-나이트로-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-브로모-4-나이트로-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(42%)을 수득하였다.
단계 F: 3-메틸-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-메틸-4-나이트로-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(91%)을 수득하였다.
단계 G: 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 리튬 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.746g, 2.204 m㏖)를 건조 NMP 16㎖ 중에 용해시켰다. 이것에 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.538g, 2.20 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 3-메틸-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.500g, 1.63 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃까지 16시간 동안 가온시키고 나서, 주위 온도로 냉각시켰다. 물(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 10% 수성 탄산칼륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(7% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)에 의해 최종 화합물 0.112g(11%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 622.2 (M+H).
실시예 45
7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 2-(클로로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 아이소프로필피리딘-2-일)메탄올 대신에 (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올로 교체해서, 제법 D의 단계 B에 따라 제조하여, 표제의 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 B: 3-브로모-4-나이트로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로 교체해서, 제법 D의 단계 D에 따라 제조하여, 표제의 화합물(81%)을 수득하였다.
단계 C: 3-메틸-4-나이트로-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-브로모-4-나이트로-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 E에 따라 제조하여, 표제의 화합물(42%)을 수득하였다.
단계 D: 3-메틸-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-메틸-4-나이트로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸로 교체해서, 제법 D의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물을 수득하였다.
단계 E: 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(8g; 44.4 m㏖)를 테트라하이드퓨란(225㎖), 에탄올(110㎖) 및 물(55㎖)과 혼합하였다. 수산화리튬 1수화물(0.962g; 22.9 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 하룻밤 혼합물을 감압 하에 농축시켜 테트라하이드퓨란 및 에탄올을 제거하였다. 이 수성 혼합물에 2N 염산을 첨가하여, pH 3으로 조정하였다. 백색 석출물이 형성되었고, 이것을 여과제거하고 고진공 하에 하룻밤 건조시켜 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다(6.3g).
단계 F: 7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 리튬 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 대신에 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산으로, 그리고 3-메틸-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민 대신에 3-메틸-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 44의 단계 G에 따라 제조하여, 표제의 화합물(20%)을 수득하였다.
단계 G: 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 최종 화합물(41%)을 수득하였다. MS (APCI), 네가티브 스캔, m/z = 620.4 (M-H).
실시예 46
(S)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: (S)-벤질 4-(2-하이드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1-에틸피페라진 대신에 (S)-벤질 2-메틸피페라진-1-카복실레이트로, 그리고 탄산칼륨 대신에 중탄산나트륨으로 교체해서, 실시예 2의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(61%)을 수득하였다.
단계 B: (S)-2-(3-메틸피페라진-1-일)에탄올의 제조: 1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 (S)-벤질 4-(2-하이드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트로 교체해서, 실시예 33의 단계 F에 따라 제조하여, 표제의 화합물(77%)을 수득하였다.
단계 C: (S)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 2-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올 대신에 (S)-2-(3-메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 7의 단계 F에 따라 제조하여, 최종 화합물(19%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 567.1 (M+H).
실시예 47
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하여, 최종 생성물(45%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 565.3 (M+H).
실시예 48
N-(1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 비스 하이드로클로라이드
단계 A: (1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메탄올의 제조: 상업적으로 입수가능한 에틸 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트를 다이에틸 에터 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시키고, 테트라하이드퓨란 중 1M 리튬 알루미늄 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 냉 30% 수성 로첼 염(Rochelle's salt) 용액에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10% 수성 탄산칼륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜, 목적으로 하는 화합물(수율 54%)을 수득하였다.
단계 B: 3-(클로로메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸 하이드로클로라이드: (1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메탄올을 다이클로로메탄에 용해시키고, SOCl2(2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켜, 목적으로 하는 화합물(정량적 수율)을 수득하였다.
단계 C: 3-브로모-1-((1-아이소프로필피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드 대신에 3-(클로로메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸 하이드로클로라이드로 교체해서, 실시예 1의 단계 J에 따라 제조하여, 목적으로 하는 화합물(수율 75%)을 수득하였다.
단계 D: 3-메틸-1-((1-아이소프로필피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-브로모-1-((1-아이소프로필피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 실시예 1의 단계 K에 따라 제조하여, 목적으로 하는 화합물(56%)을 수득하였다.
단계 E: 3-메틸-1-((1-아이소프로필피라졸-3-일)메틸)-4-아미노-1H-인다졸의 제조: 3-메틸-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸 대신에 3-메틸-1-((1-아이소프로필피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 실시예 1의 단계 L에 따라 제조하여, 목적으로 하는 화합물(77%)을 수득하였다.
단계 F: 7-클로로-N-(1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 3-메틸-1-((1-아이소프로필-피라졸-3-일)메틸)-4-아미노-1H-인다졸(1 당량) 및 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(실시예 7 단계 D; 1 당량)를 건조 THF(0.2M) 중에서 용해시키고, 얻어진 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(2.3 당량)을 서서히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도까지 하룻밤 가온시켰다. THF를 진공 하에 제거하고, 남아 있는 물질을 물과 아세트산 에틸 간에 분액시켰다. 하부의 수성 층을 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 목적으로 하는 화합물(수율 52%)을 수득하였다.
단계 G: N-(1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 비스 하이드로클로라이드의 제조: 7-클로로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-클로로-N-(1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드로, 그리고 2-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에탄올 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올로 교체해서, 실시예 7의 단계 F에 따라 제조하였다. HCl염은 이 화합물에 메탄올 중 4M HCl/에터(20 당량)를 가하여 감압 하여 농축시켜 비스-HCl염(45%)을 수득하도록 함으로써 제조되었다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 556.3 (M+H).
실시예 49
N-(1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 대신에 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올로 교체해서 실시예 48의 단계 G에 따라 제조하여, 최종 생성물(17%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 584.3 (M+H).
실시예 50
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이-하이드로클로라이드
단계 A: 메틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(4.93g, 20.5 m㏖)을 건조 다이클로로메탄 80㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액에 염화옥살릴(20.5㎖, 40.9 m㏖, 다이클로로메탄 중 2M)을 첨가하고 이어서 DMF를 수 점적 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 메탄올 100㎖에 넣고, 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 포화 수성 중탄산나트륨 중에 현탁시키고, 다이클로로메탄 및 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물 4.63g(89%)을 수득하였다.
단계 B: 7-브로모-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민 대신에 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로, 그리고 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 대신에 메틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로 교체해서, 실시예 1의 단계 A에 따라 제조하여, 표제의 화합물(62%)을 수득하였다.
단계 C: N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이-하이드로클로라이드의 제조: 7-브로모-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.0486g, 0.102 m㏖)를 1:1 DME:DMF 2㎖에 용해시켰다. 이것에 6-메틸피리딘-3-일붕산(0.0210g, 0.153 m㏖), Pd(dppf)Cl2(5 ㏖%) 및 2M 수성 탄산나트륨(153㎕, 0.306 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 통해서 질소를 5분 동안 발포시키고 나서, 이 혼합물을 90℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 제거하였다. 얻어진 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질의 역상 크로마토그래피에 이어서 4M HCl/다이옥산으로 처리하여 최종 생성물을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 488.2 (M+H).
실시예 51
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
7-브로모-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 50, 단계 A 내지 B; 0.0815g, 0.171 m㏖)를 1:1(DME:DMF) 2㎖ 중에 용해시켰다. 이것에 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.0795g, 0.257 m㏖), Pd(dppf)Cl2 (5 ㏖%) 및 2M 수성 탄산나트륨(256㎕, 0.513 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 통해서 5분 동안 질소를 발포시키고 나서, 이 반응 혼합물을 90℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 EtOAc로 희석시키고 형성된 석출물을 여과시키고 나서, 얻어진 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 4-(3-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 얻었고, 이것은 4M HCl/다이옥산으로 처리하여 표제의 생성물을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 478.2 (M+H).
실시예 52
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 트라이-하이드로클로라이드
tert-뷰틸 4-(3-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 51; 0.037g, 0.064 m㏖)를 아이소프로필 알코올 중 6N HCl 1.3㎖ 및 메탄올 6㎖에 용해시켰다. 10% Pd/C(0.075g)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 풍선 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 GF/F 여과지를 통해 여과시키고, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 역상 크로마토그래피에 의해 정제시키고 나서, 단리된 물질을 4M HCl/다이옥산으로 처리하여 표제의 화합물(수율 17%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 480.3 (M+H).
실시예 53
7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.081g, 0.449 m㏖)을 염화티오닐(2㎖) 중에 용해시켰다. 이것에 DMF를 수 점적 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 고체를 1:2 DCM:DMF 3㎖ 중에 용해시켰다. 이것에 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.114g, 0.451 m㏖)에 이어서 다이아이소프로필에틸아민(235㎕, 1.35 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 나서, 물(22㎖)로 희석시키고, 수 시간 동안 교반하면서 베이지색 석출물을 형성시켰다. 이 고체를 수집하여 표제의 화합물 0.100g(54%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 415.2 (M+H).
실시예 54
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 53; 0.0144g, 0.0347 m㏖)를 n-뷰탄올(0.2㎖) 중에 현탁시켰다. 이것에 피롤리딘(7.25㎕, 0.0869 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 120℃까지 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 THF에 넣고, 3배 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 다이클로로메탄에 넣고, 물 및 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다(0.0127g, 79%). 얻어진 물질을 다이에틸 에터 중 2M HCl로 처리하여 N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드를 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 466.3 (M+H).
실시예 55
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
7-플루오로-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 대신에 7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 53)로, 그리고 2-몰폴리노에탄올 대신에 2-(피롤리딘-1-일)에탄올로 교체해서 실시예 1의 단계 B에 따라 제조하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 조질의 물질의 정제에 의해 생성물 71㎎(41%)을 얻었고, 이것을 2M HCl/에터로 처리하여 다이하이드로클로라이드염을 얻었다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 510.0 (M+H).
실시예 56
tert-뷰틸 4-(2-(3-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트
빙수욕에서 냉각된 THF 중 칼륨 tert-뷰톡사이드(0.068g, 0.606 m㏖)의 0.4M 용액에 tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.278g, 1.21 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 10분 동안 교반하고 나서 NMP 2㎖ 중 7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 53; 0.100g, 0.241 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도까지 가온시키고, 1시간 동안 교반시키고 나서, 60℃까지 가열시키고, 12시간 동안 교반하였다. THF를 회전 증발에 의해 제거하고, 이 혼합물을 120℃까지 5시간 동안 가열하였다. 또 다른 등량의 칼륨 t-뷰톡사이드를 첨가하고, 이 혼합물을 또 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취식 박층 크로마토그래피 및 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 625.0 (M+H).
실시예 57
7-(2-하이드록시에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이-하이드로클로라이드 salt
tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트 대신에 2-tert-뷰톡시에탄올로 교체해서, 실시예 57에 따라 제조하여, 7-(2-tert-뷰톡시에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드를 수득하였다. 이 물질을 TFA로 처리하고 나서, 2M HCl/에터로 처리하여 표제의 화합물(20㎎, 65%)을 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 457.2 (M+H).
실시예 58
7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 4-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)피리딘-2-아민의 제조: 4-클로로-2-피리딘아민(4g, 31.2 m㏖), (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올(8.4g, 60.6 m㏖) 및 나트륨(1.46g, 63.5 m㏖)을 수용하고 있는 밀봉된 튜브를 145℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 물(25㎖) 및 다이클로로메탄(50㎖)을 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의한 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)피리딘-2-아민을 담황색 고체로서 수득하였다(5.6g).
단계 B: 에틸 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 4-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)피리딘-2-아민(5.6g, 0.025㏖)을 반응 플라스크 내에서 건조 질소의 분위기 하에 에탄올(60㎖)과 혼합하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트의 용액(벤젠 중 5%; 93㎖; Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판의 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 아세트산 에틸(200㎖) 및 중탄산나트륨 용액(100㎖)과 혼합하고 교반시켜 용해시켰다. 상들을 분리시키고, 중탄산염 용액을 아세트산 에틸(50㎖)로 추가로 추출하였다. 아세트산 에틸 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 고체를 얻었다. 이 조질의 물질을 아세트산 에틸에 용해시키고, 아세트산 에틸로 용리시키는 실리카겔의 짧은 칼럼을 통과시켜 에틸 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다(5.76g).
단계 C: 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: 에틸 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(1.8g, 5.63 m㏖) 및 수산화리튬 1수화물(0.284g, 6.75 m㏖)을, 테트라하이드퓨란/에탄올/물(1:2:1, 56㎖)을 수용하는 플라스크에서 배합하였다. 주위 온도에서 하룻밤 교반 후, 용매를 진공 하에 제거시켜 황색 검을 얻었다. 물(20㎖) 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수층을 분리시키고, 빙수욕 중에서 냉각시키고 나서 20% 시트르산으로 pH 4로 조정하였다. 석출물이 형성되었고 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 고체를 소량의 물(5㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다(1.3g).
단계 D: 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(66㎎, 0.23 m㏖)을 다이클로로메탄(1㎖) 중에 용해시키고, 다이클로로메탄(0.12㎖, 0.25 m㏖) 중 2M 염화옥살릴에 다이메틸포름아마이드 1점적을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(57㎎, 0.23 m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.08㎖, 0.46 m㏖)을 첨가하고, 그 후 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 얻어진 조질의 혼합물을 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 챔버 내에서 전개되는 분취식 박층 크로마토그래피(실리카, 20×20㎝, 1㎜)를 이용해서 정제시켜 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(12㎎)를 수득하였다.
단계 E: 7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(11㎎, 0.02 m㏖)를 50% 트라이플루오로아세트산/물에 넣고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고진공 하에 1시간 동안 농축 및 건조시키고 나서 다이에틸 에터 중 과잉의 2M 염산으로 처리하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반시키고 나서 농축시켜 7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드를 무색 잔류물로서 수득하였다(8㎎). MS m/z 487.2 (M+1, APCI+).
실시예 59
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 4-(2-몰폴리노에톡시)피리딘-2-아민의 제조: 2-몰폴리노에탄올(2.2g, 16.8 m㏖)을 밀봉 튜브에서 나트륨(116㎎, 5.0 m㏖)으로 처리하고, 균질해질 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 4-클로로피리딘-2-아민(1.1g, 8.9 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 145℃까지 가열하고, 밀봉 튜브에서 10시간 교반하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 나서 아세트산 에틸 및 물로 희석시켰다. 층들의 분리 후, 수성상을 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 반응 혼합물의 농축에 의해 점성 오일이 얻어졌고, 이것을 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리시키는 바이오타지(Biotage) 40+ 실리카 칼럼 상에서의 정제시켜 4-(2-몰폴리노에톡시)피리딘-2-아민을 점성 오일로서 수득하였으며, 이것은 고진공 하에 추가의 건조 시 고형화되었다(1.4g).
단계 B: 에틸 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 4-(2-몰폴리노에톡시)피리딘-2-아민(1.37g, 6.14 m㏖)를 둥근 바닥 플라스크 내에서 에탄올(20㎖) 중에 용해시켰다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트(벤젠 중 5%; 30㎖; Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판의 용액)를 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하면서 가열 환류시켰다. 이 반응물을 농축시켜 베이지색 고체(1.31g)를 얻었다. 이 고체를 800㎖에 대해서 50 내지 100% 아세트산 에틸/헥산류의 구배로 용리시키고 나서 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리시키는 실리카 칼럼 상에서 정제시켜 에틸 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조 [1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(1g).
단계 C: 리튬 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 에틸 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(1g, 3.13 m㏖)를 테트라하이드퓨란/물(4:1, 0.5M)에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물(131㎎, 3.13 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 이 혼합물을 이어서 더욱 테트라하이드퓨란으로 희석시키고 농축시켰다. 얻어진 물질을 고진공 하에 6시간 동안 건조시켜 리튬 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다(979㎎).
단계 D: N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 리튬 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.055g, 0.186 m㏖)를 다이메틸포름아마이드(0.6㎖) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(53㎖, 0.17 m㏖), 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(실시예 35, 단계 A 내지 D; 0.042g, 0.167 m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.058㎖, 0.334 m㏖)을 1 드램 바이얼(dram vial)에서 배합하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 조질의 혼합물을 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 챔버 내에서 전개시키는 분취식 박층 크로마토그래피(실리카, 20×20㎝, 1㎜)를 이용해서 정제시켜, N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(6㎎)를 수득하였다. MS m/z 526.1 (M+, APCI+).
실시예 60
7-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)피리딘-2-아민의 제조: 2-다이메틸아미노에탄올(34.8g, 39.0 m㏖)을 밀봉 튜브에서 나트륨(2.7g, 11.7 m㏖)으로 처리하고, 균일해질 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 4-클로로피리딘-2-아민(5g, 3.9 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 150℃까지 가열하고, 밀봉 튜브에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 나서, 농축시키고 다이클로로메탄(50㎖)과 함께 4회 분쇄하였다. 이 분쇄물을 합하여 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다(3.8g).
단계 B: 에틸 7-(2-(다이메틸아미노)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)피리딘-2-아민(0.87g, 4.8 m㏖)을 둥근 바닥 플라스크 속에서 에탄올(15㎖) 중에 용해시켰다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트(벤젠 중 5%; 23㎖; Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판의 용액)를 첨가하고, 이 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 베이지색 고체(1.31g)를 수득하였다. 이 고체를 600㎖에 대해 50 내지 100% 아세트산 에틸/헥산류에 의한 용리에 이어서 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리시키는 바이오타지 실리카 칼럼(25+)을 이용해서 정제시켜 에틸 7-(2(다이메틸아미노)에톡시) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(1.2g).
단계 C: 7-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(59㎎, 0.24 m㏖)을 테트라하이드로피란(DriSolve; 1.2㎖) 중에 용해시키고, 탈기시킨 후, 질소로 도로 충전하였다. 이 용액을 빙수욕에서 15분 동안 냉각시키고 나서, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(0.25㎖, 테트라하이드퓨란 중 1M)를 적가하였다. 이 반응물을 10분 동안 교반하고 나서, 빙수욕 중에서 냉각된 테트라하이드퓨란(DriSolve; 1.2㎖) 중 에틸 7-(2-(다이메틸아미노)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(31㎎, 0.12 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이 반응물을 이어서 빙수욕 중에서 1.5시간 동안 냉각시키면서 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, 농축시켰다. 10% 내지 60% ACN/물의 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피를 이용하는 정제에 의해 7-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(30㎎)를 수득하였다. MS m/z 484.1 (M+1, APCI+).
실시예 61
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(62㎎, 0.38 m㏖)을 염화티오닐(112㎖, 1.5 m㏖) 중에 순수하게 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서 고진공 하에 16시간 농축 건조시켰다. 얻어진 고체를 테트라하이드퓨란(2㎖)에 용해시켰다. 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(97㎎, 0.38 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 샌드 배스(sand bath) 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 아세트산 에틸과 포화 중탄산나트륨 간에 분액시켰다. 아세트산 에틸층을 물 및 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 10% MeOH/DCM으로 용리시키는, 이 조질의 물질의 분취식 박층 크로마토그래피(실리카, 1㎜)에 의해 N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(48㎎)를 Rf = 0.6의 밴드에 수득하였다. MS m/z 397.3 (M+1, APCI+).
실시예 62
6-사이아노-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 6-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 2-아미노-5-사이아노피리딘(15.5g, 152 m㏖)을 2ℓ 둥근 바닥 플라스크 속에서 에탄올(500㎖) 중에 용해시켰다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트(벤젠 중 5%; 730㎖; Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판의 용액)를 첨가하고, 이 혼합물을 10시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 6-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다(13.9g).
단계 B: 리튬 6-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 에틸 6-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(13.9g, 65 m㏖) 및 수산화리튬 1수화물(2.7g, 65 m㏖)을 테트라하이드퓨란/에탄올/물(1:2:1, 150㎖:300㎖:150㎖)에 용해시켰다. 16시간 동안 주위 온도에서 교반 후, 용매를 진공 하에 제거시켜 리튬 6-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(12.6g)를 수득하였다.
단계 C: 리튬 6-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(138㎎, 0.7 m㏖)를 무수 NMP(3.6㎖) 중에 용해시키고, 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(115㎖, 0.7 m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(186㎎, 0.7 m㏖)을 이어서 한번에 첨가하고 이 반응물을 샌드 배스에서 80℃까지 6시간 가열하였다. 포화 중탄산나트륨을 석출물이 형성될 때까지 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과 제거하고, 고진공 하에 2시간 동안 건조시켜 6-사이아노-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드를 베이지색 고체로서 수득하였다(140㎎). MS m/z 422.3 (M+1, APCI+).
실시예 63
7-하이드록시-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 2-아미노피리딘-4-올(3g, 27 m㏖)을 250㎖ 둥근 바닥 플라스크 속에서 에탄올(90㎖)에 용해시켰다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트(벤젠 중 5%; 130㎖; Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판의 용액)를 첨가하고, 이 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 농축시키고, 아세트산 에틸과 함께 분쇄시킨 후, 고진공 하에 건조시켜 에틸 7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득하였다(829㎎).
단계 B: 에틸 7-(에톡시메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 에틸 7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(100㎎, 0.38 m㏖)를 DMF(3㎖) 중에 용해시키고,탄산칼륨(79㎎, 0.57 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 나서, 클로로메틸에틸 에터(40㎎, 0.42 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이 조질의 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 7-(에톡시메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(11㎎)를 수득하였다.
단계 C: 7-(에톡시메톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(22㎎, 0.09 m㏖)을 테트라하이드로피란(DriSolve; 0.5㎖) 중에 용해시키고, 탈기시킨 후 질소 가스로 도로 충전시켰다. 이 용액을 이어서 빙수욕에서 15분 동안 냉각시키고 나서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(0.09㎖, 테트라하이드퓨란 중 1M)를 적가하였다. 이 반응물을 10분 동안 교반하고 나서, 빙수욕에서 냉각된 테트라하이드퓨란(DriSolve; 0.2㎖) 중 에틸 7-(에톡시메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(11㎎, 0.04 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이 반응물을 이어서 1.5시간 동안 빙수욕 중에서 냉각시키면서 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 25 칼럼 부피 상에서 10% 내지 70% ACN/물의 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 7-(에톡시메톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(11.2㎎)를 수득하였다.
단계 D: 7-하이드록시-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-(에톡시메톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(11.2㎎, 0.02 m㏖)를 다이클로로메탄(0.9㎖) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.1㎖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 고진공 하에 건조시켜 7-하이드록시-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(8㎎)를 수득하였다. MS m/z 413.2 (M+1, APCI+).
실시예 64
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: tert-뷰틸 4-플루오로피리딘-2-일카바메이트의 제조: 플라스크에 2-클로로-4-플루오로피리딘(20g, 152 m㏖), tert-뷰틸 카바메이트(89g, 760 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(1.39g, 1.52 m㏖), X-PHOS(1.48g, 3.10 m㏖), 탄산세슘 (99g, 588 m㏖) 및 테트라하이드퓨란(500㎖)를 건조 질소의 분위기 하에 주입하였다. 이 혼합물을 질소 하에 7시간 동안 환류시켰다. 추가의 등가량의 탄산세슘을 첨가시켜 반응을 추진시켜 완결시켰다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 셀라이트를 아세트산 에틸로 세척하였다. 얻어진 여과액을 포화 중탄산나트륨과 아세트산 에틸 간에 분액시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 2회 세척하였다. 유기물을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조 후, 진공 하에 농축시키고 나서, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 4-플루오로피리딘-2-일카바메이트를 담황색 고체로서 수득하였다(22.6g)
단계 B: 4-플루오로피리딘-2-아민의 제조: 플라스크에 tert-뷰틸 4-플루오로피리딘-2-일카바메이트(3.5g, 16.5 m㏖) 및 다이클로로메탄(100㎖)을 주입하였다. 혼합물을 빙/수조를 이용해서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(75㎖)을 플라스크의 측면 아래쪽으로 서서히 첨가하되 계속 교반하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 이 혼합물을 농축시키고 나서 포화 중탄산나트륨과 아세트산 에틸 간에 분리시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 2회 세척하였다. 유기층들을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 나서 농축시켜 4-플루오로피리딘-2-아민을 담황색 고체로서 수득하였다(1.76g).
단계 C: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 4-플루오로피리딘-2-아민(10.0g, 48.0 m㏖)을 반응 플라스크 내에서 건조 질소의 분위기 하에 에탄올(40㎖)과 혼합하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트(벤젠 중 5%, 178㎖; Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판의 용액)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 질소 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 아세트산 에틸(300㎖) 및 중탄산나트륨 용액(75㎖)과 혼합하고, 교반시켜 용해시켰다. 상들을 분리시키고, 중탄산염 용액을 아세트산 에틸(75㎖)로 추가로 추출하였다. 아세트산 에틸 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 고체를 얻었다. 이 조질의 물질을 아세트산 에틸에 용해시키고, 아세트산 에틸로 용리시키는 실리카의 짧은 칼럼을 통과시켜 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(13g).
단계 D: 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(8g; 44.4 m㏖)를 테트라하이드퓨란(225㎖), 에탄올(110㎖) 및 물(55㎖)과 혼합하였다. 수산화리튬 1수화물(0.962g; 22.9 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 하룻밤 혼합물을 감압 하에 농축시켜 테트라하이드퓨란 및 에탄올을 제거하였다. 이 수성 혼합물에 염산(2N)을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 백색 석출물이 형성되었고, 이것을 여과제거하여 고진공 하에 하룻밤 건조시켜 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다(6.3g).
단계 E: 7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 무수 1-메틸-2-피롤리디논(4㎖) 중 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.15g, 0.84 m㏖)의 용액을 무수 트라이에틸아민(0.3㎖, 2.11 m㏖)으로 처리하고, 반응 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반하였다. 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.22g, 0.89 m㏖)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 5분 내에, 무수물 석출물이 형성되었고, 격렬한 교반이 요구되었다. 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(실시예 35, 단계 A 내지 D; 0.19g, 0.75 m㏖)을 무수 1-메틸-2-피롤리디논 중 0.5M 용액으로서 첨가하였다. 이 반응물을 샌드 배스 속에서 80℃에서 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과 케이크를 아세트산 에틸로 세척하고, 얻어진 여과액을 농축시켰다. 얻어진 물질을 포화 중탄산나트륨으로 희석시키자, 암갈색 석출물이 형성되었다. 이 석출물을 여과의해 단리시켜, 7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다(170㎎).
단계 F: tert-뷰틸 4-(2-(3-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조: 플라스크에 고체 칼륨 tert-뷰톡사이드(0.07g, 0.64 m㏖), tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.17g, 0.74 m㏖) 및 tert-뷰탄올(0.6㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 60℃까지 20분 동안 가열하고 나서, N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.045g, 0.105 m㏖)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반하면서 80℃에서 샌드 배스에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 농축시킨 후, 12 칼럼 부피에 대해서 0 내지 65% 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 바이오타지 25 + C18 칼럼 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 4-(2-(3-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(40㎎)를 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 639.1 (M+).
단계 G: N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: tert-뷰틸 4-(2-(3-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.04g, 0.1 m㏖)를 메탄올 중에 용해시키고, 농축된 염화수소로 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 나서 고진공 하에 하룻밤 농축 및 건조시켜, N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(38㎎). MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 539.1 (M+).
실시예 65
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온의 제조: 플라스크에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥소보롤란e)(4.204g, 16.56 m㏖), 아세트산칼륨(4.432g, 45.15 m㏖), DPPF (0.2502g, 0.4515 m㏖), PdCl2(DPPF)*dcM(0.3733g, 0.4515 m㏖) 및 다이옥산(37㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 가옥내 질소로 탈기시키고, 하룻밤 교반하면서 오일욕의 온도 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 아세트산 에틸 및 포화 중탄산나트륨으로 희석시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 0 내지 50% 아세트산 에틸/헥산류의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 이용한 정제에 의해 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온을 무색 오일로서 얻었고, 이것은 회백색 고체로 고진공 하에 고형화되었다(331㎎). MS (APCI), 포지티브 스캔, m/z = 504.2 (M+).
단계 B: N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-브로모-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.05g, 0.12 m㏖)를 2드램 바이얼에서 다이메톡시에탄:다이메틸포름아마이드(1:1, 0.8㎖)에 용해시키고, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.04g, 0.17 m㏖), PdCl2(dppf)*dcM(0.005g, 0.006 m㏖) 및 2M 탄산나트륨(0.17㎖, 0.34 m㏖)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 5분간 발포시키고 나서, 바이얼의 뚜껑을 닫고, 샌드 배스에서 90℃까지 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸 및 물로 희석시켰다. 녹색을 띤 석출물이 형성되었고, 이것을 수집하였다. 조질의 물질을 10% MeOH/DCM을 이용해서 챔버 내에서 전개시키는, 분취용 박층 크로마토그래피(실리카, 20×20㎝, 0.5㎜)에 의해 정제시켰다. Rf = 0.1을 지니는 UV 활성 밴드가 단리되었고, 실리카를 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 얻어진 여과액을 농축시켜 N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드를 베이지색 고체로서 수득하였다(31㎎).
실시예 66
N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 제1플라스크에 1,4-다이옥산/H2O(30㎖/5㎖)를 주입하였다. 이 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 진공을 20분 동안 적용하였다. 제2플라스크에 K2CO3(2.92g, 21.1 m㏖), 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(1.98g, 5.28 m㏖), 다이아세톡시팔라듐(0.0592g, 0.264 m㏖), 메틸붕산(0.948g, 15.8 m㏖) 및 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(0.270g, 0.528 m㏖)를 주입하였다. 이 제2플라스를 진공 배기시키고, N2로 도로 채우는 것을 3회 실시하였다. 냉 탈기된 다이옥산/H2O을 이어서 제2플라스크에 첨가하고, 이것을 진공 배기시키고, 아르곤으로 도로 채우는 것을 5회 실시하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(200㎖)로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜, 목적으로 하는 생성물을 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 이용되었다.
단계 B: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: EtOH/H2O(40㎖/10㎖) 중 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸(1.51g, 4.87 m㏖)의 현탁액에 철(5.43g, 97.3 m㏖) 및 염화암모늄(0.260g, 4.87 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고 나서, 60℃까지 냉각시키고, 셀라이트(Celite)(등록상표)의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과 케이크를 EtOH/Et3N(20:1, 200㎖) 및 MeOH/DCM(1:1, 100㎖)로 세척하였다. 얻어진 여과액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(200㎖) 중에 용해시켰다. 아세트산 에틸을 NaHCO3로 세척하고, 건조시(Na2SO4) 후, 여과시키고 농축시켜 목적으로 하는 생성물(57%)을 수득하였다.
단계 C: N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 실시예 138의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 567.1 (M+H).
실시예 67
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 B에서의 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸을 1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸로 교체하여, 실시예 66의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 570.2 (M+H).
실시예 68
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 7-브로모-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 무수 THF(3㎖) 중 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(197.8㎎, 0.784 m㏖)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M, 1.6㎖)를 질소 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고 나서, 무수 THF(3㎖) 중 메틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(200㎎, 0.784 m㏖)의 냉(빙수욕) 용액에 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온시키고 나서 물로 반응중지시켰다. 얻어진 현탁액을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물에 8% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물 255.6㎎을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 환류 응축기 및 질소 배관이 장착된 건조된 플라스크에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸(14.4㎎, 0.069 m㏖), 7-브로모-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 50, 단계 A 내지 B; 30㎎, 0.063 m㏖), Pd(PPh3)4(3.7㎎, 0.003 m㏖) 및 탄산칼륨(44㎎, 0.32 m㏖)을 주입하였다. 이 플라스크에 물:DMF:CH3CN(1:1:4.5; 0.16:0.16:1.0㎖) 혼합물을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 질소 하에 탈기시키고 나서, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 얻어진 현탁액을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물에 8% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 생성물 12.7㎎을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 477 (M+H) 검출됨.
실시예 69
7-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-브로모-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 및 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸을 용해서 실시예 68의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, δ) 9.55 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3h), 2.40 (s, 6H).
실시예 70
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-브로모-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 및 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 이용해서 실시예 68의 절차에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 463 (M+H) 검출됨.
실시예 71
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 환류 응축기 및 질소 배관을 장착한 플라스크에 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(실시예 89, 단계 A 내지 B; 100㎎, 0.254 m㏖), 트리오-톨릴포스핀(15.4㎎, 0.051 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(23㎎, 0.025 m㏖)을 주입하였다. 이 플라스크를 질소로 퍼지시키고 무수 DMF(30㎖) 및 테트라메틸스탄난(0.04㎖, 0.28 m㏖)을 첨가하고 나서, 트라이에틸아민(0.04㎖, 0.30 m㏖)을 첨가하였다. 이 플라스크를 질소 하에 탈기시키고, 80에서 6시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 생성물에 2% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물 56.8㎎을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 무수 EtOH(1.5㎖) 중 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(54㎎, 0.19 m㏖)의 현탁액을 주위 온도에서 다이하이드록시팔라듐(27㎎, 0.019 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 나서, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해서 여과시키고 농축시켜 목적으로 하는 생성물 36㎎을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 메틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 환류 응축기 및 질소 배관이 장착된 50㎖ 플라스크에 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(1.00g, 4.15 m㏖), DCM(20㎖), 염화옥살릴(0.72㎖, 1.46 m㏖)을 주입하고 빙수욕 중에서 냉각시켰다. DMF 4점적을 이 반응물에 첨가하고, 이 플라스크를 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 이 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 빙수욕 중에서 냉각시킨 후 30㎖ MeOH를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 농축 건조시키고 나서, 포화, 수성 중탄산나트륨 용액에 재현탁시켰다. 이 현탁액을 DCM 및 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적으로 하는 생성물(0.918g)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 메틸 7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 환류 응축기 및 질소 배관이 장착된 건조된 플라스크에 메틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(200㎎, 0.784 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸(180㎎, 0.869 m㏖) 및 PdCl2(dppf) 다이클로로메탄 부가체(64㎎, 0.078 m㏖)를 주입하였다. 이 플라스크에 1% 무수 에탄올을 함유하는 1,2-다이메톡시에탄 3㎖를 첨가하고 이어서 트라이에틸아민(0.22㎖, 1.57 m㏖)을 첨가하였다. 이 플라스크를 질소 하에 탈기시키고, 85℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 나서, 물로 희석시켰다. 얻어진 현탁액을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물에 4% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 순수한 목적으로 하는 생성물 47.4㎎을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 E: N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 무수 THF(2㎖) 중 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(46.7㎎, 0.185 m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M, 0.38㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고 나서, 무수 THF(2㎖) 중 메틸 7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(47.4㎎, 0.185 m㏖)의 냉각된(빙수욕) 용액에 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 물로 반응중지시켰다. 얻어진 현탁액을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 건조된 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물에 8% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여, 순사한 목적으로 하는 생성물 45.7㎎을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 477 (M+H) 검출됨.
실시예 72
7-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: (Z)-7-(2-에톡시비닐)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 플라스크에 7-브로모-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 50, 단계 A 내지 B; 100㎎, 0.21 m㏖), 트라이-O-톨릴포스핀(12.8㎎, 0.042 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(19.3㎎, 0.021 m㏖)을 주입하였다. 이 플라스크에 DMF(3㎖)를 첨가하고 나서, (Z)-트라이뷰틸(2-에톡시비닐)스탄난(114㎎, 0.316 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.04㎖, 0.30 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 탈기시키고, 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물로 희석시키고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이 조질의 생성물에 5% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 생성물 82.8㎎을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1:1 다이옥산/물(2㎖) 중 (Z)-7-(2-에톡시비닐)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(82.8㎎, 0.177 m㏖)의 용액을 다이옥산 용액 중 4.0M 염산 45 당량으로 주위 온도에서 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 반응중지시킨 후, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 용리액으로서 DCM 용액 중 10% MeOH를 이용하는 실리카겔 상의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 불순물인 소망의 생성물 37㎎을 황색 고체로서 수득하였다. 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
단계 C: 7-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1:1 MeOH/EtOH 혼합물 1.4㎖ 중 N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(33㎎, 0.068 m㏖) 및 다이메틸아민(0.34㎖, 0.68 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 과잉(10당량)의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 또 다른 10 당량의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 교반을 수 시간 이상 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 동일 부피의 포화, 수성 중탄산나트륨으로 반응중지시키고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 8% MeOH-2% 7N NH3/MeOH/DCM 혼합물을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여, 목적으로 하는 생성물 6.6㎎ 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 468 (M+H) 검출됨.
실시예 73
7-(2-하이드록시에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
0.5㎖ 무수 EtOH 중 N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(5㎎, 0.011 m㏖)의 용액을 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 3당량으로 주위 온도에서 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 그 후 다른 10 당량 환원제를 첨가하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 교반을 계속하였다. 이 반응물은 과잉의 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 반응중지시키고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물에 5% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 3.7㎎의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 441 (M+H) 검출됨.
실시예 74
7-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 및 2-메톡시에탄아민으로부터 실시예 72에 대한 절차에 따라서 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 498 (M+H) 검출됨.
실시예 75
7-(1-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-아세틸-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 79) 및 에탄올아민으로부터 실시예 72의 단계 C의 절차에 따라 수행하였다. MS (ES+APCI) m/z = 484 (M+H) 검출됨.
실시예 76
7-(1-하이드록시에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
실시예 75의 제조로부터의 부산물로서 단리시켰다. MS (ES+APCI) m/z = 441 (M+H) 검출됨.
실시예 77
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 72, 단계s A-B) 및 피롤리딘으로부터 실시예 72의 절차에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 494 (M+H) 검출됨.
실시예 78
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 및 1-메틸피페라진으로부터 실시예 72에 대한 절차에 따라서 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 523 (M+H) 검출됨.
실시예 79
7-아세틸-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 7-(1-에톡시비닐)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 환류 응축기 및 질소 배관을 장비한 플라스크에 7-브로모-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 50, 단계 A 내지 B; 74.8㎎, 0.157 m㏖), 트라이-O-톨릴포스핀(9.6㎎, 0.031 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(14.4㎎, 0.015 m㏖)을 주입하였다. 이 플라스크에 무수 DMF(2㎖), 트라이뷰틸(1-에톡시비닐)주석(0.07㎖, 0.22 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.03㎖, 0.22 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 질소 하에 탈기시키고, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 과잉의 물로 희석시키고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취식 박층 크로마토그래피(실리카, 용리액으로서 5% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물 56.4㎎을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 제조 7-아세틸-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드: DCM(1㎖) 중 7-(1-에톡시비닐)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(56.4㎎, 0.121 m㏖)의 용액을 다이옥산(10 당량) 중 HCl 4.0M 용액으로 주위 온도에서 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하고 나서, 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응중지시켰다. 얻어진 현탁액을 DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취식 박층 크로마토그래피(실리카, 용리액으로서 5% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물 24㎎을 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 439 (M+H) 검출됨.
실시예 80
N-(1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 실시예 89의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: 3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 다이메틸 아연(1.73㎖, 3.46 m㏖)의 용액을 다이옥산(0.2M, 9㎖) 중 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.500g, 1.73 m㏖) 및 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 다이클로로팔라듐(0.427g, 0.519 m㏖)의 혼합물에 아르곤 하에 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, MeOH(<1㎖)를 첨가하고 나서, 2N HCl(1㎖) 및 DCM(5㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반 후, 유기상을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(상 분리기 실리콘 처리된 여과지)시키고, 농축 후 실리카겔(DCM 중 1 내지 10% EtOAc) 상에서 정제시켜 3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸(0.082g, 수율 27%)을 갈색 잔류물로서 수득하였다.
단계 C: 1-벤질-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 0℃로 냉각시킨 아세톤(0.4M, 1.4㎖) 중 3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸(0.100g, 0.564 m㏖)의 용액에 수산화칼륨(0.0475g, 0.847 m㏖)을 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, (브로모메틸)벤젠(0.0737㎖, 0.621 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고 나서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산류 중 10 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 1-벤질-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸(0.052g, 수율 34%)을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 D: 1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 4:1 EtOH/물(5㎖) 중 1-벤질-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸(0.052g, 0.19 m㏖), 염화암모늄(0.0052g, 0.097 m㏖)의 용액을 철(0.11g, 1.9 m㏖)로 처리하고, 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/물 중에서 진탕시키고, GF/F 페이터를 통해서 여과시킨 후 농축시켜 1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-아민(0.46g, 수율 82%)을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 E: N-(1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 다이클로로메탄(10㎖) 중 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.035g, 0.148 m㏖)의 혼합물에 다이클로로메탄(2M, 0.081㎖, 0.163 m㏖) 중 염화옥살릴을 촉매량(점적)의 DMF와 함께 염화옥살릴을 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반 후, 1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-아민(0.0387g, 0.163 m㏖)을 (염화메틸렌 1㎖ 중 용액으로서) 첨가하고 나서, 다이아이소프로필에틸아민(0.0310㎖, 0.178 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반하고 나서, 물과 DCM 간에 분액시켰다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고(상 분리기 실리콘 처리된 여과지), 진공 증발시키고, 실리카겔(헥산류 중 10 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 N-(1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.022g, 수율 33%)를 백색 고체로서 22㎎ 수득하였다. MS (APCI) m/z = 456 (M+H).
실시예 81
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: (6-메틸피리딘-3-일)메탄올의 제조: MeOH(150㎖) 중 메틸 6-메틸니코티네이트(16.3g, 108 m㏖)의 용액을 수소화붕소 나트륨(12.2g, 323 m㏖)으로 주위 온도에 조금씩 처리하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 반응중지시키고 농축시켰다. 이 혼합물을 물(300㎖)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고(상 분리기 실리콘 처리된 여과지), 농축시켜 (6-메틸피리딘-3-일)메탄올(8.5g, 수율 64%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조: (6-메틸피리딘-3-일)메탄올(8.54g, 69.34 m㏖)을 톨루엔(0.5M, 125㎖) 중에서 용해시켰다. 염화티오닐(10.12㎖, 138.7 m㏖)을 적가하였으며, 이때 백색 고체가 이 용액으로부터 석출되기 시작하였다. 이 혼합물을 65℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에터 중에서 진탕시키고 여과에 의해 수집하여, 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 하이드로클로라이드(11.3g, 수율 92%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: (브로모메틸)벤젠을 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 하이드로클로라이드로 교체하여, 실시예 80의 방법에 따라 제조하였다.
단계 D: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-벤질-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸을 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체하여, 실시예 80의 방법에 따라 제조하였다.
단계 E: N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-아민을 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 80의 방법에 따라 제조하였다(8㎎, 수율 11%). MS (APCI) m/z = 397 (M+H).
실시예 82
7-(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-아민을 3-메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 80의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 464 (M+H).
실시예 83
7-(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-아민을 3-메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 80의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 464 (M+H).
실시예 84
N-(1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-아민을 1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 80의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 420 (M+H).
실시예 85
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-아민을 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민 및 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로 각각 교체하여, 실시예 80의 방법에 따라 제조하였다, 각각. MS (APCI) m/z = 539 (M+H).
실시예 86
N-(1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 6-에톡시피콜리네이트의 제조: 아이오도에탄(6.90㎖, 86.3 m㏖)을 클로로포름(0.1M, 200㎖) 중 6-하이드록시피콜린산(3.0g, 21.6 m㏖) 및 탄산은(11.9g, 43.1 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 고체를 클로로포름으로 세척하였다. 얻어진 여과액을 농축시켜 에틸 6-에톡시피콜리네이트(4.14g, 수율 98%)을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 B: (6-에톡시피리딘-2-일)메탄올의 제조: 수소화붕소 나트륨(16.0g, 424 m㏖)을 EtOH(0.2M, 200㎖) 중 에틸 6-에톡시피콜리네이트(4.14g, 21.2 m㏖)에 35분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 2일간 교반였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 DCM 간에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(상 분리기 실리콘 처리된 여과지), 농축시켜 (6-에톡시피리딘-2-일)메탄올(3.05g, 수율 94%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 2-(클로로메틸)-6-에톡시피리딘 하이드로클로라이드의 제조: (6-에톡시피리딘-2-일)메탄올(3.00g, 19.6 m㏖)을 톨루엔(0.5M, 40㎖)에 용해시켰다. 염화티오닐(2.86㎖, 39.2 m㏖)을 적가하였으며, 그 동안 백색 고체가 용액으로부터 석출되기 시작하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 65℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에터와 함께 진탕시키고 나서, 여과에 의해 수집하여 2-(클로로메틸)-6-에톡시피리딘 하이드로클로라이드(1.2g, 수율 29%)를 수득하였다.
단계 D: 3-브로모-1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: DMF(0.5M, 12㎖) 중 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(1.5g, 6.20 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(1.71g, 12.4 m㏖)을 주위 온도에서 첨가하였다. 15분 후, 2-(클로로메틸)-6-에톡시피리딘 하이드로클로라이드(1.29g, 6.20 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 빙수(300㎖)로 희석시켰다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 고진공 하에 하룻밤 건조시켜 3-브로모-1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(1.21g, 수율 52%)을 수득하였다.
단계 E: 1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 다이옥산(0.2M, 7㎖) 중 3-브로모-1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(0.500g, 1.33 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.916g, 6.63 m㏖), 메틸붕산(0.793g, 13.3 m㏖), 물(0.239㎖, 13.3 m㏖)로 처리하고 나서, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.0766g, 0.0663 m㏖)으로 주위 온도에서 처리하고, 아르곤 하에 퍼지시켰다. 이 혼합물을 하룻밤 환류시키고, 주위 온도로 냉각시킨 후, 유리 섬유 여과지를 통해서 여과시키고, 실리카(헥산류 중 10 내지 75% EtOAc) 상에서 정제시켜 1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸(0.118g, 수율 28%)을 수득하였다.
단계 F: 1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 4:1 EtOH/물(2㎖) 중 1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸(0.118g, 0.378 m㏖), 염화암모늄(0.0101g, 0.189 m㏖)의 용액을 철(0.211g, 3.78 m㏖)로 처리하고, 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc-물 속에 넣고, 유리 섬유 여과지를 통해 여과시켰다. 유기 상을 분리시키고, 건조시키고(상 분리기 실리콘 처리된 여과지), 농축시켜 1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민(0.076g, 수율 71%)을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 G: N-(1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 85의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 569 (M+H).
실시예 87
N-(1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: (6-메톡시피리딘-2-일)메탄올의 제조: 테트라하이드퓨란(0.3M, 40㎖) 중 6-메톡시피콜린산(1.8g, 11.8 m㏖)의 냉 용액을 수소화 알루미늄 리튬(11.8㎖, 11.8 m㏖)으로 0℃에서 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 수성 포화 로첼 염을 수용하는 비이커 속에 붓고, 주위 온도에서의 교반을 1시간 동안 지속하였다. 생성물을 EtOAc로부터 추출하고, 페이퍼(상 분리기 실리콘 처리된 여과지)를 건조시키고, 투명한 오일로서 농축시켰켜(1.13g, 수율 69%).
단계 B: 2-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘 하이드로클로라이드의 제조: (6-에톡시피리딘-2-일)메탄올을 (6-메톡시피리딘-2-일)메탄올로 교체해서, 실시예 86의 단계 C에 따라 제조하였다.
단계 C: 3-브로모-1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸: 2-(클로로메틸)-6-에톡시피리딘 하이드로클로라이드를 2-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘 하이드로클로라이드로 교체하여, 실시예 86의 단계 D에 따라 제조하였다.
단계 D: 1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸을 3-브로모-1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 실시예 86의 단계 E에 따라 제조하였다.
단계 E: 1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸을 1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-인다졸로 교체해서, 실시예 86의 단계 F에 따라 제조하였다.
단계 F: N-(1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민을 1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 86의 단계 G에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 555 (M+H).
실시예 88
N-(3-메틸-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 F에서의 1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-아민을 3-메틸-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 86의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 545 (M+H).
실시예 89
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 테트라하이드로클로라이드
단계 A: 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: DMF(600㎖) 중 4-나이트로-1H-인다졸(50.0g; 306 m㏖)의 용액을 질소 분위기 하에 교반하면서 5℃까지 냉각시켰다. 분말화된 수산화칼륨(68.8g; 1226 m㏖)을 첨가하였다. DMF(200㎖) 중 요오드(156g; 613 m㏖)의 용액을 5 내지 10℃의 온도를 유지하면서 2시간에 걸쳐서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 요오드(39.0g; 153.2 m㏖) 및 수산화칼륨(17.2g; 306.5 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중아황산 나트륨(10% 용액; 3300㎖)의 수용액에 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 이 물질을 진공 오븐 속에서 40℃에서 건조시켰다. 상기 물질을 염화메틸렌/메탄올(10:1;1.5ℓ)에 용해시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시켜 무기 불순물을 제거하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸을 황색 고체로서 수득하였다(75g).
단계 B: 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 건조 질소의 분위기 하에 건조 DMF(3㎖) 중 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(172㎎, 0.596 m㏖)의 용액에 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘(122㎎, 0.656 m㏖) 및 탄산칼륨(165㎎, 1.19 m㏖)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)으로 희석시키고, 아세트산 에틸으로 추출하였다. 유기 상들을 합하여, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 헥산/아세트산 에틸(3:1)로 용리시키는 실리카 상의 분취식 크로마토그래피를 이용해서 정제시켜 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(213㎎)을 수득하였다.
단계 C: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 환류 응축기 및 질소 배관을 장착한 건조된 플라스크에 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(100㎎, 0.254 m㏖), 트라이-o-톨릴포스핀(15.4㎎, 0.051 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(23㎎, 0.025 m㏖)을 주입하였다. 플라스크를 질소로 퍼지시키고 무수 DMF(30㎖) 및 테트라메틸스탄난(0.04㎖, 0.28 m㏖)을 첨가하고 나서, 트라이에틸아민(0.04㎖, 0.30 m㏖)을 첨가하였다. 이 플라스크를 질소 하에 탈기시키고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, DCM 및 EtOAc로 다수회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물에 2% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물 56.8㎎을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 무수 EtOH(1.5㎖) 중 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(54㎎, 0.19 m㏖)의 현탁액을 주위 온도에서 탄소 상의 10% 수산화팔라듐(27㎎, 0.019 m㏖)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 수소 분위기 하에 16시간 교반하고 나서, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해서 여과시키고, EtOH로 세척하였다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜 생성물(36㎎)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 E: N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 테트라하이드로클로라이드의 제조: 질소 하에 무수 THF(10㎖) 중 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(1.67g; 6.62 m㏖)의 냉각된(0℃) 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(6.50㎖; THF 중 1.0M 용액; 6.50 m㏖)를 격렬하게 교반하면서 3분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 빙/수 냉각하면서 교반하였다. 무수 THF(10㎖) 중 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제법 A; 1.00g; 3.01 m㏖)의 용액을 8분에 걸쳐서 시린지에 의해 적가하고, 시린지를 THF(1㎖)로 헹구었다. 혼합물을 빙/수조 속에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖) 및 포화 수성 염화암모늄 용액(50㎖)으로 반응중지시켰다. 혼합물을 DCM(150㎖)으로 추출하였다. 염수 용액을 수상(150㎖)에 첨가하고, 이것을 DCM(100㎖)으로 더욱 추출하였다. 수상의 pH를 이어서 2N NaOH 용액으로 pH 10 내지 11까지 조정하였다. 수층을 이어서 DCM(50㎖) 및 아세트산 에틸(50㎖)로 더욱 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(100㎖)로 세척하였다. 이 염수 용액을 DCM(25㎖)으로 도로 추출하였다. 유기 상을 합하여 황산나트륨(50g) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/메탄올/DCM(20/80/900) 중 7N 수산화암모늄으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체를 얻었고, 이것을 에터(2×25㎖)와 함께 분쇄하였다. 이어서, 이 물질을 최소 부피의 DCM으로부터 석출시켜(4℃로 냉각시켜 석출시킴) 담황색 고체를 얻었고, 이것을 진공 하에 38℃에서 16시간 건조시켰다). 이 물질(1.05g)을 메탄올에 용해시키고, 과잉량의 HCl(에터 중 2M)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고진공 하에 16시간 동안 건조시켜 N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 테트라하이드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다(1.20g). 1H NMR CD3OD δ 9.61 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.81 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.81 (bs, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
실시예 90
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 4-(2-몰폴리노에톡시)피리딘-2-아민의 제조: 2-몰폴리노에탄올(2.21g, 16.8 m㏖)을, 균질한 현탁액이 얻어질 때까지, 나트륨(0.407g, 17.7 m㏖)으로 처리하였다. 4-클로로피리딘-2-아민(1.14g, 8.86 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 145℃에서 밀봉 튜브에서 10시간 동안 자석 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 농축시켜 점성 오일을 얻었고, 이것에 10% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 크로마토그래픽 정제를 실시하여, 목적으로 하는 생성물 1.37g을 저융점 고체로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 4-(2-몰폴리노에톡시)피리딘-2-아민(1.37g, 6.14 m㏖)을 에탄올(20㎖) 중에 용해시키고, 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트(벤젠 중 5% 용액, 30㎖)로 처리하였다. 이 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켜 베이지색 고체(1.31g)를 얻었고, 이것을 50% EtOAc/헥산류 내지 100% EtOAc, 10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적으로 하는 생성물 1.0g을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 리튬 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 에틸 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 에틸 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 4-(2-몰폴리노에톡시)피리딘-2-아민(1.0g, 3.13 m㏖)을 4:1 THF/물 혼합물 중에(0.5M 농도로) 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물(75㎎, 3.13 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고 나서, 65℃에서 8시간 동안 가열하였다. 추가적인 0.1 당량의 수산화리튬 1수화물을 첨가하고, 65℃에서의 가열을 하룻밤 계속하였다. 반응 혼합물을 THF로 희석시키고, 여과, 농축 및 고진공 하의 건조에 의해 조질의 생성물(0.979g)을 담황색의 흐름이 없는 고체로서 수득하였다.
단계 D: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: DCM 중 리튬 7-(2-몰폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(42㎎, 0.142 m㏖)의 현탁액에 염화옥살릴(1.1 당량) 및 DMF 1점적을 첨가하였다. 혼합물을 가스 발생이 중지될 때까지 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물에 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(31.6㎎, 0.142 m㏖) 및 후니그 염기(Hunig's base)(1.2 당량)를 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 나서 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터와 함께 분쇄시키고 나서 10% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 크로마토그래피 정제에 의해 목적으로 하는 생성물 8.6㎎을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 497 (M+H) 검출됨.
실시예 91
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 58, 단계s A-C; 109.7㎎, 0.375 m㏖)의 DCM 용액을 주위 온도에서 염화옥살릴(1.1 당량) 및 DMF 1점적으로 처리하였다. 가스 발생이 정지된 후, 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(83.8㎎, 0.375 m㏖) 및 후니그 염기(1.2 당량)를 첨가하고, 하룻밤 교반을 계속하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 다이에틸 에터와 함께 분쇄하고 나서, 10% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 크로마토그래피 정제에 의해 목적으로 하는 생성물 25.2㎎을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 458 (M+H) 검출됨.
실시예 92
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 농축 황산(43.5 m㏖) 및 에탄올(50㎖) 중 칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(16. 4g, 86.3 m㏖)의 냉각된(0℃) 용액에 2-아미노피리딘-4-올(3g, 27 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 10시간동안 환류시켰다. 이 반응물을 농축시키고, EtOAc 중에 현탁시켰다. 고체를 단리시켜 순수한 생성물 829㎎을 얻었다. 상청액을 농축시키고, 30% EtOAc/헥산류를 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물(5.8g, 순도 80%)의 제2배취(batch)를 갈색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 B: 7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: 2:1:1 THF/에탄올/물 혼합물(36㎖) 중 7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(414㎎, 2.01 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 수산화리튬 1수화물(2.1 당량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물에 이어서 또 다른 2.1 당량의 수산화리튬 1수화물을 첨가하고, 72시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발물의 제거 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 빙욕 중에서 냉각 후, 수성 6N 염산으로 pH를 4까지 조정하였다. 얻어진 백색 석출물을 단리시키고 건조시켜 목적으로 하는 생성물(358㎎)을 수득하였다.
단계 C: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: DMF(2㎖) 중 EDCI(192㎎, 0.679 m㏖), 2,4,6-트라이메틸피리딘(224㎎, 1.85 m㏖) 및 7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(110㎎, 0.617 m㏖)의 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. DMF(2㎖) 중 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(138㎎, 0.617 m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 5분간 초음파처리하였다. 불균질한 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 1M 수성 염산으로 2회 세척하고 나서 염수로 세척하였다. 유기상을 농축시키고, 10% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물 1.5㎎을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 384 (M+H) 검출됨.
실시예 93
메틸 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트
단계 A: 메틸 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트의 제조: 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(1.0g, 3.46 m㏖) 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(1.59g, 6.92 m㏖) 및 CH3CN(12㎖)의 슬러리에 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.697㎖, 3.46 m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 농축시키고, 포화 수성 NH4Cl(40㎖) 및 EtOAc(70㎖)로 희석시켰다. 유기상을 분리시키고 수상을 EtOAc(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 생성물 1.04g(68%)을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 메틸 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트의 제조: 메틸 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트(1.00g, 2.29 m㏖) 및 MeOH(45㎖)의 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 아연 더스트(0.748g, 11.4 m㏖)를 첨가하고 나서 포화 수성 NH4Cl(23㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 주위 온도까지 가온시키고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시켰다. 얻어진 여과액에 포화 수성 NH4OAc를 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켜 벌크 MeOH를 제거하였다. 농축된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척시키고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(25 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 0.398g(61%)을 점착성의 오렌지성 발포체로서 수득하였다.
단계 C: 메틸 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트의 제조: 바이얼에 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.260g, 1.05 m㏖) 및 NMP(3.5㎖)를 첨가하였다. 트라이에틸아민(0.243㎖, 1.74 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.153㎖, 0.975 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 메틸 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트(0.196g, 0.697 m㏖)를 NMP 용액(1.2㎖)으로서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 바이얼에 밀봉하고, 하룻밤 교반하면서 80℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고 나서, 여과시켜 백색 고체를 제거하였다. 이 고체를 EtOAc로 세척하고, 얻어진 여과액을, DMA만 남을 때까지 진공 하에 농축시켰다. 농축된 용액을 물/포화 수성 NaHCO3(25㎖, 1:1)로 희석시켜 석출물을 형성시켰다. 석출물을 여과에 의해 단리시키고, 고체를 물, Et2O 및 헥산류로 세척하고 나서, 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켜, 표제의 화합물 0.279g(74%)을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 500 (M+H).
실시예 94
N-(1-(3-카바모일벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
바이얼에 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조산(0.020g, 0.0412 m㏖), HOBT(0.00612g, 0.0453 m㏖) 및 EDCI(0.00869g, 0.0453 m㏖)에 이어서, THF(0.500㎖)를 첨가하였다. 다이아이소프로필에틸아민(0.00789㎖, 0.0453 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 탄산암모늄(0.0119g, 0.124 m㏖)을 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 격렬하게 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 얻어진 석출물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하였다. 고체를 단리시키고, Et2O 중에 슬러리화하고 나서 여과 후, 고체를 Et2O 및 헥산류로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켰다(0.025g). 이 조질의 고체를 분취식 TLC(10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물 0.003g(15%)을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 485 (M+H).
실시예 95
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(3-(메틸카바모일)벤질)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
바이얼에 메틸 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트(실시예 93; 0.026g, 0.0521 m㏖)에 이어서 메틸아민(0.972㎖, 7.81 m㏖, EtOH 중 33%)을 첨가하고, 이 혼합물을 밀봉하고, 8시간 동안 교반하면서 50℃까지 가열하였다. 추가의 메틸 아민(0.972㎖, 7.81 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 분취식 TLC(10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 직접 정제시켜, 생성물 0.014g(54%)을 황갈색 분말로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 499 (M+H).
실시예 96
메틸 3-((4-(7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트 다이하이드로클로라이드
단계 A: 메틸 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트의 제조: 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(1.0g, 3.46 m㏖) 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(1.59g, 6.92 m㏖) 및 CH3CN(12㎖)의 슬러리에 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.697㎖, 3.46 m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NH4Cl(40㎖) 및 EtOAc(70㎖)로 희석시켰다. 상들을 혼합하여 분리시키고 수상을 EtOAc(25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 이 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 생성물 1.04g(68%)을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 메틸 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트의 제조: 메틸 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트(1.00g, 2.29 m㏖) 및 MeOH(45㎖)의 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 아연 더스트(0.748g, 11.4 m㏖)를 첨가하고 나서 포화 수성 NH4Cl(23㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 추가로 3시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시켰다. 얻어진 여과액에 포화 수성 NH4OAc를 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켜 벌크 MeOH를 제거하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(25 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 0.398g(61%)을 점착성의 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
단계 C: 메틸 3-((4-(7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트 다이하이드로클로라이드의 제조: 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.09578g, 0.2933 m㏖) 및 NMP(1.5㎖)의 혼합물을 가온시켜 균일한 용액을 제공하고, 이어서 주위 온도까지 냉각시켰다. 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.04277㎖, 0.2737 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 메틸 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트(0.055g, 0.1955 m㏖)를 NMP 용액(1.5㎖)으로서 첨가하고, 이 혼합물을 80℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH 중에 용해시키고 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc에 용해시키고, 유기상을 염수로 세척하고 나서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(1% 7N NH3/MeOH를 첨가하는 15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 메틸 3-((4-(7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트를 유리 염기로서 얻었다. 이 물질을 MeOH(3.0㎖) 및 CHCl3(1.0㎖) 중에 용해시키고, HCl(1.955㎖, 3.910 m㏖, 2.0M Et2O)을 첨가해서, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서, 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 세척하고 나서 헥산류로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물 0.085g(64%)을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 568 (M+H-2HCl).
실시예 97
N-(1-(3-(다이메틸카바모일)벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
단계 A: 3-(클로로메틸)-N,N-다이메틸벤즈아마이드의 제조: 다이메틸아민(2.91㎖, 5.82 m㏖, 2.0M THF), NEt3(0.885㎖, 6.35 m㏖) 및 CH2Cl2 30㎖의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(1.0g, 5.29 m㏖)를 CH2Cl2 용액(3㎖)으로서 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 1N HCl로 세척하고 나서 염수로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제시켜 생성물 0.745g(71%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-N,N-다이메틸벤즈아마이드의 제조: 플라스크에 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.500g, 1.73 m㏖) 및 CH3CN(6㎖)을 첨가하고 나서 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.523㎖, 2.59 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 나서, 3-(클로로메틸)-N,N-다이메틸벤즈아마이드(0.479g, 2.42 m㏖)를 CH3CN(4㎖) 용액으로서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NH4Cl(20㎖) 및 EtOAc(60㎖)로 희석시켰다. 층들을 혼합하고 분리하여 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물 0.567g(72%)을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
단계 C: 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N,N-다이메틸벤즈아마이드의 제조: 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-N,N-다이메틸벤즈아마이드(0.400g, 0.888 m㏖) 및 MeOH(8.8㎖)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 아연 더스트(0.290g, 4.44 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하고 나서, 포화 수성 NH4Cl(9㎖)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 격렬하게 교반하고 나서, 주위 온도까지 가온시키고, 추가로 1시간 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시켰다. 얻어진 여과액에 포화 수성 NH4OAc를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 벌크 MeOH를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(2 내지 20% IPA/CHCl3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 0.160g(61%)을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 D: N-(1-(3-(다이메틸카바모일)벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드의 제조: 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N,N-다이메틸벤즈아마이드(0.15g, 0.51 m㏖) 및 THF(1.0㎖)의 용액을 빙/염수욕 중에서 -5℃까지 냉각시키고 나서, LHMDS(0.48㎖, 0.48 m㏖, 1.0M THF)를 적가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였으며, 이때 검정색 에멀전이 형성되었다. 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제법 A; 0.080g, 0.24 m㏖)를 THF 용액(1.0㎖)으로서 적가하였다. 이 반응물을 -5 내지 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 반응중지시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층들을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켰다. 조질의 잔류물을 격렬하게 교반하면서 Et2O 중에서 슬러리화시키고 나서, 나일론 필터를 통해서 여과시켜, 조질의 생성물을 90%를 넘는 순도로 얻었다(0.083g). 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(5% NH4OH/MeOH를 이용하는 5 내지 20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켰다. 분획들을 농축시키고, 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고 나서 여과시켰다. 얻어진 여과액을 농축시켜, N-(1-(3-(다이메틸카바모일)벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드를 옅은 오렌지색 고체로서 얻었다(0.060g). 이 생성물을 MeOH(2.4㎖)에 용해시키고 나서, HCl(2.41㎖, 4.81 m㏖, 2.0M Et2O)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O 및 헥산류로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 생성물 0.050g(31%)을 담갈색 분말로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 581 (M+H-2HCl).
실시예 98
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
단계 A: 3-아이오도-4-나이트로-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸의 제조: 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.410g, 1.42 m㏖)와 CH3CN(7.0㎖)의 슬러리에 1-(브로모메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(0.261㎖, 1.70 m㏖)을 첨가하고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.372㎖, 1.84 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도까지 서서히 가온시키고 이것을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NH4Cl(20㎖) 및 EtOAc(75㎖)로 희석시켰다. 상들을 혼합하여 분리시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을, 20% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 마개를 통과시켜서 생성물 0.542g(85%)을 암황색/오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 둥근 바닥 플라스크에 3-아이오도-4-나이트로-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸(0.540g, 1.21 m㏖) 및 MeOH(12㎖)를 첨가하였다. 아연 더스트(0.395g, 6.04 m㏖)를 첨가하고 나서 포화 수성 NH4Cl(12㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 EtOAc(30㎖)로 세척하였다. 얻어진 여과액에 포화 수성 NH4OAc(25㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수상을 이어서 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 조질의 잔류물을 5% MeOH/CH2Cl2를 이용하는 1㎜ 분취식 TLC에 의해 정제시켜 생성물 0.120g(34%)을 암황색/오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드의 제조: THF(1.1㎖) 중 1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-아민(0.053g, 0.18 m㏖)의 용액에 빙/염욕 중에서 -10℃까지 냉각시켰다. LiHMDS(0.19㎖, 0.19 m㏖, 1.0M THF)를 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이 검정색 용액에 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제법 A; 0.030g, 0.090 m㏖)의 THF(1.1㎖) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃까지 서서히 가온시키고, 이것을 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 반응중지시키고, CHCl3로 추출하였다 유기층들을 합하여 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취식 TLC(1㎜, 1% NH3(7N MeOH)를 첨가하는 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 0.026g을 황갈색 고체로서의 유리염기로서 얻었다. 이 고체를 Et2O에 슬러리화하고 여과 후, 이 고체를 Et2O 및 헥산류로 세척하였다. 이 물질을 MeOH(2.0㎖)에 용해시키고, HCl(0.90㎖, 1.8 m㏖, 2.0M Et2O)을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 형성시켰다. 이 혼합물을 폴리플로필렌 필터를 통해서 여과시켜 고체를 단리시켰다. 이 고체를 Et2O에 이어서 헥산류로 세척하고 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물 0.026g(44%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 578 (M+H-2HCl).
실시예 99
N-(1-(3-사이아노벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조나이트릴의 제조. 3-(브로모메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 3-(브로모메틸)벤조나이트릴로 교체하여, 실시예 104의 방법에 따라 제조하였다
단계 B: 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조나이트릴의 제조. 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조나이트릴 (0.200g, 0.495 m㏖) 및 MeOH(10.0㎖)의 슬러리를 0℃까지 냉각시키고 나서, Zn 더스트(0.162g, 2.47 m㏖)를 첨가하고 나서 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 주위 온도로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시켰다. 얻어진 고체를 CH2Cl2 및 MeOH로 세척하였다. 얻어진 여과액에 포화 수성 NH4OAc를 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켜 벌크 MeOH를 제거하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 이 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(25 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물 0.090g(73%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 C: N-(1-(3-사이아노벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조. 바이얼에 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.187g, 0.544 m㏖) 및 NMP(3.0㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 균질해질 때까지 가온시키고 나서, 주위 온도까지 냉각시켰다. 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.0793㎖, 0.507 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 검정색 용액을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조나이트릴(0.090g, 0.362 m㏖)을 NMP 용액(3.0㎖)으로서 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 75℃까지 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도로 평형화시키고 해당 혼합물을 EtOAc(30㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 희석시켰다. 유기상을 염수로 세척로 세척하고 나서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 후, 칼럼 크로마토그래피(1% 7N NH3/MeOH를 첨가하는 15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켰다. 얻어진 적색/갈색 고체를 Et2O 중에 슬러리화하고 나서, 여과 후, 단리된 고체를 Et2O로 세척하여 담적색/갈색 고체를 얻었고, 이것을 진공 하에 건조시켜 목적으로 하는 생성물 0.095g(42%)을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 535 (M+H).
실시예 100
N-(5-클로로-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 5-클로로-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-아민의 제조. THF(1.0㎖) 중 1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-아민(0.056g, 0.192 m㏖)의 용액을 -78℃까지 N2 하에 냉각시켰다. H2SO4(0.00512㎖, 0.0961 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. N-클로로숙신이미드(0.0257g, 0.192 m㏖)을 한번에 첨가하고 이 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨(0.0204g, 0.192 m㏖)을 첨가하고 이 혼합물을 주위 온도까지 가온시켰다. 이 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 그 후, 유기층들을 합하여 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취식 TLC(40% EtOAc/헥산)에 의해 정제시킨 바, 두 주요 밴드가 관찰되었다. 보다 높은 밴드는 표제의 화합물(0.028g, 44%)이었고, 이는 암황색/녹색 고체로서 단리되었다.
단계 B: N-(5-클로로-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: THF(0.750㎖) 중 5-클로로-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-아민(0.024g, 0.074 m㏖)의 용액을 -10℃까지 냉각시키고 LHMDS(0.096㎖, 0.096 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제법 A; 0.049g, 0.15 m㏖)를 THF 용액(0.750㎖)으로서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 서서히 가온시키고 이것을 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 반응중지시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취식 TLC(1㎜, 1% NH3(7N MeOH)와 함께 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체를 Et2O 중에 슬러리화하고, 여과 후, 얻어진 고체를 Et2O로 세척하고 나서, 최정적으로 헥산류로 세척하여 표제의 화합물(0.002g, 4%)을 황갈색 분말로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 612 (M).
실시예 101
N-(7-클로로-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 트라이하이드로클로라이드
단계 A: 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: MeOH(25㎖) 중 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(1.00g, 2.54 m㏖)의 요액을 0℃까지 냉각시켰다. 아연 더스트(0.829g, 12.7 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고(25㎖), 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하고 나서, 주위 온도까지 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 추가의 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고(12.5㎖), 이 혼합물을 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시켰다. 얻어진 여과액에 포화 수성 NH4OAc를 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켜 벌크 MeOH를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(2 내지 20% IPA/CHCl3)에 의해 정제시켜 생성물 0.428g(70%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 7-클로로-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.390g, 1.64 m㏖) 및 THF(8.0㎖)의 용액을 -78℃까지 N2 하에 냉각시켰다. H2SO4(0.0436㎖, 0.818 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 갈색 현택액을 5분 동안 교반하였다. N-클로로숙신이미드(0.219g, 1.64 m㏖)를 한번에 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨(0.173g, 1.64 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도까지 가온시켰다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층들을 합하여 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(5 내지 30% EtOH/헥산류)에 의해 정제시켰다. 목적으로 하는 생성물은 칼럼으로부터 아래쪽 밴드에서 발견되었지만, 숙신이미드로 오염되었으므로, 이 생성물을 0.5N HCl 중에 용해시키고, CHCl3로 추출하였다. 수상을 NaHCO3로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다(0.150g, 33%).
단계 C: N-(7-클로로-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 트라이하이드로클로라이드의 제조: 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.171g, 0.550 m㏖) 및 NMP(3.0㎖)를 수용하고 있는 바이얼을 가온시켜 균질한 용액을 제공하고, 이어서 이것을 주위 온도까지 냉각시켰다. 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.0803㎖, 0.513 m㏖)를 첨가하고, 이 검정색 용액을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 7-클로로-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.100g, 0.367 m㏖)을 NMP(3.0㎖) 용액으로서 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하면서 80℃까지 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도로 평형화하고, 이 혼합물을 EtOAc(30㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 희석시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(1% 7N NH3/MeOH를 첨가하는 15% IPA/CHCl3)에 의해 정제시켜 N-(7-클로로-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드를 얻었다. 이 생성물을 MeOH(4.0㎖) 및 CH2Cl2(1.0㎖) 중에 용해시키고, HCl(3.67㎖, 7.33 m㏖, 2.0M Et2O)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서, 농축시켰다. 얻어진 고체를 이어서 Et2O로 세척하고 최종적으로 헥산류로 세척한 후, 진공 하에 하룻밤 건조시켜 표제의 화합물 0.140g(50%)을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 559 (M+H-3HCl).
실시예 102
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 트라이하이드로클로라이드
단계 A: 3-아이오도-4-나이트로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸의 제조: 플라스크에 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.300g, 1.04 m㏖) 및 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.315g, 1.25 m㏖)를 첨가하고 CH3CN(5.0㎖) 중에 슬러리화하였다. 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.460㎖, 2.28 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 15분 동안 교반하고, 여과시켰다. 회수된 고체를 물에 이어서 Et2O 및 헥산류에 의해 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제의 화합물을 갈색 분말로서 수득하였으며(0.304g, 71%), 이것은 후속의 단계에서 직접 이용되었다.
단계 B: 1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 3-아이오도-4-나이트로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸(0.145g, 0.381 m㏖)을 수용하고 있는 바이얼에 THF(2.4㎖) 및 MeOH(1.2㎖)를 첨가하였다. 이 용액에 Zn 더스트(0.249g, 3.81 m㏖)에 이어서 HCl(2.54㎖, 7.63 m㏖, 3.0M 수성)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1.0시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 GF/F 페이퍼를 통해 여과시키고, 수집된 고체를 CHCl3(30㎖)로 세척하였다. pH가 중성이 될 때까지 얻어진 여과액에 포화 수성 KOAc 용액을 첨가하고 나서, 로첼염 용액을 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 층들을 분리시키고, 수상을 CHCl3로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 나서. Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(1 내지 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 생성물을 농후한 오일로서 수득하였다(0.041g, 47%).
단계 C: 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 트라이하이드로클로라이드의 제조: THF(1.1㎖) 중 1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.040g, 0.18 m㏖)의 용액을 빙/염욕 중에서 -10℃까지 냉각시켰다. LHMDS(0.19㎖, 0.19 m㏖, 1.0M THF)를 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이 검정색 용액에 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제법 A; 0.030g, 0.090 m㏖)의 THF(1.1㎖) 용액을 0℃에서에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃까지 서서히 가온시키고, 이것을 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 반응중지시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취식 TLC(1㎜, NH3와 함께 15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 0.028g을 황갈색 분말로서 얻었다. 이 물질을 MeOH(4.0㎖) 중에 현탁시키고, HCl(0.90㎖, 1.8 m㏖, 2.0M Et2O)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 3시간 동안 교반하고 나서, 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O 중에 슬러리화시키고, 진공 여과에 의해 단리시켰다. 이 고체를 진공 하에 하룻밤 건조시켜 표제의 화합물(62%) 0.035g을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 511 (M+H-3HCl).
실시예 103
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 트라이하이드로클로라이드
단계 A: 2-(클로로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드의 제조: CH2Cl2(4.4㎖) 중 (5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올(0.400g, 2.26 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, SOCl2(0.494㎖, 6.77 m㏖)를 CH2Cl2 용액(2.2㎖)으로서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도로 1시간에 걸쳐서 점차로 가온시키고 나서, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 목적으로 하는 생성물(0.520g, 99%)을 검정색 오일로서 수득하였고, 이것은 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 B: 3-아이오도-4-나이트로-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸의 제조: 둥근 바닥 플라스크에 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.580g, 2.01 m㏖) 및 CH3CN(10㎖)을 첨가하였다. 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.890㎖, 4.41 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2-(클로로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(0.512g, 2.21 m㏖)를 CH3CN 용액(4㎖)으로서 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고 나서, 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NH4Cl(20㎖) 및 EtOAc(60㎖)로 희석시켰다. 상들을 혼합하여 분리시키고, 유기 상을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 생성물 0.490g(54%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: 0℃에서 MeOH(10㎖) 중 3-아이오도-4-나이트로-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸(0.464g, 1.04 m㏖)의 용액에 Zn 더스트(0.339g, 5.18 m㏖)에 이어서 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 주위 온도로 가온시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시켰다. 포화 수성 NH4OAc를 얻어진 여과액에 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 벌크 MeOH를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(25 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 생성물 0.230g(76%)을 황색/오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 트라이하이드로클로라이드의 제조: 0℃에서 건조 DMA(2.0㎖) 중 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 리튬 클로라이드(0.0653g, 0.188 m㏖)의 용액에 POCl3(0.0345㎖, 0.376 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.055g, 0.188 m㏖)을 DMA 용액(1.0㎖)으로서 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도로 점차로 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 2M LiOH(2.5㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3(20㎖)로 그리고 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 층들을 혼합하고 분리시켰다. 수상을 CHCl3로 더욱 추출하고, 유기층들을 합하여 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 생성물을 분취식 TLC(1% 7N NH3/MeOH를 첨가하는 15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드를 황갈색 고체로서 얻었다(0.028g). 이 고체를 MeOH(2.0㎖) 중에 용해시키고, HCl(1.88㎖, 3.76 m㏖, Et2O 중 2.0M)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서, 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 세척하고, 최종적으로 헥산류로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(0.032g, 24%)을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 579 (M+H-3HCl).
실시예 104
N-(1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
단계 A: 3-(브로모메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조: 1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온(0.54g, 4.4 m㏖)을 CCl4(100㎖)에 첨가하였다. N-브로모숙신이미드(0.78g, 4.4 m㏖) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.11g, 0.44 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 냉각시키고, 여과시키고 나서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(10㎖) 중에 현탁시키고 여과시켜 3-(브로모메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.29g, 수율 32%)을 고체로서 수득하였다.
단계 B: 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조: 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.38g, 1.3 m㏖)을 DMF(4㎖) 중 K2CO3(0.36g, 2.6 m㏖)와 15분 동안 반응시켰다. 3-(브로모메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.28g, 1.4 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(30㎖)로 희석시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3와 포화 수성 NaHCO3 간에 분액시켰다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(8㎖) 중에 현탁시키고, 20분 동안 교반하고 나서, 여과시켜 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.27g, 수율 50%)을 고체로서 수득하였다.
단계 C: 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조: 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.26g, 0.63 m㏖)을 MeOH(6㎖)에 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 아연(0.21g, 3.2 m㏖)을 첨가하였다. 포화 수성 NH4Cl(6㎖)을 적가하고, 이 반응 혼합물을 90분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응물을 MeOH(50㎖)로 희석시키고, 5분 동안 교반하고 나서, 여과시켰다. 얻어진 여과액을 포화 NH4OAc로 희석시키고, MeOH를 진공 하에 제거하였다. 이 수성 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.12g, 수율 71%)을 고체로서 수득하였다.
단계 D: N-(1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드의 제조: 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.072g, 0.21 m㏖)을 DMA(1㎖)에 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 오염화인(0.038㎖, 0.41 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.035g, 0.14 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고 나서, 2M LiOH(2㎖) 중에 현탁시켰다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서 CHCl3 및 포화 수성 NaHCO3로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수상을 CHCl3로 추출하였다. 유기층들을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취식 박층 크로마토그래피(1:6 MeOH:CH2Cl2 중 2.3M NH3)에 의해 정제시키고, MeOH(2㎖)에 첨가하고, HCl(Et2O 중 2M, 2㎖)과반응시켰다. 이 혼합물을 60분 동안 교반하고 나서, 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O 중에 현탁시키고, 여과시켜, N-(1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드(0.035g, 수율 41%)를 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 541 (M+H-2HCl).
실시예 105
N-(1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
3-(브로모메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠으로 교체하여, 실시예 104의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 555 (M+H).
실시예 106
N-(1-((1-메틸-1H-이미다조l-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
3-(브로모메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드로 교체하여, 실시예 104의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 514 (M+H).
실시예 107
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 3-아이오도-4-나이트로-1-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸의 제조: 2-Tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘(0.48㎖, 2.4 m㏖)을 CH3CN(4㎖) 중 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.30g, 1.0 m㏖) 및 2-(2-브로모에틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.30g, 1.1 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, H2O(35㎖)로 희석시키고, 30분 동안 교반하고 나서, CHCl3로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-아이오도-4-나이트로-1-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸(0.14㎎, 34%)을 고체로서 수득하였다.
단계 B: 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드: 3-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 3-아이오도-4-나이트로-1-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸로 교체하여, 실시예 104의 단계 C 내지 E에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 525 (M+H).
실시예 108
N-(1-((1H-벤조[d]이미다조l-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
3-(브로모메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 tert-뷰틸 5-(브로모메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트와 tert-뷰틸 6-(브로모메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트의 혼합물로 교체하여, 실시예 104의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 550 (M+H).
실시예 109
N-(1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 1-(2,4-다이플루오로벤질)-4-나이트로-1H-인다졸: 0℃까지 냉각된 아세톤(3㎖) 중 4-나이트로-1H-인다졸(0.200g, 1.226 m㏖)의 용액에 KOH(0.103g, 1.839 m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, 1-(브로모메틸)-2,4-다이플루오로벤젠(0.173㎖, 1.349 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고 농축시키고 나서, 잔류물을 실리카겔(헥산류 중 5 내지 25% EtOAc) 상에서 정제시켜 1-(2,4-다이플루오로벤질)-4-나이트로-1H-인다졸(0.142g, 수율 40%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민: 4:1 v/v EtOH/물(5㎖) 중 1-(2,4-다이플루오로벤질)-4-나이트로-1H-인다졸(0.142g, 0.491 m㏖), 염화암모늄(0.013g, 0.245 m㏖)의 용액을 철(0.274g, 4.91 m㏖)로 처리하고, 2시간 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 EtOAc/물에 넣고, 유리 섬유 여과지를 통해 여과시키고 나서 재차 농축시켜 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민(0.096㎎, 수율 75%)을 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 C: N-(1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드: 염화메틸렌(0.163㎖, 0.326 m㏖) 중 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.070g, 0.296 m㏖) 및 2M 용액의 염화옥살릴을 촉매량의 DMF와 함께 염화메틸렌(2㎖) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 수 분 동안 교반하고 나서, 염화메틸렌 약 1㎖ 중 용액으로서 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민(0.084g, 0.326 m㏖)으로 처리하고 나서, 다이아이소프로필에틸아민(0.062㎖, 0.356 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반 후, 잔류물을 물/염화메틸렌에서 진탕시키고, 현탁된 고체를 여과에 의해 수집하여 N-(1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.070g, 수율 50%)를 수득하였다. MS (APCI) m/z = 478 (M+H).
실시예 110
N-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 406 (M+H).
실시예 111
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 443 (M+H).
실시예 112
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 443 (M+H).
실시예 113
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 450 (M+H).
실시예 114
N-(1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 472 (M+H).
실시예 115
N-(1-(사이클로헥실메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-(사이클로헥실메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 448 (M+H).
실시예 116
tert-뷰틸 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 tert-뷰틸 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 549 (M+H).
실시예 117
(R)-tert-뷰틸 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 (R)-tert-뷰틸 3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 549 (M+H).
실시예 118
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 457 (M+H).
실시예 119
N-(1-(3-(벤질옥시)벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-(3-(벤질옥시)벤질)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 548 (M+H).
실시예 120
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 510 (M+H).
실시예 121
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 443 (M+H).
실시예 122
tert-뷰틸 4-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 tert-뷰틸 4-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 549 (M+H).
실시예 123
tert-뷰틸 2-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)몰폴린-4-카복실레이트
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 tert-뷰틸 2-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)몰폴린-4-카복실레이트로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 551 (M+H).
실시예 124
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 C에서의 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 457 (M+H).
실시예 125
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-벤질-1H-인다졸-4-아민으로 각각 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 398 (M+H).
실시예 126
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-벤질-1H-인다졸-4-아민으로 각각 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 368 (M+H).
실시예 127
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-벤질-1H-인다졸-4-아민으로 각각 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 412 (M+H).
실시예 128
N-(1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 각각 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 376 (M+H).
실시예 129
N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 및 1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 각각 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 369 (M+H).
실시예 130
N-(1-(3-하이드록시벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
MeOH(2㎖) 중에 N-(1-(3-(벤질옥시)벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.022g, 0.040 m㏖)의 용액을 아르곤으로 퍼지시키고, 10% 탄소상 팔라듐(0.002g)으로 처리하고 나서, 더욱 아르곤으로 퍼지시킨 후, 수소 풍선에 부착하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 유리 섬유 여과지를 통해 여과시킨 후, MeOH로 세척하고, 농축 후, 잔류물을 실리카겔(DCM 중 1 내지 3% MeOH) 상에서 정제시켜 N-(1-(3-하이드록시벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.003g, 수율 18%)를 베이지색 오일로서 수득하였다. MS (APCI) m/z = 458 (M+H).
실시예 131
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
DCM(1㎖)중 tert-뷰틸 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.056g, 0.10 m㏖)의 용액을 다이옥산(1㎖) 중 4N 염산으로 주위 온도에서 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 농축시켜 7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.0046g, 수율 93%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS (APCI) m/z = 449 (M+H).
실시예 132
N-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: tert-뷰틸 3-((4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트: DMA(3㎖) 중 4-나이트로-1H-인다졸(0.200g, 1.23 m㏖)의 용액에 60% 수소화 나트륨(0.074g, 1.84 m㏖)을 주위 온도에서 첨가하였다. 30분 후, tert-뷰틸 3-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.544g, 1.47 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하고, 물로 희석시키고 나서, DCM으로 추출하고, 건조(상 분리기 실리콘 처리된 여과지) 후, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(DCM 중 10 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 tert-뷰틸 3-((4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.176g, 수율 40%)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 B: 4-나이트로-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인다졸: DCM(1.6㎖) 중 tert-뷰틸 3-((4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.118g, 0.327 m㏖)이 용액을 트라이플루오로아세트산(0.4㎖)으로 주위 온도에서 처리하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이 용매를 농축시키고, 얻어진 검을 고진공 하에 건조시켜 4-나이트로-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인다졸(0.108g, 수율 92%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 1-(3-((4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논: DCM(1㎖) 중 4-나이트로-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인다졸(0.050g, 0.139 m㏖), 트라이에틸아민(0.097㎖, 0.699 m㏖)의 용액을 아세트산 무수물(0.0158㎖, 0.168 m㏖)로 주위 온도에서 처리하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응중지시키고, DCM으로 추출하고 나서, 건조(상 분리기 실리콘 처리된 여과지) 후, 농축시켜 1-(3-((4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논(0.022g, 수율 52%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 1-(3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논: MeOH(1㎖) 중 1-(3-((4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논(0.022g, 0.073 m㏖)의 용액을 아르곤으로 퍼지시키고, 10% 탄소상 팔라듐(0.002g)으로 처리하고, 더욱 아르곤으로 퍼지시킨 후, 수소 풍선에 부착하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 유리 섬유 여과지를 통해 여과시키고, MeOH로 세척 후, 농축시켜 1-(3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논(0.020g, 수율 100%)을 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 E: N-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드: 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-(3-((4-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 491 (M+H).
실시예 133
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-페닐-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 4-나이트로-1-페닐-1H-인다졸: EtOH(1.5㎖) 및 아세트산(0.15㎖) 중 2,6-다이나이트로벤즈알데하이드(0.200g, 1.020 m㏖) 및 페닐 하이드라진(0.120㎖, 1.224 m㏖)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안교반하였다. 얻어진 적색 용액을 농축시키고, 이 적색 잔류물을 EtOH(20㎖) 중에 용해시키고, 물(2㎖) 중 수산화칼륨(0.224g, 4.0 m㏖)의 용액으로 처리하였다. 교반을 주위 온도에서 2시간 동안 계속하였다. 이 용액을 흑색 고체로 농축시키고 EtOAc(100㎖)에 용해시킨 후, 1N 염산(50㎖×3), 포화 수성 중탄산나트륨(25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고(상 분리기 실리콘 처리된 여과지), 농축시켜 갈색 고체를 얻고, 이어서 실리카겔(헥산류 중 10 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 4-나이트로-1-페닐-1H-인다졸(0.140g, 수율 57%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 1-페닐-1H-인다졸-4-아민: 4:1 v/v EtOH/물(5㎖) 중 4-나이트로-1-페닐-1H-인다졸(0.140g, 0.585 m㏖), 염화암모늄(0.016g, 0.293 m㏖)의 용액을 철(0.327g, 5.85 m㏖)로 처리하고, 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/물 중에 넣고, 유리 섬유 여과지를 통해 여과시킨 후 농축시켜 1-페닐-1H-인다졸-4-아민(0.071g, 수율 58%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-페닐-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드: 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-페닐-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 428 (M+H).
실시예 134
N-(1-벤질-5-브로모-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 1-벤질-1H-인다졸-4-아민: 4:1 v/v EtOH/물(10㎖) 중 1-벤질-4-나이트로-1H-인다졸(0.404g, 1.595 m㏖), 염화암모늄(0.043g, 0.798 m㏖)의 용액을 철(0.891g, 15.95 m㏖)로 처리하고 나서 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc/물에 넣고, 유리 섬유 여과지를 통해 여과시키고 나서 재차 농축시켜 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(0.353㎎, 수율 99%)을 수득하였다.
단계 B: 1-벤질-5-브로모-1H-인다졸-4-아민: DMF(2㎖) 중 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(0.087g, 0.39 m㏖)의 용액을 N-브로모숙신이미드(0.069g, 0.39 m㏖)로 주위 온도에서 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 건조(상 분리기 실리콘 처리된 여과지) 후, 농축시키고, 실리카겔(헥산류 중 10 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 1-벤질-5-브로모-1H-인다졸-4-아민(0.005g, 수율 4%)을 수득하였다.
단계 C: N-(1-벤질-5-브로모-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드: 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-벤질-5-브로모-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 522 (M+2H).
실시예 135
N-(1-벤질-7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-4-아민: DMF(2㎖) 중 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(0.080g, 0.36 m㏖)의 용액을 N-클로로숙신이미드(0.053g, 0.39 m㏖)로 주위 온도에서 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 건조(상 분리기 실리콘 처리된 여과지) 후, 농축시키고, 실리카겔(헥산류 중 10 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-4-아민(0.035g, 수율 38%)을 수득하였다.
단계 B: N-(1-벤질-7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드: 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-벤질-7-클로로-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 476 (M+H).
실시예 136
N-(1-벤질-5,7-다이클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 1-벤질-5,7-다이클로로-1H-인다졸-4-아민: DMF(2㎖) 중 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(0.080g, 0.36 m㏖)의 용액을 N-클로로숙신이미드(0.053g, 0.39 m㏖) 주위 온도에서 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(상 분리기 실리콘 처리된 여과지) 후, 농축시키고, 실리카겔(헥산류 중 10 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 1-벤질-5,7-다이클로로-1H-인다졸-4-아민(0.008g, 수율 9%)을 수득하였다.
단계 B: N-(1-벤질-5,7-다이클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드: 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-벤질-5,7-다이클로로-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 510 (M+).
실시예 137
N-(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-4-아민: DMF(2㎖) 중 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(0.080g, 0.36 m㏖)의 용액을 N-클로로숙신이미드(0.053g, 0.39 m㏖)로 주위 온도에서 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(상 분리기 실리콘 처리된 여과지) 후, 농축시키고, 실리카겔(헥산류 중 10 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-4-아민(0.035g, 수율 38%)을 수득하였다.
단계 B: N-(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조 [1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드: 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-4-아민으로 교체해서, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 476 (M+).
실시예 138
N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 6-클로로피콜리네이트의 제조: EtOH(100㎖) 중 6-클로로피콜린산(5.01g, 31.8 m㏖)에 농축 HCl(6㎖, 78 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 동안 가열 환류시키고, 주위 온도까지 냉각시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100㎖) 중에 용해시키고, NaOH(2M) 수용액을 pH = 8이 될 때까지 첨가하였다. 수층을 이어서 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 목적으로 하는 생성물(85%)을 수득하였다.
단계 B: 에틸 6-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트의 제조: 제1플라스크에 1,4-다이옥산/H2O(50㎖/10㎖)를 주입하였다. 이 플라스크를 0℃까지 냉각시키고, 20분 동안 진공을 적용하였다. 제2플라스크에 에틸 6-클로로피콜리네이트(4.200g, 22.63 m㏖), 칼륨 아이소프로페닐트라이플루오로보레이트(4.353g, 29.42 m㏖), K2CO3(4.378g, 31.68 m㏖), 다이아세톡시팔라듐(0.1524g, 0.6789 m㏖) 및 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(0.6959g, 1.358 m㏖)를 주입하였다. 이 플라스크를 또한 진공으로 배기시키고, N2로 도로 충전시키는 것을 3회 실시하였다. 냉 탈기된 다이옥산/H2O 용액을 제2플라스크에 첨가하고 나서, 진공으로 배기하고 아르곤으로 도로 충전하는 것을 5회 실시하였다. 반응 혼합물을 이어서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척 후, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 이용하였다.
단계 C: 에틸 6-아이소프로필피콜리네이트의 제조: EtOH(50㎖) 중 에틸 6-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트(4.63g, 24.2 m㏖)에 Pd/C(0.61g, 0.573 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 및 수소로 각 3회씩 퍼지시켰다. 수소 풍선에 이 반응물을 3시간 동안 적용시켰다. 이 반응물을 이어서 질소로 퍼지시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과 후, EtOH(100㎖)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거시켜 목적으로 하는 생성물(93%)을 수득하였다.
단계 D: (6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올의 제조: 0℃에서 THF(50㎖) 중 에틸 6-아이소프로필피콜리네이트(4.63g, 24.0 m㏖)에 LAH(0.909g, 24.0 m㏖)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 황산나트륨 10수화물을 이용해서 주의해서 반응중지시켰다. 반응 혼합물을 이어서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, Et2O(200㎖)로 세척하였다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜 목적으로 하는 생성물(86%)을 수득하였다.
단계 E: 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드의 제조: 0℃에서 DCM(20㎖) 중 (6-아이소프로필피리딘-2-일)메탄올(3.13g, 20.7 m㏖)에 이염화황(12.3g, 104 m㏖)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거시켜 목적으로 하는 생성물(98%)을 수득하였다.
단계 F: 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: DMF(50㎖) 중 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(4.91g, 20.3 m㏖)에 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드(4.18g, 20.3 m㏖) 및 K2CO3(8.41g, 60.8 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 현탁액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 여과 후 실리카겔 플래시 크로마토그래피(1:2 EtOAc/헥산류)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(67%)을 수득하였다.
단계 G: 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: EtOH(30㎖) 중 3-브로모-1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(2.10g, 5.60 m㏖)에 Pd(OH)2/C(1.21g, 1.72 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N2 및 H2로 각각 3회 퍼지시켰다. 이 반응물에 이어서 H2를 45 psi까지 주입하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시켰다. 셀라이트(등록상표)를 EtOH(200㎖)로 세척하고 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 2:1)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(68%)을 수득하였다.
단계 H: 1 N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(188㎎, 0.595 m㏖)에 NMP(5㎖, 리튬염으로 채워진 25㎖ 플라스크 내로 직접 오븐 건조된 MgSO4 상에서 증류됨)를 첨가하였다. 히트 건(heat gun)을 이용해서 출발 물질을 용해시켰다. 플라스크를 0℃까지 냉각시키고 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(94.2㎕, 0.590 m㏖)를 적가하였다. 첨가 완결 후 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 또 다른 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 투명한 용액에서 다소 흐린 용액으로 변하였다. 이 반응 혼합물에 1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(120㎎, 0.451 m㏖)을 한번에 첨가하고, 이 반응물을 88℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 농후한 오일로 될 때까지 NMP를 진공 증류(동일 욕 온도에서)에 의해 제거시켰다. 이 농후한 오일에 H2O(10㎖) 중 NaOH(1.8 m㏖)를 첨가하고, 이 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 주위 온도까지 냉각시키고, 이 검정색 용액의 pH를 포화 NH4Cl로 pH 12 내지 13으로 조정하였다. 이 용액을 0℃까지 냉각시키고 H2O(20㎖)를 첨가하였다. 30분 동안 교반을 계속하였으며, 이때 이 용액으로부터 고체가 석출되었다. 이 혼합물을 여과시키고, 얻어진 여과액을 포화 NaHCO3 및 H2O로 세척하였다. 얻어진 고체를 DCM 중에 용해시키고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 MTBE와 함께 분쇄시켜 최종 생성물(15%)을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 553.1 (M+H).
실시예 139
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제조: 0℃에서 아세트산(100㎖) 중 에틸 2,4-다이옥소펜타노에이트(20.1g, 127 m㏖)에 아이소프로필하이드라진(9.42g, 127 m㏖)을 적가하였다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 EtOAc/H2O(300㎖/100㎖)로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액(100㎖), H2O(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(1:2 EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(31%)을 수득하였다.
단계 B: (1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올의 제조: 0℃에서 THF(50㎖) 중 에틸 1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(7.68g, 39.1 m㏖)에 LAH(1.49g, 39.1 m㏖)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서, 주의해서 황산나트륨 10수화물로 반응중지시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, Et2O(200㎖)로 세척하였다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜 목적으로 하는 생성물(88%)을 수득하였다.
단계 C: 3-(클로로메틸)-1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드의 제조: 0℃에서 DCM(20㎖) 중 (1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(5.3g, 34 m㏖)에 이염화황(20g, 172 m㏖)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거시켜 목적으로 하는 생성물(99%)을 수득하였다.
단계 D: N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 단계 F 중 2-(클로로메틸)-6-아이소프로필피리딘 하이드로클로라이드를 3-(클로로메틸)-1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드로 교체해서, 실시예 66(단계 F 내지 H)의 방법에 따라 3-(클로로메틸)-1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 556.1 (M+H).
실시예 140
N-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-(메톡시메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산, 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸 및 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠으로부터 실시예 139의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 472.3 (M+H).
실시예 141
N-(1-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-(메톡시메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산, 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠으로부터 실시예 139의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 476.2 (M+H).
실시예 142
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-(메톡시메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산, 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸 및 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘으로부터 실시예 139의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 457.2 (M+H).
실시예 143
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(3-메틸벤질)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-(메톡시메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산, 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸 및 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠으로부터 실시예 139의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 456.3 (M+H).
실시예 144
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 5-플루오로피리딘-2-아민(1g, 8.92 m㏖) 및 에틸 2,3-다이클로로-3-옥소프로프로파노에이트(39.6g, 10.7 m㏖, 벤젠 중 5%)를 에탄올 75㎖와 함께 플라스크에 첨가하고 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 물질을 메탄올과 아세트산 에틸(5% MeOH/아세트산 에틸 중 Rf = 0.4)을 이용하는 실리카켈 상에서 정제시켜 목적으로 하는 화합물 110㎎을 왁스상 고체로서, LC에 의해 95% 순도로 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 209.2 (M+H).
단계 B: 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: 에틸 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.10g, 0.48 m㏖) 및 수산화리튬 1수화물(0.020g, 0.48 m㏖)을 물, THF 및 에탄올(1:2:1)의 혼합물에 첨가하고, 65℃에서 6시간 동안 밀봉 바이얼에서 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 목적으로 하는 생성물 87㎎을 수득하였다. MS(ES+APCI) m/z = 181.1 (M+H).
단계 C: 1-벤질-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 4-나이트로-1H-인다졸(1.0g, 6.13 m㏖) 및 탄산칼륨(1.69g, 12.3 m㏖)을 DMF에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 생성물을 아세트산 에틸로 추출하고 나서 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 갈색 고체를 헥산류/아세트산 에틸을 이용하는 실리카겔 상에서 정제시켰다. 첫번째 단리된 피크(730㎎)는, NMR에 의해 확인된 바와 같이, 목적으로 하는 1-벤질 활성 이성질체(regioisomer)였다.
단계 D: 1-벤질-1H-인다졸-4-아민의 제조: 4:1 에탄올/물(10㎖) 중 1-벤질-4-나이트로-1H-인다졸(0.40g, 1.59 m㏖)을 염화암모늄(0.043g, 0.79 m㏖)으로 처리하고 나서, Fe(0)(0.89g, 15.95 m㏖)로 처리하고, 1시간 동안 가열하였다. 단일 생성물을 HPLC 상에서 관찰하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세트산 에틸 중에서 진탕시킨 후, GF/F 페이퍼를 통해서 여과시키고, 농축시켜, 오렌지색의 조질의 검 353을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 224.3 (M+H).
단계 E: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.083g, 0.46 m㏖)을 다이클로로메탄에 현탁액으로서 첨가하고 나서, 이염화옥살릴(0.28㎖, 0.55 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고 나서, 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(0.10g, 0.46 m㏖, 상기 단계 D) 및 N-에틸-아이소프로필프로판-2-아민(0.11㎖, 0.60 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 얻어진 조질의 물질을 아세트산 에틸 및 메탄올(아세트산 에틸 중 5% MeOH 중 Rf = 0.18)을 이용하는 실리카겔 상에서 정제시켜 목적으로 하는 생성물 20㎎을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 386.4 (M+H).
실시예 145
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
환류 응축기 및 질소 배관이 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(16.7㎎, 0.057 m㏖), N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(23㎎, 0.052 m㏖), Pd(PPh3)4(3.0㎎, 0.003 m㏖) 및 탄산칼륨(36㎎, 0.26 m㏖)을 주입하였다. 이 플라스크에 물/DMF/CH3CN 혼합물(1:1:4.5; 0.1:0.1:0.6㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 질소 하에 탈기시키고 나서, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 얻어진 현탁액을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물에 8% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물 13.9㎎을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 534 (M+H) 검출됨.
실시예 146
7-아세틸-N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
질소로 플러싱된 건조된 플라스크에 N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(150㎎, 0.34 m㏖), 트라이-o-톨릴포스핀(20㎎, 0.067 m㏖), 트리스-다이벤질리덴아세톤 다이팔라듐(0)(31㎎, 0.033 m㏖), 무수 DMF(4.5㎖) 및 트라이뷰틸(1-에톡시비닐)스탄난(0.13㎖, 0.39 m㏖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에 즉시 탈기시키고, 트라이에틸아민(0.056㎖, 0.40 m㏖)을 첨가하고 나서, 플라스크를 100℃에서 6시간 가열하였다. 냉각된 반응물에 농축 수성 염산(0.5㎖)을 첨가하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 과잉의 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응중지시키고, 얻어진 현탁액을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물에 4% MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 적으로 하는 생성물 55㎎을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 410 (M+H) 검출됨.
실시예 147
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
1:1 THF/MeOH 혼합물(0.2㎖) 중 7-아세틸-N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 146; 10㎎, 0.024 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 과잉의 수소화붕소 나트륨(3.7㎖, 0.10 m㏖)으로 처리하고 하룻밤 교반을 계속하였다. 이 반응물을 과잉의 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응중지시키고, 얻어진 현탁액을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물에 MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물 8.8㎎을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 412 (M+H) 검출됨.
실시예 148
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(1-몰폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
DCM(0.6㎖) 중 7-아세틸-N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 146; 10.8㎎, 0.026 m㏖)의 용액에 몰폴린(3 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(28㎎, 0.13 m㏖, 5 당량)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 주위 온도에서 100시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 과잉의 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응중지시키고, 얻어진 현탁액을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물에 MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물 0.3㎎을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 481 (M+H) 검출됨.
실시예 149
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 5-(브로모메틸)-2-메틸티아졸의 제조: 무수 DMF(3㎖) 중 (2-메틸티아졸-5-일)메탄올(335㎎, 2.59 m㏖)의 용액에 트라이페닐포스핀(1.02g, 3.89 m㏖) 및 사브롬화탄소(1.29g, 3.89 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤(약 18시간) 교반하고 나서, 물(10㎖) 및 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 상들을 분리시켰다. 수상을 EtOAc(2×25㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 이 조질의 생성물에 헥산류:EtOAc(10:1)를 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 플래시 액체 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물(0.498㎎)을 수득하였다.
단계 B: 5-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-2-메틸티아졸의 제조: 무수 DMF(3㎖) 중 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(441㎎, 1.53 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(422㎎, 3.05 m㏖) 및 5-(브로모메틸)-2-메틸티아졸(440㎎, 2.30 m㏖)을 주위 온도에서 그리고 질소 분위기 하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤(약18시간) 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖) 및 EtOAc(20㎖)로 희석시켰다. 상들을 분리시키고, 수상을 EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 농축시키고, 잔류물에 헥산류:EtOAc(10:1)를 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 플래시 액체 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물(611㎎)을 수득하였다.
단계 C: 3-아이오도-1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: EtOH/물(4:1, 10㎖) 중 5-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-2-메틸티아졸(332㎎, 0.830 m㏖)의 용액에 철 분말(463㎎, 8.30 m㏖) 및 염화암모늄(44.4㎎, 0.83 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 격렬한 자석 교반에 의해 85℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 농축시킨 후, EtOAc(40㎖) 및 트라이에틸아민(10㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 85℃에서 20분 동안 가열하고 나서, 45℃까지 냉각시키고, 셀라이트 마개를 통해서 여과시키고, 해당 마개를 MeOH(30㎖)로 헹구었다. 유기 여과액을 합하여 농축시키고, 잔류물을 DCM(3×30㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 목적으로 하는 생성물(307㎎)을 수득하였다.
단계 D: N-(3-아이오도-1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 무수 THF(3㎖) 중 3-아이오도-1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(40㎎, 0.11 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 질소 분위기 하에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M, 0.24㎖)로 처리하였다. 얻어진 갈색 용액을 무수 THF(3㎖) 중 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(35.9㎎, 0.11 m㏖)의 냉각된(빙수) 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 물(10㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 아세트산 에틸 및 다이클로로메탄으로 철저히 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 고체를 여과에 의해 제거하고, 얻어진 여과액을 농축시켜 오일을 얻었다. 이 조질의 오일에 MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여, 목적으로 하는 생성물 11.6㎎을 수득하였다.
단계 E: 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 무수 EtOH(1㎖) 중 N-(3-아이오도-1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(11.5㎎, 0.018 m㏖)의 용액을 Pd/C(Degussa, 습식, 10중량%, 2㎎)로 처리하고, 이 반응 플라스크를 수소로 플러싱하고, 주위 온도에서이 교반을 7시간 동안 계속하였다. 이 반응물을 DCM으로 희석시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 얻어진 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물에 암모니아/MeOH/DCM을 용리액으로서 이용하는 실리카 상에서의 분취식 박층 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물 1.9㎎을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 531 (M+H) 검출됨.
실시예 150
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: MeOH(25㎖) 중 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(실시예 89, 단계 A 내지 B; 1.00g, 2.54 m㏖)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 아연 더스트(0.829g, 12.7 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고(25㎖), 이 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 나서, 주위 온도로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 추가의 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고(12.5㎖), 이 혼합물을 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시켰다. 얻어진 여과액에 포화 수성 NH4OAc를 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켜 벌크 MeOH를 제거하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(2 내지 20% IPA/CHCl3)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물 0.428g(70%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: LHMDS(1.595㎖, 1.595 m㏖, 1.0M THF)를 0℃에서 THF(4㎖) 중 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.190g, 0.7974 m㏖)의 용액에 적가하여, 검정색 용액을 얻었다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 나서, 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제법 A; 0.5566g, 1.674 m㏖)를 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층들을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(5% NH4OH/MeOH를 이용하는 5 내지 20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 목적으로 하는 생성물 0.254g(61%)을 담갈색 분말로서 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 525 (M+H).
실시예 151
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-페네틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-아민을 1-페네틸-1H-인다졸-4-아민으로 교체하여, 실시예 109의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI) m/z = 456 (M+H).
실시예 152
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 7-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 2-아미노아이소니코티노나이트릴(4.6g, 38.6 m㏖)에 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트(184㎖, 57.9 m㏖) 및 EtOH(10㎖)를 첨가하고, 이 반응물을 75℃까지 6시간 동안 가열하였다. 석축된 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분액시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켜 미반응 아미노-아이소니코티노나이트릴 1.4g(30%)을 얻었다. 얻어진 여과액을 농축시켜 베이지색 고체를 얻었고, 이것을 또한 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분액시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜 베이지색 고체 6.4g을 얻었다. 이 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(30 내지 50% EtOAc/헥산류)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 2.23g(26%)을 수득하였다.
단계 B: 7-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: THF:EtOH:물(1:2:1) 100㎖ 중 에틸 7-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(2.23g, 10.4 m㏖)의 혼합물에 LiOH(0.248g, 10.4 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, 물로 희석시키고 나서, 빙욕에서 냉각시키고, 1M HCl을 이용해서 pH = 3으로 조정하여 백색 석출물을 생성시켰다. 이 석출물을 진공 여과에 의해 제거하고, 메탄올 공비혼합물과 함께 진공 하에 건조시켜, 표제의 화합물 1.62g을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: CH2Cl2 0.200㎖ 중 7-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.0527g, 0.282 m㏖)의 용액에 DMF 1점적에 이어서 염화옥살릴(1.1 당량, 2M CH2Cl2)을 첨가하였다. 이 반응물을 기포발생이 사라질 때까지 5분 동안 교반하였다. 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(0.0629g, 0.282 m㏖)을 CH2Cl2 0.600㎖ 중 용액으로서 첨가학 이어서 DIEA(1.2 당량)를 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, 고체를 Et2O, 물, 2M Na2CO3, 물로 세척하고, 최종적으로 Et2O로 재차 세척하여, 목적으로 하는 생성물을 베이지색 고체로서 0.072g(65%) 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 393 (M+H).
실시예 153
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: THF(3㎖) 중 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제법 A; 0.239g, 0.719 m㏖)의 혼합물에 H2O에 이어서 LiOH(0.0344g, 1.44 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 밀봉 튜브로 옮기고, 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 조질의 목적으로 하는 생성물 0.230g을 담황색 발포체로서 얻었으며, 이것은 후속의 단계에서 직접 이용되었다.
단계 B: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: CH2Cl2 중 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.0585g, 0.189 m㏖)의 용액에 DMF 1점적을 가하였다. 염화옥살릴(1.1 당량, 2M CH2Cl2)을 첨가하고, 이 반응물을 기포발생이 사라질 때까지(약 5분) 주위 온도에서 교반하였다. 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(0.042g, 0.189 m㏖)을 첨가하고 이어서 DIEA(1.2 당량)를 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, Et2O, 물로 세척하고 나서, 최종적으로 Et2O로 재차 세척하였다. 담황색 고체를 건조시켜, 조질의 생성물 0.027g을 얻었다. 이 조질의 물질을 0 내지 90% ACN/물의 구배를 이용해서 용리시키는 역상 크로마토그래피를 이용해서 정제시켜 목적으로 하는 생성물 0.007g(7%)을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 510 (M+H).
실시예 154
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
7-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 6-사이아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산으로 교체하여, 실시예 152의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 393 (M+H).
실시예 155
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 1-벤질-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 4-나이트로-1H-인다졸(1.00g; 6.13 m㏖), 브롬화벤질(1.15g; 6.74 m㏖) 및 탄산칼륨(1.69g; 12.3 m㏖)을 DMF(15㎖)와 혼합하고, 주위 온도에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)에 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 합해서 건조시키고(황산나트륨), 여과 후 감압 하에 증발시켜, 갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 헥산/아세트산 에틸(20:1 내지 10:1 내지 5:1)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용리액에 대한 첫번째 성분은 목적으로 하는 활성 이성질체였고, 이것은 황색 고체로서 수득하였다(730㎎). 다른 활성 이성질체는 용리액에 대해서 두번째 성분이었다(650㎎).
단계 B: 1-벤질-1H-인다졸-4-아민의 제조: 에탄올/물(4:1; 5㎖) 중 1-벤질-4-나이트로-1H-인다졸(150㎎; 0.592 m㏖), 철 분말(331㎎; 5.92 m㏖) 및 염화암모늄(16㎎; 0.296 m㏖)의 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산 에틸/트라이에틸아민(4:1; 5㎖)과 혼합하여, 1시간 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고 나서, 실리카 패드를 통해서 여과시키고, 아세트산 에틸로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거시켜 목적으로 하는 생성물을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 그대로 이용되었다.
단계 C: 에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 5-브로모피리딘-2-아민(5.22g, 30.2 m㏖)과 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트(5.00g, 33.2 m㏖)(Toronto Research Chemicals; 벤젠에 대한 5% 용액)의 혼합물을 에탄올(151㎖, 30.2 m㏖) 중에서 질소 하에 교반하였다. 이 혼합물을 75℃로 4시간 동안, 이어서, 주위 온도에서 2일 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거시켜 고체 잔류물을 얻었고, 이것을, 헥산/아세트산 에틸(6:4 내지 4:6)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적으로 하는 생성물을 고체로서 수득하였다(2.40g; 30%).
단계 D: 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: 리튬 하이드록사이드(0.427g, 17.8 m㏖)를 THF/에탄올의 4:1 혼합물 20㎖ 중 에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(2.40g, 8.92 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 이 혼합물의 pH를 (수성 무기산의 첨가에 의해) 중성으로 조절하여 회백색 고체의 상당한 석출을 유발하였다. 이 고체를 여과에 의해 단리시키고, 감압 하에 건조시켜 목적으로 하는 생성물(2.0g; 93%)을 수득하였다.
단계 E: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(200㎎; 0.83 m㏖)을 촉매량(0.005㎖)의 DMF를 지니는 염화메틸렌(2㎖) 중에 현탁시켰다. 염화옥살릴(0.913 m㏖; 다이클로로메탄 상의 2M 용액)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 기포가 사라질 때까지(약 30분) (경우에 따라 환기시켜 기체를 방출시키면서) 밀봉 바이얼 속에서 교반하였다. 백색 현탁액이 얻어졌다. 다이아이소프로필에틸아민(188㎕; 1.08 m㏖)을 첨가하였다. 투명한 용액이 얻어졌다. 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(185㎎; 0.83 m㏖)을 염화메틸렌 중 용액으로서 첨가하고 나서 추가의 다이아이소프로필에틸아민(188㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하고for 24시간. 현탁액이 얻어졌다. 이혼합물을 에터(10㎖)로 희석시키고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 패드를 에터 및 물로 세척하고, 고체를 진공 하에 건조시켜, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(175㎎). MS (APCI) 포지티브 스캔, m/z = 446, 449 (M+H).
실시예 156
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘의 제조: 플라스크에 2-클로로-4-나이트로피리딘(100g, 630.7 m㏖) 및 2-메톡시에탄올(746.8㎖, 9461 m㏖)을 건조 질소의 분위기 하에 주입하였다. 혼합물을 빙/수욕을 이용해서 교반하면서 0℃까지 냉각시켰다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(81.95g, 693.8 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 빙/수욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고. 물(500㎖)을 첨가하고, 해당 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘 금색 오일로서 수득하였다(115g).
단계 B: 4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민의 제조: 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘(30.0g; 159.9 m㏖), X-PHOS(3.03g, 6.356 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(2.26g; 2.468 m㏖)을 반응 플라스크 내에서 건조 질소의 분위기 하에 배합하였다. 무수 테트라하이드퓨란(150㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물은, 플라스크를 교대로 배기시키고 나서 건조 질소(3회)를 채움으로써 탈기시켰다. 이 혼합물을 빙/수욕을 이용해서 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. LHMDS(325㎖, 325.0 m㏖)를 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 투입 깔때기에 의해 첨가하였다. 이 빙/수욕을 제거하고, 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다(60 내지 65℃). 혼합물을 냉각시킨 후, 빙/수욕을 제자리에 놓았다. 염산(2N; 300㎖)을 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 교반 하에 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 메틸 t-뷰틸 에터(300㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 수산화나트륨(50%; 10㎖)의 첨가에 의해 염기성화시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 다이클로로메탄 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 헵탄(300㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 진공 하에 초기 부피의 약 1/3까지 농축시켰다. 헵탄(200㎖)을 첨가하였다. 더욱 농축시켜 고체를 석출시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄(100㎖)으로 세척하였다. 이 고체를 진공 하에 55℃에서 건조시켜 4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민을 회백색 고체로서 수득하였다(23.62g).
단계 C: 에틸 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: 4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민(5.00g; 29.7 m㏖)을 반응 플라스크에서, 건조 질소의 분위기 하에 에탄올(20㎖)과 혼합하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트의 용액(벤젠 중 5%; 110㎖; Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판의 용액)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 하에 60℃까지 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거시켜 갈색 고체(9g)를 얻었다. 이 고체를 아세트산 에틸(200㎖) 및 중탄산나트륨 용액(50㎖)과 혼합하고 교반시켜 용해시켰다. 상들을 분리시키고, 중탄산염 용액을 추가의 아세트산 에틸(50㎖)로 추출하였다. 아세트산 에틸 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체(7.0g)를 얻었다. 이 물질을 아세트산 에틸에 용해시키고, 아세트산 에틸로 용리시키는 실리카의 짧은 칼럼을 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획들을 농축시켜 에틸 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 크림색 고체로서 수득하였다(3.77g).
단계 D: 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: 에틸 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(6.06g; 22.9 m㏖)를 테트라하이드퓨란(225㎖), 에탄올(110㎖) 및 물(55㎖)과 혼합하였다. 수산화리튬 1수화물(0.962g; 22.9 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하고, 40℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 방냉시키고 나서 감압 하에 농축시켜 황색 검을 얻었다. 물(50㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 염산(2N)을 교반하에 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 이 혼합물을 빙/수조에서 냉각시켰다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 물(10㎖)로 세척하였다. 이 물질을 진공 하에 건조시켜 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다(4.90g).
단계 E: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 염화메틸렌(2㎖) 중 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(50㎎; 0.21 m㏖)의 현탁액에 촉매량(0.005㎖)의 DMF를 첨가하고 이어서 염화옥살릴(0.23 m㏖; 염화메틸렌 중 2M 용액)을 첨가하였다. 이 혼합물을 기포가 사라질 때까지(대략 30분) 밀봉된 바이얼 속에서 교반하고, 경우에 따라 환기시켜 기체를 방출시켰다. 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(실시예 155, 단계 A 내지 B; 47㎎; 0.21 m㏖)를 염화메틸렌(1㎖) 중 용액으로서 첨가하고 나서 다이아이소프로필에틸아민(33㎎; 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였고, 이때 현탁액이 형성되었다. 이 혼합물을 물과 염화메틸렌 간에 분액시키고, 이 현탁액을 염화메틸렌로 다수회 추출하였다. 유기 상(현탁된 고체를 함유함)을 합하여 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 고체 물질을 에터와 함께 분쇄하고 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 에터 및 물로 세척하고, 이어서 에터로 재차 세척하였다. 이 물질을 진공 하에 건조시켜 회백색 고체(67㎎)를 수득하였다. MS (APCI), m/z = 442.2 (M+H).
실시예 157
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(1,2-다이하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 4-브로모피리딘-2-아민(10.0g, 0.06㏖)을 반응 플라스크 내에서, 건조 질소의 분위기 하에 에탄올(50㎖)과 혼합하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로프로파노에이트의 용액(벤젠 중 5%; 222㎖; Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판의 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 질소 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 아세트산 에틸(500㎖) 및 중탄산나트륨 용액(200㎖)과 혼합하고, 교반시켜 용해시켰다. 상들을 분리시키고, 중탄산염 용액을 아세트산 에틸(100㎖)로 더욱 추출하였다. 아세트산 에틸 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 고체를 얻었다. 조질의 물질을 아세트산 에틸에 용해시키고, 아세트산 에틸로 용리시키는 실리카의 짧은 칼럼을 통과시켜 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다(15g).
단계 B: 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(15g, 56 m㏖) 및 수산화리튬 1수화물(3g, 71.4 m㏖)을 테트라하이드퓨란/에탄올/물(1:2:1, 총합 560㎖) 용액 내에 첨가하였다. 주위 온도에서 하룻밤 교반 후, 용매를 진공 하에 제거시켜 황색 검을 얻었다. 물(300㎖) 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 상들을 분리시켰다. 수층을 빙수욕 중에서 냉각시키고 나서, 2N 황산을 이용해서 pH를 3으로 조정하였다. 생성물을 석출시키고, 여과에 의해 회수하고 나서, 소량의 물(50㎖)로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다(8.3g).
단계 C: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 다이클로로메탄(1㎖) 중 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(42㎎; 0.17 m㏖)의 용액에 염화옥살릴(1.1 당량; 다이클로로메탄 중 2M 용액)을 첨가하고 나서 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 기포가 중지될 때까지 밀봉된 용기 내에서 교반하고, 경우에 따라 환기시켜 기체를 방출시켰다. 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(실시예 155, 단계 A 내지 B; 39㎎; 0.17 m㏖)에 이어서 다이아이소프로필에틸아민(2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 고체를 여과에 의해 수집하고, 2M 수성 탄산나트륨 용액, 물 및 에터로 2회 세척하였다. 이어서 고체를 건조시켜 목적으로 하는 생성물 회백색 고체로서 수득하였다(53㎎).
단계 D: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(50㎎; 0.112 m㏖), 트라이뷰틸비닐주석(43㎎; 0.13 m㏖) 및 불화세슘(34㎎; 0.22 m㏖)의 혼합물을 질소 하에 DMF(1㎖)과 혼합하였다. 염화팔라듐(II)(0.8㎎; 0.005 m㏖), 트라이-tert-뷰틸포스핀(18㎎; 0.009 m㏖) 및 요오드화구리(I)(1.7㎎; 0.009 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고 나서 밀봉된 용기 속에서 45℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)에 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 실리카의 패드를 통해서 여과시켰다. 용매를 진공 하에 제거시켜 백색 고체를 얻었으며, 이것을 에터와 함께 분쇄하여, 다음 단계에서 이용하기에 충분한 순도의 목적으로 하는 생성물(27㎎)을 수득하였다.
단계 E: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(1,2-다이하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 아세톤/물(3:2; 1㎖) 중 N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(27㎎; 0.069 m㏖)의 용액에 사산화오스뮴(t-뷰탄올 중 2% 용액으로서 0.1 당량) 및 N-메틸몰폴린 N-옥사이드(물에 대한 50% 용액으로서 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 수일 동안 교반하였다. 추가 부분의 사산화오스뮴과 N-메틸 몰폴린 N-옥사이드를 반응이 LC에 의해 완결될 때까지 소정 간격으로 첨가하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 몇몇 불용성 물질을 여과에 의해 단리시켰다. 추출물을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 고체를 합하여 여광 의해 단리시켰다. 이 물질을 합하여, 다이클로로메탄/에탄올/수산화암모늄(100:20:0.5)으로 용리시키는 실리카 상의 분취식 박층 크로마토그래피에 의해 목적으로 하는 생성물(2.6㎎)을 수득하였다. MS (APCI), m/z = 428.2 (M+H).
실시예 158
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-(1,2-다이하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: NMP 중 N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(실시예 155; 75㎎; 0.168 m㏖), 트라이뷰틸(비닐)스탄난(59㎎; 0.185 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(2.3㎎; 0.0025 m㏖), 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(0)(2.6㎎; 0.0050 m㏖) 및 불화세슘(56㎎; 0.37 m㏖)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 추가량의 팔라듐 촉매 및 트라이뷰틸(비닐)주석(초기에 첨가된 것들과 마찬가지 양)을 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 12시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)에 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(황산나트륨). 여과된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 아세트산 에틸로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물 오일로서 수득하였고(66㎎), 이것은 정치 시 고형화되었다.
단계 B: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-(1,2-다이하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 아세톤/물(3:2; 1㎖) 중 N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드(63㎎; 0.16m㏖), 사산화오스뮴(0.008 m㏖; t-뷰탄올 중 2.5% 용액) 및 N-메틸몰폴린 N-옥사이드(21㎎; 0.18 m㏖)의 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 사산화오스뮴(t-뷰탄올 중 2.5% 용액 250㎕)을 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 얻어진 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 얻어진 물질을 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴/물)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 고체로서 수득하였다(3.6㎎). MS (APCI), m/z = 428.2 (M+H).
실시예 159
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
단계 A: 6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조: 2-아미노아이소니코티노나이트릴을 5-메톡시피리딘-2-아민으로 교체하여, 실시예 152의 단계 A 내지 B의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: 1-벤질-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 0℃로 냉각된 아세톤(0.4M, 7.5㎖) 중 4-나이트로-1H-인다졸(0.500g, 3.06 m㏖)의 용액에 KOH(0.258g, 4.60 m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, (브로모메틸)벤젠(0.400㎖, 3.37 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산류)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 256㎎(33%)을 수득하였다.
단계 C: 1-벤질-1H-인다졸-4-아민의 제조: 1-벤질-4-나이트로-1H-인다졸(672㎎, 2.65 m㏖)을 EtOH/물(4:1) 26㎖ 중에 넣고, NH4Cl(0.5 당량) 및 Fe 분말(10 당량)로 처리하였다. 이 반응물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc:Et3N(4:1)로 희석시키고 나서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 GF/F 페이퍼 상에서 여과시키고 농축시켜 갈색의 점성 오일을 얻었다. 이 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산류)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 363㎎(61%)을 수득하였다.
단계 D: N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드의 제조: 6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(29.5㎎, 0.154 m㏖)을 DCM 중에 넣었다. 염화옥살릴(1.1 당량)에 이어서 DMF의 점적을 첨가하였다. 이 반응물을 기포발생이 사라질 때까지 주위 온도에서 교반하고 나서, 1-벤질-1H-인다졸-4-아민(34.3㎎, 0.154 m㏖)에 이어서 DIEA(1.2 당량)를 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, 에터와 함께 분쇄하고, 10% MeOH/DCM으로 용리시키는 분취식 TLC(1㎜)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물 15㎎(25%)을 수득하였다. MS (ES+APCI) m/z = 398.3 (M+H).
실시예 160
N3-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,6-di카복스아마이드의 제조
6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 6-카바모일이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산으로 교체하여, 실시예 159의 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+APCI) m/z = 411.3 (M+H).
실시예 161
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산으로 교체하여, 실시예 159의 방법에 따라 제조하였다.
Claims (48)
- 하기 일반적인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
식 중,
R1은 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2-, hetAr3CH2-, (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- 또는 (N-1-3C 알킬)피리디노닐-CH2-이고;
hetAr1은 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로겐, CF3 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원(membered) 헤테로아릴이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
hetAr2는 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5원 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로원자들 중 적어도 1개는 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
hetAr3은 2개의 고리 질소 원자를 지니는 이환식 5,6-융합된 헤테로아릴 고리이고;
hetCyc1은 -C(=O)(1-6C 알킬) 또는 -C(=O)O(1-6C 알킬)로 선택적으로 치환되며 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 6원의 포화 복소환 고리이며;
Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, CN, CF3, OH, (1-6C)알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)O(1-6C 알킬), -C(=O)NRaRb 또는 벤질옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 H, F, Cl 또는 CH3이며;
R3은 H, F 또는 Cl이고;
R4는 H, CN, F, Cl, Br, -OMe, -OCF3, -CF3, -CH(OH)CH2OH 또는 -C(=O)NH2이며;
R5는
H,
할로겐,
CN,
OH,
hetAr4,
hetAr5,
hetCyc2,
hetCyc3(1-4C알킬)-,
hetCyc4(1-4C)알콕시,
hetCyc5(1-4C)알콕시,
(1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시,
하이드록시(1-6C)알콕시,
다이하이드록시(2-6C)알콕시,
(1-6C)알콕시,
[하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬,
[(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬,
[다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬,
(1-4C 알킬)C(=O)-,
하이드록시(1-6C)알킬,
다이하이드록시(2-6C)알킬,
[다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시,
N-(1-3C 알킬)피리디논,
hetAr6,
hetCyc6C(=O)-,
(hetCyc7)-O-,
hetCyc8(1-4C)알콕시,
다이플루오로아미노(1-4C)알콕시,
[(1-4C 알콕시)카보닐아마이드]다이플루오로(1-4C)알콕시,
(1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-,
(1-4C알킬)OC(=O)- 또는
RcRdNC(=O)-로부터 선택되고;
hetAr4는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5원 헤테로아릴 고리이되, 상기 고리는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노]CH2-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
hetAr5는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원 헤테로아릴 고리이고;
hetAr6은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 3개의 고리 N 원자를 지니는 9원 부분 불포화 이환식 복소환 고리이며;
hetCyc2는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 5 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 복소환 고리이되, 상기 고리는 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, OH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 단, 상기 옥소는 탄소 원자 상에 있으며;
hetCyc3은 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 4 내지 6원 복소환 고리이고;
hetCyc4는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 헤테로사이클이되, 상기 고리 질소 원자들 중 1개는 N(O)로 선택적으로 산화되고, 상기 S 고리 원자는 SO 또는 SO2로 선택적으로 산화되며, hetCyc4는 할로겐, OH, (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-4C)알킬-OC(=O)- 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
hetCyc5는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 스피로 헤테로사이클이되, hetCyc5는 (1-6C)알킬로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되며;
hetCyc6은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원 복소환 고리이고;
hetCyc7은 (1-6C)알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1개 또는 2개의 고리 N 원자를 지니는 4 내지 6원 복소환 고리이며;
hetCyc8은 N 및 O로부터 선택된 2개의 고리 원자를 지니는 브리지된 8원 복소환 고리이되, 상기 헤테로원자들 중 적어도 1개는 N이며, 상기 고리는 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
Rd는 (1-4C)알킬, hetCyc10-, 아미노(1-4C)알킬 또는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C) 알킬이고;
hetCyc10은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 고리 N 원자를 지니는 5원 헤테로사이클이고;
R6은 H 또는 Cl이다. - 제1항에 있어서, R1이 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- 또는 hetAr3CH2-인 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 hetAr1(CH2)m-인 것인 화합물.
- 제3항에 있어서, m이 1인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- 또는 (N-1-3C 알킬)피리디노닐-CH2-인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가 H, 할로겐, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4C알킬)-, hetCyc4(1-4C)알콕시, hetCyc5(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이하이드록시(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시 및 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, R5가 H, 할로겐, CN 및 OH로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, R5가 hetAr4 또는 hetAr5인 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, R5가 hetCyc2 또는 hetCyc3(1-4C알킬)-인 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, R5가 hetCyc4(1-4C)알콕시 또는 hetCyc5(1-4C)알콕시인 것인 화합물.
- 제10항에 있어서, R5가 hetCyc4(1-4C)알콕시인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가 (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이하이드록시(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가 hetAr6, hetCyc6C(=O)-, (hetCyc7)-O-, hetCyc8(1-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, [(1-4C 알콕시)카보닐아마이드]다이플루오로(1-4C)알콕시, (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-, (1-4C알킬)OC(=O)- 및 RcRdNC(=O)-로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 H인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 F 또는 Cl인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 CH3인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 H인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 F 또는 Cl인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4가 H인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4가 CN, Br, -OMe, -CH(OH)CH2OH 또는 -C(=O)NH2인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R6이 H인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R6이 Cl인 것인 화합물.
- 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,3,4-트라이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(3-클로로-1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(R)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(R)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(1-((6-tert-부틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(1-((6-사이클로부틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(1-((6-사이클로펜틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-sec-부틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((5-프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-아이소부틸피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((5-플루오로-6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3,4-다이메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
tert-부틸 4-(2-(3-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트;
7-(2-하이드록시에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
6-시아노-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-하이드록시-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이히드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-하이드록시에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(1-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(1-하이드록시에틸)-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-아세틸-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
메틸 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트;
N-(1-(3-카르바모일벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(3-(메틸카르바모일)벤질)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
메틸 3-((4-(7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트;
N-(1-(3-(다이메틸카르바모일)벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(3-시아노벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(5-클로로-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(7-클로로-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(사이클로헥실메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
tert-부틸 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
(R)-tert-부틸 3-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(3-(벤질옥시)벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
tert-부틸 4-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
tert-부틸 2-((4-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카복실레이트;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(3-하이드록시벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-페닐-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-5-브로모-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-5,7-다이클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((6-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-((1-아이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(3-메틸벤질)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-아세틸-N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(1-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
7-(2-메톡시에톡시)-N-(1-페네틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-(1,2-다이하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-(1,2-다이하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N3-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,6-다이카복스아마이드;
N-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드. - (a) 하기 화학식 II의 대응하는 화합물 또는 그의 산 할라이드 또는 리튬염을, 커플링 시약의 존재 하에, 하기 화학식 III의 대응하는 화합물과 커플링시키는 단계:
[화학식 II]
(식 중, Z1은 COOH임);
[화학식 III]
; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계:
[화학식 IV]
[화학식 III]
; 또는
(c) R5가 hetCyc4(1-4C)알콕시, (hetCyc7)-O-, hetCyc8(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-6C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시 또는 [(1-4C 알콕시)카보닐아마이드]다이플루오로(1-4C)알콕시인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V의 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 화학식 R5a-O-을 지니는 화합물 (식 중, R5a는 각각 hetCyc4(1-4C)알킬-OH, hetCyc7-OH, hetCyc8(1-4C)알킬-OH, P1O-(1-6C)알킬-OH, 다이플루오로아미노(1-4C)알킬-OH 또는 [(1-4C 알콕시)카보닐아마이드]다이플루오로(1-4C)알킬-OH이고, P1은 하이드록실 보호기임)과 반응시키는 단계:
[화학식 V]
(식 중, X1은 F 또는 Cl임); 또는
(d) R5가 hetCyc2이되, hetCyc2가 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V-a의 대응하는 화합물을, 화학식 hetCyc2-H를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 V-a]
; 또는
(e) R5가 hetAr4이되, hetAr4는 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V-a의 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 화학식 hetAr4-H를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 V-a]
; 또는
(f) R5가 hetAr4, hetAr5 및 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택된 탄소 연결된 치환기인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V-b의 대응하는 화합물을, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에, 하기 화학식 VI를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 V-b]
[화학식 VI]
(식 중, 고리 E는 hetAr4, hetAr5 및 N-(1-3C 알킬)피리디노닐 각각으로부터 선택된 탄소 연결된 라디칼임); 또는
(g) R5가 hetAr4 또는 hetAr6이되, hetAr4 및 hetAr6은 탄소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V-b의 대응하는 화합물을, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 그리고 선택적으로 리간드의 존재 하에, 각각 화학식 hetAr4-H 또는 hetAr6-H를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 V-b]
; 또는
(h) R5가 hetCyc6C(=O)-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 VII의 대응하는 화합물을, 커플링 시약의 존재 하에, 화학식 hetCyc6-H를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 VII]
; 또는
(i) R5가 하기 구조:
를 지니는 것인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 VIII의 대응하는 화합물을, 환원제의 존재 하에, 포름알데하이드와 반응시키는 단계:
[화학식 VIII]
(식 중, R5b는 각각임); 또는
(j) R5가 RcRdNC(=O)-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 IX의 대응하는 화합물을, 커플링제의 존재 하에, 화학식 RcRdNH를 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 IX]
; 또는
(k) R5가 하기 화학식:
(식 중, Rg는 H 또는 Me임)
을 지니는 옥사다이아졸 치환기인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 X을 지니는 대응하는 화합물을, 각각 트라이메톡시메탄 또는 트라이에톡시에탄의 존재 하에, 고리화하는 단계:
[화학식 X]
; 또는
(l) R5가 1,3,4-티아다이아졸-2-일인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XI을 지니는 대응하는 화합물을 P2S5의 존재 하에 고리화하는 단계:
[화학식 XI]
; 또는
(m) R5가 hetCyc3(1-2C알킬)-, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노(1-2C)알킬 또는 [하이드록시(2-4C)알킬)]아미노-(1-2C)알킬이되, hetCyc3이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XII의 대응하는 화합물을, 환원제의 존재 하에, 각각 hetCyc3-H, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]NH2 또는 [하이드록시(2-4C)알킬)]NH2와 반응시키는 단계:
[화학식 XII]
(식 중, n은 0 또는 1이고, Z는 H 또는 Me임); 또는
(n) R1이 hetAr2CH2-이고, hetAr2가 (1-6C)알킬-로부터 선택된 치환기로 치환된 고리 N 원자를 지니는 피라졸릴 고리인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XIII을 지니는 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 화학식 (1-6C)알킬-X2(식 중, X2는 이탈기임) 각각을 지니는 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 XIII]
; 또는
(o) R1이 N-(1-3C 알킬)피리디노닐-CH2-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 화학식 XIV를 지니는 대응하는 화합물을 염기의 존재 하에 (1-3C 알킬)-L1(식 중, L1은 이탈기임)과 커플링시키는 단계:
[화학식 XIV]
; 또는
(p) R5가 hetCyc3CH2-이되, hetCyc3이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XV를 지니는 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에 화학식 hetCyc3-H를 지니는 화합물과 커플링시키는 단계:
[화학식 XV]
(식 중, L2는 이탈기임); 또는
(q) R5가 hetCyc4(1-4C)알콕시이고, hetCyc4가 N-메틸피페라진-1-옥사이드인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XVI의 대응하는 화합물을 산화제와 반응시키는 단계:
[화학식 XVI]
(식 중, n은 0, 1, 2 또는 3임); 또는
(r) R5가 hetCyc3(1-4C알킬)-이되, hetCyc3이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XVII을 지니는 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 화학식 hetCyc3을 지니는 대응하는 화합물과 반응시키는 단계
[화학식 XVII]
(식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고, L3은 이탈기임); 또는
(s) R5가 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V를 지니는 대응하는 화합물을, 염기의 존재 하에, 화학식 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬-SH를 지니는 화합물과 커플링시키는 단계:
[화학식 V]
(식 중, X1은 F 또는 Cl임); 또는
(t) R5가 CH3C(=O)-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V-b를 지니는 대응하는 화합물을, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에, 화학식을 지니는 화합물과 커플링시킨 후, 산으로 처리하는 단계
[화학식 V-b]
; 또는
(u) R5가 HO(CH2CH2)-인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XVIII을 지니는 대응하는 화합물을 환원제로 처리하는 단계:
[화학식 XVIII]
; 및
필요에 따라 임의의 보호기를 제거하고, 필요에 따라 그의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조방법. - 제1항에 있어서,
R1이 hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- 또는 hetAr3CH2-이고;
hetAr1이 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로겐, CF3 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 1 내지 2개의 고리 N 원자를 지니는 6원(membered) 헤테로아릴이며;
m이 0, 1 또는 2이고;
hetAr2가 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5원 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로원자들 중 적어도 1개는 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
hetAr3이 2개의 고리 질소 원자를 지니는 이환식 5,6-융합된 헤테로아릴 고리이고;
R2가 CH3이며;
R3이 H이고;
R4가 H이며;
R5가 hetCyc4(1-4C)알콕시 또는 hetCyc5(1-4C)알콕시이며;
hetCyc4가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 헤테로사이클이되, 상기 고리 질소 원자들 중 1개는 N(O)로 선택적으로 산화되고, 상기 S 고리 원자는 SO 또는 SO2로 선택적으로 산화되며, hetCyc4는 할로겐, OH, (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-4C)알킬-OC(=O)- 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
hetCyc5가 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 헤테로원자를 지니는 스피로 헤테로사이클이되, hetCyc5는 (1-6C)알킬로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되며;
R6이 H인 화합물. - 제26항에 있어서,
R1이 hetAr1(CH2)m-이며;
m이 1이고;
R5가 hetCyc4(1-4C)알콕시인 화합물. - 제27항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제27항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제29항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제29항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제29항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제29항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제29항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제29항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제29항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제29항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제29항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제29항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 삭제
- 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 및 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유동물에서 전이성 골 질환, 치료 유도 골 손실, 골다공증, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 파제트병, 치주병, 전이성 종양 유래 골분해, 암, 자가면역 장애, 골관절염, 건선성 관절염, 성인형 스틸병(Adult Still's), 사구체 신염, 쇼그렌 증후군, 염증성 장질환, 궤양 대장염, 크론병, 랑게르한스 세포 조직구증, 혈액탐식증후군, 다중심 세망조직구증, 원발경화성 담관염, 이식거부, 심혈관 질환, 섬유증, 통증 및 화상으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제41항에 있어서, 질환 또는 장애가 섬유증인 제약 조성물.
- 제41항에 있어서, 질환 또는 장애가 암인 제약 조성물.
- 제43항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전립선암, 유방암, 난소암, 흑색종, 다형성 교모세포종, 골의 거대 세포 종양, 건초의 거대 세포 종양, 다른 조직에의 종양의 전이, 골수섬유증, 색소성 융모결절성 활막염, 또는 위장 기질 종양인 제약 조성물.
- 제44항에 있어서, 상기 암이 급성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
- 제44항에 있어서, 상기 암이 위장 기질 종양인 제약 조성물.
- 제43항에 있어서, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조정제, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬, 혈관신생 억제제, 세포증식억제제 항안드로겐, 표적화된 항체, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제41항에 있어서, 경구 투여를 위해 제제화되는 제약 조성물.
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