CN103275168A - 一种布***的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成领域,具体涉及一种布***的制备方法,包括:以化合物16α-羟基***龙为原料,在有机溶剂Ⅰ和无机酸的混合液中,在温度-20~25℃下,用正丁醛与16α-羟基***龙进行缩合反应,得到布***粗品,粗品再经精制提纯得到所述的布***成品,其中:16α-羟基***龙与正丁醛的投料比为20g:4ml-12ml。本发明具有缩合反应条件温和,操作简单方便,产品收率高,化合物布***粗品的HPLC纯度好,S异构体比例较高,精制后的成品可同时符合欧洲及美国等药典的要求等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域,具体涉及一种布***的制备方法。
背景技术
布***,化学名称:16a,17a-22R,S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1,4-二烯-11b,21-二羟基-3,20-二酮,结构式为:
布***是一种具有高效局部抗炎作用的非卤代化糖皮质激素,主要用于哮喘或过敏性鼻炎治疗,临床实验证明,布***的抗炎活性是氢化可的松的1000倍,却很少产生皮质激素类药物的全身性副作用,具有使用时剂量小、疗效高、副作用小的特点,更为突出的是可适用于儿童。布***有R和S两种构型,欧洲药典要求S型为40~51%,美国药典要求S型为44~51%,国内公布了几种布***的制备方法,如公开号为CN101279997的发明专利“布***的一种新的制备方法”,公开号为CN101863952A的发明专利“布***的制备方法”,公开号为CN101717428A的发明专利“一种布***的制备方法”等等。但是,这些专利方法普遍存在操作繁琐,收率偏低,产品纯度不够理想的缺点。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺点和不足,本发明旨在提供一种布***的制备方法,使制备出的化合物布***的HPLC纯度≥99.5%,S异构体的比例为44-51%,同时符合欧洲药典及美国药典等标准。
具体说来,发明人提供如下的技术方案:
一种布***的制备方法,包括:以化合物16α-羟基***龙为原料,在有机溶剂Ⅰ和无机酸的混合液中,在温度-20~25℃下,用正丁醛与16α-羟基***龙进行缩合反应,得到布***粗品(得到布***粗品,HPLC纯度为98.0%-98.5%,S异构体约为49-54%),粗品再经精制提纯得到所述的布***成品(成品异构体S比例为44-51%,HPLC纯度≥99.5%),其中:16α-羟基***龙与正丁醛的投料比为20g:4ml-12ml。
化学反应式:
式Ⅰ表示16α-羟基***龙,式Ⅱ表示布***。
作为优选方案,本发明中所述的有机溶剂Ⅰ为乙腈、二氧六环、硝基甲烷、四氢呋喃或硝基乙烷;无机酸为磷酸。
作为优选方案,本发明中所述的有机溶剂Ⅰ:无机酸:正丁醛的体积比=1-10:0.2-4.0:0.2-0.6。
作为优选方案,本发明中所述的缩合反应具体为:16α-羟基***龙加入有机溶剂Ⅰ中,搅拌均匀,加无机酸,调温至-20~25℃,滴加正丁醛,于-20~25℃搅拌反应3~6小时;反应完毕加入有机溶剂Ⅱ溶解,分层,水层用有机溶剂Ⅱ提取,合并有机层,有机层依次用碱性溶液、水洗涤至中性,分层,得到的有机层再经脱水、过滤,滤液减压浓缩至干,得到布***粗品。
作为优选方案,本发明中所述的有机溶剂为Ⅱ二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯;所述的碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾溶液。
作为优选方案,本发明中所述的精制提纯为:将布***粗品加入有机溶剂Ⅲ中,加热回流,再经冷却、过滤和烘干,得到布***精品。作为更优选方案,本发明中所述的有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醚或乙二醇二甲醚。
作为优选方案,本发明中所述的精制提纯为:将布***粗品用有机溶剂Ⅳ加热溶解后再加水进行重结晶,再经冷却、过滤和烘干,得到布***精品。作为更优选方案,本发明中所述的有机溶剂Ⅳ为甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚或丙酮中的一种或他们的混合溶剂。
本发明的制备方法具体包括下述步骤:
第一步,缩醛反应:
化合物16α-羟基***龙加入有机溶剂Ⅰ中,搅拌均匀,加无机酸,调温至-20~25℃,滴加正丁醛,于-20~25℃搅拌反应3~6小时;反应完,加有机溶剂Ⅱ溶解,分层,水层用有机溶剂Ⅱ提取,合并有机层,有机层依次用碱性溶液、水洗涤至中性,分层,得到的有机层脱水后过滤,滤液减压浓缩至干,得到布***粗品;第二步,精制:
将布***粗品加入有机溶剂Ⅲ中,加热回流(或将布***粗品用有机溶剂Ⅳ加热溶解后再加水重结晶);冷却,过滤,烘干,得到化合物布***精品;
所述有机溶剂Ⅰ为乙腈、二氧六环、硝基甲烷、四氢呋喃或硝基乙烷;
所述无机酸为磷酸;
所述的有机溶剂Ⅰ:无机酸:正丁醛的体积比=1-10:0.2-4.0:0.2-0.6,
所述有机溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯;
所述有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醚或乙二醇二甲醚;
所述有机溶剂Ⅳ为甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、丙酮中的一种或他们的混合溶剂;
所述的碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾溶液。
与现有技术相比,本发明还具有以下优点:
本发明的缩合反应条件温和,操作简单方便,产品收率高,化合物布***粗品的HPLC纯度好,S异构体比例较高,精制后的成品可同时符合欧洲及美国等药典的要求;本发明所使用的试剂方便易得,不使用一类溶剂,产品的收率和质量均较好。
具体实施方式
下面结合实施例,更具体地说明本发明的内容。
在本发明中,若非特指,所有的份、百分比均为重量单位,所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法,如无特别说明,均为本领域的常规方法。
实施例1
一种布***的制备方法,包括:
在反应瓶中,投入化合物16α-羟基***龙20g、四氢呋喃100ml,搅拌均匀,加磷酸4ml,溶解,调温至-20~-15℃,滴加正丁醛12ml,于-20~-15℃搅拌反应6小时;反应完毕加乙酸乙酯400ml溶解,分层,水层用100ml乙酸乙酯提取,合并有机层,有机层依次用碳酸钠溶液、水洗涤至中性,分层,得到的有机层用无水硫酸钠脱水,过滤,滤液减压浓缩至干,得布***粗品22.4g,收率为112%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为98.2%,S异构体为53.5%。
粗品加甲醇100ml加热溶解,滴加水100ml,冷却至15℃,过滤,烘干得到化合物布***精品18.2g,收率为91%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为99.5%,S异构体为50.7%。
实施例2
一种布***的制备方法,包括:
在反应瓶中,投入化合物16α-羟基***龙20g、硝基甲烷20ml,搅拌均匀,加磷酸80ml,溶解,调温至0~10℃,滴加正丁醛8ml,于0~10℃搅拌反应4小时;反应完,加乙酸乙酯400ml溶解,分层,水层用100ml乙酸乙酯提取,合并有机层,有机层依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性,分层,得到的有机层用无水硫酸钠脱水,过滤,滤液减压浓缩至干,得布***粗品22.0g,收率为110%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为98.3%,S异构体为52.3%。
粗品加乙醇100ml加热溶解,滴加水100ml,冷却至15℃,过滤,烘干得到化合物布***精品19.6g,收率为98%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为99.6%,S异构体为50.5%。
实施例3
一种布***的制备方法,包括:
在反应瓶中,投入化合物16α-羟基***龙20g、硝基乙烷100ml,搅拌均匀,加磷酸20ml,溶解,调温至-10~0℃,滴加正丁醛10ml,于-10~0℃搅拌反应5小时;反应完,加二氯甲烷200ml溶解,分层,水层用40ml二氯甲烷提取,合并有机层,有机层依次用碳酸钾溶液、水洗涤至中性,分层,得到的有机层用无水硫酸钠脱水,过滤,滤液减压浓缩至干,得布***粗品22.3g,收率为111.5%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为98.0%,S异构体为52.7%。
粗品加异丙醚50加热回流3小时,冷却至25℃,过滤,烘干得到化合物布***精品19.8g,收率为99%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为99.5%,S异构体为49.5%。
实施例4
一种布***的制备方法,包括:
在反应瓶中,投入化合物16α-羟基***龙20g、二氧六环40ml,搅拌均匀,加磷酸60ml,溶解,调温至15~20℃,滴加正丁醛4ml,于15~25℃搅拌反应3小时;反应完,加三氯甲烷200ml溶解,分层,水层用40ml三氯甲烷提取,合并有机层,有机层依次用碳酸氢钾溶液、水洗涤至中性,分层,得到的有机层用无水硫酸钠脱水,过滤,滤液减压浓缩至干,得布***粗品21.2g,收率为106%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为98.8%,S异构体为53.6%。
粗品加乙二醇二甲醚50加热回流3小时,冷却至25℃,过滤,烘干得到化合物布***精品18.4g,收率为92%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为99.6%,S异构体为49.9%。
实施例5
一种布***的制备方法,包括:
在反应瓶中,投入化合物16α-羟基***龙20g、乙腈200ml,搅拌均匀,加磷酸50ml,溶解,调温至10~15℃,滴加正丁醛10ml,于10~15℃搅拌反应6小时;反应完,加二氯甲烷200ml溶解,分层,水层用40ml二氯甲烷提取,合并有机层,有机层依次用碳酸氢钾溶液、水洗涤至中性,分层,得到的有机层用无水硫酸钠脱水,过滤,滤液减压浓缩至干,得布***粗品21.8g,收率为109%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为98.1%,S异构体为53.5%。
粗品加等比例乙醇与乙腈混合溶剂140ml,加热溶解,滴加水160ml冷却至10℃,过滤,烘干得到化合物布***精品19.6g,收率为98%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为99.5%,S异构体为48.9%。
实施例6
一种布***的制备方法,包括:
在反应瓶中,投入化合物16α-羟基***龙20g、硝基甲烷50ml,搅拌均匀,加磷酸80ml,溶解,调温至0~5℃,滴加正丁醛8ml,于0~5℃搅拌反应4小时;反应完,加乙酸乙酯400ml溶解,分层,水层用100ml乙酸乙酯提取,合并有机层,有机层依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性,分层,得到的有机层用无水硫酸钠脱水,过滤,滤液减压浓缩至干,得布***粗品22.2g,收率为111%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为98.6%,S异构体为51.8%。
粗品加乙醇40ml加热回流1小时,冷却至5℃,过滤,烘干得到化合物布***精品19.0g,收率为95%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为99.6%,S异构体为47.0%。
实施例7
一种布***的制备方法,包括:
在反应瓶中,投入化合物16α-羟基***龙20g、硝基甲烷100ml,搅拌均匀,加磷酸80ml,溶解,调温至-5~0℃,滴加正丁醛8ml,于0~5℃搅拌反应5小时;反应完,加二氯甲烷200ml溶解,分层,水层用40ml二氯甲烷提取,合并有机层,有机层依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性,分层,得到的有机层用无水硫酸钠脱水,过滤,滤液减压浓缩至干,得布***粗品22.0g,收率为111%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为98.3%,S异构体为52.7%。
粗品加甲醇50ml加热回流1.5小时,冷却至0℃,过滤,烘干得到化合物布***精品19.4g,收率为97%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为99.5%,S异构体为46.4%。
实施例8
一种布***的制备方法,包括:
在反应瓶中,投入化合物16α-羟基***龙20g、硝基甲烷50ml,搅拌均匀,加磷酸80ml,溶解,调温至0~5℃,滴加正丁醛8ml,于0~10℃搅拌反应4小时;反应完,加二氯甲烷200ml溶解,分层,水层用40ml二氯甲烷提取,合并有机层,有机层依次用碳酸氢钾溶液、水洗涤至中性,分层,得到的有机层用无水硫酸钠脱水,过滤,滤液减压浓缩至干,得布***粗品22.4g,收率为112%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为98.8%,S异构体为51.5%。
粗品加等比例乙醇与丙酮混合溶剂160ml,加热溶解,滴加水160ml冷却至10℃,过滤,烘干得到化合物布***精品20.0g,收率为100%(以16α-羟基***龙计),HPLC纯度为99.8%,S异构体为50.5%。
最后,应当指出,以上实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然,本发明的技术方案不限于上述实施例,还可以有许多变形。凡是从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种布***的制备方法,其特征在于包括:以化合物16α-羟基***龙为原料,在有机溶剂Ⅰ和无机酸的混合液中,在温度-20~25℃下,用正丁醛与16α-羟基***龙进行缩合反应,得到布***粗品,粗品再经精制提纯得到所述的布***成品,其中:16α-羟基***龙与正丁醛的投料比为20g:4ml-12ml。
2.如权利要求1所述的一种布***的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂Ⅰ为乙腈、二氧六环、硝基甲烷、四氢呋喃或硝基乙烷;无机酸为磷酸。
3.如权利要求1或2所述的一种布***的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂Ⅰ:无机酸:正丁醛的体积比=1-10:0.2-4.0:0.2-0.5。
4.如权利要求1或2所述的一种布***的制备方法,其特征在于,所述的缩合反应具体为:16α-羟基***龙加入有机溶剂Ⅰ中,搅拌均匀,加无机酸,调温至-20~25℃,滴加正丁醛,于-20~25℃搅拌反应3~6小时;反应完毕加入有机溶剂Ⅱ溶解,分层,水层用有机溶剂Ⅱ提取,合并有机层,有机层依次用碱性溶液、水洗涤至净,分层,得到的有机层再经脱水、过滤,滤液减压浓缩至干,得到布***粗品。
5.如权利要求4所述的一种布***的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯;所述的碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾溶液。
6.如权利要求1或2所述的一种布***的制备方法,其特征在于,所述的精制提纯为:将布***粗品加入有机溶剂Ⅲ中,加热回流,再经冷却、过滤和烘干,得到布***精品。
7.如权利要求6所述的一种布***的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醚或乙二醇二甲醚。
8.如权利要求1或2所述的一种布***的制备方法,其特征在于,所述的精制提纯为:将布***粗品用有机溶剂Ⅳ加热溶解后再加水进行重结晶,再经冷却、过滤和烘干,得到布***精品。
9.如权利要求8所述的一种布***的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂Ⅳ为甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、丙酮中的一种或他们的混合溶剂和水的混合物。
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