JP2013545808A - ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての置換Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド化合物 - Google Patents

ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての置換Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド化合物 Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物：

およびその薬剤的に許容可能な塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載の意味を有する）は、ｃＦＭＳの阻害剤であり、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、疼痛、および熱傷の治療に有用である。より詳細には、本発明は、ＰＤＧＦＲおよび／またはｃＦＭＳおよび／またはｃＫＩＴ等のＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、疼痛、および熱傷の治療に有用な、ある特定の置換Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド化合物に関する。

Description

本発明は、新規化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を作製するプロセス、および療法における当該化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、ＰＤＧＦＲおよび／またはｃＦＭＳおよび／またはｃＫＩＴ等のＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、疼痛、および熱傷の治療に有用な、ある特定の置換Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド化合物に関する。
ＰＤＧＦＲは、初期幹細胞、マスト細胞、骨髄系細胞、間葉系細胞、および平滑筋細胞の表面に発現する。ＰＤＧＦＲ−βは、骨髄性白血病と関係付けられている。近年、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）において、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼドメイン内の活性化突然変異が存在することが示された（非特許文献１）。
ＰＤＧＦＲは、筋線維芽細胞の形成のための強力なマイトジェンであり、線維化状態を示す特徴があることが示され、線維症の進行と関係付けられている（非特許文献２）。
加えて、種々の実験モデルにおいて、ＰＤＧＦシグナル伝達の遮断が線維症発生を低減することが実証されている（非特許文献３）。例えば、ＰＤＧＦシグナル伝達の公知の阻害剤であるイマチニブは、いくつかの線維症動物モデルにおいて抗線維化活性を示した（非特許文献４; 非特許文献５; 非特許文献６）。複数の症例報告において、線維化状態を有する患者がイマチニブによる治療の恩恵を受けたことが報告されている（非特許文献７; 非特許文献８; 非特許文献９）。最近では、イマチニブは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者におけるランダム化されたプラセボ対照フェーズＩＩ試験が完了している。
チロシン受容体キナーゼの一種であり、ｃＦＭＳとも呼ばれるマクロファージコロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）は、Ｍ−ＣＳＦとも呼ばれるコロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１）の受容体である。ＣＳＦ−１は、骨前駆細胞、単球、マクロファージ、およびマクロファージ系統の細胞（破骨細胞、樹状細胞等）にとって重要な成長因子である。ＣＳＦ−１がｃＦＭＳ細胞外ドメインに結合すると、ｃＦＭＳの二量体形成と、細胞内ｃＦＭＳキナーゼドメインのトランス自己リン酸化が誘発される。ひとたびｃＦＭＳがリン酸化すると、ｃＦＭＳは、いくつかの細胞質シグナル伝達分子に対するドッキング部位となり、その活性化が新たな遺伝子発現と増殖をもたらす。ｃＦＭＳの強固な発現は、単球、組織マクロファージ、および破骨細胞に制限されているため、ｃＦＭＳ阻害剤は、破骨細胞、樹状細胞、およびマクロファージを病原とする疾患、例えば自己免疫／炎症性疾患、癌、および骨関連疾患の治療において有用であり得る。
骨は、骨格強度と健康を維持するために機能する不断の再形成過程にさらされる、動的な組織である。この再形成過程は、骨溶解段階、骨形成段階という２つの段階を伴う。骨溶解では、破骨細胞が骨に侵入し、コラーゲンとミネラルを溶かす酸および酵素を放出することにより、骨を浸食する。これにより、骨の中に小さな空洞が作られる。骨形成では、骨芽細胞がこの空洞に新たなコラーゲンとミネラルを堆積させる。骨溶解と骨形成のバランスが取れていれば、骨量の正味の変化は発生しない。しかし、ある特定の病態では、骨形成より骨溶解の活性が高く、結果として正味で骨が減少する。
限局性の過剰骨溶解の特に重大な原因の１つは、骨への癌転移である。癌細胞は、破骨
細胞の発生と活動を促進するＭ−ＣＳＦ等の因子を分泌することが多い。このような癌が自らを骨内に樹立すると、広範な溶骨性損傷を促進し、結果として、例えば骨折や脊椎圧迫が生じることがある。このような腫瘍随伴性の骨溶解は、血液悪性腫瘍（例えば骨髄腫およびリンパ腫）、充実性腫瘍（例えば***、前立腺、肺、腎臓、甲状腺の腫瘍）を含む、多くの種類の悪性病変と同時発生する。したがって、骨への癌の拡大から生じる合併症を縮小または遅延する治療法の必要性が、依然として存在する。
骨格の広範な領域全体で過剰骨溶解が発生する場合は、骨粗鬆症という一般的表現の下に分類される。骨粗鬆症の一般的なタイプとして、加齢性、閉経後、治療誘導性の骨損失（例えば、グルココルチコイド、アロマターゼ阻害剤、または抗アンドロゲン療法に起因する骨損失）、糖尿病随伴性、および廃用性の骨粗鬆症が挙げられる。米国だけでも、数百万人がこの疾患ならびに付随する疼痛、変形、および脆弱性骨折を患っている。
破骨細胞は、単球前駆体に由来する多核細胞であり、多くのサイトカインおよび成長因子の制御下で機能する。単球前駆体から破骨細胞への分化は、Ｍ−ＣＳＦとＲＡＮＫＬ（ＮＦκＢ活性化受容体リガンド）の両方を必要とする複雑なプロセスである。破骨細胞の発生と機能を阻害することは、過剰骨溶解を治療する望ましいアプローチである。しかしながら、これを行う現在利用可能な物質は、有用性が限定され、著しい副作用を引き起こすことが多い。よって、過剰な溶骨状態に対する効果的かつ実用的な治療の継続的必要性が存在する。
破骨細胞と関連するマクロファージは、炎症性疾患、癌、および骨障害において重要な役割を果たす。例えば、破骨細胞に関連するマクロファージは、癌に対する宿主細胞応答の主要要素であり、腫瘍成長に寄与し得る。特に、マクロファージは、腫瘍細胞と同様に、単球前駆体からの破骨細胞の発生に対して重要なサイトカインであるＭ−ＣＳＦを分泌する。単球および一部の腫瘍細胞に加えて、マクロファージもＭ−ＣＳＦ受容体を発現する。
充実性腫瘍は、マクロファージを含むいくつかの細胞型を含む。これらの腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、腫瘍進行と転移を促進する上でいくつかの役割を果たすと考えられている（非特許文献１０; 非特許文献１１）。マクロファージは、腫瘍環境に動員
されると、腫瘍細胞の増殖と運動性に関わる因子を放出する。単球／マクロファージの発生と増殖は、ＣＳＦ−１Ｒのシグナル経路およびそのリガンドＣＳＦ−１に依存する。近年の癌モデルにおける欠乏試験では、腫瘍成長および転移への進行を促進する際のＭ−ＣＳＦの役割が示された（非特許文献１２; 非特許文献１３; 非特許文献１４）。したがって、この経路を阻害することにより、ＴＡＭレベルを低減し、その結果、マクロファージを有意な存在とする腫瘍型に多重の効果を及ぼし得る。
マクロファージは、関節リウマチの破壊性パンヌスにおける、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）の主要な供給源でもある。ＴＮＦとＩＬ−１は、造血因子（ＣＳＦ−１を含む）の間質における発現を活性化する。次に、ＣＳＦ−１が単球を動員し、マクロファージの生存と機能的活性化を促進し、状況によってはマクロファージの増殖を促進する。このように、ＴＮＦとＣＳＦ−１は、永続するサイクルで相互作用し、炎症と関節破壊をもたらす。また、疾患進行に寄与すると考えられている動脈硬化プラークでも、マクロファージの数が増加する（非特許文献１５）。
炎症の機序は、神経損傷に起因する痛覚過敏においても重要な役割を果たすと考えられている。神経損傷は、マクロファージの浸潤を刺激し、活性化Ｔ細胞の数を増加させ得る（非特許文献１６）。このような状況下では、神経炎症反応と免疫反応は、初期損傷自体と同程度に、疼痛の発生と持続に寄与する。神経障害性の痛覚過敏、および部分的神経損
傷に起因するウォーラー変性の発症における循環単球／マクロファージの役割が、坐骨神経結紮後にマクロファージが欠乏した動物モデルにおいて確認された（非特許文献１７）。この試験では、リポソーム封入Ｃｌ２ＭＤＰ（ジホスホン酸ジクロロメチレン）を用いた神経損傷ラットの処置が、神経処置（nerve transaction）部位でマクロファージ数を効果的に減少させると報告され、温熱性痛覚過敏を緩和し、有髄および無髄軸索の両方の変性を減少させた。加えて、多くの場合、神経因性疼痛は、神経損傷の不存在下では神経炎症（神経炎）に随伴する。神経炎の動物モデルに基づき（非特許文献１８）、外傷および古典的な組織炎症が見られない末梢の感作を惹起することによって、いくつかのサイトカインが痛覚と痛覚過敏において果たしている役割が存在することが示唆されている。したがって、ｃＦＭＳ阻害剤の投与によりマクロファージが欠乏することは、神経損傷の結果として、または神経損傷の不在下のいずれでも、神経因性疼痛の治療または予防における臨床的可能性を有し得る。
癌、自己免疫疾患、および炎症性疾患の治療に有用であると言われるｃＦＭＳの低分子阻害剤のいくつかのクラスが、公知となっている（非特許文献１９; 非特許文献２０）
。
Ｃ−ＫＩＴ受容体（ＣＤ１１７とも呼ばれる）は、造血幹細胞を含む種々の細胞型の表面に発現する。このサイトカイン受容体は、ある特定の形態の胃癌に関連している（非特許文献２１）。イマチニブとスニチニブはいずれもｃＫＩＴの阻害剤であり、ＧＩＳＴを有する患者の治療において概して効果がある。しかしながら、患者は最終的に両薬剤に対する耐性を発症し、依然として代替オプションが限られている。
線維症の状況において、ｃＫＩＴおよびマスト細胞が有害な役割をするという証拠が存在する。例えば、閉塞性細気管支炎の損傷性の末梢気道上皮下組織に、マスト細胞が集中している（非特許文献２２）。加えて、腎盂尿管移行部閉塞の病変形成にｃＫＩＴ陽性細胞が関係しているという証拠が存在する（非特許文献２３）。
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は肺動脈の血圧上昇を伴うものであり、ｃＫＩＴを過剰発現させる機能障害性の血管内皮前駆体がＰＡＨの病態に寄与するという証拠が存在する（非特許文献２４）。
Wong et al., 2007, Histopathology 51(6): 758-762 Bonner, J. et al., 1998, American Journal Physiology 274 (1Pt1): L72-L80 Yoshiji, et al., 2006, Int. J. Mol. Med. 17:899-904 Akhmetshina, A., et al., 2009, Arthritis Rheumatism 60(1): 219-224 Vuorinen, K., et al., 2007, Experimental Lung Research 33(7): 357-373 Aono, Y., et al., 2005, American Journal Respiratory Critical Care Medicine 171(11): 1279-1285 Kay, J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2543-2548 Distler J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2538-2542 Hirose, Y., et al., 2002 International Journal Hematology 76(4): 349-353 Pollard, J.W., Nat. Rev. Cancer, 2004, 4:71 Lewis, C.E. and Pollard, J.W., Cancer Res., 2006, 66:605 Chitu, V. and Stanley, E.R., Curr. Opin. Immunol., 2006, 18:39-48 Pollard, J.W., Nature Rev. Cancer, 2004, 80:59-65 Paulus, P., et al., Cancer Res. 2006, 66:4349-4356 Arch. Pathol. Lab. Med. 1985, 109: 445-449 Abbadie, C., 2005, Trends Immunol. 26(1):529-534 Liu et al., Pain, 2000, 86: 25-32 Tal M., Curr. Rev. Pain 1999, 3(6):440-446 Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 1081-1099 Scott, D.A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 697-700 Novak, C. et al., 2010 Mini Rev. Med. Chem. 10(7): 624-634 Fuehrer, N. et al., 2009, Archives Pathology Laboratory Medicine 133(9): 1420-1425 Ozel, S. et al., 2009, Journal Pediatric Urology, August 27th Toshner, M., et al., 2009, American Journal Critical Care Medicine 180(8): 780-787
このほど、ある特定の置換Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド化合物が、ＰＤＧＦＲ、ｃＦＭＳ、および／またはｃＫＩＴ等のＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、これらのキナーゼの阻害に感受性がある障害および疾病の治療に有用であり得ることが見出された。
したがって、本発明の一実施形態は、一般式Ｉの化合物：
またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に定義される通りである）。
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物および担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様では、哺乳動物におけるＰＧＤＦＲ、ｃＦＭＳ、および／またはｃＫ
ＩＴ等のＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、これを必要とする当該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、疼痛、および熱傷から選ばれる疾患または障害を治療する方法であって、これを必要とする当該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および疼痛から選ばれる疾患または障害を治療する方法であって、これを必要とする当該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、疼痛、および熱傷から選ばれる疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供し、この治療は、これを必要とする当該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む。
本発明の別の態様では、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および疼痛から選ばれる疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供し、この治療は、これを必要とする当該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む。
本発明の別の態様では、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および疼痛から選ばれる疾患または障害の治療における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明の別の態様では、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、疼痛、および熱傷から選ばれる疾患または障害の治療で用いる式Ｉの化合物を提供する。
本発明の別の態様では、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および疼痛から選ばれる疾患または障害の治療で用いる式Ｉの化合物を提供する。
別の態様では、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。一実施形態では、式Ｉのいくつか特定の化合物は、式Ｉの他の化合物を調製するための中間体として使用され得る。
別の態様には、本明細書に記載の化合物の調製プロセス、分離方法、および精製方法が含まれる。
一実施形態によれば、本発明は、一般式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
（式中、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、ｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２−、Ａｒ１（ＣＨ２）ｎ−、または（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−であり；
ｈｅｔＡｒ１は、１〜２個の環Ｎ原子を有する６員ヘテロアリールであり、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＳから独立して選ばれる２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、これらのヘテロ原子のうちの少なくとも１つはＮであり、この環は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
ｈｅｔＡｒ３は、２個の環窒素原子を有する二環式５，６−縮合ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する６員飽和複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）で任意に置換され；
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはベンジルオキシから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり；
ＲａとＲｂは、独立してＨまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５は、以下から選ばれ：
Ｈ、
ハロゲン
ＣＮ、
ＯＨ、
ｈｅｔＡｒ４、
ｈｅｔＡｒ５、
ｈｅｔＣｙｃ２、
ｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−、
ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、
ｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシ、
（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、
ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、
ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、
（１−６Ｃ）アルコキシ、
［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、
［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、
［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、
（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、
［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、
Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノン、
ｈｅｔＡｒ６、
ｈｅｔＣｙｃ６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｅｔＣｙｃ７）−Ｏ−、
ｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃ）アルコキシ、
ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、
［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、
（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−、
（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、および
ＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれる１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、この環は、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
ｈｅｔＡｒ５は、１〜２個の環Ｎ原子を有する６員ヘテロアリール環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
ｈｅｔＡｒ６は、３個の環Ｎ原子を有する９員の部分的に不飽和の二環式複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり、この環は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびオキソから独立して選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換され、ただし、このオキソは炭素原子に接しており；
ｈｅｔＡｒ３は、１〜２個の環Ｎ原子を有する４〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、およびハロゲンから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
ｈｅｔＣｙｃ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜７員複素環であり、これらの環窒素原子のうちの１つは任意でＮ（Ｏ）に酸化され、このＳ環原子は任意でＳＯまたはＳＯ２に酸化され、ｈｅｔＣｙｃ４は、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
ｈｅｔＣｙｃ５は、ＮおよびＯから独立して選ばれる２個の環ヘテロ原子を有するスピロ複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ５は、（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる基で任意に置換され；
ｈｅｔＣｙｃ６は、１〜２個の環Ｎ原子を有する６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
ｈｅｔＣｙｃ７は、１個または２個の環Ｎ原子を有する４〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルおよびＯＨから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
ｈｅｔＡｒ８は、ＮおよびＯから選ばれる２個の環原子を有する架橋８員複素環であり、これらのヘテロ原子のうちの少なくとも１つはＮであり、この環は（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換され；
Ｒｃは、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒｄは、（１−４Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１０−、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、または［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１０は、環Ｎ原子を有する５員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ６は、ＨまたはＣｌである。）
式Ｉの化合物は、ＰＤＧＦＲ、ｃＦＭＳ、ｃＫＩＴ等のＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、これを必要とする哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および疼痛から選ばれる疾患および障害の治療に有用である。
一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、またはｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−である。
一実施形態では、Ｒ１はｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−であり、この場合、ｈｅｔＡｒ１は、１〜２個の環Ｎ原子を有する６員ヘテロアリールであり、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、ピリジルまたはピリミジルである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１はピリジルである。
ｈｅｔＡｒ１の（１−６Ｃ）アルキル置換基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の（１−４Ｃ）アルキル置換基が挙げられる。
ｈｅｔＡｒ１の（１−４Ｃ）アルコキシ置換基の具体例として、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
ｈｅｔＡｒ１のハロゲン置換基の具体例として、フルオロが挙げられる。
ｈｅｔＡｒ１の（３−６Ｃ）シクロアルキル置換基の具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ１はｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−であり、ここで、ｈｅｔＡｒ１は、１〜２個の環Ｎ原子を有する６員ヘテロアリール環であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、上記置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルである。ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。ある実施形態では、ｍは２である。
Ｒ１がｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−で表される場合のＲ１の特定の値には、以下の構造が含まれる。
一実施形態では、Ｒ１はｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、ここで、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＳから独立して選ばれる２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であ
り、これらのヘテロ原子のうちの少なくとも１個はＮであり、この環は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＳから独立して選ばれる２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、これらのヘテロ原子のうちの少なくとも１個はＮであり、この環は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ｈｅｔＡｒ２環の具体例として、チアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルが挙げられる。ｈｅｔＡｒ２の（１−６Ｃ）アルキル置換基の例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の（１−４Ｃ）アルキル基が挙げられる。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、上記置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。
Ｒ１がｈｅｔＡｒ２ＣＨ２で表される場合のＲ１の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ１はｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−であり、ここで、ｈｅｔＡｒ３は、２個の環窒素原子を有する二環式５，６−縮合ヘテロアリール環である。ｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−の具体例として、以下の構造を有する基が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−である。具体例として、以下の構造をそれぞれ有するシクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
一実施形態では、Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２−、Ａｒ１（ＣＨ２）ｎ−、または（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−である。
一実施形態では、Ｒ１はｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２−であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する６員飽和複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）で任意に置換される。ｈｅｔＣｙｃ１の例として、テトラヒドロピラニル環、ピペリジニル環、
およびモルホリニル環が挙げられる。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で任意に置換される。
Ｒ１がｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２−で表される場合のＲ１の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ１はＡｒ１（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはベンジルオキシから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。
一実施形態では、Ｒ１はＡｒ１（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、Ａｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、またはベンジルオキシから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。
一実施形態では、ｎは０である。一実施形態では、ｎは１である。一実施形態では、ｎは２である。
Ｒ１がＡｒ１（ＣＨ２）ｎ−で表される場合のＲ１の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−、すなわちピリジノニルの窒素環原子が（１−３Ｃ）アルキルで置換されたピリジノニル−ＣＨ２−置換基である。Ｒ１の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５はＨである。
一実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ５はＦまたはＢｒである。
一実施形態では、Ｒ５はＣＮである。
一実施形態では、Ｒ５はＯＨである。
一実施形態では、Ｒ５はｈｅｔＡｒ４であり、ここで、ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれる１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、この環は、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態では、上記環ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は窒素である。上記環ヘテロ原子のうちの少なくとも１個が窒素である実施形態では、ｈｅｔＡｒ４は、窒素ラジカルであり得（すなわち、ｈｅｔＡｒ４の環窒素原子を通じて、ｈｅｔＡｒ４が式Ｉのイミダゾピリジン環に連結する）、または炭素ラジカルであり得る（すなわち、ｈｅｔＡｒ４の環炭素原子を通じて、ｈｅｔＡｒ４が式Ｉのイミダゾピリジン環に連結する）。ｈｅｔＡｒ４の例として、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選ばれる１個
以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル環、トリアゾリル環、チアジアゾリル環、オキサジアゾリル環、およびフラニル環が挙げられる。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒ４は、上記置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒ４は、メチルおよびＭｅ２ＮＣＨ２−から独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換される。Ｒ５がｈｅｔＡｒ４で表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５はｈｅｔＡｒ４であり、ここで、ｈｅｔＡｒ４は、２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、この環は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基、例えば、メチル等の（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ４は以下から選ばれる。
一実施形態では、Ｒ５はｈｅｔＡｒ５であり、ここで、ｈｅｔＡｒ５は、１〜２個の環Ｎ原子を有する６員ヘテロアリール環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ｈｅｔＡｒ５の例として、（１−６Ｃアルキル）から選ばれる置換基、例えば、メチル、エチル等の（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される、ピリミジル環およびピリジル環が挙げられる。Ｒ５がｈｅｔＡｒ５ で表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５はｈｅｔＡｒ５であり、ここで、ｈｅｔＡｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基、例えば、メチル、エチル等の（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ５は、メチルで任意に置換されるピリジルである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ５は以下の構造である。
一実施形態では、Ｒ５はｈｅｔＣｙｃ２であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり、この環は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびオキソから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ただし、このオキソは炭素原子に接している。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２の上記環ヘテロ原子のうちの少なくとも１個はＮである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２が少なくとも１個のＮ環原子を含むとき、ｈｅｔＣｙｃ２は窒素ラジカルである。すなわち、ｈｅｔＣｙｃ２の環窒素原子を通じて、ｈｅｔＣｙｃ２が式Iのイミダゾピリジン環と連結する。一
実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２が少なくとも１個のＮ環原子を含むとき、ｈｅｔＣｙｃ２
は炭素ラジカルである。すなわち、ｈｅｔＣｙｃ２の環炭素原子を通じて、ｈｅｔＣｙｃ２が式Iのイミダゾピリジン環と連結する。ｈｅｔＣｙｃ２の例として、（１−６Ｃ）
アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびオキソから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、テトラヒドロピリジニル環、およびジアゼパニル環が挙げられる。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、メチル、エチル、ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、およびオキソから独立して選ばれる１個以上の置換基で置換される。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、上記置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。
一実施形態では、Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ２で表される場合のＲ５の例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５はｈｅｔＣｙｃ２であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ２は、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員の飽和または部分的に不飽和の複素環である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は以下の構造から選ばれる。
一実施形態では、Ｒ５はｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ３は、１〜２個の環Ｎ原子を有する４〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、およびハロゲンから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ｈｅｔＣｙｃ３の例として、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、およびハロゲンから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、およびモルホリニル環が挙げられる。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−
６Ｃ）アルコキシ、およびハロゲンから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３ は、メチル、エチル、フルオロ、およびメトキシから独立して選ばれる１個以上の置換基で置換される。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３ は、上記置換基のうちの１個または２個で置換される。ある実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ３（１−３Ｃ）アルキルである。Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−で表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ３は、（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる置換基で任意に置換される。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−は、以下の構造から選ばれる。
一実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシであり、すなわち、炭素原子のうちの１個がｈｅｔＣｙｃ４で置換された、本明細書に定義される（１−４Ｃ）アルコキシ基であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜７員の複素環であり、これらの環窒素原子のうちの１個は任意にＮ（Ｏ）に酸化され、このＳ環原子はＳＯまたはＳＯ２に任意に酸化され、ｈｅｔＣｙｃ４は、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ｈｅｔＣｙｃ４の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、１−メチル−ピペラジニル−１−オキシド、およびチオモルホリニル−１，１−ジオキシドが挙げられ、これらの各々は、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、メトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＯＨ、および（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、上記置換基のうちの１〜３個で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４（１−２Ｃ）アルコキシである。
一実施形態では、Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ５の例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個がｈｅｔＣｙｃ４で置換された、本明細書に定義される（１−４Ｃ）アルコキシ基であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ４は、ＮおよびＯから独立して選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環であり、この環は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−、および（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選ばれる１〜３個の置換基で任意に置換される。一実施形態では、Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ５の例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個がｈｅｔＣｙｃ５で置換された、本明細書に定義される（１−４Ｃ）アルコキシ基であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ５は、ＮおよびＯから独立して選ばれる２個の環ヘテロ原子を有するスピロ複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる置換基で任意に置換される。本明細書で使用する用語「スピロ複素環」は、２つの環を含む系であって、そのうちの一方は、窒素を含有する複素環であり、これらの環は共通して１つの炭素
原子を有する系を指す。例えば、それぞれ以下の構造を有する２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン環系、または２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン環系である。

または
。
一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ５ は、（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる基、例えばメチルで任意に置換される。
一実施形態では、Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ５の例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個がメトキシ等の（１−３Ｃアルコキシ）置換基で置換された、本明細書に定義される（１−４Ｃ）アルコキシ基である。Ｒ５が（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造を有するメトキシエトキシ置換基が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個がヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルコキシ基である。一実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシである。Ｒ５がヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの２個の各々がヒドロキシ基で置換された（２−６Ｃ）アルコキシ基である。一実施形態では、Ｒ５は、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシである。Ｒ５がジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ５は、メトキシまたはエトキシである。
一実施形態では、Ｒ５は、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、すなわち、炭素原子のうちの１個が［ヒドロキシ（２−４Ｃアルキル）］アミノ置換基、例えばＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−置換基で置換された（１−４Ｃ）アルキル基である。Ｒ５の一具体例は、以下の構造である。
一実施形態では、Ｒ５は、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、すなわち、炭素原子のうちの１個が［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ置換基、例えばメトキシ（１−４Ｃアルキル）ＮＨ−置換基で置換された（１−４Ｃ）アルキル基である。Ｒ５が［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで表される場合のＲ５の一具体例は、以下の構造である。
一実施形態では、Ｒ５は、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、すなわち、炭素原子のうちの１個がジ（１−４Ｃアルキル）アミノで置換された（１−４Ｃ）アルキル基である。一実施形態では、Ｒ５は、ジメチルアミノ（１−４Ｃアルキル）である。Ｒ５が［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキルで表される場合の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｒ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、すなわち、炭素原子のうちの１個がヒドロキシで置換された、本明細書に定義される（１−６Ｃ）アルキル基である。一実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルである。Ｒ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、すなわち、炭素原子のうちの２個の各々がヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義される（１−６Ｃ）アルキル基である。一実施形態では、Ｒ５は、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルである。Ｒ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個がジ（１−３Ｃアルキル）アミノ、例えばジメチルアミノ基で置換された（１−４Ｃ）アルコキシ基である。Ｒ５が［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンである。具体例として、以下の構造で表すことのできるＮ−メチルピリジノンが挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５はｈｅｔＡｒ６であり、ここで、ｈｅｔＡｒ６は、３個の環Ｎ原子を有する９員の部分的に不飽和の二環式複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ｈｅｔＡｒ６の例として、６員飽和複素環に縮合した５員ヘテロアリール環が挙げられ、この場合、これらの環の一方または両方は、（１−６Ｃアルキル）から独立して選ばれる基で任意に置換される。具体例として、（１−６Ｃアルキル）から選ばれる置換基、例えば、メチルやエチル等の（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジン環が挙げられる。Ｒ５がｈｅｔＡｒ６で表される場合のＲ５の具体的値として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ６は、１〜２個の環Ｎ原子を有する６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ｈｅｔＣｙｃ６の例として、（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる置換基、例えば、メチル、エチル等の（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される、ピペリジニル環およびピペラジニル環が挙げられる。Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ６Ｃ（＝Ｏ）−で表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、（ｈｅｔＣｙｃ７）−Ｏ−であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ７は、１個または２個の環Ｎ原子を有する４〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルおよびＯＨから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される。ｈｅｔＣｙｃ７の例として、（１−６Ｃ）アルキルおよびＯＨから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、およびピペラジニル環が挙げられる。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ７は、メチルおよびＯＨから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ７は、上記置換基のうちの１個または２個で置換される。Ｒ５が（ｈｅｔＣｙｃ７）−Ｏ−で表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個がｈｅｔＣｙｃ８で置換された、本明細書に定義される（１−４Ｃ）アルコキシ基であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ８は、ＮおよびＯから選ばれる２個の環原子を有する架橋８員複素環であり、これらのヘテロ原子のうちの少なくとも１個はＮであり、この環は（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される。ｈｅｔＣｙｃ８環の例として、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環が挙げられる。Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃアルコキシ）で表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、本明細書に定義されるアルコキシ部分の水素原子のうちの１個がアミノ基で置換され、本明細書に定義されるアルコキシ部分の水素原子のうちの２個の各々がフッ素原子で置換された、本明細書に定義される（１−４Ｃ）アルコキシ基である。Ｒ５がジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ５の一具体例は、以下の構造である。
一実施形態では、Ｒ５は、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの２個の各々がフッ素原子で置換され、炭素原子のうちの１個が（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド、例えば（ＣＨ３）３ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換された、本明細書に定義される（１−４Ｃ）アルコキシ基である。Ｒ５が［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ５の一具体例は、以下の構造である。
一実施形態では、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−、すなわち、ラジカルが硫黄原子上に存在し、炭素原子のうちの１個が（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−置換基で置換された、（２−４Ｃ）アルキルチオ基である。Ｒ５が（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオで表される場合のＲ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である。Ｒ５の一具体例は、以下の構造である。
一実施形態では、Ｒ５は、ＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲｃはＨまたはメチルであり、Ｒｄ は（１−４Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１０−、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、または［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃアルキル）である。一実施形態では、Ｒｃは、Ｈである。一実施形態では、Ｒｃは、メチルである。
一実施形態では、Ｒ５は、ＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲｃはＨまたはメチルであり、ＲｄはｈｅｔＣｙｃ１０である。ｈｅｔＣｙｃ１０基の例として、（１−６Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル等の（１−４Ｃ）アルキルで任意に置換される、ピロリジニル環が挙げられる。Ｒ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲｃはＨまたはメチルであり、Ｒｄはアミノ（１−４Ｃ）アルキルである。Ｒ５の一具体例は、以下の構造である。
一実施形態では、Ｒ５は、ＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲｃはＨまたはメチルであり、Ｒｄは［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル−である。一実施形態では、Ｒｄは、ジメチルアミノ（１−４Ｃアルキル）である。Ｒ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、ＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲｃはＨまたはメチルであり、Ｒｄは（１−４Ｃ）アルキルである。Ｒ５の具体例として、以下の構造が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選ばれる。
ある実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、およびＯＨから選ばれる。
ある実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、およびｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−から選ばれる。
ある実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ４またはｈｅｔＡｒ５から選ばれる。
ある実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、および３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる。
ある実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ２またはｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−から選ばれる。
ある実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシまたはｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシである。
ある実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシである。
ある実施形態では、Ｒ５は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシである。
ある実施形態では、Ｒ５は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、および［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる。
ある実施形態では、Ｒ５は、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、およびジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルから選ばれる。
ある実施形態では、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ６、ｈｅｔＣｙｃ６Ｃ（＝Ｏ）−、（ｈｅｔＣｙｃ７）−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、およびＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２はＨである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２はＣＨ３である。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２はＦである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２はＨまたはＣＨ３である。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３はＨである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３はＦである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３はＣｌである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４はＨである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４はＣＮである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４はＦである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４はＣｌである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４はＢｒである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４は−ＯＭｅである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４は−ＯＣＦ３である。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４は−ＣＦ３である。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれる。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ６はＨである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ６はＣｌである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、ｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２−、Ａｒ１（ＣＨ２）ｎ−、または（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−であり；Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選ばれ；Ｒ６は、ＨまたはＣｌであり；ここで、ｍ、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｎ、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ４、およびｈｅｔＣｙｃ５は、式Ｉに関して定義される通りである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、またはｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−であり；Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、またはＣＨ３であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−
６Ｃ）アルキル、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選ばれ；Ｒ６はＨであり；ここで、ｍ、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ４、およびｈｅｔＣｙｃ５は、式Ｉに関して定義される通りである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１はｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−であり；Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、またはＣＨ３であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選ばれ；Ｒ６はＨであり；ここで、ｍ、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ４、およびｈｅｔＣｙｃ５は、式Ｉに関して定義される通りである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、またはｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−であり；Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ，またはＣＨ３であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシまたはｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシであり；Ｒ６はＨであり；ここで、ｍ、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＣｙｃ４、およびｈｅｔＣｙｃ５は、式Ｉに関して定義される通りである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、またはｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−であり；Ｒ２はＣＨ３であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシまたはｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシであり；Ｒ６はＨであり；ここで、ｍ、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＣｙｃ４、およびｈｅｔＣｙｃ５は、式Ｉに関して定義される通りである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、またはｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−であり；Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ，またはＣＨ３であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ４またはｈｅｔＡｒ５であり；Ｒ６はＨであり；ここで、ｍ、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびｈｅｔＡｒ５は、式Ｉに関して定義される通りである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、またはｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−であり；Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、またはＣＨ３であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ２またはｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−であり；Ｒ６はＨであり；ここで、ｍ、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、およびｈｅｔＣｙｃ３は、式Ｉに関して定義される通りである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２−、Ａｒ１（ＣＨ２）ｎ−、または（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−
ＣＨ２−であり；Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、またはＣＨ３であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選ばれ；Ｒ６はＨであり；ここで、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｎ、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ４、およびｈｅｔＣｙｃ５は、式Ｉに関して定義される通りである。
一実施形態では、式Ｉは、以下の化合物を含まない：３−（（４−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）安息香酸、および７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド。
本明細書で使用する用語「（１−６Ｃ）アルキル」、「（１−４Ｃ）アルキル」、「（２−４Ｃ）アルキル」、および「（２−６Ｃ）アルキル」は、それぞれ炭素原子１〜６個、炭素原子１〜４個、炭素原子２〜４個、炭素原子２〜６個の、飽和した直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。例として、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「（１−６Ｃ）アルコキシ」、「（１−４Ｃ）アルコキシ」、「（２−４Ｃ）アルコキシ」、および「（２−６Ｃ）アルコキシ」は、それぞれ炭素原子１〜６個、炭素原子１〜４個、炭素原子２〜４個、または、炭素原子２〜６個の、飽和した直鎖または分岐鎖の一価アルコキシラジカルであって、酸素原子上に存在するラジカルを指す。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
化学式を用いて置換基を表す場合、式の左側または右側に表示されたダッシュは、自由原子価が置換基の左側または右側にそれぞれあることを表す。
用語「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本発明によるある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物等の異性体混合物として、または、エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして純粋な形態で、調製され単離され得ることが理解されるであろう。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにこれらの混合物（ラセミ混合物等）を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のすべての立体異性体の形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。
反応生成物を互いに分離し、かつ／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。当技術分野で一般に使用される手法により、ステップごと、または一連のステップごとの所望の生成物を、所望の均一性レベルに分離および／または精製する（以下分離という）。このような分離は、通常、多相抽出、溶剤もしくは溶剤混合物からの結
晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、任意の数の方法を伴うことがあり、例えば、逆相と順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析；擬似移動床（「ＳＭＢ」）および予備的薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄膜およびフラッシュクロマトグラフィーの手法を含む方法を伴い得る。当業者であれば、所望の分離を達成する見込みが最も高い手法を適用するであろう。
エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール、モッシャー酸塩化物等のキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことにより、分離することができる。また、キラルＨＰＬＣカラムを使用してエナンチオマーを分離することもできる。ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶）により、それらの物理化学的な相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。
当技術分野で公知の方法、例えば（１）キラル化合物とのイオン性のジアステレオマー塩の形成、および分別再結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、（３）直接のキラル条件下での実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の分離、といった方法を用いて、自身の立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーを、ラセミ混合物の分解により取得できる。Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993を参照のこと。
方法（１）の下では、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等のエナンチオマーとして純粋なキラル塩基と、カルボン酸、スルホン酸等の酸性官能性を有する不斉化合物との反応により、ジアステレオマー塩を形成することができる。このジアステレオマー塩を、分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離するように誘導できる。アミノ化合物の光学異性体を分離するには、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸等のキラルカルボン酸またはスルホン酸を添加することにより、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
代替として、方法（２）により、分解する基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E., and S. Wilen. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。不斉化合物と、メンチル誘導体等のエナンチオマーとして純粋なキラル誘導体化試薬とを反応させることにより、ジアステレオマー化合物を形成することができ、それに続き、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋な、または濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の塩基、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートの存在下で、メンチルエステル等のキラルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメートを作成し（Jacob III, Peyton. “Resolution of (±)-5-Bromonornicotine.
Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.”
J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167）、２つのアトロプ異性体エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィーにより、アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーを分離し単離することができる（国際公開第９６／１５１１１号）。
方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーにより分離することができる（Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. “Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a
chiral stationary phase.” J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378）。旋光度、円二色性等の不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するのに使
われる方法により、濃縮または精製されたエナンチオマーを区別できる。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、一方のエナンチオマーの他方に対する鏡像体過剰率が最大８０％で濃縮することができる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、一方のエナンチオマーの他方に対する鏡像体過剰率が最大８５％で濃縮することができる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、一方のエナンチオマーの他方に対する鏡像体過剰率が最大９０％で濃縮することができる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、一方のエナンチオマーの他方に対する鏡像体過剰率が最大９５％で濃縮することができる。
本明細書で使用する用語「鏡像体過剰率」は、各エナンチオマーのモル分率間の絶対差を意味する。
本発明の化合物のエナンチオマーは、適切なキラル出発物質から開始することにより調製できることがさらに認識されるであろう。
本明細書に示す構造において、特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、すべての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す実線のくさびまたは点線で立体化学が指定されている場合、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
また、式Ｉの特定の化合物は、式Ｉのさらなる化合物を調製するための中間体として使用され得ることも認識されるであろう。
式Ｉの化合物には、その塩が含まれる。ある実施形態では、この塩は、薬剤的に許容可能な塩である。加えて、式Ｉの化合物には、必ずしも薬剤的に許容可能な塩ではないが、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または、式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、当該化合物の他の塩が含まれる。
さらに、式Ｉの化合物およびその塩は、溶媒和物の形態で単離でき、したがって、このような溶媒和物は本発明の範囲に含まれることが認識されるであろう。
本発明の化合物は、また、このような化合物を構成する１個以上の原子で、非天然の割合の原子同位体（atomic isotope）を含有し得る。すなわち、原子、特に式Ｉによる化
合物に関連して言及される原子は、天然に存在するか合成により生成され、天然存在度をもって存在するか同位体濃縮された形態で存在する、当該原子のすべての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素に言及している場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはこれらの混合物を指すものと理解され；炭素に言及している場合、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはこれらの混合物を指すものと理解され；窒素に言及している場合、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはこれらの混合物を指すものと理解され；酸素に言及している場合、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはこれらの混合物を指すものと理解され；フルオロに言及している場合、１８Ｆ、１９Ｆ、またはこれらの混合物を指すものと
理解される。したがって、本発明による化合物は、１個以上の原子の１つ以上の同位体およびこれらの混合物を有する化合物をも含み、これには、１個以上の非放射性原子が、その放射性濃縮同位体のうちの１つで置き換えられた放射性化合物が含まれる。放射性標識化合物は、治療薬（例えば癌治療剤）、研究試薬（例えばアッセイ試薬）、および診断用薬（例えばインビボの造影剤）として有用である。本発明の化合物のすべての同位体変化は、放射性か否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
本発明は、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスをさらに提供し、このプロセスは以下を含む。
（ａ）式ＩＩの対応する化合物を、
（式中、Ｚ１は、ＣＯＯＨまたはその反応性誘導体である）カップリング試薬の存在下で、式ＩＩＩの対応する化合物とカップリングさせること；または
（ｂ）式ＩＶの対応する化合物を、
塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせること；または
（ｃ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ７）−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、または［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシである、式Ｉの化合物の場合、式Ｖの対応する化合物を
、
（式中、Ｘ１はＦもしくはＣｌである）塩基の存在下で、式Ｒ５ａ−Ｏ−（式中、Ｒ５ａは、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、ｈｅｔＣｙｃ７−ＯＨ、ｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、Ｐ１Ｏ−（１−６Ｃ）アルキル−ＯＨ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、もしくは［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨであり、Ｐ１はヒドロキシル保護基である）を有する化合物と、それぞれ反応させること；または
（ｄ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ２であり、ｈｅｔＣｙｃ２が窒素ラジカルである、式Ｉの化合物の場合、式Ｖ−ａの対応する化合物を、
式ｈｅｔＣｙｃ２−Ｈを有する化合物と反応させること；または
（ｅ）Ｒ５がｈｅｔＡｒ４であり、ｈｅｔＡｒ４が窒素ラジカルである、式Ｉの化合物の場合、式Ｖ−ａの対応する化合物を、
塩基の存在下で、式ｈｅｔＡｒ４−Ｈを有する化合物と反応させること；または
（ｆ）Ｒ５が、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選ばれる炭素結合置換基である、式Ｉの化合物の場合、式Ｖ−ｂの対応する化合物を、
パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＶＩを有する化合物と反応させること；または
（式中、環Ｅは、それぞれｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルから選ばれる炭素結合ラジカルである）
（ｇ）Ｒ５がｈｅｔＡｒ４もしくはｈｅｔＡｒ６であり、ｈｅｔＡｒ４およびｈｅｔＡｒ６が炭素ラジカルである、式Ｉの化合物の場合、式Ｖ−ｂの対応する化合物を、
パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意でリガンドの存在下で、式ｈｅｔＡｒ４−ＨもしくはｈｅｔＡｒ６−Ｈを有する化合物と、それぞれ反応させること；または
（ｈ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ６Ｃ（＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物の場合、式ＶＩＩを有する対応する化合物を、
カップリング試薬の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ６−Ｈを有する化合物と反応させること；または
（ｉ）Ｒ５が以下の構造を有する、式Ｉの化合物の場合、

もしくは
式ＶＩＩＩを有する対応する化合物を、
（式中、Ｒ５ｂは、

もしくは

である）
還元剤の存在下で、ホルムアルデヒドと、それぞれ反応させること；または
（ｊ）Ｒ５がＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物の場合、式ＩＸの対応する化合物を、
カップリング剤の存在下で、式ＲｃＲｄＮＨを有する化合物と反応させること；または
（ｋ）Ｒ５が以下の式を有するオキサジアゾール置換基である、式Ｉの化合物の場合、
（式中、ＲｇはＨもしくはＭｅである）式Ｘを有する対応する化合物を、
トリメトキシメタンもしくはトリエトキシエタンの存在下で、それぞれ環化させること；または
（ｌ）Ｒ５が１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、式Ｉの化合物の場合、式ＸＩを有する対応する化合物を、
Ｐ２Ｓ５の存在下で、環化させること；または
（ｍ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ３（１−２Ｃアルキル）−であり、ｈｅｔＣｙｃ３は窒素ラジカル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ（１−２Ｃ）アルキル、もしくは［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）］アミノ−（１−２Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物の場合、式ＸＩＩの対応する化合物を、
（式中、ｎは、０もしくは１であり、Ｚは、ＨもしくはＭｅである）還元剤の存在下で、ｈｅｔＣｙｃ３−Ｈ、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］ＮＨ２、もしくは［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）］ＮＨ２と、それぞれ反応させること；または
（ｎ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル−から選ばれる置換基で置換された環Ｎ原子を有するピラゾリル環である、式Ｉの化合物の場合、式ＸＩＩＩを有する対応する化合物を、
塩基の存在下で、式（１−６Ｃ）アルキル−Ｘ２を有する化合物（式中、Ｘ２は脱離基もしくは原子である）と、それぞれ反応させること；または
（ｏ）Ｒ１がＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の場合、式ＸＩＶを有する対応する化合物を、
塩基の存在下で、（１−３Ｃアルキル）−Ｌ１（式中、Ｌ１は脱離基もしくは原子である）とカップリングさせること；または
（ｐ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ３ＣＨ２−であり、ｈｅｔＣｙｃ３が窒素ラジカルである、式Ｉの化合物の場合、式ＸＶを有する対応する化合物を、
（式中、Ｌ２は脱離基である）塩基の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ３−Ｈを有する化合物とカップリングさせること；または
（ｑ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシであり、ｈｅｔＣｙｃ４がＮ−メチルピペラジン−１−オキシドである、式Ｉの化合物の場合、式ＸＶＩの対応する化合物を、
（式中、ｎは０、１、２、もしくは３である）酸化剤と反応させること；または
（ｒ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−であり、ｈｅｔＣｙｃ３が窒素ラジカルである、式Ｉの化合物の場合、式ＸＶＩＩを有する対応する化合物を、
（式中、ｎは０、１、２、もしくは３であり、Ｌ３は脱離基である）塩基の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ３を有する対応する化合物と反応させること；または
（ｓ）Ｒ５が（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−である、式Ｉの化合物の場合、式Ｖを有する対応する化合物を、
（式中、Ｘ１はＦもしくはＣｌである）塩基の存在下で、式（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキル−ＳＨを有する化合物とカップリングさせること；または
（ｔ）Ｒ５がＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物の場合、式Ｖ−ｂを有する対応する化合物を、
パラジウム触媒およびリガンドの存在下で、次式を有する化合物とカップリングさせ、
続いて酸で処理すること；または
（ｕ）Ｒ５がＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２）−である、式Ｉの化合物の場合、式ＸＶＩＩＩを有する対応する化合物を、
還元剤で処理すること；および
所望される場合は任意の保護基を除去し、所望される場合はその塩を形成すること。
方法（ａ）に関して、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とのカップリングは、従来のアミド結合形成条件を用いて、例えば、カルボン酸を活性化剤で処理した後、塩基の存在下でアミンを添加することにより行うことができる。好適な活性化剤には、塩化オキサリル、塩化チオニル、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、およびＨＯＢｔが含まれる。好適な塩基には、アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または過剰アンモニアが含まれる。好適な溶媒には、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、およびＤＭＦが含まれる。
あるいは、このアミド結合形成は、式ＩＩのカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸塩化物等の酸ハロゲン化物、またはそのリチウム塩をカップリングさせることにより行うこともできる。
方法（ｂ）に関して、好適な塩基には、ＮａＨ等のアルカリ金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミド、ケイ素含有アルカリ金属アミド等のアルカリ金属アミン塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）が含まれる。
方法（ｃ）に関して、好適な塩基には、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。
方法（ｄ）に関して、好適な溶媒にはトルエンおよびＴＨＦが含まれる。反応は、昇温で、例えば１１０〜１２０℃で簡便に行われる。
方法（ｅ）に関して、好適な塩基には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属水素化物が含まれる。簡便な溶剤には、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えばテトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、またはアセトンが含まれる。反応は、昇温で、例えば９０〜１１０℃の範囲で簡便に実施できる。
方法（ｆ）に関して、好適なパラジウム触媒には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ
３）４、およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。簡便な溶剤には、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えばテトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、トルエン、またはＤＭＦが含まれる。反応は、昇温で、例えば７０〜９０℃の範囲で簡便に実施できる。
方法（ｇ）に関して、好適なパラジウム触媒には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。好適なリガンドには、トリフラン−２−イルホフィン（ylphophine）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、ＤＩＰＨＯＳ等が含まれる。塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり得る。簡便な溶剤には、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えばテトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、トルエン、またはＤＭＦが含まれる。
方法（ｈ）に関して、好適なカップリング試薬には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ＤＣＣ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等が含まれる。
方法（ｉ）に関して、好適な還元剤には、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＣＮＢＨ３が含まれる。好適な溶媒には、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロエタン等の中性溶媒が含まれる。
方法（ｊ）に関して、好適なカップリング試薬の例として、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ホスゲン、および炭酸ビス（トリクロロメチル）が挙げられる。好適な溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、およびＤＭＦが含まれる。反応は、周囲温度または昇温で、例えば約６０〜８０℃で簡便に行われる。
方法（ｋ）に関して、反応は、過剰トリメトキシメタンまたはトリエトキシエタンを用いて、昇温で、例えば１００〜１２０℃で簡便に行われる。
方法（ｌ）に関して、好適な溶剤には、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えばテトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、トルエン、および／またはＤＭＦが含まれる。反応は、昇温で、例えば１００〜１２０℃で簡便に行われる。
方法（ｍ）および（ｕ）に関して、好適な還元剤には、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＣＮＢＨ３が含まれる。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、およびジクロロメタン、またはこれらの混合物が含まれる。反応は、周囲温度で簡便に行われる。
方法（ｎ）に関して、脱離基Ｘ２は、トリフラート基等のアルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基であり得、あるいは、メシレート基、トシレート基等のアリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基であり得る。あるいは、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ等の脱離原子であり得る。塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、またはアルコキシド、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり得る。簡便な溶媒には、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えばテトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、トルエン、ＤＭＦ、またはＤＭＥが含まれる。反応は、周囲温度で簡便に実施できる。
方法（ｏ）に関して、塩基は、例えばアルカリ金属水素化物または炭酸塩、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムであり得る。簡便な溶剤には、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えばテトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、またはアセトンが含まれる。
方法（ｐ）に関して、脱離基Ｌ２は、トシレート基、メシレート基等のアルキルスルホニルオキシ基であり得る。塩基は、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩であり得る。簡便な溶剤には、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、およびＤＭＦが含まれる。反応は、周囲温度〜５０℃の範囲の温度で簡便に実施できる。
方法（ｑ）に関して、好適な酸化剤には、メタクロロ過安息香酸等の有機過安息香酸が含まれる。簡便な溶剤には、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＣＭ、エーテル類（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、およびＤＭＦが含まれる。この酸化ステップの反応温度は、一般に−２５℃〜周囲温度の範囲にあり、例えば−２０℃〜０℃である。
方法（ｒ）に関して、脱離基Ｌ３は、トシレート基、メシレート基等のアルキルスルホニルオキシ基であり得る。簡便な溶剤には、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、およびＤＭＦが含まれる。
方法（ｓ）に関して、好適な塩基には、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。簡便な溶剤には、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、およびＤＭＦが含まれる。
方法（ｔ）に関して、好適なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ＰｄＣｌ２−ジクロロメタン複合体が含まれる。
式Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、およびＸＶＩＩＩの化合物も新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
上記方法のいずれに記載の化合物中のアミン基も、例えばGreene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc.に記載
されているように、任意の簡便なアミン保護基で保護してよい。アミン保護基の例として、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）等のアシル基およびアルコキシカルボニル基が挙げられる。同様に、カルボキシル基は、例えばGreene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc.に記載されているように、任意の簡便なカルボキシ
ル保護基で保護してよい。カルボキシル保護基の例として、メチル、エチル、ｔ−ブチル等の（１−６Ｃ）アルキル基が挙げられる。アルコール基は、例えばGreene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc.に記載されているように、任意の簡便なアルコール保護基で保護してよい。アルコール
保護基の例として、ベンジル、トリチル、シリルエーテル等が挙げられる。
式Ｉの化合物は、ＰＤＧＦＲ、ｃＦＭＳ、および／またはｃＫＩＴ等のタンパク質チロシンキナーゼの新規の強力阻害剤を表し、これらのキナーゼの作用に起因する障害の予防および治療に有用であり得る。
本発明の化合物がＰＤＧＦＲの阻害剤として作用する能力は、実施例Ａおよび／またはＢに記載のアッセイで実証することができる。
本発明の化合物がｃＦＭＳの阻害剤として作用する能力は、実施例Ｃに記載のアッセイで実証することができる。
本発明の化合物がｃＫＩＴの阻害剤として作用する能力は、実施例Ｄに記載のアッセイで実証することができる。
式Ｉの化合物は、線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、疼痛、および熱傷から選ばれる疾患または障害の治療において、治療的価値があり得る。式Ｉの化合物は、線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および疼痛から選ばれる疾患または障害の治療において、治療的価値があり得る。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、線維症の治療に有用である。線維症の例として、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、腎性全身性線維症（ＮＳＦ）、肝硬変、糖尿病誘発性の腎症、心臓線維症（例えば心内膜心筋線維症）、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、クローン病、ケロイド形成、強皮症、および全身性硬化症が挙げられる。線維症のさらなる例として、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、全身性硬化症における間質性肺疾患（ＳＳｃ−ＩＬＤ）、原発性胆汁性肝硬変、エタノール肝硬変、間質性線維症および尿細管萎縮（ＣＡＤ）、増殖性硝子体網膜症、ならびに瘢痕（肥厚性およびケロイド）が挙げられる。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、骨関連疾患の治療に有用である。
骨関連疾患の例として、転移性骨疾患、治療誘発性の骨量減少、骨粗鬆症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、パジェット病、および歯周病が挙げられる。骨粗鬆症の原因は、（１）女性の閉経、（２）男性もしくは女性の加齢、（３）小児期および青年期における最適以下の骨成長に起因する最大骨量の不達成、および／または（４）他の病態、摂食障害、薬物療法、および／もしくは治療法に続発する骨量減少（例えば、グルココルチコイドを用いた治療、アロマターゼ阻害療法、または抗アンドロゲン療法に起因する骨量減少）であり得る。
本発明に従って治療可能な他の溶骨性疾病は、より限局性の高いものである。一具体例は、転移腫瘍誘発性の骨溶解である。この状態においては、骨癌または骨転移が限局性骨溶解を誘発し、疼痛、骨弱、および骨折を引き起こす。このような限局性骨溶解が発生すると、腫瘍のためのより多くの空間が骨内に生まれ、骨基質から成長因子が放出されて、腫瘍がいっそう大きく成長することも可能になる。腫瘍誘発性の骨溶解を発症させることが現在知られている癌には、血液悪性腫瘍（例えば骨髄腫およびリンパ腫）および充実性腫瘍（例えば***、前立腺、肺、腎臓、甲状腺の腫瘍）が含まれ、本発明は、これらのすべての治療を企図している。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、癌および増殖性疾患の治療に有用である。例として、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、多形神経膠芽腫、骨巨細胞腫（破骨細胞腫とも呼ばれる）、腱鞘巨細胞腫（腱鞘巨細胞腫（tenosynovial giant cell tumor）またはＴＧＣＴとも呼ばれる）、他の組織への腫瘍転移、他の慢性骨髄増殖性疾患（例えば骨髄線維症）、および色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）が挙げられる。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である。
自己免疫疾患および炎症性疾患の例として、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節
炎、強直性脊椎炎、成人スティル病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ランゲルハンス細胞組織球症、血球貪食症候群、多中心性網内系組織球症、およびパジェット病が挙げられるが、これらに限定されない。自己免疫疾患および障害のさらなる例として、原発性硬化性胆管炎および移植拒絶反応（肝臓、腎臓、および心臓／肺の移植を含む）が挙げられる。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、心血管疾患の治療に有用である。心血管疾患の例として、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、冠動脈疾患、虚血／再灌流、高血圧症、再狭窄、肺動脈高血圧症、および動脈炎が挙げられる。心血管疾患のさらなる例として、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＡ）、動静脈（ＡＶ）瘻開存性、および静脈閉塞症（ＨＳＣ／ＢＭＴ後）が挙げられる。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、疼痛の治療に有用である。一実施形態では、式Ｉの化合物は、神経損傷の結果として生じる疼痛の治療に有用である。一実施形態では、式Ｉの化合物は、神経損傷のない神経炎症（神経炎）に関連する神経因性疼痛の治療に有用である。このような疼痛症候群には、背部痛、顎関節（ＴＭＪ）障害、および関節リウマチが含まれる。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、熱傷の治療に有用である。
式Ｉの化合物は、単独療法として単独で投与してよく、あるいは、同一または異なる作用機序により作用する他の１つ以上の物質および／または治療薬に加えて投与することができる。このような合同療法は、治療薬の個々の成分の同時投与、逐次投与、または分離投与により達成できる。
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、治療効果量の、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトを含む哺乳動物における骨関連疾患を治療する方法をさらに提供する。この化合物は、単独で投与してよく、あるいは、同一または異なる作用機序により作用する骨関連疾患治療用の１つ以上の薬剤と組み合わせて投与してもよい。
本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、治療効果量の、式Iの少なくとも１つの化合
物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトを含む哺乳動物における癌を治療する方法をさらに提供する。
内科的腫瘍学の分野では、複数の異なる治療形態の組み合わせを使用して各癌患者を治療することは、通常の慣行である。内科的腫瘍学において、本発明の組成物に追加される、このような合同治療の他の構成要素は、例えば、手術、放射線療法、化学療法、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体であり得る。
したがって、式Ｉの化合物は、有糸***抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体調節剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、細胞***阻害剤、抗アンドロゲン薬、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選ばれる１つ以上の薬剤と組み合わせて投与してよい。
本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトを含む哺乳動物における心血管疾患を治療する方法も提供する。この化合物は、単独で投与してよく、あるいは、同一または異な
る作用機序により作用する心血管疾患治療用の１つ以上の薬剤と組み合わせて投与してもよい。
本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトを含む哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法も提供する。この化合物は、炎症性疾患の治療用に単独で投与してよく、あるいは、同一または異なる作用機序により作用する炎症性疾患治療用の１つ以上の薬剤、例えば金塩またはメトトレキサートと組み合わせて投与してもよい。
本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトを含む哺乳動物における疼痛を治療する方法も提供する。この化合物は、疼痛の治療用に単独で投与してよく、あるいは、同一または異なる作用機序により作用する疼痛治療用の１つ以上の薬剤と組み合わせて投与してもよい。
本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトを含む哺乳動物における熱傷を治療する方法も提供する。
本明細書で使用する用語「治療」もしくは「治療する」は、障害もしくは状態（例えば、本明細書に記載の骨関連疾患、線維症、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、もしくは疼痛）に関連する症状を、全体的もしくは部分的に軽減すること、または、これらの症状のその後の進行もしくは悪化を遅延もしくは停止させることを意味する。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および疼痛から選ばれる疾患または障害の予防に有用である。
本明細書で使用する用語「予防（する）」は、疾患もしくは状態（例えば、本明細書に記載の骨関連疾患、線維症、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、もしくは疼痛）またはその症状の発症、再発、もしくは拡大を、全体的もしくは部分的に防止することを意味する。
本明細書で使用する「効果量」という語句は、当該治療を必要とする哺乳動物に投与する場合に、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、寛解、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延する上で、十分な化合物の量を意味する。
このような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態とその重症度、治療を必要とする哺乳動物の独自性（例えば体重）等の要因によって異なるが、それにもよらず、当業者は日常的に当該量を決定することができる。
本明細書で使用する用語「哺乳動物」は、本明細書に記載の疾患を有しているか、その発症の危険性がある温血動物を指し、具体的にはモルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、および霊長類（ヒトを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、任意の簡便な経路で投与でき、例えば、胃腸管（例えば経直腸的もしくは経口的に）、鼻、肺、筋肉組織、または脈管系の中へと投与でき、または経皮的もしくは皮膚に投与することができる。化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、
粉末剤、カプセル剤、溶液、散布剤、懸濁液、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ等で投与することができる。このような組成物は、医薬調製物における従来的成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、および追加の活性剤を含有し得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌にされ、注射もしくは注入に適した溶液または懸濁液の形態となる。このような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
本発明は、上記で定義される式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、医薬組成物をさらに提供する。一実施形態では、医薬組成物は、薬剤的に許容可能な希釈液または担体と共に式Ｉの化合物を含む。
本発明は、療法において用いる、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩をさらに提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および疼痛から選ばれる疾患または障害の治療において用いる、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。一実施形態では、疾病は線維症である。一実施形態では、疾病は骨関連疾患である。一実施形態では、疾病は癌である。一実施形態では、疾病は自己免疫疾患である。一実施形態では、疾病は炎症性疾患である。一実施形態では、疾病は心血管疾患である。一実施形態では、疾病は疼痛である。一実施形態では、疾病は熱傷である。
さらなる態様によれば、本発明は、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および疼痛から選ばれる疾患または障害の治療における、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、疾病は線維症である。一実施形態では、疾病は骨関連疾患である。一実施形態では、疾病は癌である。一実施形態では、疾病は自己免疫疾患である。一実施形態では、疾病は炎症性疾患である。一実施形態では、疾病は心血管疾患である。一実施形態では、疾病は疼痛である。一実施形態では、疾病は熱傷である。
さらなる態様によれば、本発明は、哺乳動物における線維症、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および疼痛から選ばれる疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供し、この治療は、当該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施形態では、疾病は線維症である。一実施形態では、疾病は骨関連疾患である。一実施形態では、疾病は癌である。一実施形態では、疾病は自己免疫疾患である。一実施形態では、疾病は炎症性疾患である。一実施形態では、疾病は心血管疾患である。一実施形態では、疾病は疼痛である。一実施形態では、疾病は熱傷である。
以下の実施例は、本発明を具体例で説明するものである。下記の実施例では、別段の指示がない限り、すべての温度は摂氏温度で記載する。試薬は、アルドリッチケミカル社、ランカスター、アルファ、エイサー、ＴＣＩ、メイブリッジ等の商業的供給業者、その他の適切な供給業者から購入し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジオキサンは、ＤｒｉＳｏｌｖｅまたは他の商業ベンダーから購入し、受領したままの状態で使用した。
下記の反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中の（別段の記載がない限り）乾燥管を用いて行い、注射器により基質および試薬を導入するため、通常、反応フラスコにゴム隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブン乾燥および／もしくは熱乾燥するか、または乾燥窒素気流下で乾燥させた。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルもしくはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：ダイアックス社）、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（ウォーターズ）、または従来のフラッシュカラムクロマトグラフィーのシリカゲル上で行った。
本明細書で使用する略語は、以下の意味を有する。

実施例Ａ
ホスホＰＤＧＦＲ細胞アッセイ
化合物を、ＨＳ２７ヒト線維芽細胞株におけるＰＤＧＦＲβリン酸化の阻害についてスクリーニングした。細胞を９６ウェルの組織培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で一晩インキュベートした。翌日、細胞を試験化合物の希釈物で１時間処理した。ＰＤＧＦ−ＢＢリガンドで５分間刺激した後、細胞を溶解させ、Ｒ＆ＤシステムズのサンドイッチＥＬＩＳＡプレートに加えて、ホスホＰＤＧＦＲβのレベルを検出した。ＩＣ５０を対照の５０パーセント（ＰＯＣ）を与える阻害剤濃度と定義して、標準の４パラメーターロジスティックモデルを阻害剤用量反応曲線に当てはめた。
実施例Ｂ
ホスホＰＤＧＦＲ ＬＩＣＯＲ細胞アッセイ
化合物を、ＨＳ２７ヒト線維芽細胞株におけるＰＤＧＦＲβリン酸化の阻害についてスクリーニングした。細胞を９６ウェルの組織培養プレートに播種し、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーター内で一晩インキュベートした。翌日、細胞を試験化合物の希釈物で１時間処理した。ＰＤＧＦ−ＢＢリガンドで１０分間刺激した後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中３．７％のホルムアルデヒド内で１０分間固定した。次に、ＰＢＳ／０．２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で洗浄し、１０分間、１００％ＭｅＯＨ中で透過処理した。細胞を、ブロッキング緩衝液中で１時間インキュベートした。リン酸化ＰＤＧＦＲβおよびトータルＥＲＫに対する抗体を細胞に添加し、３時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で洗浄した後、蛍光標識された二次抗体と共に、細胞をさらに１時間インキュベートした。次に、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外イメージングシステム（ＬＩ−ＣＯＲバイオサイエンス）を用いて両方の波長で蛍光を分析した。リン酸化ＰＤＧＦＲシグナルをトータルＥＲＫシグナルに正規化した。ＩＣ５０を対照の５０パーセント（ＰＯＣ）を与える阻害剤濃度と定義して、標準の４パラメーターロジスティックモデルを阻害剤用量反応曲線に当てはめた。
実施例Ｃ
ｃＦＭＳ細胞ベースアッセイ
以下のアッセイにより、式Ｉの化合物が細胞中のｃＦＭＳ活性を阻害する能力を測定した。ＴＨＰ−１細胞（ヒト急性単球白血病細胞株）を４時間血清飢餓状態にした後、式Ｉの化合物で１時間処理した。５，０００ｎＭを典型的に最大用量として、９ポイントの３倍希釈系列に渡って式Ｉの化合物の濃度を変化させた。加湿した３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で、細胞の培養と処理を行った。処理した細胞を、２５０ｎｇ／ｍＬの組み換え型ヒトＭＣＳＦで１分間刺激して、ｃＦＭＳの活性化を誘発した。リンタンパク質を保存するように細胞を溶解させ、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ、Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｍ−ＣＳＦ Ｒ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＤＹＣ３２６８）により、溶解物中の全ｃＦＭＳタンパク質を捕捉し、ｃＦＭＳのリン酸化チロシン残基を検出して、溶解物を分析した。精製ホスホ−Ｍ−ＣＳＦＲタンパク質を用いて作成された標準曲線を使用して、化合物で処理したウェル中のホスホ−ｃ−ＦＭＳを定量化した。ＩＣ５０を対照の５０パーセント（ＰＯＣ）を与える阻害剤濃度と定義して、標準の４パラメーターロジスティックモデルを阻害剤用量反応曲線に当てはめた。
実施例Ｄ
ｃ−ＫＩＴ細胞ベースアッセイ
以下のアッセイにより、式Ｉの化合物が細胞中のｃ−ＫＩＴ活性化を阻害する能力を測定した。Ｍ−０７ｅ細胞（ヒト急性巨核芽球性白血病細胞株）を４時間血清飢餓状態にした後、式Ｉの化合物で１時間処理した。５，０００ｎＭを典型的に最大用量として、９ポイントの３倍希釈系列に渡って式Ｉの化合物の濃度を変化させた。加湿した３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で、細胞の培養と処理を行った。処理した細胞を、１５０ｎｇ／ｍｌの組み換え型ヒトＳＣＦで４分間刺激して、ｃ−ＫＩＴの活性化を誘発した。リンタンパク質を保存するように細胞を溶解させ、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ、Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＣＦ Ｒ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＤＹＣ３５２７）により、溶解物中の全ｃ−ＫＩＴタンパク質を捕捉し、ｃ−Ｋｉｔのリン酸化チロシン残基を検出して、溶解物を分析した。精製ホスホ−Ｍ−ＳＣＦＲタンパク質を用いて作成された標準曲線を使用して、化合物で処理したウェル中のホスホ−ｃ−ＫＩＴを定量化した。ＩＣ５０を対照の５０パーセント（ＰＯＣ）を与える阻害剤濃度と定義して、標準の４パラメーターロジスティックモデルを阻害剤用量反応曲線に当てはめた。
表Ａに、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、および／またはＤに記載のアッセイで試験した際の、式Ｉの化合物の平均ＩＣ５０値を示す。




合成中間体の調製
調製物Ａ
エチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
ステップＡ：４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：窒素下で、３Ｌの反応フラスコに水酸化ナトリウム（鉱油中６０％；４３．５６ｇ；１０８９ｍｍｏｌ）を加えた。メカニカルスターラーと熱電対を取り付けた。乾燥ジグリム（４００ｍＬ）を添加した。ジグリム（４５０ｍＬ）中の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（１５７ｇ；１０８９ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌しながらゆっくり添加した。混合物を、４０℃まで加温しながら１時間撹拌した。固体の４−クロロピリジン−２−アミン（７０．０ｇ；５４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、発泡が止まるまで撹拌しながら８０℃まで加熱した。温度を１６時間で１５７℃まで上昇させた。混合物を冷まし、水（５００ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を加えた後、（水相を飽和させるのに十分な）塩化ナトリウムを添加した。相を分離し、水相をＴＨＦ（３×８００ｍＬ）でさらに抽出した。相分離を促進するため、必要に応じてさらに水を添加した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム（１０００ｇ）で１６時間乾燥させ、濾過した。真空下で溶媒を除去し、ＴＨＦの大部分を取り除いた。溶液をセライトに通して濾過し、ジグリムですすぎながら微粒子を除去した。ジグリムを真空下で除去した（１０ｍｍＨｇ真空、浴温を６０℃に上昇）。残渣を高真空下で１時間留置し、次いでエーテル（４００ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として生成物（１００．４ｇ）を得た。
ステップＢ：４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：１８００ｍＬのエーテル中にカリウム２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（１２０ｇ、６３５ｍｍｏｌ）を（激しい磁気撹拌により）懸濁させ、６Ｎの硫酸（５３ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。下方の水性懸濁液を定期的にサンプル採取して、酸性度を確認した。さらに水（１００ｍＬ）を添加して、相分離を促進した。下方の（水）相のｐＨが３未満に低下した時点で、エーテル相を分離した。水相を、エーテル（２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたエーテル相を、硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウムで１０分間乾燥させた。溶液を濾過し、２０℃を超えない温度で、減圧下で濃縮した。オフホワイト色の半固体物（１００ｇ）を得た。これを無水エタノール（８００ｍＬ）中に溶解した。４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（調製物Ｃ；７５ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１８時間、混合物を窒素下で加熱した。混合物を周囲温度まで冷ま
し、得られた懸濁物を、減圧下で蒸発乾固した。得られた固形物をＴＨＦで粉砕し、濾過により回収し、次いで真空下で乾燥させた。この物質（ＨＣｌ塩）を水（１Ｌ）およびエタノール（５００ｍＬ）と混合した。炭酸水素ナトリウム（５０ｇ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。懸濁液を真空下で蒸発乾固した。生成物がそれ以上抽出されなくなるまで、大量の酢酸エチル（４Ｌ）およびＴＨＦ（１Ｌ）で固形物を抽出した。硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウムで有機溶液をさらに乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固形物を得た。この物質をエーテル（５００ｍＬ）で粉砕し、濾過により固形物を回収し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の生成物（８６．２ｇ）を得た。
調製物Ｂ
カリウム（Ｅ）−２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート
２−クロロ酢酸エチル（２２０．８ｇ；１８０２ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（１３３．５ｇ；１８０２ｍｍｏｌ）の混合物を、機械により撹拌しながら、０℃で（温度を２０℃未満に維持しながら）、ジイソプロピルエーテル（２０００ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（２０２．２ｇ；１８０２ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと添加した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。濾過により固形物を回収し、ジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）とアセトニトリル（２×１５００ｍＬ）で洗浄した。この物質を真空下で乾燥させ、生成物（２７０ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
調製物Ｃ
６−イソプロピルピコリン酸エチル
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメートの調製：乾燥窒素雰囲気下で、フラスコに、２−クロロ−４−フルオロピリジン（２０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８９ｇ、７６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１．４８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９ｇ、５８８ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を充填した。この混合物を、窒素下で７時間加熱環流した。さらに１当量の炭酸セシウムを添加して、反応物をさらに７時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷まし、セライトを通じて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメート（２２．６ｇ）を得た。
ステップＢ：４−フルオロピリジン−２−アミンの調製：フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメート（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を充填した。氷／水浴を用いて混合物を０〜５℃まで冷却
した。撹拌を続けながら、トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。真空下で混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮して、淡黄色の固体として４−フルオロピリジン−２−アミン（１．７６ｇ）を得た。
ステップＣ：エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製：乾燥窒素雰囲気下で、反応フラスコ内で４−フルオロピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）と混合した。２−クロロ−３−オキソプロパン酸エチルの溶液（ベンゼン中５％、１７８ｍＬ、トロントリサーチケミカル社から市販されている溶液）を添加した。窒素下で４時間、混合物を６０℃まで加熱した。混合物を冷ました後、真空下で溶媒を除去して茶色の固形物を得た。この固形物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍＬ）と混合し、撹拌して溶解させた。相を分離させ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で炭酸水素ナトリウム溶液をさらに抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固形物を得た。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、シリカのショートカラムに通し、酢酸エチルで溶出した。所望の生成物を含有する部分を濃縮して、白色固体としてエチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１３ｇ）を得た。
ステップＤ：６−クロロピコリン酸エチルの調製：冷却器を備えたフラスコに、６−クロロピコリン酸（２３．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのエタノール、および４００ｍＬのトルエンを充填した。これに４ｍＬの硫酸を加え、３時間、混合物を加温環流した後、周囲温度まで冷ました。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた油を２００ｍＬの酢酸エチル中に取り、１０％の炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２６ｇの６−クロロピコリン酸エチル（９４％）を得た。
ステップＥ：６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリン酸エチルの調製：第１のフラスコに１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）を充填した。このフラスコを０℃まで冷却し、２０分間陰圧を加えた。第２のフラスコに、６−クロロピコリン酸エチル（４．２００ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（４．３５３ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．３７８ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．１５２４ｇ、０．６７８９ｍｍｏｌ）、および２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム（０．６９５９ｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）を充填した。第２のフラスコも減圧により排気し、Ｎ２を３回逆充填した（back filled）。次に、脱気した低温ジオキサン／Ｈ２Ｏを第２のフラスコに添加し、陰圧で排気して、アルゴンを５回逆充填した。反応混合物を、８０℃まで３時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷まし、減圧下で濃縮した。次に、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、定量的収率の６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリン酸エチルを得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＦ：６−イソプロピルピコリン酸エチルの調製：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリン酸エチル（４．６３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．６１ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回パージし、次いで水素で３回パージした。反応物に水素風船を３時間適用した。次に、反応物をＮ２でパージし、セライトに通して濾過して、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、４．３６ｇ（９３％）の６−イソプロピルピコリン酸エチルを得た。
調製物Ｄ
１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
ステップＡ：（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの調製：６−イソプロピルピコリン酸エチル（調製物Ｃで調製；７５ｇ、０．３９ｍｏｌ）を１．５リットルの乾燥ＴＨＦ中に溶解させ、０℃まで冷却し、２０分かけて水素化アルミニウムリチウム（０．３９Ｌ、０．３９ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり添加した。得られた濃い色の溶液を０℃で３０分撹拌し、周囲温度に温まるまで放置した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を０℃まで冷却した後、硫酸ナトリウム十水和物を加えながら、ガス発生が観察されなくなるまで慎重にクエンチした。高濃度の混合物が得られた。セライトとエーテル（約２００ｍＬ）を添加して、反応混合物を濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、３２ｇの茶色の油を得た。濾滓をＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ中で一晩かけてスラリー状にし、濾過して、さらなる８ｇの生成物（６８％）を得た。
ステップＢ：２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の調製：６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノール（４０ｇ、０．２６５ｍｏｌ）を５００ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却した。これに塩化チオニル（３７．８ｇ、０．３１７ｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、定量的収率の２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩を得た。
ステップＣ：３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：メカニカルスターラーを備えたフラスコに、酢酸ナトリウム（２６．４ｇ、０．３０６ｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５０ｇ、０．３０６ｍｏｌ）、３００ｍＬの酢酸、および３００ｍＬのクロロホルムを加えた。温度を２５℃未満に維持しながら、６０ｍＬの酢酸中の臭素（５１．４ｇ、０．３２２ｍｏｌ）を３．５時間かけて反応混合物に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固形物に水（５００ｍＬ）を添加した。固形物を濾過により回収し、５００ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、６８ｇ（９２％）の３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得た。
ステップＤ：３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：フラスコに、３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６４ｇ、０．２６４ｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジンヒドロクロリド（５５ｇ、０．２６４ｍｏｌ）、炭酸カリウム粉末（９１ｇ、０．６６１ｍｏｌ）、および５００ｍＬのＤＭＦを充填した。この混合物を７２時間かけて３５℃まで加温した後、２リットルの冷水に注いだ。この時点で黄褐色の固形物が沈殿した。２０分撹拌した後、固形物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、９１ｇ（９２％）の３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得た。
ステップＥ：１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：３リットルの厚肉反応フラスコに、ジオキサン（１リットル）、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（９０ｇ、０．２４ｍｏｌ）、メチルボロン酸（７２ｇ、１．２０ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．７ｇ、０．００８４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９．５ｇ、０．７１９ｍｏｌ）を充填し、次いで２００ｍＬの水を添加した。この混合物をアルゴンで１０分間パージし、フラスコを密閉して、１６時間、１２０℃まで加熱した。別の１．５ｍｏｌ％のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した後、別の２当量のメチルボロン酸を添加して、混合物を２４時間、１２０℃まで加温した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、オレンジ／黄色の固体として、５４ｇ（７３％）の１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得た。
ステップＦ：１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：オーバーヘッドスターラーと冷却器を備えたフラスコに、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２５ｇ、０．０８１ｍｏｌ）および１５０ｍＬのエタノールを充填し、次いで４５ｇ（０．８０５ｍｏｌ）の鉄粉を添加した。同量の飽和塩化アンモニウム液を添加して、混合物の温度を８０℃にした。５時間加熱した後、混合物を周囲温度まで冷まし、水（５００ｍＬ）で希釈し、複数回ＧＦ／Ｆ濾紙に通して濾過し、鉄および鉄塩を除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により、１２．６ｇ（５６％）の１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを得た。
（実施例）
実施例１
Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（調製物Ｄ；０．６７３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびエチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（ステップＣ、０．５００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２４ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（５．２８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、５分かけて注射器により添加した。添加の完了後、冷却槽から反応混合物を除去し、周囲温度に温まるまで放置した。混合物を飽和塩化アンモニウム液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して、７７５ｍｇ（７３％）の７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソ
プロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。
ステップＢ：Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．２５０ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（０．３７１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシドを、反応管内のｔ−ＢｕＯＨと合わせた。反応管を密閉し、１６時間、９５℃まで加熱した。混合物を周囲温度まで冷ました後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をエーテルで粉砕し、黄褐色の固体として、１６５ｍｇ（５３％）のＮ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ポジティブスキャン、ｍ／ｚ＝５５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
７−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノールの調製：１−エチルピペラジン（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた後、炭酸カリウム粉末（１８．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（１０．９ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間、加温環流し、周囲温度まで冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、淡黄色の油として５．４ｇ（７８％）の２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノールを得た。
ステップＢ：７−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、実施例１のステップＢに従って調製し、表題化合物（２２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ポジティブスキャン、ｍ／ｚ＝５８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
７−（２−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドトリヒドロクロリド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製：１−エチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートヘミオキサレートを用いて、実施例２のステップＡに従って調製し、表題化合物（３６％）を得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（３−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製：２−モルホリノエタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを用いて、実施例１のステップＢに従って調製し、０．８ｇ（３３％）の表題化合物を得た。
ステップＣ：７−（２−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドトリヒドロクロリドの調製：２ｍＬの１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（３−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．２８２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで粉砕し、濾過により固形物を回収して、５７ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ポジティブスキャン、ｍ／ｚ＝５６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタノールの調製：乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６２０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（７．６８ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を注射器により添加した。添
加の完了後、混合物を１６時間環流させた。反応物を０℃まで冷却し、２９１μＬの水、２９１μＬの１５％ ＮａＯＨ水溶液、および８７３μＬの水でクエンチし、２時間激しく撹拌し、次いで濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、２６８ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。
ステップＢ：Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−モルホリノエタノールの代わりに２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタノールを用いて、実施例１のステップＢに従って調製し、表題化合物（２０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ポジティブスキャン、ｍ／ｚ＝５８０．６、５８１．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
７−（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノールの調製：１−エチルピペラジンの代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレートを用いて、実施例２のステップＡに従って調製し、表題化合物（１７％）を得た。
ステップＢ：７−（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−モルホリノエタノールの代わりに２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノールを用いて、実施例１のステップＢに従って調製し、表題化合物（５０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ポジティブスキャン、ｍ／ｚ＝５６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、実施例１のステップＢに従って調製し、表題化合物（５５％）を得
た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ポジティブスキャン、ｍ／ｚ＝５９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７
Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４，５−トリメチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製：７０ｍＬのメタノールに、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を溶解させた。これに、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．１７ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．１４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで２４時間加熱した後、減圧下で濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃ中に取り、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．１７ｇ（７３％）の表題化合物を得た。
ステップＢ：（２Ｓ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペラジンジヒドロクロリドの調製：５０ｍＬのＥｔＯＡｃに、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４，５−トリメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃まで冷却した。この溶液にＨＣｌガスを通して２０分間バブリングし、次いで反応フラスコのキャップをしっかりと閉め、周囲温度で１６時間、混合物を撹拌した。窒素ガスの定常流で混合物から過剰ＨＣｌガスをパージし、減圧下で反応混合物を濃縮して、１ｇ（９７％）の表題化合物を得た。
ステップＣ：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールの調製：１−エチルピペラジンの代わりに（２Ｓ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペラジンジ−ヒドロクロリドを用いて、実施例２のステップＡに従って調製し、０．８５６ｇ（１００％）の表題化合物を得た。
ステップＤ：エチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製：環流冷却器、メカニカルスターラー、および内部温度プローブを備えたフラスコに、カリウム２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オレート（５８．７０ｇ、３１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２００ｍＬのＥｔＯＨを加えた。このスラリーに、ＥｔＯＨ中の塩化水素水溶液（４．８６２ｍｌ、１５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを約１５分撹拌してから、４−クロロピリジン−２−アミン（２０．００ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃まで加温した。約１時間後、さらに２当量の３．２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し、７０℃で１６時間、混合物を撹拌した。さらに、３０ｇのカリウム２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オレートを添加し、７０℃で２時間、混合物を撹拌した。混合物を室温まで冷まし、５００ｍＬの水を加え、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを１１に調整した。数時間撹拌した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、３１ｇ（８８％）の表題化合物を得た。
ステップＥ：７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの代わりにエチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１のステップＡに従って調製し、表題化合物（５６％）を得た。
ステップＦ：Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：圧力管に、７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノール（０．３７５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＤＭＳＯ中の破砕水酸化カリウム（０．３０６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を充填した。圧力管を密閉して、９５℃まで１６時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％ＮＨ４ＯＨ）の後、メチルｔ−ブチルエーテルで粉砕して、４２ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ポジティブスキャン、ｍ／ｚ＝５９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製：０℃の酢酸（１００ｍＬ）中の２，４−ジオキソペンタン酸エチル（２０．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）に、イソプロピルヒドラジン（９．４２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷浴を除去し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、７．８ｇ（３１％）の表題化合物を得た。
ステップＢ：（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの調製：０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中エチル１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７．６８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）に、ＬＡＨ（１．４９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を２時間撹拌し、次いで硫酸ナトリウム十水和物で慎重にクエンチした。反応混合物をセライトに通して濾過
し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して、５．３ｇ（８８％）の表題化合物を得た。
ステップＣ：３−（クロロメチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリドの調製：イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを用いて、調製物ＤのステップＢに従って調製し、７．１ｇ（９９％）の表題化合物を得た。
ステップＤ：３−ブロモ−１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジンヒドロクロリドの代わりに３−（クロロメチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリドを用いて、調製物ＤのステップＤに従って調製し、９．１２ｇ（７１％）の表題化合物を得た。
ステップＥ：１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：フラスコに、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／５ｍＬ）を充填した。このフラスコを０℃まで冷却し、２０分間陰圧を加えた。第２のフラスコに、３−ブロモ−１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．９５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０５７９ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．９２６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホネート（０．２６４ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を充填した。第２のフラスコを排気し、窒素を３回逆充填した。脱気した低温ジオキサン／Ｈ２Ｏを第２のフラスコに添加し、排気して、アルゴンを５回逆充填した。反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１．３４ｇ（８３％）の表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＦ：１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて、調製物ＤのステップＦに従って調製し、０．８６ｇ（７２％）の表題化合物を得た。
ステップＧ：７−フルオロ−Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて、実施例１のステップＡに従って調製し、０．２４５ｇ（６０％）の表題化合物を得た。
ステップＨ：Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用いて、かつ、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタノールを用いて、実施例１のステップＢに従って調製し、２３ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ポジティブスキャン、ｍ／ｚ＝５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例８、ステップＡ〜Ｇ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、１１ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 598.2 (M+H)。
実施例１０
Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例８、ステップＡ〜Ｇ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、１５ｍｇ（１１％）の表題
化合物を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 598.1 (M+H)。
実施例１１
Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩の調製：実施例２、ステップＡに従って、１−エチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩を用いて調製し、０．８４５ｇ（４６％）の表題化合物を得た。
ステップＢ：２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノールの調製：実施例４、ステップＡに従って、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩を用いて調製し、０．２２０ｇ（４０％）の表題化合物を得た。
ステップＣ：Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例８、ステップＡ〜Ｇ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノールを用いて調製し、１８ｍｇ（１１％）の表題化合物を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 584.1 (M+H)。
実施例１２
Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩の調製：調製
物Ｄ、ステップＢに従って、イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メタノールを用いて調製し、（８１％）の表題化合物（８１％）を得た。
ステップＢ：４−（（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−イソプロピルチアゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を用いて調製し、最終産物（７８％）を得た。
ステップＣ：２−イソプロピル−４−（（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）チアゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−（（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−イソプロピルチアゾールを用いて調製し、表題化合物（７９％）を得た。
ステップＤ：１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：調製物Ｄ、ステップＦに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに２−イソプロピル−４−（（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）チアゾールを用いて調製し、表題化合物（７６％）を得た。
ステップＥ：７−フルオロ−Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（５３％）を得た。
ステップＦ：Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２、ステップＡ〜Ｅ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（７８％）を得た。MS (APCI), ポジテ
ィブスキャン, m/z = 573.1 (M+H)。
実施例１３
Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２、ステップＡ〜Ｅ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタノール（実施例４）を用いて調製し、表題化合物（４１％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 585.1 (M+H)。
実施例１４
７−（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２、ステップＡ〜Ｅ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール（実施例５）を用いて調製し、表題化合物（５３％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 572.0 (M+H)。
実施例１５
７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２、ステップＡ〜Ｅ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（６８％）を得た。MS (APCI),
ポジティブスキャン, m/z = 601.1 (M+H)。
実施例１６
Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：６−シクロプロピルピコリンアルデヒドの調製：加熱乾燥させたフラスコを無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）で満たし、−７８℃に冷却した。これに、ｎ−ＢｕＬｉ（９．９０ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、次いで２−ブロモ−６−シクロプロピルピリジン（４．９０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１５分間かけてゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、無希釈ＤＭＦ（２．８７ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度まで昇温させた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３．５ｇ（９６％）のオレンジ色の油／液体を得た。
ステップＢ：（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタノールの調製：０℃に冷却したメタノール（９５ｍＬ）中の６−シクロプロピルピコリンアルデヒド（３．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２．７０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質のカラムクロマトグラフィー（溶出剤として１００％ＥｔＯＡｃ）により、２．２０ｇ（６２％）の表題化合物を得た。
ステップＣ：２−（クロロメチル）−６−シクロプロピルピリジン塩酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＢに従って、６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わり
に（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＤ：３−ブロモ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−６−シクロプロピルピリジン塩酸塩を用いて調製し、最終産物（８７％）を得た。
ステップＥ：１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例１６、ステップＡ〜Ｄ）を用いて調製し、表題化合物（７０％）を得た。
ステップＦ：１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：調製物Ｄ、ステップＦに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（７０％）を得た。
ステップＧ：Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（８３％）を得た。
ステップＨ：Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（４８％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 593.8
(M+H)。
実施例１７
Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１６、ステップＡ〜Ｇ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（８％）を得た。MS (APCI), ポジティ
ブスキャン, m/z = 579.1 (M+H)。
実施例１８
Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１６、ステップＡ〜Ｇ）を用いて調製し、表題化合物（６４％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャ
ン, m/z = 552.1 (M+H)。
実施例１９
Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペ
ラジン−１−カルボン酸塩の調製：実施例２、ステップＡと同様に、１−エチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸塩を用いて調製し、表題化合物（８５％）を得た。
ステップＢ：２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールの調製：実施例４、ステップＡに従って、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸塩を用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＣ：Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１６、ステップＡ〜Ｇ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（１９％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 593.1 (M+H)。
実施例２０
Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エタノールの調製：実施例２、ステップＡと同様に、１−エチルピペラジンの代わりに２−（ピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（７１％）を得た。
ステップＢ：Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１６、ステップＡ〜Ｇ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（４１％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 609.1 (M+H)。
実施例２１
Ｎ−（３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：１００ｍＬの水中の水酸化ナトリウム（２．９４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．００ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで次亜塩素酸ナトリウム（３３．４ｇ、６．１５％水溶液）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を１０％塩酸でｐＨ２まで酸性化し、２５％ＩＰＡ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテルで粉砕して、１．５ｇ（４１％）の表題化合物を得た。
ステップＢ：３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用い、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−６−シクロプロピルピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（７２％）を得た。
ステップＣ：３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：調製物Ｄ、ステップＦに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（６３％）を得た。
ステップＤ：Ｎ−（３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（１９％）を得た。
ステップＥ：Ｎ−（３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（２５％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 613.1
(M+H)。
実施例２２
Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：撹拌子を備えたマイクロ波照射用バイアルを、１０ｍＬのアセトニトリル中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（２．８２ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）で満たした。混合物をマイクロ波中、１００℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、８２０ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。
ステップＢ：１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用い、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−６−シクロプロピルピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（３５％）を得た。
ステップＣ：１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：調製物Ｄ、ステップＦに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（９１％）を得た。
ステップＤ：Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（３８％）を得た。
ステップＥ：Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フ
ルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（３５％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 597.0 (M+H)。
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製：５００ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（５０ｇ、０．２５０ｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（４１．６ｍＬ、０．５ｍｏｌ、３７％水溶液）およびギ酸（３３ｍＬ、０．８７４ｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間かけて７０℃に加熱し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５４ｇ（１００％）の表題化合物を得た。
ステップＢ：（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩の調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸塩（５４ｇ、０．２５２ｍｏｌ）を、５００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、混合物を０℃に冷却した。ＨＣｌガスを溶液に２０分間通し、その間に、白色固体が形成され、その後溶解した。反応器を密封し、周囲温度で１６時間撹拌し、その間に、白色の沈殿物が形成された。混合物を１０分間窒素でパージし、固体を濾取して、４５ｇ（９６％）の表題化合物を得た。
ステップＣ：（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールの調製：実施例２、ステップＡに従って、１−エチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩を用い、炭酸カリウムの代わりに炭酸水素ナトリウムを用いて調製し、表題化合物（６４％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（３−クロロ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例２１、ステップＡ〜Ｄ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（５％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 599.0 (M+H)。
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例２２、ステップＡ〜Ｄ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（１５％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 583.1 (M+H)。
実施例２５
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：還流冷却器、機械的撹拌、および内部温度プローブを備えたフラスコを、カリウム２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（５８．７０ｇ、３１１．１ｍｍｏｌ）で満たし、続いて２００ｍＬのＥｔＯＨを加えたところ、スラリーが形成された。次に、ＥｔＯＨ中の塩酸（４．８６２ｍＬ、１５．５６ｍｍｏｌ）をスラリーに加えた。スラリーを約１５分間撹拌し、続いて４−クロロピリジン−２−アミン（２０．００ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃まで加温した。約１時間後、追加の２当量の３．２Ｍ塩酸を加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この時点で、追加の３０ｇのカリウム２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラートを加え、混合物を７０℃で２時間撹拌し、反応の完了を促進した。混合物を周囲温度まで冷却し、５００ｍＬの水を加え、次に１０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを１１に調整した。数時間撹拌した後、沈殿した固体を濾取し、真空下で乾燥させて、３１ｇ（８８％）の所望の化合物を得た。
ステップＢ：７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：１３０ｍｌのＴＨＦ中にエチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１５．２２ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）および１−（（
６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（調製物Ｄ；１９．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを、０℃に冷却した。次に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４９ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）を、注射器で１５分間かけて加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム（２５０ｍｌ）でクエンチした。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により、１８．６ｇ（６０％）の表題化合物を得た。
ステップＣ：（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：冷却器を備えたフラスコを、７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１５．０ｇ、３２．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノール（１０．３４ｇ、６５．３７ｍｍｏｌ、実施例２３）、粉砕したＫＯＨ（９．１７ｇ、１６３．４ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＤＭＳＯで満たした。混合物を９５℃で２２時間に加熱した。混合物を周囲温度まで放冷し、３５０ｍＬの水を加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインおよび１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％ＮＨ４ＯＨ〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、次にエーテルで粉砕した。得られた固体を収集して、１０ｇ（５３％）の表題化合物を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 581.1 (M+H)。[α]D = +5.6 o (c = 1.0, CHCl3)。
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
ステップＡ：（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１６、ステップＧ；０．２５０ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノール（０．４４９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（０．３８２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を、圧力管（pressure tube）の中のｔ−ブタノール中で混合した。管を密封し、１６時間かけて９５℃まで加温し、その後、周囲温度まで放冷した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％ＮＨ４ＯＨ）にかけ、続いてエーテルで粉砕して、１０２ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 579.1 (M+
H)。
ステップＢ：（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製：（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８１．６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの４：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．０７１ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、真空下で１６時間乾燥させ、９１．９ｍｇ（１００％）のＨＣｌ塩を得た。[α]D = -3.6 o (c = 1.0, CHCl3)。
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製：実施例２、ステップＡに従って、１−エチルピペラジンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を用いて調製し、最終産物（７０％）を得た。
ステップＢ：（Ｒ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールの調製：実施例４、ステップＡに従って、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸塩の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を用いて調製し、最終産物（８１％）を得た。
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１６、ステップＡ〜Ｇ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに（Ｒ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（３４％）を得た。MS
(APCI), ポジティブスキャン, m/z = 579.1 (M+H)。
ステップＤ：（Ｒ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二
塩酸塩の調製：（Ｒ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（７９．３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させた。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．０６９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、真空下で１６時間乾燥させて、８９ｍｇ（１００％）のＨＣｌ塩を得た。[α]D = +3.3 o (c = 1.0, CHCl3)。
実施例２８
（Ｒ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１、ステップＡ）、０．３００ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノール（０．５３６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（０．４５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、圧力管の中のｔ−ブタノール中で混合した。管を密封し、１６時間かけて９５℃まで加温し、その後周囲温度まで放冷した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％ＮＨ４ＯＨ）にかけ、その後エーテルで粉砕して、１３６ｍｇ（３３％）の表題化合物が得られる。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 581.1 (M+H)。[α]D = -5.3 o
(c = 1.0, CHCl3)。
実施例２９
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ
−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例８、ステップＡ〜Ｇ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（５０％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 585.4 (M+H)。
実施例３０
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２、ステップＡ〜Ｅ）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（２２％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 587.2 (M+H)。
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メタノールの調製：実施例１６、ステップＢに従って、６−シクロプロピルピコリンアルデヒドの代わりに６−ｔｅｒｔ−ブチルピコリンアルデヒドを用いて調製し、表題化合物（６０％）を得た。
ステップＢ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＢに従って、６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＣ：３−ブロモ−１−（（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（５５％）を得た。
ステップＤ：１−（（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−１−（（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（６４％）を得た。
ステップＥ：１−（（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：調製物Ｄ、ステップＦに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに１−（（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（７３％）を得た。
ステップＦ：Ｎ−（１−（（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに１−（（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（５５％）を得た。
ステップＧ：Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−モルホリノ−エタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（５４％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキ
ャン, m/z = 595.1 (M+H)。
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：２−ブロモ−６−シクロブチルピリジンの調製：丸底フラスコを無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）、２，６−ジブロモピリジン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．５５５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：ジクロロメタン付加物（１．０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で満たした。混合物をアルゴンで１０分間パー
ジし、その後臭化亜鉛シクロブチル（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３０．４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により、１．４８ｇ（５５％）の表題化合物をオレンジ色の油として得た。
ステップＢ：６−シクロブチルピコリンアルデヒドの調製：実施例１６、ステップＡに従って、２−ブロモ−６−シクロプロピルピリジンの代わりに２−ブロモ−６−シクロブチルピリジンを用いて調製し、表題化合物（５２％）を得た。
ステップＣ：（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メタノールの調製：実施例１６、ステップＢに従って、６−シクロプロピルピコリンアルデヒドの代わりに６−シクロブチルピコリンアルデヒドを用いて調製し、表題化合物（８２％）を得た。
ステップＤ：２−（クロロメチル）−６−シクロブチルピリジン塩酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＢに従って、６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＥ：３−ブロモ−１−（（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−６−シクロブチルピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（６８％）を得た。
ステップＦ：１−（（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−１−（（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（７２％）を得た。
ステップＧ：１−（（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：調製物Ｄ、ステップＦに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに１−（（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（５０％）を得た。
ステップＨ：Ｎ−（１−（（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに１−（（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（４０％）を得た。
ステップＩ：（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フ
ルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−モルホリノエタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（２９％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 593.1 (M+H)。
実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

ステップＡ：２−ブロモ−６−シクロペンチルピリジンの調製：実施例３２、ステップＡに従って、臭化亜鉛シクロブチルの代わりに臭化亜鉛シクロペンチルを用いて調製し、表題化合物（４５％）を得た。
ステップＢ：（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メタノールの調製：加熱乾燥させたフラスコを無水ＴＨＦ（８８ｍＬ）で満たし、−７８℃に冷却した。これに、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５４ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、続いて２−ブロモ−６−シクロペンチルピリジン（２．００ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１５分間かけてゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、無希釈ＤＭＦ（１．０３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、周囲温度まで昇温させた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．６ｇの褐色の油を得た。その後、未精製物質をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次にＮａＢＨ４（１．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化アンモニウム飽和溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。未精製物質をカラムクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）にかけて、０．５４９ｇ（３５％）の表題化合物をオレンジ色の油として得た。
ステップＣ：２−（クロロメチル）−６−シクロペンチルピリジン塩酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＢに従って、６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＤ：３−ブロモ−１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−６−シクロペンチルピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（６９％）を得た。
ステップＥ：１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル
）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（６７％）を得た。
ステップＦ：１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．４７０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、１４ｍＬのメタノールに溶解させた。この溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．４７０ｇ、５０％の含水量）を加え、反応混合物を水素風船下で２時間撹拌した。この混合物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、濾液を０．３４０ｇ（７９％）の表題化合物に濃縮した。
ステップＧ：７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の代わりにエチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を用い、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（５６％）を得た。
ステップＨ：（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例７、ステップＦに従って、７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（１７％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 607.1 (M+H)。
実施例３４
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メタノールの調製：実施例１６、ステップＢに従って、６−シクロプロピルピコリンアルデヒドの代わりに４，６−ジメチルピコリンアルデヒドを用いて調製し、表題化合物（７１％）を得た。
ステップＢ：２−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン塩酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＢに従って、６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＣ：３−ブロモ−１−（（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＤ：１−（（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−１−（（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（５９％）を得た。
ステップＥ：１−（（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：実施例３３、ステップＦに従って、１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに１−（（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（８８％）を得た。
ステップＦ：７−クロロ−Ｎ−（１−（（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の代わりにエチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を用い、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに１−（（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（５４％）を得た。
ステップＧ：（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例７、ステップＦに従って、７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−クロロ−Ｎ−（１−（（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（４２％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 567.1 (M+H)。
実施例３５
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン塩酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＢに従って、６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（６−メチルピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＢ：３−ブロモ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（５６％）を得た。
ステップＣ：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（６７％）を得た。
ステップＤ：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：実施例３３、ステップＦに従って、１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（８４％）を得た。
ステップＥ：７−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の代わりにエチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を用い、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（３８％）を得た。
ステップＦ：（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例７、ステップＦに従って、７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（１１％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 553.1 (M+H)。
実施例３６
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル６−ビニルピコリナートの調製：調製物Ｃ、ステップＥに従って、カリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボラートの代わりにカリウムトリフルオロ（ビニル）ボラートを用いて調製し、表題化合物（９９％）を得た。
ステップＢ：エチル６−エチルピコリナートの調製：エチル６−ビニルピコリナート（４．７０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのエタノールに溶解させた。これに、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１ｇ、５０％の水）を加え、混合物を水素風船下で２時間撹拌した。混合物を窒素でパージし、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４．５ｇ（９５％）の表題化合物を得た。
ステップＣ：（６−エチルピリジン−２−イル）メタノールの調製：調製物Ｄ、ステップＡに従って、エチル６−イソプロピルピコリナートの代わりにエチル６−エチルピコリナートを用いて調製し、表題化合物（４１％）を得た。
ステップＤ：２−（クロロメチル）−６−エチルピリジン塩酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＢに従って、６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（６−エチルピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＥ：３−ブロモ−１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−６−エチルピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（７２％）を得た。
ステップＦ：１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（７０％）を得た。
ステップＧ：１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：実施例３３、ステップＦに従って、１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（９３％）を得た。
ステップＨ：７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の代わりにエチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を用い、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに１−（（６−エチ
ルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（４５％）を得た。
ステップＩ：（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例７、ステップＦに従って、７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（２７％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 567.1 (M+H)。
実施例３７
Ｎ−（１−（（６−ｓｅｃ−ブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３、ステップＡ〜Ｈの方法に従って、ステップＡにおいて、臭化亜鉛シクロペンチルの代わりにｓｅｃ−ブチル臭化亜鉛を用いて開始し、調製した。MS (APCI), ポ
ジティブスキャン, m/z = 595.1 (M+H)。
実施例３８
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−プロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３、ステップＢ〜Ｈの方法に従って、ステップＢにおいて、２−ブロモ−６−シクロペンチルピリジンの代わりに２−ブロモ−５−プロピルピリジンを用いて調製した。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 581.1 (M+H)。
実施例３９
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−
（（５−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリンアルデヒドの調製：調製物Ｃ、ステップＥに従って、エチル６−クロロピコリナートの代わりに５−ブロモピコリンアルデヒドを用いて調製し、表題化合物（７７％）を得た。
ステップＢ：（５−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの調製：５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリンアルデヒド（０．６００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）に溶解させた。これに、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．６００ｍｇ、２０重量％の炭素上触媒、５０重量％の水）を加え、水素風船下で２時間、混合物に水素を付加した。次に、混合物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（８４％）を得た。
ステップＣ：（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（５−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例３９を、実施例３３、ステップＣ〜Ｈに従って、ステップＣにおいて、（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（５−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製した。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z =
581.1 (M+H)。
実施例４０
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−イソブチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３、ステップＡ〜Ｈの方法に従って、ステップＡにおいて、臭化亜鉛シクロペンチルの代わりに臭化亜鉛イソブチルを用いて調製した。MS (APCI), ポジティブスキ
ャン, m/z = 595.2 (M+H)。
実施例４１
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸の調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（３．６０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、圧力管中で１０ｍＬのピリジンに溶解させた。これに５０ｍＬの水を加え、混合物を８５℃まで加温した。過マンガン酸カリウム（５．９９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を加え、管に蓋をし、混合物を８５℃で４８時間撹拌した。混合物を、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、減圧下、濾液を約半分の体積まで濃縮した。残りの物質を１Ｍ塩酸でｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．７０ｇの表題化合物（１７％）を得た。
ステップＢ：１−（（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｃ、ステップＤ〜Ｆおよび調製物Ｄ、ステップＢ、ＤおよびＥに従って、調製物Ｃ、ステップＤにおける６−クロロピコリン酸の代わりに６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸を用いて調製を開始して、表題化合物を得た。
ステップＣ：１−（（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：実施例３３、ステップＦに従って、１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに１−（（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（８７％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）−４−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：４−クロロピリジン−２−アミン（０．５００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノール（１．２３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、および粉砕した水酸化カリウム（０．５４６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を、圧力管中の８ｍＬのＤＭＳＯ中で混合し、９５℃に１６時間かけて加熱した。次に、混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、０．４８４ｇ（５０％）の表題化合物を得た。
ステップＥ：（Ｓ）−エチル７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：調製物Ｃ、ステップＣに従って、４−フルオロピリジン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−４−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミンを用いて調製し、表題化合物（２５％）を得た。
ステップＦ：（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の代わりに（Ｓ）−エチル７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボ
ン酸塩を用い、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに１−（（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（４６％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 599.2 (M+H)。
実施例４２
（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−ブロモ−１−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（２−ブロモエチル）−６−メチルピリジン臭化水素酸塩を用いて調製し、表題化合物（３１％）を得た。
ステップＢ：３−メチル−１−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−１−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（８３％）を得た。
ステップＣ：３−メチル−１−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：実施例３３、ステップＦに従って、１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−メチル−１−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（６８％）を得た。
ステップＤ：７−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の代わりにエチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を用い、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに３−メチル−１−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＥ：（Ｓ）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例７、ステップＦに従って、７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−
（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（６％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 567.1 (M+H)。
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の調製：２−フルオロ−６−メチル安息香酸（４０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を、３２０ｍＬの硫酸に溶解させ、−１５℃に冷却した。これに、６０ｍＬの硫酸中の１４ｍＬの発煙硝酸を１０分間かけて加えた。添加完了後、混合物を０℃で１時間撹拌し、次に氷水中に注ぎ、撹拌した。得られた固体を収集し、次にＥｔＯＡｃに溶解させ、それを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５０ｇ（９７％）の表題化合物を得た。
ステップＢ：メチル６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエートの調製：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２１．２ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、粉末状炭酸カリウム（３６．８、０．２６６ｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（３７．８ｇ、０．２６６ｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、１２．６ｇ（５６％）の表題化合物を得た。
ステップＣ：メチル３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルベンゾエートの調製：実施例３３、ステップＦに従って、１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりにメチル６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエートを用いて調製し、表題化合物（９５％）を得た。
ステップＤ：メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸塩の調製：メチル３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルベンゾエート（７．５０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を、１５０ｍＬの酢酸に溶解させた。これに無水酢酸（１４．６ｇ、０．１４３ｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃まで温めた。反応混合物に、亜硝酸ナトリウム（１１．３ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を分割して添加した（ガスの放出が観察された）。混合物を７５℃で１６時間撹拌し、次に周囲温度まで放冷し、続いて冷却した１０％炭酸カリウム水溶液中に注いだ。この物質をＥｔＯＡｃで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、０．４８ｇのメチル１−アセチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸塩を得た。次に未精製物質を、圧力管中の５ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンおよび１５ｍＬのメタノールに添加し、２時間かけて６０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を１０％炭酸カリウム水溶液／ＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．４８３ｇ（５％）の表題化合物を得た。
ステップＥ：メチル３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸塩の調製：２５ｍＬのＤＭＦ中のメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸塩（０．４７５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５６６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に水でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、０．４５９ｇ（６９％）の表題化合物を得た。
ステップＦ：メチル３−ブロモ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりにメチル３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸塩を用い、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−６−シクロプロピルピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（７７％）を得た。
ステップＧ：メチル１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりにメチル３−ブロモ−１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸塩を用いて調製し、表題化合物（７３％）を得た。
ステップＨ：１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の調製：メチル１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸塩（０．３１０ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を、還流させながら１６時間、１０ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．８３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）にさらした。次に、混合物を１Ｍ塩酸で希釈し（ｐＨ４に）、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．２０６ｇ（６９％）の表題化合物を得た。
ステップＩ：１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．２０５ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＤＭＦに溶解させた。これに、ジフェニルホスホリルアジド（０．２６０ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２６３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を２時間かけて８０℃まで加温し、次に周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質をカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけて、０．１０７ｇ（５７％）の表題化合物を得た。
ステップＪ：Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−
４−アミンの代わりに１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（６．５％）を得た。
ステップＫ：（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−モルホリノエタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、表題化合物（２０％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 597.1 (M+H)。
実施例４４
７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：ステップＡ：エチル７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：カリウム（Ｅ）−２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（調製物Ｂ；４１．３２ｇ、２１９．０ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（０．３Ｍ、３６５ｍＬ）中に（激しい磁気撹拌を通して）懸濁し、６Ｎ硫酸（１８．２５ｍｌ、１０９．５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに水（約１００ｍＬ）を加えて、相の分離を促進した。下（水）層のＰＨが３未満に低下したとき、エーテル層を分離した。水層をエーテル（４００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで１０分間乾燥させた。溶液を濾過し、２０℃を超えない水浴温度で、減圧下で濃縮した。油を得て、これを一晩、高真空下で乾燥させて凝固させた。その固体を、無水ＥｔＯＨ（０．３Ｍ、３６０ｍＬ）に溶解させ、４−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（２８．９５ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を窒素雰囲気下、６５℃で１８時間加熱した。混合物を放冷した後、得られた懸濁物を蒸発乾固した。得られた固体をＴＨＦと共に振盪し、濾取し、その後真空下で乾燥させた。未精製物質（ＨＣｌ塩として分離）を、水（４００ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）と混合した。炭酸水素ナトリウム（２０ｇ）を加え、一晩撹拌した。懸濁物を真空下で蒸発乾固した。固体をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ中で振盪し、濾過分離した。次に固体を、重力落下式で（under gravity）、大量の酢酸エチルおよびＴＨＦで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムでさらに乾燥させ、濾過し、蒸発させて、琥珀色のゴムを得た。この物質を、２：１のエーテル−ヘキサンで粉砕し、得られた固体を濾取して、エチル７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（２３．４６ｇ、収率５９％）を得た。
ステップＢ：リチウム７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：水（３０ｍＬ）中のエチル７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（５．６８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム水和物（０．６７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間かけて９５℃に加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、塩化水素（０．０３９４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を反応混合物に加え、それを１０分間撹拌した。水を真空下で一晩かけて除去して、表題化合物（５．４３ｇ）を得た。
ステップＣ：２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＢに従って、イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＤ：３−ブロモ−４−ニトロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（５９％）を得た。
ステップＥ：３−メチル−４−ニトロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−４−ニトロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（４２％）を得た。
ステップＦ：３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：調製物Ｄ、ステップＦに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−メチル−４−ニトロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（９１％）を得た。
ステップＧ：７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：リチウム７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．７４６ｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬの無水ＮＭＰに溶解させた。これに、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（０．５３８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間かけて９０℃まで温め、次に周囲温度まで放冷した。水（５０ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次に、抽出物を１０％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％ＮＨ４ＯＨ）により、０．１１２ｇ（１１％）の最終化合物を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 622.2 (M+H)。
実施例４５
７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩の調製：調製物Ｄ、ステップＢに従って、イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製し、表題化合物（１００％）を得た。
ステップＢ：３−ブロモ−４−ニトロ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩を用いて調製し、表題化合物（８１％）を得た。
ステップＣ：３−メチル−４−ニトロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾールの調製：調製物Ｄ、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−４−ニトロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物（４２％）を得た。
ステップＤ：３−メチル−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：調製物Ｄ、ステップＦに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−メチル−４−ニトロ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、表題化合物を得た。
ステップＥ：７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（８ｇ；４４．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）、エタノール（１１０ｍＬ）および水（５５ｍＬ）と混合した。水酸化リチウム一水和物（０．９６２ｇ；２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランおよびエタノールを除去した。２Ｎ塩酸を水性混合物に加えて、ｐＨ３に調整した。白色の沈殿物が形成され、それを一晩、高真空下で乾燥させつつ、濾取して、７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を白色固体として得た（６．３ｇ）。
ステップＦ：７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例４４、ステップＧに従って、リチウム７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の代わりに７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を用い、３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに３−メチル−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて調製し、表題化合物（２０％）を得た。
ステップＧ：７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、最終化合物（４１％）を得た。MS (APCI), negative scan, m/z = 620.4 (M-H)。
実施例４６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製：実施例２、ステップＡに従って、１−エチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−ベンジル２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を用い、炭酸カリウムの代わりに炭酸水素ナトリウムを用いて調製し、表題化合物（６１％）を得た。
ステップＢ：（Ｓ）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）エタノールの調製：実施例３３、ステップＦに従って、１−（（６−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに（Ｓ）−ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を用いて調製し、表題化合物（７７％）を得た。
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例７、ステップＦに従って、２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールの代わりに（Ｓ）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、最終化合物（１９％）を得た。MS (APCI), ポジティブス
キャン, m/z = 567.1 (M+H)。
実施例４７
Ｎ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、最終産物（４５％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 565.3 (M+H)。
実施例４８
Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドビス塩酸塩
ステップＡ：（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの調製：市販のエチル１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩をジエチルエーテルに溶解させ、その溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムアルミニウム溶液を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を、冷却した３０％ロッシェル塩水溶液中に注ぎ、１時間撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を１０％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物（収率５４％）を得た。
ステップＢ：３−（クロロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の調製：（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを、ジクロロメタンに溶解させ、ＳＯＣｌ２（２当量）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、次に真空下で濃縮して、所望の化合物（定量的収率）を得た。
ステップＣ：３−ブロモ−１−（（１−イソプロピルピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：実施例１、ステップＪに従って、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の代わりに、３−（クロロメチル）−１−
イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩を用いて調製し、所望の化合物（収率７５％）を得た。
ステップＤ：３−メチル−１−（（１−イソプロピルピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：実施例１、ステップＫに従って、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ブロモ−１−（（１−イソプロピルピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、所望の化合物（５６％）を得た。
ステップＥ：３−メチル−１−（（１−イソプロピルピラゾール−３−イル）メチル）−４−アミノ−１Ｈ−インダゾールの調製：実施例１、ステップＬに従って、３−メチル−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−メチル−１−（（１−イソプロピルピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製し、所望の化合物（７７％）を得た。
ステップＦ：７−クロロ−Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：３−メチル−１−（（１−イソプロピル−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−アミノ−１Ｈ−インダゾール（１当量）およびエチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（実施例７ステップＤ；１当量）を無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．３当量）をゆっくりと加え、得られた混合物を一晩かけて周囲温度まで昇温させた。ＴＨＦを真空下で除去し、残留物質を水と酢酸エチルに分配した。下の水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、所望の化合物（収率５２％）を得た。
ステップＧ：Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドビス塩酸塩の調製：実施例７、ステップＦに従って、７−クロロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−クロロ−Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを用い、２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノールの代わりに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製した。その化合物をメタノール中の４Ｍ ＨＣｌ／エーテル（２０当量）にさらし、減圧下で濃縮することでＨＣｌ塩を調製して、ビス−ＨＣｌ塩（４５％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキ
ャン, m/z = 556.3 (M+H)。
実施例４９
Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例４８、ステップＧに従って、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールの代わりに２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製し、最終産物（１７％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 584.3 (M+H)。
実施例５０
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
ステップＡ：メチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４．９３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させた。この溶液に塩化オキサリル（２０．５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中２Ｍ）を加え、次に数滴のＤＭＦを加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた物質を１００ｍＬのメタノールに溶解させ、周囲温度で６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた物質を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に懸濁させ、ジクロロメタンおよびＥｔＯＡｃで抽出した。有機物（organics）を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４．６３ｇ（８９％）の表題化合物を得た。
ステップＢ：７−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１、ステップＡに従って、１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用い、エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の代わりにメチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を用いて調製し、表題化合物（６２％）を得た。
ステップＣ：Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製：７−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０４８６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの１：１ ＤＭＥ：ＤＭＦに溶解させた。これに、６−メチルピリ
ジン−３−イルボロン酸（０．０２１０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５３μＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を５分間混合物に通し、次に混合物を１６時間かけて９０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、生じた沈殿物を濾去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質を逆相クロマトグラフィーにかけ、続いて４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、最終産物を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 488.2 (M+H)。
実施例５１
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
７−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５０、ステップＡ〜Ｂ；０．０８１５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの１：１（ＤＭＥ：ＤＭＦ）に溶解させた。これに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（０．０７９５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２５６μＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素をその溶液に５分間通し、次に反応混合物を１６時間かけて９０℃に加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、形成された沈殿物を濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩を得て、それを４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン処理して、表題の生成物を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 478.2 (M+H)。
実施例５２
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（実施例５１；０．０３７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール中の、６ｍＬのメタノ
ールおよび１．３ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７５ｇ）を加え、水素風船下で２時間、混合物に水素付加した。セライトを加え、次に混合物をＧＦ／Ｆ濾紙に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。未精製物質を逆相クロマトグラフィーで精製し、続いて分離した物質を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、表題化合物（収率１７％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 480.3 (M+H)。
実施例５３
７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０８１ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２ｍＬ）に溶解させた。これに、数滴のＤＭＦを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を３ｍＬの１：２ ＤＣＭ：ＤＭＦに溶解させた。これに、３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．１１４ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（２３５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に水で希釈し（２２ｍＬ）、数時間撹拌することにより、ベージュ色の沈殿物が形成された。固体を収集して、０．１００ｇ（５４％）の表題化合物を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 415.2 (M+H)。
実施例５４
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５３；０．０１４４ｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（０．２ｍＬ）に懸濁させた。これに、ピロリジン（７．２５μＬ、０．０８６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間かけて１２０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた物質を、３回、ＴＨＦに溶解させ濃縮して、褐色の固体を得た。この物質をジクロロメタンに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した（０．０１２７ｇ、７９％）。得られた物質を、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌで処理して、Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z =
466.3 (M+H)。
実施例５５
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
実施例１、ステップＢに従って、７−フルオロ−Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５３）を用い、２−モルホリノエタノールの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エタノールを用いて調製した。未精製物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、７１ｍｇ（４１％）の生成物を得て、それを２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、二塩酸塩を得た。MS (APCI), ポジティブ
スキャン, m/z = 510.0 (M+H)。
実施例５６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
氷水浴中で冷却した、ＴＨＦ中の０．４Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６８ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩０．２７８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、その後、２ｍＬのＮＭＰ中の７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５３；０．１００ｇ ０．２４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度まで温め、１時間撹拌し、その後６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発で除去し、混合物を５時間かけて１２０℃に加熱した。当量のカリウムｔ−ブトキシドをさらに加え、混合物をさらに３時間加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 625.0 (M+H)。
実施例５７
７−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
３−カルボキサミド二塩酸塩
実施例５７に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の代わりに２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノールを用いて調製し、７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。この物質をＴＦＡで処理し、次に２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、表題化合物（２０ｍｇ、６５％）を得た。MS (APCI), ポジティブスキャン,
m/z = 457.2 (M+H)。
実施例５８
７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：４−クロロ−２−ピリジンアミン（４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（８．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）、およびナトリウム（１．４６ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を含む密閉管を１４５℃で８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによるクロマトグラフィーで精製して、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンを淡黄色の固体（５．６ｇ）として得た。
ステップＢ：エチル７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（５．６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下、反応フラスコ中で、エタノール（６０ｍＬ）と混合した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％；９３ｍＬ；トロント・リサーチ・ケミカルズ社（Toronto Research Chemicals Inc.）から市販されている溶液）の溶液を加えた。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて６０℃に加熱した。混合物を放冷させた後、溶媒を真空下で除去して、褐色の固体を得た。固体を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と混合し、撹拌して溶解させた。相を分離し、炭酸水素塩溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。未精製物質を、酢酸エチルに溶解させ、短いシリカゲルカラムに通して、酢酸エチルで溶出させて、エチル７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を淡黄色の固
体（５．７６ｇ）として得た。
ステップＣ：７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：エチル７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１．８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．２８４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／エタノール／水（１：２：１、５６ｍＬ）を含むフラスコ中で混合した。周囲温度で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、黄色のゴムを得た。水（２０ｍＬ）およびジクロロメタンを加えた。水層を分離して、氷水浴中で冷却し、その後、２０％クエン酸でｐＨ４に調整した。沈殿物が形成され、それを濾取した。その固体を少量の水（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を白色固体（１．３ｇ）として得た。
ステップＤ：７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、１滴のジメチルホルムアミドと共に、ジクロロメタン（０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化オキサリルを加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を一晩撹拌した。未精製の混合物を、１０％メタノール／ジクロロメタンを用いてチャンバ中で展開される分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍ、１ｍｍ）を用いて精製し、７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。
ステップＥ：７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、５０％トリフルオロ酢酸／水に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。高真空下で１時間濃縮および乾燥し、その後過剰な、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸で処理した。溶液を１時間撹拌し、次に濃縮して、７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを無色の残渣（８ｍｇ）として得た。MS m/z 487.2 (M+1, APCI+)。
実施例５９
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：２−モルホリノエタノール（２．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、密閉管中で、ナトリウム（１１６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で均一になるまで撹拌した。４−クロロピリジン−２−アミン（１．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を１４５℃に加熱し、密閉管中で１０時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、その後酢酸エチルおよび水で希釈した。層の分離後、その水層を酢酸エチルで２回抽出した。反応混合物を濃縮して、粘稠性の油を得て、それを、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらＢｉｏｔａｇｅ４０＋シリカカラムで精製して、４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−アミンを粘稠性の油として得て、それを高真空下でさらに乾燥させて凝固させた（１．４ｇ）。
ステップＢ：エチル７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．３７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。エチル２-クロロ-３-オキソプロパノエート（ベンゼン中５％；３０ｍＬ；トロント
・リサーチ・ケミカルズ社から市販の溶液）を加え、混合物を、撹拌しながら一晩加熱還流した。反応物を濃縮して、ベージュ色の固体（１．３１ｇ）を得た。その固体を、シリカカラム上で、８００ｍＬにわたる５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配での溶出、続く１０％メタノール／ジクロロメタンでの溶出により精製して、エチル７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を白色固体（１ｇ）として得た。
ステップＣ：リチウム７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：エチル７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／水（４：１、０．５Ｍ）に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（１３１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、混合物をテトラヒドロフランでさらに希釈し、濃縮した。得られた物質を高真空下で６時間乾燥させて、リチウム７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を淡黄色の固体（９７９ｍｇ）として得た。
ステップＤ：Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：リチウム７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．０５５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に溶解させ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（実施例３５、ステップＡ〜Ｄ；０．０４２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を１ドラムバイアル中で混合した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。未精製混合物を、１０％メタノール／ジクロロメタンを含むチャンバ中で展開さ
れる分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍ、１ｍｍ）を用いて精製して、Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（６ｍｇ）を得た。MS m/z 526.1 (M+, APCI+)。
実施例６０
７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：２−ジメチルアミノエタノール（３４．８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を、密閉管中でナトリウム（２．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で均一になるまで撹拌した。４−クロロピリジン−２−アミン（５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５０℃に加熱し、密閉管中で８時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、その後濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で４回粉砕した。合わせた粉砕物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−アミンを黄色固体（３．８ｇ）として得た。
ステップＢ：エチル７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−アミン（０．８７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のエタノール（１５ｍＬ）に溶解させた。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％；２３ｍＬ；トロント・リサーチ・ケミカルズ社から市販の溶液）を加え、混合物を１０時間還流した。反応混合物を濃縮して、ベージュ色固体（１．３１ｇ）を得た。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム（２５＋）を用いて、６００ｍＬにわたる、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配、続く１０％メタノール／ジクロロメタン勾配で溶出させて精製し、エチル７−（２（ジメチルアミノ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を黄色固体（１．２ｇ）として得た。
ステップＣ：７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロピラン（ＤｒｉＳｏｌｖｅ；１．２ｍＬ）に溶解させ、脱気し、窒素充填した。溶液を氷水浴中で１５分間冷却し、その後リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴加した。反応物を１０分間撹拌し、その後、氷水浴中で冷却したテトラヒドロフラン（ＤｒｉＳｏｌｖｅ；１．２ｍＬ）中のエチル７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次に、反応物を撹拌し、その間、氷水浴中で１．５時間冷却した。反応を水でクエンチし、濃縮した。１０％〜６０％ＡＣＮ／水勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ）を得た。MS m/z 484.1 (M+1, APCI+)。
実施例６１
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中に適切に溶解させた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後濃縮し、高真空下で１６時間乾燥させた。得られた固体を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を砂浴中７０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。未精製物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、１ｍｍ）にかけて、Ｒｆ＝０．６のバンドにおいて、Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４８ｍｇ）を得た。MS m/z 397.3 (M+1, APCI+)。
実施例６２
６−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：２−アミノ−５−シアノピリジン（１５．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を、２Ｌ丸底フラスコ中でエタノール（５００ｍＬ）に溶解させた。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％；７３０ｍＬ；トロント・リサーチ・ケミカルズ社から市販の溶液）を加え、混合物を１０時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を淡黄色の固体（１３．９ｇ）として得た。
ステップＢ：リチウム６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：エチル６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１３．９ｇ、６５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／エタノール／水（１：２：１、１５０ｍＬ：３００ｍＬ：１５０ｍＬ）に溶解させた。周囲温度で１６時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去してリチウム６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１２．６ｇ）を得た。
ステップＣ：リチウム６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩
（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（３．６ｍＬ）に溶解させ、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（１１５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度で３０分間を撹拌した。次に、３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１８６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を６時間かけて砂浴中で８０℃に加熱した。沈殿物が形成されるまで飽和炭酸水素ナトリウムを加え、周囲温度で１時間撹拌した。沈殿物を濾取し、高真空下で２時間乾燥させて、６−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドをベージュ色固体（１４０ｍｇ）として得た。MS m/z 422.3 (M+1, APCI+)。
実施例６３
７−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：２−アミノピリジン−４−オール（３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中でエタノール（９０ｍＬ）に溶解させた。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％；１３０ｍＬ；トロント・リサーチ・ケミカルズ社から市販の溶液）を加え、混合物を１０時間還流した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで粉砕し、その後高真空下で乾燥させて、エチル７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩をベージュ色の固体（８２９ｍｇ）として得た。
ステップＢ：エチル７−（エトキシメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：エチル７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後クロロメチルエチルエーテル（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に１時間かけて加熱した。未精製混合物を逆相クロマトグラフィーで精製して、エチル７−（エトキシメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１１ｍｇ）を得た。
ステップＣ：７−（エトキシメトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロピラン（ＤｒｉＳｏｌｖｅ；０．５ｍＬ）に溶解させ、脱気し、窒素ガスを充填した。次に、溶液を氷水浴中で１５分間冷却し、その後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．０９ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴加した。反応物を１０分間撹拌し、その後、氷水浴中で冷却したテトラヒドロフラン（ＤｒｉＳｏｌｖｅ；０．２ｍＬ）中のエチル７−（エトキシメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次に反応物を、１．５時間、氷水浴中で冷却しながら撹拌した。反応物を水でクエンチし、濃縮した。得られた未精製物質を、２５カラム体積にわたる１０％〜７０％ＡＣＮ／水勾配で溶出させる逆相クロ
マトグラフィーで精製して、７−（エトキシメトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１．２ｍｇ）を得た。
ステップＤ：７−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：７−（エトキシメトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．９ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８ｍｇ）を得た。MS m/z 413.2 (M+1, APCI+)。
実施例６４
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメートの調製：フラスコを、乾燥窒素雰囲気下で、２−クロロ−４−フルオロピリジン（２０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８９ｇ、７６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１．４８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９ｇ、５８８ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で満たした。この混合物を窒素雰囲気下で７時間還流した。当量の炭酸セシウムをさらに加えて反応を促進して完了させた。混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメートを淡黄色固体（２２．６ｇ）として得た。
ステップＢ：４−フルオロピリジン−２−アミンの調製：フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメート（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で満たした。混合物を、氷／水浴を用いて０〜５℃に冷却した。撹拌を続けながら、トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）を、フラスコの側面をつたってゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、その後飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して、４−フルオロピリジン−２−アミンを淡黄色固体（１．７６ｇ）として得た。
ステップＣ：エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩
の調製：４−フルオロピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、反応フラスコ中、乾燥窒素雰囲気下で、エタノール（４０ｍＬ）と混合した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％、１７８ｍＬ；トロント・リサーチ・ケミカルズ社から市販の溶液）の溶液を加えた。混合物を窒素雰囲気下で４時間かけて６０℃に加熱した。混合物を放冷した後、溶媒を真空下で除去して、褐色固体を得た。固体を、酢酸エチル（３００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍＬ）と混合し、撹拌して溶解させた。相を分離し、炭酸水素塩溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。未精製物質を、酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチルで溶出させながら短シリカカラムに通して、エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を白色固体（１３ｇ）として得た。
ステップＤ：７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（８ｇ；４４．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）、エタノール（１１０ｍＬ）および水（５５ｍＬ）と混合した。水酸化リチウム一水和物（０．９６２ｇ；２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランおよびエタノールを除去した。塩酸（２Ｎ）を水性混合物に加えて、ｐＨ３に調整した。白色沈殿物が形成され、それを一晩、高真空下で乾燥させながら濾取して、７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を白色固体（６．３ｇ）として得た。
ステップＥ：７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：無水１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）中の７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液、そして、無水トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物が均一になるまで攪拌した。２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。５分以内に、無水沈殿物（anhydride precipitate）が形成され、激しい撹拌を必要とした。３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（実施例３５、ステップＡ〜Ｄ；０．１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、無水１−メチル−２−ピロリジノン中の０．５Ｍ溶液として加えた。反応物を砂浴中８０℃で加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾去した。濾滓を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた物質を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈したところ、暗褐色の沈殿物が形成した。沈殿物を濾過分離して、７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを褐色固体（１７０ｍｇ）として得た。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製：フラスコを固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．１７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．６ｍＬ）で満たした。混合物を２０分間かけて６０℃に加熱し、その後Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０４５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、撹拌しながら一晩、砂浴中８０℃で加熱した。反応混合物を水
でクエンチし、濃縮し、その後、１２カラム体積にわたって０〜６５％のアセトニトリル／水勾配で溶出させながら、Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｃ１８カラム上の逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４０ｍｇ）をベージュ色固体として得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 639.1 (M+)。
ステップＧ：Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解させ、濃縮した塩化水素で処理した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体（３８ｍｇ）として得た。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 539.1 (M+)。
実施例６５
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：フラスコを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．２０４ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．４３２ｇ、４５．１５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．２５０２ｇ、０．４５１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）＊ｄｃｍ（０．３７３３ｇ、０．４５１５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３７ｍＬ）で満たした。混合物を貯蔵窒素（house nitrogen）で脱気し、撹拌しながら一晩、８
０℃の油浴温度で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、高真空下でオフホワイト色の固体に凝固する無色の油として得た（３３１ｍｇ）。MS (APCI), ポジティブスキャン, m/z = 504.2 (M+)。
ステップＢ：Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：７−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．
０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、２ドラムバイアル中のジメトキシエタン：ジメチルホルムアミド（１：１、０．８ｍＬ）に溶解させ、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ｄｃｍ（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を５分間反応混合物に通し、その後バイアルに蓋をし、砂浴中９０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。緑色を帯びた沈殿物が形成し、それを収集した。未精製物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを含むチャンバ中で展開される分取（preparatory）薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０ｃｍ、０．５ｍｍ）で
精製した。Ｒｆ＝０．１を有するＵＶ活性バンドを分離し、シリカを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドをベージュ色固体（３１ｍｇ）として得た。
実施例６６
Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：第一のフラスコを１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／５ｍＬ）で満たした。フラスコを０℃に冷却し、真空を２０分間適用した。第二のフラスコをＫ２ＣＯ３（２．９２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．９８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０５９２ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．９４８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびナトリウム２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸（０．２７０ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）で満たした。第二のフラスコを、３回、吸引で真空状態にしてＮ２を充填した。次に、冷却し脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏを第二のフラスコに加え、それを再度５回、吸引で真空状態にしてアルゴンを充填した。反応混合物を３時間かけて８０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈した（２００ｍＬ）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物を得て、それをさらなる精製なしで使用した。
ステップＢ：１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．５１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄（５．４３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２６０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次に６０℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド
を通して濾過した。濾滓をＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（２０：１、２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させた。酢酸エチルをＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、所望の生成物（５７％）を得た。
ステップＣ：Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１３８の方法に従って調製した。MS (ES+APCI) m/z = 567.1 (M+H)。
実施例６７
Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６６の方法に従って、ステップＢにおける１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールに置き換えて調製した。MS (ES+APCI) m/z = 570.2 (M+H)
。
実施例６８
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：７−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１９７．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６ｍＬ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で加えた。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次に冷却した（氷水浴）無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。冷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、水でクエンチした。
得られた懸濁液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤として８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、２５５．６ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。
ステップＢ：Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：還流冷却器および窒素導管を備えた乾燥させたフラスコを、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５０、ステップＡ〜Ｂ；３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で満たした。フラスコに、水：ＤＭＦ：ＣＨ３ＣＮ（１：１：４．５；０．１６：０．１６：１．０ｍＬ）混合物を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で脱気し、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液として８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、１２．７ｍｇの生成物を黄色固体として得た。MS (ES+APCI) m/z = 477 (M+H)で検出。
実施例６９
７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６８の手順に従って、７−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて調製した。1H NMR (CDCl3, δ) 9.55 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78
(d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.15 (d, 1H),
7.06 (t, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (s,
3h), 2.40 (s, 6H)。
実施例７０
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６８の手順に従って、７−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩を用いて調製した。MS (ES+APCI) m/z = 463 (M+H)で検出。
実施例７１
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：還流冷却器および窒素導管を備えたフラスコを、３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例８９、ステップＡ〜Ｂ；１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、トリｏ−トリルホスフィン（１５．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で満たした。フラスコを窒素でパージし、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）、およびテトラメチルスタンナン（０．０４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素雰囲気下で脱気し、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、５６．８ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。
ステップＢ：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：無水ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で、ジヒドロキシパラジウム（２７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度、水素雰囲気下で１６時間撹拌し、次にセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮して、３６ｍｇの所望の生成物を透明な黄色の油として得た。
ステップＣ：メチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：還流冷却器および窒素導管を備えた５０ｍＬフラスコを、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、塩化オキサリル（０．７２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）で満たし、氷水浴中で冷却
した。４滴のＤＭＦを反応物に加え、フラスコを周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、氷水浴中で冷却し、３０ｍＬのＭｅＯＨを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に再懸濁させた。懸濁液をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（０．９１８ｇ）を黄褐色（tan
）の固体として得た。
ステップＤ：メチル７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：還流冷却器および窒素導管を備えた乾燥させたフラスコを、メチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（６４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）で満たした。フラスコに、１％無水エタノールを含有する３ｍＬの１，２−ジメトキシエタンを加え、続いてトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素雰囲気下で脱気し、８５℃で１０時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、その後水で希釈した。得られた懸濁液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液として４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、４７．４ｍｇの純粋な、所望の生成物を淡黄色の固体として得た。
ステップＥ：Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４６．７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．３８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次に、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（４７．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の冷却（氷水浴）溶液に滴加した。冷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、水でクエンチした。得られた懸濁液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、無水生成物を得た。粗生成物を、溶出液として８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、４５．７ｍｇの純粋な、所望の生成物を黄褐色固体として得た。MS (ES+APCI) m/z = 477 (M+H)で検出。
実施例７２
７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｚ）−７−（２−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：フラスコを、７−ブロモ−Ｎ−（３−メ
チル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５０、ステップＡ〜Ｂ；１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１２．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１９．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）で満たした。フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、続いて（Ｚ）−トリブチル（２−エトキシビニル）スタンナン（１１４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で脱気し、１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、８２．８ｍｇの生成物を黄色固体として得た。
ステップＢ：Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：１：１のジオキサン／水（２ｍＬ）中の（Ｚ）−７−（２−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８２．８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、４５当量のジオキサン溶液中の４．０Ｍ塩酸で処理した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、溶出液としてＤＣＭ溶液中の１０％ＭｅＯＨを用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、３７ｍｇの純粋ではない、所望の生成物を、黄色固体として得た。粗生成物は、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップＣ：７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：１．４ｍＬの１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ混合物中のＮ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、過剰（１０当量）なナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらに、１０当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、撹拌をさらに数時間継続した。反応混合物を１当量の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、８％ＭｅＯＨ〜２％７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物を溶出液として用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、６．６ｍｇの所望の生成物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 468 (M+H)で検出。
実施例７３
７−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
０．５ｍＬの無水ＥｔＯＨ中のＮ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、３当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後さらに、１０等量の還元剤を加えた。出発物質が消費されるまで撹拌を続けた。反応を過剰な炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、３．７ｍｇの生成物を白色固体として得た。MS (ES+APCI) m/z = 441 (M+H)で検出。
実施例７４
７−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例７２の手順に従って、Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび２−メトキシエタンアミンから調製した。MS (ES+APCI) m/z = 498 (M+H)で検出。
実施例７５
７−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例７２、ステップＣの手順に従って、７−アセチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例７９）およびエタノールアミンから調製した。MS (ES+APCI) m/z = 484 (M+H)で検出。
実施例７６
７−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例７５の調製から生じた副生成物として単離した。MS (ES+APCI) m/z = 441 (M+H)で検出。
実施例７７
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例７２の手順に従って、Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例７２、ステップＡ〜Ｂ）およびピロリジンから調製した。MS (ES+APCI) m/z = 494 (M+H)で検出。
実施例７８
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例７２の手順に従って、Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび１−メチルピペラジンから調製した。MS (ES+APCI) m/z = 523 (M+H)で検出。
実施例７９
７−アセチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：７−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：還流冷却器および窒素導管を備えたフラスコを、７−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５０、ステップＡ〜Ｂ；７４．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（９．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で満たした。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．０７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応混合物を窒素雰囲気下で脱気し、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、過剰な水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、５６．４ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。
ステップＢ：７−アセチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５６．４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、ジオキサン（１０当量）中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。得られた懸濁液をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２４ｍｇの所望の生成物を固体として得た。MS (ES+APCI) m/z = 439 (M+H)で検出。
実施例８０
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：実施例８９の方法に従って調製した。
ステップＢ：３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：ジメチル亜鉛（１．７３ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、ジオキサン（０．２Ｍ、９ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．４２７ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。混合物を２時間加熱還流した。冷却後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ未満）を加え、その後２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中の１〜１０％ＥｔＯＡｃ上で精製して、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．０８２ｇ、収率２７％）を褐色の残渣として得た。
ステップＣ：１−ベンジル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：０℃に冷却したアセトン（０．４Ｍ、１．４ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．１００ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．０４７５ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後、（ブロモメチル）ベンゼン（０．０７３７ｍｌ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−ベンジル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．０５２ｇ、収率３４％）を黄色のゴムとして得た。
ステップＤ：１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：４：１のＥｔＯＨ／水（５ｍＬ）中の１−ベンジル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．０５２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．００５２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（０．１１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水中で振盪し、ＧＦ／Ｆ紙（paper）を通し
て濾過し、濃縮して、１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．４６ｇ、収率８２％）を黄色のゴムとして得た。
ステップＥ：Ｎ−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０３５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒（液滴）量のＤＭＦと一緒に、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２Ｍ、０．０８１ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ） 加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、１−ベンジル−３
−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０３８７ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え（１ｍＬの塩化メチレン中の溶液として）、その後ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１０ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次に水およびＤＣＭに分配した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、真空中で蒸発させ、シリカゲル（ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｎ−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０２２ｇ、収率３３％）を白色固体として、２２ｍｇ得た。MS (APCI) m/z = 456 (M+H)。
実施例８１
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（６−メチルピリジン−３−イル）メタノールの調製：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のメチル６−メチルニコチナート（１６．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、分割して、水素化ホウ素ナトリウム（１２．２ｇ、３２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を水でクエンチし（１００ｍＬ）、濃縮した。この混合物を水で希釈し（３００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、濃縮して、（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（８．５ｇ、収率６４％）を淡黄色の油として得た。
ステップＢ：５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン塩酸塩の調製：（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（８．５４ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．５Ｍ、１２５ｍＬ）に溶解させた。塩化チオニル（１０．１２ｍＬ、１３８．７ｍｍｏｌ）を滴加し、その間、白色固体が溶液から沈殿し始めた。混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテル中で振盪し、濾取して、５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン塩酸塩（１１．３ｇ、収率９２％）をベージュ色固体として得た。
ステップＣ：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：実施例８０の方法に従って、（ブロモメチル）ベンゼンを５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン塩酸塩に置き換えて調製した。
ステップＤ：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：実施例８０の方法に従って、１−ベンジル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールに置き換えて調製した。
ステップＥ：Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例８０の方法に従って、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンをイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて調製した（８ｍｇ、収率１１％）。MS (APCI) m/z = 397 (M+H)。
実施例８２
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８０の方法に従って、１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて調製した。MS (APCI) m/z = 464 (M+H)。
実施例８３
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８０の方法に従って、１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて調製した。MS (APCI) m/z = 464 (M+H)。
実施例８４
Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８０の方法に従って、１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて調製した。MS (APCI) m/z = 420 (M+H)。
実施例８５
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８０の方法に従って、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、それぞれ、３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンおよびリチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩と置き換えて調製した。MS (APCI) m/z = 539 (M+H)。
実施例８６
Ｎ−（１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル６−エトキシピコリナートの調製：ヨードエタン（６．９０ｍＬ、８６．３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（０．１Ｍ、２００ｍＬ）中の６−ヒドロキシピコリン酸（３．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１１．９ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。不溶性の物質を濾去し、固体をクロロホルムで洗浄した。濾液を濃縮して、エチル６−エトキシピコリナート（４．１４ｇ、収率９８％）を赤味を帯びた油として得た。
ステップＢ：（６−エトキシピリジン−２−イル）メタノールの調製：水素化ホウ素ナトリウム（１６．０ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を、３５分かけて分割して、ＥｔＯＨ（０．２
Ｍ、２００ｍＬ）中のエチル６−エトキシピコリナート（４．１４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を周囲温度で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水とＤＣＭに分配した。有機層を乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、濃縮して、（６−エトキシピリジン−２−イル）メタノール（３．０５ｇ、収率９４％）を淡黄色の油として得た。
ステップＣ：２−（クロロメチル）−６−エトキシピリジン塩酸塩の調製：（６−エトキシピリジン−２−イル）メタノール（３．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．５Ｍ、４０ｍＬ）に溶解させた。塩化チオニル（２．８６ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）を滴加し、その間、白色固体が溶液から沈殿し始めた。混合物を、撹拌しながら、１時間かけて６５℃に加熱した。混合物を濃縮し、残渣をエーテルと一緒に振盪し、濾取して、２−（クロロメチル）−６−エトキシピリジン塩酸塩（１．２ｇ、収率２９％）を得た。
ステップＤ：３−ブロモ−１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：ＤＭＦ（０．５Ｍ、１２ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−（クロロメチル）−６−エトキシピリジン塩酸塩（１．２９ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷水（３００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、３−ブロモ−１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．２１ｇ、収率５２％）を得た。
ステップＥ：１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：ジオキサン（０．２Ｍ、７ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、アルゴン下でパージしながら、炭酸カリウム（０．９１６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．７９３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、水（０．２３９ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７６６ｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩還流し、周囲温度に冷却し、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、濃縮し、シリカ（ヘキサン中の１０〜７５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．１１８ｇ、収率２８％）を得た。
ステップＦ：１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：４：１のＥｔＯＨ／水（２ｍＬ）中の１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．１１８ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０１０１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（０．２１１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ−水に加え、ガラス繊維濾紙を通して濾過した。有機相を分離し、乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、濃縮して、１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０７６ｇ、収率７１％）を黄色のゴムとして得た。
ステップＧ：Ｎ−（１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例８５の方法に従って、３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メ
チル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて調製した。MS (APCI) m/z = 569 (M+H)。
実施例８７
Ｎ−（１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノールの調製：テトラヒドロフラン（０．３Ｍ、４０ｍＬ）中の６−メトキシピコリン酸（１．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液を、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ロッシェル塩水溶液を含むビーカー中に注ぎ、周囲温度での撹拌を１時間続けた。生成物をＥｔＯＡｃから抽出し、乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）紙(paper)、透明な油として濃縮した（１．
１３ｇ、収率６９％）。
ステップＢ：２−（クロロメチル）−６−メトキシピリジン塩酸塩の調製：実施例８６、ステップＣに従って、（６−エトキシピリジン−２−イル）メタノールを（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノールに置き換えて調製した。
ステップＣ：３−ブロモ−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：実施例８６、ステップＤに従って、２−（クロロメチル）−６−エトキシピリジン塩酸塩を２−（クロロメチル）−６−メトキシピリジン塩酸塩に置き換えて調製した。
ステップＤ：１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：実施例８６、ステップＥに従って、３−ブロモ−１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを３−ブロモ−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールに置き換えて調製した。
ステップＥ：１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：実施例８６、ステップＦに従って、１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールに置き換えて調製した。
ステップＦ：Ｎ−（１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例８６、ス
テップＧに従って、１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて調製した。MS (APCI) m/z = 555 (M+H)。
実施例８８
Ｎ−（３−メチル−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８６の方法に従って、ステップＦにおける１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−メチル−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて調製した。MS (APCI) m/z = 545 (M+H)。
実施例８９
Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドテトラ塩酸塩
ステップＡ：３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５０．０ｇ；３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、撹拌しながら、５℃に冷却した。粉末状水酸化カリウム（６８．８ｇ；１２２６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のヨウ素（１５６ｇ；６１３ｍｍｏｌ）の溶液を、５〜１０℃の温度を維持しながら、２時間かけて、反応混合物にゆっくりと加えた。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。追加のヨウ素（３９．０ｇ；１５３．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１７．２ｇ；３０６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら、亜硫酸水素ナトリウム（１０％溶液；３３００ｍＬ）の水溶液に加えた。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。物質を真空オーブン中４０℃で乾燥させた。物質を、塩化メチレン／メタノール（１０：１；１．５Ｌ）に溶解させ、セライト（登録商標）を通して濾過し、無機不純物を除去した。溶液を真空下で濃縮して、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを黄色固体（７５ｇ）として得た。
ステップＢ：３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１７２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥窒素雰囲気下、撹拌しながら、２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（１２２ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し（２０ｍＬ）、酢酸エチルに抽出した。有機相を合わせて、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出させる、シリカ上の分取クロマトグラフィーを用いて精製して、３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２１３ｍｇ）を得た。
ステップＣ：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：還流冷却器および窒素導管を備えた、乾燥させたフラスコを、３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１５．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で満たした。フラスコを窒素でパージし、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびテトラメチルスタンナン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その後トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素雰囲気下で脱気し、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、５６．８ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。
ステップＤ：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：無水ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で、水酸化パラジウム／炭素１０％（２７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌し、その後、ＥｔＯＨで洗浄しながら、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（３６ｍｇ）を黄色の油として得た。
ステップＥ：Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドテトラ塩酸塩の調製：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．６７ｇ；６．６２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、激しく撹拌しながら、３分かけて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．５０ｍＬ；ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液；６．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、氷／水冷却しながら、１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ａ；１．００ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、８分かけて注射器で滴加し、注射器をＴＨＦ（１ｍＬ）ですすいだ。混合物を氷／水浴中で３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし（５０ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）。混合物をＤＣＭで抽出した（１５０ｍＬ）。ブライン溶液を水相（１５０ｍＬ）に加え、次にそれをＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ）。次に、水相のｐＨを、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０〜１１に調整した。次に、水層をさらにＤＣＭ（５０ｍＬ）
および酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄した（１００ｍＬ）。ブライン溶液をＤＣＭで逆抽出した（２５ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ（５０ｇ）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／メタノール／ＤＣＭ（２０／８０／９００）中の７Ｎ 水酸化アンモニウムで溶出させながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得て、それをエーテル（２×２５ｍＬ）で粉砕した。次に、物質を最少量のＤＣＭから沈殿させて（沈殿させるために４℃に冷却）、淡黄色の固体を得て、それを３８℃で１６時間、真空下で乾燥させた）。この物質（１．０５ｇ）を、メタノールに溶解させ、過剰量のＨＣｌ（エーテル中２Ｍ）を加えた。溶媒を真空下で除去し、高真空下で１６時間乾燥させて、Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドテトラ塩酸塩をオフホワイト色の固体（１．２０ｇ）として得た。1H NMR CD3OD δ 9.61 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 7.86 (d,
1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.81 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.81 (bs, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
実施例９０
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：２−モルホリノエタノール（２．２１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、均一な懸濁液が得られるまで、ナトリウム（０．４０７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）で処理した。４−クロロピリジン−２−アミン（１．１４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、磁気撹拌しながら、密閉管中１４５℃で１０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮して、粘稠性の油を得て、それを、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィ精製にかけて、１．３７ｇの所望の生成物を低融点の固体として得た。
ステップＢ：エチル７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．３７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％溶液、３０ｍＬ）で処理した。混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して、ベージュ色固体（１．３１ｇ）を得て、それを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させながら、シリカ上でのクロマトグラフィーで精製して、１．０ｇの所望の生成物を白色固体として得た。
ステップＣ：リチウム７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート エチル７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製：エチル７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート ４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦ／水混合物に溶解させた（０．５Ｍ濃度に）。水酸化リチウム一水和物（７５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後６５℃で８時間加熱した。追加の０．１当量の水酸化リチウム一水和物を加え、６５℃での加熱を一晩続けた。反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過および濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗生成物（０．９７９ｇ）を淡黄色の易流動性固体として得た。
ステップＤ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＣＭ中のリチウム７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（４２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（１．１当量）および１滴のＤＭＦを加えた。ガスの発生が止まるまで、混合物を撹拌した。次に、反応混合物に、１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３１．６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．２当量）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、その後、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィ精製にかけて、８．６ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。MS (ES+APCI) m/z = 497 (M+H)で検出。
実施例９１
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例５８、ステップＡ〜Ｃ；１０９．７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、周囲温度で、塩化オキサリル（１．１当量）および１滴のＤＭＦで処理した。ガスの発生が止まった後、１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（８３．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．２当量）を加え、一晩撹拌し続けた。得られた混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、その後、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィ精製にかけて、２５．２ｍｇの所望の生成物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 458 (M+H)で検出。
実施例９２
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ヒドロキシイミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：濃硫酸（４３．５ｍｍｏｌ）中のカリウム２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（１６．４ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に、２−アミノピリジン−４−オール（３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度まで加温し、１０時間還流した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに懸濁させた。固体を単離して、８２９ｍｇの純粋な生成物を得た。上清を濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて、所望の第２次生成物（５．８ｇ、純度８０％）を褐色の粘稠性油として得た。
ステップＢ：７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：２：１：１のＴＨＦ／エタノール／水混合物（３６ｍＬ）中の７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（４１４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、水酸化リチウム一水和物（２．１当量）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応物に、２．１当量の水酸化リチウム一水和物をさらに加え、撹拌を７２時間続けた。揮発性物質を除去した後、混合物を水で希釈し、氷浴中で冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。得られた白色沈殿物を分離し、乾燥させて、所望の生成物（３５８ｍｇ）を得た。
ステップＣ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルピリジン（２２４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、および７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１３８ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を５分間超音波処理した。不均一混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、続いてブラインで、２回洗浄した。有機層を濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて、１．５ｍｇの所望の生成物を得た。MS (ES+APCI) m/z
= 384 (M+H)で検出。
実施例９３
メチル３−（（４−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート
ステップＡ：メチル３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートの調製：３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．５９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）のスラリーに、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．６９７ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１．０４ｇ（６８％）の生成物を黄色／オレンジ色の固体として得た。
ステップＢ：メチル３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートの調製：メチル３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート（１．００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４５ｍＬ）の懸濁液を、０℃に冷却した。亜鉛末（０．７４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に周囲温度まで加温し、さらに３時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液に、ＮＨ４ＯＡｃ飽和水溶液を加え、混合物を濃縮して、大量のＭｅＯＨを除去した。濃縮した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．３９８ｇ（６１％）の表題化合物を、粘着性のオレンジ色の泡沫として得た。
ステップＣ：メチル３−（（４−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートの調製：バイアルに、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．２６０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３．５ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（０．２４３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を均一になるまで撹拌した。２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（０．１５３ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。メチル３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．１９６ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ溶液（１．２ｍＬ）として加え、反応混合物をバイアル中に密封し、撹拌しながら、一晩かけて８０℃まで加温した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し（２０ｍＬ）、次に白色固体を濾取した。その固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を、ＤＭＡのみが残るまで真空下で濃縮した。濃縮した溶液を、水／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ、１：１）で希釈したところ、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過分離し、その固体を水、Ｅｔ２Ｏ、およびヘキサンで洗浄し、次に真空下、４０℃で４時間乾燥させて、０．２７９ｇ（７４％）の表題化合物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 500 (M+H)。
実施例９４
Ｎ−（１−（３−カルバモイルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
バイアルに、３−（（４−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）安息香酸（０．０２０ｇ、０．０４１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．００６１２ｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．００８６９ｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴＨＦ（０．５００ｍＬ）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（０．００７８９ｍＬ、０．０４５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。炭酸アンモニウム（０．０１１９ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を一晩激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を減圧濾過で分離し、水で洗浄した。固体を分離し、Ｅｔ２Ｏ中でスラリーにし、濾過し、そしてその固体を、Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、次に真空下で乾燥させた（０．０２５ｇ）。未精製固体を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、それによって０．００３ｇ（１５％）の所望の生成物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 485 (M+H)。
実施例９５
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（３−（メチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
バイアルに、メチル３−（（４−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート（実施例９３；０．０２６ｇ、０．０５２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチルアミン（０．９７２ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中３３％）を加え、混合物を密封し、撹拌しながら、８時間かけて５０℃に加熱した。追加のメチルアミン（０．９７２ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で直接精製し、０．０１４ｇ（５４％）の生成物を黄褐色の粉末として得た。MS (ES+APCI) m/z = 499 (M+H)。
実施例９６
メチル３−（（４−（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート二塩酸塩
ステップＡ：メチル３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートの調製：３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．５９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）のスラリーに、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．６９７ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。層を混合し、分離して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１．０４ｇ（６８％）の生成物を黄色／オレンジ色の固体として得た。
ステップＢ：メチル３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートの調製：メチル３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート（１．００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４５ｍＬ）の懸濁液を０℃に冷却した。亜鉛末（０．７４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、その後ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、撹拌しながら、さらに３時間かけて周囲温度まで加温した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液に、ＮＨ４ＯＡｃ飽和水溶液を加え、混合物を濃縮して、大量のＭｅＯＨを除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．３９８ｇ（６１％）の表題化合物を、粘着性の、オレンジ色の泡沫として得た。
ステップＣ：メチル３−（（４−（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート二塩酸塩の調製：リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．０９５７８ｇ、０．２９３３ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．５ｍＬ）の混合物を、加温して均一溶液を得、次に周囲温度に冷却した。２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（０．０４２７７ｍＬ、０．２７３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。メチル３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．０５５ｇ、０．１９５５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ溶液（１．５ｍＬ）として加え、混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨに溶解させ、濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃに溶解させ、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。未精製物質をカラムクロマトグラフィ（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、加えて、１％７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製して、メチル３−（（４−（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートを遊離塩基として得た。この物質を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（１．９５５ｍＬ、３．９１０ｍｍｏｌ、２．
０Ｍ Ｅｔ２Ｏ）を加え、混合物を２時間撹拌し、その後濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、次にヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、０．０８５ｇ（６４％）の表題化合物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 568 (M+H-2HCl)。
実施例９７
Ｎ−（１−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
ステップＡ：３−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製：ジメチルアミン（２．９１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ ＴＨＦ）、ＮＥｔ３（０．８８５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍＬの溶液を、０℃に冷却した。３−（クロロメチル）ベンゾイルクロライド（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）として加えて、溶液を０℃で２時間撹拌し、次に周囲温度で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．７４５ｇ（７１％）の生成物を無色の油として得た。
ステップＢ：３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製：フラスコに、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）を加え、続いて２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．５２３ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次に３−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．４７９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液として加えた。反応物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。層を混合し、分離させ、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．５６７ｇ（７２％）の所望の生成物をオレンジ色の泡沫として得た。
ステップＣ：３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製：３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．４００ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８．８ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却した。亜鉛末（０．２９０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間激しく撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（９ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１５分間激しく撹拌し、次に周囲温度まで加温し、さらに１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液にＮＨ４ＯＡｃ飽和水溶液を加え、混合物を濃縮して大量のＭｅＯＨを除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２〜２０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３）で精製して、０．１６０ｇ（６１％）の表題化合物を黄色／オレンジ色の固体として得た。
ステップＤ：Ｎ−（１−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製：３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液を、氷／ブライン浴中で−５℃に冷却し、次にＬＨＭＤＳ（０．４８ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ）を滴加し、混合物を１０分間撹拌し、その間、暗色のエマルジョンが形成した。エチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ａ；０．０８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）として滴加した。反応物を、−５〜０℃で１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。未精製の残渣をＥｔ２Ｏ中で激しく撹拌してスラリーにし、次にナイロンフィルターを通して濾過して、粗生成物を９０％超の純度（０．０８３ｇ）で得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨを用いる、５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。画分を濃縮し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次に濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ−（１−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを薄橙色の固体（０．０６０ｇ）として得た。この生成物を、ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）に溶解させ、その後ＨＣｌ（２．４１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ、２．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、その後濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、０．０５０ｇ（３１％）の表題生成物を薄茶色の粉末として得た。MS (ES+APCI) m/z = 581 (M+H-2HCl)。
実施例９８
７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
ステップＡ：３−ヨード−４−ニトロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾールの調製：３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．４１０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（７．０ｍＬ）のスラリーに、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２６１ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃に冷却した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．３７２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を徐々に周囲温度まで加温し、その温度で、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。層を混合し、分離させて、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させながらシリカゲルプラグを通過させて、０．５４２ｇ（８５％）の生成物を暗黄色／オレンジ色の油として得た。
ステップＢ：１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：丸底フラスコに、３−ヨード−４−ニトロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール（０．５４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。亜鉛末（０．３９５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１２ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。ＮＨ４ＯＡｃ飽和水溶液（２５ｍＬ）を濾液に加え、混合物を濃縮して、有機溶剤を除去した。次に水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。未精製の残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１ｍｍ分取ＴＬＣで精製して、０．１２０ｇ（３４％）の生成物を暗黄色／オレンジ色の油として得た。
ステップＣ：７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製：ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０５３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷／塩浴中で−１０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。この暗色の溶液に、エチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ａ；０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）溶液を加えた。混合物をゆっくりと０℃まで加温し、その温度で、３時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、加えて、１％ＮＨ３（７Ｎ ＭｅＯＨ） で精製して、０．０２６ｇの表題化合物を黄褐色固体としての遊離塩基として得た。固体をＥｔ２Ｏ中でスラリーにし、濾過し、固体をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで洗浄した。物質を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（０．９０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ）を加えた。溶液を２時間を撹拌したところ、白色の懸濁液が形成された。混合物を、ポリプロピレンフィルターを通して濾過し、固体を分離した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、続いてヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、０．０２６ｇ（４４％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。MS (ES+APCI) m/z = 578 (M+H-2HCl)。
実施例９９
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリルの調製
実施例１０４の方法に従って、３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）
−オンを３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルに置き換えて調製した。
ステップＢ：３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリルの調製
３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）のスラリーを、０℃に冷却し、次に亜鉛末（０．１６２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄した。濾液に、ＮＨ４ＯＡｃ飽和水溶液を加え、混合物を濃縮して、大量のＭｅＯＨを除去した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．０９０ｇ（７３％）の所望の生成物をオレンジ色の油として得た。
ステップＣ：Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。
バイアルに、リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．１８７ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３．０ｍＬ）を加え、混合物を均一になるまで加温し、次に周囲温度に冷却した。２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（０．０７９３ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、その暗色の溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．０９０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ溶液（３．０ｍＬ）として加え、混合物を、撹拌しながら、３時間かけて７５℃に加熱した。反応物を周囲温度に対して平衡化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、加えて、１％７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製した。赤色／褐色の固体をＥｔ２Ｏ中でスラリーにし、次に濾過し、分離した固体をＥｔ２Ｏで洗浄して淡赤色／褐色の固体を得て、それを真空下で乾燥させて、０．０９５ｇ（４２％）の所望の生成物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 535 (M+H)。
実施例１００
Ｎ−（５−クロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：５−クロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０５６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−７８℃
に冷却した。Ｈ２ＳＯ４（０．００５１２ｍＬ、０．０９６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０２５７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。炭酸ナトリウム（０．０２０４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度まで加温した。混合物を水で希釈し（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製したところ、そこには、２本の主要なバンドが観察された。高い方のバンドを表題化合物（０．０２８ｇ、４４％）であると決定し、暗黄色／緑色の固体として分離した。
ステップＢ：Ｎ−（５−クロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（０．７５０ｍＬ）中の５−クロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０２４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（０．０９６ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、エチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ａ；０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ）として加えた。混合物をゆっくりと０℃まで加温し、その温度で、３時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、加えて、１％ＮＨ３（７Ｎ ＭｅＯＨ））で精製した。得られた固体をＥｔ２Ｏ中でスラリーにし、濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、その後最後にヘキサンで洗浄して、表題化合物（０．００２ｇ、４％）を黄褐色の粉末として得た。MS (ES+APCI) m/z = 612 (M)。
実施例１０１
Ｎ−（７−クロロ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
ステップＡ：１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。亜鉛末（０．８２９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間激しく撹拌し、次に周囲温度まで加温し、さらに２時間撹拌した。追加のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１２．５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液に、ＮＨ４ＯＡｃ飽和水溶液を加え、混合物を濃縮して、大量のＭｅＯＨを除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液
を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィ（２〜２０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３）で精製して、０．４２８ｇ（７０％）の生成物をオレンジ色の固体として得た。
ステップＢ：７−クロロ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．３９０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。Ｈ２ＳＯ４（０．０４３６ｍＬ、０．８１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた褐色の懸濁液を５分間撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２１９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。炭酸ナトリウム（０．１７３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度まで加温した。混合物を水で希釈し（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（５〜３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）で精製した。所望の生成物は、カラムから低い方のバンドに見出されたが、スクシンイミドが混入していたため、その生成物を、０．５Ｎ ＨＣｌに溶解させ、ＣＨＣｌ３で抽出した。水相をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、表題化合物を薄橙色の固体として得た（０．１５０ｇ、３３％）。
ステップＣ：Ｎ−（７−クロロ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩の調製：リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．１７１ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３．０ｍＬ）を含むバイアルを加温し均一溶液を得て、次に周囲温度に冷却した。２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（０．０８０３ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加え、暗色の溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。７−クロロ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）溶液として加え、その混合物を、撹拌しながら、一晩かけて８０℃に加熱した。反応物を周囲温度に対して平衡化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１５％のＩＰＡ／ＣＨＣｌ３、加えて、１％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製して、Ｎ−（７−クロロ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。この生成物を、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（３．６７ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ、２．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に濃縮した。次に、得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、最後にヘキサンで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、０．１４０ｇ（５０％）の表題化合物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 559 (M+H-3HCl)。
実施例１０２
７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
ステップＡ：３−ヨード−４−ニトロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾールの調製：フラスコに、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．３００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．３１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、それをＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中でスラリーにした。２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．４６０ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し（２０ｍＬ）、１５分間撹拌し、濾過した。収集した固体を水で洗浄し、続いてＥｔ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を褐色の粉末（０．３０４ｇ、７１％）として得て、それを後のステップに直接用いた。
ステップＢ：１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：３−ヨード−４−ニトロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール（０．１４５ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）を加えた。この溶液に、亜鉛末（０．２４９ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＣｌ（２．５４ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ、３．０Ｍ水溶液）を加えた。混合物を１．０時間撹拌した。混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、収集した固体をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）で洗浄した。ｐＨが中性になるまでＫＯＡｃ飽和水溶液を濾液に加え、次にロッシェル塩飽和水溶液を加えた。混合物を激しく撹拌し、層を分離し水相をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物を濃い油（０．０４１ｇ、４７％）として得た。
ステップＣ：７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩の調製：ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／塩浴中で−１０℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。この暗色の溶液に、エチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ａ；０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を０℃までゆっくりと加温し、その温度で、３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１ｍｍ、１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、加えて、ＮＨ３）で精製して、０．０２８ｇの７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを黄褐色の粉末として得た。この物質をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（０．９０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ）を加えた。得られた懸濁液を３時間撹拌し、その後濃縮した。固体をＥｔ２Ｏ中でスラリーにし、減圧濾過で分離した。固体を一晩、真空下で乾燥させて、０．０３５ｇの表題化合物（６２％）を得た。MS (ES+APCI) m/z = 511 (M+H-3HCl)。
実施例１０３
７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
ステップＡ：２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（４．４ｍＬ）中の（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（０．４００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（０．４９４ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．２ｍＬ）として加えた。反応物を１時間かけて徐々に周囲温度まで温め、その後さらに１時間撹拌した。反応物を濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（０．５２０ｇ、９９％）を暗色の油として得て、それを後のステップで直接使用した。
ステップＢ：３−ヨード−４−ニトロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾールの調製：丸底フラスコに、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５８０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を加えた。２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．８９０ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（０．５１２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ溶液（４ｍＬ）として加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。層を混合し、分離させ、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．４９０ｇ（５４％）の生成物をオレンジ色の固体として得た。
ステップＣ：１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール（０．４６４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（０．３３９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に周囲温度まで加温し、さらに１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。ＮＨ４ＯＡｃ飽和水溶液を濾液に加え、混合物を濃縮して、大量のＭｅＯＨを除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．２３０ｇ（７６％）の生成物を黄色／オレンジ色の油として得た。
ステップＤ：７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩の調製：０℃の無水ＤＭＡ（２．０ｍＬ）中の７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキ
シ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸リチウムクロライド（０．０６５３ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０３４５ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０５５ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ溶液（１．０ｍＬ）として加え、その混合物を周囲温度まで徐々に加温し、一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、２Ｍ ＬｉＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、層を混合し、分離させた。水相をさらにＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、加えて、１％７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製して、７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを黄褐色の固体（０．０２８ｇ）として得た。固体を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（１．８８ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、その後濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、最後にヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．０３２ｇ、２４％）を得た。MS (ES+APCI) m/z = 579 (M+H-3HCl)。
実施例１０４
Ｎ−（１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
ステップＡ：３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（１００ｍＬ）に加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流した。反応物を冷却し、濾過および濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過して、３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２９ｇ、収率３２％）を固体として得た。
ステップＢ：３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で１５分間、Ｋ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させた。３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、濾過および濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）に懸濁させ、２０分間撹拌し、次に濾過して、３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２７ｇ、収率５０％）を固体として得た。
ステップＣ：３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。亜鉛（０．２１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）飽和水溶液を滴加し、反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、濾過した。濾液を飽和ＮＨ４ＯＡｃで希釈し、ＭｅＯＨを真空下で除去した。水性混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、収率７１％）を固体として得た。
ステップＤ：Ｎ−（１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製：７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０７２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。オキシ塩化リン（０．０３８ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、次に２Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次にＣＨＣｌ３およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を分離させ、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（１：６ ＭｅＯＨ中２．３Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加えて、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２ｍＬ）と反応させた。混合物を６０分間撹拌し、次に濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濾過して、Ｎ−（１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（０．０３５ｇ、収率４１％）を固体として得た。MS (ES+APCI) m/z = 541 (M+H-2HCl)。
実施例１０５
Ｎ−（１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０４の方法に従って、３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ
）−オンを１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンに置き換えて調製した。MS (ES+APCI) m/z = 555 (M+H)。
実施例１０６
Ｎ−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
実施例１０４の方法に従って、３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩に置き換えて調製した。MS (ES+APCI) m/z = 514 (M+H)。
実施例１０７
７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−ヨード−４−ニトロ−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾールの調製：２−Ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン（０．４８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、その後ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−ヨード−４−ニトロ−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（０．１４ｍｇ、３４％）を固体として得た。
ステップＢ：７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩：実施例１０４、ステップＣ〜Ｅに従って、３−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを３−ヨード−４−ニトロ−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて調製した。MS (ES+APCI) m/z
= 525 (M+H)。
実施例１０８
Ｎ−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
実施例１０４の方法に従って、３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル６−（ブロモメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸塩の混合物に置き換えて調製した。MS (ES+APCI) m/z = 550 (M+H)。
実施例１０９
Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：０℃に冷却したアセトン（３ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．２００ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．１０３ｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後、１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１７３ｍＬ、１．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中５〜２５％のＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．１４２ｇ、収率４０％）を淡黄色の固体として得た。
ステップＢ：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン：体積比４：１のＥｔＯＨ／水（５ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．１４２ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０１３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（０．２７４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水に加え、ガラス
繊維濾紙を通して濾過し、再度濃縮して、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０９６ｍｇ、収率７５％）を琥珀色の油として得た。
ステップＣ：Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド：塩化メチレン（０．１６３ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）中の７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０７０ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリルの２Ｍ溶液を、触媒量のＤＭＦと一緒に、塩化メチレン（２ｍＬ）に懸濁させた。混合物を数分間撹拌し、次に、約１ｍＬの塩化メチレン中の溶液として、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０８４ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、残渣を水／塩化メチレン中で振盪し、懸濁した固体を濾取して、Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０７０ｇ、収率５０％）を得た。MS (APCI) m/z = 478 (M+H)。
実施例１１０
Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 406 (M+H)。
実施例１１１
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 443 (M+H)。
実施例１１２
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 443 (M+H)。
実施例１１３
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 450 (M+H)。
実施例１１４
Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 472 (M+H)。
実施例１１５
Ｎ−（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メ
トキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 448 (M+H)。
実施例１１６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩に置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 549 (M+H)。
実施例１１７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩に置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 549 (M+H)。
実施例１１８
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 457 (M+H)。
実施例１１９
Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 548 (M+H)。
実施例１２０
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 510 (M+H)。
実施例１２１
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 443 (M+H)。
実施例１２２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩に置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 549 (M+H)。
実施例１２３
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩に置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 551 (M+H)。
実施例１２４
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、ステップＣにおける１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 457 (M+H)。
実施例１２５
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、それぞれ、７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンと置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 398 (M+H)。
実施例１２６
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、それぞれ、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンと置き換えて、調製した。MS (APCI)
m/z = 368 (M+H)。
実施例１２７
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−エトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−カルボン酸および１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、それぞれ７−エトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて調製した。MS
(APCI) m/z = 412 (M+H)。
実施例１２８
Ｎ−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、それぞれイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて調製した。MS (APCI) m/z = 376 (M+H)。
実施例１２９
Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、それぞれイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて調製した。MS (APCI) m/z = 369 (M+H)。
実施例１３０
Ｎ−（１−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（１−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０２２ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージし、１０％パラジウム炭素（０．００２ｇ）で処理し、アルゴンでさらにパージし、その後水素風船に取り付けた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１〜３％のＭｅＯＨ）上で精製して、Ｎ−（１−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．００３ｇ、収率１８％）をベージュ色の油として得た。MS (APCI) m/z = 458
(M+H)。
実施例１３１
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．０５６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ塩酸で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮して、７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（０．００４６ｇ、収率９３％）を褐色の油として得た。MS (APCI) m/z = 449 (M+H)。
実施例１３２
Ｎ−（１−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．２００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、６０％水素化ナトリウム（０．０７４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．５４４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、濃縮し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．１７６ｇ、収率４０％）を黄色のゴムとして得た。
ステップＢ：４−ニトロ−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール：ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．１１８ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度でトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で処理し、撹拌を２時間続けた。溶媒を濃縮し、得られたゴムを高真空下で乾燥させて、４−ニトロ−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール（０．１０８ｇ、収率９２％）を褐色の油として得た。
ステップＣ：１−（３−（（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−ニトロ−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール（０．０５０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で無水酢酸（０．０１５８ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を１時間続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、濃縮して、１−（３−（（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０２２ｇ、収率５２％）を黄色の油として得た。
ステップＤ：１−（３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１−（３−（（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０２２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージし、１０％パラジウム炭素（０．００２ｇ）で処理し、さらにアルゴンでパージし、その後水素風船に取り付けた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、１−（３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０２０ｇ、収率１００％）を琥珀色の油として得た。
ステップＥ：Ｎ−（１−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド：実施例１０９の方法に従って、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−（３−（（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 491 (M+H)。
実施例１３３
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール：ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および酢酸（０．１５ｍＬ）中の２，６−ジニトロベンズアルデヒド（０．２００ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（０．１２０ｍＬ、１．２２４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。得られた赤色の溶液を濃縮し、赤色の残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．２２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。撹拌を周囲温度で２時間続けた。溶液を黒色の固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ×３）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器
シリコン処理濾紙）、褐色の固体に濃縮し、その後シリカゲル（ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）上で精製して、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（０．１４０ｇ、収率５７％）を淡黄色の固体として得た。
ステップＢ：１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン：体積比４：１のＥｔＯＨ／水（５ｍＬ）中の４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（０．１４０ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０１６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（０．３２７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水に溶解させ、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、再度濃縮して、１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０７１ｇ、収率５８％）をベージュ色の固体として得た。
ステップＣ：７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド：実施例１０９の方法に従って、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 428 (M+H)。
実施例１３４
Ｎ−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン：体積比４：１のＥｔＯＨ／水（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．４０４ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０４３ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（０．８９１ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水中に溶解させ、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、再度濃縮して、１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．３５３ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップＢ：１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０８７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０６９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．００５ｇ、収率４％）を得た。
ステップＣ：Ｎ−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド：実施例１０９の方法に従って、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 522 (M+2H)。
実施例１３５
Ｎ−（１−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０５３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０３５ｇ、収率３８％）を得た。
ステップＢ：Ｎ−（１−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド：実施例１０９の方法に従って、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 476 (M+H)。
実施例１３６
Ｎ−（１−ベンジル−５，７−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０５３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−ベンジル−５，７−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．００８ｇ、収率９％）を得た。
ステップＢ：Ｎ−（１−ベンジル−５，７−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド：実施例１０９の方法に従って、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−ベンジル−５，７−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 510 (M+)。
実施例１３７
Ｎ−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０５３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（相分離器 シリコン処理濾紙）、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０３５ｇ、収率３８％）を得た。
ステップＢ：Ｎ−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド：実施例１０９の方法に従って、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 476 (M+)。
実施例１３８
Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル６−クロロピコリナートの調製：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６−クロロピコリン酸（５．０１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩加熱還流し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。.残渣
をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、ｐＨ=８になるまで、ＮａＯＨ（２Ｍ）水溶液を加
えた。次に、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を混合して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望の生成物（８５％）を得た。
ステップＢ：エチル６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリナートの調製：第一のフラスコを、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）で満たした。フラスコを０℃に冷却し、真空を２０分間適用した。第二のフラスコをエチル６−クロロピコリナート（４．２００ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（４．３５３ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３７８ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．１５２４ｇ、０．６７８９ｍｍｏｌ）およびナトリウム２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸（０．６９５９ｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）で満たした。そのフラスコも、３回、吸引で真空状態にしてＮ２で充填した。冷却し脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液を第二のフラスコに加え、それを、５回、吸引で真空状態にしてアルゴンを充填した。次に、反応混合物を３時間かけて８０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、所望の生成物に濃縮して、それをさらなる精製なしで使用した。
ステップＣ：エチル６−イソプロピルピコリナートの調製：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリナート（４．６３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．６１ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素および水素で各３回パージした。水素入りの風船を、３時間、反応物に適用した。次に反応物を窒素でパージし、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（９３％）を得た。
ステップＤ：（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノールの調製：０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル６−イソプロピルピコリナート（４．６３ｇ、２４．０ｍｍｏ
ｌ）に、ＬＡＨ（０．９０９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り除き、反応混合物を２時間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物で慎重にクエンチした。次に反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（８６％）を得た。
ステップＥ：２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩の調製：０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタノール（３．１３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）に、亜硫酸ジクロリド（sulfurous dichloride）（１２．３ｇ
、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り除き、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（９８％）を得た。
ステップＦ：３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４．９１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）に、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩（４．１８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．４１ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈した（１００ｍＬ）。得られた懸濁液を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物（６７％）を得た。
ステップＧ：１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．１０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２およびＨ２で各３回パージした。次に、反応物に４５ｐｓｉまでＨ２を充填した。反応混合物を４時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。セライト（登録商標）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１）で精製して、所望の生成物（６８％）を得た。
ステップＨ：１Ｎ−（１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１８８ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（５ｍＬ、炉乾ＭｇＳＯ４上で、リチウム塩を充填した２５ｍＬフラスコ中に直接留出）を加えた。ヒートガンを用いて、出発物質を溶解させた。フラスコを０℃に冷却し、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（９４．２μＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後に冷浴を取り除き、反応混合物をさらに一時間撹拌した。反応混合物は透明な溶液からわずかに濁った溶液に変化した。１−（（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１２０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加え、反応物を５時間かけて８８℃に加熱した。反応混合物が濃い油になるまで、ＮＭＰを減圧蒸留（同じ浴温）で除去した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．８ｍｍｏｌ）を濃い油に加え、溶液を８０℃で３０分間撹拌した。溶液を周囲温度に冷却し、暗色溶液のｐＨを、飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨ１２〜１３に調整した。溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。撹拌を３０分間続け、その間に、固体が溶液から沈殿した。混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。得られた固体を、ＤＣＭに溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。残渣をＭＴＢＥで粉砕し、最終産物（１５％）を得た。MS (ES+APCI) m/z = 553.1 (M+H)。
実施例１３９
Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩の調製：０℃の酢酸（１００ｍＬ）中のエチル２，４−ジオキソペンタノアート（２０．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）に、イソプロピルヒドラジン（９．４２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を滴加した。冷浴を取り除き、反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物（３１％）を得た。
ステップＢ：（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの調製：０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩（７．６８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）に、ＬＡＨ（１．４９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り除き、反応混合物を２時間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物で慎重にクエンチした。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（８８％）を得た。
ステップＣ：３−（クロロメチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の調製：０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（５．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）に、亜硫酸ジクロリド（２０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り除き、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（９９％）を得た。
ステップＤ：Ｎ−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：３−（クロロメチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩から、実施例６６（ステップＦ〜Ｈ）の方法に従って、ステップＦにおける２−（クロロメチル）−６−イソプロピルピリジン塩酸塩を、３−（クロロメチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩に置き換えて、調製した。MS (ES+APCI) m/z = 556.1 (M+H)。
実施例１４０
Ｎ−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１３９の方法に従って、７−（メトキシメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンから、調製した。MS (ES+APCI) m/z = 472.3 (M+H)。
実施例１４１
Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１３９の方法に従って、７−（メトキシメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンから、調製した。MS (ES+APCI) m/z = 476.2 (M+H)。
実施例１４２
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１３９の方法に従って、７−（メトキシメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジンから、調製した。MS (ES+APCI) m/z = 457.2 (M+H)。
実施例１４３
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１３９の方法に従って、７−（メトキシメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼンから、調製した。MS (ES+APCI) m/z = 456.3 (M+H)。
実施例１４４
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：５−フルオロピリジン−２−アミン（１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびエチル２，３−ジクロロ−３−オキソプロパノエート（３９．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ベンゼン中５％）を、７５ｍＬのエタノールと共にフラスコに加え、周囲温度で一晩撹拌した。その物質を、メタノールおよび酢酸エチル（５％ＭｅＯＨ／酢酸エチル中で、Ｒｆ＝０．４）を用いてシリカゲル上で精製して、１１０ｍｇの所望の化合物を蝋質の固体として得た（ＬＣにより純度９５％）。MS (ES+APCI) m/z = 209.2 (M+H)。
ステップＢ：６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：エチル６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、水、ＴＨＦおよびエタノールの混合物（１：２：１）に加え、密封したバイアル中で、６５℃で６時間加熱した。溶媒を回転蒸発で除去して、８７ｍｇの所望の生成物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 181.1 (M+H)。
ステップＣ：１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに加え、室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。未精製の、褐色の固体を、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製した。ＮＭＲで確認された、最初に分離されたピーク（７３０ｍｇ）が、所望の１−ベンジル位置異性体である。
ステップＤ：１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：４：１のエタノール／水（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．４０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（０．０４３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＦｅ（０）（０．８９ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱した。単一の生成物がＨＰＬＣで確認された。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で振盪し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、濃縮して、３５３のオレンジ色の、未精製のゴムを得た。MS (ES+APCI) m/z = 224.3 (M+H)。
ステップＥ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０８３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタンに加え、続いてシュウ酸ジクロライド（０．２８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に１−ベンジル−１Ｈ−インダゾ
ール−４−アミン（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、上記、ステップＤ）およびＮ−エチル−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた未精製物質を、酢酸エチルおよびメタノール（酢酸エチル中５％ＭｅＯＨにおいて、Ｒｆ＝０．１８）を用いて、シリカゲル上で精製し、２０ｍｇの所望の生成物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 386.4 (M+H)
。
実施例１４５
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
還流冷却器および窒素導管を備えた、乾燥させた丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（１６．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で満たした。フラスコに水／ＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ混合物（１：１：４．５；０．１：０．１：０．６ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で脱気し、８０℃で６時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、１３．９ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。MS (ES+APCI) m/z
= 534 (M+H)で検出。
実施例１４６
７−アセチル−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素を流した、乾燥させたフラスコを、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、トリス−ジベンジリデンアセトン二パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．１３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で満たした。得られた混合物を、即座に窒素雰囲気下で脱気し、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを
１００℃で６時間加熱した。冷却した反応物に、濃塩酸（０.５ｍＬ）を加え、撹拌を周
囲温度で２時間続けた。反応を過剰な炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、５５ｍｇの所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。MS (ES+APCI) m/z = 410 (M+H)で検出。
実施例１４７
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物（０．２ｍＬ）中の７−アセチル−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１４６；１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を一晩続けた。反応を過剰な炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、８．８ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。MS (ES+APCI) m/z = 412 (M+H)で検出。
実施例１４８
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の７−アセチル−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１４６；１０．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３当量）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１００時間撹拌した。反応を過剰な炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、０．３ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。MS (ES+APCI) m/z = 481 (M+H)で検出。
実施例１４９
７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：５−（ブロモメチル）−２−メチルチアゾールの調製：無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２−メチルチアゾール−５−イル）メタノール（３３５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．２９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩（約１８時間）撹拌し、次に水（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５ｍＬ）、有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１）を溶出剤として用いるシリカ上のフラッシュ液体クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（０．４９８ｍｇ）を得た。
ステップＢ：５−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルチアゾールの調製：無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４４１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（４２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、および５−（ブロモメチル）−２−メチルチアゾール（４４０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した（約１８時間）。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離させて、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出液を濃縮し、残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１）を溶出剤として用いる、シリカ上のフラッシュ液体クロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（６１１ｍｇ）を得た。
ステップＣ：３−ヨード−１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：ＥｔＯＨ／水（４：１、１０ｍＬ）中の５−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルチアゾール（３３２ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（４６３ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４４．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、激しく磁気撹拌しながら、８５℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８５℃で２０分間加熱し、次に、４５℃に冷却し、セライトプラグを通して濾過し、そのプラグをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）ですすいだ。合わせた、有機濾液（organic filtrate）を濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、所望の生成物（３０７ｍｇ）を得た。
ステップＤ：Ｎ−（３−ヨード−１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度、窒素雰囲気下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２４ｍＬ）
で処理した。得られた褐色溶液を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（３５．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の冷却した（氷水）溶液に滴加した。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、水（１０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルおよびジクロロメタンで完全に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾去し、濾液を濃縮して、油を得た。未精製の油を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出剤として用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、１１．６ｍｇの所望の生成物を得た。
ステップＥ：７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：無水ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−（３−ヨード−１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（デグサ社（Degussa）、ウェット、１０質量％、２ｍｇ）で処理し、
反応フラスコに水素を流し、周囲温度での撹拌を７時間続けた。反応物をＤＣＭで希釈し、触媒を濾去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、アンモニア／ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにかけて、１．９ｍｇの所望の生成物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 531 (M+H)で検出。
実施例１５０
７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例８９、ステップＡ〜Ｂ；１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。亜鉛末（０．８２９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間激しく撹拌し、その後周囲温度まで加温し、さらに２時間撹拌した。追加のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１２．５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液に、ＮＨ４ＯＡｃ飽和水溶液を加え、混合物を濃縮して、大量のＭｅＯＨを除去した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。未精製物質をカラムクロマトグラフィ（２〜２０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３）で精製して、０．４２８ｇ（７０％）の所望の生成物をオレンジ色の固体として得た。
ステップＢ：７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＬＨＭＤＳ（１．５９５ｍＬ、
１．５９５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ）を、０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．１９０ｇ、０．７９７４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加して、暗色の溶液を得た。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次にエチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ａ；０．５５６６ｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨを用いる５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、０．２５４ｇ（６１％）の所望の生成物を薄茶色粉末として得た。MS (ES+APCI) m/z = 525 (M+H)。
実施例１５１
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１−フェネチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０９の方法に従って、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを、１−フェネチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンに置き換えて、調製した。MS (APCI) m/z = 456 (M+H)。
実施例１５２
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：２−アミノイソニコチノニトリル（４．６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）に、エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（１８４ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応物を６時間かけて７５℃に加熱した。沈殿した固体を減圧濾過で除去し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１．４ｇの未反応のアミノ−イソニコチノニトリル（３０％）を得た。濾液を濃縮して、ベージュ色固体を得て、それも、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６．４ｇのベージュ色の固体を得た。この未精製物質をカラムクロマトグラフィ（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２．２３ｇ（２６％）の表題化合物を得た。
ステップＢ：７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：１００ｍＬのＴＨＦ：ＥｔＯＨ：水（１：２：１）中のエチル７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（２．２３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（０．２４８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、氷浴中で冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ=３に酸性化し
て、白色沈殿物を得た。沈殿物を減圧濾過で除去し、メタノール共沸混合物で真空下で乾燥させて、１．６２ｇの表題化合物を白色固体として得た。
ステップＣ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：０．２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０５２７ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＤＭＦを加え、続いて塩化オキサリル（１．１当量、２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２）を加えた。泡立ちが止まるまで、反応物を５分間撹拌した。１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０６２９ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を、０．６００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として加え、続いてＤＩＥＡ（１．２当量）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、固体をＥｔ２Ｏ、水、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、水、そして最後再びＥｔ２Ｏで洗浄して、所望の生成物をベージュ色固体０．０７２ｇ（６５％）として得た。MS (ES+APCI) m/z = 393 (M+H)。
実施例１５３
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ａ；０．２３９ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏを加え、続いてＬｉＯＨ（０．０３４４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を密閉管に移し、８時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮して、０．２３０ｇの所望の粗生成物を淡黄色の泡沫として得て、それを後のステップで直接使用した。
ステップＢ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＣＨ２Ｃｌ２中のリチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．０５８５ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＤＭＦを加えた。塩化オキサリル（１．１当量、２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２）を加え、泡立ちが止まるまで（約５分）、反応物を周囲温度で撹拌した。１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０４２ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＥＡ（１．２当量）を加えた。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ、水、そして最後に再度Ｅｔ２Ｏで洗浄した。淡黄色
の固体を乾燥させ、０．０２７ｇの粗生成物を得た。未精製物質を、０〜９０％のＡＣＮ／水の勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、０．００７ｇ（７％）の所望の生成物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 510 (M+H)。
実施例１５４
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１５２の方法に従って、７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を、６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸に置き換えて、調製した。MS (ES+APCI) m/z = 393 (M+H)。
実施例１５５
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ；６．１３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．１５ｇ；６．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６９ｇ；１２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）と混合し、周囲温度、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルに抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧留去して、褐色の固体を得た。物質を、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜１０：１〜５：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。溶出する第一成分が所望の位置異性体であり、それを黄色固体（７３０ｍｇ）として得た。他の位置異性体は溶出する第二成分であった（６５０ｍｇ）。
ステップＢ：１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ；０．５９２ｍｍｏｌ）、鉄粉（３３１ｍｇ；５．９２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１６ｍｇ；０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール／水（４：１；５ｍＬ）中で５時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチル／トリエチルアミン（４：１；５ｍＬ）と混合し、１時間加熱還流した。混合物を冷却し、その後シリカパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を次のステップで直接使用した。
ステップＣ：エチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：５−ブロモピリジン−２−アミン（５．２２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（５．００ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）（トロント・
リサーチ・ケミカルズ社（Toronto Research Chemicals）；ベンゼンの５％溶液）の混合物を、エタノール（１５１ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）中、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を４時間かけて７５℃に加熱し、次に周囲温度で２日間かけて加熱した。溶媒を真空下で除去して、固体の残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ヘキサン／酢酸エチル（６：４〜４：６）で溶出し、所望の生成物として固体（２．４０ｇ；３０％）として得た。
ステップＤ：６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：水酸化リチウム（０．４２７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ／エタノールの４：１混合物中のエチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（２．４０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で３日間撹拌した。混合物のｐＨを中性に調整して（水性鉱酸の添加により）、オフホワイト色の固体の重い沈殿物を誘導した。固体を濾過分離し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（２．０ｇ；９３％）を得た。
ステップＥ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）を、触媒量（０．００５ｍＬ）のＤＭＦを含有する塩化メチレン（２ｍＬ）に懸濁させた。塩化オキサリル（０．９１３ｍｍｏｌ；ジクロロメタン上の２Ｍ溶液）の溶液を加えた。泡立ちが止まるまで（約３０分）、混合物を密封したバイアル中で撹拌した。（時々ベントしてガスを放出させながら）。白色懸濁液が得られた。ジイソプロピルエチルアミン（１８８μＬ；１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液が得られた。１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１８５ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中の溶液として加え、続いてさらにジイソプロピルエチルアミン（１８８μＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。懸濁液が得られた。混合物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、固体を濾取した。フィルターパッドをエーテルおよび水で洗浄し、固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体（１７５ｍｇ）として得た。MS (APCI) ポジティブスキャン, m/z
= 446, 449 (M+H)。
実施例１５６
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：フラスコを、乾燥窒素雰囲気下、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１００ｇ、６３０．７ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（７４６．８ｍＬ、９４６１ｍｍｏｌ）で満たした。氷／水浴を利用して、混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（８１．９５ｇ、６９３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。氷／水浴を取り除き、混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−クロロ−４−（２−メ
トキシエトキシ）ピリジンを金色の油（１１５ｇ）として得た。
ステップＢ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（３０．０ｇ；１５９．９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（３．０３ｇ、６．３５６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（２．２６ｇ；２．４６８ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下、反応フラスコ中で混合した。無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を、交互の、フラスコの排気とそれに続く乾燥窒素充填（３回）によって、脱気した。氷／水浴を用いて、混合物を０〜５℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（３２５ｍＬ、３２５．０ｍｍｏｌ）を添加漏斗で加え、その間、温度は５℃未満に維持した。氷／水浴を取り除き、混合物を１．５時間加熱還流した（６０〜６５℃）。混合物を放冷させた後、氷／水浴を設置した。温度を３０℃未満に維持しつつ、塩酸（２Ｎ；３００ｍＬ）を撹拌しながら加えた。１５分間撹拌した後、メチルｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の添加と共に、混合物を分液漏斗に移した。相を分離させた。水酸化ナトリウム（５０％；１０ｍＬ）を添加することで水相を塩基性化し、その後ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ヘプタン（３００ｍＬ）を加えた。溶液を、最初の体積の約３分の１まで真空下で濃縮した。ヘプタン（２００ｍＬ）を加えた。さらなる濃縮により、固体の沈殿が起こった。固体を濾取し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下、５５℃で乾燥させて、４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンをオフホワイト色の固体（２３．６２ｇ）として得た。
ステップＣ：エチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（５．００ｇ；２９．７ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下、反応フラスコ中で、エタノール（２０ｍＬ）と混合した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％；１１０ｍＬ；トロント・リサーチ・ケミカルズ社から市販の溶液）の溶液を加えた。混合物を６０℃、窒素雰囲気下で４時間加熱した。混合物を放冷させた後、溶媒を真空下で除去して、褐色の固体（９ｇ）を得た。その固体を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と混合し、撹拌して溶解させた。相を分離させ、炭酸水素塩溶液を、さらなる酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体（７．０ｇ）を得た。物質を酢酸エチルに溶解させ、短シリカカラムに通し、酢酸エチルで溶出させた。生成物を含有する党派（Faction）を濃縮して、エチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩をクリーム色の固体（３．７７ｇ）として得た。
ステップＤ：７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：エチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（６．０６ｇ；２２．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）、エタノール（１１０ｍＬ）および水（５５ｍＬ）と混合した。水酸化リチウム一水和物（０．９６２ｇ；２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、４０℃で２２時間加熱した。混合物を放冷させ、その後減圧下で濃縮して、黄色のゴムを得た。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を均一になるまで撹拌した。塩酸（２Ｎ）を撹拌しながら加えて、ｐＨ３に調整した。混合物を氷／水浴で冷却した。得られた沈殿物を濾取し、少量の水（１０ｍＬ）で洗浄した。物質を真空下で乾燥させて、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を白色固体（４．９０ｇ）として得た。
ステップＥ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：塩化メチ
レン（２ｍＬ）中の７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、触媒量（０．００５ｍＬ）のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０．２３ｍｍｏｌ；塩化メチレン中２Ｍ溶液）を加えた。混合物を、時々ベントしてガスを放出させながら、泡立ちが止まるまで（およそ３０分）、密封したバイアル中で撹拌した。１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（実施例１５５、ステップＡ〜Ｂ；４７ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）中の溶液として加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その間に懸濁液が形成された。混合物を水および塩化メチレンに分配し、懸濁液を塩化メチレンで複数回抽出した。合わせた有機相（懸濁した固体を含有）を減圧下で濃縮した。得られた固体物質をエーテルで粉砕し、濾取した。固体をエーテル、水、および再度エーテルで洗浄した。物質を真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体（６７ｍｇ）を得た。MS (APCI), m/z = 442.2 (M+H)。
実施例１５７
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製：４−ブロモピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下、反応フラスコ中でエタノール（５０ｍＬ）と混合した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％；２２２ｍＬ；トロント・リサーチ・ケミカルズ社から市販の溶液）の溶液を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で、５時間かけて６０℃に加熱した。混合物を放冷させた後、溶媒を真空下で除去して、褐色の固体を得た。固体を、酢酸エチル（５００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）と混合し、撹拌して溶解させた。相を分離させ、炭酸水素塩溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。未精製物質を、酢酸エチルに溶解させ、短シリカカラムに通し、酢酸エチルで溶出させて、エチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩を淡黄色の固体（１５ｇ）として得た。
ステップＢ：７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：エチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１５ｇ、５６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／エタノール／水（１：２：１、計５６０ｍＬ）溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、黄色のゴムを得た。水（３００ｍＬ）およびジクロロメタンを加え、相を分離させた。水層を氷水浴中で冷却し、その後２Ｎ硫酸を用いてｐＨ３に調整した。生成物が沈殿し、それを濾取し、少量の水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させて、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固体（８．３ｇ）として得た。
ステップＣ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ジクロロメタン（１ｍＬ）中
の７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４２ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．１当量；ジクロロメタン中２Ｍ溶液）を加え、続いて触媒量のＤＭＦを加えた。混合物を、時々ベントしてガス抜きしながら、泡立ちが止まるまで、密封した容器中で撹拌した。１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（実施例１５５、ステップＡ〜Ｂ；３９ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加えた。混合物を周囲温度で２日間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、固体を濾取し、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液、水およびエーテルで２回洗浄した。次に固体を乾燥させて、所望の生成物をオフホワイト色の固体（５３ｍｇ）として得た。
ステップＤ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ；０．１１２ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（４３ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３４ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）と混合した。塩化パラジウム（ＩＩ）（０．８ｍｇ；０．００５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１８ｍｇ；０．００９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．７ｍｇ；０．００９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でパージし、次に４５℃で１６時間、密封した容器中で加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチルに抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、シリカのパッドを通して濾過した。溶媒を真空下で除去して、白色固体を得て、それをエーテルで粉砕して、次のステップへ進むのに十分な純度の、所望の生成物（２７ｍｇ）を得た。
ステップＥ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：アセトン／水（３：２；１ｍＬ）中のＮ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中の２％溶液として０．１当量）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（水上の５０％溶液として１．２当量）を加えた。混合物を周囲温度で数日間撹拌した。反応がＬＣによって完了するまで、四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドのさらなる一定分量を間隔を置いて加えた。混合物を水に加え、酢酸エチルに抽出した。いくらかの不溶性物質を濾過分離した。抽出物を合わせて、真空下で濃縮し、濾過分離した固体と混合した。混合した物質を、ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム（１００：２０：０．５）で溶出させる、シリカ上の分取薄層クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（２．６ｍｇ）を得た。MS (APCI), m/z = 428.2 (M+H)。
実施例１５８
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＮＭＰ中のＮ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１５５；７５ｍｇ；０．１６８ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（５９ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２．３ｍｇ；０．００２５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２．６ｍｇ；０．００５０ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（５６ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。追加量のパラジウム触媒およびトリブチル（ビニル）スズ（最初に加えた量と同じような量）を加え、さらに１２時間混合物を加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチルに抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濾過した溶液を減圧下で濃縮した。その物質を、酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を油（６６ｍｇ）として得て、それを放置して凝固させた。
ステップＢ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：アセトン／水（３：２；１ｍＬ）中のＮ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（６３ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（０．００８ｍｍｏｌ；２．５％のｔ−ブタノール溶液）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２１ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２４時間、撹拌した。追加の四酸化オスミウム（２５０μＬのｔ−ブタノール中２．５％溶液）を加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾過分離した。その物質を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製して、所望の生成物を固体（３．６ｍｇ）として得た。MS (APCI), m/z = 428.2 (M+H)。
実施例１５９
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：実施例１５２、ステップＡ〜Ｂの方法に従って、２−アミノイソニコチノニトリルを５−メトキシピリジン−２−アミンに置き換えて調製した。
ステップＢ：１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：０℃に冷却したアセトン（０．４Ｍ、７．５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．２５８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。
０℃で１５分後、（ブロモメチル）ベンゼン（０．４００ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２５６ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。
ステップＣ：１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６７２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、２６ｍＬのＥｔＯＨ／水（４：１）に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ（０．５当量）およびＦｅ粉末（１０当量）で処理した。反応物を２時間加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ（４：１）で希釈し、２時間撹拌した。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙で濾過し、濃縮して、褐色の、粘稠性の油を得た。この未精製物質を、カラムクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３６３ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。
ステップＤ：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２９．５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解させた。塩化オキサリル（１．１当量）を加え、続いて１滴のＤＭＦを加えた。泡立ちが止まるまで、反応物を周囲温度で撹拌し、次に１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３４．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＥＡ（１．２当量）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させる分取ＴＬＣ（１ｍｍ）で精製して、１５ｍｇ（２５％）の所望の生成物を得た。MS (ES+APCI) m/z = 398.3 (M+H)。
実施例１６０
Ｎ３−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，６−ジカルボキサミドの調製
実施例１５９の方法に従って、６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を、６−カルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸に置き換えて、調製した。MS (ES+APCI) m/z = 411.3 (M+H)。
実施例１６１
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１５９の方法に従って、６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸に置き換えて、調製した。

Claims (29)

  1. 一般式Ｉを有する化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩

    （式中、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、ｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２−、Ａｒ１（ＣＨ２）ｎ−、または（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−であり；
    ｈｅｔＡｒ１は、１〜２個の環Ｎ原子を有する６員ヘテロアリールであり、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＳから独立して選ばれる２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロ原子のうちの少なくとも１つはＮであり、該環は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
    ｈｅｔＡｒ３は、２個の環窒素原子を有する二環式５，６−縮合ヘテロアリール環であり；
    ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する６員飽和複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）で任意に置換され；
    Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはベンジルオキシから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり；
    ＲａとＲｂは、独立してＨまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ５は、以下から選ばれ：
    Ｈ、
    ハロゲン、
    ＣＮ、
    ＯＨ、
    ｈｅｔＡｒ４、
    ｈｅｔＡｒ５、
    ｈｅｔＣｙｃ２、
    ｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−、
    ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、
    ｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシ、
    （１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、
    ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、
    ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、
    （１−６Ｃ）アルコキシ、
    ［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、
    ［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、
    ［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、
    （１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
    ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
    ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、
    ［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、
    Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノン、
    ｈｅｔＡｒ６、
    ｈｅｔＣｙｃ６Ｃ（＝Ｏ）−、
    （ｈｅｔＣｙｃ７）−Ｏ−、
    ｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃ）アルコキシ、
    ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、
    ［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、
    （１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−、
    （１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、または
    ＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−；
    ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれる１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該環は、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
    ｈｅｔＡｒ５は、１〜２個の環Ｎ原子を有する６員ヘテロアリール環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
    ｈｅｔＡｒ６は、３個の環Ｎ原子を有する９員の部分的に不飽和の二環式複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
    ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり、該環は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびオキソから独立して選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換され、ただし、該オキソは炭素原子に接しており；
    ｈｅｔＣｙｃ３は、１〜２個の環Ｎ原子を有する４〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、およびハロゲンから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
    ｈｅｔＣｙｃ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれる１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜７員複素環であり、該環窒素原子のうちの１つは任意でＮ（Ｏ）に酸化され、該Ｓ環原子は任意でＳＯまたはＳＯ２に酸化され、ｈｅｔＣｙｃ４は、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
    ｈｅｔＣｙｃ５は、ＮおよびＯから独立して選ばれる２個の環ヘテロ原子を有するスピロ複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ５は、（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる基で任意に置換され；
    ｈｅｔＣｙｃ６は、１〜２個の環Ｎ原子を有する６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
    ｈｅｔＣｙｃ７は、１個または２個の環Ｎ原子を有する４〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルおよびＯＨから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
    ｈｅｔＣｙｃ８は、ＮおよびＯから選ばれる２個の環原子を有する架橋８員複素環であり、該ヘテロ原子のうちの少なくとも１つはＮであり、該環は（１−６Ｃ）アルキルで任
    意に置換され；
    Ｒｃは、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒｄは、（１−４Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１０−、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、または［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキルであり；
    ｈｅｔＣｙｃ１０は、環Ｎ原子を有する５員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され；
    Ｒ６は、ＨまたはＣｌである。）。
  2. Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、またはｈｅｔＡｒ３ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１（ＣＨ２）ｍ−である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
  4. ｍは１である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２−、Ａｒ１（ＣＨ２）ｎ−、または（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選ばれる、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、およびＯＨから選ばれる、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ４またはｈｅｔＡｒ５である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ２またはｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシまたはｈｅｔＣｙｃ５（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ５は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−６Ｃ）
    アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、および［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ５は、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選ばれる、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ６、ｈｅｔＣｙｃ６Ｃ（＝Ｏ）−、（ｈｅｔＣｙｃ７）−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、およびＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ２はＨである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ２はＦまたはＣｌである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ２はＣＨ３である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ３はＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ３はＦまたはＣｌである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  20. Ｒ４はＨである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
  21. Ｒ４は、ＣＮ、Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｒ６はＨである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｒ６はＣｌである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  24. 実施例１〜１６１のいずれか１つから選ばれる化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  25. 請求項１〜２４のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩と、薬剤的に許容可能な希釈剤もしくは担体と、を含む、医薬組成物。
  26. 哺乳動物における骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、線維症、疼痛、および熱傷から選ばれる疾患または障害を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  27. 前記疾患または障害は線維症である、請求項２６に記載の方法。
  28. 療法で用いる、請求項１〜２４のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  29. 請求項１に記載の化合物を調製するプロセスであって、
    （ａ）式ＩＩの対応する化合物を、

    （式中、Ｚ１は、ＣＯＯＨもしくはその反応性誘導体である）カップリング試薬の存在下で、式ＩＩＩの対応する化合物とカップリングさせること；または

    （ｂ）式ＩＶの対応する化合物を、

    塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせること；または

    （ｃ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ７）−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、または［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシである、式Ｉの化合物の場合、式Ｖの対応する化合物を、

    （式中、Ｘ１はＦもしくはＣｌである）塩基の存在下で、式Ｒ５ａ−Ｏ−（式中、Ｒ５ａは、ｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、ｈｅｔＣｙｃ７−ＯＨ、ｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、Ｐ１Ｏ−（１−６Ｃ）アルキル−ＯＨ、ジフルオロアミ
    ノ（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、もしくは［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨであり、Ｐ１はヒドロキシル保護基である）を有する化合物と、それぞれ反応させること；または
    （ｄ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ２であり、ｈｅｔＣｙｃ２が窒素ラジカルである、式Ｉの化合物の場合、式Ｖ−ａの対応する化合物を、

    式ｈｅｔＣｙｃ２−Ｈを有する化合物と反応させること；または
    （ｅ）Ｒ５がｈｅｔＡｒ４であり、ｈｅｔＡｒ４が窒素ラジカルである、式Ｉの化合物の場合、式Ｖ−ａの対応する化合物を、

    塩基の存在下で、式ｈｅｔＡｒ４−Ｈを有する化合物と反応させること；または
    （ｆ）Ｒ５が、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選ばれる炭素結合置換基である、式Ｉの化合物の場合、式Ｖ−ｂの対応する化合物を、

    パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＶＩを有する化合物と反応させること；または

    （式中、環Ｅは、それぞれｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルから選ばれる炭素結合ラジカルである）
    （ｇ）Ｒ５がｈｅｔＡｒ４もしくはｈｅｔＡｒ６であり、ｈｅｔＡｒ４およびｈｅｔＡｒ６が炭素ラジカルである、式Ｉの化合物の場合、式Ｖ−ｂの対応する化合物を、

    パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意でリガンドの存在下で、式ｈｅｔＡｒ４−ＨもしくはｈｅｔＡｒ６−Ｈを有する化合物と、それぞれ反応させること；または
    （ｈ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ６Ｃ（＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物の場合、式ＶＩＩを有する対応する化合物を、

    カップリング試薬の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ６−Ｈを有する化合物と反応させること；または
    （ｉ）Ｒ５が以下の構造を有する、式Ｉの化合物の場合、

    もしくは

    式ＶＩＩＩを有する対応する化合物を、

    （式中、Ｒ５ｂは、

    もしくは

    である）
    還元剤の存在下で、ホルムアルデヒドと、それぞれ反応させること；または
    （ｊ）Ｒ５がＲｃＲｄＮＣ（＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物の場合、式ＩＸの対応する化合物を、

    カップリング剤の存在下で、式ＲｃＲｄＮＨを有する化合物と反応させること；または
    （ｋ）Ｒ５が以下の式を有するオキサジアゾール置換基である、式Ｉの化合物の場合、

    （式中、ＲｇはＨもしくはＭｅである）式Ｘを有する対応する化合物を、

    トリメトキシメタンもしくはトリエトキシエタンの存在下で、それぞれ環化させること；または
    （ｌ）Ｒ５が１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、式Ｉの化合物の場合、式ＸＩを有する対応する化合物を、

    Ｐ２Ｓ５の存在下で、環化させること；または
    （ｍ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ３（１−２Ｃアルキル）−であり、ｈｅｔＣｙｃ３は窒素ラジカル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ（１−２Ｃ）アルキル、もしくは［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）］アミノ−（１−２Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物の場合、式ＸＩＩの対応する化合物を、

    （式中、ｎは、０もしくは１であり、Ｚは、ＨもしくはＭｅである）還元剤の存在下で、ｈｅｔＣｙｃ３−Ｈ、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］ＮＨ２、もしくは［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）］ＮＨ２と、それぞれ反応させること；または
    （ｎ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル−から選ばれる置換基で置換された環Ｎ原子を有するピラゾリル環である、式Ｉの化合物の場合、式ＸＩＩＩを有する対応する化合物を、

    塩基の存在下で、式（１−６Ｃ）アルキル−Ｘ２を有する化合物（式中、Ｘ２は脱離基もしくは原子である）と、それぞれ反応させること；または
    （ｏ）Ｒ１がＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の場合、式ＸＩＶを有する対応する化合物を、

    塩基の存在下で、（１−３Ｃアルキル）−Ｌ１（式中、Ｌ１は脱離基もしくは原子である）とカップリングさせること；または
    （ｐ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ３ＣＨ２−であり、ｈｅｔＣｙｃ３が窒素ラジカルである、
    式Ｉの化合物の場合、式ＸＶを有する対応する化合物を、

    （式中、Ｌ２は脱離基である）塩基の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ３−Ｈを有する化合物とカップリングさせること；または
    （ｑ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ４（１−４Ｃ）アルコキシであり、ｈｅｔＣｙｃ４がＮ−メチルピペラジン−１−オキシドである、式Ｉの化合物の場合、式ＸＶＩの対応する化合物を、

    （式中、ｎは０、１、２、もしくは３である）酸化剤と反応させること；または
    （ｒ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ３（１−４Ｃアルキル）−であり、ｈｅｔＣｙｃ３が窒素ラジカルである、式Ｉの化合物の場合、式ＸＶＩＩを有する対応する化合物を、

    （式中、ｎは０、１、２、もしくは３であり、Ｌ３は脱離基である）塩基の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ３を有する対応する化合物と反応させること；または
    （ｓ）Ｒ５が（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−である、式Ｉの化合物の場合、式Ｖを有する対応する化合物を、

    （式中、Ｘ１はＦもしくはＣｌである）塩基の存在下で、式（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキル−ＳＨを有する化合物とカップリングさせること；または
    （ｔ）Ｒ５がＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物の場合、式Ｖ−ｂを有する対応
    する化合物を、

    パラジウム触媒およびリガンドの存在下で、次式を有する化合物とカップリングさせ、

    続いて酸で処理すること；または
    （ｕ）Ｒ５がＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２）−である、式Ｉの化合物の場合、式ＸＶＩＩＩを有する対応する化合物を、

    還元剤で処理すること；および
    所望される場合は任意の保護基を除去し、所望される場合はその塩を形成すること、を含むプロセス。
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