CN103254051A

CN103254051A - 一种二烷基姜黄素的制备方法

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Publication number: CN103254051A
Application number: CN2013102057777A
Authority: CN
Inventors: 徐德锋
Original assignee: Changzhou University
Current assignee: Taizhou Yunong Biotechnology Co.,Ltd.
Priority date: 2013-05-28
Filing date: 2013-05-28
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2033-05-28
Also published as: CN103254051B

Abstract

本发明克服现有技术中二烷基姜黄素收率低，及不适合工业化生产的不足，提供一种二烷基姜黄素的制备方法，将姜黄素、有机溶媒、相转移催化剂、碱及卤代烷或硫酸二烷基酯混合，在氮化保护下进行反应，TLC跟踪反应过程，当姜黄素全部反应完后，反应结束，减压蒸出有机溶媒，加水，过滤、水洗、干燥得二烷基姜黄素粗品；纯化：向制得的二烷基姜黄素粗品中加入有机溶剂和活性炭加热回流，过滤掉活性炭，自然冷却，过滤得二烷基姜黄素产品。用相转化催化剂催化下，姜黄素与卤代烷或硫酸二烷基酯在碱存在下，进行醚化反应二烷基姜黄素，再通过重结晶方式获得二烷基姜黄素产品.二烷基姜黄素产品含量高，不需用柱层析，收率高，适于工业批量生产。

Description

一种二烷基姜黄素的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及二烷基姜黄素。

背景技术

姜黄为姜科姜黄属植物Curcuma longa L.的干燥根茎，为多年生草本植物，为《中国药典》收藏的常用中药；其味苦性温，归脾、肝经，有破血行气、通经止痛的功效。其主要生物活性成分有姜黄素、脱甲氧基姜黄素、双脱甲氧基姜黄素等活性分子，姜黄素为苯环间二酮结构与烯酮的互变异构结构，具有抗菌、抗氧化、降血脂、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。二烷基姜黄素为姜黄素衍生物，具有多种生物学活性。

如：（1）抗雄激素活性用于去势难治性***癌Castration-resistant prostate cancer(CRPC)（①Guanhong Xu,Yanyan Chu,Nan Jiang et.al,The Three Dimensional QuantitativeStructure Activity Relationships(3D-QSAR)and Docking Studies of Curcumin Derivatives asAndrogen Receptor Antagonists.Int.J.Mol.Sci.2012,13,6138-6155;②Li Lin,Qian Shi,Alexander K.Nyark.et.al.,Antitumor Agents.250.

Design and Synthesis of New CurcuminAnalogues as Potential Anti-Prostate Cancer Agents,J.Med.Chem.2006,49,39633972.③Yamashita S,Lai KP,Chuang KL,Xu D,et.al.,ASC-J9suppresses castration-resistant prostatecancer growth through degradation of full-length and splice variant androgen receptors.Neoplasia.2012Jan;14(1):74-83.)）,

（2）治疗膀胱癌(Hsu JW,Hsu I,Xu D,Miyamoto H,et.al.Decreased tumorigenesis andmortality from bladder cancer in mice lacking urothelial androgen receptor.Am J Pathol.2013,182(5):1811-20.)，

（3）用于治疗肝癌（Wu MH,Ma WL,Hsu CL,Chen YL,et.al.,Androgen receptor promoteshepatitis B virus-induced hepatocarcinogenesis through modulation of hepatitis B virus RNAtranscription.Sci Transl Med.2010,2(32),32-35.），

还具有抗肺结核、抗锥虫和利什曼原虫等生物学活性，因此开发二烷基姜黄素的大量制备方法具有重大意义。

二烷基姜黄素文献报道如下制备方法：以乙酰丙酮1、硼酸酐2及取代烷基苯甲醛3为原料，在有机碱作用下缩合，得缩合产物4，缩合产物4在酸性条件下水解得二烷基姜黄素5，其合成工艺如下所示：

同样有文献报道可通过姜黄素与卤代烷为原料制备二烷基姜黄素（ChatchawanChangtam,Poonpilas Hongmanee,Apichart Suksamrarn,Isoxazole analogs of curcuminoids withhighly potent multidrug-resistant antimycobacterial activity,European Journal of MedicinalChemistry45(2010)4446-4457），其合成工艺如下所示：

但上述二种制备方法,收率不高，（二甲基姜黄素的收率仅为54%）,都需用柱层析制备二烷基姜黄素,不适合工业化制备。

发明内容

本发明克服现有技术中二烷基姜黄素收率低，及不适合工业化生产的不足，提供一种二烷基姜黄素的制备方法，本发明以姜黄素为原料,在有机溶媒,相转移催化剂作用下、卤代烷或硫酸二烷基酯在碱作用下大量制备高纯度二烷基姜黄素的制备方法，工艺简单、操作简便，成本低。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：一种二烷基姜黄素的制备方法，步骤如下：

（1）将姜黄素、有机溶媒、相转移催化剂、碱及卤代烷或硫酸二烷基酯混合，在氮化保护下进行反应，TLC跟踪反应过程，当姜黄素全部反应完后，反应结束，真空减压蒸除有机溶媒，加水，过滤、水洗、干燥得二烷基姜黄素粗品；合成工艺如下所示：

（2）纯化：向步骤（1）制得的二烷基姜黄素粗品中加入有机溶剂和活性炭加热回流10min-25min，过滤掉活性炭，自然冷却，过滤得二烷基姜黄素产品。

作为优选，步骤（1）所述的有机溶媒包括二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸甲酯、乙酯乙酯、乙酸丙酯、乙醇丁酯、甲醇、乙醇或丙醇中的一种，其中有机溶媒与姜黄素体积质量比为8～25mL/g。

作为优选，步骤（1）所述的相转移催化剂包括四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或OPE系列催化剂中的一种，相转移催化剂用量为姜黄素质量的0.1-5%。

作为优选，步骤（1）所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺其中一种，其中碱与姜黄素的摩尔比为2～5:1。

作为优选，步骤（1）所述的卤代烷或硫酸二烷基酯其中烷基包括—CH₃、—C₂H₅或—C₃H₇其中一种，其中卤代烷或硫酸二烷基酯与姜黄素摩尔比为2～5:1。

作为优选，步骤（1）所述的反应温度为0～120℃。

作为优选，步骤（2）所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种；其中有机溶剂与二烷基姜黄素粗品体积质量比为8～25:1mL/g；所述的活性炭用量为二烷基姜黄素粗品质量的2～5%。

本发明的有益效果如下：用相转化催化剂催化下，姜黄素与卤代烷或硫酸二烷基酯在碱存在下,进行醚化反应二烷基姜黄素,再通过重结晶方式获得二烷基姜黄素产品.二烷基姜黄素产品含量均在98％以上，该技术流程简短，可操作性强，原料易得，废水量少，溶剂消耗少并可以回收利用，不需用柱层析制备二烷基姜黄素，收率高，适于工业批量生产。

具体实施方式

下面结合实例对本发明做具体说明：

实施例1

在2L反应瓶中加入姜黄素(110.4g,0.3mol），二氯甲烷（1200ml）、碳酸钾（91.1g,0.66mol）、硫酸二甲酯（72.6g,0.66mol）和四丁基溴化铵（2.2g,0.007mol），在氮气保护下温度为0℃反应36小时，TLC跟踪反应过程，当姜黄素全部反应完后，反应结束，真空减压蒸除二氯甲烷，加水（500ml），（洗去无机盐等水溶性物质），过滤、水洗、干燥得二甲基姜黄素粗品（118g）。

在2L反应瓶中加入上述二甲基姜黄素粗品、乙酸乙酯（1200ml）和活性炭（6g）加热回流10-25分钟，趁热过滤除去滤渣，自然冷却，得黄色晶体晶体，过滤得二甲基姜黄素（105.9g），含量98%以上，收率89.1%（以姜黄素计），熔点：128-130℃。H¹NMR:(400Hz,CDCl₃),δ(ppm),3.92(s,6H,2x CH₃O),3.93(s,6H,2x CH₃O),5.82(s,1H,=CHa-),6.45(d,J=15.6Hz,2H,2x-CHb=CHc-),6.86(m,6H,2x C₆H₃-),7.57(d,J=15.6Hz,2H,2x-CHc=CHb-).

实施例2

在2L反应瓶中加入姜黄素(110.4g,0.3mol），二氧六环（880ml）、N，N-二异丙基乙胺（193.9g,1.5mol）、硫酸二乙酯（92.5g,0.6mol）和四丁基溴化铵（5.5g,0.017mol），在氮气保护下温度为100℃反应24小时，TLC跟踪反应，当姜黄素全部反应完后，反应结束，真空减压蒸除二氧六环，加水（500ml），过滤、水洗、干燥得二乙基姜黄素粗品（106g）。

在2L反应瓶中加入上述二乙基姜黄素粗品、乙醇（850ml）和活性炭（5.3g）加热回流10-25分钟，趁热过滤，自然冷却，得黄色晶体晶体，过滤得二乙基姜黄素（96.8g），含量98%以上，收率76.0%，熔点：116-118℃,H¹NMR:(400Hz,CDCl₃),δ(ppm),1.39(t,J=6.9Hz,6H,2x CH₃CH₂),2.45(s,2H,CH₂),3.88(q,J=7.2Hz,4H,2x CH₃CH₂),3.96(s,6H,CH₃O-),6.46-6.80(m,4H,2x CH=CH),7.01(d,2H,2x C₆H₃-),7.24(d2x C₆H₃-),7.64(d,2H,2x C₆H₃-)。

实施例3

在2L反应瓶中加入姜黄素(110.4g,0.3mol），四氢呋喃（2760ml）、三乙胺（60.7g,0.6mol）、溴代正丙烷（184.5g,1.5mol）和三乙基苄基氯化铵（0.11g,0.0005mol），在氮气保护下温度为66℃反应24小时，TLC跟踪反应，当姜黄素全部反应完后，反应结束，真空减压蒸除有机溶媒，加水（500ml），过滤、水洗、干燥得二丙基姜黄素粗品（123g）。

在2L反应瓶中加入上述二丙基姜黄素粗品、乙醇（3100ml）和活性炭（2.5g）加热回流10-25分钟，趁热过滤，自然冷却，得黄色晶体晶体，过滤得二丙基姜黄素（96.8g），含量98%以上，收率71.3%，熔点：126-127.5℃。H¹NMR:(400Hz,CDCl₃),δ(ppm),1.04(t,J=7.2Hz,6H,2x CH₃),1.86(m,J=7.2Hz,4H,2x CH₂),3.89(s,6H,CH₃O-),4.01(t,J=6.8Hz,4H,2xCH₂),5.79(s,1H,=CHa-),6.46(d,J=15.7Hz,2H,-CHb=CHc),6.84(d,J=8.6Hz,2H,-CHb=CHc-),7.07(d,2H,2x C₆H₃-),7.14(d J=8.4,2H,2x C₆H₃-),7.58(d,J=15.7Hz,2H,2xC₆H₃-)。

Claims

1.一种二烷基姜黄素的制备方法，其特征在于：步骤如下：

（1）将姜黄素、有机溶媒、相转移催化剂、碱及卤代烷或硫酸二烷基酯混合，在氮化保护下进行反应，TLC跟踪反应过程，当姜黄素全部反应完后，反应结束，真空减压蒸除有机溶媒，加水，过滤、水洗、干燥得二烷基姜黄素粗品；

（2）纯化：向步骤（1）制得的二烷基姜黄素粗品中加入有机溶剂和活性炭加热回流10min～25min，过滤掉活性炭，自然冷却，过滤得二烷基姜黄素产品。

2.根据权利要求1所述的二烷基姜黄素的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的有机溶媒包括二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸甲酯、乙酯乙酯、乙酸丙酯、乙醇丁酯、甲醇、乙醇或丙醇中的一种，其中有机溶媒与姜黄素体积质量比为8～25mL/g。

3.根据权利要求1所述的二烷基姜黄素的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的相转移催化剂包括四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或OPE系列催化剂中的一种，相转移催化剂用量为姜黄素质量的0.1～5%。

4.根据权利要求1所述的二烷基姜黄素的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺其中一种，其中碱与姜黄素的摩尔比为2～5:1。

5.根据权利要求1所述的二烷基姜黄素的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的卤代烷或硫酸二烷基酯其中烷基包括—CH₃、—C₂H₅或—C₃H₇其中一种，其中卤代烷或硫酸二烷基酯与姜黄素摩尔比为2～5:1。

6.根据权利要求1所述的二烷基姜黄素的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的反应温度为0～100℃。

7.根据权利要求1所述的二烷基姜黄素的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种，其中有机溶剂与二烷基姜黄素粗品体积质量比为8～25:1mL/g；所述的活性炭用量为二烷基姜黄素粗品质量的2～5%。