CN103237788A - 苯烷基胺衍生物、包含所述苯烷基胺衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的苯烷基胺衍生物
Description
发明背景
本发明涉及苯烷基胺衍生物，包含这种苯烷基胺衍生物的药物组合物，及这种苯烷基胺衍生物用于治疗目的的用途。该苯烷基胺衍生物为GlyT1抑制剂。
在人的中枢神经***(CNS)中，谷氨酸能途径的功能障碍会引起多种疾病状态，包括但不限于精神***症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究有助于支持精神***症的NMDA功能减退假设。
NMDA受体功能可以通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用度(availability)进行调节。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为在谷氨酸不存在时，甘氨酸突触浓度的增加将不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨酸水平是通过高亲和力转运机制严格维持的，因此甘氨酸位点活化的增加将会只提高活化突触的NMDA组分。
两种特异性甘氨酸转运体(glycine transporters)即GlyT1和GlyT2已经被鉴定出来，并且显示属于神经递质转运体的Na/Cl依赖性家族，所述神经递质转运体包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体。GlyT1和GlyT2已经从不同的物种中分离出来并且显示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它们在哺乳动物中枢神经***中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyT1在这些区域以及前脑部位例如皮质、海马、隔膜和丘脑中存在。在细胞水平上，据报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致提出了GlyT2主要负责甘氨酸能突触部位的甘氨酸摄取，而GlyT1参与监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用强效抑制剂(N-[3-(4'-氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1能增强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强作用。
分子克隆技术进一步揭示出GlyT1三种变异体的存在，该三种变异体被称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c，其每一种都显示出在大脑及周围组织中的独特分布。这些变异体是由于差别剪接和外显子使用而产生的，并且在其N-末端区有所不同。
根据临床报道，GlyT1在前脑区域中的生理作用显示出GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神***症患者的症状方面的有益效果，其提出选择性GlyT1抑制剂代表了一类新的抗精神病药物。
甘氨酸转运体抑制剂在本领域中是已知的，其例如：
US 2002169197
WO
2004113301
WO
2005058882
WO 2004022528
(也可参见Hashimoto
K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43–53; Harsing L.G等, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017–1044;
Javitt D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984–997; Lindsley, C.W等, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771–785;
Lindsley C.W等, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006,
6, 1883–1896)。
本发明的一个目的是提供其他的甘氨酸转运体抑制剂。
发明内容
本发明涉及式(I)的苯烷基胺衍生物或其生理上耐受的盐
其中
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、三烷基甲硅烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基烷基、二烷基氨基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(任选取代的芳基烷基)氨基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、(卤代烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、芳基羰基氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺酰基氨基烷氧基、(卤代烷基)磺酰基氨基烷氧基、芳基磺酰基氨基烷氧基、(芳基烷基)磺酰基氨基烷氧基、杂环基磺酰基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基氨基、(卤代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(卤代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(卤代烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、(卤代烷基)磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基或任选取代的杂环基；
W为-NR8-或键；
A1为任选取代的亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或键；
A2为任选取代的亚烷基、亚烷基-CO-、-CO-亚烷基、亚烷基-O-亚烷基、亚烷基-NR10-亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基或键；
X1为-O-、-NR11-、-S-、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基；
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-CN、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、硝基或任选取代的杂环基，或者两个R2基团与它们所键合的环原子一起形成5元环或6元环；
R3为氢或烷基；
X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键；
X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键；
R5为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
Y1为>CR14aR14b或键；
Y2为>CR15aR15b或键；
R4a为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、芳基烷基、环烷基、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；
R4a、R3一起为任选取代的亚烷基；或
R4a、R14a一起为任选取代的亚烷基；或
R4b为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、环烷基、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；或
R4a、R4b
一起为任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR16置换；
R6为氢或烷基；
R7为氢或烷基；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基、环烷基、氨基烷基、任选取代的芳基烷基或杂环基；或
R9、R1
一起为亚烷基；或
R9为键合至A2中的碳原子的亚烷基且A2为亚烷基，或为键合至X1中的碳原子的亚烷基，且X1为亚烷基；
R10为氢、烷基或烷基磺酰基；
R11为氢或烷基，或
R9、R11
一起为亚烷基，
R12a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R12b为氢或烷基，或
R12a、R12b
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR17-置换；
R13a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R13b为氢或烷基，或
R13a、R13b
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR18-置换；
R14a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、C3-C12-杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R14b为氢或烷基；或
R14a、R14b
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其可含有一个或两个独立地选自氧或氮的杂原子；
R15a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R15b为氢或C1-C6-烷基；或
R15a、R15b
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其可含有一个或两个独立地选自氧或氮的杂原子；
R16为氢或C1-C6-烷基；
R17为氢或C1-C6-烷基；和
R18为氢或C1-C6-烷基。
因此，本发明涉及具有式(Ia)的苯烷基胺衍生物
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、X2、X3、R5、Y1、Y2、R4a、R4b均如本文定义。
因此，本文中所使用的术语苯烷基胺衍生物尤其表示苯乙基胺(Y1为键)与苯丙基胺(Y1为>CR14aR14b)。
所述式(I)化合物，即式(I)的苯烷基胺衍生物及其生理上耐受的盐，为甘氨酸转运体抑制剂，且因此用作药物。
因此，本发明进一步涉及用于治疗的式(I)的化合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含载体与式(I)化合物。
特别地，所述化合物，即苯烷基胺衍生物及其生理上耐受的盐，为甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂。
因此，本发明进一步涉及用于抑制甘氨酸转运体的式(I)化合物。
本发明还涉及式(I)化合物在制备抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途，以及抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
已知甘氨酸转运抑制剂，特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂，可用于治疗多种神经障碍与精神障碍。
因此，本发明进一步涉及用于治疗神经障碍或精神障碍的式(I)化合物。
本发明进一步涉及用于治疗疼痛的式(I)化合物。
本发明还涉及式(I)化合物在制备治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途和治疗所述障碍的相应方法。本发明还涉及式(I)化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途和治疗疼痛的相应方法。
发明详述
本发明提供的具有给定组成的式(I)的苯烷基胺衍生物可以不同的空间排布存在，例如如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键，或者作为不同的互变异构体存在，也可以使用对映体混合物、特别是外消旋体、非对映体混合物和互变异构体混合物，然而优选的是式(I)化合物和/或其盐的相应的基本纯的对映体、非对映体和互变异构体。
根据一个实施方案，本发明的苯胺基胺衍生物的对映体具有下式：
其中R、R2、R3、X2、X3、R5、Y1、Y2、R4a、R4b如本文定义。
根据另一种实施方案，本发明苯烷基胺衍生物的对映体具有下式：
其中R、R2、R3、X2、X3、R5、Y1、Y2、R4a、R4b如本文定义。
式(I)的苯烷基胺衍生物的生理上耐受的盐尤其是与生理上耐受的酸的酸加成盐。合适的生理上耐受的有机酸和无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲烷磺酸)、环脂肪族磺酸(例如S-(+)-10-樟脑磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、具有2-10个碳原子的二-和三羧酸和羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸、己二酸和苯甲酸。其他可利用的酸描述于例如Fortschritte der Arzneimittelforschung
[Advances in drug research], 第10卷, 第224页起, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966中。苯烷基胺衍生物的生理上耐受的盐还包括生理上耐受的阴离子与苯烷基胺衍生物的盐，其中一个或多于一个氮原子是例如被烷基残基（例如甲基或乙基）季铵化的。
此外，本发明涉及如本文中定义的式(I)化合物，其中至少一个原子已被其稳定的非放射性同位素置换(例如氢被氘置换，12C被13C置换，14N被15N置换，16O被18O置换)，优选其中至少一个氢原子已被氘原子置换。
当然，这样的化合物含有比其天然存在的更多的相应同位素，因此不管怎样都会以化合物(I)存在。
稳定的同位素(例如氘、13C、15N、18O)是非放射性同位素，其与相应原子的正常丰富同位素相比含有一个或多个额外中子。氘化化合物一直在药物研究中使用，以通过评价非氘化母体化合物的作用机制和代谢途径来研究化合物的体内代谢命运(Blake等. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。这样的代谢研究在安全、有效的治疗药物的设计中是重要的，或者因为对患者给予的体内活性化合物或者因为由母体化合物产生的代谢物证明是有毒的或致癌的(Foster等,
Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic Press, London, 1985; Kato等, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932
(1995); Kushner等, Can. J. Physiol.
Pharmacol., 77, 79-88 (1999)。
重原子的掺入、特别是用氘取代氢可以产生同位素效应，这种同位素效应能改变药物的药代动力学。如果标记位于分子的代谢惰性位置上的话,这种效应通常是不明显的。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。这些变化可能影响药物沿着其通过机体的通道上的不同阶段的命运。吸收、分布、代谢或***都可以被改变。吸收和分布是主要依赖于物质的分子大小和亲脂性的过程。如果同位素取代影响参与配体受体间相互作用的区域，这些效应和改变都可以影响药物分子的药效动力学反应。
药物代谢可以产生巨大的同位素效应，如果氘原子的化学键断裂是此过程中的限速步骤。尽管稳定同位素标记分子的一些物理性质与未标记的分子不相同，但是其化学性质和生物学特性是相同的，其中一个重要的例外是：因为重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一原子的任何键都将强于轻同位素和该原子之间的同一键。在这种键的断裂是限速步骤的任何反应中，分子与重同位素的反应将进行得较慢，这是由于“动力学同位素效应(kinetic isotope effect)”所致。涉及使C--D键断裂的反应可能比涉及使C--H键断裂的类似反应慢高达700%。如果C--D键不参与导致产生代谢物的任何步骤，那么对改变药物的行为可能没有任何作用。如果将氘置于参与药物代谢的位点上，那么将仅仅观测到同位素效应，如果C--D键的断裂是限速步骤的话。有证据表明，无论脂肪族C--H键的裂解发生在何时，通常是在被混合功能氧化酶氧化催化的时候，氢被氘置换将会导致可观察到的同位素效应。这对于理解下述过程也是重要的：氘在代谢位点上的掺入能减慢其在未被氘取代的碳原子上受攻击产生的另一代谢物变成主要途径的代谢点的速率，这一过程称为“代谢转换(metabolic switching)”。
氘示踪剂(例如氘标记的药物)和剂量，在某些情况下重复，数千毫克的氘化水也可用于所有年龄的健康人，包括新生儿和孕妇，还没有报导一例出事(例如Pons G和Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A等, Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials
1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E等, J.
Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F等, Br.
J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H等, Am.
J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948)。因此，显而易见的是，例如在本发明化合物代谢期间释放的任何氘都不会有健康风险。氢在哺乳动物中的重量百分数(约9%)和氘的自然丰度(约0.015%)表明，70 kg人在正常情况下含有接近1克的氘。此外，在哺乳动物(包括啮齿动物和狗)中，至多约15%的正常氢被氘置换已经产生效应并维持数天到数周的时间，而且极少观察到副作用(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84:
770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M等, Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。较高的氘浓度，通常为过量20%，能够对动物有毒性。然而，在人的体液中高达15%-23%的氢被氘急性置换(acute replacement)尚未发现引起毒性(Blagojevic
N等, "Dosimetry & Treatment Planning for
Neutron Capture Therapy"中, Zamenhof R, Solares G和Harling O编著. 1994. Advanced
Medical Publishing, Madison Wis. 第125-134页; Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。
化合物中存在的氘量增加到超过其自然丰度时被称为富集或氘-富集。富集量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96到约100 mol %。
具体的有机化合物中存在的氢对与氘交换具有不同的能力。某些氢原子在生理条件下容易互换，并且如果被氘原子置换，那么预期在对患者给予后，它们将容易地交换质子。某些氢原子通过氘化酸例如D2SO4/D2O的作用可以交换为氘原子。可选择地，在本发明化合物的合成期间，在各种组合中都可以掺入氘原子。某些氢原子是不容易交换为氘原子的。然而，在本发明化合物的构建期间，在剩余位置上的氘原子可能通过氘化的起始原料或中间体的使用而掺入。
本发明的氘化和氘丰富的化合物可以通过使用文献中所述的已知方法来制备。使用相应的氘化和任选其他的含同位素试剂和/或中间体来合成本文中描述的化合物，或者实施本领域已知的标准合成方案来将同位素原子引入到化学结构中，可以实现这样的方法。相关工序和中间体公开于例如Lizondo, J等,
Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J等, J
Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B等, Org
Lett, 5(7), 963 (2003)；PCT公布文本WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利No. 7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013；和美国专利申请公布No. 20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416、20090082471；这些方法都以引用的方式并入本文中。
各变量的上述定义中提及的有机部分 – 像术语卤素 – 对各组成员中的各情况来说都是集体术语(collective terms)。前缀Cn-Cm在各种情况下都表示所述基团中碳原子的可能数目。
除非另有说明，否则术语“取代的”是指基团被1、2或3个、尤其是1个取代基取代，特别地，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH2、NH-C1-C6-烷基、N-(C1-C6-烷基)2、NH-(C1-C4-烷基-C6-C12-芳基)、NH-CO-C1-C6-烷基、NH-SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、C6-C12-芳基、O-C6-C12-芳基、O-CH2-C6-C12-芳基、CONH-C6-C12-芳基、SO2NH-C6-C12-芳基、CONH-C3-C12-杂环基、SO2NH-C3-C12-杂环基、SO2-C6-C12-芳基、NH-SO2-C6-C12-芳基、NH-CO-C6-C12-芳基、NH-SO2-C3-C12-杂环基、NH-CO-C3-C12-杂环基和C3-C12-杂环基，氧代(=O)是进一步的取代基，其中芳基和杂环基轮流地可以是未取代的或者被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代。
术语卤素在各情况下都是指氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。
C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例是甲基、C2-C4-烷基例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。C1-C2-烷基是甲基或乙基，C1-C3-烷基另外还是正丙基或异丙基。
C1-C6-烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、本文中所提及的C2-C4-烷基，还包括戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或者全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换，例如，在以下基团中：卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、(R)-1-卤代乙基、(S)-1-卤代乙基、2-卤代乙基、1,1-二卤代乙基、2,2-二卤代乙基、2,2,2-三卤代乙基、(R)-1-卤代丙基、(S)-1-卤代丙基、2-卤代丙基、3-卤代丙基、1,1-二卤代丙基、2,2-二卤代丙基、3,3-二卤代丙基、3,3,3-三卤代丙基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙基、(R)-1-卤代丁基、(S)-1-卤代丁基、2-卤代丁基、3-卤代丁基、4-卤代丁基、1,1-二卤代丁基、2,2-二卤代丁基、3,3-二卤代丁基、4,4-二卤代丁基、4,4,4-三卤代丁基等。特别的实例包括定义的氟代C1-C4烷基，例如三氟甲基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C6-C12-芳基置换，例如在苄基中。
羟基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个羟基置换，例如，在以下基团中：羟基甲基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-羟基乙基、2-羟基乙基、(R)-1-羟基丙基、(S)-1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、(R)-2-羟基-1-甲基乙基、(S)-2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、(R)-1-羟基丁基、(S)-1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个具有1-6个，优选1-4个，特别是1或2个碳原子的烷氧基置换，例如，在以下基团中：甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(R)-1-乙氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基。
氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被氨基置换，例如在氨基甲基、2-氨基乙基中。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基、特别是被C1-C4-烷基氨基置换，例如，在以下基团中：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、正丁基氨基甲基、2-丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基或叔丁基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基、特别是被二-C1-C4-烷基氨基置换，例如在二甲基氨基甲基中。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基羰基氨基、特别是被C1-C4-烷基羰基氨基置换，例如，在以下基团中：甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、正丙基羰基氨基甲基、异丙基羰基氨基甲基、正丁基羰基氨基甲基、2-丁基羰基氨基甲基、异丁基羰基氨基甲基或叔丁基羰基氨基甲基。
C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基羰基氨基、特别是被C1-C4-烷基氨基羰基氨基置换，例如，在以下基团中：甲基氨基羰基氨基甲基、乙基氨基羰基氨基甲基、正丙基氨基羰基氨基甲基、异丙基氨基羰基氨基甲基、正丁基氨基羰基氨基甲基、2-丁基氨基羰基氨基甲基、异丁基氨基羰基氨基甲基或叔丁基氨基羰基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基、特别是被二-C1-C4-烷基氨基羰基氨基置换，例如，在以下基团中：二甲基氨基羰基氨基甲基、二甲基氨基羰基氨基乙基、二甲基氨基羰基氨基正丙基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基磺酰基氨基、特别是被C1-C4-烷基磺酰基氨基置换，例如，在以下基团中：甲基磺酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、正丙基磺酰基氨基甲基、异丙基磺酰基氨基甲基、正丁基磺酰基氨基甲基、2-丁基磺酰基氨基甲基、异丁基磺酰基氨基甲基或叔丁基磺酰基氨基甲基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基、特别是被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基置换，例如在苄基氨基甲基中。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C3-C12-杂环基置换，例如在N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基中。
C3-C12-环烷基是具有3-12个碳原子的环脂肪族基团。特别地，3-6个碳原子形成环状结构，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环状结构可以是未取代的或者可以带有1、2、3或4个C1-C4烷基，优选一个或多个甲基。
羰基是>C=O。
C1-C6-烷基羰基是式R-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、新戊酰基。
卤代C1-C6-烷基羰基是如本文中定义的C1-C6-烷基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。实例包括氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基。进一步实例是1,1,1-三氟乙-2-基羰基、1,1,1-三氟丙-3-基羰基。
C6-C12-芳基羰基是式R-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯甲酰基。
C1-C6-烷氧基羰基是式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。
卤代C1-C6-烷氧基羰基是如本文中定义的C1-C6-烷氧基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C6-C12-芳氧基羰基是式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯氧基羰基。
氰基为-C≡N。
氨基羰基是NH2C(O)-。
C1-C6-烷基氨基羰基是式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基羰基。
(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基是如本文中定义的C1-C4-烷基氨基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子置换。
C6-C12-芳基氨基羰基是式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基氨基羰基。
C2-C6-烯基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。特别地，C3-C5-烯基是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C2-C6-炔基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙炔基、2-丙炔-1-基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-2-基等。特别地，C3-C5-炔基是2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基。
C1-C4-亚烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基和亚乙基。进一步实例是亚丙基。
C2-C4-亚烯基是具有2-4个碳原子的直链或支链亚烯基。
C2-C4-亚炔基是具有2-4个碳原子的直链或支链亚炔基。实例包括亚丙炔基。
C6-C12-芳基是6-12元、特别是6-10元芳环基团。实例包括苯基和萘基。
C3-C12-亚芳基是芳二基(aryl diradical)。实例包括亚苯-1,4-基和亚苯-1,3-基。
羟基是-OH。
C1-C6-烷氧基是式R-O-基团，其中R为具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基(2-甲基丙氧基)、叔丁氧基戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代C1-C6-烷氧基是具有1-6个、优选1-4个、特别是1或2个碳原子的直链或支链烷氧基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换，例如，在以下基团中：卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、(R)-1-卤代乙氧基、(S)-1-卤代乙氧基、2-卤代乙氧基、1,1-二卤代乙氧基、2,2-二卤代乙氧基、2,2,2-三卤代乙氧基、(R)-1-卤代丙氧基、(S)-1-卤代丙氧基、2-卤代丙氧基、3-卤代丙氧基、1,1-二卤代丙氧基、2,2-二卤代丙氧基、3,3-二卤代丙氧基、3,3,3-三卤代丙氧基、(R)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙氧基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙氧基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙氧基、(R)-1-卤代丁氧基、(S)-1-卤代丁氧基、2-卤代丁氧基、3-卤代丁氧基、4-卤代丁氧基、1,1-二卤代丁氧基、2,2-二卤代丁氧基、3,3-二卤代丁氧基、4,4-二卤代丁氧基、4,4,4-三卤代丁氧基等。特别的实例包括定义的氟代C1-C4烷氧基，例如三氟甲氧基。
C1-C6-羟基烷氧基是如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷氧基，其中一个或两个氢原子被羟基置换。实例包括2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基、1-甲基-2-羟基乙氧基等。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个碳原子、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个或两个氢原子被一个或两个如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷氧基置换。实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被氨基置换。实例包括2-氨基乙氧基。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基氨基置换。实例包括甲基氨基甲氧基、乙基氨基甲氧基、正丙基氨基甲氧基、异丙基氨基甲氧基、正丁基氨基甲氧基、2-丁基氨基甲氧基、异丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、2-(正丙基氨基)乙氧基、2-(异丙基氨基)乙氧基、2-(正丁基氨基)乙氧基、2-(2-丁基氨基)乙氧基、2-(异丁基氨基)乙氧基、2-(叔丁基氨基)乙氧基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的二烷基氨基置换。实例包括二甲基氨基甲氧基、二乙基氨基甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被其中烷基具有如本文定义的1-6个、优选1-4个碳原子的烷基羰基氨基置换。实例包括甲基羰基氨基甲氧基、乙基羰基氨基甲氧基、正丙基羰基氨基甲氧基、异丙基羰基氨基甲氧基、正丁基羰基氨基甲氧基、2-丁基羰基氨基甲氧基、异丁基羰基氨基甲氧基、叔丁基羰基氨基甲氧基、2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(乙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁基羰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基羰基氨基置换。实例包括2-(苯甲酰基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被其中烷氧基具有如本文中定义的1-6个、优选1-4个碳原子的烷氧基羰基氨基置换。实例包括甲氧基羰基氨基甲氧基、乙氧基羰基氨基甲氧基、正丙氧基羰基氨基甲氧基、异丙氧基羰基氨基甲氧基、正丁氧基羰基氨基甲氧基、2-丁氧基羰基氨基甲氧基、异丁氧基羰基氨基甲氧基、叔丁氧基羰基氨基甲氧基、2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基、2-(乙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基。
C2-C6-烯氧基是式R-O-基团，其中R为具有2-6个、特别是2-4个碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氧基、烯丙基氧基(2-丙烯-1-基氧基)、1-丙烯-1-基氧基、2-丙烯-2-基氧基、甲代烯丙基氧基(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)等。特别地，C3-C5-烯氧基是烯丙基氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、3-丁烯-1-基氧基、甲代烯丙基氧基、2-戊烯-1-基氧基、3-戊烯-1-基氧基、4-戊烯-1-基氧基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基或2-乙基丙-2-烯-1-基氧基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基置换。实例包括苄氧基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基置换。实例包括2-(甲基磺酰基氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰基氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰基氨基]乙氧基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基置换，其中所述烷基是卤化的。实例包括2-(三氟甲基磺酰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基磺酰基氨基置换。实例包括2-(苯基磺酰基氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰基氨基)乙氧基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基、优选被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰基氨基置换。实例包括2-(苄基磺酰基氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C3-C12-杂环基磺酰基氨基置换。实例包括2-(吡啶-3-基-磺酰基氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C3-C12-杂环基置换。实例包括2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基和2-(N-咪唑基)乙氧基。
C1-C2-亚烷基二氧代是式-O-R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有1或2个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基二氧代。
C6-C12-芳氧基是式R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个、特别是6个碳原子的芳基。实例包括苯氧基。
C3-C12-杂环基氧基是式R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有3-12个、特别是3-7个碳原子的C3-C12-杂环基。实例包括吡啶-2-基氧基。
C1-C6-烷硫基是式R-S-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C6-烷硫基是式R-S-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的卤代烷基。实例包括卤代甲硫基、二卤代甲硫基、三卤代甲硫基、(R)-1-卤代乙硫基、(S)-1-卤代乙硫基、2-卤代乙硫基、1,1-二卤代乙硫基、2,2-二卤代乙硫基、2,2,2-三卤代乙硫基、(R)-1-卤代丙硫基、(S)-1-卤代丙硫基、2-卤代丙硫基、3-卤代丙硫基、1,1-二卤代丙硫基、2,2-二卤代丙硫基、3,3-二卤代丙硫基、3,3,3-三卤代丙硫基、(R)-2-卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2-卤代-1-甲基乙硫基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙硫基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙硫基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙硫基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙硫基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙硫基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙硫基、(R)-1-卤代丁硫基、(S)-1-卤代丁硫基、2-卤代丁硫基、3-卤代丁硫基、4-卤代丁硫基、1,1-二卤代丁硫基、2,2-二卤代丁硫基、3,3-二卤代丁硫基、4,4-二卤代丁硫基、4,4,4-三卤代丁硫基等。特别的实例包括所定义的氟代C1-C4烷硫基，例如三氟甲硫基。
C1-C6-烷基亚磺酰基是式R-S(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1,1-二甲基丙基亚磺酰基、1,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺酰基、1,2,2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C6-烷基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基是如本文中定义的C1-C6-烷基磺酰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C6-C12-芳基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基。
(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、特别是C6-C12-芳基-C1-C2-烷基。实例包括苄基磺酰基。
C3-C12-杂环基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的C3-C12-杂环基。
氨基磺酰基是NH2-S(O)2-。
C1-C6-烷基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、2-丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基。
二-C1-C6-烷基氨基磺酰基是式RR’N-S(O)2-基团，其中R和R’彼此独立地为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。
C6-C12-芳基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个、优选6个碳原子的芳基。
氨基是NH2。
C1-C6-烷基氨基是式R-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基。
(卤代C1-C6-烷基)氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
二-C1-C6-烷基氨基是式RR’N-基团，其中R和R’彼此独立地为如本文中定义的具有1-6个、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基。
二-(卤代C1-C6-烷基)氨基是如本文中定义的二-C1-C6-烷基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C1-C6-烷基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括乙酰氨基(甲基羰基氨基)、丙酰氨基、正丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基(异丙基羰基氨基)、2,2-二甲基丙酰氨基等。
(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基羰基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C6-C12-芳基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基羰基氨基。
C2-C6-烯基氨基是式R-NH-基团，其中R为具有2-6个、特别是2-4个碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氨基、烯丙基氨基(2-丙烯-1-基氨基)、1-丙烯-1-基氨基、2-丙烯-2-基氨基、甲代烯丙基氨基(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基)等。特别地，C3-C5-烯基氨基是烯丙基氨基、1-甲基丙-2-烯-1-基氨基、2-丁烯-1-基氨基、3-丁烯-1-基氨基、甲代烯丙基氨基、2-戊烯-1-基氨基、3-戊烯-1-基氨基、4-戊烯-1-基氨基、1-甲基丁-2-烯-1-基氨基或2-乙基丙-2-烯-1-基氨基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基是式R-S(O)2-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、2-丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基。
(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基磺酰基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
C6-C12-芳基磺酰基氨基是式R-S(O)2-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基氨基。
硝基是-NO2。
C3-C12-杂环基是3-12元杂环基团，包括一般具有3、4、5、6或7个成环原子(环成员)的饱和杂环基团、一般具有5、6或7个成环原子的不饱和非芳族杂环基团和一般具有5、6或7个成环原子的杂芳族基团(杂芳基)。所述杂环基可以通过碳原子(C-键合)或氮原子(N-键合)键合。优选的杂环基团包含1个作为环成员原子的氮原子和任选地1、2或3个作为环成员的其他杂原子，所述其他杂原子彼此独立地选自O、S和N。同样，优选的杂环基团包含1个作为环成员的杂原子，所述杂原子选自O、S和N，和任选地1、2或3个作为环成员的其他氮原子。
C3-C12-杂环基的实例包括：
C-或N-键合的3-4元饱和环，例如2-氧杂环丙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮杂环丙烷基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基；
C-键合的5元饱和环，例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢-噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢-吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊烷-3-基、1,2-氧硫杂环戊烷-4-基、1,2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-2-基、1,3-氧硫杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-5-基、1,3-二硫杂环戊烷-2-基、1,3-二硫杂环戊烷-4-基、1,3,2-二氧硫杂环戊烷-4-基；
C-键合的6元饱和环，例如四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二氧杂环己烷-4-基、1,3-二氧杂环己烷-5-基、1,4-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-4-基、1,3-氧硫杂环己烷-5-基、1,3-氧硫杂环己烷-6-基、1,4-氧硫杂环己烷-2-基、1,4-氧硫杂环己烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基；
N-键合的5元饱和环，例如四氢吡咯-1-基(吡咯烷-1-基)、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基；
N-键合的6元饱和环，例如哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基(哌嗪-1-基)、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基(吗啉-1-基)、四氢-1,2-噁嗪-2-基；
C-键合的5元部分不饱和环，例如2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢-噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基(dithiol-2-yl)、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基；
C-键合的6元部分不饱和环，例如2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基-、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢-吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢-吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢-吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5-6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢-嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基；
N-键合的5元部分不饱和环，例如2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基；
N-键合的6元部分不饱和环，例如1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢-吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基；
C-键合的5元杂芳族环，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4,-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基(1,3,4-thiadiazolyl-2-yl)、1,2,3-***-4-基、1,2,4-***-3-基、四唑-5-基；
C-键合的6元杂芳族环，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基；
N-键合的5元杂芳族环，例如吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-***-1-基、1,2,4-***-1-基、四唑-1-基。
杂环基也包括双环杂环，其包含所述5元或6元杂环中的一个及其他端环的(anellated)饱和或不饱和或芳族碳环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环，或其他端环的5元或6元杂环，这种杂环是饱和或不饱和或芳族的。这些包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含端环的环烯基环的五元或六元杂芳族化合物的实例包括二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氢吡喃基。
C3-C12-亚杂芳基是杂芳二基。实例包括亚吡啶-2,5-基和亚吡啶-2,4-基。
关于化合物抑制甘氨酸转运体1的能力，变量R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、X2、X3、R5、Y1、Y2、R4a、R4b、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20优选具有下述含义，这些变量当单独或组合使用时代表式(I)或本文中公开的任何其他结构式的苯烷基胺衍生物的具体实施方案。
在所述式(I)中，可以存在一个或多于一个R和/或R2取代基。更特别地，可以存在最多达4个R2取代基。优选地，存在1个取代基R和1、2、3或4个R2取代基。因此，式(I)可以如下所示：
其中a为1、2、3或4，并且c为1。如果存在多于一个的基团R2，这些基团可为相同或不同的。
R1为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基、(任选取代的C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代C1-C6-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C2-C6-烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、2-甲基苯基)、羟基、C1-C6-烷氧基(例如叔丁氧基)、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C3-C12-杂环基氧基、C1-C6-烷硫基、卤代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基)、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基、C6-C12-芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基、3-吡咯烷基、1-甲基-吡咯-3-基、2-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-3-基、1-甲基-3-三氟甲基-1,2-二唑-4-基、1,2-二甲基-1,3-二唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基或1-甲基-1,2,4-***-3-基)。
优选地，R1为C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、正丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C2-C6-烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基)、羟基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基或3-吡咯烷基)。
特别地，R1为C1-C6-烷基(例如正丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基)、或任选取代的C3-C12-杂环基(例如1-甲基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基)。
就R1而论，取代的C6-C12-芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基例如苯基或萘基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、吗啉代和哌啶基。同样的情况也适用于取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基中的取代的C6-C12-芳基。
就R1而论，取代的C3-C12-杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基例如吡啶基、噻吩基、二唑基、喹啉基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，吡咯基、异噁唑基和***基是这样的C3-C12-杂环基的进一步实例，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。同样的情况也适用于取代的C3-C12-杂芳基-C1-C4-烷基中的取代的C3-C12-杂芳基。
根据一种实施方案，W为-NR8-且Y为键。根据备选的实施方案，W为键且Y为-NR9-。根据进一步备选的实施方案，W为键且Y为键，尤其是如果R1为氮-键合的基团例如氮-键合的杂环基，例如哌嗪基或吗啉基的话。
根据一种实施方案，Q为-S(O)2-。根据备选的实施方案，Q为-C(O)-。
根据特定的实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-S(O)2-NR9-、-NR8-S(O)2-、-A1-S(O)2-或-S(O)2-。根据进一步的特定实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-CO-NR9-或-NR8-CO-。
A1为任选取代的C1-C4-亚烷基或键。就A1而论，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基和氰基。优选地，A1为键。如果A1为C1-C4-亚烷基，W优选为-NR8-。
A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)、C1-C4-亚烷基-CO-、-CO-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基、任选取代的C6-C12-亚芳基、任选取代的C6-C12-亚杂芳基或键。另外，A2可以为任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。优选地，A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)。更优选地，A2为C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙基)。可选择地，优选的是A2为任选取代的C6-C12-亚芳基、特别是C6-C12-亚芳基，其选自亚苯-1,4-基和亚苯-1,3-基，或任选取代的C6-C12-亚杂芳基、特别是C6-C12-亚杂芳基，其选自亚吡啶-2,5-基和亚吡啶-2,4-基。如果A2为键，X1优选为任选取代的C1-C4-亚烷基。可选择地，如果A2为键，X1特别是任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。
就A2而论，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。
就A2而论，取代的C2-C4-亚烯基或取代的C2-C4-亚炔基特别包括被1、2或3个取代基取代的C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。
就A2而论，取代的C6-C12-亚芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-亚芳基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
就A2而论，取代的C6-C12-亚杂芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-亚杂芳基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
X1为-O-、-NR11-、-S-或任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-、1,2-亚乙基和1,3-亚丙基)。就X1而论，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。另外，X1可以为任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基(例如亚丙炔基)。就X1而论，取代的C2-C4-亚烯基或取代的C2-C4-亚炔基特别包括被1、2或3个取代基取代的C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。优选地，X1为-O-、-NR11、-S-。更优选地，X1为-O-。可选择地，优选的是如果X1为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-)。
根据特定的实施方案，A2为键且X1为任选取代的C1-C4-亚烷基、任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。
根据特定的实施方案，R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S(O)2-NH-A2-X1-、R1-NH-S(O)2-A2-X1-、R1-C(O)-NH-A2-X1-或R1-NH-C(O)-A2-X1-。
根据特定的实施方案，结构要素-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。根据进一步的特定实施方案，结构要素-Y-A2-X1-在主链中具有最多达4、5或6个原子，例如在主链中具有2-6个、2-5个或2-4个原子、特别地在主链中具有2、3或4个原子。
根据进一步的特定实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4-亚烷基-O-或-NR9-C1-C4-亚烷基-O-，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6个、3-5个或尤其是4个原子。-Y-A2-X1-的特定实例包括-(CH2)3-O-和-NR9-(CH2)2-O-。在这个特定的实施方案中，R9如本文中定义且优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基)，或者R9为C1-C4-亚烷基，其与为C1-C4-亚烷基的A2中的碳原子键合。
根据进一步的特定实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C1-C4-亚烷基- (例如-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-或-NH-(CH2)3-)，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6个、2-5个、2-4个或尤其是2、3或4个原子。在这个特定的实施方案中，R9如本文中定义且优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基)；或者R9为C1-C4-亚烷基，其与为C1-C4-亚烷基的X1中的碳原子键合。
根据进一步的特定实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C2-C4-亚烯基-或-NR9-C2-C4-亚炔基- (例如-NH-CH2-C≡C-)，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6个、3-5个或尤其是4个原子。在这个特定的实施方案中，R9如本文中定义且优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)。
根据进一步的特定实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4-亚烷基- (例如-(CH2)2-)，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6个、2-5个、2-4个或尤其是2个原子。
根据进一步的特定实施方案，如本文中公开的结构模体(motif) -Y-A2-X1与Q键合，其中Q为-S(O)2-或-C(O)-。对于这种实施方案，特定的实例包括本发明的苯烷基胺衍生物，其中R为R1-S(O)2-Y-A2-X1或R1-C(O)-Y-A2-X1。
R基团（即R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团）原则上可以在相对于烷基胺部分的邻位、间位或对位与苯基部分键合：
。
在所述式中，R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、Y1、Y2、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文定义。
特别优选为在间位(相对于烷基胺基团)上具有R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团的苯烷基胺衍生物。
除了R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团以外，本发明的苯烷基胺衍生物可具有一个或多于一个键合至苯环的其他取代基。在这些位置上，苯烷基胺衍生物的骨架可因此被一个或多于一个的R2基团取代。如果有多于一个的R2基团，这些基团可为相同或不同的基团。因此，本发明的苯烷基胺衍生物可表示为下式之一：
其中R2a、R2b、R2c、R2d、R2e独立具有赋予R2的含义之一，且R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R3、X2、X3、R5、Y1、Y2、R4a、R4b如本文定义。
R2为氢、卤素(例如氟)、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-CN、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烯氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12-杂环基，或两个R2基团与与其键合的环原子一起形成5或6元环。
由两个R2基团与与其键合的苯环的环原子一起形成的任选取代的5或6元环为例如苯环。
就R2而言，被取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12芳基例如苯基，所述取代基选自卤素和C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-卤代烷氧基。
就R2而言，取代的C3-C12杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12杂环基，例如吗啉基、吡咯烷基及哌啶基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
优选地，R2为氢、卤素(例如氟)或C1-C6烷氧基。特别地，R2为氢或卤素(例如氟)。
根据特定的实施方案，本发明的苯烷基胺衍生物具有下式之一：
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、X2、X3、R5、Y1、Y2、R4a、R4b如本文定义。
R3为氢或C1-C6烷基。特别地，R3为氢。
X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键。优选地，X2为>CR12aR12b。
X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键。优选地，X3为键。
因此，优选的是如果X2为>CR12aR12b，且X3为键。
R12a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基。优选地，R12a为氢或C1-C6烷基。
R13a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基。优选地，R13a为氢或C1-C6烷基。
就R12a与R13a而言，取代的C1-C6烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基及氨基。
就R12a与R13a而言，取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12芳基，例如苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
R12b为氢或C1-C6烷基。根据特定实施方案，R12b为氢。
R13b为氢或C1-C6烷基。根据特定实施方案，R13b为氢。
可选择地，R12a与R12b或R13a与R13b一起为羰基，或优选为任选取代的C1-C4亚烷基(例如1,3-亚丙基)，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR17-或NR18置换。
就R12a与R12b或R13a与R13b而言，取代的C1-C4亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
根据特定的实施方案，R12a为C1-C6烷基，且R12b为氢或C1-C6烷基，或R13a为C1-C6烷基，且R13b为氢或C1-C6烷基。
根据进一步的特定实施方案，R12a为氢且R12b为氢，或R13a为氢且R13b为氢。
根据进一步的特定实施方案，R12a与R12b一起为任选取代的1,3-亚丙基，或R13a与R13b一起为任选取代的1,3-亚丙基。
R5为任选取代的C6-C12芳基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,4-二氯苯基或3,4-二氯苯基)、任选取代的C3-C12环烷基(例如环己基)或任选取代的C3-C12杂环基。
就R5而言，取代的C3-C12环烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12环烷基，例如环丙基或环己基，所述取代基选自卤素、任选取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及C3-C12杂环基。
就R5而言，取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12芳基，例如苯基，所述取代基选自卤素(例如F、Cl、Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及C3-C12杂环基。
就R5而言，取代的C3-C12杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12杂环基，所述取代基选自卤素、任选取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及C3-C12杂环基。
就R5而言，C3-C12杂环基特别是C3-C12杂芳基。
优选地，R5为任选取代的C6-C12芳基，特别是如在下式的苯烷基胺衍生物中：
其中R、R2、R3、X2、X3、Y1、Y2、R4a、R4b如本文定义，且
R20a、R20b、R20c、R20d、R20e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C12杂环基。
还优选的是如果R5为任选取代的C6-C12杂芳基，特别是如在下式的苯烷基胺衍生物中：
其中R、R2、R3、X2、X3、Y1、Y2、R4a、R4b如本文定义，且
R20b、R20c、R20d、R20e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C12杂环基。
根据特定的实施方案，本发明涉及下式的苯烷基胺衍生物：
或
其中R、R2、R3、R5、Y1、Y2、R4a、R4b如本文定义，如本文所公开的，R5优选为任选取代的芳基，且特别为任选取代的苯基。
就R5或R20a、R20b、R20c、R20d、R20e而言，取代的C1-C6烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C6烷基，尤其是C1-C4烷基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及C3-C12杂环基(例如吗啉基或哌啶基)。
根据特定的实施方案，R20a、R20b、R20d、R20e为氢，且R20c不为氢(对位-单-取代)。
根据其他特定的实施方案，R20a、R20c、R20d、R20e为氢，且R20b不为氢(间位-单-取代)。
就R20a、R20b、R20c、R20d、R20e而言，C3-C12杂环基特别包括吗啉基、咪唑基及吡唑基。
Y1为键或>CR14aR14b。根据一种实施方案，Y1为键。
Y2为>CR15aR15b或键。
因此，根据一种实施方案，-Y1-Y2-为>CR15aR15b且根据另一种实施方案，-Y1-Y2-为键。
R14a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基。
R14b为氢或C1-C6烷基。
可选择地，R14a、R14b一起为羰基或任选取代的亚烷基，其可含有一个或两个独立地选自氧或氮的杂原子，即R14a、R14b一起为羰基或任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个或两个-CH2-可被氧原子或-NR19-置换。
R15a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基。
R15b为氢或C1-C6烷基。
根据特定的实施方案，R15a为氢，且R15b为氢。
可选择地，R15a、R15b一起为羰基或任选取代的亚烷基，其可含有一个或两个独立地选自氧或氮的杂原子，即R15a、R15b一起为羰基或任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个或两个-CH2-可被氧原子或-NR19-置换。
就R14a与R14b，或R15a与R153b而言，取代的C1-C4亚烷基尤其包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C3-C12-CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基(例如苄基)、环烷基(例如环丙基)、-CHO、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、1,1,1-三氟乙-2-基羰基或1,1,1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。
优选地，R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基(例如苄基)、环烷基(例如环丙基)、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基)、C6-C12芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。
特别地，R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基)、C6-C12芳基-C1-C4烷基(例如苄基)、环烷基(例如环丙基)或C1-C4烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)。
可选择地，R4a与R3一起为任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,2-亚乙基，其他实例为1,3-亚丙基、1-氧代-1,2-亚乙基、1-氧代-1,3-亚丙基)，以使R4a及R3与-Y1-Y2-N-部分及与R3键合的C原子一起形成杂环，特别地该杂环具有4、5或6个环成员原子(包括氮原子)。其中R4a与R3一起为任选取代的C1-C4亚烷基，这种苯烷基胺衍生物可由以下的部分结构表示：
其中A为任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,2-亚乙基，其他实例为1,3-亚丙基、1-氧代-1,2-亚乙基、1-氧代-1,3-亚丙基)，且R、R2、X2、X3、R5、Y1、Y2、R4b如本文定义，特别地其中-Y1-Y2-为>CR15aR15b(例如亚甲基)。
就R4a及R3而言，取代的C1-C4亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4亚烷基，所述取代基选自卤素(例如氟)、C1-C4烷基或氧代。
可选择地，Y1为>CR14aR14b，且R4a与R14a一起为任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基)，以使R4a及R14a与和其键合的-C(R14b)-Y2-N-部分一起形成杂环，特别地，该杂环具有4、5或6个环成员原子(包括氮原子)。其中R4a与R14a一起为C1-C4亚烷基，这种环可由以下的部分结构表示：
其中A为任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基)，且R、R2、R3、X2、X3、R5、R14b、Y2、R4a如本文定义，特别地其中-Y2-为>CR15aR15b。
就R4a及R14a而言，取代的C1-C4亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4亚烷基，所述取代基选自卤素(例如氟)、C1-C4烷基或氧代。
R4b为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基)、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基。
特别地，R4b为氢或C1-C6烷基(例如甲基、乙基)，或特别地，如果R4a与R3一起为任选取代的C1-C4亚烷基，则R4b为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、2-丙基、2,2,2-三甲基乙基)、卤代C1-C4烷基(例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基)、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基(例如2-甲氧基乙基)、(卤代C1-C4烷基)羰基(例如2-氟乙酰基、2,2-二氟乙酰基、2,2,2-三氟乙酰基)或C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)。
可选择地，R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6亚烷基(例如1,4-亚丁基、1,3-亚丙基、2-氟-亚丁-1,4-基或1-氧代-亚丁-1,4-基)，其中C1-C6亚烷基的一个-CH2-可被氧原子(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)或-NR16置换。
就R4a与R4b而言，取代的C1-C6亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C6亚烷基，所述取代基选自卤素(例如氟、氯)、C1-C4烷基(例如甲基)、氰基、羟基及C1-C4烷氧基。
R6为氢或C1-C6烷基。R6优选为氢。
R7为氢或C1-C6烷基。R7优选为氢。
R8为氢或C1-C6烷基。R8优选为氢。
R9为氢、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、氨基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基或C3-C12杂环基(例如3-氮杂环丁烷基)。优选地，R9为氢或C1-C6烷基(例如甲基或乙基)。
根据特定的实施方案，R9与R1一起为C1-C4亚烷基(例如1,3-1,2-亚乙基或亚丙基)，以使R9与R1和与R1键合的Q中的原子及与R9键合的氮原子一起形成杂环，特别地该杂环具有4、5或6个环成员原子(包括氮原子和Q)。其中W与A1两者均为键，这种环可由以下的部分结构表示：
其中A2、X1、Q如本文定义(例如S(O)2)，且n为0、1、2、3或4。
根据其他特定的实施方案，R9为C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,3-亚丙基)，其键合至A2中的碳原子，且A2为C1-C4亚烷基，以使R9与A2的至少一部分和与R9键合的氮原子一起形成含N杂环，特别地，该杂环具有4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)。这种环可由以下的部分结构表示：
其中R1、W、A1、Q及X1如本文定义，p为1或2，r为0、1或2，且q为0、1或2。在这种特定的实施方案中，X1优选为-O-。p、r及q的特定组合包括p=1，r=0，q=1；和p=1，r=0，q=0。可选择地，p为0，r为3，且q为1，其中X1优选为-O-。
根据其他特定的实施方案，R9为C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,3-亚丙基)，其键合至X1中的碳原子，且X1为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基)，以使R9与X1的至少一部分和与R9键合的氮原子一起形成含N杂环，特别地，该杂环具有是4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)。其中A2为键，这种环可由以下的部分结构表示：
其中R1、W、A1及Q如本文定义，p为1或2，r为0、1或2，且q为0、1或2。p、r及q的特定组合包括p=1，r=0，q=0。
R10为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基。R10优选为氢。
R11为氢或C1-C6烷基。R11优选为氢。
可选择地，R9、R11一起为C1-C4亚烷基(例如亚乙基)。
R16为氢或C1-C6烷基。R16优选为氢。
R17为氢或C1-C6烷基。R14优选为氢。
R18为氢或C1-C6烷基。R15优选为氢。
如果为以下情况，则得到本发明的苯烷基胺衍生物的特定实施方案，
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6烷基(例如正丙基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C6烷基(例如3-氟丙-1-基)、或任选取代的C3-C12杂环基(例如1-甲基-1,2-二唑-4-基或1-甲基-1,3-二唑-4-基)；
W为键；
A1为键；
Q为-S(O)2-；
Y为-NR9-；
A2为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基)或键；
X1为-O-或任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基)；
R2为氢或卤素(例如氟)；
R3为氢；
X2为>CR12aR12b；
X3为键；
R5为任选取代的苯基(例如苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3,5-二氟苯基)；
Y1为键；
Y2为>CR15aR15b或键；
R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基)、C6-C12芳基C1-C4烷基(例如苄基)或C1-C4烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；或
R4a、R3
一起为任选取代的C1-C6亚烷基(例如亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1-氧代-1,2-亚乙基、1-氧代-1,3-亚丙基)，
R4b为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、2-丙基、2,2,2-三甲基乙基)、卤代C1-C4烷基(例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基)、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基(例如2-甲氧基乙基)、(卤代C1-C4烷基)羰基(例如2-氟乙酰基、2,2-二氟乙酰基、2,2,2-三氟乙酰基)或C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)；或
R4a、R4b
一起为C1-C6亚烷基(例如1,3-亚丙基或1,4-亚丁基)，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子置换(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)；
R9为氢、C1-C6烷基(例如甲基)；或
R12a为氢；
R12b为氢；或
R12a、R12b
一起为任选取代的C1-C4亚烷基(例如1,3-亚丙基)；
R15a为氢；和
R15b为氢；或
R15a、R15b
一起为羰基。
如果为以下情况，则得到本发明苯烷基胺衍生物的其他特定的实施方案：
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6烷基(例如正丙基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C6烷基(例如3-氟丙-1-基)或任选取代的C3-C12杂环基(例如1-甲基-1,2-二唑-4-基，或1-甲基-1,3-二唑-4-基)；
W为键；
A1为键；
Q为-S(O)2-；
Y为-NR9-；
A2为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基)或键；
X1为-O-或任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基)；
R2为氢或卤素(例如氟)；
R3为氢；
X2为>CR12aR12b；
X3为键；
R5为任选取代的苯基(例如苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3,5-二氟苯基)；
Y1为键；
Y2为>CR15aR15b或键；
R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基)、C6-C12芳基-C1-C4烷基(例如苄基)或C1-C4烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；
R4b为氢或C1-C6烷基(例如甲基)；或
R4a、R4b
一起为C1-C6亚烷基(例如1,3-亚丙基或1,4-亚丁基)，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子置换(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)；
R9为氢、C1-C6烷基(例如甲基)；或
R12a为氢；
R12b为氢；或
R12a、R12b
一起为任选取代的C1-C4亚烷基(例如1,3-亚丙基)；
R15a为氢；和
R15b为氢；或
R15a、R15b
一起为羰基。
本发明的其他特定化合物为以下表1-24中所列出的式(Id)的各苯烷基胺衍生物及其生理上耐受的盐：
表1
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为氢，R3如本文定义且特别表示氢，R20为氢，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表2
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为氢，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-F，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表3
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为氢，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-Cl，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表4
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为氢，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-CF3，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表5
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为氢，R3如本文定义且特别表示氢，R20为2-F，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表6
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为氢，R3如本文定义且特别表示氢，R20为2-Cl，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表7
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为2-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为氢，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表8
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为2-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-F，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表9
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为2-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-Cl，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表10
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为2-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-CF3，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表11
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为2-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为2-F，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表12
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为2-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为2-Cl，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表13
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为氢，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表14
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-F，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表15
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-Cl，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表16
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-CF3，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表17
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为2-F，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表18
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-F，R3如本文定义且特别表示氢，R20为2-Cl，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表19
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-Cl，R3如本文定义且特别表示氢，R20为氢，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表20
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-Cl，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-F，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表21
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-Cl，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-Cl，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表22
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-Cl，R3如本文定义且特别表示氢，R20为3-CF3，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表23
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-Cl，R3如本文定义且特别表示氢，R20为2-F，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
表24
式(Id)化合物，其中-Y1-Y2-如本文定义且特别表示-CH2-、-C(O)-或键，R2为4-Cl，R3如本文定义且特别表示氢，R20为2-Cl，且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
本发明的其他特定化合物为制备实施例中所公开的呈其游离碱形式的苯烷基胺衍生物及呈其生理上耐受的盐形式。对于各制备实施例，这些特定化合物包括示例的化合物以及相应的游离碱，及该游离碱的任何其他生理上耐受的盐(如果示例的化合物为盐)，或该游离碱的任何生理上耐受的盐(如果示例的化合物为游离碱)。这些特定化合物还包括所述化合物的对映体、非对映体、互变异构体及任何其他异构形式，其被明确地或隐含地公开。
式(I)化合物可由与类似于本领域所熟知的方法来制备。关于制备式(I)化合物的适当方法概述于以下路线中。
在路线1中所描绘的方法用于获得苯烷基胺，其中X1为-O-或-S-，且Y1为键。
路线1：
如路线1中所示，通式1化合物容易与醛发生缩合反应，以给出通式2化合物。随后氢化(例如用NaBH4)获得化合物3。可选择地，通式1化合物容易在强碱(例如LDA=二异丙基胺基锂)存在下进行烷基化，以直接给出通式3化合物。在此情况下，苄基位置可带有R3作为另外的取代基。
变量X2、X3、R5如本文定义，且L为适当的保护基(例如L=Me)。化合物3可进一步转化成通式(I)化合物。可选择地，L为表示或可转化成所要侧链R1-W-A1-Q-Y-A2-的基团。
路线2：
在路线2中，变量R1、W、A1、R2、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3如本文定义。
在路线3中所描绘的方法用于获得苯烷基胺，其中X1为亚甲基，A2为键，Y为-NR9-，且Q为-S(O)2。
路线3：
在路线3中，变量R1、W、A1、R2、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3如本文定义。
路线4中所描绘的方法用于获得苯烷基胺，其中X1为任选取代的亚烷基，A2为任选取代的亚烷基或键，Y为-NR9-，且Q为-S(O)2。
路线4：
适当保护的α或β氨基酸(19)的Weinreb酰胺与金属有机试剂(例如Grignard试剂)一起进行转化，形成化合物20。化合物21的合成可由Wittig试剂或由金属有机试剂(Grignard试剂)进行。如路线2或路线3中所描绘，随后的氢化产生22，其进一步转化成最终化合物23。
在路线4中，变量R1、W、A1、A2、X1、R2、R4a、R4b、R5、R9、Y1、Y2、X2、X3如本文定义，且L、L1为适当的保护基。
路线5中所描绘的方法用于获得苯烷基胺，其中X1为-NR11-，A2为任选取代的亚烷基，Y为-NR9-，且Q为-S(O)2。
路线5：
在路线5中，变量R1、W、A1、R2、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3、A2如本文定义，且L4为适当的保护基。
路线6中所描绘的方法用于获得苯烷基胺，其中R3、R4a一起为C1-C6亚烷基。其例如为C2亚烷基。由化合物28至29的闭环可以为自发额或需要强制进行的(例如在C1亚烷基的情况下为MeMgBr，参见J. Med. Chem.
1968, 466)。
路线6：
在路线6中，变量R1、W、A1、X1、R2、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3、A2如本文定义，且L、L1为适当的保护基，例如L、L1=Me。
路线7中所描绘的方法用于获得苯烷基胺，其中Y1、Y2为键。
路线7：
在路线7中，变量R1、W、A1、X1、R2、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3、A2如本文定义，且L为适当的保护基，例如L=苄基。
路线8中所描绘的方法用于获得苯烷基胺，其中X1为-O-或-S-，且Y为键。
路线8：
在路线8中，变量R1、W、A1、Q、A2、R2、R4a、R4b、R5、X2、X3如本文定义，且L为适当的保护基，例如L=苄基。化合物38的一个实例可为CH3-SO2-CH2-CH2-Br。
用于合成其中Y为键且W为NR8的化合物的其他方案描述于WO 2009/121872中。
适当的氨基保护基为本领域中所熟知的，例如在Protective Groups in Organic
Chemistry, J. F. W. McOmie编著, Plenum Press, 1973；和T. W. Greene
& P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, 1991。
式(I)化合物系能够抑制甘氨酸转运体特别是甘氨酸转运体1 (GlyT1)的活性。
根据本发明的化合物作为抑制甘氨酸转运体活性特别是GlyT1活性的用途，可由本领域中已知的方法来证实。例如，表达重组hGlyT1c_5_CHO细胞的人类GlyT1c可用于测定甘胺酸吸收及其被式(I)化合物的抑制作用(IC50)。
在式(I)化合物中，那些在低浓度下实现有效抑制作用的为优选的。具体地，在IC50 < 1 µMol的水平，更优选在IC50 < 0.5 µMol的水平，特别优选在IC50 < 0.2 µMol的水平，最优选在IC50 < 0.1 µMol的水平下能够抑制甘氨酸转运体1 (GlyT1)的式(I)化合物是优选的。
本发明的式(I)化合物因此可用作药物。
因此，本发明还涉及包含惰性载体和式(I)化合物的药物组合物。
本发明还涉及式(I)化合物在制备抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途，以及抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
NMDA受体处于许多CNS过程的中心位置，其在人类或其他物种的多种疾病中的作用已有描述。GlyT1抑制剂减慢甘氨酸从突触的消除，从而引起突触甘氨酸水平升高。这进而增加NMDA受体上甘氨酸结合位点的占用，其增加了谷氨酸从突触前末梢释放后NMDA受体的活化。因此，已知甘氨酸转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂用于治疗多种神经障碍和精神障碍。此外，甘氨酸A受体在人类或其他物种的多种疾病中发挥作用。通过抑制甘氨酸转运而增加胞外甘氨酸浓度可以提高甘氨酸A受体的活性。因此，甘氨酸转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂用于治疗多种神经障碍和精神障碍。
因此，本发明还涉及式(I)化合物在制备治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途，以及治疗所述障碍的相应方法。
根据特定的实施方案，所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
根据进一步的特定实施方案，所述障碍是下述障碍或疾病中的一种或多种：精神***症或精神障碍，包括精神***症(类偏执型、错乱型、紧张型或混合型)、精神***症样障碍、情感***障碍、妄想症、短暂精神障碍、共享型(shared)精神障碍、由于全身性医学障碍引起的精神障碍和物质诱发的精神障碍，包括精神***症的阳性和阴性症状两者及其他精神病；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默病、局部缺血、多发性脑梗死、创伤、血管问题或脑卒中、HIV病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、克—雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、围产缺氧、其他全身性医学障碍或物质滥用相关)；谵妄、记忆缺失障碍或认知减退，包括年龄相关性认知衰退；焦虑障碍，包括急性应激障碍、广场恐怖症、泛化性焦虑障碍、强迫症、惊恐发作症、惊恐症、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社会恐怖症、特殊恐怖症、物质诱发的焦虑障碍和由于全身性医学障碍引起的焦虑；物质相关性障碍和成瘾行为(包括物质诱发的谵妄、持久性痴呆、持久性记忆缺失障碍、精神障碍或焦虑障碍；由物质包括酒精、***类、***、***、致幻药类、吸入剂类、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇静剂类、***或抗焦虑药引起的耐受性、依赖性或戒断性)；肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食症；双相性精神障碍、情感障碍包括抑郁症；抑郁症包括单相性抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、月经期前综合征(PMS)和月经期前烦躁不安障碍(PDD)、由于全身性医学障碍引起的情感障碍和物质诱发的情感障碍；学习障碍、乖常发育障碍包括孤独症、注意力缺陷障碍包括注意力-缺陷过度反应障碍(ADHD)和品行障碍；运动障碍，包括运动不能和运动不能—强直综合征(akinetic-rigid
syndrome) (包括帕金森病、药物诱发的帕金森综合征(drug-induced
parkinsonism)、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多发性***萎缩、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、帕金森综合征-ALS痴呆复症和基底神经节钙化)、药物诱发的帕金森综合征(例如安定药诱发的帕金森综合征、安定药恶性综合征、安定药诱发的急性张力障碍、安定药诱发的急性静坐不能、安定药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的变位性震颤)、图雷特综合征(Gilles de la Tourette's syndrome)、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉强直或无力相关的障碍，包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如休息性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)、舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞症、症状性舞蹈病、药物诱发的舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)和张力障碍(包括全身性张力障碍，例如特发性(iodiopathic)张力障碍、药物诱发的张力障碍、症状性张力障碍和阵发性张力障碍，和局灶性张力障碍例如眼睑痉挛、口下颌张力障碍、痉挛性发声困难、痉挛性斜颈、轴式张力障碍、张力障碍性作家的抽筋和偏瘫性张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤包括眼损伤、眼的视网膜病或黄斑变性、耳鸣、听力减退和丧失，和脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠症和发作性睡病。
根据进一步的具体实施方案，所述障碍是疼痛、特别是慢性疼痛和尤其是神经病性疼痛。
疼痛可分类为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛和慢性疼痛在其病因学、病理生理学、诊断和治疗上均不相同。
急性疼痛是在组织受伤之后出现的，是自限性的，对进行中的组织损伤起着警惕作用，并且在组织修复后，它通常会消退。除了轻微焦虑之外，与急性疼痛相关的心理症状极少。急性疼痛实质上是伤害感受并且发生在A-δ和C-多觉型疼痛感受器的化学、机械和热刺激之后。
慢性疼痛在另一方面并没有起到保护性生物学功能的作用。慢性疼痛并非组织损伤的症状，就其本身而言，它就是一种疾病。慢性疼痛是持续不断的且不是自限性的，并且在初次受伤后可以持续数年，也许持续数十年。慢性疼痛可能对多种治疗方案都是难治性的。与慢性疼痛相关的心理症状包括慢性焦虑、恐惧、抑郁、失眠和社会交往减少。慢性的非恶性疼痛实质上主要是神经病性疼痛并且涉及对周围神经***或中枢神经***的损伤。
急性疼痛和慢性疼痛都是由不同的神经生理过程引起的，因此往往会对不同的治疗类型起反应。急性疼痛实质上可能是躯体性或内脏性的。躯体性疼痛趋向于是十分局部性的、持续的疼痛并且被描述为锐痛(sharp)、疼痛(aching)、跳痛(throbbing)或咬痛(gnawing)。在另一方面，内脏性疼痛往往实质上在分布、突然发作方面是很模糊的，并且就性质上说通常被描述为深部痛(deep)、疼痛(aching)、压痛(squeezing)或绞痛(colicky)。急性疼痛的实例包括手术后疼痛、创伤相关性疼痛和关节炎性疼痛。急性疼痛通常对用阿片类或非甾体抗炎药治疗起反应。
慢性疼痛，与急性疼痛相反，就性质上说被描述为烧灼感、触电感、麻刺感和射痛。它可以呈现出连续的或突然发作的。慢性疼痛的突出标志是慢性异常性疼痛和痛觉过敏。异常性疼痛是由正常情况下并不引起(ellicit)疼痛反应的刺激例如轻轻触碰所致的疼痛。痛觉过敏是对正常疼痛刺激的敏感性增加。原发性痛觉过敏在受伤部位立即发生。继发性痛觉过敏发生在受伤周围的未损伤区域。慢性疼痛的实例包括复杂性区域性疼痛综合征、由周围神经病引起的疼痛、手术后疼痛、慢性疲劳综合征性疼痛、紧张型头痛、与机械性神经受伤引起的疼痛和与癌症、代谢病、向神经病毒性疾病、神经毒性、炎症、多发性硬化等疾病相关的严重疼痛或作为应激或抑郁疾患的后果引起的或与其相关的任何疼痛。
虽然阿片类药物既便宜又有效，但是在其使用中会发生严重、潜在危急生命的副作用，最明显的是呼吸抑制和肌强直。另外，可给予的阿片类药物的剂量还受到恶心、呕吐、便秘、瘙痒症和尿潴留的限制，这些症状通常会导致患者选择去接受亚适疼痛控制而不愿去承受这些令人痛苦的副作用。此外，这些副作用常常会导致患者需要延长住院治疗。阿片类药物是高成瘾性的，因此在许多情况下是管制类药物。
所述式(I)化合物特别用于治疗精神***症、双相性精神障碍、抑郁症包括单相性抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、月经期前综合征(PMS)和月经期前烦躁不安障碍(PDD)、学习障碍、乖常(pervasive)发育障碍包括孤独症、注意力缺陷障碍包括注意力-缺陷/过度反应障碍、抽搐障碍包括图雷特症(Tourette's disorder)、焦虑障碍包括恐怖症和创伤后应激障碍，与痴呆、AIDS痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、强直、肌阵挛、肌肉痉挛、耳鸣和听力减退和丧失相关的认知障碍也具有特别的重要性。
具体的认知障碍是痴呆、谵妄、记忆缺失障碍和认知减退(impartment)包括年龄相关认知衰退。
具体的焦虑障碍是泛化性焦虑障碍、强迫症和惊恐症发作。
具体的精神***症或精神病病理是类偏执型、错乱型、紧张型或混合型精神***症和物质所致的精神障碍。
可用式(I)化合物治疗的具体神经障碍特别包括认知障碍例如痴呆、认知减退、注意力缺陷过度反应障碍。
可用式(I)化合物治疗的具体精神障碍特别包括焦虑障碍、情感障碍例如抑郁症或双相性精神障碍、精神***症、精神障碍。
在治疗的上下文中，式(I)化合物依据本发明的用途包括方法。在这种方法中，将有效量的一种或多种通常根据药学和兽医学实践配制的式(I)化合物给药于待治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人类。是否需要这样的治疗以及采用的治疗形式，取决于个体情况并经过医学评估(诊断)，该医学评估考虑到目前的征兆、症状和/或功能障碍、发展的具体征兆、症状和/或功能障碍的危险以及其他因素。
通常，治疗依靠每天单独给药或者重复给药起作用，恰当的时候与其他药物或者含有药物的制剂一起给药或者交替给药。
本发明也涉及用于治疗个体，优选哺乳动物、特别是人类的药物组合物的制备。因此，式(I)化合物通常以药物组合物的形式给予，该药物组合物包含惰性载体(例如可药用的赋形剂)和至少一种本发明化合物，以及适当的时候还包含其他药物。这些组合物可例如经口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
合适的药物制剂的实例为固体药物形式，例如粉末剂、颗粒剂、片剂特别是膜片剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊剂例如硬质明胶胶囊剂和软质明胶胶囊剂；栓剂或***给药形式；半固体药物形式，例如软膏剂、乳膏剂、水凝胶剂、糊剂或硬膏剂；以及液体药物形式，例如溶液剂、乳剂特别是水包油乳剂、混悬剂例如洗剂、注射制剂和输注制剂；及滴眼剂和滴耳剂。植入释放装置也可用于给药根据本发明的抑制剂。另外，还可以使用脂质体或微球体。
制备组合物时，根据本发明化合物任选与一种或多种载体(赋形剂)混合或用其稀释。载体(赋形剂)可以是固体、半固体或液体物质，其充当活性化合物的溶媒、载体或介质。
专业医学专著中列举了合适的载体(赋形剂)。另外，制剂可包含可药用的辅助物质，例如湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳化稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩盖剂；矫味剂；树脂；亲水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；加脂剂和过脂剂(overfatting agents)；软膏、乳油或油类的原料物质；硅树脂衍生物；撒布助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣剂；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂和白矿物油。这方面的制剂基于专业人员所掌握的知识，参见例如Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary
substances for pharmacy, cosmetics and related
fields], 第4版, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag,
1996。
所述式(I)化合物也可适用于与其他的治疗试剂的组合。
因此，本发明也提供：
i) 包含式(I)化合物及一种或多种其他治疗试剂的组合；
ii) 包含以上i)中定义的组合产品及至少一种载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物；
iii) 以上i)中定义的组合在制备治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或疾病状态的药剂中的用途；
iv) 以上i)中定义的组合在治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或疾病状态中的用途；
v) 用于治疗本文中定义的障碍、疾病或疾病状态的药剂盒(kit-of-parts)，所述药剂盒包含含有式(I)化合物的第一剂型和用于同时治疗性给药的一种或多种各包含一种或多种其他治疗试剂的其他剂型；
vi) 在治疗中使用的以上i)中定义的组合；
vii) 治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或疾病状态的方法，包括给予有效量的以上i)中定义的组合；
viii) 用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或疾病状态的以上i)中定义的组合。
本发明的组合疗法可以辅助性给予。所谓辅助性给药指的是各组分以独立的药物组合物或装置的形式接连(coterminous)或交错(overlapping)给药。两种或更多种治疗试剂的这种治疗性给药方案一般是指由本领域技术人员确定并且在本文中称为辅助治疗性给药(adjunctive therapeutic administration)；亦称为附加治疗性给药(add-on therapeutic administration)。患者能接受式(I)化合物和至少一种其他治疗试剂的独立但接连(coterminous)或交错(overlapping)治疗性给药的任何和所有治疗方案都在本发明的范围之内。在本文所述的辅助治疗性给药的一种实施方案中，患者通常稳定在一种或多种组分的治疗性给药一段时间后，再接受另一组分的给药。
本发明的组合疗法也可以同时给药。所谓同时给药指的是其中各个组分或者以包含或含有两种组分的单一药物组合物或装置的形式或者以分别包含一种同时给药的组分的独立的组合物或装置的形式一起给药的治疗方案。用于同时组合的独立的各组分的这种组合可以药剂盒的形式提供。
在其他方面，本发明提供治疗精神障碍的方法，其通过对接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者辅助治疗性给予式(I)化合物。在其他方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍的辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍的辅助治疗性给药的式(I)化合物。
在其他方面，本发明提供治疗精神障碍的方法，其通过对接受式(I)化合物的治疗性给药的患者辅助治疗性给予至少一种抗精神病药。在其他方面，本发明提供至少一种抗精神病药在制备用于治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍的辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍的辅助治疗性给药的至少一种抗精神病药。
在其他方面，本发明提供治疗精神障碍的方法，其通过同时治疗性给予式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合。本发明还提供式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合在制备用于治疗精神障碍的同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗精神障碍的同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗精神障碍的与至少一种抗精神病药同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供在治疗精神障碍中与至少一种抗精神病药同时治疗性给药的式(I)化合物。本发明还提供至少一种抗精神病药在制备治疗精神障碍的与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供在治疗精神障碍中用于与式(I)化合物同时治疗性给药的至少一种抗精神病药。
在其他方面，本发明提供治疗精神障碍的方法，其通过同时治疗性给予含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物，包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物；包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物在制备治疗精神障碍的药物中的用途；以及用于治疗精神障碍的包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物。
抗精神病药物既包括典型的抗精神病药物又包括非典型的抗精神病药物。用于本发明的抗精神病药物的实例包括但不限于：丁酰苯类(butyrophenones)，例如氟哌啶醇(haloperidol)、匹莫齐特(pimozide)和氟哌利多(droperidol)；吩噻嗪类(phenothiazines)，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利哒嗪(thioridazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、奋乃静(perphenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、thiflupromazine、丙氯拉嗪(prochlorperazine)和醋奋乃静(acetophenazine)；噻吨类(thioxanthenes)，例如氨砜噻吨(thiothixene)和氯普噻吨(chlorprothixene)；噻吩并苯并二氮杂类(thienobenzodiazepines)；二苯并二氮杂
类(dibenzodiazepines)；苯并异噁唑类(benzisoxazoles)；二苯并硫氮杂
类(dibenzothiazepines)；咪唑烷酮类(imidazolidinones)；苯并异噻唑基哌嗪类(benziso-thiazolyl-piperazines)；三嗪(triazine)，例如拉莫三嗪(lamotrigine)；二苯并氧氮杂
类(dibenzoxazepines)，例如洛沙平(loxapine)；二氢吲哚酮(dihydroindolones)，例如吗茚酮(molindone)；阿立哌唑(aripiprazole)；及其具有抗精神病活性的衍生物。
选定的抗精神病药物的商品名及供应商的实例如下：氯氮平(clozapine) (商品名为CLOZARIL®,
可得自Mylan, Zenith Goldline,
UDL, Novartis)；奥氮平(olanzapine) (商品名为ZYPREX®, 可得自Lilly)；齐拉西酮(ziprasidone) (商品名为GEODON®, 可得自Pfizer)；利培酮(risperidone) (商品名为RISPERDAL®,
可得自Janssen)；富马酸喹硫平(quetiapine fumarate) (商品名为SEROQUEL®, 可得自AstraZeneca)；氟哌啶醇(haloperidol)
(商品名为HALDOL®, 可得自Ortho-McNeil)；氯丙嗪(chlorpromazine) (商品名为THORAZINE®, 可得自SmithKline
Beecham (GSK))；氟奋乃静(fluphenazine) (商品名为PROLIXIN®, 可得自Apothecon, Copley, Schering, Teva，和American Pharmaceutical Partners, Pasadena)；替沃噻吨(thiothixene) (商品名为NAVANE®, 可得自Pfizer)；三氟拉嗪(trifluoperazine) (10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐, 商品名为STELAZINE®, 可得自Smith
Klein Beckman)；奋乃静(perphenazine) (商品名为TRILAFON®;
可得自Schering)；硫利哒嗪(thioridazine) (商品名为MELLARIL®; 可得自Novartis, Roxane, HiTech, Teva，和Alpharma)；吗茚酮(molindone)
(商品名为MOBAN®, 可得自Endo)；和洛沙平(loxapine) (商品名为LOXITANE(D; 可得自Watson)。此外，可以使用苯哌利多(benperidol) (Glianimon®)、培拉嗪(perazine) (Taxilan®)或美哌隆(melperone) (Eunerpan®)。其他的抗精神病药物包括丙嗪(promazine) (可以以商品名SPARINE®获得)、三氟丙嗪(triflurpromazine)
(可以以商品名VESPRI
N®获得)、氯普噻吨(chlorprothixene) (可以以商品名TARACTAN®获得)、氟哌利多(droperidol) (可以以商品名INAPSINE®获得)、醋奋乃静(acetophenazine) (可以以商品名TINDAL®获得)、丙氯拉嗪(prochlorperazine) (可以以商品名COMPAZINE®获得)、左美丙嗪(methotrimeprazine)
(可以以商品名NOZINAN®获得)、哌泊噻嗪(pipotiazine) (可以以商品名PIPOTRIL®获得)、齐拉西酮(ziprasidone)和hoperidone。
在其他方面，本发明提供治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的方法，其通过对接受至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的治疗性给药的患者辅助治疗性给予式(I)化合物。在其他方面，本发明提供式(I)化合物在制备治疗患者的神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者接受至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂的治疗性给药。本发明还提供用于治疗患者的神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的辅助治疗性给药的式(I)化合物，所述患者接受至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂的治疗性给药。
在其他方面，本发明提供治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的方法，其通过对接受式(I)化合物的治疗性给药的患者辅助治疗性给予至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂。在其他方面，本发明提供至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂在制备治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于辅助治疗性给药的至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂，其用于治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的神经变性性障碍例如阿尔茨海默病。
在其他方面，本发明提供治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的方法，其通过同时治疗性给予式(I)化合物与至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂的组合。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂的组合在制备治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂的组合，其用于在治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中同时治疗性给药。本发明还提供式(I)化合物在制备在治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中与至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供在治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中用于与至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂同时治疗性给药的式(I)化合物。本发明还提供至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂在制备在治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供在治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中与式(I)化合物同时治疗性给药的至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂。
用于本发明的适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂的实例包括但不限于胆碱酯酶抑制剂；靶向烟碱性或毒蕈碱性乙酰胆碱受体、NMDA受体、淀粉状蛋白形成、线粒体功能障碍、疾病相关的钙蛋白酶活性、神经炎症(neuroinflamation)、肿瘤坏死因子受体、NF-κB、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、脱脂载脂蛋白(Apolipoprotein)
E变异体4 (ApoE4)、HPA轴的疾病相关增加、癫痫性放电(epileptic discharge)、血管功能障碍、血管风险因子和氧化应激的药物。
可与本发明化合物组合使用的合适的胆碱酯酶抑制剂包括例如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和利凡斯的明(rivastigmine)。
可与本发明化合物组合使用的合适的靶向NMDA受体的药物包括例如美金刚(memantine)。
可与本发明化合物组合使用的合适的影响HPA轴活性增加的药物包括例如CRF1拮抗剂或V1b拮抗剂。
因此，在其他方面，本发明提供治疗疼痛的方法，其通过对接受至少一种适合于治疗疼痛的药剂的治疗性给药的患者辅助治疗性给予式(I)化合物。在其他方面，本发明提供式(I)化合物在制备治疗接受至少一种适合于治疗疼痛的药剂的治疗性给药的患者的疼痛的辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于辅助治疗性给药的式(I)化合物，其用于治疗接受至少一种适合于治疗疼痛的药剂的治疗性给药的患者的疼痛。
在其他方面，本发明提供治疗疼痛的方法，其通过对接受式(I)化合物治疗性给药的患者辅助治疗性给予至少一种适合于治疗疼痛的药剂。在其他方面，本发明提供至少一种适合于治疗疼痛的药剂在制备治疗接受式(I)化合物治疗性给药的患者的疼痛的辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于辅助治疗性给药的至少一种适合于治疗疼痛的药剂，以用于治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的疼痛。
在其他方面，本发明提供治疗疼痛的方法，其通过同时治疗性给予式(I)化合物与至少一种适合于治疗疼痛的药剂的组合。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药剂的组合在制备治疗疼痛中的同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗疼痛的同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药剂的组合。本发明还提供式(I)化合物在制备在疼痛治疗中与至少一种适合于治疗疼痛的药剂同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供在疼痛治疗中用于与至少一种适合于治疗疼痛的药剂同时治疗性给药的式(I)化合物。本发明还提供至少一种适合于治疗疼痛的药剂在制备在治疗疼痛中与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供至少一种适合于治疗疼痛的药剂，其用于在治疗疼痛中与式(I)化合物同时治疗性给药。
用于本发明的适合于治疗疼痛的药物的实例包括但不限于：NSAID (非甾体类抗炎药)、抗惊厥药例如卡马西平(carbamazepine)和加巴喷丁(gabapentin)、钠通道阻断药、抗抑郁药、***素类药和局部***。
与本发明化合物组合使用的合适药物包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、对乙酰氨基酚(paracetamol)、曲马多(tramadol)、***(methadone)、文拉法辛(venlafaxine)、丙米嗪(imipramine)、度洛西汀(duloxetine)、安非他酮(bupropion)、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、芬太尼(fentanyl)、帕瑞考昔(parecoxib)、奈福泮(nefopam)、瑞芬太尼(remifentanil)、哌替啶(pethidine)、双氯芬酸(diclofenac)、罗非考昔(rofecoxib)、纳布啡(nalbuphine)、舒芬太尼(sufentanil)、哌替啶(pethidine)、二醋***(diamorphine)和布托啡诺(butorphanol)。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可有利地与一种或多种其他治疗试剂联合使用，所述其他治疗试剂例如抗抑郁药，例如5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药、多巴胺能抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1 B拮抗剂、5HT1 D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和/或抗惊厥药，以及认知增强药。
可与本发明化合物组合使用的合适的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物组合使用的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马曲坦(sumatriptan)、萝芙辛(rauwolscine)、育亨宾(yohimbine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物组合使用的合适的SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、吲达品(indalpine)、舍曲林(sertraline)、齐美定(zimeldine)。
可与本发明化合物组合使用的合适的SNRI包括文拉法辛(venlafaxine)和瑞波西汀(reboxetine)。
可与本发明化合物组合使用的合适的三环类抗抑郁药包括丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptiline)、chlomipramine和去甲替林(nortriptiline)。
可与本发明化合物组合使用的合适的多巴胺能抗抑郁药包括安非他酮(bupropion)和氨奈普汀(amineptine)。
可与本发明化合物组合使用的合适的抗惊厥药包括例如双丙戊酸(divalproex)、卡马西平(carbamazepine)和***(diazepam)。
下面的实施例用于解释本发明而不对本发明构成限制。
化合物用质谱法表征，一般通过HPLC-MS在C18-材料上以快速梯度记录(电喷雾-电离(ESI)模式)。
制备实施例
实施例1：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
1.1 2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯腈
向5-甲氧基-2-氟苄基氰(8 g，48.4 mmol)的200 ml乙醇溶液中加入乙醇钠21%/乙醇(19.89 ml，53.3 mmol)及苯甲醛(4.92 ml，48.4 mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，并浓缩至1/2体积，过滤并用少量醚洗涤，并且在高真空下干燥，获得黄色晶体。
1.2 2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙腈
向2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯腈(5.8 g，22.90 mmol)的乙醇悬浮液中加入硼氢化钠(1.083 g，28.6 mmol)，并在室温下搅拌过夜。将混合物倾于冰水上，并且在加入5%柠檬酸后，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得橙色油状物。m=5.68 g(97%)。
1.3 2-(2-氟-5-羟基-苯基)-3-苯基-丙腈
在氩气下，向2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙腈(5.68 g，22.25 mmol)在150 ml二氯甲烷中的搅拌冷却(0℃)溶液中滴加1 M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(66.7 ml，66.7 mmol)。使反应物加热至室温。将混合物搅拌过夜，倾于冰水上，用二氯甲烷稀释。分离有机层，并用二氯甲烷萃取水层两次。随后用水、饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤所合并的有机层，接着经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，获得浅棕色固体。
1.4 {2-[3-(苄基-氰基-甲基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
在80℃下，在氩气下将2-(2-氟-5-羟基-苯基)-3-苯基-丙腈(4.39 g，18.20 mmol)及碳酸铯(11.86 g，36.4 mmol)的乙腈悬浮液搅拌1小时，接着冷却至50℃，并加入溶解于10 ml乙腈中的2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(8.16 g，36.4 mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌2小时。蒸发溶剂并浓缩，获得呈橙色油状的所要粗产物。
1.5. 2-[5-(2-氨基-乙氧基)-2-氟-苯基]-3-苯基-丙腈
向{2-[3-(苄基-氰基-甲基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(7 g，18.21 mmol)中加入25 ml 4 N盐酸的二氧杂环己烷溶液，并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，加入2 N氢氧化钠，用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，获得呈棕色油状的游离胺。
1.6. 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(苄基-氰基-甲基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺
向2-[5-(2-氨基-乙氧基)-2-氟-苯基]-3-苯基-丙腈(536 mg，1.885 mmol)的干燥二氯甲烷的搅拌溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(345 mg，2.83 mmol)，接着加入1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(409 mg，2.262 mmol)。在室温下，在氩气下将混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷，随后用1 N盐酸、水、碳酸氢钠溶液、盐水将混合物洗涤两次，接着经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得呈浅黄色固体状的所要产物。
1.7 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
在0℃下，将1 M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(3.53 ml，3.53 mmol)滴加至1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(苄基-氰基-甲基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺(721 mg，1.683 mmol)的4 ml二氯甲烷溶液中。在此温度下将反应搅拌30分钟，接着在0℃下加入至硼氢化钠(2546 mg，67.3 mmol)在5 ml四氢呋喃/甲醇(1:3)的悬浮液中，搅拌1小时，使其加热至室温。加入1 N氢氧化钠溶液并用二氯甲烷萃取混合物三次。用水及盐水洗涤所合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得呈白色固体状的游离胺，通过SiO2筒上的快速层析(10%甲醇/二氯甲烷)来纯化，获得285 mg(36%)呈无色固体状的产物。
ESI-MS [M+H+]=433 C21H25FN4O3S的计算值=432。
通过加入2 ml 1 N盐酸的醚溶液将30 mg转化成盐酸盐。在室温下将反应混合物搅拌过夜，过滤并用少量醚洗涤，获得浅黄色晶体m=13.9 mg。
以下化合物以类似于实施例1的方式制备：
实施例2：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-氯-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=449 C21H25ClN4O3S的计算值=448。
实施例3：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[5-(2-氨基-1-苄基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=433 C21H25FN4O3S的计算值=432。
实施例4：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(2-氨基-1-苄基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=433 C21H25FN4O3S的计算值=432。
实施例5：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS [M+H+]=415 C21H26N4O3S的计算值=414。
实施例6：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=415 C21H26N4O3S的计算值=414。
实施例7：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3,5-二氟-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
7.1 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(3-氰基甲基-苯氧基)-乙基]-酰胺
按照步骤1.3至1.6，以类似于实施例1的方式从2-(3-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙腈制备1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(3-氰基甲基-苯氧基)-乙基]-酰胺。
7.2 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3,5-二氟-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
按照步骤1.1、1.2及1.7，以类似于实施例1的方式从1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(3-氰基甲基-苯氧基)-乙基]-酰胺制备1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3,5-二氟-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺。
ESI-MS [M+H+]=451 C21H24F2N4O3S的计算值=450。
以下化合物以类似于实施例7的方式制备：
实施例8：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(4-氯-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=449 C21H25ClN4O3S的计算值=448。
实施例9：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-氯-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=449 C21H25ClN4O3S的计算值=448。
实施例10：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=483 C22H25F3N4O3S的计算值=482。
实施例11：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3,5-二氟-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=451 C21H24F2N4O3S的计算值=450。
实施例12：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=483 C22H25F3N4O3S的计算值=482。
实施例13：2-[3-(环丙基甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺
13.1：2-(3-氰基-苯基)-3-苯基-丙烯酸
将(3-氰基-苯基)-乙酸(3.0 g，18.62 mmol)溶解于2 ml乙酸酐中。加入1.1当量苯甲醛及1.3当量吡啶，并且加热至150℃持续1小时(红色溶液)。使混合物冷却至室温并加入4 ml HCl(37%)。用350 mlCH2Cl2溶解所形成的沉淀物，并依次用水及0.5 N NaOH洗涤。向所合并的NaOH层中加入1 N HCl (pH=2)，并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发。在12 gSiO2上使用5%至10%甲醇/二氯甲烷进行层析，获得所要产物，m=1.75
g(37%)。
13.2 2-(3-氰基-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺
将2-(3-氰基-苯基)-3-苯基-丙烯酸(386 mg，1.54 mmol)溶解于15 ml二氯甲烷中。加入DMAP(95 mg，0.8 mmol)及HATU(765 mg，2 mmol)，并将所得混合物搅拌30分钟。接着加入NH3溶液(7.7 ml，2 M在二氧杂环己烷中)并搅拌，直至LCMS显示完毕。用二氯甲烷稀释反应，随后用水、1 N HCl、盐水及NaHCO3洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸发。在12 gSiO2上使用35%庚烷/乙酸乙酯进行层析，获得所要产物，m=243.2
mg(63%)。
13.3 2-(3-氰基-苯基)-3-苯基-丙酰胺
将2-(3-氰基-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺(243 mg，0.98 mmol)溶解于20 ml甲醇中。加入20 mg10% Pd/C。氢化进行过夜。过滤混合物并蒸发溶剂，获得所要产物，m=218 mg(89%)。
13.4 2-(3-氨基甲基-苯基)-3-苯基-丙酰胺
将2-(3-氰基-苯基)-3-苯基-丙酰胺(218 mg，0.87 mmol)溶解于5 ml THF中。加入NH3/甲醇溶液(7 M)，随后加入约100 mg Raney-镍(2400目/水)。氢化进行过夜，此后过滤混合物并蒸发溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用NaHCO3溶液洗涤。用NaOH(2 M)进一步处理水层并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，获得所要产物，m=62.6 mg(28.3%)。
13.5 2-[3-(环丙基甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺
以类似实施例1/步骤1.6的方式，从2-(3-氨基甲基-苯基)-3-苯基-丙酰胺制备该化合物。
ESI-MS [M+H+]=373 C20H24N2O3S的计算值=372。
实施例14：N-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苄基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺
用1 M BH3*THF(1.9
ml，1.9 mmol)处理溶解于10 ml THF中的2-[3-(环丙基甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺(72 mg，0.193 mmol)，并搅拌2小时。接着加入0.3 ml 20% HCl溶液及0.85 ml甲醇，并搅拌20分钟。蒸发溶剂，并用1 N NaOH处理残余物。用乙酸乙酯萃取产物，干燥，过滤并蒸发溶剂。在二异丙醚/二氯甲烷中形成HCl盐(4 N HCl/二氧杂环己烷)，获得61 mg呈白色固体状的产物(80%)。
ESI-MS [M+H+]=359 C20H26N2O2S的计算值=358。
以下化合物以类似于实施例13的方式制备：
实施例15：2-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺
ESI-MS [M+H+]=399 C20H22N4O3S的计算值=398。
实施例16：2-{3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺
ESI-MS [M+H+]=399 C20H22N4O3S的计算值=398。
实施例17：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯甲酰胺
ESI-MS [M+H+]=469 C24H28N4O4S的计算值=468。
以下化合物以类似于实施例14的方式制备：
实施例18：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=385 C20H24N4O2S的计算值=384。
实施例19：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=385 C20H24N4O2S的计算值=384。
实施例20：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
ESI-MS [M+H+]=455 C24H30N4O3S的计算值=454。
实施例21：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
ESI-MS [M+H+]=455 C24H30N4O3S的计算值=454。
实施例22：N-[3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-乙基)-苄基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=429 C24H32N2O3S的计算值=428。
实施例23：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺
在室温下将1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺(实施例1，49.7 mg，0.115 mmol)及甲醛(37%在水中，0.086 ml，1.149 mmol)在甲醇中的混合物搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(14.4 mg，0.230 mmol)，并在室温下将所得混合物搅拌2小时。蒸发大部分溶剂，并在乙酸乙酯中稀释浆液，用碳酸氢钠与50%盐水的混合物洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩，获得透明固体，将其在4 gSiO2上使用10%甲醇/二氯甲烷纯化，获得26.7 mg(50%)透明油状物。
ESI-MS [M+H+]=461 C23H29FN4O3S的计算值=460。
以下化合物以类似于实施例23的方式制备：
实施例24：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS [M+H+]=443 C23H30N4O3S的计算值=442。
实施例25：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS [M+H+]=443 C23H30N4O3S的计算值=442。
实施例26：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺
ESI-MS [M+H+]=413 C22H28N4O2S的计算值=412。
实施例27：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺
ESI-MS [M+H+]=413 C22H28N4O2S的计算值=412。
实施例28：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
ESI-MS [M+H+]=511 C24H29F3N4O3S的计算值=510。
实施例29：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
ESI-MS [M+H+]=511 C24H29F3N4O3S的计算值=510。
实施例30：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氯-苯氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
ESI-MS [M+H+]=477 C23H29ClN4O3S的计算值=476。
实施例31：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[5-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS [M+H+]=461 C21H25FN4O3S的计算值=460。
实施例32：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS [M+H+]=461 C21H25FN4O3S的计算值=460。
实施例33：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺
ESI-MS [M+H+]=461 C21H25FN4O3S的计算值=460。
实施例34：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
34.1 3-(4-氯-苯基)-2-(3-羟基-苯基)-丙烯腈
以类似于实施例1的方式，按照步骤1.1及1.3制备。
34.2 3-(1-氨基-3-苯基丙-2-基)苯酚
将3-(3-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)丙烯腈(3.6 g，14.08 mmol)溶解于100 ml含有0.02当量Pd/C(0.3 g，0.28 mmol)(10%/碳)的甲醇中。在室温下进行氢化过夜。通过硅藻土过滤反应并蒸发溶剂。使残余物悬浮于乙酸乙酯中，并过滤白色沉淀物，并且干燥，m=3.0 g(94%)。
34.3 3-(1-苄基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯酚
向溶解于40 ml乙腈中的3-(1-氨基-3-苯基丙-2-基)苯酚(0.6 g，2.6 mmol)中加入三乙胺(0.81 ml，5.8 mmol)，然后加入1,4-二溴丁烷(0.37 ml，3.2 mmol)。将混合物加热至回流持续3小时，接着倾于冰水上并用二氯甲烷萃取两次。用水及盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂，获得黄色油状物。m=665 mg(90%)。
34.4 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例1的方式，按照步骤1.4-1.6制备。
ESI-MS [M+H+]=469 C25H32N4O3S的计算值=468。
实施例35：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例34步骤3的方式，从1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺(实施例5)制备。
ESI-MS [M+H+]=469 C25H32N4O3S的计算值=468。
实施例36：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-苄基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例35的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=455 C24H30N4O3S的计算值=454。
实施例37：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-苄基-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐
以类似于实施例13的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=425 C23H28N4O2S的计算值=424。
实施例38：丙烷-1-磺酸[2-(3-{苄基氨基-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-酰胺
38.1 (3-苄基氧基-苯基)-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-甲酮
在-5℃下，在氮气下，向1-(4-氯苯基)环丁腈(2.5 g，13 mmol)的四氢呋喃溶液中加入4-(苄基氧基)苯基溴化镁(1 M，39 ml，39 mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。加入氯化铵及水的饱和溶液。分离有机层，并用***萃取水层。将所合并的有机层干燥(硫酸钠)并蒸发溶剂。在SiO2上纯化，获得3.3 g呈无色油状的所要产物。
38.2 [1-(4-氯-苯基)-环丁基]-(3-羟基-苯基)-甲酮
将(3-苄基氧基-苯基)-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-甲酮(780 mg，2 mmol)溶解于含有Pd/C(80
mg，10%在碳上)的乙酸乙酯中。在室温下进行氢化4小时。通过硅藻土过滤反应，并蒸发溶剂。产物(548 mg)不经进一步纯化即用于下一步骤。
38.3 丙烷-1-磺酸(2-{3-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
此化合物以类似于实施例1的方式，按照步骤1.4-1.6，从1-(4-氯-苯基)-环丁基]-(3-羟基-苯基)-甲酮起始制备。
38.4 丙烷-1-磺酸[2-(3-{苄基氨基-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-酰胺
在室温下，在氮气下将异丙醇钛(IV)(235 mg，0.83 mmol)加入至苯甲胺(147 mg，1.37 mmol)与丙烷-1-磺酸(2-{3-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-苯氧基}-乙基)-酰胺(120 mg，0.27 mmol)的混合物中，接着加入1 ml异丙醇。在35℃下将混合物搅拌6小时，接着在室温下过夜，接着加入NaCNBH4(43 mg，0.69 mmol)，并且加热至回流持续另外6小时。用水处理悬浮液，并且用乙酸乙酯稀释并过滤。分离有机层，用水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发溶剂。在SiO2上纯化，获得14 mg所要产物，通过转化成盐酸盐将其进一步纯化。(白色固体，2.7 mg)。
ESI-MS [M+H+]=527 C29H35ClN2O3S的计算值=526。
实施例39：{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[3-({甲基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
39.1 1-氯-4-{1-[(E)-2-硝基乙烯基]环丁基}苯
将1-(4-氯苯基)环丁醛(4.14 g，21.42 mmol)、叔丁醇(10 ml，106 mmol)、叔丁醇钾(0.24 g，2.142 mmol)及硝基甲烷(1.444 ml，26.8 mmol)溶解于四氢呋喃(10 ml)中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤并将有机层干燥(硫酸镁)并且在真空中浓缩。粗产物(5.2 g，1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-2-硝基乙醇)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-2-硝基乙醇(5.2 g，20.34 mmol)溶解于二氯甲烷(41 ml)中并加入三氟乙酸酐(2.87 ml，20.34 mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并滴加三乙胺(5.67 ml，40.7 mmol)。使反应物慢慢加热至室温，并继续搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用盐酸水溶液(1 N)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。通过快速层析(二氧化硅，二氯甲烷，甲醇)纯化粗产物。产量：3.99 g(16.79 mmol，83%)。
39.2 3-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-硝基乙基}苯甲腈
将溶解于四氢呋喃(1.5 ml)中的3-碘苯甲腈(3.76 g，16.41 mmol)冷却至-30℃。在-30℃下，经25分钟滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2 M，8.84 ml，17.67 mmol)。将反应混合物冷却至-78℃。滴加(E)-1-氯-4(1-(2-硝基乙烯基)环丁基)苯(3.0 g，12.62 mmol)的四氢呋喃(0.5 ml)溶液。进行水性处理，产生所要产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。产量：3.3 g(8.71 mmol，69%，纯度：90%，HPLC)。
39.3 3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苯甲腈
将3-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-硝基乙基}苯甲腈(3.0 g，8.8 mmol)溶解于四氢呋喃(37 ml)中，并加入锌粉(8.63 g，132 mmol)，接着加入乙酸(7.34 ml，8.8 mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。使反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯稀释。该溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤(两次)，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。产量：2.41 g(7.75 mmol，88%)。
39.4 {2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3-氰基苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯
将3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苯甲腈(2.0 g，6.43 mmol)溶解于乙腈中并加入二碳酸二叔丁酯(2.106 g，9.65 mmol)及乙基二异丙基胺(2.495 g，19.3 mmol)。接着，将反应混合物加热至60℃持续5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用盐酸水溶液(1 N)洗涤。依次用盐酸水溶液(1 N)、饱和碳酸氢钠及盐水洗涤有机相。干燥(硫酸镁)后，在真空中浓缩溶液。粗产物通过快速层析(二氧化硅，二氯甲烷，甲醇)纯化。产量：2.5 g(6.08 mmol，95%)。
39.5 {2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3-甲酰基苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯
将{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3-甲酰基苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.5 g，1.22 mmol)溶解于甲苯(20 ml)中，冷却至-78℃，并滴加二异丁基氢化铝溶液(1 M，3.65 ml，3.65 mmol)，并且在-78℃下继续搅拌2小时。将冷反应混合物小心地倾入盐酸水溶液(1 M)中。用乙酸乙酯萃取水层(三次)。依次用碳酸氢钠及盐水洗涤所合并的有机层。将溶液干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。通过快速层析(二氧化硅，乙酸乙酯，正庚烷)纯化粗产物。产量：0.384 g(0.928 mmol，76%)。
39.6 (2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3-甲酰基苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.19 g，0.459 mmol)溶解于二氯甲烷中，并加入甲胺(1.15 ml，2.295 mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.146 g，0.689 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用氢氧化钠(1 N)稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将所合并的萃取物干燥(硫酸镁)，在真空中浓缩并通过快速层析(二氧化硅，二氯甲烷，甲醇)纯化粗产物。产量：0.11 g(0.256 mmol，56%)。
39.7 {2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[3-({甲基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将(2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(35 mg，0.082 mmol)溶解于二氯甲烷(0.8 ml)中。加入4-二甲基氨基吡啶(10 mg，0.082 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(16 mg，0.09 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯(20 ml)稀释反应混合物并用盐酸水溶液(1 N，5 ml，两次)及碳酸氢钠洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。通过制备薄层层析(二氧化硅，乙酸乙酯，正庚烷)纯化粗产物。产量：36 mg(0.063 mmol，77%)。
ESI-MS [M-CO2-异丁烯+H+]=473 C29H37ClN4O4S的计算值=572。
实施例40：{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3-{[甲基(丙基磺酰基)氨基]甲基}苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯
{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3-{[甲基(丙基磺酰基)氨基]甲基}苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯以类似于实施例39的方式制备。
ESI-MS [M-CO2-异丁烯+H+]=435 C28H39ClN2O4S的计算值=534。
实施例41：{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[3-({甲基[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[3-({甲基[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯以类似于实施例39的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=573 C29H37ClN4O4S的计算值=572。
实施例42：N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-N-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
在室温下用盐酸的异丙醇溶液(5 M，1 ml)处理{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3-{[甲基(丙基磺酰基)氨基]甲基}苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(20.9 mg，0.039 mmol)。在真空中蒸发溶剂。加入水(1 ml)并将产物冷冻干燥。产量：16 mg(0.034 mmol，87%)。
ESI-MS [M+H+]=435 C23H31ClN2O2S的计算值=434。
实施例43：N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-3-氟-N-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-3-氟-N-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐以类似于实施例42的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=453 C23H30ClFN2O2S的计算值=452。
实施例44：N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐以类似于实施例42的方式制备。
1H-NMR (d6-DMSO): 1.63 (m, 1H), 1.84 (m, 1H),
2.0 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.82 (m, 1H),
3.17 (m, 1H), 3.43 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.02 (d, J=14.4 Hz, 1H),
4.10 (d, J=14.4 Hz, 1H), 6.78 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (s, 1H)。
实施例45：N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐以类似于实施例42的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=473 C24H29ClN4O2S的计算值=472。
实施例46：3-苄基-3-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯
46.1 2-氰基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯
在氩气下将3-碘苯甲醚(11.2 ml，85 mmol)、氰基乙酸乙酯(27.3 ml，256 mmol)、碳酸钾(47.2 g，342 mmol)、碘化亚铜(I)(1.63 g，8.55 mmol)及L-脯氨酸(1.97 g，17.1 mmol)在二甲亚砜(300 ml)中的混合物加热至90℃持续11小时，接着在室温下过夜。将溶液倾入1 N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经碳酸氢钠干燥，过滤并蒸发溶剂，获得棕色油状物。在12 gSiO2上使用20%乙酸乙酯/环己烷纯化，获得透明油状物，m=16.8 g(44.8%)。
46.2 2-氰基-2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸乙酯
在-78℃下向二异丙基胺(7.80 ml，54.7 mmol)的100 ml干燥四氢呋喃的溶液中加入正丁基锂(34.2 ml，54.7 mmol)，并搅拌1小时，同时使反应混合物加热至-40℃。加入2-氰基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(10 g，45.6 mmol)的100 ml干燥四氢呋喃溶液并将混合物搅拌30分钟。接着加入(溴甲基)苯(8.13 ml，68.4 mmol)并将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯中，用10%柠檬酸、水及盐水洗涤。使所合并的有机层经碳酸氢钠干燥，过滤并蒸发溶剂，获得橙黄色油状物。在120 gSiO2上使用20%乙酸乙酯/环己烯纯化，获得透明无色油状物。
m=9.4 g(66.6%)。
46.3 3-氨基-2-苄基-2-(3-甲氧基苯基)丙酸乙酯
向2-氰基-2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸乙酯(9.1 g，29.4 mmol)的乙醇(150 ml)溶液中加入Raney-镍(10.1 g，58.8 mmol)。在室温下进行氢化过夜。过滤混合物并蒸发溶剂。在80 gSiO2上使用5%甲醇/二氯甲烷纯化，获得无色固体。通过加入1 N盐酸/***形成盐酸盐(白色固体)。m=4.0 g(43%)。
46.4 3-苄基-3-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮
合成方式如J.Med.Chem, (11), 1968, 466-470中描述。
46.5 合成3-苄基-3-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁烷
将1 M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(14 ml，14 mmol)加入至3-苄基-3-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(1.7 g，6.36 mmol)在四氢呋喃中的搅拌溶液中，并且加热至回流持续4小时。将溶液冷却，并通过小心地加入2 M氢氧化钠溶液而淬灭，接着用醚萃取。使有机相经碳酸氢钠干燥，并在12 gSiO2上使用20%甲醇/二氯甲烷纯化(透明无色油状物)。m=520 mg(32%)。
46.6
3 3-苄基-3-(3-甲氧基-苯基)-氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯
在氩气下向3-苄基-3-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁烷(0.45 g，1.776 mmol)在含有二异丙基胺的二氯甲烷(0.465 ml，2.66 mmol)中的搅拌冷却溶液中滴加氯甲酸乙酯(0.26 ml，2.7 mmol)。将反应物搅拌过夜，同时将其加热至室温。加入盐酸(1 N)并用二氯甲烷稀释混合物。分离有机层并用二氯甲烷将水层萃取两次。随后用水、碳酸氢钠及盐水洗涤所合并的有机层，经碳酸氢钠干燥，过滤并蒸发溶剂，获得所要产物。m=546 mg(61%)。
46.7
3-苄基-3-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯
以类似于实施例1的方式按照步骤1.3-1.6制备。
ESI-MS [M+H+]=499 C25H30N4O5S的计算值=498。
实施例47：3-苄基-3-{3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯
以类似于实施例46的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=499 C25H30N4O5S的计算值=498。
实施例48：3-苄基-3-[3-(2-环丙基甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯
以类似实施例46的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=473 C25H32N2O5S的计算值=472。
实施例49：N-{2-[3-(3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺
向3-苄基-3-[3-(2-环丙基甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯(50 mg，0.11 mmol)中加入4 ml 2 N NaOH/EtOH。在微波中将混合物加热1小时。冷却至室温后，加入50%盐水并用二氯甲烷萃取混合物。用盐水洗涤所合并的有机层，经碳酸氢钠干燥，过滤并蒸发溶剂。在4 gSiO2上使用10%甲醇/二氯甲烷纯化残余物，获得呈透明油状的所要产物。m=15.5 mg。
ESI-MS [M+H+]=401 C22H28N2O3S的计算值=400。
实施例50：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例49的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=427 C22H26N4O3S的计算值=426。
实施例51：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例49的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=427 C22H26N2O3S的计算值=426。
实施例52：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(3-苄基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺
52.1 2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯腈
向4-氟-3-甲氧基苯基乙腈(10.8 g，65.4 mmol)的200 ml EtOH的溶液中加入21%的乙醇钠的EtOH溶液(26.9 ml，71.9 mmol)。加入苯甲醛(6.64 ml，65.4 mmol)并在室温下搅拌过夜。过滤白色沉淀物并用***洗涤并且干燥，获得14.23 g浅黄色晶体(86%)。
ESI-MS [M+H+]=254 C16H12FNO的计算值=253。
52.2 2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙腈
向(Z)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈(14.23 g，56.2 mmol)的EtOH悬浮液中加入硼氢化钠(2.66 g，70.2 mmol)并且在室温下搅拌过夜。倾入冰水中，加入5%柠檬酸并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤所合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得15.9 g橙色油状物。
ESI-MS [M+H+]=256 C16H14FNO的计算值=255。
52.3 苄基-氰基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
向-78℃的二异丙基胺(5.11 ml，35.8 mmol)的THF***液中加入正丁基锂(22.40 ml，35.8 mmol)并搅拌1小时，同时使反应混合物加热至<-40℃。加入溶解于THF中的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈(6.1 g，23.89 mmol)，接着加入氯甲酸乙酯(3.42 ml，35.8 mmol)。将反应混合物搅拌过夜并将其加热至室温。蒸发溶剂并再溶解于EtOAc中，用10%柠檬酸、水及盐水洗涤，并使所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得7.2 g黄色油状物，通过在330 g SiO2上使用20% EtOAc/环己烯快速层析来纯化，获得18.26 g呈浅黄色油状的所要产物。
ESI-MS [M+H+]=328 C19H18FNO3的计算值=327。
52.4 3-苄基-3-{4-氟-3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯
以类似于实施例46的方式，按照步骤46.4-46.7制备。
52.5
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(3-苄基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺
向3-苄基-3-(4-氟-3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯(20.8 mg，0.040 mmol)的四氢呋喃(1 ml)溶液中加入1 M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(0.121 ml，0.121 mmol)并回流2小时。冷却至室温，并缓慢加入2 N NaOH，并且用二氯甲烷萃取两次，用碳酸氢钠及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并在4 gSiO2筒上通过快速硅胶层析使用10% MeOH/二氯甲烷来纯化，获得8.9 mg呈白色固体状的标题化合物。
ESI-MS [M+H+]=459 C23H27FN4O3S的计算值=458。
实施例53：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(3-苄基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-甲基-酰胺
53.1 3-苄基-3-(4-氟-3-{2-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)氨基]-乙氧基}-苯基)-氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯
将含有碳酸铯(51.6 mg，0.158 mmol)及碘甲烷(9.91μl，0.158 mmol)的3-苄基-3-(3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸乙酯(39.5 mg，0.079 mmol)的溶液置于微波中于100℃下持续2小时。蒸发溶剂，加入水并用二氯甲烷萃取两次，并且过滤有机层，经MgSO4干燥，蒸发并通过在4 g SiO2筒上快速硅胶层析使用10%二氯甲烷来纯化，获得26.8 g透明无色油状物。
ESI-MS [M+H+]=513 C26H32N4O5S的计算值=512。
53.2 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(3-苄基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-甲基-酰胺
以类似于实施例52步骤5的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=523 C24H25F3N4O4S的计算值=522。
实施例54：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
54.1 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2,2,2-三氟-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
在氩气下向N-(2-(3-(3-苄基氮杂环丁烷-3-基)苯氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(55.6 mg，0.130 mmol)于含二异丙基胺(0.057 ml，0.326 mmol)的干燥四氢呋喃(1 ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(0.036 ml，0.261 mmol)，并在室温下搅拌2小时。倾入冰水中，在减压下除去四氢呋喃，并再溶解于EtOAc中。用10%柠檬酸、碳酸氢钠及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得75.3 mg呈浅黄色油状的所要粗产物。
ESI-MS [M+H+]=523 C24H25F3N4O4S的计算值=522。
54.2 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
向N-(2-(3-(3-苄基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(60.7 mg，0.116 mmol)的干燥四氢呋喃(2 ml)溶液中加入硼烷二甲硫醚络合物的2 M溶液(0.290 ml，0.581 mmol)并在60℃下搅拌3小时。通过滴加水将其淬灭，并再回流2小时，用NaOH(2 N)将溶液皂化并用二氯甲烷萃取三次，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并在4 gSiO2筒上通过快速硅胶层析使用5% MeOH/二氯甲烷来纯化，获得18.4 mg白色固体。
ESI-MS [M+H+]=509 C24H27F3N4O3S的计算值=508。
实施例55：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2,2-二氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
以类似于实施例54的方式制备。
ESI-MS
[M+H+]=491 C24H28F2N4O3S的计算值=490。
实施例56：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
56.1 3-苄基-3-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯
向-78℃下二异丙基胺(0.7 ml，5.1 mmol)的20 ml干燥四氢呋喃溶液中加入正丁基锂(1.6 M在己烷中，3.2 ml，5.1 mmol)，并搅拌1小时。将2-(3-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙腈(1.0 g，4.2 mmol)的5 ml干燥四氢呋喃溶液中加入至混合物中，搅拌30分钟，接着加入2-溴-乙酸甲酯(0.6 ml，6.3 mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，用50 ml 1 M HCl稀释，并用二氯甲烷萃取所得混合物。用水及盐水洗涤有机层，经碳酸氢钠干燥，过滤并蒸发溶剂，获得黄色油状物(1.3 g)。在12 g SiO2上使用二氯甲烷纯化，获得透明无色油状物。
m=0.51 g。
56.2 4-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮
向3-苄基-3-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(200 mg，0.6 mmol)的THF(20 ml)溶液中加入阮尼镍(3×300 mg，在0/5/10小时)。在50℃下氢化13小时。加入甲醇(15 ml)及二氯甲烷(15 ml)，搅拌15分钟，接着过滤混合物并蒸发溶剂。将油状物溶解于二氯甲烷中，用HCl(1 M)及盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。使残余物悬浮于戊烷中，搅拌过夜，过滤并干燥，获得153 mg产物。
56.3 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例1的方式，按照步骤1.3-1.6，从4-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮制备。
ESI-MS [M+H+]=455 C23H26N4O4S的计算值=454。
实施例57：N-{2-[3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺
以类似于实施例56的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=429 C23H28N2O4S的计算值=428。
实施例58：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例56的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=455 C23H26N4O4S的计算值=454。
实施例59：N-{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺
用1 M BH3*THF(2
ml，2 mmol)处理溶解于10 ml THF中的N-{2-[3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺(78 mg，0.2 mmol)并在回流下搅拌2小时。接着加入0.4 ml 20% HCl溶液及1.5 ml甲醇，并在50℃下搅拌1小时。蒸发溶剂并用1 N NaOH处理残余物。用乙酸乙酯萃取产物，经Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。在4.7 g胺官能化的二氧化硅(RediSep® Rf Gold)上用二氯甲烷及MeOH纯化粗产物。在二异丙基醚中制备HCl盐(1 HCl/二氧杂环己烷)，获得33 mg呈白色固体状的产物。
ESI-MS [M+H+]=415 C23H30N2O3S的计算值=414。
实施例60：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例59的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=441 C23H28N4O3S的计算值=440。
实施例61：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例59的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=441 C23H28N4O3S的计算值=440。
实施例62：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
62.1 3-苄基-3-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯
将苄基三甲基氢氧化铵(40%在MeOH中，100μl，0.22 mmol)加入至2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈(1 g，4.2 mmol)及丙烯酸乙酯(0.51 g，5.1 mmol)的搅拌混合物中。初始放热反应平息后，使混合物回流4小时，冷却至室温并用DCM萃取三次。用水洗涤所合并的有机层，干燥，过滤并蒸发，获得浅黄色油状物。m(CR)=1.06 g，在12 gSiO2上通过快速层析使用20% EtOAc/环己烷纯化，获得594 mg产物。
62.2 5-苄基-5-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-2-酮
类似于56.2，使用NaBH4在替代Raney镍的CoCl2存在下制备(参见Schwarz J.等. J. Med. Chem., 2005, 48, 3026)。
62.3 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例46.6、46.7及52.2的方式，从5-苄基-5-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-2-酮制备。
ESI-MS [M+H+]=469 C25H32N4O3S的计算值=468。
实施例63：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例62的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=469 C25H32N4O3S的计算值=468。
实施例64：N-{2-[3-(3-苄基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺
以类似于实施例62的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=443 C25H34N2O3S的计算值=442。
实施例65：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺
65.1 3-苄基-3-氰基-3-(3-氰基-苯基)-丙酸甲酯
以类似于3-苄基-3-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(实施例56.1)的方式制备。
65.2 4-(3-氨基甲基-苯基)-4-苄基-吡咯烷-2-酮
以类似于4-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮的方式，从3-苄基-3-氰基-3-(3-氰基-苯基)-丙酸甲酯(实施例56.2)为起始制备。
65.3
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺
以类似于实施例1步骤6的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=425 C22H24N4O3S的计算值=424。
实施例66：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺
以类似于实施例65的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=425 C22H24N4O3S的计算值=424。
实施例67：1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺
以类似于实施例59的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=411 C22H26N4O2S的计算值=410。
实施例68：N-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苄基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺
以类似于实施例66及59的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=385 C22H28N2O2S的计算值=384。
实施例69 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(3-苄基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺
向1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺(实施例67，108 mg，0.26 mmol)及甲醛(37%在水中，0.2 ml，2.6 mmol)的甲醇(10 ml)溶液中加入Pd/C(10%，10 mg)。在室温下进行氢化过夜。过滤混合物并蒸发溶剂。用二氯甲烷稀释残余物，用水萃取，经Na2CO3干燥。蒸发溶剂，获得41 mg产物。再萃取水层，进一步获得38 mg呈透明油状的产物。
ESI-MS [M+H+]=425 C23H28N4O2S的计算值=424。
实施例70：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例69的方式，从1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺(实施例61)起始制备。
ESI-MS [M+H+]=455 C24H30N4O3S的计算值=454。
实施例71：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2,2-二氟-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
以类似于实施例54.1的方式，从1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺(实施例61)起始制备。
ESI-MS [M+H+]=519 C25H28F2N4O4S的计算值=518。
实施例72：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2-氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
72.1 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2-氟-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
在氩气下向N-(2-(3-(3-苄基氮杂环丁烷-3-基)苯氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(81 mg，0.190 mmol)于含二异丙基胺(0.66 ml，0.380 mmol)的干燥二氯甲烷(1.5 ml)中的搅拌溶液中加入氟乙酰氯(0.022 ml，0.285 mmol)，并在室温下搅拌1小时。用1 N HCl、碳酸氢钠及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并在4 gSiO2筒上通过快速硅胶层析使用5% MeOH/二氯甲烷纯化粗物质，获得68.7 mg白色固体。
ESI-MS [M+H+]=487 C24H27FN4O4S的计算值=486。
72.2 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2-氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
以类似于实施例54.2的方式，从1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2-氟-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺(实施例61)起始制备。
ESI-MS [M+H+]=473 C24H29FN4O3S的计算值=472。
实施例73：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2-甲氧基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
以类似于实施例72的方式，使用氢化锂铝的四氢呋喃溶液(1M)替代硼烷二甲硫醚作为还原剂制备。
ESI-MS [M+H+]=485 C25H32N4O4S的计算值=484。
实施例74：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-酰胺
以类似于实施例53的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=469 C25H32N4O3S的计算值=468。
实施例75：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
以类似于实施例72的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=487 C25H31FN4O3S的计算值=486。
实施例76：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺
以类似于实施例73的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=511 C28H38N4O3S的计算值=510。
实施例77：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-异丙基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
在氮气下，向1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺(实施例61，59 mg，0.13 mmol)的二氯甲烷溶液中加入丙酮(8 mg，0.14 mmol)、两滴乙酸、2 mg Na2SO4、三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和NaHCO3溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，获得54 mg无色油状物。在4 gSiO2上用二氯甲烷+5% MeOH至10% MeOH纯化，获得4 mg产物。
ESI-MS [M+H+]=483 C26H34N4O3S的计算值=482。
实施例78：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺
以类似于实施例52.5的方式制备。
ESI-MS [M+H+]=441 C23H28N4O3S的计算值=440。
生物学测试
1. [3H]-甘氨酸摄取到表达人类GlyT1的重组CHO细胞：
将表达人类GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞按20,000个细胞/孔接种到96孔Cytostar-T闪烁微量板(Amersham Biosciences)中并培养至分汇合达24小时。对于甘氨酸摄取试验，吸出培养基，用含5 mM L-丙氨酸(Merck #1007)的100 µl HBSS (Gibco BRL, #14025-050)洗涤细胞一次。加入80 µl HBSS缓冲液，再加入10 µl抑制剂或溶媒(10% DMSO)和10 µl [³H]-甘氨酸(TRK71, Amersham Biosciences)至最终浓度为200 nM以开始甘氨酸摄取。将各板置于Wallac Microbeta (PerkinElmer)中，在至多3小时期间，通过固相闪烁分光计连续计数。在10 µM Org24598存在下测定非特异性摄取。用四参数逻辑的非线性回归分析法(GraphPad Prism)，使用在60分钟和120分钟之间的[³H]-甘氨酸掺入的线性增加范围内的测定值，进行IC50计算。
2. 使用表达人类GlyT1的重组CHO细胞膜的放射性配体结合试验：
按照Mezler等, Molecular Pharmacology
74:1705-1715, 2008中描述的，确定了放射性配体与表达人GlyT1c转运体的膜结合。
用实施例中所公开的化合物获得了下述结果：
表1：
| 放射性配体结合 | |
| 实施例 | Kiapp [μM] |
| 1 | ≤ 1 |
| 2 | ≤ 1 |
| 3 | ≤ 0.1 |
| 4 | ≤ 0.1 |
| 5 | ≤ 0.1 |
| 6 | ≤ 0.1 |
| 7 | ≤ 1 |
| 8 | ≤ 1 |
| 9 | ≤ 1 |
| 10 | ≤ 0.1 |
| 11 | ≤ 1 |
| 12 | ≤ 0.1 |
| 13 | ≤ 100 |
| 14 | ≤ 10 |
| 15 | ≤ 10 |
| 16 | ≤ 10 |
| 17 | ≤ 10 |
| 18 | ≤ 0.1 |
| 19 | ≤ 1 |
| 20 | ≤ 10 |
| 21 | ≤ 1 |
| 22 | ≤ 10 |
| 23 | ≤ 0.1 |
| 24 | ≤ 0.1 |
| 25 | ≤ 1 |
| 26 | ≤ 1 |
| 27 | ≤ 1 |
| 28 | ≤ 0.1 |
| 29 | ≤ 0.1 |
| 30 | ≤ 0.1 |
| 31 | ≤ 0.1 |
| 32 | ≤ 0.1 |
| 33 | ≤ 0.1 |
| 34 | ≤ 1 |
| 35 | ≤ 1 |
| 36 | ≤ 1 |
| 37 | ≤ 1 |
| 39 | ≤ 10 |
| 40 | ≤ 10 |
| 41 | ≤ 10 |
| 42 | ≤ 10 |
| 43 | ≤ 10 |
| 44 | ≤ 10 |
| 45 | ≤ 10 |
| 46 | ≤ 10 |
| 47 | ≤ 1 |
| 48 | ≤ 1 |
| 49 | ≤ 1 |
| 50 | ≤ 0.1 |
| 51 | ≤ 0.1 |
| 52 | ≤ 0.1 |
| 53 | ≤ 1 |
| 54 | ≤ 1 |
| 55 | ≤ 1 |
| 56 | ≤ 1 |
| 57 | ≤ 10 |
| 58 | ≤ 1 |
| 59 | ≤ 0.1 |
| 60 | ≤ 0.1 |
| 61 | ≤ 0.1 |
| 62 | ≤ 0.1 |
| 63 | ≤ 0.1 |
| 64 | ≤ 10 |
| 65 | - |
| 66 | ≤ 10 |
| 67 | ≤ 0.1 |
| 68 | ≤ 1 |
| 69 | ≤ 1 |
| 70 | ≤ 0.1 |
| 71 | ≤ 1 |
| 72 | ≤ 0.1 |
| 73 | ≤ 0.1 |
| 74 | ≤ 1 |
| 75 | ≤ 0.1 |
| 76 | ≤ 0.1 |
| 77 | ≤ 1 |
| 78 | ≤ 0.1 |
Claims (44)
1.式(I)的苯烷基胺衍生物或其生理上耐受的盐
其中
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷基、(任选取代的C6-C12芳基-C1-C6烷基)氨基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、任选取代的C3-C12杂环基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、(卤代C1-C4烷基)氨基羰基、C6-C12芳基氨基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、C3-C12杂环基氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基、二-(卤代C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、(卤代C1-C6烷基)羰基氨基、C6-C12芳基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12杂环基；
W为-NR8-或键；
A1为任选取代的C1-C4亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或键；
A2为任选取代的C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷基-CO-、-CO-C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷基-O-C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷基-NR10-C1-C4亚烷基、任选取代的C2-C4亚烯基、任选取代的C2-C4亚炔基、任选取代的C6-C12亚芳基、任选取代的C6-C12亚杂芳基或键；
X1为-O-、-NR11-、-S-、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C2-C4亚烯基、任选取代的C2-C4亚炔基；
R2为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12杂环基，或两个R2基团与与其键合的环原子一起形成5或6元环；
R3为氢或C1-C6烷基；
X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键；
X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键；
R5为任选取代的C6-C12芳基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基；
Y1为>CR14aR14b或键；
Y2为>CR15aR15b或键；
R4a为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基；或
R4a、R3
一起为任选取代的C1-C6亚烷基；或
R4a、R14a
一起为任选取代的C1-C6亚烷基；
R4b为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基；或
R4a、R4b
一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR16置换；或
R6为氢或C1-C6烷基；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为氢或C1-C6烷基；
R9为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、氨基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基或C3-C12杂环基；或
R9、R1
一起为C1-C4亚烷基；或
R9为与A2中的碳原子键合的C1-C4亚烷基，且A2为C1-C4亚烷基或为与X1中的碳原子键合的C1-C4亚烷基，且X1为C1-C4亚烷基；
R10为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基；
R11为氢或C1-C6烷基，或
R9、R11
一起为C1-C4亚烷基，
R12a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基；
R12b为氢或C1-C6烷基，或
R12a、R12b
一起为羰基或任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR17-置换；
R13a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基；
R13b为氢或C1-C6烷基，或
R13a、R13b
一起为羰基或任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR18-置换；
R14a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基；
R14b为氢或C1-C6烷基；或
R14a、R14b
一起为羰基或任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个或两个-CH2-可被氧原子或-NR19-置换；
R15a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基；
R15b为氢或C1-C6烷基；或
R15a、R15b
一起为羰基或任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个或两个-CH2-可被氧原子或-NR19-置换；
R16为氢或C1-C6烷基；
R17为氢或C1-C6烷基；
R18为氢或C1-C6烷基；和
R19为氢或C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、C2-C6烯基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基或任选取代的C3-C12杂环基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中W为-NR8-并且Y为键，或W为键且Y为-NR9。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A1为键。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A1为C1-C4亚烷基且W为-NR8-。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中A2为C1-C4亚烷基。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中A2为选自亚苯-1,4-基与亚苯-1,3-基的C6-C12亚芳基，或选自亚吡啶-2,5-基与亚吡啶-2,4-基的C6-C12亚杂芳基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X1为-O-或-NR11，或X1为任选取代的C1-C4亚烷基且A2为键，或X1为任选取代的C2-C4亚炔基且A2为键。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S(O)2-NH-A2-X1-、R1-NH-S(O)2-A2-X1-、R1-C(O)-NH-A2-X1-或R1-NH-C(O)-A2-X1-。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其具有下式之一
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、X2、X3、R5、Y1、Y2、R4a、R4b如权利要求1-10中任一项所定义。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为氢或卤素。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其具有下式之一
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、X2、X3、R5、Y1、Y2、R4a、R4b如权利要求1-12中任一项所定义。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X2为CR12aR12b。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中X3为键。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R12a为氢或C1-C6烷基，并且R12b为氢或C1-C6烷基。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R12a和R12b一起为任选取代的C1-C4亚烷基。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的芳基或任选取代的C3-C12环烷基。
20.如权利要求19所述的化合物，其具有下式
其中R、R2、R3、X2、X3、Y1、Y2、R4a、R4b如权利要求1-19中任一项所定义；和
R20a、R20b、R20c、R20d、R20e独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C12杂环基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Y1为键且Y2为>CR15aR15b。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Y1为键且Y2为键。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4a为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基。
24.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4a、R3一起为任选取代的C1-C4亚烷基。
25.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4a、R14a一起为任选取代的C1-C4亚烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R14b为氢。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R4b为氢或C1-C6烷基。
28.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子置换。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R15a为氢且R15b为氢。
30.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R15a和R15b一起为羰基。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R9为氢或C1-C6烷基。
32.如权利要求1所述的化合物，其中
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基或任选取代的C3-C12杂环基；
W为键；
A1为键；
Q为-S(O)2-；
Y为-NR9-；
A2为C1-C4亚烷基或键；
X1为-O-或任选取代的C1-C4亚烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢；
Y1为键；
Y2为>CR15aR15b或键；
R4a为氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基-C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基羰基；或
R4a、R3
一起为任选取代的C1-C6亚烷基，
R4b为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、(卤代C1-C4烷基)羰基或C1-C4烷氧基羰基；或
R4a、R4b
一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基的一个-CH2-可被氧原子置换；
X2为CR12aR12b；
X3为键；
R5为任选取代的苯基；
R9为氢或C1-C6烷基；
R12a为氢；且
R12b为氢；或
R12a、R12b
一起为任选取代的C1-C4亚烷基；
R15a为氢；且
R15b为氢；或
R15a、R15b
一起为羰基。
33.如权利要求1所述的化合物，其为：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-氯-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[5-(2-氨基-1-苄基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(2-氨基-1-苄基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3,5-二氟-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(4-氯-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-氯-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3,5-二氟-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
2-[3-(环丙基甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺；
N-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苄基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
2-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺；
2-{3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-[3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-乙基)-苄基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氯-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[5-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-苄基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-苄基-乙基)-苯甲酰胺；
丙烷-1-磺酸[2-(3-{苄基氨基-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-酰胺；
{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[3-({甲基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；
{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3-{[甲基(丙基磺酰基)氨基]甲基}苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯；
{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[3-({甲基[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；
N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-N-甲基丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-3-氟-N-甲基丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
3-苄基-3-{3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯；
3-苄基-3-[3-(2-环丙基甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯；
N-{2-[3-(3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(3-苄基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(3-苄基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-甲基-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2,2-二氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
N-{2-[3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
N-{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
N-{2-[3-(3-苄基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺；
N-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苄基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(3-苄基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2,2-二氟-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2-氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2-甲氧基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3-苄基-1-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-异丙基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺，
或其生理上耐受的盐。
34.用于治疗的权利要求1-33中任一项所述的化合物。
35.包含载体和权利要求1-33中任一项所述的化合物的药物组合物。
36.在需要其的哺乳动物中抑制甘氨酸转运体GlyT1的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-33中任一项所述的化合物。
37.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途。
38.在需要其的哺乳动物患者中治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法，该方法包括对所述患者给予治疗效量的权利要求1-33中任一项所述的化合物。
39.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的药物中的用途。
40.用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法的权利要求1-33中任一项所述的化合物。
41.如权利要求36-40中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
42.如权利要求36-41中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍为认知障碍，例如痴呆、认知减退、或注意力缺陷障碍。
43.如权利要求42所述的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障碍为注意力缺陷障碍伴有过度反应。
44.如权利要求36-41中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍为焦虑障碍、情感障碍例如抑郁症、双相性精神障碍、精神***症、或精神病。
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