CN111499632B - 含炔基化合物的晶型i、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含炔基化合物的晶型I、其制备方法及应用。本发明具体公开了一种3‑((1H‑吡唑[3,4‑b]吡啶‑5‑取代)乙炔基)‑4‑甲基‑N‑(4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑取代)甲基)‑3‑(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I。本发明的晶型具有良好的稳定性，对药物的优化和开发具有重要的价值。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，特别涉及一种含炔基化合物的晶型I、其制备方法及应用。
背景技术
本申请涉及一种含炔基化合物，化学名称为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，专利对该化合物的报道非常有限，并未涉及上述化合物的晶型。
已知化合物普遍存在多晶现象，一般药物可能存在两种或是两种以上的不同晶型物质状态。多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的温度型、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，在新药研发过程中需要对化合物进行全面的多晶型筛选，选择适合药物制剂开发的晶型具有重要的临床意义。
发明内容
本发明提供了一种含炔基化合物的晶型I、其制备方法及应用。本发明的晶型具有良好的稳定性，对药物的优化和开发具有重要的价值。
本发明提供了一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在9.498±0.2°、12.293±0.2°、13.045±0.2°、15.899±0.2°、16.199±0.2°、18.183±0.2°、18.327±0.2°、21.755±0.2°、22.362±0.2°、25.69±0.2°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在8.968±0.2°、9.498±0.2°、12.293±0.2°、13.045±0.2°、15.899±0.2°、16.199±0.2°、16.533±0.2°、16.908±0.2°、18.183±0.2°、18.327±0.2°、20.042±0.2°、20.271±0.2°、21.755±0.2°、22.362±0.2°、25.69±0.2°处具有特征峰。
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表1所示；
表1
在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。所述的晶型I的热重分析图谱（TGA）中，在200℃的重量损失梯度为0.15%，所述“%”为重量百分比，其TGA图谱优选基本如图2所示。所述的晶型I的差示扫描热图谱（DSC）中，在235℃有热吸收峰，其DSC图谱优选基本如图3所示。所述的晶型I的动态水分吸附图谱（DVS）基本如图4所示。所述的晶型I的偏光显微镜图中，晶型呈现片状结晶，其偏光显微镜图优选基本如图5所示。
本发明中，所述的X-射线粉末衍射中使用的射线为Kα射线。
本发明中，所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。
本发明还提供了一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I的制备方法，包括如下步骤：有机溶剂中，将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺进行结晶，得到3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I即可，所述的有机溶剂为C1-C10的烷烃类溶剂、C1-C4的醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和DMSO中的一种或多种。
所述的晶型I的制备方法中，所述的结晶的方法可为本领域熟知的方法，例如混悬搅拌、常温搅拌、加热降温析晶、溶剂挥发法或反溶剂添加法。
所述的晶型I的制备方法中，所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺参照专利方法制备获得。
所述的晶型I的制备方法中，所述的有机溶剂优选为庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和DMSO中的一种或多种。
所述的晶型I的制备方法中，所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:5 g/mL，更优选1:1-1:3 g/mL，例如1:2.5 g/mL。
所述的晶型I的制备方法中，所述的结晶的温度可为本领域常规的温度，例如20-50℃。
所述的晶型I的制备方法中，对所述的结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体I即可，例如1-36h，又例如1-5h，又例如1-3h。
所述的晶型I的制备方法中，当所述的结晶采用常温搅拌法时，所述的有机溶剂优选C1-C10的烷烃类溶剂、C1-C4的醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，更优选庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和乙酸乙酯中的一种或多种。
所述的晶型I的制备方法中，当所述的结晶采用反溶剂添加法时，所述的有机溶剂优选DMSO。
所述的晶型I的制备方法中，当所述的结晶采用反溶剂添加法时，所述的反溶剂优选水、醇类溶剂和腈类溶剂中一种或多种。所述的水可为蒸馏水、去离子水、纯净水、自来水和矿泉水中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的反溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:2-1:25 g/mL，更优选1:2-1:20 g/mL，例如1:2.5 g/mL、1:7.5 g/mL或1:20 g/mL。
所述的晶型I的制备方法，其优选包括以下步骤：将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与有机溶剂混合，搅拌，过滤，即得目标晶型；所述的有机溶剂为C1-C10的烷烃类溶剂、C1-C4的醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，优选庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和乙酸乙酯中的一种或多种。所述的搅拌优选在20-50℃下进行。所述的搅拌优选进行1-5h。所述的过滤结束后，还优选包括干燥。所述的干燥优选真空干燥。所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比优选1:1-1:5g/mL。
所述的晶型I的制备方法，其优选包括以下步骤：将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与DMSO混合，加入反溶剂，过滤，即得目标晶型；所述的反溶剂为水、醇类溶剂和腈类溶剂中一种或多种，优选水、异丙醇和乙腈中的一种或多种。所述的反溶剂的加入量优选以大量固体析出为准。所述的反溶剂的加入方式优选缓慢加入。所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的DMSO的质量体积比优选1:1-1:5 g/mL。所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的反溶剂的质量体积比优选1:2-1: 25 g/mL。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的晶型I以及药学上可接受的辅料。所述的晶型I可为治疗有效量。所述的药学上可接受的辅料可为本领域熟知的辅料，在固体制剂的情况下，包括但不限于：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放速度控制剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂等。
所述的药物组合物可以选择适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、或丸剂等，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、崩解片、缓释或控释片剂。
本发明所述药物组合物可以采用本领域所熟知的方法制备，其可将治疗有效量的所述的晶型I和多种药用辅料混合制备成适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、造粒、压片、或是填充胶囊等工艺制备。
本发明还提供了一种上述的晶型I，或上述的药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物优选预防和/或治疗癌症的药物。所述的癌症包括但不限于胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌和白血病中的一种或多种。所述的药物优选包含治疗有效量的上述的晶型I，或上述的药物组合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、现有技术中并没有报道3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，本申请首次发现该化合物多种新晶型。通过大量的实验与筛选，本发明首次制备得到晶型I，并将其作为候选对象。
2、本发明制备得到的晶型I的稳定性好，方便保存，能够避免药物开发或是生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，可以开发成适合临床使用的剂型，具有很强的经济价值。
3、本发明还同时提供了晶型I的制备方法，操作简便且重现性高，溶剂不易残留，对环境友好，适合不同规模化生产。
附图说明
图1为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺晶型I的XPRD图。
图2为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺晶型I的TGA图。
图3为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺晶型I的DSC图。
图4为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺晶型I的DVS图。
图5为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺晶型I的显微镜图。
图6为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺一盐酸盐晶型III的XPRD图。
图7为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐晶型IV的XPRD图。
图8为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺硫酸盐晶型VI的XPRD图。
图9为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺磷酸盐晶型VII的XPRD图。
图10为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺柠檬酸盐晶型VIII的XPRD图。
图11为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐晶型X的XPRD图。
图12为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺晶型A的XPRD图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下列实施例中，所述的实验方法通常按照常规条件或是常规测试条件完成，所述化合物可以通过有机合成或是通过市售的方法获得。以下实施例所用的化合物通过市售的方法获得，纯度达到99%。
本发明中所使用的缩写解释如下：
XPRD—X射线粉末衍射
TGA—热重分析
DSC—差示扫描量热分析
DVS—动态水分吸脱附分析
PLM—偏光显微镜分析
其测试条件如下：
XRPD
使用X射线粉末衍射仪（布鲁克 D8 advance 或 D2 Phase）对固体进行表征。
扫描角度：3°(2θ) - 40°(2θ)。
步长：0.02°(2θ)。
扫描速度：0.3 sec/step（D8），0.2 sec/step（D2）。
光管电压：40KV（D8），30 KV（D2）。
光管电流：40 mA（D8），10 mA（D2）。
旋转：开。
样品盘：零背景样品盘。
使用TA Instrument 热重分析 Q500或Discovery TGA 55对固体样品进行热重分析。平衡样品盘后，将样品悬挂于挂丝上并升上炉子。待稳定后，以10℃/min的速率加热样品至不同终点温度。
使用 TA Instrument 差示扫描量热仪Q200和Discovery DSC 250对固体样品进行DSC分析。称量样品并记录数值，然后将样品置于样品室中。以10℃/min的速率将样品从25℃加热至不同终点温度。
使用IGAsorp动态水吸附仪对固体进行DVS分析。
温度：25℃。
气流：250 mL/min。
扫描循环：2。
最短测试时间：30 min。
最长测试时间：2 h。
等待平衡：98%。
使用尼康 Eclipse LV100N POL型偏光显微镜对样品进行观察。
实施例1：晶型I的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mL甲醇中，室温下搅拌1-3h，过滤并收集固体，得到晶型I。
晶型I的XPRD图如图1所示；其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表1所示；
表1
晶型I的TGA图如图2所示，在200℃的重量损失梯度为0.15%，所述“%”为重量百分比。晶型I的DSC图如图3所示，在235℃有热吸收峰；晶型I的DVS图如图4所示；晶型I的显微镜图如图5所示，晶型呈现片状结构结晶。
实施例2：晶型I的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mL乙醇中，室温下搅拌1-3h，过滤并收集固体，得到晶型I。
实施例3：晶型I的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mL异丙醇中，室温下搅拌1-3h，过滤并收集固体，得到晶型I。
实施例4：晶型I的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mL甲基叔丁基醚中，室温下搅拌1-3h，过滤并收集固体，得到晶型I。
实施例5：晶型I的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mL2-丁酮中，室温下搅拌1-3h，过滤并收集固体，得到晶型I。
实施例6：晶型I的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mL乙腈中，室温下搅拌1-3h，过滤并收集固体，得到晶型I。
实施例7：晶型I的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mL丙酮中，室温下搅拌1-3h，过滤并收集固体，得到晶型I。
实施例8：晶型I的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mL乙酸异丙酯中，室温下搅拌1-3h，过滤并收集固体，得到晶型I。
实施例9：晶型I的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mL甲醇中，加热至50℃下搅拌1-5h，然后冷却至室温，过滤并收集固体，得到晶型I。
实施例10：晶型I的制备
采用与实施例1同样的反应条件，溶剂替换为庚烷或乙酸乙酯，析出固体后在20-50℃下搅拌1-36h，都可以得到晶型I。
实施例11：晶型I的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mLDMSO中，室温下搅拌1-3h，缓慢加入0.1mL水，过滤并收集固体，得到晶型I。
实施例12：晶型I的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mLDMSO中，室温下搅拌1-3h，缓慢加入0.3mL乙腈，过滤并收集固体，得到晶型I。
实施例13：晶型I的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.1mLDMSO中，室温下搅拌1-3h，缓慢加入0.8mL异丙醇，过滤并收集固体，得到晶型I。
上述实施例2-13制备得到的晶型I的XPRD图、TGA图、DSC图、DVS图和显微镜图和实施例1制备得到的晶型I基本相同。
实施例14：晶型I的稳定性测试（不同温度、湿度和光照）
对实施例1-13制备得到的晶型I进行稳定性研究，测试前，晶型I的单杂＜0.05%，总杂＜0.05%。
将晶型I放置在60℃、高湿、光照条件下，于0天/5天/10天取样，考察其含量、有关物质。光照条件为：总照度≥1.2×106 Lux·hr、近紫外能量≥200w·hr/m2。其结果如表2所示。
表2
结果显示，晶型I在60℃、高湿、光照条件下，于5天、10天分别取样测得的晶型I的含量、纯度几乎未发生变化，含量均接近100%，单杂含量＜0.05%，总杂含量＜0.05%，表现出较好的稳定性。
实施例15：对实施例1-13制备得到的晶型I进行稳定性测试（不同溶剂）
称取样品晶型I置于样品瓶中，然后加入溶剂配成混悬液，所得混悬液在室温及50℃条件下搅拌3天，然后过滤并收集固体，并对固体进行表征。结果如下表3所示。
表3 晶型I的混悬搅拌试验
由上表可以看出，晶型I在多种溶剂中均具有很好的稳定性。
实施例16：晶型I的引湿性测试
对实施例1-13制备得到的晶型I进行引湿性研究，取10mg晶型I进行动态水分吸附（DVS）测试。结论如下表4所述：
表4
上述表明晶型I在储存过程中不易吸收水分，易于保存，可以具有较长的保质期。
实施例17：晶型A的制备
晶型A的制备：将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺溶于乙酸乙酯中，加热至50℃使其达到饱和状态，过滤后，在室温下低速搅拌，在乙酸乙酯中析出固体，即过滤并收集固体，得到晶型A。晶型A以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表5所示；
表5 晶型A的2θ值
晶型A以2θ角表示的X-射线粉末衍射图如图12所示。
实施例18：对实施例1-13制备得到的晶型I和晶型A进行竞争性研究
将1.2mg晶型I和1.2mg晶型A等量混合，然后加入0.2mL乙醇-水(体积比为1:1)混合溶剂，所得混悬液在室温下搅拌5天，XRPD结果显示为晶型I，表明晶型I为稳定晶型。
实施例19：3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺一盐酸盐的晶型III
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.2mL甲醇和二氯甲烷（甲醇与二氯甲烷的体积比为1:1）混入体系中，室温搅拌，加入1.05当量的盐酸，固体完全溶解，加入乙酸乙酯，继续搅拌0.5h，析出固体，继续搅拌4h,过滤，50℃真空干燥过夜，得到晶型III。
晶型III以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表6所示；
表6 晶型III的2θ值
晶型III的XPRD图如图6所示。
实施例20：晶型IV的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.4mL甲醇和二氯甲烷（甲醇与二氯甲烷的体积比为1:1）混入体系中，室温搅拌，加入2.1当量的盐酸，析出固体，继续搅拌1-2h,过滤，50℃真空干燥过夜，得到晶型IV。
晶型IV以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表7所示；
表7 晶型IV的2θ值
晶型IV的XPRD图如图7所示。
实施例21：晶型VI的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.4mL的甲醇和二氯甲烷（1:1），室温下搅拌，加入1当量的硫酸，固体溶解，继续搅拌，加入乙酸乙酯（2mL），产生固体沉淀，缓慢降至室温，搅拌过夜，过滤，50℃真空干燥过夜，得晶型VI。
晶型VI以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表8所示；
表8 晶型VI的2θ值
晶型VI的XPRD图如图8所示。
实施例22：晶型VII的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到1mL乙醇中，加热至50℃搅拌，加入1当量的磷酸，固体溶解，继续搅拌，产生固体沉淀，继续在50℃下搅拌0.5h，然后降低至室温搅拌2h，过滤，50℃真空干燥过夜，得晶型VII。
晶型VII以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表9所示；
表9 晶型VII的2θ值
晶型VII的XPRD图如图9所示。
实施例23：晶型VIII的制备
将40mg3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到0.5mL的THF，加热至60℃搅拌，加入1当量柠檬酸，继续搅拌，立即出现固体，过滤，50℃真空干燥过夜，得晶型VIII。
晶型VIII以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表10所示；
表10 晶型VIII的2θ值
晶型VIII的XPRD图如图10所示。
实施例24：晶型X的制备
将40mg 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺加入到1mL的乙醇，50℃搅拌，加入1.05当量的甲磺酸，固体溶解，缓慢降至室温，搅拌2h，过滤，50℃真空干燥过夜，得到晶型X。
晶型X以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表11所示；
表11 晶型X的2θ值
晶型X的XPRD图如图11所示。
实施例25：其他晶型的对比研究
对所得的晶型的谱图进行对比分析，分析结果如下表12所示。
表12
由上表可知，晶型I在热稳定性、吸湿性和结晶度方面都具有良好的性能。晶型I相对于晶型III和晶型VI具有更好的热稳定性；晶型I相对于晶型VII和晶型X在引湿性方面具有更优异的性能；晶型I无明显多晶，相对于晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII更为优异；晶型I相对于晶型IV和晶型VIII具有更好的结晶度。
Claims (9)
1.一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在8.968±0.2°、9.498±0.2°、12.293±0.2°、13.045±0.2°、15.899±0.2°、16.199±0.2°、16.533±0.2°、16.908±0.2°、18.183±0.2°、18.327±0.2°、20.042±0.2°、20.271±0.2°、21.755±0.2°、22.362±0.2°、25.69±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如下表所示：
和/或，所述的晶型I的热重分析图谱中，在200℃的重量损失梯度为0.15%；
和/或，所述的晶型I的差示扫描热图谱中，在235℃有热吸收峰。
3.如权利要求2所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，其特征在于，所述的晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图如图1所示；
和/或，所述的晶型I的热重分析图谱如图2所示；
和/或，所述的晶型I的差示扫描热图谱如图3所示；
和/或，所述的晶型I的动态水分吸附图谱如图4所示。
4. 一种如权利要求1~3中任一项所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I的制备方法，包括如下步骤：有机溶剂中，将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺进行结晶，得到3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I即可，所述的有机溶剂为庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比为1:1-1:5 g/mL；所述的结晶的方法为混悬搅拌、常温搅拌、加热降温析晶、溶剂挥发法或反溶剂添加法；所述的结晶的温度为20-50℃；所述的结晶的时间为1-36h；当所述的结晶采用反溶剂添加法时，所述的反溶剂为水、醇类溶剂和腈类溶剂中一种或多种。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比为1:1-1:3 g/mL；
和/或，所述的结晶的时间为1-5h；
和/或，当所述的结晶采用反溶剂添加法，所述的反溶剂为水、醇类溶剂和腈类溶剂中一种或多种时，所述的水选自蒸馏水、去离子水、纯净水、自来水和矿泉水中的一种或多种；
和/或，当所述的结晶采用反溶剂添加法，所述的反溶剂为水、醇类溶剂和腈类溶剂中一种或多种时，所述的醇类溶剂为异丙醇；
和/或，当所述的结晶采用反溶剂添加法，所述的反溶剂为水、醇类溶剂和腈类溶剂中一种或多种时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，当所述的结晶采用反溶剂添加法，所述的反溶剂为水、醇类溶剂和腈类溶剂中一种或多种时，所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的反溶剂的质量体积比为1:2-1:25g/mL。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的结晶的时间为1-3h；
和/或，当所述的结晶采用反溶剂添加法，所述的反溶剂为水、醇类溶剂和腈类溶剂中一种或多种时，所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的反溶剂的质量体积比为1:2-1:20g/mL。
7.一种药物组合物，其包含如权利要求1~3中任一项所述的晶型I，以及药学上可接受的辅料。
8.一种如权利要求1~3中任一项所述的晶型I、或如权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物为预防和/或治疗癌症的药物。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的癌症选自胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌和白血病中的一种或多种。
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