CN103191143A - 一种强心苷化合物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了强心苷化合物12β-hydroxycalotropin在制备具有治疗和预防肿瘤作用的药物中的用途,该强心苷化合物12β-hydroxycalotropin具有显著的抗肿瘤活性,可作为***的先导化合物;同时,本发明提供的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin的提取分离方法简单易行,成本低,效率和得率高,提取物质量好。
Description
技术领域
本发明涉及强心苷化合物,具体涉及一种强心苷化合物12β-hydroxycalotropin及其用途。
背景技术
肿瘤对人类健康和生命的威胁很大,它和心血管疾患已成为医学上的两大难关,在全世界构成死亡原因的头两位。全世界52亿人口中,每年约有700万人新患肿瘤,每年约有500多万人死于肿瘤,几乎每6秒钟就有一名肿瘤患者死亡。我国目前每年平均约有150万人新患肿瘤,每年约有80万人死于肿瘤。现有的抗肿瘤药物都不能彻底有效地治愈。同时由于新型肿瘤的不断发现,迫使人们努力寻找新的抗肿瘤药物。长期以来,从药用植物尤其是热带药用植物中寻找抗肿瘤药物成为各国医学、药学、化学及生物学家的一个共同愿望。研究表明,抗肿瘤药物70%来源于热带或亚热带植物。继长春花新碱之后,紫杉醇及其衍生物Epothilones的发现,使此项工作取得了突破性的进展。然而,由于有些抗肿瘤成分在植物体内含量极低,有些植物还是濒危珍稀物种,且植物生长缓慢,过度采挖可能导致该物种的灭绝,这些因素限制了抗肿瘤植物药的发展。
牛角瓜[Calotropis gigantea (L.) Dryand ex Ait. f.]为萝藦科(Asclepiadaceae)牛角瓜属(Calotropis)植物。在我国主要分布于海南、广东、四川和云南等地。牛角瓜全株有毒,其根、茎、叶、花、果及各部位的白色汁液均可药用,具有抗菌、消炎、驱虫、化痰、解毒等功效,是一种民间常用药。国内外研究表明牛角瓜主要含强心苷类化合物,为其毒性成分。但是关于牛角瓜中的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin是否具有抗肿瘤作用目前还是未知的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种强心苷化合物12β-hydroxycalotropin在制备具有治疗和预防肿瘤作用的药物中的用途。
本申请发明人对牛角瓜中的强心苷类化合物12β-hydroxycalotropin进行了提取、分离、纯化和抗肿瘤活性测试发现,该牛角瓜中的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin具有抗肿瘤的新用途。
本发明的上述目的是通过如下技术方案来实现的:强心苷化合物12β-hydroxycalotropin在制备具有治疗和预防肿瘤作用的药物中的用途,所述强心苷化合物12β-hydroxycalotropin的分子式为C29H40O10,结构式如下:
本发明所述肿瘤主要是为胆管癌、肾癌、胰腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、大肠癌、肝癌、胆癌、胆道癌、急性白血病、恶性淋巴瘤、脑瘤、骨肿瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、口腔癌、鼻咽癌、肺癌或胃癌等。
本发明强心苷化合物12β-hydroxycalotropin可以从牛角瓜中利用包括吸附树脂柱层析、硅胶柱层析、反相硅胶柱层析、凝胶柱层析、减压柱层析等多种分离手段获得,或者通过合成以及半合成手段获得。与适宜的赋形剂相结合,按照常规方法制成各种剂型。
本发明所述强心苷化合物12β-hydroxycalotropin优选的制备方法如下:
A、选取牛角瓜茎,粉碎后,加入乙醇,浸提3~4次,每次6~8天,合并浸提液,减压浓缩至无醇味得到牛角瓜的乙醇提取物;
B、将牛角瓜的乙醇提取物分散于水中制成牛角瓜悬浊液,分别按牛角瓜悬浊液与石油醚的体积比为1:3、1:2和1:1,用石油醚对牛角瓜悬浊液重复萃取后,保留石油醚萃取后的水相;
C、将石油醚萃取后的水相过滤,将滤液用D-101大孔吸附树脂柱色谱分离,并依次用水和甲醇洗脱,收集甲醇洗脱液,减压浓缩回收甲醇后,得到甲醇浸膏;
D、将甲醇浸膏经减压硅胶柱层析,以氯仿与甲醇的体积比分别为100:1、50:1、25:1、10:1、5:1、2:1和0:100作为洗脱剂,对减压硅胶柱进行梯度洗脱,分别得粗提物Fr.1~Fr.7;
E、将步骤D所得粗提物Fr.4经硅胶柱层析,以氯仿与甲醇的体积比分别为10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、0:1作为洗脱剂,对硅胶柱进行梯度洗脱,得到6个部分Fr.4-1~Fr.4-6;
F、将E步骤的Fr.4-2经硅胶柱层析,采用氯仿和丙酮作为洗脱剂进行洗脱,洗脱时采用TLC薄层色谱收集相同的成分,得到6个部分Fr.4-2-1~Fr.4-2-6;将Fr.4-2-3依次进行Sephadex LH-20凝胶柱层析、反相柱层析、以及再次硅胶柱层析,最终得到强心苷化合物12β-hydroxycalotropin。
本发明步骤A中牛角瓜茎与乙醇的质量体积比为1kg:1~3L;所述乙醇的体积百分含量为92~98%。
本发明步骤B中用石油醚对牛角瓜悬浊液重复萃取3次后,保留石油醚萃取后的水相。
本发明步骤F中氯仿和丙酮的体积比为4:5;凝胶柱层析时采用的凝胶柱为Sephadex LH-20凝胶柱,凝胶柱层析时洗脱溶剂采用体积百分含量为95%的乙醇;再次硅胶柱层析时采用的洗脱溶剂为体积比为11:1:1 的氯仿、甲醇和丙酮混合溶剂。
上述步骤A、B、C、D、E、F中采用的溶剂如石油醚、氯仿、甲醇、乙醇等均为工业级溶剂,重蒸后使用。
上述D、E、F步骤中使用的硅胶柱、凝胶柱以及反相柱等均为现有技术中的常规设备。
本发明具有如下优点:本发明提供的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin具有显著的抗肿瘤活性,可作为***的先导化合物;同时,本发明提供的提取分离方法简单易行,成本低,效率高,得率高,提取物质量好。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明作进一步阐述,但不限制本发明。
实施例1
A、将牛角瓜(Calotropis gigantea)茎25.4 kg自然风干粉碎后,按牛角瓜样品:乙醇水溶液约为1:2的质量/体积比(kg/L),将50 L体积分数为95%的乙醇水溶液与25.4 kg牛角瓜样品进行充分混合,密封,于室温浸提3次,每次7天,过滤合并浸提液,减压浓缩至无醇味得到乙醇提取物;
B、在室温下,将乙醇提取物分散于水中制成悬浊液,按乙醇提取液:石油醚=1:3、1:2、1:1的体积比,用石油醚对乙醇提取液重复萃取3次,减压浓缩回收石油醚后,得到石油醚浸膏(254.1 g);
C、将石油醚萃取后的水液过滤,将过滤液用D-101大孔吸附树脂柱色谱分离,依次用水和甲醇洗脱,收集甲醇洗脱液,减压浓缩回收甲醇后,得到甲醇浸膏(255.7 g);
D、将甲醇浸膏经减压硅胶柱层析,以氯仿:甲醇=100:1,50:1,25:1,10:1,5:1,2:1,0:100体积比的洗脱剂,进行梯度洗脱,分别得到7个部分Fr.1~Fr.7;
E、将D步骤用氯仿:甲醇=10:1洗脱得到的Fr.4(38.4 g)经硅胶柱层析,用氯仿:甲醇=10:1,8:1,6:1,4:1,2:1体积比的洗脱剂进行梯度洗脱,最后用甲醇洗脱,得到6个部分Fr.4-1~Fr.4-6;
F、将E步骤的Fr.4-2 (16.7 g)经硅胶柱层析,用氯仿:丙酮=4:5体积比的洗脱剂进行洗脱,然后采用TLC薄层色谱收集相同的成分,得到6个部分,在这6个部分中的第3部分,也就是Fr.4-2-3,将Fr.4-2-3 (2.0 g)依次进行Sephadex LH-20凝胶柱层析(体积分数为95%的乙醇洗脱)、反相柱层析、以及硅胶柱层析(氯仿:甲醇:丙酮=11:1:1洗脱),最终得到强心苷化合物12β-hydroxycalotropin (98.2 mg)。
实施例2
将实施例1中E步骤的Fr.4-1 (3.2 g) 经柱层析后,用氯仿:甲醇=25:1体积比的洗脱剂进行洗脱,采用TLC薄层色谱收集相同的成分,得到7个部分Fr.4-1-1~Fr.4-1-7;将Fr.4-1-4(869.5 mg) 经硅胶柱层析,依次用氯仿:甲醇=40:1、氯仿:丙酮=6:2体积比的洗脱剂进行洗脱,最终得到强心苷化合物calotropin (109.9 mg)。研究发现,该化合物与本发明的目的化合物结构上的区别在于12位的碳上没有羟基,而本发明的目的化合物12位的碳上有羟基取代。在进一步的体外抗肿瘤活性测试中发现这两个化合物的抗IC50值差异显著(见表2)。
实施例3
强心苷化合物12β-hydroxycalotropin的结构鉴定:
利用光谱技术,包括紫外、红外、核磁共振及高分辨质谱分析,鉴定了实施例1中的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin 的结构。运用2D-NMR技术对牛角瓜茎中首次发现的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin的13C-NMR,1H-NMR数据进行了归属(见下表1)。
以下为强心苷化合物12β-hydroxycalotropin 的理化常数:
12β-hydroxycalotropin:C29H40O10,白色无定形粉末(甲醇),10%硫酸乙醇溶液显棕色。m.p. 214-216 °C; [α]D+6.4° (c = 0.045, MeOH); HR-ESI-MS: m/z [M+Na]+ 583.2318 ( calcd. For C29H40O10Cl, 583.2310); IRλmax (cm-1): 3433 cm-1, 2957 cm-1, 2923 cm-1, 2852 cm-1, 1712 cm-1, 1655 cm-1, 1648cm-1, 1638 cm-1, 1630cm-1, 1459 cm-1, 1262 cm-1, 1105 cm-1, 1025 cm-1; UVλmax nm (MeOH): 218 nm. 13C-NMR和1H-NMR见下表1。
表1 强心苷化合物12β-hydroxycalotropin的碳谱和氢谱数据
实施例4
强心苷化合物12β-hydroxycalotropin 和calotropin体外抗肿瘤活性测试的对比实验:
采用MTT法测试了强心苷化合物12β-hydroxycalotropin和calotropin,对人胃癌细胞(SGC-7901)、人胃腺癌细胞(KKLS、MKN-28、MKN-45)、人慢性骨髓性白血病细胞(K562)、人口腔表皮癌细胞(KB)、人乳腺癌细胞(MCF7)、人肺癌细胞(NCI-H187)、人骨纤维肉瘤细胞(HT-1080)、人骨肉瘤细胞(G-292)、人骨肉瘤细胞(KHOS/NP)、人***癌细胞(LNCap)等细胞株的体外抗肿瘤活性(结果见表2)。
活性测试方法如下:
实验设阴性对照组(水)、DMSO溶剂对照组、阳性对照组(丝裂霉素C)和8个不同浓度(0.1、0.3、0.9、2.7、 8.1、24.3 μg·mL-1 )的待测样品,IC50值<0.1 μg·mL-1的待测样品继续往下稀释,再设6个不同浓度(0.0003、0.001、0.004、0.011、0.033和0.100μg·mL-1),每个浓度设3个平行。收集对数生长期细胞,血球计数板计数,按每孔4500个癌细胞量接种于96孔平底细胞培养板中,置于5% CO2、湿度90%以上、37℃温箱中培养。24h后取出加入一定量的待测样品,继续培养72 h后取出置于显微镜下观察每孔细胞形态,记录细胞形态变化情况,接着每孔加入5 mg/mL的MTT溶液(溶于平衡盐溶液PBS)15 μL, 37℃反应4 h后,将细胞培养液吸出,每孔加入100 μL DMSO将Formazane充分溶解,将细胞培养板置于MK3酶标仪上,用570 nm波长测各孔的吸光度(A),按下列公式求生长抑制率。
以样品浓度为横坐标,以抑制率为纵坐标,根据浓度梯度利用origin软件拟合出抑制率曲线图,当抑制率为50 %时的样品浓度即是细胞毒活性的IC50值,样品活性结果即以半数抑制浓度(IC50)表示。
从表2可看出,强心苷化合物12β-hydroxycalotropin 和calotropin结构上的差异进而抗肿瘤活性上也存在着显著差异。本发明的强心苷化合物抗肿瘤活性明显比calotropin强。
表2强心苷化合物12β-hydroxycalotropin 的体外抑瘤结果
实施例5
将实施例1制备的强心苷化合物 12β-hydroxycalotropin 8g与微晶纤维素75g及硬脂酸镁7g混合,混合物用单冲压片机打成直径5 mm,重量100mg的片剂。本片剂中每片含12β-hydroxycalotropin 8mg。结合病症,每次1-2片,每日服用2-3次。
实施例6
将实施例1制备的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin 20g 与乳糖95g及硬脂酸镁6g混合,以每300mg填充胶囊。本胶囊剂中,每个胶囊含12β-hydroxycalotropin 25mg。结合病症,每次1-2 个,每日服用3-4次。
以上列举的具体实施例是对本发明进行的说明。需要指出的是,以上实施例只用于对本发明作进一步说明,不代表本发明的保护范围,其他人根据本发明的提示做出的非本质的修改和调整,仍属于本发明的保护范围。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin在制备具有治疗和预防肿瘤作用的药物中的用途,其特征是:所述肿瘤为胆管癌、肾癌、胰腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、大肠癌、肝癌、胆癌、胆道癌、急性白血病、恶性淋巴瘤、脑瘤、骨肿瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、口腔癌、鼻咽癌、肺癌或胃癌。
3.根据权利要求1所述的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin在制备具有治疗和预防肿瘤作用的药物中的用途,其特征是:所述强心苷化合物12β-hydroxycalotropin的制备方法如下:
A、选取牛角瓜茎,粉碎后,加入乙醇,浸提3~4次,每次6~8天,合并浸提液,减压浓缩至无醇味得到牛角瓜的乙醇提取物;
B、将牛角瓜的乙醇提取物分散于水中制成牛角瓜悬浊液,分别按牛角瓜悬浊液与石油醚的体积比为1:3、1:2和1:1,用石油醚对牛角瓜悬浊液重复萃取后,保留石油醚萃取后的水相;
C、将石油醚萃取后的水相过滤,将滤液用D-101大孔吸附树脂柱色谱分离,并依次用水和甲醇洗脱,收集甲醇洗脱液,减压浓缩回收甲醇后,得到甲醇浸膏;
D、将甲醇浸膏经减压硅胶柱层析,以氯仿与甲醇的体积比分别为100:1、50:1、25:1、10:1、5:1、2:1和0:100作为洗脱剂,对减压硅胶柱进行梯度洗脱,分别得粗提物Fr.1~Fr.7;
E、将步骤D所得粗提物Fr.4经硅胶柱层析,以氯仿与甲醇的体积比分别为10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、0:1作为洗脱剂,对硅胶柱进行梯度洗脱,得到6个部分Fr.4-1~Fr.4-6;
F、将E步骤的Fr.4-2经硅胶柱层析,采用氯仿和丙酮作为洗脱剂进行洗脱,洗脱时采用TLC薄层色谱收集相同的成分,得到6个部分Fr.4-2-1~Fr.4-2-6;将Fr.4-2-3依次进行Sephadex LH-20凝胶柱层析、反相柱层析、以及再次硅胶柱层析,最终得到强心苷化合物12β-hydroxycalotropin。
4.根据权利要求1所述的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin在制备具有治疗和预防肿瘤作用的药物中的用途,其特征是:步骤A中牛角瓜茎与乙醇的质量体积比为1kg:1~3L;所述乙醇的体积百分含量为92~98%。
5.根据权利要求1所述的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin在制备具有治疗和预防肿瘤作用的药物中的用途,其特征是:步骤B中用石油醚对牛角瓜悬浊液重复萃取3次后,保留石油醚萃取后的水相。
6.根据权利要求1所述的强心苷化合物12β-hydroxycalotropin在制备具有治疗和预防肿瘤作用的药物中的用途,其特征是:步骤F中氯仿和丙酮的体积比为4:5;凝胶柱层析时采用的凝胶柱为Sephadex LH-20凝胶柱,凝胶柱层析时洗脱溶剂采用体积百分含量为95%的乙醇;再次硅胶柱层析时采用的洗脱溶剂为体积比为11:1:1 的氯仿、甲醇和丙酮混合溶剂。
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