CN102180773A - 一种白藜芦醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备白藜芦醇的方法,包括以下步骤:(1)制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸;(2)对中间体进行脱羧反应制备Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯;(3)对Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯进行脱保护基/异构化,制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯,即为反式白藜芦醇;本发明所述制备白藜芦醇的方法中,步骤(2)中,在有机溶剂中加入无机碱或有机碱,并且以催化量的铜盐为催化剂,与现有技术中喹啉/Cu粉催化相比,反应时间大为缩短,反应温度明显降低,反应物不易碳化,并且所得产物较为单一,产物易分离纯化。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,具体涉及一种制备白藜芦醇的方法。
背景技术
白藜芦醇(Resveratrol, Res),化学名为E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯,广泛存在于葡萄、虎杖、决明、花生等多种植物中,为天然多酚类植物抗毒素,具有许多重要的生物活性,如降血脂、抗血小板聚集、抗氧化、抗自由基、抗菌消炎、抗肿瘤、抗骨质疏松、护肤增白和延长寿命等,因其多种有益的生理功能受到了日益广泛的重视。1997年Pezzuto等在《Science》杂志上报道白藜芦醇对癌症发生的起始、增生和扩展三个主要阶段均有抑制作用。目前世界上十余个国家和地区在开发白藜芦醇原料及制剂,它被喻为继紫杉醇之后的又一新的绿色抗癌药物。欧美已批准上市的白藜芦醇高端制剂产品(包括药品及保健品)已近千余种,市场价格在1.8万~2.0万元/kg。
现有技术中,制备白藜芦醇的方法主要有3种途径:(1)植物提取法;(2)生物发酵法;(3)化学合成法。其中,化学合成法中的关键步骤在于二苯乙烯骨架的构建,目前构建方法主要有:(1)Witting反应法(参见:J Med. Chem. 2003, 46:3546-3554;Chem. Pharm. Bull. 1992, 40(5):1130-1136);(2)Witting-Horner反应(参见:专利号为200610037059.3的中国发明专利);(3)Heck反应法(参见:Tetrahedron Letters, 2002, 43: 597-598);(4)Perkin反应(参见:Tetrahedron, 2003, 59: 3315 -3321;专利号为200510101900.6、200910037290.6的中国发明专利)。
上述各种化学合成方法存在各自的局限性,如Witting、Witting-Horner反应和Heck反应原子经济性较差,条件苛刻,需无水、强碱性和低温条件。Perkin反应路线简短,但脱羧反应条件苛刻,需要高温,例如:专利号为200510101900.6的中国发明专利公开了一种制备白藜芦醇的方法:通过3,5-二甲氧基苯甲醛与对甲氧基苯乙腈在钠催化下发生缩合反应,形成二苯乙烯骨架结构,经高温水解反应和脱羧反应,得到顺和反式-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯混合物,然后分离或异构化得到反式3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯,最后通过脱甲基反应得到反式白藜芦醇;其中,脱羧反应需要用4~6倍当量的铜粉作为催化剂,反应时间为2~5小时,反应温度为160~240℃。发明人根据该专利公开记载的技术方案重复该实验,在220℃以下反应4小时,产率为68%;在190℃反应2小时,脱去羧基较少,反应4小时,产率为40.9%。由于该方法中使用了大量的铜粉催化剂,因此在大量合成时操作困难,而且反应时间较长,反应温度较高,并且产物为Z/E混合物,需要进行柱层析分离,分离困难。因此获得反式白藜芦醇的总收率不高,小于30%。
专利号为200910037290.6中国发明专利公开的制备白藜芦醇的方法在(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-丙烯酸在200~220℃脱羧需反应2~4小时,得到54.8%~60.1%的产率。如果在180℃脱羧,需要8小时,产率只有50%。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种Perkin反应法制备白藜芦醇的方法,在提高总收率的同时,减少催化剂的用量,缩短反应时间,降低能耗,简化分离纯化过程。
为达到上述发明目的,本发明采用的技术方案是:一种制备白藜芦醇的方法,包括以下步骤:
(1)制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸;
还包括:(2)对中间体进行脱羧反应制备Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯;
(3)最后对Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯进行脱保护基/异构化,制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯,即为反式白藜芦醇;
其中,步骤(2)具体包括:将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸、碱、催化剂加入高沸点溶剂中,在160~200℃下搅拌反应20分钟以上,然后分离纯化得到Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯;所述碱选自:氢氧化钾KOH、氢氧化钠NaOH、氢氧化锂LiOH、碳酸钾K2CO3、碳酸钠Na2CO3、碳酸铯CsCO3、8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU);所述催化剂选自:溴化亚铜CuBr、氯化亚铜CuCl、硫酸铜CuSO4;所述高沸点溶剂选自:N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或喹啉;所述碱、催化剂与(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为0.5~1.5∶0.1~1.5∶1。
上述技术方案中,步骤(2)中,所述碱优选为KOH或NaOH。
上述技术方案中,步骤(2)中,所述催化剂为铜盐,而不是现有技术中使用的铜粉。铜粉较重,而且现有技术中,铜粉用量大,大量反应时操作困难;所述催化剂优选为溴化亚铜CuBr,并且催化剂的用量为中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔数的0.2~0.5倍。
上述技术方案中,步骤(2)中,所述高沸点溶剂优选为喹啉。
上述技术方案中,步骤(2)中,反应温度优选为180~195℃,反应时间优选为20分钟~1.0小时;温度过高反应时间过长,例如高于220℃时,如果反应时间长达2~5小时,就容易造成反应体系碳化,对产物的纯化分离不利。
上述技术方案中,步骤(2)中,碱、催化剂与(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比优选为1∶0.2~0.3∶1。
上述技术方案中,制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的方法按照以下步骤进行:3,5-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸在K2CO3存在下,于乙酸酐中,加热至100~160℃,进行普尔金(Perkin)反应1~12h,分离提纯,得到(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸。
上述技术方案中,步骤(3)中脱保护基/异构化的方法为:将Z -3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯与三溴化硼、三氯化硼或三氯化铝中的一种反应1~20小时后,加水,萃取,干燥,蒸干,重结晶制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯,即为反式白藜芦醇。
由于上述技术方案运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
本发明所述制备白藜芦醇的方法中,步骤(2)中,在有机溶剂中加入无机碱或有机碱,并且以催化量的铜盐(0.25当量左右)为催化剂,与现有技术中喹啉/Cu粉催化相比,反应时间大为缩短(从2~5小时,缩短到20分钟~2.0小时),反应温度明显降低(从220℃降低到180~195℃),反应物不易碳化,产物易分离纯化;并且所得产物较为单一(主要为Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯,而不是Z/E混合物),因此,本发明中脱羧反应的产率较高,在68%以上,催化剂用量少,反应温度较低,反应时间短,能耗降低,产物单一易分离。并且,本发明所述制备白藜芦醇的反应路线短,因此总产率高,最高达62.7%。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例一:(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的制备
将3,5-二甲氧基苯甲醛8.50g(51.15mmol)、4-甲氧基苯乙酸9.35g (56.27mmol)、无水K2CO3 3.53g(25.54mmol)投入50mL圆底烧瓶中,加入20mL重蒸乙酸酐,回流反应2h。冷却后加水,析出红色油状物,弃去水层,油状物加2mol.L-1 NaOH溶液30mL,回流1h,过滤。滤液用浓盐酸酸化,析出沉淀。过滤,滤渣用80%乙醇重结晶,得淡黄色固体14.50g,产率90.2%。mp:294~295℃。
实施例二:Z-3, 4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.00g(15.90mmol)、CuBr 0.65g (4.53mmol)和KOH0.89g (15.90mmol)加至50mL喹啉中,190℃时反应0.5h。反应完毕后,加20mL乙酸乙酯稀释,依次用1mol.L-1盐酸、饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥。蒸干溶剂,乙醇-水重结晶,得白色晶体3.49g,产率81.2%。mp:57~58℃。
实施例三:Z-3, 4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.00g (15.90mmol)、CuBr 0.65g (4.53mmol)和NaOH 0.64g (16.0mmol)加至50mL喹啉中,190℃时反应0.5h。反应完毕后,加20mL乙酸乙酯稀释,依次用1mol.L-1盐酸、饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥。蒸干溶剂,乙醇-水重结晶,得白色晶体3.47g,产率80.7%。mp:57~58℃。
实施例四:Z-3, 4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.00g (15.90mmol)、CuBr 0.65g (4.53mmol)和DBU2.42g (15.90mmol)加至50mL喹啉中,190℃时反应1h。反应完毕后,加20mL乙酸乙酯稀释,依次用1mol.L-1盐酸、饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥。蒸干溶剂,乙醇-水重结晶,得白色晶体3.01g,产率70.1%。mp:57~58℃。
实施例五:Z-3, 4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.00g (15.92mmol)、CuBr 0.65g (4.53mmol)和NaOH 0.64g (16.0mmol)加至50mL DMSO中,在180℃反应2h。反应完毕后,加20mL乙酸乙酯稀释,依次用1mol.L-1盐酸、饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥。蒸干溶剂,乙醇-水重结晶,得白色晶体2.94g,产率68.4%。mp:57~58℃。
实施例六(对比实施例):
将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.00g (15.90mmol)、Cu粉6.06g (95.4mmol)加至50mL喹啉中,190℃时反应4h。反应完毕后,加20mL乙酸乙酯稀释,依次用1mol.L-1盐酸、饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥。蒸干溶剂,乙醇-水重结晶,得白色晶体1.76g,产率40.9%。mp:57~58℃。
对实施例二~六所得产物进行分析,得以下数据:
1H-NMR(CDCl3, 400M Hz): 7.23(d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 6.77(d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 6.53(d, 1H, J = 12.5 Hz, CH=CH), 6.45~6.43(m, 3H, CH=CH & ArH), 6.32(t, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 3.78(s, 3H, OCH3), 3.67(s, 6H, OCH3)。
以上数据证明所得化合物确为目标产物。
实施例七:反式白藜芦醇的合成
将1.80g(6.70mmol) 3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯溶于15mL干燥的二氯甲烷中,冰浴搅拌下滴加BBr3(5.7mL, 60.30mmol)的二氯甲烷溶液5mL,0.5h后缓慢升至室温,继续搅拌反应5h。然后加水20mL,乙酸乙酯萃取(3×20mL),合并有机相,无水MgSO4干燥。过滤,蒸干,乙醇-水重结晶,得E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯1.31g,产率85.7%。
对上述化合物进行分析,得以下数据:
mp:263~264℃;
IR(KBr, cm-1): 3292, 3020, 1587, 1511, 1444, 1608, 964;
1H-NMR(DMSO-d6, 400M Hz): 9.58(s, 1H, OH-4’), 9.24(s, 2H, OH-3,5), 7.40(d, 2H, J = 8.2 Hz, ArH), 6.95(d, 1H, J = 16.5 Hz, CH=CH), 6.85~6.70(m, 3H, CH=CH & ArH), 6.42(d, 2H, J = 3.2 Hz, ArH), 6.15(t, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
13C-NMR(DMSO-d6, 400MHz):159.1(C-3,5), 157.8(C-4’), 139.9(C-1), 128.7 (C-1’), 128.5 (C-β), 126.3(C-2’,6’), 116.2(C-3’,5’), 105.0(C-2,6), 102.4 (C-4).
以上数据证明所得化合物确为目标产物。
Claims (8)
1.一种制备白藜芦醇的方法,包括以下步骤:
(1)制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸;
其特征在于,还包括以下步骤:
(2)对步骤(1)所得中间体进行脱羧反应制备Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯;
(3)对Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯进行脱保护基/异构化,制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯,即为反式白藜芦醇;
其中,步骤(2)所述脱羧反应包括:将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸、碱、催化剂加入高沸点溶剂中,在160~200℃下搅拌反应20分钟以上,然后分离纯化得到Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯;所述碱选自:氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯;所述催化剂选自:溴化亚铜、氯化亚铜、硫酸铜;所述高沸点溶剂选自:N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或喹啉;所述碱、催化剂与(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为0.5~1.5∶0.1~1.5∶1。
2.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述催化剂为溴化亚铜,并且催化剂的用量为中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔数的0.2~0.5倍。
4.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述高沸点溶剂为喹啉。
5.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法,其特征在于,步骤(2)中,反应温度为180~195℃,反应时间为20分钟~2小时。
6.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法,其特征在于,步骤(2)中,碱、催化剂与(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为1∶0.2~0.3∶1。
7.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法,其特征在于,步骤(1)中制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的方法为:3,5-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸在碳酸钾存在下,于乙酸酐中,加热至100~ 160℃,进行普尔金反应1~12h,分离提纯,得到(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸。
8.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法,其特征在于,步骤(3)中脱保护基/异构化的方法为:将Z -3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯与三溴化硼、三氯化硼或三氯化铝中的一种反应1~20小时后,加水,萃取,干燥,蒸干,重结晶,制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯,即为反式白藜芦醇。
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