KR101570456B1 - 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물 및 의약 조성물 및 그들의 용도 - Google Patents

헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물 및 의약 조성물 및 그들의 용도 Download PDF

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Abstract

식(I)의 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물, 그것의 제약적으로 허용되는 염 및 그들의 입체이성질체, 게다가 종양을 치료하고 예방하기 위한 약물의 제조에의 적용. 글리벡(Gleevec)에 대항하는 임상적으로 유도된 내성을 극복할 수 있는 화합물.

Description

헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물 및 의약 조성물 및 그들의 용도{HETEROCYCLIC ALKYNYL BENZENE COMPOUNDS AND MEDICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF}
본 발명은 식 (I)의 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물, 그들의 제약적으로 허용되는 염, 입체이성질체(stereoisomer) 및 식 (I)의 전구 약물(prodrug), 및 종양 치료 또는 예방을 위한 것으로서, 특히, 글리벡(Gleevec)에 대항하는 임상적으로 유도된 내성을 극복하기 위한 약물을 제조하기 위한 유효성분으로서 그들의 적용에 관한 것이다.
암은 심장혈관계 질병(cardiovascular disease)의 뒤를 이어 인간 사망 원인의 2번째 주된 원인이다. 공해 및 다른 요인들 때문에, 악성 종양(malignant tumor)의 발생이 급격히 증가하였다. WHO가 2003년에 출판한 자료에 근거하면, 세계에 1억명이 넘는 악성 종양 환자가 있다. 약 620만명의 악성 종양 환자가 전체 사망의 12%~25%를 차지하는 암으로 죽는다. 세계적으로 새로운 사례들이 2020년까지 연간 1500만명에 이를 것으로 추측된다. 최근, 몇몇 새로운 단백질 타이로신 저해제의 항암제가 개발되고 있으며, 큰 임상적 이점을 달성하고 있다, 그러나, 암 환자들의 증가하는 임상치료요구를 충족시키기엔 여전히 요원하다. 항암제는 여전히 세계적 신약 개발에서 가장 활성화된 분야 중 하나이다.
분자 표적 암 치료는 화학적 생물학적 접근을 통해 종양 세포 성장의 핵심 조절자를 방해하는 것으로 종양 세포를 선택적으로 죽이는 전략이다. 전통적인 세포독성 약물과 비교했을 때, 분자 표적 치료는 선택적으로 종양 성장과 밀접하게 관련된 핵심 분자를 조절하고, 높은 특이성 및 선택성, 낮은 독성 및 적은 부작용으로 환자를 치료할 수 있다. 또한 이는 전통적인 화학치료 및 방사선치료와 결합되어 효능을 강화할 수 있고, 수술 후 재발을 줄일 수 있다. 단백질 타이로신 키나아제 저해제인 글리벡(STI571)은 암에 대한 분자 표적 치료의 새로운 시대를 열었다. 분자 표적 치료 최근 몇 년 내에 급격하게 발전해왔다. 암에 대한 분자 표적 치료의 출현은 전통적인 약물 투여 개념 및 모델에 영향을 주었다. 예를 들어, 그것의 낮은 독성 및 적은 부작용 때문에, 표적 약물은 보통 임상 시험 단계 I(clinic trial phase I)에서 복용량-제한 독성(dose-limit toxicity) 및 최대 내량(maximum tolerated dose)에 도달하지 않으며; 만족스러운 효능이 분자 표적 치료제의 최대 내량 적용의 필요 없이 달성될 수 있다. 표적 암 치료는 뜨거운 쟁점(hot issue) 및 암 치료의 발달 경향 중에 하나이다.
단백질 타이로신 키나아제(PTKs)는 많은 중요한 단백질의 타이로신 잔기의 페놀릭 하이드록시기를 인산화 할 수 있으며 더 나아가 기능 단백질(functional protein)의 기능을 활성화할 수 있다. 인간 몸 안에는 520개가 넘는 단백질 키나아제가 있으며, 그것의 반 정도는 단백질 타이로신 키나아제이다(PTKs). 이러한 단백질은 세포 속 신호 전달 경로에서 매우 중요한 역할을 수행하며, 성장, 분화, 사멸 등을 포함하는 세포의 광범위한 생물학적 과정(biological processe)을 조절한다. 단백질 타이로신 키나아제의 기능장애는 일련의 질병들을 초래 할 것이다. 상기 연구들은 원종양유전자(protooncogene)의 절반과 종양유전자(oncogene)의 활성이 단백질 타이로신 키나아제와 관련되어 있다는 것을 보여준다. 단백질 타이로신 키나아제의 비정상적 발현은 세포 증식(proliferation) 조절의 장애를 초래할 수 있고, 더 나아가 종양을 초래할 수 있다. 게다가, 단백질 타이로신 키나아제의 비정상적 발현은 또한 종양 침습 (invasion) 및 전이, 새로운 혈관의 형성, 및 화학치료 약물에 대항하는 내성과 밀접하게 관련된다. 새로운 단백질 타이로신 키나아제 저해제 개발은 세계에서 가장 뜨거운 쟁점 중에 하나이며, 또한 모든 국가에 있는 모든 R&D기관의 중심이다.
지금까지, 수많은 소분자 저해제(small molecular inhibitor) 및 단백질 타이로신 키나아제의 항원들이 임상시험에서 증진되었으며, 그들 중 몇몇은 진단용으로 승인되었고, 훌륭한 치료효과를 달성했다. 즉, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia) 및 위장관간질종양(gastrointestinal stromal tumor) 치료용 BCR-BAL 저해제 글리벡; 비소세포암(non-small-cell carcinoma) 치료용 EGFR 저해제 이레사(Iressa) 및 테쎄바(Tarceva)등. 글리벡은 암의 발병과정(pathogenesis)이 알려진 뒤에 만들어진 상당한 효과를 가지는 첫 번째 종양 약물이다. 이 약물은 분자 표적 암 치료에서 중요한 사건이다. 글리벡의 위대함은 2001년 미국의 사이언스(SCIENCE) 잡지에 의한 과학 기술 소식 10위 중 하나가 되었다.
승인된 단백질 타이로신 키나아제의 큰 성공은 더 나아가 단백질 타이로신 키나아제를 임상 암 치료의 촉망되는 분자 표적으로 입증했고, 그 동안 종양 개발에서 그 중요성을 입증했다. 종합적 증거는 단백질 타이로신 키나아제가 종양의 발생과 직접적인 관계가 있는 돌연변이 유전자(mutant gene)에 의해 암호화 된다는 것을 보여주고, 예를 들어 BCR-ABL은 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia)과, c-Kit는 GIST, SCCL 및 전신성비반세포증(systemic mastocytosis)과, PDGFR은 만성 골수단구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 융기성 피부섬유육종(dermatofibrosarcoma protuberan) 및 과호산성 증후군(hypereosinophilic dyndrome)과, Flt3은 급성 과립구 백혈병(acute granulocytic leukemia)의 부분과, B-Raf은 흑색종(melanoma)과, RET은 갑상선암(thyroid carcinoma)과 관계가 있다. 게다가 c-KIT은 소세포페암(small cell lung cancer)과 밀접하게 관련되어 있다.
첫 번째 표적 치료 약물 STI571(글리벡, 이마티닙 메실레이트, 중국 이름은 "겔레이웨이(Geliewei)", Novartis Pharmaceuticals)는, 단백질 타이로신 키나아제 저해제로서 만성과립구백혈병(chronic granulocytic leukemia)(CML)을 치료하는 것으로 2001년 미국 FDA에서 승인되었다. 이 약물은 주로 Bcr-Abl, cKit, PDGFR 등을 표적으로 한다. 임상에서, STI571을 쓰는 단일 약물 치료(single drug treatment)는 임상 혈액학에서 98%의 CML 환자가 완화되고, 세포유전학에서 그들의 53% 가 완화되게 만들 수 있다.
그러나, 후천적 내성의 출현은 CML의 임상 관리에서 주요한 도전(challenge)이 되었다.
임상에서 STI571의 폭넓은 적용과 함께, 약물 내성은 심각한 문제가 되었다: 암 환자의 일부는 STI571에 대해 1차 내성을 보이며; 몇몇 환자는 투여 초반에 효과를 보이나, 약물 치료의 과정에서 점차적으로 2차 내성을 보인다. 내성은 STI571 처리 후에, 만성단계 환자가 완전 혈액학적 반응(complete hematologic response)을 갖지 않는 것 또는 급성단계(blast-phase) 및 가속단계(accelerated phase)에 있는 환자가 만성단계로 회복 될 수 없는 것을 의미한다. 임상에서, 급성단계의 CML 환자 및 BCR-ABL에 양성인 모든 환자가 보다 일반적으로 내성을 형성한다. 두 종류 환자의 약 70%가 약물 투여 3~6개월 뒤에 STI571 내성을 형성할 것이다. 그리고 한번 내성이 발생하면, 상황이 더 나빠진다. 내성은 종양세포가 사멸로부터 회피하는 것에 의해 하나의 방어로 여겨지며, 다음을 포함하는 많은 메커니즘을 갖는다: ①표적 유전자(BCR-ABL, c-KIT, PDGFR) 증폭; ②표적 유전자 변이(mutation); ③표적 유전자와 별도로 종양 클론의 생성; ④α-1 산성 당단백(acidic glycoprotein)의 생성 및 다약제내성유전자(multiple drug resistance gene) MDR1의 과잉발현. 그러나, 공식적으로 인정된 주요한 메커니즘은 키나아제의 키나아제 도메인에서 이차적인 변이이다(BCR-ABL, c-KIT, PDGFR). 연구들은 공통적인 점돌연변이(common point mutation)가 E255K, E255V, T315I 및 BCR-ABL의 D276G, 및 c-KIT의 D816V 등을 포함하는 내성과 밀접하게 관련되었다는 것을 증명해왔다. 이러한 돌연변이를 갖는 환자들은 나쁜 예후(prognosis)의 재발을 쉽게 가질 수 있다. 몇몇 보고서들은 c-KIT 막관통 영역(transmembrane domain)에서 V560G 돌연변이를 가지고 있는 전이성 위장관 간질성 종양(metastatic gastrointestinal stromal tumor)(GIST) 환자의 오직 50%만이 STI571에 반응하고, 좋은 효능을 달성한다는 것을 보인다. 그러나, 전이성 위장관 간질성 종양 환자의 다른 50%는 STI571에 대해 반응하지 않는다. c-KIT 타이로신 키나아제(예를 들어 D816V, T315I)의 점돌연변이는 STI571에 대해 굉장한 내성을 보인다. 시험관(In vitro)실험은 STI571은 c-KIT D816V 및 T315I 돌연변이를 가진 세포의 증식을 저해할 수 없으며; D816V c-KIT를 가진 전신성 비반세포증(systemic mastocytosis) 환자는 STI571에 반응하지 않는다.
STI571의 내성을 어떻게 극복할 것인지가 오늘날 종양 의학 연구(Oncological medical study)의 주된 중요한 주제이다. 타이로신 키나아제의 새로운 소분자 저해제의 개발은 STI571의 내성을 극복하기 위한 중요한 접근이다. 예를 들어, 소분자 타이로신 키나아제 저해제, 최근 시장에 출시된 Nilotinib (AMN107), Dasatinib(BMS-354825), 는 STI571-내성 BCR-ABL 점돌연변이(T315 돌연변이를 제외한)를 가진 환자의 일부(전부가 아닌)에 효과가 있음을 보인다. STI571이 하는 것과 마찬가지로, AMN107은 Abl 키나아제의 비활성형(non-active type)에 완벽하게 결합한다. 이것은 STI571보다 더 강한 친화성을 보이고, STI571보다 10~50 배 더 특허되었다. AMN107은 10~1000 nM에서 IC50 값을 가져 T315I를 제외한 15 점 돌연변이를 포함한(harboring) 세포에 상당한 저해를 드러낸다. STI571 및 AMN107와 다른, BMS-354825는 비활성 및 활성 BCR-ABL 모두에게 결합하고 저해할 수 있다. BMS-354825는 IC50 값의 범위가 10nM 부터 125nM를 가져, T315I를 제외한 15 점 돌연변이를 포함한(harboring) 세포에 상당한 저해를 드러낸다. 그러나, AMN107와 BMS-354825 모두 BCR-ABL T315I 돌연변이에 효과를 얻지 못한다. AMN107 및 STI571는 c-KIT D816V 점돌연변이를 가진 세포에는 효과를 얻지 못한다. 그러므로, 세계적으로 암 치료의 학계 및 산업 모두에서 STI571-내성 c-KIT 점돌연변이 (D816V) 및/또는 BCR-ABL 점돌연변이 (T315I 포함)를 가진 세포를 효과적으로 죽일 수 있는 새로운 소분자 화합물을 긴급히 개발할 필요가 있다.
사실은, 오늘날 단백질 타이로신 키나아제 저해제 항종양 약물의 대부분은 유전자 돌연변이와 관련된 내성을 유도할 수 있고, 좁은 임상 적용 범위의 문제에 직면할 수 있다. 그러므로 제 2세대 단백질 타이로신 키나아제 저해제의 개발 및 임상 효과의 개선이 굉장히 의미 있는 것이다.
본 발명은 식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 각각 다른 종류의 종양 세포를 효과적으로 저해할 수 있으며, 시험관(in vitro) 및 생체내(in vivo) 모두에서 글리벡-내성 돌연변이를 표적화하는 저해 효능을 나타낸다. 이러한 저해제는 단백질 타이로신 키나아제 저해제의 새로운 세대를 대표한다.
본 발명의 목적은 새로운 유형의 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물을 생성하는 것이다.
위에서 언급한 문제를 해결하기 위한 기술적 해결책은 아래와 같다:
식 (I)을 갖는 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염(salts), 전구 약물(prodrug), 또는 입체이성질체(stereoisomer):
Figure 112013009603512-pct00001
(I)
상기 Z는 CH 또는 N로 독립하여 선택된 것이며;
L1은 NH, -N=, CH 로부터 독립하여 선택된 것이며;
L2은 -CONH- or -NHCO- 로 독립하여 선택된 것이며;
R1은 하기로부터 독립적으로 선택된 것이며:
1. H;
2. C1~C6 알킬;
3. C3~C6 사이클로알킬;
4. C1~C5 한 개 또는 두 개의 하이드록실기(들)로 치환된 알킬;
5. 페닐;
6.
Figure 112013009603512-pct00002
와 같은 1~3개의 N 원자를 가지는 축합(fused) 펜타-헤테로사이클을 형성하기 위해 Z 원자 부위에 L1을 통해 A 고리를 축합 할 수 있는 기(group). 상기 L1은 위 처럼 정의되고; X, Y, Z는 N, CH; 고리 D 는 1~3개의 N 원자를 가지는 방향족 헤테로사이클로부터 독립하여 선택된 것이며;
R2는 하기로부터 독립하여 선택된 것이며
1. H;
2. 할로겐(F, Cl, Br);
3. C1~C5 알킬;
4. C3~C6 사이클로알킬;
5. F가 들어있는 C1~C5 알킬;
R3 는 하기로부터 독립하여 선택된 것이며
1. H;
2. 할로겐(F, Cl, Br);
3. C1~C4 알킬;
4. C3~C6 사이클로알킬;
5. F가 들어있는 C1~C4 알킬;
R5 이 H 일 때, R4 는 하기로부터 독립하여 선택된 것이며
1. H;
2. (CH2)nNR6R7;
3. (CH2)n-Het1;
또는, R4 이 H 일 때, R5 는 하기로 독립하여 선택된 것이며
1. H;
2. Het2;
n은 0 또는 1로 독립하여 선택된 것이며;
Het1 은 1~3개의 N 원자를 가지는 비방향족 헤테로사이클로 정의되고; Het2 은 N, O, S와 같은 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 헤테로사이클(five-member heterocycle)로 정의되고; 알킬, 사이클로알킬 또는 NR6R7 은 치환 될 수 있는 Het1 및 Het2 에 있는 임의의 C 또는 N 위치로 통합 될 것이고;
R6 또는 R7 는 하기로부터 독립하여 선택된 것이며:
1. H;
2. C1~C3 알킬;
3. F를 가지는 C1~C3 알킬;
4. C3~C6 사이클로알킬;
R6 및 R7 은 C, O, N, S 원자를 통해 펜타-, 헥사-, 헵타-, 또는 옥타토믹 고리를 더 형성할 수 있다.
바람직하게는, Z는 N, L1은 NH이며,
R1은 바람직하게는 하기로부터 선택된 것이며:
1. 메틸, 에틸, 이소프로필, 터트-부틸;
2. 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실;
바람직하게는 R1 및 A는
바람직하게는
Figure 112013009603512-pct00003
로부터 선택된
Figure 112013009603512-pct00004
를 통해서 융합 고리를 형성하는 것이며
R2는 하기로부터 선택된 것이며:
1.H
2.메틸, 에틸, 이소프로필, 터트-부틸;
3.사이클로프로필;
4.F, Cl, Br;
5.CF3 .
바람직하게 C고리는 하기로부터 선택된 것이며:
Figure 112013009603512-pct00005
Figure 112013009603512-pct00006
Figure 112013009603512-pct00007
R3, R6, R7은 위에서 언급된 것과 같은 정의를 가지며; Het1은 위에서 언급된 것과 같은 정의를 가지며, Het2 은 치환된 이미다졸, 치환된 피라졸, 치환된 옥사졸, 치환된 트리아졸, 치환된 옥사졸리딘, 또는 치환된 티아졸로부터 선택된 것이다.
바람직하게는, 다른 실시예에서, 식 (I)을 갖는 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염, 전구 약물(prodrug), 또는 입체이성질체(stereoisomer)는 보다 바람직하게는 하기로부터 선택된 것이며:
Figure 112013009603512-pct00008
상기
X, Y, Z 는 N, CH 로부터 독립하게 선택된 것이며; D 고리는 1~3개의 N 원자를 가지는 헤테로사이클이며; A 고리가 달린 D의 축합 고리는:
Figure 112013009603512-pct00009
로부터 선택된 것이며
R1, R2, R3, R6, R7, n, L1, L2, Het1, Het2 는 위에서 언급된 것과 같은 정의를 가진다.
본 발명의 더 나아간 목적은 위에서 언급된 화합물의 적용을 생성하는 것이다.
위에서 언급된 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염, 입체이성질체(stereoisomer) 또는 그들의 전구 약물(prodrug)은 암의 치료 또는 예방을 위한 새로운 치료제(therapeutic agents)로 쓰일 수 있다.
또한 본 발명은 위장관 간질종양(Gastrointestinal stromal tumors) (GIST), 조직구 림프종(Histiocytic lymphoma), 비-소세포폐암(Non-small cell lung cancer), 소세포폐암(Small cell lung cancer), 폐 선암종(Lung adenocarcinoma), 편평상피성 폐암(squamous cell lung carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 간암(liver cancer), 피부암(skin cancer), 편평상피암(squamous cell carcinoma), 비인두암(nasopharyngeal carcinoma), 백혈병(Leukemia)등과 같은 과증식성(over-proliferative) 질병의 치료를 위해 유효한 양의 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
위에서 언급된 상기 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 본 발명의 염은 많은 암의 증식을 효과적으로 저해할 수 있으며, BCR-ABL, c-Kit, PDGF를 포함하는 단백질 키나아제를 저해하고, 항종양제로 사용될 수 있으며, 글리벡에 대항하는 임상적으로 유도된 내성을 극복한다. 당업자에게 이해될 수 있는 것처럼, 상기 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 본 발명의 염은 인간 암 또는 포유류 암을 포함하는 과증식성 질병(over proliferative disease)의 치료법에 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 K562의 이종이식모델의 체중에 대한 화합물 D747 염산염 (po,qd) 영향의 개략도;
도 2은 실시예 1에서 K562의 이종이식모델의 종양 부피에 대한 화합물 D747 염산염 (po,qd) 영향의 개략도;
도 3은 실시예 21에서 K562의 이종이식모델의 체중에 대한 화합물 D822 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 4은 실시예 21에서 K562의 이종이식모델의 종양 부피에 대한 화합물 D822 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 5은 실시예 17에서 K562의 이종이식모델의 체중에 대한 화합물 D767 메실레이트(po,qd) 및 화합물 D800 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 6은 실시예 17에서 K562의 이종이식모델의 종양 부피에 대한 화합물 D767 메실레이트(po,qd) 및 화합물 D800 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 7은 실시예 41에서 K562의 이종이식모델의 체중에 대한 화합물 D824 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 8은 실시예 41에서 K562의 이종이식모델의 종양 부피에 대한 화합물 D824 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 9은 실시예 41에서 BAF3-T315I의 이종이식모델의 체중에 대한 화합물 D824 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 10은 실시예 41에서 BAF3-T315I의 이종이식모델의 종양 부피에 대한 화합물 D824 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 11은 실시예 41에서 BAF3-T315I의 이종이식모델의 체중에 대한 화합물 D824 메실레이트(po,q2d) 영향의 개략도;
도 12은 실시예 41에서 BAF3-T315I의 이종이식모델의 종양 부피에 대한 화합물 D824 메실레이트(po,q2d) 영향의 개략도;
도 13은 실시예 48에서 K562의 이종이식모델의 체중에 대한 화합물 D856 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 14은 실시예 48에서 K562의 이종이식모델의 종양 부피에 대한 화합물 D856 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 15은 실시예 34에서 K562의 이종이식모델의 체중에 대한 화합물 D968 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
도 16은 실시예 34에서 K562의 이종이식모델의 종양 부피에 대한 화합물 D968 메실레이트(po,qd) 영향의 개략도;
본 발명에서 언급된 화합물에서, 임의의 변수(R1, R등과 같은)가 임의의 성분에서 한 번 이상 나타날 때, 정의는 그들이 발생할 때마다 다른 때에 나타나는 정의로부터 독립된 것이다. 또한, 조합이 안정한 화합물을 만드는 한, 치환기 및 다양한 조합을 허용한다. 그 치환기로부터 고리시스템(ring system)까지 가로지르는 선은 표시된 결합(bond)이 치환될 수 있는 고리의 임의의 원자에 연결될 수 있음을 의미한다. 만약 고리시스템이 다중 고리시스템이면, 이는 오직 결합이 인접한 고리의 임의의 적절한 탄소 원자에만 연결됨을 의미한다. 당업자는 화학적으로 안정하고 쉽게 얻을 수 있는 물질로부터 당업계의 기술 및 아래에 언급될 방법에 의해 합성될 수 있는 합성 화합물을 생성하기 위해 화합물 치환기 및 대체 유형을 선택할 수 있다. 만약 치환기 자체가 하나 이상의 기(group)로 대체되면, 이러한 기는 구조가 안정하기만 하면 같은 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자에 있을 수 있다.
본 발명에서, "알킬" 및 "서브-알킬"이라는 용어는 특정한 수의 탄소원자를 가지는 측쇄(branched-chain) 또는 직쇄(straight chain) 알킬기를 의미한다. 예를 들어, "C1 -C5 알킬"에서 "C1 -C5" 의 정의는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다. 예를 들어, "C1 -C5 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 터트-부틸, 이소부틸, 펜틸등을 포함한다. "사이클로 알킬" 이라는 용어는 특정한 수의 탄소 원자를 가지는 특정한 단일 포화 고리 알킬을 지칭한다. 예를 들어, "사이클로 알킬"은 사이클로프로필-, 메틸-사이클로프로필-, 2,2-디메틸-사이클로부틸-, 2-에틸-사이클로펜틸-, 사이클로헥실- 등을 포함한다.
본 발명에서, "헤테로 아릴기"이라는 용어는 6개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노사이클릭 고리 또는 각 고리가 6개 이하의 원자를 가지는 안정한 바이사이클릭 고리이다. 하나이상의 고리는 O, N 또는 S로부터 선택된 1~4개의 원자를 가지는 방향족 고리이다. 헤테로 아릴기는 이미다졸릴, 트리아콜릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피라다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴의 정의에 있어서, N 원자를 가지는 임의의 헤테로 아릴 N-산화 유도체가 또한 더해질 수도 있다. 헤테로 아릴 치환기가 바이사이클릭 고리이고 두 고리중 하나가 비방향족 또는 비-헤테로-원자 함유 고리인 경우, 이 바이사이클릭 고리는 방향족 고리 또는 헤테로 원자를 통해 융합된 것이다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 O, N, S와 같은 1~4개의 헤테로 원자를 가지는 5~6개의 원자를 가지는 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다. "헤테로사이클"은 위에서 언급된 헤테로 방향족 고리를 포함한다; 이는 또한 디하이드로 및 테트라하이드로 유사체를 포함한다. "헤테로사이클"은 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 1, 4-알킬-디옥시닐, 알킬 피롤리디닐, 디하이드로-이미다졸릴, 디하이드로-이소옥사졸릴, 디하이드로-이소 티아졸릴, 디하이드로-옥사디아졸릴, 디하이드로-옥사졸릴, 디하이드로-피라지닐, 디하이드로-피라졸릴, 디하이드로-피리딜, 디하이드로-피리미디닐, 디하이드로-피롤릴, 디하이드로-테트라졸릴, 디하이드로-티아디아졸릴, 디하이드로-티아졸릴, 디하이드로-티에닐, 디하이드로-트리아졸릴, 메틸렌 디옥시-벤조페논 아실 , 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오펜일 및 그들의 N-옥사이드 등을 더 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클 치환기의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 달성될 수 있다. 일 실시예에서, 헤테로사이클은 이미다졸릴, 피리딜, 1-피롤리돈, 2-피페리돈, 2-피리미돈, 2-피롤리돈, 티에닐, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴 등으로부터 선택된다.
당업자에 의해 이해되듯, 본 명세서에서 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
특별히 언급되지 않는 한, 알킬, 사이클로 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 헤테로사이클릭기는 치환 될 수 있거나 또는 치환될 수 없다. 예를 들어, C1 - C6 알킬기는 OH, 할로겐, 알콕실, 디알킬아미노, 또는 모르폴리닐, 피페리디닐기와 같은 헤테로사이클릭고리로부터 선택된 하나, 둘, 또는 셋의 치환기로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, Het는 4~7개의 원자를 가지는 단일고리 또는 바이시클릭고리를 형성할 수도 있다. 상기 바이시클릭고리는 각 고리가 4~7개의 원자를 포함하며 N 원자를 통해 Het를 연결시키며, N, O, S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 더 포함할 수도 있으며, 헤테로사이클로칸은 또한 R2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있다. 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하기의 헤테로사이클을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는 아래 그림의 R2로부터 선택된 하나 이상(바람직하게는 하나, 둘 또는 셋)의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있음을 기억해야 한다:
Figure 112013009603512-pct00010
본 발명은 식 (I)~(II)를 갖는 화합물의 자유형태(free form)에 관한 것이며, 또한 이는 그들의 제약적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다. 본 발명에서 구체적인 실시예는 양자화된 아민염이다.
그러므로, 본 발명에서 "제약적으로 허용된 염"은 유기산 또는 무기산과 함께 본 발명에 있는 염기성 화합물에 의해 형성된 비독성 정염을 의미한다. 예를 들어, 비독성 정염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산을 포함하는 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 레몬산(lemon acid), 아스코르브산, 배싱산(bashing acid), 말레산, 하이드록시-말레산(hydroxy-maleic acid), 페닐아세트산, 글루타민산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 파라톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄 디술폰산(ethane disulfonic acid), 옥살산, 하이드로에틸 술폰산(hydroxyethyl sulfonic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)등을 포함하는 유기산으로부터 얻은 것이다.
버그(Berg)등은 위에서 언급된 제약적으로 허용되는 염 또는 Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19에 있는 다른 전형적인 제약적으로 허용되는 염의 제조를 더 자세히 설명했다.
본 발명의 화합물은 실험과정에서 잘 입증되거나 또는 기사로 출판된 방법 외에 하기의 방법을 사용하는 것에 의해 제조될 수 있다. 그러므로, 아래의 합성 실험안은 오직 실험예의 개요이며 그 화합물 또는 임의의 특정한 치환기에 제한되지 않는다. 실험안에서 치환기의 개수는 청구항에서 명시된 개수에 따를 필요는 없다. 명확한 설명할 위해서, 오직 단일 치환기만을 보이는 식 (I)은 다중 치환체를 가지는 화합물을 허용할 수 있다.
실험안 A에서 보여지듯, 식 (I)의 화합물은 출발물질로 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용하여 5단계를 통해 합성된다.
실험안 A
Figure 112013009603512-pct00011

일 실시예에서, 본 발명은 인간 암 또는 포유류 암을 포함하는 과증식성 질병의 치료를 위해 식 (I)의 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다.
일 실시예에서, 또한 본 발명은 위장관 간질종양(Gastrointestinal stromal tumors) (GIST), 조직구 림프종(Histiocytic lymphoma), 비소세포폐암(Non-small cell lung cancer), 소세포폐암(Small cell lung cancer), 폐 선암종(Lung adenocarcinoma), 편평상피성 폐암(squamous cell lung carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 간암(liver cancer), 피부암(skin cancer), 편평상피암(squamous cell carcinoma), 비인두암(nasopharyngeal carcinoma), 백혈병(Leukemia)등과 같은 과증식성 질병의 치료 또는 예방에 사용되는 본 발명에서 고안된 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
일 실시예에서, 본 발명에서 만들어진 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염은 임상에서 또는 그들의 임상적 효능을 강화하는 연구중에서 다른 조절제와 함께 사용될 수 있고 그 조절제는 에스트로겐 수용체 조절제(estrogen receptor modulator), 안드로겐 수용체 조절제(androgen receptor modulator), 레티노이드 수용체 조절제(retinoid receptor modulator), 셀 독성/셀 저해제, 항증식제, 단백질 전이효소 저해제(protein transferase inhibitor), HMG-CoA 환원효소 저해제(HMG-CoA reductase inhibitor), HIV 단백질 키나아제 저해제(HIV protein kinase inhibitor), 역전사효소 저해제(reverse transcriptase inhibitor), 신생혈관 저해제(angiogenesis inhibitor), 세포 증식및 생존 신호 저해제(cell proliferation and survival signaling inhibitor), 세포주기 확인점 방해 약물(interference with the cell cycle checkpoint drug) 및 아폽토시스 유도제(apoptosis inducing agent), 세포독성 약물(cytotoxic drug), 단백질 타이로신 저해제, EGFR, VEGFR 저해제, 세린/트레오닌 단백질 저해제, Bcr-Abl 저해제, c-Kit 저해제, Met 저해제, Raf 저해제, MEK 저해제, MMP 저해제, 회전효소 저해제(topoisomerase ingibitor), 히스티딘 탈아세틸화효소 저해제(histidine deacetylase inhibitor), 프로테아좀 저해제(proteasome inhibitor), CDK 저해제, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제, MDM2 패밀리 단백질 저해제, IAP 패밀리 단백질의 저해제, STAT 패밀리 단백질의 저해제, PI3K 저해제, AKT 저해제, 인테그린 블록케이드 저해제(integrin blockade inhibitor), IFN-α, 인터루킨-12, COX-2 저해제, p53, p53 활성제, VEGF 항체, EGF 항체등과 같은 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염은 하기의 방법에 의해서 하기의 질병 뿐 아니라 하기에 열거되지 않은 다른 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다:
(1) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 유방암을 치료하는 방법. 상기 유방암은 침윤성 유방 관상피 내암(invasive ductal carcinoma), 침윤성 소엽암(invasive lobular carcinoma), 유방 관상피내암(ductal carcinoma in situ) 및 유방상피내암종(lobular carcinoma in situ)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
(2) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 호흡기관 암을 치료하는 방법. 상기 호흡기관 암은 소세포폐암(small-cell lung cacer), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 기관지 선종(bronchial adenoma), 흉막폐아세포종(pleuropulmonary blastoma)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
(3) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 뇌종양(brain cancer)을 치료하는 방법. 상기 뇌종양은 뇌간 및 서보큘라 신경교종(brainstem and subocular glioma), 소뇌 및 대뇌 성상세포종(cerebellum and cerebral astrocytoma), 뇌실막세포종(ependymal cell tumor), 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
(4) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 남성/여성 생식기관내의 암을 치료하는 방법. 상기 남성 생식기관내의 암은 전립선암(prostate cancer) 및 고환암(testicular cancer)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 여성 생식기관내의 암은 자궁내막암(endometrial cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 질 및 외음부의 암, 자궁 종양(uterine tumor)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
(5) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 소화관내의 암(cancers in the alimentary canal)을 치료하는 방법. 상기 소화관내의 암은 항문암(anal cancer), 대장암(colon cancer), 대장암, 식도암 스트레이트(esophageal cancer straight), 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 소장 또는 침샘암(small bowel or salivary gland cancer)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
(6) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 요도내의 암(cancers in the urethra)을 치료하는 방법. 상기 요도내의 암은 방광암(bladder cancer), 음경암(penile cancer), 신장암(renal cell carcinoma), 신우암(carcinoma of renal pelvis), 요관암(ureter cancer), 요도암종(carcinoma of urethra)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
(7) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 눈 내의 암(cancers in the eyes)을 치료하는 방법. 상기 눈 내의 암은 안내흑색종(intraocular melanoma) 및 망막아종(retinoblastoma)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
(8) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 간 내의 암(cancers in the liver)을 치료하는 방법. 상기 간 내의 암은 간세포종양(줄기세포종양의 섬유판 변형을 갖거나 또는 갖지 않거나), 담관암(bile duct carcinoma)(간내 담관암(Intrahepatic bile duct carcinoma)), 및 담관의 혼합 간세포 종양(mixed hepatocellular carcinoma of bile duct)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
(9) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 피부 내의 암(cancers in the skin)을 치료하는 방법. 상기 피부 내의 암은 편평상피암(squamous cell carcinoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 악성 흑색종(malignant melanoma), 피부암 내의 머크 세포(Merck's cells in skin cancer) 및 흑색종 세포 암(melanoma cells cancer)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
(10) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 두경부 내의 암(cancers in the head and neck)을 치료하는 방법. 상기 두경부 내의 암은 후두(larynx), 하인두(hypopharynx), 비인두(nasopharynx), 구인두(oropharynx)암 및 구순암(cancer of the mouth and lip)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
(11) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 림프종암(lymphoma cancer)을 치료하는 방법. 림프종암은 AIDS-관련 림프종(AIDS related lymphoma), 비 호킨 림프종(non Hochkin lymphoma), 피부 T-세포 림프종(cutaneous T cell lymphoma), 호킨스 질병(Hochkin's disease) 및 뇌림프종(central nervous system lymphoma)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
(12) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 육종암(sarcoma cancer)을 치료하는 방법. 육종암은 연부조직육종(soft tissue sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 악성섬유조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 림프액육종(lymphatic sarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
(13) 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유류 환자의 백혈병(leukemia)을 치료하는 방법. 백혈병은 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 급성 백혈병(acute leukemia), 만성림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 포레스트 세포 백혈병(forest cell leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 모발상 세포 백혈병(hairy cell leukemia)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
투여 및 복용 범위
표준 제약학적 기술(standard pharmacutical technology)에 근거하면, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 포유동물에 대한(바람직하게는 인간) 제약학적으로 허용되는 수용체, 보조제(accessory) 또는 희석제와 함께 제약학적 조합물에 사용 될 수 있다. 예를 들어, 구강, 직장, 국소(topical), 비경구(parenteral), 안구(ocular), 폐(pulmonary), 코(nasal), 장(intestine) 및 위가 사용될 수도 있다.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물을 사용하여 환자의 암을 치료하고 제어할 때, 투여된 본 발명의 화합물의 일일 경구 투여량은 약 0.1~500mg/day/kg 이다. 적절한 투여는 단일의 일일 투여 또는 하루에 두 번 내지 네 번으로 나눠진 투여 또는 서방성 형태의 투여이다. 가장 큰 포유류에서, 총 일일 투여량은 약 0.1 ~ 1500 mg/day/kg 체중이며, 바람직하게는 약 0.5 ~ 100 milligrams/day/kg 체중이다. 70kg 성인 사람의 경우에서, 총 일일 투여량은 일반적으로 0.5 ~ 100 mg/day/kg 체중이 될 것이다. 70kg 성인 사람의 경우에서, 총 일일 투여량은 약 1 밀리그램에서 약 500밀리그램까지 일 것이다. 특히 효능이 강한 화합물에서, 성인 사람에 투여량은 0.1 mg/day 만큼 낮을 수도 있다.
대사 산물-전구약물(Metabolites-Prodrugs)
본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 제약적 염의 대사산물, 및 본 발명에서 상기 화합물 또는 그들의 제약적 염으로 전환되는 전구약물은 본 출원서의 청구항에 포함되어있다.
병용 요법(Combination Therapy)
식 I~II 의 화합물은 질병 또는 유사 질병의 치료 및 개선에 유용하다고 알려진 다른 약물과 함께 사용될 수도 있다. 병용 요법에서, 이러한 다른 약물은, 투여 경로(route administration)에 의해서 및 보통 사용되는 양으로, 및 동시에 또는 연속하여 식 I~II의 화합물과 함께 투여될 수도 있다. 식 I~II의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 함께 사용될 때, 하나 이상의 다른 알려진 약물 및 식 I~II의 화합물을 함유한 제약적 조성물이 바람직하다. 병용 요법은 또한 식 I~II의 화합물 및 하나 이상의 다른 알려진 약물이 중첩된 스케줄로 투여되는 치료를 포함한다. 하나 이상의 다른 약물과 함께 쓰였을 때, 식 I~II의 화합물 및 다른 알려진 약물은 그들이 단독으로 사용되었을 때보다 낮은 투여량으로 사용될 수도 있다. 식 I~II의 화합물과 함께 사용된 약물 또는 유효 성분(active ingredient)은 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제(retinoid receptor modulator), 셀 독성/셀 저해제, 항증식제, 단백질 전이효소 저해제(protein transferase inhibitor), HMG-CoA 환원효소 저해제(HMG-CoA reductase inhibitor), HIV 단백질 키나아제 저해제(HIV protein kinase inhibitor), 역전사효소 저해제(reverse transcriptase inhibitor), 신생혈관 저해제(angiogenesis inhibitor), 세포 증식 및 생존 신호 저해제(cell proliferation and survival signaling inhibitor), 세포주기 확인점 방해 약물(interference with the cell cycle checkpoint drug) 및 아폽토시스 유도제(apoptosis inducing agent), 세포독성 약물(cytotoxic drug), 단백질 타이로신 저해제, EGFR, VEGFR 저해제, 세린/트레오닌 단백질 저해제, Bcr-Abl 저해제, c-Kit 저해제, Met 저해제, Raf 저해제, MEK 저해제, MMP 저해제, 회전효소 저해제(topoisomerase ingibitor), 히스티딘 탈아세틸화효소 저해제(histidine deacetylase inhibitor), 프로테아좀 저해제(proteasome inhibitor), CDK 저해제, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제, MDM2 패밀리 단백질 저해제, IAP 패밀리 단백질의 저해제, STAT 패밀리 단백질의 저해제, PI3K 저해제, AKT 저해제, 인테그린 블록케이드 저해제(integrin blockade inhibitor), IFN-α, 인터루킨-12, COX-2 저해제, p53, p53 활성인자 저해제, VEGF 항체, EGF 항체등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일 실시예에서, 식 I~II의 화합물과 함께 사용된 약물 또는 유효 성분(active ingredient)은 알데스류킨(Aldesleukin), 알렌드로네이트(Alendronate), 인터페론, 알리트레티노인(Alitretinoin), 알로퓨리놀(allopurinol), 알로퓨리놀 소디움(allopurinol sodium), 팔로노세트론 염산염(palonosetron hydrochloride), 헤멜(Hemel), 아미노 글루테티미드(amino glutethimide), 아미포스틴(amifostine), 암루비신(amrubicin), 앤 아크리딘(Ann acridine), 아나스트로졸(anastrozole), 돌라세트론(dolasetron), 아라네스프(Aranesp), 아글라빈(arglabin), 삼산화 비소(arsenic trioxide), 아로마신(Aromasin), 5 - N 시티딘, 아자티오프린(azathioprine), BCG 또는 BCG, 베스타틴 염산염(Bestatin hydrochloride), 베타메타존 아세테이트(betamethasone acetate), 베타메타존 소디움 포스페이트(betamethasone sodium phosphate), 벡사로텐(Bexarotene), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate), 브록수리딘(broxuridine), 보르테조밉(bortezomib), 부설판(busulfan), 칼시토닌(calcitonin), 알렘투주마브 캠패스(Alemtuzumab Campath), 카페시타빈(capecitabine), 카보플라틴(carboplatin), 카소덱스(Casodex), 세페존(cefesone), 시머스 IL(Seamus IL), DNR, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 클라드리빈, 인산 클로라이드(chloride phosphoric acid), 시타라빈(Cytarabine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 다카르바진(Dacarbazine), 악티노마이신 D, DNX, 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 포스페이트(dexamethasone phosphate), 에스트라디올 발러레이트(estradiol valerate), 세프디니르 인터루킨 2(cefdinir interleukin 2), 메틸프레드니솔론 아세테이트(Methylprednisolone acetate), 데슬로렐린(deslorelin), 덱스라족산(dexrazoxane), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 디푸루칸(Diflucan), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독시플루리딘(doxifluridine), 드로나비놀(dronabinol), 친 -166- 키토산 복합체(chin -166- chitosan complex), 엘리가드(eligard), 라스부리카제(rasburicase), 에피루비신 염산염(epirubicin hydrochloride), 아프레피탄트(aprepitant), 에피루비신(epirubicin), 알파-에포에틴(alfa-epoetin), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 엡타플라틴(Eptaplatin), 레바미솔(levamisole), 에스트라디올 제형(estradiol formulation), 17- β - 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 소디움(estramustine phosphate sodium), 에티닐에스트라디올(ethinylestradiol), 아미포스틴(Amifostine), 하이드록시 포스페이트(hydroxyl phosphate), 에토포포스(Etopophos), 에토포시드(etoposide), 파드로졸(Fadrozole), 타목시펜(tamoxifen), 필그라스팀(filgrastim), 피나스테라이드(finasteride), 플록수리딘(floxuridine), 플루코나졸(fluconazole), 플루다라빈(fludarabine), 5- 플루오린 BrdU a 포스페이트, 5- 플루오로우라실(5- fluorouracil), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플루타마이드(flutamide), 포메스테인(formestane), 시타라빈 염산염(Cytarabine hydrochloride), 포테무스틴(Fotemustine), 풀베스트란트(fulvestrant), 면역글로불린(immunoglobulin), 젬시타빈(gemcitabine), 젬투주맙 오조가마이신(gemtuzumab ozogamicin), 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 카무스틴 캡슐(carmustine capsule), 고세렐린(goserelin), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 에리트로-하이드록시 노닐 아데닌(erythro-hydroxy nonyl adenine), 하이드록시유레아(hydroxyurea), 이브리투모맙 튜세탄(Ibritumomab Tiuxetan), 아이다루비신(Idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 인터페론 α, IFN- α2, 인터페론 α-2A, 인터페론 α-2B, 인터페론 α-nl, IFN α-n3, 인터페론 β, 인터페론 γ-la, IL-2, 인터페론 A, 이레사(Iressa), 이리노테칸(Irinotecan), 카이트릴(Kytril), 버섯 폴리사카라이드 설페이트(mushroom polysaccharide sulfate), 레트로졸(letrozole), 류코보린(leucovorin), 류프로라이드(leuprolide), 류프로렐린 아세테이트(leuprorelin acetate), 레바미솔(Levamisole), 레보로테이션 폴린산 칼륨염(levorotation folinic acid calcium salt), 레보티록신 소디움(levothyroxine sodium), 레보티록신 소디움, 로무스틴(lomustine), 로니다민(lonidamine), 드로나비놀(dronabinol), 나이트로젠 머스터드(nitrogen mustard), 메코발라민(Mecobalamin), 메드록시프로제스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜팔란(melphalan), 에스테르화 에스트로겐(esterified estrogen), 6-메르캅토푸린(6-Mercaptopurine), 메스나(mesna), 메토트렉세이트(methotrexate), 아미노레불레닌 산 메틸 에스테르(aminolevulinic acid methyl ester), 밀테포신(miltefosine), 미노사이클린(minocycline), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토탄(mitotane), 미톡산트론 안트라퀴논(mitoxantrone anthraquinone), 트릴로스탄(Trilostane), 시트르산 아드리아마이신 리포솜(citric acid adriamycin liposome), 네다플라틴(Nedaplatin), 페그필그라스팀(Pegfilgrastim), 오프렐베킨(oprelvekin), 뉴포젠(neupogen), 닐루타미드(nilutamide), 타목시펜(tamoxifen), NSC-631570, 재조합체 인간 인터루킨 1- β, 옥트레오타이드, 온단세트론 염산염(Ondansetron hydrochloride), 하이드로프레드니손 경구 용액(hydroprednisone oral solution), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 프레드니손(prednisone), L-아스파라기나아제 엔자임 소디움 포스페이트제(L-asparaginase enzyme sodium phosphate preparation), 페가시스(Pegasys), 펜토스타틴(pentostatin), 피시바닐(Picibanil), 필로카프린 염산염(pilocarpine hydrochloride), THP 인접체(adjoin THP), 미스라마이신(mithramycin), 프로피머 소디움(porfimer sodium), 프레드니무스틴(prednimustine), 프레드니솔론 스테글레이트(Prednisolone Steaglate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레마린(Premarin), C 카파 엄빌리칼(C kappa umbilical), 재조합체 인간 에리스로포에틴(recombinant human erythropoietin), 랄티트렉스드(raltitrexed), 리비(Libby), 에티드로네이트 레늄-186(etidronate rhenium-186), 리툭시맙(rituximab), 레독손-A(Redoxon-A), 로모 펩타이드(Romo peptide), 필로카르핀 염산염정(pilocarpine hydrochloride tablet), 옥트레오타이드(octreotide), 사그라모스팀(Sargramostim), 세무스틴(semustine), 시조필란(Schizophyllan), 소부족세인(sobuzoxane), 메틸프리드니솔론(Methylprednisolone), 파포스 산(Paphos acid), 줄기세포 치료(stem cell therapy), 스트렙토조신(streptozocin), 소디움 클로라이드-89(strontium chloride -89), 레보티록신 소디움(levothyroxine sodium), 타목시펜(tamoxifen), 탐스로신(tamsulosin), TNF-알파(TNF-alfa), 타스토락톤(tastolactone), 도세탁셀(docetaxel), 테세류킨(teceleukin), 테모졸로마이드(temozolomide), 테니포사이드(teniposide), 프로피온산 테스토스테론(propionic acid testosterone), 테스토스테론 프로피오네이트(testosterone propionate), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 갑상샘 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone), 틸루드론산(Tiludronic acid), 토포테칸(topotecan), 토레미펜(toremifene), 토시투모맙(tositumomab), 트라스투주맙(trastuzumab), 트레오설판(Treosulfan), 빅토리아 A 산(Victoria A acid), 메토트렉사트정(methotrexate tablet), 쓰리 메틸 멜라민(three methyl melamine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트렙토렐린(triptorelin), 더블 하이드록시 아세트산(double hydroxy acetic acid), 트렙토렐린의 나프탈렌(Naphthalene of triptorelin), UFT, 우리딘(uridine), 발루비신(valrubicin), 베스날리논(vesnarinone), 알칼리(alkali), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(Vindesine), 비노렐빈(Vinorelbine), 비룰리진(virulizin), 덱스트랄 라족산(dextral razoxane), 지노스타틴 에스테르(Zinostatin ester), 온단세트론(ondansetron), 파클리탁셀(paclitaxel), 아콜비펜(acolbifene), 인터페론 r-lb, 아피니텍(affinitak), 아미노프레린(aminopterin), 아족시펜(Arzoxifene), 아소프리스닐(Asoprisnil), 아타메스테인(atamestane), 아트라센탄(atrasentan), BAY 43-9006, 아바스틴(Avastin), CCI-779, CDC-501, 세레브렉스(Celebrex), 세툭시맙(cetuximab), 크리스나톨(crisnatol), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 데시타빈(decitabine), DN-101, 독소루비신-MTC(Doxorubicin-MTC), dSLIM, 두타스테라이드(dutasteride), 에도테카린(edotecarin), 에플로르니틴(eflornithine), 엑사테칸(Exatecan), 펜레티나이드(Fenretinide), 히스타민 염산염(histamine hydrochloride), 홀뮴-166(holmium-166), DOTMP, 이반드로네이트(ibandronate), IFN -γ, 인트론-PEG(intron-PEG), 익사베필론(ixabepilone), 인트론 키홀 쉐이프드 헤모시아닌(intron keyhole shaped hemocyanin), L-651582, 란레오타이드(Lanreotide), 라소폭시펜(lasofoxifene), 리브라(Libra), 로나파밉(lonafamib), 미프록시펜(Miproxifene), MS-209, 리포솜 MTP-PE(liposome MTP-PE), MX-6, 나파레린(Nafarelin), 네모루비신(Nemorubicin), 네오바스타트(Neovastat), 노라트렉스드(Nolatrexed), 아올리모센(Aolimosen), 온코-TCS(onco-TCS), 오시뎀(osidem), 파클리탁셀 폴리 글루타믹산 에스테르(paclitaxel poly glutamic acid ester), 파미드로네이트 디소디움 인젝션(pamidronate disodium injection), PN-401, QS-21, R -1549, 랄록시펜(raloxifene), 란피르나아제(ranpirnase), 13-시스-빅토리아 A산(13-cis-Victoria A acid), 사트라플라틴(satraplatin), 세오칼시톨(seocalcitol), T-138067, 타세바(Tarceva), DHA-PTX, 티모신 알파1(thymosin α1), 피라조푸린(Pirazofurin), 티피파르닙(tipifarnib), 티라파자민(tirapazamine), TLK-286, 토레미펜, 트랜스 MID-lo7R, 발스포다르(valspodar), 바프레오타이드(vapreotide), 바탈라닙(vatalanib), 베르테포르핀(verteporfin), 빈플루닌(Vinflunine), Z-100 및 졸레드론산(Zoledronic acid) 또는 그들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가적인 설명은 하기로 구성된다, 그러나 이런 실시예는 발명의 보호 범위에(protection scope) 제한되어 쓰이지 않을 수 있다.
3-(2-(2-( 사이클로프로필아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸 -N-(3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드
Figure 112013009603512-pct00012
단계 1. 5-(4-메틸-1 H- 이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민
Figure 112013009603512-pct00013
한 쪽 끝이 막힌 압력 튜브(pressure tube)에서, 190mg의 CuI (1mmol), 1.64g의 4-메틸-1H-이미다졸 (20mmol), 3.25g의 Cs2CO3(10mmol)을 첨가하고 질소 대체물(Nitrogen replacement)을 첨가한 후에, 2.40g의 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (10 mmol), 350mg의 1-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)에탄온(2mmol)을 첨가하고 30mL의 DMF를 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 110 oC 에서 밀봉된 상태로 18시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 후에, 용매는 진공상태에서 제거되고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.19 g의 목적 생성물(91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d-DMSO), δ 8.06 (s, 1H), 7.35 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 5.87 (br, 2H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 242 (M+ + H+)
단계 2. 3- 요오도 -4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 .
Figure 112013009603512-pct00014
20mL의 SOCl2에 있는 628 mg의 3-요오도-4-메틸벤조산 (2.2 mmol)로 DMF 2방울을 첨가하고 2시간 동안 환류하였다. SOCl2의 진공증발건조(vacuum evaporation) 후에, 6.0mL의 무수 THF(anhydrous THF)를 첨가하고, 옅은 노랑색(pale yellow) 용액을 얻었다. 단계 1에서 얻은 생성물을 6.0 mL의 무수 THF에 있는 524 mg의 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (2.0 mmol)에 용해하고, 10 mmol의 Et3N을 첨가하고, 이전에 준비된 옅은 노랑색 용액을 모두 첨가될 때까지 한방울씩 첨가하였다. 반응혼합물(reaction mixture)은 한 시간 동안 실온으로 온도가 증가하였다. 반응을 소금물의 첨가와 함께 ?칭하였고(quenched), 에틸 아세테이트(EtOAc)와 함께 추출하였다. 조합된 추출물 유기층을 건조되고 진공상태에서 농축하였다, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 873 mg의 목적 생성물(90%)을 수득하였다.
MS (ESI), m/z: 486 (M+ + H+).
단계 3. 3-에티닐-4-메틸- N- (3-(4-메틸-1 H- 이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 페닐)벤즈아마이드.
Figure 112013009603512-pct00015
한 쪽 끝이 막힌 압력 튜브(pressure tube)에서, 3.0 mL 아세토니트릴 중의 1.0 mL의 Et3N, 19 mg의 Cu I (0.1 mmol), 7 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (0.01 mmol), 500 mg의 트리메틸실일아세틸렌 (5.0 mmol), 단계 2로부터 얻은 485 mg의 3-요오도-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (1.0 mmol)를 첨가하고, 질소 대체물을 첨가한 후에, 혼합물을 80 oC 에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 후에, 용액을 2 cm 실리카겔 컬럼에 의해 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 3번 세척하고, 5 ml의 메탄올에 더 용해된 갈색 고체로 농축하였다. 그 다음에 용액에 980 mg K2CO3을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 용액은 컬럼 크로마토그래피로 농축하여 344 mg의 목적 생성물(90%)을 수득하였다.
MS (ESI), m/z: 384 (M+ + H+).
단계 4. 5- 브로모 -N- 사이클로프로필피리미딘 -2-아민
Figure 112013009603512-pct00016
한 쪽 끝이 막힌 압력 튜브(pressure tube)에서, 3.0 mL 에탄올에 285 mg의 사이클로프로필아민 (5.0 mmol) 및 193 mg의 5-브로모-2-클로로피리미딘 (1.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80 oC까지 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 203mg의 고체 생성물은 직접 사용(direct use)을 위해 여과에 의해서 수거하여 수율 95%를 얻었다.
MS (ESI), m/z: 215 (M+ + H+).
단계 5. 3-(2-(2-( 사이클로프로필아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸- N- (3-(4- 메틸 - 1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D747 )
Figure 112013009603512-pct00017
한 쪽 끝이 막힌 압력 튜브(pressure tube)에서, 192 mg의 단계 3 생성물, 3-에티닐-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 페닐)벤즈아마이드 (0.5 mmol), 107 mg의 단계 4 생성물, 5-브로모-N-사이클로프로필피리미딘-2-아민 (0.5 mmol), 19 mg의 CuI (0.1 mmol), 2.2 mg의 Pd(OAc)2 (0.01 mmol), 2.8 mg의 PCy3 ( 0.01 mmol), 3.0 mL의 DMF, 193 mg의 DIPEA (1.5 mmol), 질소 대체물을 첨가한 뒤에, 용액을 12시간 동안 60 oC까지 가열하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ ppm 10.69 (s, 1H), 8.54 (br, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (m, 2 H), 7.93 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 0.71 (m, 2H), 0.53 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 517 (M+ + H+).
N- (3-(1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-(2-( 사이클로프로필아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸벤즈아마이드 ( D729 )
Figure 112013009603512-pct00018
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ ppm 10.73 (s, 1H), 8.55 (br, 2H), 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 503 (M+ + H+).
4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-(2-( 메틸아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D800 )
Figure 112013009603512-pct00019
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ ppm 10.69 (s, 1H), 8.52 (br, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1 H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI), m/z: 505 (M+ + H+).
3-(2-(2-( 에틸아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D755 )
Figure 112013009603512-pct00020
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ ppm 10.69 (s, 1H), 8.52 (br, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1 H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI), m/z: 505 (M+ + H+).
4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D797 )
Figure 112013009603512-pct00021
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 1.51 (4H, s), 1.62 (2H, s), 2.16 (3H, s), 3.77 (4H, s), 7.47 (2H, s), 7.70 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.15 (3H, m), 8.28 (1H, s), 8.53 (2H, s), 10.66 (1H, s). MS(ESI), m/z: 545 (M+ + H+).
3-(2-(6-아미노피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸- N- (3-(4-메틸-1 H- 이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (D827)
Figure 112013009603512-pct00022
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.53 (3H, s), 6.48 (2H, s), 7.54 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J=8.0, 3.2 Hz), 8.13 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.18 (2H, s), 8.31 (1.0H, s), 10.68 (1H, s). MS(ESI), m/z: 476 (M+ + H+).
3-(2-(2-( 사이클로프로필아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D825 )
Figure 112013009603512-pct00023
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 0.51 (2H, s), 0.70 (2H, d, J=5.6 Hz), 2.42 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.75 (2H, m), 3.60 (6H, br), 7.48 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (2H, m), 8.09 (2H,m), 8.21 (1H, s), 8.54 (2H, s), 10.51 (1H, s). MS(ESI), m/z: 549 (M+ + H+).
3-(2-(3 H- 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸-1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D833 )
Figure 112013009603512-pct00024
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.18 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.49 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.74 (1H, s), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.20 (4H, mHz), 8.30 (1H, s), 8.59 (1H, s), 10.72 (1H, s). MS(ESI), m/z: 501 (M+ + H+).
4- 메틸 - N- (4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-( 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D856 )
Figure 112013009603512-pct00025
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.17 (3H, s), 2.37 (8H, m), 2.60 (3H, s), 3.57 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J= 8.0, 3.29 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.00 Hz), 8.21 (2H, dd, J=4.2, 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.58 (1H, d, J=2.00 Hz), 10.56 (1H, s). MS(ESI), m/z: 533 (M+ + H+).
3-(2-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D828 )
Figure 112013009603512-pct00026
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 1.23 (4H, m), 1.71 (3H, m), 2.17 (2H, s), 2.54 (3H, s), 4.40 (1 H, q, J=7.0 Hz), 7.51 (2H,m), 7.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=7.48 Hz), 8.14 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.68 (1H, s). MS(ESI), m/z: 559 (M+ + H+).
4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-(2-( 페닐아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D809 )
Figure 112013009603512-pct00027
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.18 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.02 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.32 (2.0H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.75 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J= 8.0, 3.2 Hz), 8.17 (2H, s), 8.21 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.72 (2H, s), 10.06 (1H, s), 10.71 (1H, s). MS(ESI), m/z: 553 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D832 )
Figure 112013009603512-pct00028
실시예8의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.18 (3H, s), 2.58 (3H, s), 6.53 (1H, q, J=1.71 Hz), 7.53 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J= 8.0, 3.2 Hz), 8.20 (3H, m), 8.31 (1H, s), 8.46 (1H, s), 10.70 (1H, s), 11.95 (1H, s). MS(ESI), m/z: 500 (M+ + H+).
3-(2-(2-(2- 하이드록시에틸아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸-1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D820 )
Figure 112013009603512-pct00029
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.19 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.41 (2H, m), 3.53 (2H, m), 4.73 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.63 (1H, s), 7.74 1H, s), 7.91 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.16 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.71 (1H, s). MS(ESI), m/z: 521 (M+ + H+).
N- (3-(1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -3-(2-(피라졸로[ 1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D819 )
Figure 112013009603512-pct00030
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.61 (3H, s), 6.85 (1.0H, d, J=2.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J=8.0, 3.2 Hz), 8.23 (2H, m), 8.35 (3H, d, J=2.4 Hz), 8.73 (1H, d, J=2.00 Hz), 9.59 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.77 (1H, s). MS(ESI), m/z: 487 (M+ + H+).
4- 메틸 - N- (3-(3- 메틸 -1 H- 1,2,4- 트리아졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-(피라졸로[ 1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D818 )
Figure 112013009603512-pct00031
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.40 (3H, s), 2.60 (3H, s), 6.85 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.99 (2H, m), 8.26 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.64 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.32 (1H, s), 9.58 (1H, d, J=1.2 Hz), 10.80 (1H, s). MS(ESI), m/z: 502 (M+ + H+).
3-(2-( 이미다조[1,2- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D799 )
Figure 112013009603512-pct00032
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.19 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.50 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.97 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.22 (2H, d, J=2.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.73 (1H, s). MS(ESI), m/z: 501 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸-1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D767 )
Figure 112013009603512-pct00033
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 13.95 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (s, 3H), 8.18 (s, 1 H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1 H), 2.60 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 501 (M+ + H+).
N- (3-(1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸벤즈아마이드 ( D831 )
Figure 112013009603512-pct00034
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 13.92 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 2 H), 8.21 (s, 3H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 2.58 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 487 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(3- 메틸 -1 H- 1,2,4- 트리아졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D835 )
Figure 112013009603512-pct00035
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 13.92 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26 (m, 3 H), 7.97 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 502 (M+ + H+).
3-(2-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5- a ]피리미딘-6-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D798 )
Figure 112013009603512-pct00036
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.17 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.48 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.98 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.15 (1H, s), 8.22 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.78 (1H, s), 9.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.88 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.74 (1H, s). MS(ESI), m/z: 502 (M+ + H+).
4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-( 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D822 )
Figure 112013009603512-pct00037
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.18 (3H, s), 2.59 (3H, s), 6.84 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.16 (1H, s), 8.21 (2H, d, J= 2.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.34 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J= 2.4 Hz), 9.57 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.74 (1H, s). MS(ESI), m/z: 502 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D821 )
Figure 112013009603512-pct00038
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 13.94 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26 (m, 3 H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.0,2.0 Hz, 1 H), 7.64 (m, 3H), 2.59 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 421 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D824 )
Figure 112013009603512-pct00039
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 13.92 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17 (m, 3 H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.0,2.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.10 (brs, 8H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 533, (M+ + H+).
3-(2-(2-(( S )-2,3- 디하이드록시프로필아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4-메틸- N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D834 )
Figure 112013009603512-pct00040
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.31 (3H, s), 2.98 (1H, s), 3.65 (2H, br), 4.57 (1H, s), 4.78 (1H, s), 7.49 (4H, br), 7.70 (1H, br), 7.99 (2H, m), 8.22 (4H, s), 8.50 (2H, s), 10.67 (1H, s). MS(ESI), m/z: 551 (M+ + H+).
3-(2-(2-( 디에틸아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸-1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D807 )
Figure 112013009603512-pct00041
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ ppm 10.65 (s, 1H), 8.54 (br, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (m, 3H), 7.88 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 6H). MS (ESI), m/z: 533 (M+ + H+).
3-(2-(2-( 터트 - 부틸아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D806 )
Figure 112013009603512-pct00042
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 10.69 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). MS(ESI), m/z: 533, (M+ + H+).
3-(2-(2-( 이소프로필아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D752 )
Figure 112013009603512-pct00043
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 10.69 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS(ESI), m/z: 519, (M+ + H+).
3-(2-(2- 아미노피리미딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일)-5-(트리플루오로메틸) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D803 )
Figure 112013009603512-pct00044
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 10.69 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.31 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 7.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 477, (M+ + H+).
4- 메틸 - N- (4-( 모폴리노메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-( 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D931 )
Figure 112013009603512-pct00045
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.39 (4H, brs), 2.59 (3H, s), 3.61 (6H, m), 6.85 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (2H, dd, J=4.2, 1.6 Hz), 8.34 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.58 (1H, d, J=1.2 Hz), 10.56 (1H, s). MS(ESI), m/z: 520 (M+ + H+).
N- (4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -3-(2-( 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D942 )
Figure 112013009603512-pct00046
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 2.39 (10H, m), 2.59 (3H, s), 3.49 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.36 (1H, br), 6.85 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.58 (1H, d, J=1.2 Hz), 10.55 (1H, s). MS(ESI), m/z: 563 (M+ + H+).
( S )- N- (4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -3-(2-( 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D940 )
Figure 112013009603512-pct00047
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 1.62 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.12 (6H, s), 2.38 (1H, m), 2.59 (4H, m), 2.61 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.56 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (2H, s), 8.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.56 (1H, d, J=1.2 Hz), 10.55 (1H, s). MS(ESI), m/z: 547 (M+ + H+).
N- (3- 터트 -부틸-5-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-4- 메틸 -3-(2-( 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D941 )
Figure 112013009603512-pct00048
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 1.34 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.59 (3H, m), 6.84 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.40 (1H, br), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, s), 7.97 (2H, m), 8.08 (1H, br), 8.21 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.57 (1H, d, J=1.2 Hz), 10.42 (1H, s). MS(ESI), m/z: 489 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸-1-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D967 )
Figure 112013009603512-pct00049
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), 13.95 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (m, 2 H), 8.06 (m, 2H), 7.94 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 433 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )- N- (3- 터트 -부틸-5-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-4- 메틸벤즈아마이드 ( D968 )
Figure 112013009603512-pct00050
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 13.95 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 2H), 7.30 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.34 ( s, 9H). MS(ESI), m/z: 489 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )- N- (3- 플루오로 -5-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-4- 메틸벤즈아마이드 ( D963 )
Figure 112013009603512-pct00051
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 13.94 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J= 10 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 451 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )- N- (3- 클로로 -5-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸-1-일) 페닐 )-4- 메틸벤즈아마이드 ( D964 )
Figure 112013009603512-pct00052
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 13.94 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 2 H), 7.49 (s, 2H), 7.36 (s, 1 H), 2.57 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 468 (M+ + H+).
( R )- N- (4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -3-(2-( 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 ( D943 )
Figure 112013009603512-pct00053
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 1.62 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.12 (6H, s), 2.37 (1H, m), 2.59 (4H, m), 2.61 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.56 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (2H, s), 8.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.56 (1H, d, J=1.2 Hz), 10.55 (1H, s). MS (ESI), m/z: 547 (M+ + H+).
( S )-3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )- N- (4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸벤즈아마이드 ( D966 )
Figure 112013009603512-pct00054
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 13.95 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (m, 3H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.88 (br, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.91 (s, 4H), 1.70 (m, 2H). MS(ESI), m/z: 547 (M+ + H+).
( R )-3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )- N- (4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸벤즈아마이드 ( D965 )
Figure 112013009603512-pct00055
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 13.95 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (m, 3H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.88 (br, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.91 (s, 4H), 1.71 (m, 2H). MS(ESI), m/z: 547 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )- N- (4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 ( D1072 )
Figure 112013009603512-pct00056
실시예 1의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 10.62 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21-8.23 (m, 3H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.39 (br, 8H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI), m/z:.519 (M+ + H+).
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 디메실레이트 ( D824 디메실레이트 )
Figure 112013009603512-pct00057
500 mL의 둥근 플라스크에 담긴 150 mL의 에탄올에 있는 3.1 g의 D824 (5.83 mmol)에 2.24 g의 메탄술폰산(methanesulfonic acid) (23.31 mmol)을 적가한다. 반응 혼합물은 가열되어 끓는 때에 맑게 변한다. 4시간 동안 환류한 후에, 반응을 실온까지 냉각한다. 그리고 백색 고체를 여과 후 에탄올로 3번 세척하고 수거하였다. 그런 뒤 진공에서 더 건조한 후에 옅은 노랑색 고체로 3.86g의 생성물을 얻었다(90%).
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 10.66 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.19 (br, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (br, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 6H). MS (ESI), m/z:.533 , 627
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 디염산염 ( D824 디염산염)
Figure 112013009603512-pct00058
혼합물로 염산염 기체(gas)가 주입된 250 mL의 둥근 플라스크에 담긴 100 mL의 에탄올에 3.0 g의 D824 (5.64 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 맑게 변하고 16시간 동안 교반 후에, 노란색 고체가 침전한다. 고체를 에탄올로 3번 세척하였고 수거하였으며 진공에서 건조하여 2.63 g 의 목적 생성물을 수득한다(82%).
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 11.36 (br, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.18-8.23 (m, 3H), 8.04 (br, 1H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.15 (br, 2H), 3.55 (m, 6H), 3.08 (br, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI), m/z:.533
4- 메틸 - N- (3-(3- 메틸 -1 H- 1,2,4- 트리아졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-(피라졸로[ 1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 메실레이트 ( D818 메실레이트 )
Figure 112013009603512-pct00059
실시예41의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 502
N- (3-(1 H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -3-(2-(피라졸로[ 1,5- a ]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 메실레이트 ( D819 메실레이트 )
Figure 112013009603512-pct00060
실시예41의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ ppm 10.93 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 487
3-(2-(2-( 사이클로프로필아미노 )피리미딘-5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 트리메실레이트 ( D825 트 리메실레이트 )
Figure 112013009603512-pct00061
실시예41의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, D20), δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.54 (br, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.70 (s, 9H), 2.45 (br, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.08 (t, J=6.8 Hz, 1H), 0.78 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.49 (s, 2H). MS (ESI), m/z: 549, 644
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )-4- 메틸 - N- (3-(3- 메틸 -1 H- 1,2,4- 트리아졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드 메실레이트 ( D835 메실레이트 )
Figure 112013009603512-pct00062
실시예41의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.22-8.27 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 502
3-(2-(1 H- 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 에티닐 )- N- (3- 터트 -부틸-5-(4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-4- 메틸벤즈아마이드 메실레이트 ( D968 메실레이트 )
Figure 112013009603512-pct00063
실시예41의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ ppm 13.96 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.58 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22-8.24 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI), m/z: 489
4- 메틸 -N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 에티닐 ) 벤즈아마이드 디메실레이트 ( D856 디메실레이트 )
Figure 112013009603512-pct00064
실시예41의 과정과 비슷한 과정을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ ppm 10.63（s, 1H）, 9.58 (s, 1H), 8.72 (d,J=2.0Hz,1H),8.34 (d,J=2.0Hz,1H), 8.25 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H),7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.41-3.47 (m, 4H), 3.07-3.23 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.60 (s, 3H),2.36 (s,6H). MS (ESI), m/z: 533 , 627
서로 다른 농도에서 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물((1x10-10 ~ 1x10-5M)은 개별적으로 K562 (인간 CML 세포주), MOLT-4 (인간ALL세포주), U937 (인간 CML 세포주), MEG-01(인간 CML세포주), L78 (인간 폐암 세포주), Ba/F3-T315I (Bcr-AblT315I 및 STI571-내성 세포주로 형질전환된 마우스 Pro-B세포들)인 6개의 세포주(cell line)가 적용되어 72시간 동안 배양되었다. 72시간 동안의 배양 후에, 세포 증식(cell proliferation)은 MTT 검정 또는 CCK8 검정에 의해 결정되었고, 4시간 배양이 더 수행되고, 570 nm (CCK8, 450nm, 650 nm)에서 흡광도가 엔자임 마이크로플레이트 리더(enzyme Microplate Reader)에 의해서 측정되었다. 그 결과는 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물의 치료가 서로 다른 모든 세포들에서 MTT의 흡수를 명백히 감소시킬 수 있었으며 위에서 언급된 세포들, 특히 K562 세포(인간 CML 세포주) 및 Ba/F3T315I ( Bcr-AblT315I 및 STI571-내성으로 형질전환된 마우스 Pro-B 세포들)의 증식을 상당히 저해할 수 있었다는 것을 보여줬고, 저해는 투여량 의존적이었다. 세포 증식에 대한 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물의 저해 효능에 근거하면, IC50 값(value)은 표1 및 표2에 계산 및 요약되었다(사용된 화합물들은 실시예 1-40에 의해 합성되었고, 화합물들은 표1에 약물번호시리즈(Drug No. series)로 표시되었다.).
[표 1]
종양세포 증식에 대한 일부 화합물의 IC50 값(표시가 없으면 단위는μM이다.)
Figure 112013009603512-pct00065

주: K562R: 이미티닙-내성 세포주이며, 유도를 통해 특허출원인 그들자신으로부터
얻어진 것이었으며, 이 세포주는 출원일로부터 20년내에 풀리는 것이 보장 될 수 있다. Ba/F3-T315: BCR/ABL (T315I의 돌연변이)을 안정하게 발현하는 Ba/F3 세포주. 이 세포주는 특허출원인 그들자신으로부터 얻어진 것이었으며, 이 세포주는 출원일로부터 20년내에 풀리는 것이 보장 될 수 있다.
[표 2]
Ba/F3세포들(T315I Bcr-Abl 및 STI571-내성의 돌연변이를 가짐)의 세포 증식에 대한 일부 화합물의 IC50 (μM) 값
Figure 112013009603512-pct00066
K562 세포들(네이티브 Bcr-Abl을 발현하는 인간 CML 세포주)은 각 BALB/C-nu 누드 마우스(nude mouse)의 오른쪽 옆구리에 접종되었으며(5x106 세포/ 마우스), 평균 종양 부피가 100-200 mm3에 이를 때, 마우스들은 그룹지어졌고, 경구로 투여되었다. 각 화합물의 투여량은 0, 2, 5, 25 및 50mg/kg/, po, qd 의 범위 내에서 달라졌고, 각 그룹은 8~10마리의 마우스들을 가졌다. 종양 부피와 체중은 2일마다 한번씩 모니터되었다(각 그룹에서, 종량 부피 및 체중은 하루의 시작에 기록되었다.) 종양 부피는 π/6*a*b*b.L×W2/2(a 및 b는 각각, 종양의 길이 및 폭이다)로 계산되었다. 데이터는 D747의 염산염 형태, D822, D767, D800의 메실레이트 형태 및 D824의 디메틸레이트(dimethlyate) 형태는 체중 감소를 유발하지 않았다는 것을 보였다. 이러한 화합물들은 좋은 항-종양 활성을 보였으며 체중 증가는 이러한 화합물들의 유효한 투여량에서 관찰 될 수 있었다. D747의 염산염 형태, D822, D767, D800의 메실레이트 형태 및 D824의 디메틸레이트 형태는 각각 25, 25, 25, 25 및 5mg/kg의 투여량에서 종양 성장을 완벽히 저해할 수 있었으며 종양 세포를 근절하고 종양을 치유할 수 있었다. D747의 염산염 형태 및 D822의 메실레이트 형태는 이마티닙보다 더 좋은 항-종양 효과를 보였다. 그 결과는 도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 도면에 보여졌다.
Ba/F3-Bcr/ABL-T315I 세포들은 각 SCID 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 접종되었다(2x106 cells/ 마우스). 평균 종양 부피가 300-500 mm3에 이를 때, 마우스들은 그룹지어졌고, 경구로 투여되었다. 서로 다른 투여량 그룹 및 투여 간격이 50mg/kg, 20mg/kg, 및 10mg/kg, po, q2d 또는 qd로 세팅되었고, 각 그룹은 8~10마리의 마우스들을 가졌다. 종양 부피와 체중은 2일마다 한번씩 모니터되었다(각 그룹에서, 종량 부피 및 체중은 하루의 시작에 기록되었다.) 종양 부피는 π/6*a*b*b.L×W2/2(a 및 b는 각각, 종양의 길이 및 폭이다)로 계산되었다. 그 결과는 25 mg/kg, po, q2d 또는 qd의 투여량에서 D824의 디메실레이트 형태가 체중 증가를 돕고 종양 성장을 거의 완벽하게 억제할 수 있었다는 것을 보였다. D856의 디메실레이트 형태들 및 D968의 메틸레이트(methylate) 형태는 20mg/kg, po, q2d 또는 qd의 투여량에서 종양 성장을 저해할 수 있었다. 그 결과는 도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16의 도면에 보여졌다.
레트에서 약물동력학(Pharmacokinetics) 및 생체이용율(bioavailability). SD레트들은(수컷2마리 및 암컷 2마리) 각각 경구 섭식(oral gavage)(25 mg/kg) 또는 정맥내주사(intravenous injection) (2.5~10 mg/kg)를 통해서 한번 투여되었다. 혈액 샘플들은 투여 후 적절한 시점에 얻어졌고, 헤파린-항응고제를 첨가하고, 혈액 샘플들의 상층액이 얻어졌고(3000rpm, 10분) HPLC-MS 분석을 위해 -20oC에서 보관되었다. 아세토니트릴을 포함한 단백질-침전 과정 후, 상층액은 HPLC-MS을 이용한 분석을 위해 3000rpm, 10분과정 이후에 얻어졌다. 그 데이터는 구획모델(compartment model) 및 비-구획모델(non-compartment model)의 파라미터들(parameters)을 각각 얻기 위해 DAS2.0 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 생체이용율은 AUC데이터에 따라서 계산되었다. 화합물 D747, D752, D755, D767, D800, D822, D824, D831, D856 및 D825의 상응하는 제약적으로 허용된 염은 적절한 약물동력학 파라미터들을 가졌으며 그들은 추가적인 체내(in vivo ) 약력학(pharmacodynamic)연구에 적합하다. 그 결과는 표3에 요약되어있다.
[표 3]
일부 화합물의 약물동력학 데이터
Figure 112013009603512-pct00067
Figure 112013009603512-pct00068

위의 상세한 설명은 본 발명의 실시예를 위한 세부 사항 및 구체적인 설명이나, 본 발명의 범위에 대한 한정으로 이해되지 않을 수도 있다. 당해 기술 분야의 통사의 지식을 가진 자는 본 발명의 보호범위에 포함되어야 하는 본 발명의 취지 내의 많은 동등한 변경물 및 개량물을 만들 수 있었을 것에 특히 주의해야 한다.

Claims (13)

  1. 식 (I)을 갖는 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염, 또는 입체이성질체(stereoisomer)로서,
    Figure 112015083469796-pct00108

    상기 L2은 -CONH- 또는 -NHCO- 로 독립하여 선택된 것이며;
    R1은 1~3개의 N 원자를 가지는 축합(fused) 펜타-헤테로사이클을 형성하기 위해 Z 원자 부위에 L1을 통해 A 고리를 축합 할 수 있는 기(group), 즉
    Figure 112015083469796-pct00109
    로부터 독립하여 선택된 것이며, 상기
    Figure 112015083469796-pct00110
    는
    Figure 112015083469796-pct00120
    이고;
    R2는 메틸이며;
    R3 는 CF3이고;
    R5 이 H 일 때, R4 는 (CH2)n-Het1로부터 독립하여 선택된 것이며;
    또는, R4 이 H 일 때, R5 는 Het2로부터 독립하여 선택된 것이며;
    상기 n은 0 또는 1로 독립하여 선택된 것이며;
    Het1 은 1~3개의 N 원자를 가지는 비방향족 헤테로사이클로 정의되고,
    Figure 112015083469796-pct00112
    ,
    Figure 112015083469796-pct00113
    ,
    Figure 112015083469796-pct00114
    , 또는
    Figure 112015083469796-pct00115
    로 독립하여 선택되며; Het2 은 이미다졸일 또는 트리아졸일이며; C1-C5 알킬이
    Figure 112015083469796-pct00116
    ,
    Figure 112015083469796-pct00117
    ,
    Figure 112015083469796-pct00118
    ,
    Figure 112015083469796-pct00119
    , 이미다졸일 또는 트리아졸일에서 치환될 수 있는 C 또는 N 위치로 통합될 것인, 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염, 또는 입체이성질체(stereoisomer).
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물은 :
    3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (S)-3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (R)-3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 바이메실레이트;
    3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 디염산염;
    3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 메실레이트; 및
    3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-N-(3-터트-부틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메틸벤즈아마이드 메실레이트로 구성된 군으로부터 선택된, 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염, 또는 입체이성질체(stereoisomer).
  3. 제 1항 또는 제2항에 따른, 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염, 또는 입체이성질체를 제약적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 종양 치료용 제약 조성물.
  4. 제 1항 또는 제2항에 따른 헤테로사이클릭 알키닐 벤젠 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염, 또는 입체이성질체를 포함하는 백혈병 치료용 제약 조성물.
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