CN102180773A - 一种白藜芦醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备白藜芦醇的方法，包括以下步骤：（1）制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸；（2）对中间体进行脱羧反应制备Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯；（3）对Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯进行脱保护基/异构化，制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯，即为反式白藜芦醇；本发明所述制备白藜芦醇的方法中，步骤（2）中，在有机溶剂中加入无机碱或有机碱，并且以催化量的铜盐为催化剂，与现有技术中喹啉/Cu粉催化相比，反应时间大为缩短，反应温度明显降低，反应物不易碳化，并且所得产物较为单一，产物易分离纯化。

Description

一种白藜芦醇的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备白藜芦醇的方法。
背景技术
白藜芦醇（Resveratrol, Res），化学名为E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯，广泛存在于葡萄、虎杖、决明、花生等多种植物中，为天然多酚类植物抗毒素，具有许多重要的生物活性，如降血脂、抗血小板聚集、抗氧化、抗自由基、抗菌消炎、抗肿瘤、抗骨质疏松、护肤增白和延长寿命等，因其多种有益的生理功能受到了日益广泛的重视。1997年Pezzuto等在《Science》杂志上报道白藜芦醇对癌症发生的起始、增生和扩展三个主要阶段均有抑制作用。目前世界上十余个国家和地区在开发白藜芦醇原料及制剂，它被喻为继紫杉醇之后的又一新的绿色抗癌药物。欧美已批准上市的白藜芦醇高端制剂产品(包括药品及保健品)已近千余种，市场价格在1.8万～2.0万元/kg。
现有技术中，制备白藜芦醇的方法主要有3种途径：（1）植物提取法；（2）生物发酵法；（3）化学合成法。其中，化学合成法中的关键步骤在于二苯乙烯骨架的构建，目前构建方法主要有：（1）Witting反应法（参见：J Med. Chem. 2003, 46:3546-3554；Chem. Pharm. Bull. 1992, 40(5):1130-1136）；（2）Witting-Horner反应（参见：专利号为200610037059.3的中国发明专利）；（3）Heck反应法（参见：Tetrahedron Letters, 2002, 43: 597-598）；（4）Perkin反应（参见：Tetrahedron, 2003, 59: 3315 -3321；专利号为200510101900.6、200910037290.6的中国发明专利）。
上述各种化学合成方法存在各自的局限性，如Witting、Witting-Horner反应和Heck反应原子经济性较差，条件苛刻，需无水、强碱性和低温条件。Perkin反应路线简短，但脱羧反应条件苛刻，需要高温，例如：专利号为200510101900.6的中国发明专利公开了一种制备白藜芦醇的方法：通过3,5-二甲氧基苯甲醛与对甲氧基苯乙腈在钠催化下发生缩合反应，形成二苯乙烯骨架结构，经高温水解反应和脱羧反应，得到顺和反式-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯混合物，然后分离或异构化得到反式3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，最后通过脱甲基反应得到反式白藜芦醇；其中，脱羧反应需要用4～6倍当量的铜粉作为催化剂，反应时间为2～5小时，反应温度为160～240℃。发明人根据该专利公开记载的技术方案重复该实验，在220℃以下反应4小时，产率为68%；在190℃反应2小时，脱去羧基较少，反应4小时，产率为40.9%。由于该方法中使用了大量的铜粉催化剂，因此在大量合成时操作困难，而且反应时间较长，反应温度较高，并且产物为Z/E混合物，需要进行柱层析分离，分离困难。因此获得反式白藜芦醇的总收率不高，小于30%。
专利号为200910037290.6中国发明专利公开的制备白藜芦醇的方法在(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-丙烯酸在200～220℃脱羧需反应2～4小时，得到54.8%～60.1%的产率。如果在180℃脱羧，需要8小时，产率只有50%。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种Perkin反应法制备白藜芦醇的方法，在提高总收率的同时，减少催化剂的用量，缩短反应时间，降低能耗，简化分离纯化过程。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种制备白藜芦醇的方法，包括以下步骤：
（1）制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸；
还包括：（2）对中间体进行脱羧反应制备Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯；
（3）最后对Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯进行脱保护基/异构化，制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯，即为反式白藜芦醇；
其中，步骤（2）具体包括：将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸、碱、催化剂加入高沸点溶剂中，在160～200℃下搅拌反应20分钟以上，然后分离纯化得到Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯；所述碱选自：氢氧化钾KOH、氢氧化钠NaOH、氢氧化锂LiOH、碳酸钾K2CO3、碳酸钠Na2CO3、碳酸铯CsCO3、8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）；所述催化剂选自：溴化亚铜CuBr、氯化亚铜CuCl、硫酸铜CuSO4；所述高沸点溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）或喹啉；所述碱、催化剂与(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为0.5～1.5∶0.1～1.5∶1。
上述技术方案中，步骤（2）中，所述碱优选为KOH或NaOH。
上述技术方案中，步骤（2）中，所述催化剂为铜盐，而不是现有技术中使用的铜粉。铜粉较重，而且现有技术中，铜粉用量大，大量反应时操作困难；所述催化剂优选为溴化亚铜CuBr，并且催化剂的用量为中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔数的0.2～0.5倍。
上述技术方案中，步骤（2）中，所述高沸点溶剂优选为喹啉。
上述技术方案中，步骤（2）中，反应温度优选为180～195℃，反应时间优选为20分钟～1.0小时；温度过高反应时间过长，例如高于220℃时，如果反应时间长达2～5小时，就容易造成反应体系碳化，对产物的纯化分离不利。
上述技术方案中，步骤（2）中，碱、催化剂与(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比优选为1∶0.2～0.3∶1。
上述技术方案中，制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的方法按照以下步骤进行：3,5-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸在K2CO3存在下，于乙酸酐中，加热至100～160℃，进行普尔金（Perkin）反应1～12h，分离提纯，得到(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸。
上述技术方案中，步骤（3）中脱保护基/异构化的方法为：将Z -3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯与三溴化硼、三氯化硼或三氯化铝中的一种反应1～20小时后，加水，萃取，干燥，蒸干，重结晶制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯，即为反式白藜芦醇。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明所述制备白藜芦醇的方法中，步骤（2）中，在有机溶剂中加入无机碱或有机碱，并且以催化量的铜盐（0.25当量左右）为催化剂，与现有技术中喹啉/Cu粉催化相比，反应时间大为缩短（从2～5小时，缩短到20分钟～2.0小时），反应温度明显降低（从220℃降低到180～195℃），反应物不易碳化，产物易分离纯化；并且所得产物较为单一（主要为Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，而不是Z/E混合物），因此，本发明中脱羧反应的产率较高，在68%以上，催化剂用量少，反应温度较低，反应时间短，能耗降低，产物单一易分离。并且，本发明所述制备白藜芦醇的反应路线短，因此总产率高，最高达62.7%。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的制备
将3,5-二甲氧基苯甲醛8.50g(51.15mmol)、4-甲氧基苯乙酸9.35g (56.27mmol)、无水K2CO3 3.53g(25.54mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加入20mL重蒸乙酸酐，回流反应2h。冷却后加水，析出红色油状物，弃去水层，油状物加2mol.L-1 NaOH溶液30mL，回流1h，过滤。滤液用浓盐酸酸化，析出沉淀。过滤，滤渣用80%乙醇重结晶，得淡黄色固体14.50g，产率90.2%。mp：294～295℃。
实施例二：Z-3, 4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.00g(15.90mmol)、CuBr 0.65g (4.53mmol)和KOH0.89g (15.90mmol)加至50mL喹啉中，190℃时反应0.5h。反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释，依次用1mol.L-1盐酸、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得白色晶体3.49g，产率81.2%。mp：57～58℃。
实施例三：Z-3, 4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.00g (15.90mmol)、CuBr 0.65g (4.53mmol)和NaOH 0.64g (16.0mmol)加至50mL喹啉中，190℃时反应0.5h。反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释，依次用1mol.L-1盐酸、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得白色晶体3.47g，产率80.7%。mp：57～58℃。
实施例四：Z-3, 4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.00g (15.90mmol)、CuBr 0.65g (4.53mmol)和DBU2.42g (15.90mmol)加至50mL喹啉中，190℃时反应1h。反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释，依次用1mol.L-1盐酸、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得白色晶体3.01g，产率70.1%。mp：57～58℃。
实施例五：Z-3, 4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.00g (15.92mmol)、CuBr 0.65g (4.53mmol)和NaOH 0.64g (16.0mmol)加至50mL DMSO中，在180℃反应2h。反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释，依次用1mol.L-1盐酸、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得白色晶体2.94g，产率68.4%。mp：57～58℃。
实施例六（对比实施例）：
将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.00g (15.90mmol)、Cu粉6.06g (95.4mmol)加至50mL喹啉中，190℃时反应4h。反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释，依次用1mol.L-1盐酸、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得白色晶体1.76g，产率40.9%。mp：57～58℃。
对实施例二～六所得产物进行分析，得以下数据：
1H-NMR(CDCl3, 400M Hz): 7.23(d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 6.77(d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 6.53(d, 1H, J = 12.5 Hz, CH=CH), 6.45~6.43(m, 3H, CH=CH & ArH), 6.32(t, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 3.78(s, 3H, OCH3), 3.67(s, 6H, OCH3)。
以上数据证明所得化合物确为目标产物。
实施例七：反式白藜芦醇的合成
将1.80g(6.70mmol) 3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯溶于15mL干燥的二氯甲烷中，冰浴搅拌下滴加BBr3(5.7mL, 60.30mmol)的二氯甲烷溶液5mL，0.5h后缓慢升至室温，继续搅拌反应5h。然后加水20mL，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤，蒸干，乙醇-水重结晶，得E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯1.31g，产率85.7%。
对上述化合物进行分析，得以下数据：
mp：263～264℃；
IR(KBr, cm-1): 3292, 3020, 1587, 1511, 1444, 1608, 964；
1H-NMR(DMSO-d6, 400M Hz): 9.58(s, 1H, OH-4’), 9.24(s, 2H, OH-3,5), 7.40(d, 2H, J = 8.2 Hz, ArH), 6.95(d, 1H, J = 16.5 Hz, CH=CH), 6.85~6.70(m, 3H, CH=CH & ArH), 6.42(d, 2H, J = 3.2 Hz, ArH), 6.15(t, 1H, J = 2.0 Hz, ArH)；
13C-NMR(DMSO-d6, 400MHz):159.1(C-3,5), 157.8(C-4’), 139.9(C-1), 128.7 (C-1’), 128.5 (C-β), 126.3(C-2’,6’), 116.2(C-3’,5’), 105.0(C-2,6), 102.4 (C-4).
以上数据证明所得化合物确为目标产物。

Claims (8)

1.一种制备白藜芦醇的方法，包括以下步骤：
（1）制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸；
其特征在于，还包括以下步骤：
（2）对步骤（1）所得中间体进行脱羧反应制备Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯；
（3）对Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯进行脱保护基/异构化，制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯，即为反式白藜芦醇；
其中，步骤（2）所述脱羧反应包括：将(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸、碱、催化剂加入高沸点溶剂中，在160～200℃下搅拌反应20分钟以上，然后分离纯化得到Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯；所述碱选自：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述催化剂选自：溴化亚铜、氯化亚铜、硫酸铜；所述高沸点溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或喹啉；所述碱、催化剂与(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为0.5～1.5∶0.1～1.5∶1。
2.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述催化剂为溴化亚铜，并且催化剂的用量为中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔数的0.2～0.5倍。
4.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述高沸点溶剂为喹啉。
5.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤（2）中，反应温度为180～195℃，反应时间为20分钟～2小时。
6.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤（2）中，碱、催化剂与(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为1∶0.2～0.3∶1。
7.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤（1）中制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的方法为：3,5-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸在碳酸钾存在下，于乙酸酐中，加热至100～ 160℃，进行普尔金反应1～12h，分离提纯，得到(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸。
8.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤（3）中脱保护基/异构化的方法为：将Z -3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯与三溴化硼、三氯化硼或三氯化铝中的一种反应1～20小时后，加水，萃取，干燥，蒸干，重结晶，制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯，即为反式白藜芦醇。
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