CN102971312B - 吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

提供了式I所示的吡咯基取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或者所述盐的溶剂合物，它们是有效的酪氨酸激酶抑制剂。还提供了上述化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在制备用于在哺乳动物(包括人类)中治疗或者辅助治疗由酪氨酸激酶介导的肿瘤或者酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖或迁移的药物的用途。

Description

吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物。本发明还涉及所述吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法、一种药物组合物以及用途。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据世界卫生组织（WHO）统计，全世界每年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。
以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内取得了显著的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases，PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Sun L.，et al.，Drug Discov Today，2000，5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗(Fabbro D.，etal.，Curr Opin Pharmacol，2002，2，374-381)。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成员，是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，它们催化ATP的γ-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，非受体酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶等(Robinson D.R.，et al.，Oncogene，2000，19，5548-5557)，其中多数为受体型酪氨酸激酶(RTK)。受体酪氨酸激酶(RTK)是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶，参与多种细胞活动的调控，在启动细胞复制的促有丝***信号的传导中具有极其重要的地位，调控着细胞的生长与分化。所有的RTK都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓扑结构：一个大的糖基化的胞外配体结合区，一个疏水的单次跨膜区，以及一个细胞内酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。配体的结合(如表皮生长因子(EGF)与EGFR的结合)导致受体细胞内部分编码的受体激酶活性激活，使靶蛋白中的关键酪氨酸磷酸化，导致增生信号跨越细胞质膜转导。
大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过表达或激活，如上皮细胞肿瘤中常见EGFR过表达，胶质瘤中常见血小板来源的生长因子受体（PDGFR）过表达等。根据肽链序列的相似性及其结构上的特点，这些受体又被分成若干家族：1）表皮生长因子受体家族，包括EGFR、HER-2、HER-3、HER-4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤；2）胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、***受体（IGF-R）和胰岛素相关受体（IRR）等，在血癌中常见此类受体的高表达；3）血小板衍生生长因子受体家族（PDGFR），包括PDGFR-α、PDGFR-β、CSF-1R、c-Kit等，此类受体在脑肿瘤、血癌中常见高表达；4）成纤维细胞生长因子受体（FGFR），包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等，此类受体在血管生成方面起重要作用；5）血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR），包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，是血管生成的重要正性调节因子。酪氨酸激酶受体在不同类型的肿瘤中过度表达，致使其细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，促进肿瘤的发生、发展，抑制细胞凋亡，因此，靶向酪氨酸激酶信号途径是很好的抗肿瘤策略。
血管内皮生长因子（VEGF）是主要作用于血管内皮细胞的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能（Hanks S.K.,et al.，FASEB，1995，9,576-596）。目前所知VEGF家族主要包括6个成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PDF。其中，VEGF-C是VEGF家族的一个新成员，是由Joukov等用Flt4亲和层析法从人***癌细胞系PC 3中分离纯化得到的（JoukovV.,et al.,EMBO J,1996，15，290-298）。VEGF-C可特异性地激活***内皮上的Flt4，因此，VEGF-C又被称为淋巴细胞生长因子。VEGF-C具有刺激血管和***生成的双重作用，它的受体VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞，通过与VEGFR-2结合促进血管内皮细胞增殖、迁移和血管生长。肿瘤的形成及发展大体可分为两个阶段，即肿瘤细胞的克隆性增殖阶段及继之而来的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段。VEGF作用于自身已有的血管网内皮细胞，使其分化而形成新的血管。新血管不仅为肿瘤细胞的物质交换提供基础，亦可旁分泌一些细胞因子促进肿瘤细胞的增殖；同时由于新生血管的管壁结构缺乏完整性，内皮细胞之间连接松散，基底膜厚薄不一、断裂或缺如，瘤细胞易于进入血管腔而发生血行侵袭和转移。因而VEGF与肿瘤的生长和转移关系密切。VEGF可在健康人体的多数组织中检出，但表达量甚微，在许多肿瘤，尤其是实体肿瘤中则出现高表达，如：肝癌、脑肿瘤、乳腺癌、肺癌及肾癌组织中(Samoto K.,et al.Cancer Res,1995,55,1189-1193；Ferrara N..Curr Opin Biotech,2000,11,617-624；Shiladitya S.,et al.Nature,2005,436:568-572)。由于实体瘤的生长和转移对新生血管的依赖性，因此VEGF是阻断实体瘤血管形成比较理想的靶部位。有两个观点促进了肿瘤抗血管生成的研究，第一：健康成人一般新生血管较少，因此通常认为抗血管生成副作用较小；第二：血管生成过程中所涉及的内皮细胞是正常细胞，不存在基因组不稳定性，这就意味抗血管生成治疗不太会产生耐药性。VEGFR是一种可扩散的血管内皮特异性有丝***素和血管生长因子受体，在生理性和病理性血管形成过程中起关键作用，能抑制内皮细胞凋亡。该家族共有3个成员，即VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。目前普遍认为VEGF诱导血管生成是由VEGF与位于血管内皮细胞表面的VEGF受体2（VEGFR-2）结合所介导，VEGF与VEGFR-2结合后引起VEGFR-2形成二聚体诱使酪氨酸激酶介导的磷酸化，并进一步激活相关下游信号转导通路。
血小板衍生生长因子（PDGF）主要在成纤维细胞、平滑肌细胞以及肾、睾丸、脑中表达，与肿瘤的发生有密切的关系。在大多数胶质母细胞瘤中，存在着PDGF及其受体形成的自分泌环路，包括PDGF在肿瘤中的自分泌刺激、PDGF受体的过度表达或过度活化或者通过刺激肿瘤内血管生成，这些过程都会促进肿瘤生长。
近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性较高、毒副作用较小。目前已有十多种信号转导抑制剂应用于临床***，主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。其中作为多靶点的吲哚酮结构类型的化合物开发的比较成熟，如已上市的辉瑞公司的多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼，处于三期临床的勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）开发的BIBF-1120，还有其他SU系列化合物（Abrams TJ.Mol Cancer Ther.,2003,2:1011-21）等。
舒尼替尼（Sunitinib），商品名Sutent，是辉瑞公司开发的吲哚酮类小分子多靶点RTKI s，对多种酪氨酸激酶受体有抑制作用，可同时抑制VEGFR（-1、-2、-3）、PDGFR-β、c-kit、FLT-3等靶标，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应，具有更显著的抑制血管生成和抗肿瘤活性。该药自2006年1月经美国FDA批准上市以来，临床疗效确切，目前已在包括美、欧、日、韩等61个国家获准上市，用于治疗经伊马替尼治疗而疾病仍在进展或不能耐受该药治疗的胃肠道基质瘤和进行性肾细胞癌。
此外，WO2008067756、WO2008138184、WO2008138232、WO2007085188、WO2005058309和WO2006002422等公开了吡咯取代的二氢吲哚酮结构类型的衍生物，具有抑制酪氨酸激酶的活性。
小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是寻找具有高的酪氨酸激酶抑制作用同时具有较低毒性的新化合物。
本发明人令人惊奇的发现，具有通式I所示的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物具有令人意外高的酪氨酸激酶抑制作用。本发明基于此发现而得以完成。
本发明的一个方面涉及式I所示的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，
式I
其中，
R1选自氢原子、C1-4烷基；
R2选自C1-4烷基、一个或多个卤素或羟基取代的C1-4烷基、烯丙基、炔丙基、-(CH2)mNR11R12、-SOjR11、-(CH2)mSOj(CH2)nNR11R12、-CO(CH2)kNR11R12、-SOj(CH2)mCH=CH(CH2)nNR11R12、-CO(CH2)mCH=CH(CH2)nNR11R12；其中R11和R12分别独立地选自氢原子、C1-4烷基、环烷基、杂环烷基，其中所述的环烷基、杂环烷基可以被一个或多个卤素、烷基、羟基、氨基、烷氧基取代；或者R11、R12可以与N原子一起形成一个4-8员杂环，该杂环可以被0至2个选自N、S、O的杂原子在任意位置隔开，并且所述杂环上除了S或O原子外，可以在其它任意位置被取代，取代基选自C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、-(CH2)mNR11R12；m，n可以分别独立地为0－4的整数，k为1－4的整数，j为1或2；
R3，R4分别独立地选自氢原子、卤素、C1-4烷基；
R5，R6，R7，R8分别独立地选自氢原子、卤素、C1-4烷基、一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、一个或多个卤素取代的烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、羟基、-NR9R10、-SOR9、-SO2R9、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-COR9、-NR9COR10、-OCOR9、-CN、-NO2，其中，所述芳基、杂芳基、环烷基官能团可以进一步在任意位置被烷基、卤素或卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基取代；
R9和R10分别独立地选自氢原子、C1-4烷基、一个或多个卤素取代的C1-4烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、烷基、羟基、氨基、或卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基取代；
上述卤素可独立地选自氟、氯、溴。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，具有1-8个碳原子(即C1-8烷基)，优选1-6个碳原子(即C1-6烷基)，1-4碳原子(即C1-4烷基)或1-3个碳原子(即C1-3烷基)。“烷基”的实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基，2-甲基戊基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基等。
本文中使用的术语“烯基”是指具有2－8个碳原子，优选2－6个碳原子的一价烯属不饱和烃基，它们可以为直链或支链的并且具有至少1个碳碳双键。具体的烯基包括但不限于乙烯基(-CH=CH2)，正-丙烯基(-CH2CH=CH2)，异丙烯基(-C(CH3)=CH2)，丁烯基等。
本文中使用的术语“炔基”是指具有2－8个碳原子，优选2－6个碳原子的一价炔属不饱和烃基，它们可以为直链或支链的并且具有至少1个碳碳三键。具体的炔基包括但不限于乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等。
本文所用的术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团为氟，氯或溴。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra为如本文所定义的烷基。“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1,2-二甲基丁氧基等。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被本文所定义的卤素单或多取代的如本文所定义的烷基。“卤代烷基”的实例包括但不限于-CF3，-CHF2，-CH2CCl3等。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指被本文所定义的卤素单或多取代的如本文所定义的烷氧基。“卤代烷基”的实例包括但不限于-OCF3，-OCHF2，-OCH2CCl3等。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3－12个碳原子，优选3－8个碳原子，更优选5－6个碳原子并且具有单环或多个稠合环或桥连环系的环状烃基。作为实例，这类环烷基可以包括：单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基，2-甲基环辛基等；和多环结构，诸如金刚烷基等。
本文所用的术语“杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子独立地被选自N，O和S的杂原子替换的如所定义的环烷基。杂环烷基实例包括但不限于四氢吡咯基，哌嗪基，哌啶基和，吗啉基等。
本文所用的术语“芳基”是指具有一个单环或多个稠合环的5-14个碳原子的芳族碳环基。所述芳基优选具有5-10，5-8或5-6或6个碳原子。“芳基”的实例包括但不限于苯基，萘基和蒽基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有5-14个成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳族环与一个或多个其他芳族环稠合。杂芳基具有一个或多个选独立地自N、O和S的环杂原子。本文所用的术语“杂芳基”范围内还包括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环上。“杂芳基”实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基等。
上述的药学上可接受的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐，或者这些盐的溶剂合物例如水合物。
在本发明的一个实施方案中，所述R1为氢原子。
在本发明的一个实施方案中，所述R5，R6，R7，R8分别独立地选自氢原子、卤素、C1-4烷基、一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基、烯基、炔基、羟基、-NR9R10、-SOR9、-SO2R9、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-OCOR9、-CN、-NO2。
在本发明的一个实施方案中，所述吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物选自下列的化合物：
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二乙氨基)丙酰胺；
N-｛5-[5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二乙基氨基)丙酰胺；
N-｛5-[5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二乙基氨基)丙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-4-(N,N-二甲氨基)-(2E)-丁烯酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-4-(N,N-二甲氨基)丁酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二甲氨基)丙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-丙烯酰胺；
N-｛5-[5-甲磺酰氨基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二乙基氨基)丙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙磺酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(吗啉-4-基)丙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(哌啶-1-基)丙酰胺;
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(四氢吡咯-1-基)丙酰胺;
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(四氢吡咯-1-基)乙酰胺;
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺；
N-｛5-[5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺；
N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二甲氨基)乙酰胺；
N-｛5-[6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺；
N-｛5-[6-三氟甲基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺；
N-｛5-[5-甲磺酰氨基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺；
N-｛5-[5-硝基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺;
N-｛5-[6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺；
N-｛5-[5-乙酰氨基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺。
另外，所述吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物还可以选自下列化合物：
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含上述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料。
本发明的还有一个方面涉及上述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1）由合适原料合成取代的4-硝基-2-醛基吡咯化合物：
可以由取代的2-醛基吡咯经合适的硝化剂硝化直接合成取代的4-硝基-2-醛基吡咯化合物：
或者由2-位酯基取代的吡咯经先硝化后脱羧再氧化间接合成取代的4-硝基-2-醛基吡咯化合物：
2）由取代的4-硝基-2-醛基吡咯合成化合物A：
3）由化合物A与相应的原料经适当的反应直接合成目标化合物：
或者由化合物A先合成相应卤代中间体B，再进一步反应合成目标化合物：
其中，R3，R4，R11，R12如上述式I中所述；X选自Cl、Br或I，优选Cl或Br；R任意选自上述式I中所述的R5-R8；n为0-4的整数，T选自OH或Cl。
本发明的还一个方面涉及上述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
本发明的还一个方面涉及上述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中与受体酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途。具体地，所述哺乳动物为人类。
本发明的还一个方面涉及上述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞增殖和迁移的药物中的用途。具体地，所述哺乳动物为人类。
根据本发明，完全可以预期本发明化合物可用于治疗VEGFR或PDGFR等酪氨酸激酶敏感癌症，如VEGFR、PDGFR高表达及VEGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经***、***、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、***、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。本发明所述的衍生物能够调节蛋白激酶的活性，可以用于蛋白激酶相关性细胞功能障碍的预防和治疗，从而本发明的化合物还可以用于预防和治疗涉及异常蛋白激酶活性的功能障碍。
本发明的还一个方面涉及一种治疗和/或预防哺乳动物中与酪氨酸激酶相关的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，或者本发明的药物组合物。
本发明的还一个方面涉及一种治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)哺乳动物中由酪氨酸激酶介导的肿瘤或由酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞增殖和迁移的方法，该方法包括施用有效量的本发明的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，或者本发明的药物组合物。
本发明的还一个方面涉及一种治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括给有需要的哺乳动物施用有效量的本发明的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，或者本发明的药物组合物。所述的肿瘤或癌症包括VEGFR或PDGFR酪氨酸激酶敏感癌症，如VEGFR、PDGFR高表达及VEGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经***、***、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、***、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
本发明的式I化合物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
本发明式I所示的活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。词语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge,et al.,J.PharmaceuticalSciences,1977,66:1中对药学上可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。
本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和***率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使用)。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂(如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)，稀释剂(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，和/或甘油)，润滑剂(如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇)，以及如果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和/或泡腾混合物，助溶剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。
更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、***内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、***胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为1-5000mg，优选的单元剂型含有10-500mg，更优选的单元剂型含有20-300mg。具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
供直肠或***给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或***腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott,Ed.,Methodsin Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33。
本发明人惊奇地发现，部分结构式I所示的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物在大鼠动脉环的试验和细胞毒性试验中证实具有较好的抑制血管新生和较低的细胞毒性。从裸鼠移植瘤试验中也发现这些化合物具有较好的体内活性，且部分化合物对肿瘤的抑制作用与阳性对照Sunitinib相当或好于阳性对照。此外，从动物的死亡率中分析，部分活性较好的化合物显示出比阳性对照Sunitinib更小的毒性。具体地说，本发明的化合物可用于预防或治疗VEGFR或PDGFR等酪氨酸激酶敏感癌症，如VEGFR、PDGFR高表达及VEGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经***、***、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、***、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
具体实施方式：
下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
在本中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温或温度环境下进行；(ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸发用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于60℃；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；(iv)终产物具有满意的质子核磁共振光谱(1H-NMR)和质谱(MS)数据。
实施例1：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二乙氨基)丙酰胺的合成：
化合物1
a.2-醛基-3,5-二甲基-4-硝基-1-氢吡咯的合成：
将原料2-醛基-3,5-二甲基-1-氢吡咯(5.0g,1.0e)分批加入到浓硫酸（60ml）中，温度保持在0～-5℃，红棕色澄清液，分批加入硝酸钾（4.35g,1.05e），温度保持在-8～-2℃，加毕后，-7℃左右反应20min,升至室温反应20min，TLC检测反应完毕，将反应液加入到1500ml冰水中，析出土黄色固体，过滤，水洗至中性，干燥得灰色产物6.7g(产率98%)。
b.(3Z)-[(3,5-二甲基-4-硝基-1-氢吡咯-2-基)亚基甲基]-5-氟吲哚-2-酮的合成：
将原料2-醛基-3,5-二甲基-4-硝基-1-氢吡咯(0.75g,1.0e)和5-氟吲哚-2-酮(1.0g,1.2e)加入到20ml无水乙醇中，搅拌下加入四氢吡咯（1.2e），升温回流反应，随反应进行析出橙红色固体（反应粘稠可适当补加无水乙醇），TLC检测反应完毕，降至室温过滤，乙醇洗，乙酸乙酯洗，干燥得目标产物1.3g(产率96%)。
c.(3Z)-[(3,5-二甲基-4-氨基-1-氢吡咯-2-基)亚基甲基]-5-氟吲哚-2-酮的合成：
将原料(3Z)-[(3,5-二甲基-4-硝基-1-氢吡咯-2-基)亚基甲基]-5-氟吲哚-2-酮（1g）加入到乙醇/乙酸乙酯（100ml/50ml）的混合溶剂中，搅拌下加入锌粉（2.16g,约10e），醋酸（20ml），升至50℃反应，红棕色浑浊液，TLC检测反应完毕，降至室温，加入20ml乙酸乙酯，过滤，少量乙醇和乙酸乙酯洗。滤饼加入乙酸乙酯100ml,饱和碳酸钠洗至碱性，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得红棕色固体0.63g(产率70%)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.56(s,1H),7.58(d,1H,J=9.0),7.46(s,1H),6.79(m,1H),6.78(m,1H),2.24(s,3H),2.14(s,3H).ESI-MS:[M+H]+272,[M-H]-270。
d.N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二乙氨基)丙酰胺的合成：
将原料(3Z)-[(3,5-二甲基-4-氨基-1-氢吡咯-2-基)亚基甲基]-5-氟吲哚-2-酮（0.5g,1.0e）溶于10ml DMF中，加入3-(N，N-二乙氨基)丙酸盐酸盐(0.37g,1.1e)，搅拌反应10min，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)氯化4-甲基吗啉（DMTMM）（0.6g,1.1e）,TLC检测反应完毕，将反应液加入到500ml乙酸乙酯中，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗，干燥，柱层析分离得到目标产物0.5g(产率68%)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.56(s,1H),10.85（s,1H），9.36（s,1H），7.69(d,1H,J=9.0),7.65(s,1H),6.89(m,1H),6.84(m,1H),2.97(m,2H),2.90(m,4H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.04(m,6H)。
ESI-MS:[M+H]+399,[2M+H]+797。
实施例2：N-｛5-[5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二乙基氨基)丙酰胺的合成：
化合物2
重复与本发明实施例1类似的反应步骤，使用5-氯-吲哚-2-酮为原料，可以得到化合物2。ESI-MS:[M+H]+415,[2M+H]+829。
实施例3：N-｛5-[5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二乙基氨基)丙酰胺的合成：
化合物3
重复与本发明实施例1类似的反应步骤，使用5-溴-吲哚-2-酮为原料，可以得到化合物3。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.54(s,1H),10.94（s,1H），10.36（s,1H），9.54(s,1H)，8.03(d,1H，，J=1.2),7.71(s,1H),7.22(dd,1H，J1=1.2，J2=8.4),6.83(d,1H，J=8.4),3.38(m,2H),3.14(m,4H),2.88(t,2H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.25(t,6H)。
ESI-MS:[M+H]+459,[M-H]-457。
实施例4：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-4-(N,N-二甲氨基)-(2E)-丁烯酰胺的合成：
化合物4
重复与本发明实施例1类似的反应步骤，使用反式N，N-二甲氨基巴豆酸盐酸盐原料，可以得到化合物4。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.61(s,1H),10.82（s,1H），9.31（s,1H），7.72(m,1H),7.65(s,1H),6.90(m,1H),6.85(m,1H),6.68(m,1H),6.27(d,1H，J=15.0),3.08(m,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.16(m,6H)。
ESI-MS:[M+H]+383,[2M+H]+765。
实施例5：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-4-(N,N-二甲氨基)丁酰胺的合成：
化合物5
重复与本发明实施例1类似的反应步骤，使用4-（N，N-二甲氨基）丁酸盐酸盐原料，可以得到化合物5。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.57(s,1H),10.81（s,1H），9.09（s,1H），7.70(m,1H),7.65(s,1H),6.90(m,1H),6.85(m,1H),2.30(t,2H),2.25(t,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.72(m,2H),2.14(s,6H).
ESI-MS:[M+H]+385,[M-H]-383。
实施例6：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二甲氨基)丙酰胺的合成：
化合物6
重复与本发明实施例1类似的反应步骤，使用4-（N，N-二甲氨基）丙酸盐酸盐原料，可以得到化合物6。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.59(s,1H),10.86（s,1H），9.50（s,1H），8.80（s,1H），7.70(m,1H),7.66(s,1H),6.90(m,1H),6.85(m,1H),3.16(t,2H),2.77(t,2H),2.20(s,3H),2.18(s,3H),2.63(s,6H).
ESI-MS:[M+H]+371,[M-H]-369。
实施例7：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-丙烯酰胺的合成：
化合物7
重复与本发明实施例1类似的反应步骤，最后一步使用丙烯酰氯原料，可以直接得到化合物7。
ESI-MS:[M+H]+326,[M-H]-324。
实施例8：N-｛5-[5-甲磺酰氨基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(N,N-二乙基氨基)丙酰胺的合成：
化合物8
重复与本发明实施例1类似的反应步骤，使用5-甲磺酰氨基-吲哚-2-酮原料，可以得到化合物8。
ESI-MS:[M+H]+474,[M-H]-472。
实施例9：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙磺酰胺的合成：
化合物9
重复与本发明实施例1类似的反应步骤，最后一步使用2-(N,N-二乙氨基)乙磺酰氯原料，可以直接得到化合物9。
ESI-MS:[M+H]+435,[M-H]-433。
实施例10：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺的合成：
化合物10
a.N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-溴-丙酰胺的合成：
将3-溴丙酸（338mg,1.2eq）溶于5ml DMF中，室温搅拌至溶解；加入DMTMM（618mg,1.2eq），室温搅拌20min，再向其中加入(3Z)-[(3,5-二甲基-4-氨基-1-氢吡咯-2-基)亚基甲基]-5-氟吲哚-2-酮(501mg,1.0eq)，室温搅拌反应2h，TLC检测反应完毕，将反应液加入到200ml乙酸乙酯中，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗，干燥，得目标产物548mg（产率73%）。
b.N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺的合成：
将N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-溴-丙酰胺（548mg,1.0eq）溶于4ml DMF中，室温搅拌至溶解，再向其中加入4-乙基哌嗪(850mg，4.0eq)，加热至50℃反应4h，TLC检测反应完毕，将反应液加入到200ml乙酸乙酯中，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗，干燥，柱层析得目标化合物312mg（产率32%）。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.57(s,1H),10.81(s,1H)，9.20(s,1H)，7.69(d,1H,J=9.0),7.65(s,1H),6.85(m,1H),6.84(m,1H),2.61(t,2H),2.43(t,4H),2.29(m,6H),2.20(s,3H),2.17(s,3H)，0.98（t,3H）。
ESI-MS:[M+H]+440,[M-H]-438。
实施例11：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的合成：
化合物11
重复与本发明实施例10的反应步骤，最后一步以4-甲基哌嗪为原料可以得到化合物11。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.57(s,1H),10.81(s,1H)，9.20(s,1H)，7.69(d,1H,J=9.0),7.66(s,1H),6.88(m,1H),6.83(m,1H),2.61(t,2H),2.42(t,4H),2.20(s,3H),2.17(s,3H)，2.15（t,3H）。
ESI-MS:[M+H]+426,[M-H]-424。
实施例12：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(吗啉-4-基)丙酰胺的合成：
化合物12
重复与本发明实施例10的反应步骤，最后一步以吗啉为原料可以得到化合物12
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.57(s,1H),10.81(s,1H)，9.19(s,1H)，8.74(broad s,1H),7.69(m,1H),7.65(s,1H),6.89(m,1H),6.83(m,2H),3.76(m,6H)，3.59（m,3H），3.09（m,8H）2.45(m,4H),2.20(s,3H),2.17(s,3H)。
ESI-MS:[M+H]+413,[M-H]-411。
将化合物12溶解在甲醇溶液中，缓慢滴加到L-苹果酸的乙腈溶液中，回流反应2h，析出橘黄色沉淀。抽滤、乙腈洗涤数次，干燥得到化合物12的L-苹果酸盐。
实施例13：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(哌啶-1-基)丙酰胺的合成：
化合物13
重复与本发明实施例10的反应步骤，最后一步以哌啶为原料可以得到化合物13。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.58(s,1H),10.83(s,1H)，9.19(s,1H)，7.70(m,1H),7.66(s,1H),6.89(m,1H),6.83(m,2H),3.00(m,8H)，2.45(m,4H),2.20(s,3H),2.17(s,3H)。1.18（m,6H）。
ESI-MS:[M+H]+411,[M-H]-409。
实施例14：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(四氢吡咯-1-基)丙酰胺的合成：
化合物14
重复与本发明实施例10的反应步骤，最后一步以四氢吡咯为原料可以得到化合物14（63.4%产率）。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.57(s,1H),10.80(s,1H)，9.25(s,1H)，7.69(d,1H,J=9.0),7.65(s,1H),6.89(m,1H),6.83(m,1H),2.71(t,2H),2.49(m,4H)，2.44(t,2H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.67(m,4H)。
ESI-MS:[M+H]+397.3,[M-H]-395.2。
实施例15：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的合成：
化合物15
a.2-氯-N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝乙酰胺的合成：
将中间体A（30g）加入到THF溶液（3L）中，混合均匀，加入16.8ml三乙胺，降温到5℃以下，向其中滴加氯乙酰氯（15g）的THF溶液（15ml），有黄色固体析出，维持反应温度在10℃以下，继续反应20min，TLC检测中间体A消失，抽滤，滤饼分别用THF(200ml)、DCM（100ml）洗涤，再用3L水，100ml丙酮打浆，室温放置至恒重，得目标产物36.2g（产率93.8%）。
b.N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的合成：
B    化合物15
将中间体B（8g）加入到DMF（40ml）中，室温搅拌均匀，再向其中加入N-甲基哌嗪，升温至55℃，继续反应4h，TLC检测反应原料反应完全，自然冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（200ml），搅拌均匀抽滤，滤饼用乙酸乙酯/DMF混合溶液（5:1）洗涤，得到目标产物（产率50.3%）。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.61(s,1H),10.85(s,1H)，9.20(s,1H)，7.72(dd,1H,J1=2.4,J2=9.0),7.68(s,1H),6.91(m,1H),6.84(m,1H),3.37(m,2H),3.26(s,2H),3.11-3.04(m,4H),2.68(m,2H)，2.75(s,3H),2.22(s,3H),2.19(s,3H)。
ESI-MS:[M+H]+412.1,[M-H]-410.2。
实施例16：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(哌啶-1-基)乙酰胺的合成：
化合物16
重复与本发明实施例15相似的反应步骤，最后一步以哌啶为原料可以得到化合物16（66.1%产率）。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):13.64(s,1H),10.90(s,1H)，10.16(s,1H)，7.96(s,1H)，7.72(dd,1H,J1=2.4,J2=9.0),7.68(s,1H),6.92(m,1H),6.84(m,1H),3.46(s,2H),3.02(m,4H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),1.66(m,4H),2.54(m,4H)。
ESI-MS:[M+H]+397.3,[M-H]-395.2。
实施例17：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(四氢吡咯-1-基)乙酰胺的合成：
化合物17
重复与本发明实施例15相似的反应步骤，最后一步以四氢吡咯为原料可以得到化合物17（58.9%产率）。
ESI-MS:[M+H]+383.2,[2M+H]+765.3,[M-H]-381.3。
实施例18：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺的合成：
化合物18
重复与本发明实施例15相似的反应步骤，最后一步以N-乙基哌嗪为原料可以得到化合物18（61.2%产率）。
ESI-MS:[M+H]+426.1,[M-H]-424.2。
实施例19：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(吗啉-4-基)乙酰胺的合成：
化合物19
重复与本发明实施例15相似的反应步骤，最后一步以吗啉为原料可以得到化合物19（47.7%产率）。
ESI-MS:[M+H]+399.5,[2M+H]+797.3。
实施例20：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺的合成：
化合物20
重复与本发明实施例15相似的反应步骤，最后一步以二乙胺为原料可以得到化合物20（40.8%产率）。
ESI-MS:[M+H]+385.2,[2M+H]+769.3，[M-H]-383.1。
实施例21：N-｛5-[5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺的合成：
化合物21
重复与本发明实施例15相似的反应步骤，以(3Z)-[(3,5-二甲基-4-氨基-1-氢吡咯-2-基)亚基甲基]-5-氯吲哚-2-酮为起始原料，最后一步以二乙胺为原料可以得到化合物21（33.5%产率）。
ESI-MS:[M+H]+401.1,[M-H]-399.2。
实施例22：N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-2-(N,N-二甲氨基)乙酰胺的合成：
化合物22
重复与本发明实施例15相似的反应步骤，最后一步以二乙胺为原料可以得到化合物22（33.1%产率）。
ESI-MS:[M+H]+355.2,[M-H]-353.1。
类似地，我们还得到了以下化合物：
生物学实验
可以使用以下实验来测定本发明所述化合物在体外对新生血管生成的抑制作用，对所选肿瘤细胞株的毒性作用（所有肿瘤细胞株均购自中科院上海生命科学院生物化学与细胞生物学研究所）以及对体内裸鼠移植瘤的抑制作用。
A)对大鼠动脉环血管新生的抑制作用
该试验参考R.F.Nicosia等描述的方法进行（Nicosia,R.F.,etal.Am J Pathol.,1997,151,1379 1386）。
大鼠脱颈椎处死，小心分离胸主动脉，放入盛有生理盐水的器皿中，仔细剪掉多余的组织，用眼科剪将血管剪成1mm厚的血管环薄片，在预冷的96孔细胞培养板中，每孔中央加入1个分离好的血管环，小心加入预先融化的Matrigel胶70μl将血管环覆盖，37℃孵育1h，使其凝固。将供试品用含10%FBS的RPMI1640培养基稀释为终浓度的2倍，每孔加入70μl，放入培养箱中常规培养，每个化合物至少两个复孔，每个试验重复两次。阳性对照品Sunitinib与本发明化合物的浓度梯度设定为5、1、0.2μg/ml，并设不加本发明化合物的阴性对照孔，每3天更换新鲜培养液，同时换药。显微镜下观察血管环的存活状况，同时拍照，运用Image Pro Plus软件计算微血管所覆盖的面积，通过公式：抑制率（％）＝(面积对照孔－面积给药孔)/面积对照孔×100%，计算平均抑制率，结果见表1。
表1：本发明化合物对大鼠动脉环血管新生的抑制作用分析
B)细胞毒性试验
细胞毒性试验采用人非小细胞肺癌细胞A549、人***Hela细胞、人皮肤癌细胞A431，参考Rusnak等描述的方法进行(Rusnak D.W.,etal.,Cell Prolif.,2007,40,580-94)。
在含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，在37℃、5%CO2细胞培养箱中培养细胞，应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)从细胞培养瓶中收获细胞。细胞以4000/孔(0.1ml培养基)加入96孔细胞培养板贴壁过夜，加入0.1ml待测化合物的稀释液，DMSO的最终浓度为0.25%，将细胞培养板在37℃，5%的CO2条件下温育72h。然后在显微镜下观察细胞形态的变化，然后每孔加入50%(质量/体积)的三氯乙酸(TCA)50μl固定细胞。TCA的终浓度为10%，静置5min后在4℃冰箱中放置1h，培养板各孔用去离子水冲洗5遍，以去除TCA，甩干，空气干燥至无湿迹。每孔加0.4%(质量/体积)的SRB100μl，室温放置10min，弃去各孔内液体后用1%乙酸冲洗5遍，空气干燥后用pH为10.5，10mM Tris base(三羟甲基氨基甲烷)150μl萃取，检测540nm的吸收波长。采用Logit方法计算化合物的IC50(μM)，结果见表2。
表2：本发明化合物对三种肿瘤细胞的毒性分析
在大鼠动脉环的试验和细胞毒性试验结果表明，该发明化合物具可以较好的抑制体外新生血管的形成并且对肿瘤细胞具有较低的细胞毒性。在大鼠动脉环试验中，在0.2μg/ml的浓度下，11个化合物都能几乎完全抑制微血管的生成，活性好于或接近于阳性对照Sunitinib；在细胞毒性试验中，发现除化合物3、化合物6、化合物7和化合物9、化合物12、化合物13、化合物19和化合物20对某些细胞表现出一定的毒性以外，其它化合物的细胞毒性明显小于阳性对照Sunitinib，研究结果提示，本发明化合物能有效地抑制新生血管的生成，并且具有较低的细胞毒性，具有通过抑制肿瘤新生血管形成而抑制人体肿瘤生长的潜在抗肿瘤作用。
C)裸鼠移植瘤试验
裸鼠移植瘤试验动物选用雌性Balb/cA裸小鼠，瘤株采用人结肠癌HT 29瘤株。
于无菌条件下，取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右小块，接种于裸小鼠右侧腋窝下。用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至约120mm3后将动物随机分组，阳性对照组与受试化合物动物组每天灌胃给药80mg/kg，连续治疗20天,阴性对照组给予等量含0.1%Tween 80的注射用水。每周测量肿瘤直径2-3次，同时称量小鼠体重。试验中观察指标有相对肿瘤增殖率体重以及一般状态等相关毒性指标。肿瘤体积（tumor volume,TV）的计算公式为：TV=1/2×a×b2，其中a、b分别表示肿瘤长径和短径。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积（relativetumor volume，RTV），计算公式为：RTV=Vt/V0。其中V0为给药前测量的肿瘤体积，Vt为每次给药后测量的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(%)，计算公式如下：T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
相对肿瘤生长抑制率=（1-T/C）×100%
评价标准：相对肿瘤生长抑制率<40%为无效，相对肿瘤生长抑制率≥40%，且统计学处理P＜0.05为有效。试验结果见表3。
表3.本发明化合物对人结肠癌HT 29裸小鼠移植瘤的治疗作用分析
注：⑴RTV：相对肿瘤体积；Vave：平均肿瘤体积；Wave：裸鼠平均体重；⑵*：与对照组相比，P﹤0.05；#：与阳性对照组相比，P﹤0.05
从裸鼠移植瘤试验中可以发现，本发明化合物具有较好的抑制HT-29体内移植瘤活性，其中化合物1、化合物4、化合物10和化合物11、化合物20、化合物21等对肿瘤的抑制作用与阳性对照Sunitinib相当，部分化合物甚至略好，而Sunitinib用药后体重有明显下降，小鼠状态较差，并且出现皮肤发黄，便中带血等现象，其中有1只荷瘤鼠于给药20天死亡。本发明化合物用药后则没有体重下降，状态较好，未见明显的毒性，表明本发明化合物毒性较低。
综上所述，本发明化合物在体外与体内都表现出较好的生物活性，体内抗肿瘤试验表明化合物疗效与阳性对照Sunitinib相当，并且表现出较阳性对照Sunitinib低的毒性。结果提示，本发明的化合物可以开发成为较有前景的高效、低毒的抗肿瘤药物。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (9)

1.式I所示的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐， 
其中， 
R1选自氢原子、C1-4烷基； 
R2选自-(CH2)mSOj(CH2)nNR11R12、-CO(CH2)kNR11R12和-CO(CH2)mCH＝CH(CH2)nNR11R12；其中R11和R12分别独立地选自氢原子和C1-4烷基；或者R11、R12可以与N原子一起形成一个4-8元 杂环，该杂环可以被0至2个选自N、S、O的杂原子在任意位置隔开，并且所述杂环上除了S或O原子外，可以在其它任意位置被取代，取代基选自C1-4烷基；m为0，n为0－4的整数，k为1－4的整数，j为2； 
R3，R4分别独立地选自氢原子和C1-4烷基； 
R5为氢原子； 
R6选自氢原子、卤素、-NR9SO2R10、-NR9COR10和-NO2； 
R7选自氢原子、C1-4烷基、一个或多个卤素取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基； 
R8为氢原子； 
R9为氢原子； 
R10为C1-4烷基； 
上述卤素独立地选自氟、氯和溴。 
2.根据权利要求1所述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其 药学上可接受的盐，其中，所述R1为氢原子。 
3.吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐，其中，所述吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物选自下列的化合物： 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(N,N-二乙氨基)丙酰胺； 
N-{5-[5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(N,N-二乙基氨基)丙酰胺； 
N-{5-[5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(N,N-二乙基氨基)丙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-4-(N,N-二甲氨基)-(2E)-丁烯酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-4-(N,N-二甲氨基)丁酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(N,N-二甲氨基)丙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺； 
N-{5-[5-甲磺酰氨基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(N,N-二乙基氨基)丙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(N,N-二乙氨基)乙磺酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(吗啉-4-基)丙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-基}-3-(哌啶-1-基)丙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(四氢吡咯-1-基)丙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(哌啶-1-基)乙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(四氢吡咯-1-基)乙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(吗啉-4-基)乙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺； 
N-{5-[5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺； 
N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(N,N-二甲氨基)乙酰胺； 
N-{5-[6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺； 
N-{5-[6-三氟甲基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺； 
N-{5-[5-甲磺酰氨基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺； 
N-{5-[5-硝基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺； 
N-{5-[6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺； 
N-{5-[5-乙酰氨基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-2-(N,N-二乙氨基)乙酰胺。 
4.一种药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项所述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。 
5.权利要求1-3中任一项所述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法，包括如下步骤： 
1)由合适原料合成取代的4-硝基-2-醛基吡咯化合物： 
可以由取代的2-醛基吡咯经合适的硝化剂硝化直接合成取代的4-硝基-2-醛基吡咯化合物： 
或者由2-位酯基取代的吡咯经先硝化后脱羧再氧化间接合成取代的4-硝基-2-醛基吡咯化合物： 
2)由取代的4-硝基-2-醛基吡咯合成化合物A： 
3)由化合物A与相应的原料经适当的反应直接合成目标化合物： 
或者由化合物A先合成相应卤代中间体B，再进一步反应合成目标 化合物： 
其中，R3，R4，R11，R12如权利要求1中所述；X选自Cl、Br或I；R任意选自权利要求1中所述的R5-R8；n为0-4的整数，T选自OH或Cl。 
6.权利要求1至3中任一项所述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。 
7.权利要求1至3中任一项所述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中与受体酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途。 
8.权利要求1至3中任一项所述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其药学上可接受的盐在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞增殖和迁移的药物中的用途。 
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中，所述哺乳动物为人类。 
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