CN104125957A

CN104125957A - 取代的苄基吡唑

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Publication number: CN104125957A
Application number: CN201280070172.5A
Authority: CN
Inventors: M·希契科克; A·门格尔; A·里希特; H·布里姆; K·艾斯; V·皮特; G·西迈斯特; S·普雷希特尔; A·E·费尔南德斯-蒙塔尔万; C·斯特格曼; S·霍尔顿; M·J·格诺特; C·普罗伊塞
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2014-10-29
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Also published as: WO2013092512A1; JP6141866B2; CN104125957B; JP2015506336A; UY34550A; HK1203196A1; US20140315934A1; EP2794596B1; CA2859779A1; ES2638144T3; EP2794596A1; US9643953B2

Description

取代的苄基吡唑

技术领域

本发明涉及取代的苄基吡唑化合物、它们的制备方法及用途。

背景技术

癌细胞的一个最基本的特征是它们保持长期增殖的能力，而在正常组织中，进入和进展通过细胞***周期受到严格控制，以便确保细胞数量的动态平衡和维持正常组织功能。丧失增殖控制作为癌症的6个标志之一受到重视[Hanahan D and Weinberg RA,Cell 100,57,2000；Hanahan D andWeinberg RA,Cell 144,646,2011]。

真核细胞***周期(或细胞周期)通过协调和调控顺序的事件来确保基因组的复制及其分配至子细胞。细胞周期分为4个连续的阶段：

1.G1期代表DNA复制之前的时间，其中细胞生长并对外界刺激敏感。

2.在S期中，细胞复制其DNA，并且

3.在G2期中，准备进入有丝***。

4.在有丝***(M期)中，通过构建自微管的纺锤体装置的支持，复制的染色体分离，并且细胞***为两个子细胞。

为了确保染色体精确分配至子细胞所需的非常高的保真度，通过细胞周期受到严格调控和控制。通过周期所必需的酶必须在正确的时间激活，并且还一通过相应阶段就再次关闭。如果检测到DNA损伤，或者DNA复制或纺锤体装置的产生尚未完成，则相应的控制点(“检验点”)终止或延迟进展通过细胞周期。有丝***检验点(也称作纺锤体检验点或纺锤体组装检验点)控制纺锤体装置的微管准确粘附至复制的染色体的着丝粒(微管的粘附位点)。只要未粘附的着丝粒存在，则有丝***检验点活化并产生等待信号，为***细胞提供时间以确保每个着丝粒粘附至纺锤体极，并且纠正粘附错误。因此有丝***检验点防止具有未粘附或错误粘附的染色体的有丝***细胞完成细胞***[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ,Biochem.Biophys.Acta 1786,24,2008；Musacchio A and Salmon ED,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8,379,2007]。一旦所有的着丝粒以正确的两极(双定向)形式与有丝***纺锤体极附着，则满足检验点，并且该细胞进入后期，继续进行有丝***。

有丝***检验点由多种必需蛋白的复杂网络建立，包括MAD(有丝***阻滞缺陷的，MAD 1-3)和Bub(不受苯并咪唑抑制而出芽，Bub 1-3)家族的成员、Mps1激酶、cdc20以及其他组分[在Bolanos-Garcia VM andBlundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010中综述]，这些中的许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B et al.,Clin.Cancer Res.12,405,2006]。未得到满足的有丝***检验点的主要功能是保持后期促进复合物/细胞周期体(APC/C)处于失活状态。检验点一得到满足，APC/C泛素-连接酶就靶向细胞周期蛋白B和紧固蛋白以蛋白降解，导致配对的染色体分离并退出有丝***。

在用微管不稳定药物处理酵母酿酒酵母(S.cerevisiae)的细胞时，Ser/Thr激酶Bub1的失活突变防止进展通过有丝***的延迟，这导致鉴定Bub1为有丝***检验点蛋白[Roberts BT et al.,Mol.Cell Biol.,14,8282,1994]。许多最近的出版物提供了Bub1在有丝***期间扮演多种角色的证据，这已由Elowe综述[Elowe S,Mol.Cell.Biol.31,3085,2011]。具体地，Bub1是结合至复制的染色体的着丝粒的第一有丝***检验点蛋白之一，并且可能作为支架蛋白以构成有丝***检验点复合物。此外，通过组蛋白H2A的磷酸化，Bub1将蛋白shugoshin定位至染色体的着丝粒区以防止配对的染色体过早分离[Kawashima et al.Science 327,172,2010]。此外，与Thr-3磷酸化的组蛋白H3一起，shugoshin蛋白的功能为包括蛋白存活蛋白、borealin、INCENP和Aurora B在内的染色体乘客复合物的结合位点。染色体乘客复合物在有丝***检验点机制中被视为张力传感器，有丝***检验点机制消除错误形成的微管-着丝粒粘附，如同极(两个姐妹着丝粒粘附至一个纺锤体极)或merotelic(一个着丝粒粘附至两个纺锤体极)粘附[Watanabe Y,Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.75,419,2010]。

已将不完整的有丝***检验点功能与非整倍性和肿瘤关联起来[Weaver BA and Cleveland DW,Cancer Res.67,10103,2007；King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,2008]。相比之下，已认识到有丝***检验点的完全抑制造成严重的染色体错误分离并在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJet al.,Nature Rev.Cancer 5,773,2005；Schmidt M and Medema RH,CellCycle 5,159,2006；Schmidt M and Bastians H,Drug Res.Updates 10,162,2007]。因此，通过有丝***检验点组分如Bub1激酶的药理学抑制而废除有丝***检验点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体瘤(如癌和肉瘤)、白血病和淋巴恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。

本发明涉及抑制Bub1激酶的化合物。

已确定的抗有丝***药物如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素激活有丝***检验点，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝***停滞。这种停滞防止复制的染色体分离形成两个子细胞。有丝***中延长的停滞迫使细胞退出有丝***而不胞质***(有丝***滑脱或适应)，或者进入有丝***障碍，导致细胞死亡[Rieder CL and Maiato H,Dev.Cell 7,637,2004]。相比之下，Bub1抑制剂防止有丝***检验点的建立和/或功能性，这最终导致严重的染色体错误分离(chromosomal missegregation)，诱导凋亡和细胞死亡。

这些发现表明Bub1抑制剂应当具有治疗温血动物如人的与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的增殖性病症的治疗价值，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。

由于认为在人或动物身体的不同器官的组织中通过不受控制的增殖性细胞过程表达的特别是癌症疾病在已有的充分药物治疗中仍不是受控制的疾病，因此强烈需要提供其他新的治疗可用的药物，优选抑制新靶标并提供新的治疗选择。

在bub1激酶抑制剂领域至今没有现有技术公开。然而，在与肿瘤学完全不相关的sGC刺激剂领域，存在现有技术，例如WO1012/003405，其公开了结构上相关的化合物，所述化合物依赖对诸如以下病症的预防、管理和治疗效力而用于完全不同的目的：肺动脉高压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和肾衰竭、肝硬化、***功能障碍及其他心血管病症。

发明内容

因此，Bub1抑制剂代表应当作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有价值的化合物。

根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐：

其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

R³相互独立地为氢、1-6C-烷氧基、卤素、2-6C-烯基、3-6C-环烷基、1-6C-卤代烷氧基或C(O)OH，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢，

(b)羟基，

(c)1-6C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c1)1-2个OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)-S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*为连接点，

(e)其中*为连接点，

(f)氰基，

(g)1-4C-烷基-S(O)₂-，

R⁵为

(a)氢，

(b)2-6C-羟基烷基，

(c)其中*为连接点，

(d)-C(O)-(1-6C-烷基)，

(e)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

R⁶为氢、卤素、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁷为氢、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR⁹R¹⁰，

R⁸为氢或1-6C-烷基，

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-6C-烷基，

R¹¹、R¹²相互独立地为氢、1-6C-烷基、2-6C-羟基烷基或(1-4C-烷基)-SO₂-(1-4C-烷基)，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

根据第二方面，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐：

其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素，

R³相互独立地为氢、1-6C-烷氧基、卤素、2-6C-烯基、3-6C-环烷基、1-6C-卤代烷氧基，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢；(b)羟基；(c)1-4C-烷氧基(任选地被以下基团取代：(c1)1-2个OH，(c2)NR⁹R¹⁰)，(d)其中*为连接点，

R⁵为(a)氢，(b)2-6C-羟基烷基，(c)其中*为连接点，

(d)-C(O)-(1-6C-烷基)，

(e)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-46C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

R⁶为氢、卤素、氰基、C(O)NR¹¹R¹²，

R⁷为氢、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-6C-环烷基、NR⁹R¹⁰，

R⁸为氢、1-6C-烷基，

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢、1-6C-烷基，

R¹¹、R¹²相互独立地为氢、1-6C-烷基。

本发明的另一方面是权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐：

其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

R³独立地为氢、卤素、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基、1-4C-卤代烷氧基或C(O)OH，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢，

(b)羟基，

(c)1-4C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c1)1-2个OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*为连接点，

(e)其中*为连接点，

(f)氰基，

(g)1-4C-烷基-S(O)₂-，

R⁵为氢，

R⁶为氢、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁷为2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR⁹R¹⁰，

R⁸为氢或1-4C-烷基。

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-4C-烷基，

R¹¹、R¹²相互独立地为氢、1-4C-烷基、2-6C-羟基烷基或(1-4C-烷基)-SO₂-(1-4C-烷基)，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢；

(b)羟基；

(c)1-4C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c1)OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*为连接点，

(e)其中*为连接点，

(f)氰基，

(g)1-4C-烷基-S(O)₂-，

R⁵为氢，

R⁶为氢、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁷为2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR⁹R¹⁰，

R⁸为氢或1-4C-烷基，

m为1，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-4C-烷基，

R¹¹、R¹²相互独立地为氢、1-4C-烷基、2-4C-羟基烷基或(1-4C-烷基)-SO₂-(1-4C-烷基)，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐：

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

R³相互独立地为氢、1-4C-烷氧基、卤素、2-4C-烯基、3-6C-环烷基、1-4C-卤代烷氧基或C(O)OH，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢，

(b)羟基，

(c)1-4C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c1)1-2个OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)-S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*为连接点，

(e)其中*为连接点，

(f)氰基，

(g)1-4C-烷基-S(O)₂-，

R⁵为

(a)氢，

(b)2-4C-羟基烷基，

(c)其中*为连接点，

(d)-C(O)-(1-4C-烷基)，

(e)-C(O)-(1-4C-亚烷基)-O-(1-4C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-4C-亚烷基)-O-(1-4C-亚烷基)-O-(1-4C-烷基)，

R⁶为氢、卤素、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁷为氢、1-4C-烷基、2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-4C-环烷基或NR⁹R¹⁰，

R⁸为氢或1-4C-烷基，

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-4C-烷基，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素，

R³相互独立地为氢、1-4C-烷氧基、卤素、2-4C-烯基、3-6C-环烷基、卤代烷氧基，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢；(b)羟基；(c)1-4C-烷氧基(任选地被(c1)1-2个OH，(c2)NR⁹R¹⁰取代)，(d)其中*为连接点，

R⁵为(a)氢，(b)2-4C-羟基烷基，(c)其中*为连接点，

(d)-C(O)-(1-4C-烷基)，

(e)-C(O)-(1-4C-亚烷基)-O-(1-4C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-4C-亚烷基)-O-(1-4C-亚烷基)-O-(1-4C-烷基)，

R⁶为氢、卤素、氰基、C(O)NR¹¹R¹²，

R⁷为氢、1-4C-烷基、2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基、NR⁹R¹⁰，

R⁸为氢、1-4C-烷基，

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢、1-4C-烷基，

R¹¹、R¹²相互独立地为氢、1-4C-烷基。

其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素，

R³为氢、1-4C-烷氧基，

n为1–3，

R⁴为(b)羟基；(c)1-4C-烷氧基，其任选地被(c1)1-2个OH、(c2)NR⁹R¹⁰取代，(d)其中*为连接点，

R⁵为氢，

R⁶为氢、氰基、C(O)NR¹¹R¹²，

R⁷为2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基、NR⁹R¹⁰，

R⁸为氢、1-4C-烷基，

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢、1-4C-烷基，

R¹¹、R¹²为氢。

其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素，

R³为氢、1-4C-烷氧基，

n为1，

R⁴为(b)羟基；(c)1-4C-烷氧基(任选地被以下基团取代：(c1)OH，(c2)NR⁹R¹⁰,)

(d)其中*为连接点，

R⁵为氢，

R⁶为氢、氰基、C(O)NR¹¹R¹²，

R⁷为2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基、NR⁹R¹⁰，

R⁸为氢、1-4C-烷基，

m为1，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢、1-4C-烷基，

R¹¹、R¹²为氢。

其中，

R¹/R²相互独立地为氢、氟、氯或苯基-S-，

R³为氢、氟、甲氧基、乙氧基、环丙基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或C(O)OH，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢，

(b)羟基，

(c)任选地被-S(O)₂NH₂取代的甲氧基，

(d)任选地被羟基、-N(CH₃)₂、-SCH₃、-S(O)CH₃或-S(O)₂CH₃取代的乙氧基，

(e)被-SCH₃、-S(O)CH₃或-S(O)₂CH₃取代的丙氧基，

(f)其中*为连接点，

(g)其中*为连接点，

(h)氰基，

(i)-S(O)₂CH₃，

(k)-S(O)₂CH(CH₃)₂，

R⁵为氢，

R⁶为氢、氰基、C(O)NH₂、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁷为乙烯基、甲氧基、乙氧基、环丙基或-N(CH₃)₂，

R⁸为氢、甲基或乙基，

m为1，

R⁹、R¹⁰为氢或甲基，

R¹¹为氢，

R¹²为甲基、-CH₂-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-SO₂-CH₃，

R¹³为氢或乙基。

其中，

R¹/R²相互独立地为氢、氟或氯，

R³为氢、甲氧基或乙氧基，

n为1，

R⁴为(a)羟基，(b)甲氧基，或(c)乙氧基(其任选地被羟基或-N(CH₃)₂取代)，(d)其中*为连接点，

R⁵为氢，

R⁶为氢、氰基、C(O)NH₂，

R⁷为乙烯基、甲氧基、乙氧基、环丙基，

R⁸为氢、甲基，

m为1，

R⁹、R¹⁰为甲基。

本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中：

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

n为1–3，

R⁴为

(c)1-6C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(e)其中*为连接点，

(f)氰基，

(g)1-4C-烷基-S(O)₂-，

R⁵为

(a)氢，

(b)2-6C-羟基烷基，

(c)其中*为连接点，

(d)-C(O)-(1-6C-烷基)，

(e)–C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)–C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

R⁶为氢、卤素、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁸为氢或1-6C-烷基，

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-6C-烷基，

R¹¹、R¹²相互独立地为氢、1-6C-烷基、2-6C-羟基烷基或2-(甲磺酰基)乙基，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

本发明的又一方面涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中：

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

n为1–3，

R⁴为(a)氢，

(c)1-6C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c1)1-2个OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*为连接点，

(e)其中*为连接点，

R⁵为

(a)氢，

(b)2-6C-羟基烷基，

(c)其中*为连接点，

(d)-C(O)-(1-6C-烷基)，

(e)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

R⁶为氢、卤素、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁸为氢或1-6C-烷基，

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-6C-烷基，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢，

(b)羟基，

(c)1-6C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c1)1-2个OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*为连接点，

(e)其中*为连接点，

(f)氰基，

(g)1-4C-烷基-S(O)₂-，

R⁵为

(c)其中*为连接点，

(e)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

R⁶为氢、卤素、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁸为氢或1-6C-烷基，

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-6C-烷基，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

本发明的另一方面涉及权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐：

其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢，

(c)1-6C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c1)1-2个OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)-S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*为连接点，

(e)其中*为连接点，

R⁵为

(c)其中*为连接点，

(e)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

R⁶为氢、-C(O)NH-(1-3C-烷基)-OH、-C(O)NH-(1-3C烷基)-SO₂-(1-3C-烷基)或C(O)NHOH，

R⁸为氢或1-6C-烷基，

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-6C-烷基，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，所述化合物选自：

2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-(二甲基氨基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-乙氧基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-(1-苄基-5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-(1-苄基-5-乙烯基-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

4-({2-[1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-腈，

2-[5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-环丙基-1-(2,6-二氯苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-环丙基-1-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[1-(2,6-二氯苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

{3-[({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]氧杂环丁烷-3-基}甲醇，

2-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇，

4-({2-[1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，

2,4-二氯-3-({5-环丙基-3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-4-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸。

在本发明的另一方面是选自以下的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐：

2-{5-环丙基-1-[4-乙氧基-2-氟-6-(苯硫基)苄基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

1-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)甲磺酰胺，

{5-[({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮对映异构体1，

{5-[({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮对映异构体2，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(甲硫基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

[3-({[2-{5-环丙基-1-[4-乙氧基-2-氟-6-(苯硫基)苄基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(甲磺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)烟酰胺，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)烟酰胺，

2-[5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-(二甲基氨基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)烟腈，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)烟酸乙酯，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)烟腈，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(甲磺酰基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(异丙基磺酰基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)烟酸乙酯，

2-[4-乙基-1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

4-({2-[4-乙基-1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)烟酸乙酯，

2-[5-环丙基-1-(4-环丙基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺对映异构体1，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺对映异构体2，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(甲基亚磺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-{5-环丙基-1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

2-{5-环丙基-4-甲基-1-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吡唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)烟酸，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)烟酸，

4-({2-[4-乙基-1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)烟酸，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]烟酰胺，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)-N-甲基烟酰胺，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-N-(2-羟基乙基)烟酰胺，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)-N-(2-羟基乙基)烟酰胺，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]烟酰胺，

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-N-羟基烟酰胺，

4-({2-[4-乙基-1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)烟酰胺。

4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-N-羟基烟酰胺。

2,4-二氯-3-({5-环丙基-3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-4-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸，

本发明的又一方面是

2-[1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，和

4-({2-[1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-腈。

本发明的一个方面是实施例中描述的式(I)的化合物，其特征在于权利要求5所述的其标题名称和在实施例化合物中具体公开的其结构以及所有基团的亚组合。

本发明的另一方面是用于它们的合成的中间体。

如果本文公开的本发明的实施方案涉及式(I)的化合物，应当理解这些实施方案指如权利要求和实施例中任一个所公开的式(I)的化合物。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R¹、R²相互独立地为氢或卤素(特别是氟、氯、溴)。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R¹、R²为氟或氯。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R¹、R²为氟。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R¹、R²为–S-苯基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R³为氢、1-4C-烷氧基、卤素、1-4C-烷基、2-4C-烯基或3-6C-环烷基。

本发明的又一方面是式(I)的化合物，其中R³为氢或1-4C-烷氧基。

本发明的又一方面是式(I)的化合物，其中R³为–C(O)OH。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R³为卤素、1-4C-烷基、2-4C-烯基或3-6C-环烷基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R³在R¹或R²的邻位或间位。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R³在R¹或R²的邻位。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R³在苯环与苄型亚甲基-的连接点的对位。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R¹、R²为氟并且R³为1-4C-烷氧基。

本发明的又一方面是式(I)的化合物，其中n为1。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中n为3。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中m为1。

本发明的又一方面是式(I)的化合物，其中R⁴为羟基、1-4C烷氧基(其任选地被羟基或NR⁹R¹⁰取代)、-S-(1-4C-烷基)、-S(O)-(1-4C-烷基)、-SO₂-(1-4C-烷基)或其中*为连接点。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R⁴为-S-(1-4C-烷基)、-S(O)-(1-4C-烷基)、-SO₂-(1-4C-烷基)。

本发明的又一方面是式(I)的化合物，其中R⁴为羟基、1-4C烷氧基(其任选地被羟基或NR⁹R¹⁰取代)或其中*为连接点。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中

R⁴为氢，

(c)1-6C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

1-2个OH、NR⁹R¹⁰、1-4C-烷基-S-、1-4C-烷基-S(O)-、1-4C-烷基-S(O)₂-、S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*为连接点，

(e)其中*为连接点。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R⁴为氢、任选地被1-4C-烷基-S-、1-4C-烷基-S(O)-、1-4C-烷基-S(O)₂-、S(O)₂NR⁹R¹⁰取代的1-6C-烷氧基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R⁴为氢。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中

R⁵为(c)其中*为连接点，

(e)–C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)–C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R⁵为氢。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R⁶为氢、氰基、C(O)NR¹¹R¹²。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R⁶为氢、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R⁶为C(O)NR¹¹R¹²。

本发明的又一方面是式(I)的化合物，其中R⁶为C(O)OR¹³。

本发明的又一方面是式(I)的化合物，其中R⁶为氢或–C(O)NH-OH、-C(O)NH-(1-3C-烷基)-OH或–C(O)NH-(1-3C-烷基)-SO₂-(1-3C-烷基)，特别是氢、–C(O)NH-OH、-C(O)NH-(CH₂)₂-OH、-C(O)NH-(CH₂-)₂-SO₂-CH₃。

本发明的又一方面是式(I)的化合物，其中R⁶在吡啶的3-位。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R⁷为1-4C-烷基。

本发明的一个方面是式(I)的化合物，其中R⁷为2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基、NR⁹R¹⁰，特别是乙烯基、甲氧基、乙氧基、环丙基或-N(CH₃)₂。

本发明的一个方面是式(I)的化合物，其中R⁷为氢。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R⁸为氢或甲基，并且R⁷不为氢。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R⁸为氢、甲基或乙基，并且R⁷不为氢。

R⁹、R¹⁰为氢或甲基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R¹¹为氢，并且R¹²为氢、(1-3C-烷基)、1-3C-羟基烷基或(1-3C-烷基)-SO₂-(1-3C-烷基)，特别是氢、甲基、羟基甲基或2-甲磺酰基乙基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R¹³为氢或乙基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中R¹³为氢。

本发明的又一方面是式(I)的化合物，其中R¹³为1-3C-烷基，特别是乙基。

定义

除非另有说明，如本文所述任选取代的组分可以在任何可能的位置互相独立地被取代一次或多次。当任何变量在任何组分中出现超过一次时，每个定义是独立的。

除非在权利要求书中另有定义，下文定义的组分可以任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：

羟基、卤素、氰基、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR⁹R¹⁰、氰基、(＝O)、-C(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹³、-NHC(O)R¹²、-NHS(O)₂R¹²。被卤素取代多次的烷基组分还包括完全卤化的烷基部分，例如CF₃。

当组分包括多于一个部分时，例如-O-(1-6C烷基)-(3-7C-环烷基)，可能的取代基的位置可以在这些部分中的任一个的任何合适的位置。在组分开头处的连字符标示连接至分子剩余部分的点。当环是取代的时，如果合适，取代基可以在环的任何合适的位置，还可以在环氮原子上。

当用于本说明书时，术语“包含”包括“由…组成”。

如果在描述中提到“如上文所述”或“上文所述”，其指在本说明书内任何前述页面中作出的任何公开。

在本发明理解内的“合适”表示化学上可能通过技术人员知识内的方法来制备。

“1-6C-烷基”是具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基，优选1-4个碳原子(1-4C-烷基)，更优选1-3个碳原子(1-3C-烷基)。本文提到的具有另一数目碳原子的其他烷基组分应当如上文所述来定义，同时考虑它们链的不同长度。通常称为“亚烷基”部分的包含烷基链(作为组分的两个其他部分之间的桥部分)的组分的这些部分按照上文烷基的定义来定义，包括链的优选长度，例如亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基。

“2-6C-烯基”是具有2-4个碳原子的直链或支链的烯基基团。实例为丁-2-烯基、丁-3-烯基(高烯丙基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)和乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))基团。

“单-或二-1-4C-烷基氨基”基团，除了氮原子，还独立地包含一个或两个上述1-4C-烷基基团。实例为甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基基团。

在本发明含义内的“卤素”为碘、溴、氯或氟，优选地，在本发明含义内的“卤素”为氯或氟，如果在合成中需要卤原子作为离去基，则优选碘或溴。

“1-6C-卤代烷基”是具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中至少一个氢被卤素原子取代。实例为氯甲基或2-溴乙基。对于部分或完全氟化的C1-C4-烷基，考虑以下部分或完全氟化的基团，例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基，其中优选二氟甲基、三氟甲基或1,1,1-三氟乙基。考虑术语1-6C-卤代烷基涵盖所有可能的部分或完全氟化的1-6C-烷基。

“1-6C-羟基烷基”是具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代。实例为羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、3-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-羟基-2-甲基丙基。

“1-6C-烷氧基”表示这样的基团，除了氧原子，其还包含具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基基团。可以提到的实例为己氧基、戊氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基基团，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。除非另有说明，所述烷氧基可以被羟基、卤素取代一次或多次。

“1-6C-卤代烷氧基”表示这样的基团，除了氧原子，其还包含具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中至少一个氢被卤素原子取代。实例为-O-CFH₂、-O-CF₂H、-O-CF₃、-O-CH₂-CFH₂、-O-CH₂-CF₂H、-O-CH₂-CF₃。优选-O-CF₂H、-O-CF₃、-O-CH₂-CF₃。

“3-7C-环烷基”代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选环丙基。

NR⁹R¹⁰基团包括例如NH₂、N(H)CH₃、N(CH₃)₂、N(H)CH₂CH₃和N(CH₃)CH₂CH₃。

C(O)NR¹¹R¹²基团包括例如C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)N(H)CH₂CH₃、C(O)N(CH₃)CH₂CH₃或C(O)N(CH₂CH₃)₂。如果R¹¹或R¹²不是氢，则它们可以被羟基取代。

在本发明的化合物的特性的上下文中，术语“药代动力学谱”表示如在合适的实验中测量的一个单一参数或其组合，包括渗透性、生物利用度、暴露，以及药效学参数如持续时间，或者药理作用的大小。具有改善的药代动力学谱的化合物可以例如以较低剂量使用以实现相同效果，可以实现较长的作用持续时间，或者可以实现两种效果的组合。

本发明的化合物的盐包括所有无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，特别是所有药学可接受的无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，尤其是通常用于药学的所有药学可接受的无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐。

本发明的一方面是本发明的化合物的盐，包括所有无机和有机酸加成盐，特别是所有药学可接受的无机和有机酸加成盐，尤其是通常用于药学的所有药学可接受的无机和有机酸加成盐。本发明的另一方面是与二羧酸和三羧酸形成的盐。

酸加成盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐(benzensulfonate)、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-萘甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、萘二磺酸盐以及三氟乙酸盐。

与碱基形成的盐的实例包括但不限于锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、葡甲胺、铵、任选衍生自NH₃或具有1-16个C-原子的有机胺的盐，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍盐。

盐包括不溶于水的盐并特别地包括水溶性的盐。

根据本领域技术人员，例如当以结晶形式分离时，本发明的式(I)的化合物以及它们的盐可以包含变化量的溶剂。因此，本发明的式(I)的化合物的所有溶剂合物和特别是所有水合物以及本发明的式(I)的化合物的盐的所有溶剂合物和特别是所有水合物包括在本发明的范围内。

在本发明中术语“组合”如本领域技术人员已知地使用，并且可以作为固定组合、非固定组合或药盒(kit-of-part)存在。

在本发明中“固定组合”如本领域技术人员已知地使用，并且定义为这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分在一个单位剂量或单一实体中一起存在。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于混合物中用于同时给药，例如在制剂中。“固定组合”的另一实例是这样的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单元中但不在混合物中。

在本发明中非固定组合或“药盒”如本领域技术人员已知地使用，并且定义为这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超过一个单元中。非固定组合或药盒的一个实例是这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开地存在。非固定组合或药盒的组分可以分开、顺序、同时(simultaneously)、同时(concurrently)或按时间顺序交错给药。

本发明式(I)化合物和下文限定的抗癌剂的任何此类组合都是本发明的实施方案。

术语“(化疗剂)抗癌剂”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达贝泊汀α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、denileukin diftitox、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、eribulin、厄洛替尼、***、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、α干扰素、β干扰素、γ干扰素、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基氨基酮戊酸(Methylaminolevulinate)、***、米伐木肽、米替福新、miriplatin、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、二胺硝吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米磷酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、PEG干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶血性链球菌制剂、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸***、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、氯化镭-223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib、regorafenib、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、romiplostim、沙格司亭、西普鲁塞T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。

本发明的化合物和它们的盐可以以互变异构体的形式存在，这包括在本发明的实施方案中。

根据它们的结构，本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在。这些形式包括构型异构体或任选存在的构象异构体(对映体和/或非对映异构体，包括那些阻转异构体)。因此本发明包括对映体、非对映异构体及其混合物。从对映体和/或非对映异构体的这些混合物，用本领域已知的方法可以分离纯立体异构形式，优选色谱方法，特别是利用非手性或手性相的高压液相色谱(HPLC)。本发明还包括任意比例的上述立体异构体的所有混合物，包括外消旋物。

本发明的一些化合物和盐可以以不同的结晶形式(多晶型物)存在，这在本发明的范围内。

此外，式(I)的化合物的衍生物以及转化为式(I)的化合物的衍生物的盐或者生物***中衍生物的盐(生物前体或前药)涵盖在本发明内。所述生物***例如哺乳动物生物体，特别是人个体。例如，生物前体通过代谢过程转化为式(I)的化合物或其盐。

现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶且有利的性质，并且这构成了本发明的基础。

具体地，已令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制Bub1激酶，并且因此可以用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Bub1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

如下文所述用于合成权利要求1-5的化合物的中间体以及它们在合成权利要求1-5的化合物中的用途是本发明的另一方面。优选的中间体是如下文公开的中间体实施例。

一般方法

本发明的化合物可以根据以下路线1至16来制备。

下文所述的路线和方法说明了本发明的通式(I)的化合物的合成路线，并且不意图对其限制。本领域技术人员清楚在所述路线中示例的转化次序可以以各种方式进行修改。因此，并不意图限制所述路线中示例的转化次序。此外，任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷或R⁸的互变可以在所示例的转化反应之前和/或之后实现。这些改变可以是例如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员公知的(参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in OrganicSynthesis,3^rd edition,Wiley 1999)。具体实例在随后的段落中描述。

在路线1中描述了制备通式(Ia)的化合物的一条路线。

路线1(如果R⁷＝O烷基)

路线1：用于制备通式(Ia)的化合物的路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。X表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(硼酸频哪醇酯)。R^A表示烷基。

此外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶和R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

本领域技术人员可以理解，化合物A、B和C是可商购的或可按照可获自公共领域的方法制备。具体实例描述于随后的段落

可以使适当取代的苄基肼(A)与适当取代的草醋酸酯(B)在诸如乙酸和二噁烷的适合的溶剂***中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下反应，优选地，所述反应在90℃下进行，以提供通式(1-1)的1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸中间体。可以分离甲醚或***1-18作为副产物。

可以将通式(1-1)的中间体，通过在诸如碳酸钾的适合的碱的存在下，在诸如丙酮的适合的溶剂***中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下与诸如碘甲烷的适合的烷化剂反应，转化成通式(1-2)的中间体，优选地，所述反应在室温下进行。

在诸如甲苯的适合的溶剂***中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，用试剂甲基氯化氨基铝(methylchloroaluminiumamide)(通过向可商购的三甲基铝添加氯化铵原位制备)处理通式(1-2)的中间体(优选地，所述反应在80℃下进行)，用诸如甲醇的适合的溶剂***终止反应，形成期望的通式(1-3a)的中间体。

可以将通式(1-3a)的中间体，通过在诸如哌啶的适合的碱的存在下，在诸如3-甲基丁-1-醇的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，与诸如3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈的通式(1-4)的适当取代的3,3-双(二甲基氨基)丙腈反应，转化成通式(1-5a)的中间体，优选地，所述反应在100℃下进行。

可以在诸如2-甲基丙-2-酸钠的适合的碱和诸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮–钯的适合的钯催化剂的存在下，在诸如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷)的适合的配体的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5a)的中间体与诸如4-溴吡啶的通式(C)的适合的4-卤代吡啶反应，以提供通式(Ia)的化合物，优选地，所述反应在100℃的温度下进行。或者，可以使用以下钯催化剂：

烯丙基氯化钯二聚体、二氯双(苄腈)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或以下配体：

外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐、三邻甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)。

或者，可以在诸如三乙胺的适合的碱、诸如N,N-二甲基吡啶-4-胺的适合的活化剂和诸如乙酸铜(II)的适合的铜盐的存在下，在诸如三氯甲烷的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5a)的中间体与诸如(2-氟吡啶-4-基)硼酸的通式(C)的适合的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，以提供通式(Ia)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

或者，可在诸如氢化钠的适合的碱的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5a)的中间体与诸如4-氟吡啶的通式(C)的适合的4-卤代吡啶反应，以提供通式(Ia)的化合物，优选地，所述反应在90℃下进行。

路线2(如果R⁷＝烯基或环烷基)

路线2：用于制备通式(Ib)的化合物的路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。X表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(硼酸频哪醇酯)。OR^B表示离去基，诸如三氟甲磺酸酯。

本领域技术人员可以理解，化合物C是可商购的或可按照可获自公共领域的方法制备。具体实例描述于随后的段落

可以将通式(1-1)的中间体，通过在诸如吡啶的适合的碱的存在下，在诸如二氯甲烷的适合的溶剂***中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下与诸如三氟甲磺酸酐的适合的磺酸衍生物反应，转化成通式(1-6)的中间体，优选地，所述反应在室温下进行。

可以将通式(1-6)的中间体，通过在诸如碳酸钠的适合的碱和诸如四(三苯基膦)钯(0)的适合的钯催化剂的存在下，在诸如1,2-二甲氧基乙烷的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下与诸如环丙基硼酸的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，转化成通式(1-7a)的中间体，优选地，所述反应在75℃下进行。

在诸如甲苯的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，用试剂甲基氯化氨基铝(通过向可商购的三甲基铝添加氯化铵原位制备)处理通式(1-7a)的中间体(优选地，所述反应在80℃下进行)，用诸如甲醇的适合的溶剂***终止反应，形成期望的通式(1-3b)的中间体。

可以将通式(1-3b)的中间体，通过在诸如哌啶的适合的碱的存在下，在诸如3-甲基丁-1-醇的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，与诸如3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈的通式(1-4)的适当取代的3,3-双(二甲基氨基)丙腈反应，转化成通式(1-5b)的中间体，优选地，所述反应在100℃下进行。

可以在诸如2-甲基丙-2-酸钠的适合的碱和诸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮–钯的适合的钯催化剂的存在下，在诸如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷)的适合的配体的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5b)的中间体与诸如4-溴吡啶的通式(C)的适合的4-卤代吡啶反应，以提供通式(Ib)的化合物，优选地，所述反应在100℃的温度下进行。或者，可以使用以下钯催化剂：

或者，可以在诸如三乙胺的适合的碱、诸如N,N-二甲基吡啶-4-胺的适合的活化剂和诸如乙酸铜(II)的适合的铜盐的存在下，在诸如三氯甲烷的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5b)的中间体与诸如(2-氟吡啶-4-基)硼酸的通式(C)的适合的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，以提供通式(Ib)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

或者，可在诸如氢化钠的适合的碱的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5b)的中间体与诸如4-氟吡啶的通式(C)的适合的4-卤代吡啶反应，以提供通式(Ib)的化合物，优选地，所述反应在90℃下进行。

路线3(如果R⁷＝N(烷基)₂)

路线3：用于制备通式(Ic)的化合物的路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。X表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(硼酸频哪醇酯)。R^C和R^D表示烷基-，特别是1-4C烷基，其中所述烷基可以相同或不同。

中间体(1-8)可以按照Bioorg Med Chem Lett,2001,11/6,781-784描述的方法来制备。

可以将通式(1-8)的中间体，通过在诸如氢化锂的适合的碱的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下与诸如碘甲烷的适合的烷化剂反应，转化成通式(1-9)的中间体，优选地，所述反应在室温下进行。

可以将通式(1-9)的中间体，通过与氨在以下条件下反应，转化成通式(1-10)的中间体：在诸如甲醇的适合的溶剂***中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下(优选地，所述反应在50℃下进行)，在1-10bar的压力下(优选地，所述反应在密闭容器中进行)。

在诸如四氢呋喃的适合的溶剂***中，在诸如吡啶的适合的碱的存在下，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，用三氟甲磺酸酐处理通式(1-10)的中间体，以形成通式(1-11)的期望的中间体，优选地，所述反应在室温下进行。

可以将通式(1-11)的中间体，通过与诸如甲醇钠的适合的醇化物，在诸如相应的醇(如甲醇)的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下反应(优选地，所述反应在室温下进行)，转化成通式(1-3c)的中间体，然后在诸如乙酸的适合的酸的存在下，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，用诸如氯化铵的适合的铵源处理(优选地，所述反应在50℃下进行)。

可以将通式(1-3c)的中间体，通过在诸如哌啶的适合的碱的存在下，在诸如3-甲基丁-1-醇的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，与诸如3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈的通式(1-4)的适当取代的3,3-双(二甲基氨基)丙腈反应，转化成通式(1-5c)的中间体，优选地，所述反应在100℃下进行。

可以在诸如2-甲基丙-2-酸钠的适合的碱和诸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮–钯的适合的钯催化剂的存在下，在诸如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷)的适合的配体的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5c)的中间体与诸如4-溴吡啶的通式(C)的适合的4-卤代吡啶反应，以提供通式(Ic)的化合物，优选地，所述反应在100℃的温度下进行。或者，可以使用以下钯催化剂：

或者，可以在诸如三乙胺的适合的碱、诸如N,N-二甲基吡啶-4-胺的适合的活化剂和诸如乙酸铜(II)的适合的铜盐的存在下，在诸如三氯甲烷的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5c)的中间体与诸如(2-氟吡啶-4-基)硼酸的通式(C)的适合的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，以提供通式(Ic)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

或者，可在诸如氢化钠的适合的碱的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5c)的中间体与诸如4-氟吡啶的通式(C)的适合的4-卤代吡啶反应，以提供通式(Ic)的化合物，优选地，所述反应在90℃下进行。

通式(Id)的化合物还可以根据路线4描述的方法合成。

路线4

路线4用于制备通式(Id)的化合物的其他路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。X表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(硼酸频哪醇酯)。

X’表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。

此外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

本领域技术人员可以理解，化合物C、D、E、F和G是可商购的或可按照可获自公共领域的方法制备，如下所述。

可以将通式D的中间体，通过在诸如***的适合的溶剂***中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下与诸如溴(乙基)镁的适合的有机金属化合物反应，转化成通式(1-12)的中间体，优选地，所述反应在回流下进行。

可以将通式(1-12)的中间体，通过在诸如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的适合的碱的存在下，在诸如***的适合的溶剂***中，在-78℃至室温的温度下与诸如草酸二乙酯的适合的草酸酯(E)反应，转化成通式(1-13)的中间体，优选地，所述反应在室温下进行。

可以将通式(1-13)的化合物，通过在诸如乙醇的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下用肼基甲酸叔丁酯(F)处理，转化成通式(1-14)的中间体，优选地，所述反应在相应溶剂的沸点的温度下进行。

可以将通式(1-14)的化合物，通过在诸如盐酸的酸性条件下，在诸如二噁烷的适合的溶剂***中，在0℃至室温的温度下反应，转化成通式(1-15)的中间体，优选地，所述反应在室温下进行。

或者，可以将通式(1-13)的化合物，通过在诸如乙醇的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下用肼处理，直接转化成通式(1-15)的中间体，优选地，所述反应在相应溶剂的沸点的温度下进行。

可在诸如四氢呋喃的适合的溶剂***中，在诸如氢化钠的适合的碱的存在下，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-15)的中间体与诸如苄基溴的通式(G)的适当取代的苄基卤或苄基磺酸酯反应，以提供通式(1-7a)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

在诸如甲苯的适合的溶剂***中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，用试剂甲基氯化氨基铝(通过向可商购的三甲基铝添加氯化铵原位制备)处理通式(1-7a)的中间体(优选地，所述反应在80℃下进行)，用诸如甲醇的适合的溶剂***终止反应，形成期望的通式(1-3b)的中间体。

可以在诸如2-甲基丙-2-酸钠的适合的碱和诸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮–钯的适合的钯催化剂的存在下，在诸如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷)的适合的配体的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5b)的中间体与诸如4-溴吡啶的通式(C)的适合的4-卤代吡啶反应，以提供通式(Id)的化合物，优选地，所述反应在100℃的温度下进行。或者，可以使用以下钯催化剂：

或者，可以在诸如三乙胺的适合的碱、诸如N,N-二甲基吡啶-4-胺的适合的活化剂和诸如乙酸铜(II)的适合的铜盐的存在下，在诸如三氯甲烷的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5b)的中间体与诸如(2-氟吡啶-4-基)硼酸的通式(C)的适合的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，以提供通式(Id)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

或者，通式(Id)的化合物可以由通式(Id-1)的其他化合物(其为通式(Id)的化合物，其中R³＝甲氧基或乙氧基)，根据路线5描述的方法，经脱苄基反应以及随后苄基化来合成。

路线5

路线5：用于制备通式(Id)的化合物的路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。X’表示F、Cl、Br、I或磺酸酯。此外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

本领域技术人员可以理解，化合物G是可商购的或可按照可获自公共领域的方法制备，如上文路线1下面所述。

可以将通式(Id-1)的化合物，通过在诸如二氯乙烷的适合的溶剂中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，用诸如三氟乙酸和三氟甲磺酸的混合物的适合的酸***处理，转化成通式(1-16)的中间体，优选地，所述反应在室温下进行。

可在诸如四氢呋喃的适合的溶剂***中，在诸如氢化钠的适合的碱的存在下，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-16)的中间体与诸如苄基溴的通式(G)的适当取代的苄基卤或苄基磺酸酯反应，以提供通式(Id)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

通式(Ie)、(Ie-1)和(If)的化合物可以根据路线6描述的方法由通式(Id-2)的化合物(其为式(Ib)的化合物，其中R⁴＝甲氧基)合成。

路线6

路线6用于制备通式(If)的化合物的方法，其通过通式(Id-2)的化合物的脱甲基化以提供通式(Ie)的化合物，然后醚化以提供通式(If)的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。此外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

通式H的化合物是可商购的，其中X表示诸如Cl、Br或I的离去基，或者X表示诸如对甲苯磺酸酯的芳基磺酸酯、或者诸如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯基)的烷基磺酸酯。R^F表示烷基(独立地任选地被烷氧基、OH、NR⁹R¹⁰、SO₂NR⁹R¹⁰取代一次或多次)、杂芳基或环烷基。

在诸如1-甲基吡咯烷-2-酮的适合的溶剂中，在诸如碳酸钾的适合的碱的存在下，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，通过用诸如苯硫酚的适合的脱甲基试剂处理，将通式(Id-2)的化合物转化为通式(Ie)的化合物，优选地，所述反应在190℃下进行。在R¹和R²为氟的情况下，可以分离副产物Ie-1。

然后，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂中，在诸如碳酸钾的适合的碱的存在下，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(Ie)的化合物与通式(H)的化合物反应，以提供通式(If)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

根据路线7描述的方法可以将通式(Ig)的化合物转化为通式(Ih)的化合物。

路线7

路线7：通过通式(Ig)的化合物制备通式(Ih)的化合物的路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。此外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷和R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

在诸如浓硫酸的酸性条件下，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，将通式(Ig)的中间体部分水解，形成通式(Ih)的期望的化合物，优选地，所述反映在室温下进行。

根据路线8描述的方法可以将通式(Ie)的化合物转化为通式(Ii)的化合物。

路线8

在该顺序的步骤2中，残余物可能进行修饰，例如还原。

路线8.通过通式(Id-3)的中间体将通式(Ie)的化合物转化为通式(Ii)的化合物的方法，其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。O-R”’表示适合的离去基，例如三氟甲磺酸酯基、九氟丁基磺酰氧基。

此外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁶、R⁷或R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

可以将通式(Ie)的化合物，通过在诸如二氯甲烷的适合的溶剂中，在诸如吡啶的适合的碱的存在下，在室温至相应溶剂的沸点的温度下与诸如三氟甲磺酸酐或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁-1-磺酰氟的适合的磺酸衍生物反应，转化成通式(Id-3)的中间体，优选地，所述反应在室温下进行。

然后，可以在诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的适合的溶剂中，在诸如乙酸钯(II)的适合的钯催化剂以及诸如丙烷-1,3-二基双(二苯基磷烷)的适合的配体的存在下，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(Id-3)的中间体与诸如三乙基硅烷的适合的氢化物源反应，以提供通式(Ii)的化合物，优选地，所述反应在60℃下进行。

可以根据路线9描述的方法，将通式(Ii)的化合物(其为式(Id)的化合物，其中R⁴＝氢)转化为通式(Ij和Ik)的化合物。

路线9

路线9.将通式(Ii)的化合物转化为通式(Ik)和(Ij)的化合物的方法，其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。R^5a表示1-6C-烷基(独立地任选地被1-3C-烷氧基、羟基取代一次或多次)，并且X如以上在路线1下面所定义、或者例如为1,3,2-二氧硫杂戊烷2-氧化物。

R^5b表示酰基，例如-C(O)-(1-6C-烷基)、–C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)、–C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，并且Z表示卤素、羟基或-O-R^5b。

此外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁶、R^5a、R^5b、R⁶、R⁷或R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

可以将通式(Ii)的化合物，通过在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在诸如碳酸铯的适合的碱的存在下，在室温至相应溶剂的沸点的温度下与诸如1,3,2-二氧硫杂戊烷2-氧化物的适合的卤代烷基2-氧化物或二氧硫杂戊烷2-氧化物反应，转化为通式(Ij)的化合物，优选地，所述反应在60℃下进行。

可以将通式(Ii)的化合物，通过在诸如二氯甲烷的适合的溶剂中，在诸如N,N-二乙基乙胺的适合的碱的存在下，在室温至相应溶剂的沸点的温度下与诸如羧酸卤化物的适合的碳酸衍生物反应，转化成通式(Ik)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

根据路线10描述的方法，可以将通式(1-17)的化合物转化为通式(1-4)的化合物。

路线10

路线10.将通式(I-17)的化合物转化成通式(1-4)的化合物的方法，其中R⁴具有以上关于通式(I)所述的含义。

可以将通式(1-17)的化合物，通过在室温至相应溶剂的沸点的温度下与诸如甲氧基乙腈的适当取代的氰基烷基反应，转化成通式(1-4)的化合物，优选地，所述反应在80℃下进行。

根据路线11描述的方法，可以将通式(1-19)的化合物转化为通式(G)的化合物。

路线11

路线11.将通式(1-19)的化合物转化成通式(G)的化合物的方法，其中R¹、R²和R³具有关于通式(I)所述的含义。X’表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。

可以将通式(1-19)的化合物，通过在诸如THF的适合的溶剂***中，在–78℃至相应溶剂的沸点的温度下与诸如硼烷的适合的还原剂反应，转化成通式(1-20)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

可以将通式(1-20)的化合物，通过在诸如酸性酸的适合的溶剂中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下与诸如溴化氢的适合的卤化剂或磺酰化试剂反应，转化成通式(G)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

根据路线12描述的方法，可以将通式(1-21)的化合物转化为通式(1-23)的化合物。

路线12

路线12.将通式(1-21)的化合物转化成通式(1-23)的化合物的方法，其中R¹和R²具有关于通式(I)所述的含义。X’表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。

可以将通式(1-21)的化合物，通过在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在诸如碳酸铯的适合的碱的存在下，在室温至相应溶剂的沸点的温度下与诸如氯(二氟)乙酸钠的适合的二氟甲基化试剂反应，转化为通式(1-22)的化合物，优选地，所述反应在100℃下进行。

可以将通式(1-22)的化合物，通过在诸如酸性酸的适合的溶剂中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下与诸如溴化氢的适合的卤化剂或磺酰化试剂反应，转化成通式(1-23)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

根据路线13描述的方法，可以将通式(1-7b)的化合物转化为通式(Id-4)的化合物。

路线13

路线13用于制备通式(Id-4)的化合物的其他路线，其中R¹、R²、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。X表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(硼酸频哪醇酯)。

X”表示Cl、Br、I或磺酸酯，例如三氟甲基磺酸酯。

R^E表示烷基、环烷基、烯基或芳基。

此外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

本领域技术人员可以理解，化合物C是可商购的或可按照可获自公共领域的方法制备，如下所述。

可以将通式(1-7b)的中间体，通过在诸如碳酸钠的适合的碱和诸如四(三苯基膦)钯(0)的适合的钯催化剂的存在下，在诸如1,2-二甲氧基乙烷的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下与诸如环丙基硼酸的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，转化成通式(1-7c)的中间体，优选地，所述反应在75℃下进行。

在诸如甲苯的适合的溶剂***中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，用试剂甲基氯化氨基铝(通过向可商购的三甲基铝添加氯化铵原位制备)处理通式(1-7c)的中间体(优选地，所述反应在80℃下进行)，用诸如甲醇的适合的溶剂***终止反应，形成期望的通式(1-3d)的中间体。

可以将通式(1-3d)的中间体，通过在诸如哌啶的适合的碱的存在下，在诸如3-甲基丁-1-醇的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，与诸如3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈的通式(1-4)的适当取代的3,3-双(二甲基氨基)丙腈反应，转化成通式(1-5d)的中间体，优选地，所述反应在100℃下进行。

可以在诸如2-甲基丙-2-酸钠的适合的碱和诸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮–钯的适合的钯催化剂的存在下，在诸如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷)的适合的配体的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5d)的中间体与诸如4-溴吡啶的通式(C)的适合的4-卤代吡啶反应，以提供通式(Id-4)的化合物，优选地，所述反应在100℃的温度下进行。或者，可以使用以下钯催化剂：

或者，可以在诸如三乙胺的适合的碱、诸如N,N-二甲基吡啶-4-胺的适合的活化剂和诸如乙酸铜(II)的适合的铜盐的存在下，在诸如三氯甲烷的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5d)的中间体与诸如(2-氟吡啶-4-基)硼酸的通式(C)的适合的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，以提供通式(Id-4)的化合物，优选地，所述反应在室温下进行。

或者，可在诸如氢化钠的适合的碱的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5d)的中间体与诸如4-氟吡啶的通式(C)的适合的4-卤代吡啶反应，以提供通式(Id-4)的化合物，优选地，所述反应在90℃下进行。

根据路线14描述的方法，可以将通式(1-3b)的化合物转化为通式(Id)的化合物。

路线14

路线14用于制备通式(Id)的化合物的其他路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。X表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(硼酸频哪醇酯)。

另外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

可以将通式(1-3b)的中间体，通过在诸如甲醇钠的适合的碱的存在下，在诸如甲醇的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，与诸如(乙氧基亚甲基)丙二腈的通式(1-24)的适当取代的3-甲氧基丙烯腈反应，转化成通式(1-5b)的中间体，优选地，所述反应在65℃下进行。

或者，可在诸如氢化钠的适合的碱的存在下，在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂***中，在室温至相应溶剂的沸点的温度下，使通式(1-5b)的中间体与诸如4-氟吡啶的通式(C)的适合的4-卤代吡啶反应，以提供通式(Id)的化合物，优选地，所述反应在90℃下进行。

根据路线15描述的方法，可以将通式(Il)的化合物转化为通式(Im)和(In)的化合物。

路线15

路线15.通过通式(Im)的化合物的氧化制备通式(In)的化合物的方法，其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。P可以为1-6。此外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

可以通过在诸如氯仿的适合的溶剂中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，用诸如3-氯过氧苯甲酸的适合的氧化剂处理，将通式(IL)的化合物转化成通式(Im)的化合物，优选地，所述反应在0℃下进行。

可以通过在诸如四氢呋喃的适合的溶剂中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，用诸如过氧化氢和试剂偶氮二羧酸二乙酯的适合的氧化剂处理，将通式(Im)的化合物转化成通式(In)的化合物，优选地，所述反应在50℃下进行。

根据路线16描述的方法，可以将通式(Ip)的化合物转化为通式(Iqj)的化合物。

路线16

路线16：通过通式(Iq)的化合物制备通式(Ir)的化合物的路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷和R⁸具有以上关于通式(I)所述的含义。此外，可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷和R⁸中任一个的互变。这些改变可以是例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应例如酰胺键形成。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落

可以通过在诸如四氢呋喃和甲醇的适合的溶剂中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，用诸如氢氧化钠的适合的碱处理，将通式(Ip)的中间体转化成式(Iq)，优选地，所述反应在室温下进行。

可以通过在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，通过添加诸如(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐的适合的偶联剂，用诸如2-氨基乙基甲基砜的适合的胺处理，将通式(Iq)的中间体转化成式(Ir)，优选地，所述反应在室温下进行。

本领域技术人员已知，若在原料或中间体化合物上存在数个反应中心，可能需要通过保护基暂时屏蔽一个或多个反应中心以使反应专一地在期望的反应中心进行。关于大量已证实的保护基的使用的详细描述见于例如，T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1999,第3版，或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000。

按照本领域已知的方法分离和纯化本发明的化合物，例如，通过真空蒸除溶剂，并从适合的溶剂重结晶所得的残余物，或者对其进行一种常规纯化方法，例如在适合的载体材料上的色谱法。此外，具有足够碱性或酸性的官能团的本发明化合物的反相制备型HPLC可以导致盐的形成，例如，在本发明的足够碱性的化合物的情况中，形成例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者，在本发明的足够酸性的化合物的情况中，形成例如铵盐。此类盐可通过本领域技术人员已知的各种方法分别被转化成其游离碱或游离酸形式，或者可以盐的形式用于后续生物学测定。另外，在本发明化合物的分离过程中的干燥过程可能不会完全除去痕量的共溶剂，特别是例如甲酸或三氟乙酸，从而得到溶剂合物或包合络合物。本领域技术人员会认识到哪些溶剂合物或包合络合物是可接受的以用于后续生物学测定中。应理解，如本文所述分离而得的本发明化合物的特定形式(例如盐、游离碱、溶剂合物、包合络合物)不一定是所述化合物可应用于生物学测定中以定量特定生物学活性的唯一形式。

本发明的式(I)的化合物的盐可通过将游离化合物溶于适合的溶剂(例如酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚，如***、四氢呋喃或二噁烷，氯代烃，如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇，如甲醇、乙醇或异丙醇)中来获得，所述溶剂含有期望的酸或碱，或者之后向其加入期望的酸或碱获得。所述酸或碱可以等摩尔数量比或与之不同的比例用于制备盐，这取决于是否考虑一元-或多元-酸或碱并取决于期望何种盐。通过过滤、再沉淀、用所述盐的非溶剂沉淀，或者通过蒸发溶剂获得盐。所得的盐可转化成游离化合物，其继而可转化成盐。如此，例如可在工业规模的生产中作为过程产物获得的药学不可接受的盐可按照本领域技术人员已知的方法转化成药学可接受的盐。特别优选盐酸盐和实施例部分所用的方法。

本发明的化合物及其盐的纯的非对映体和纯的对映体可例如，通过不对称合成，通过在合成中使用手性原料化合物，以及通过拆分合成中所得的对映体和非对映体混合物获得。

可按照本领域技术人员已知的方法，将对映体和非对映体混合物拆分成纯的对映体和纯的非对映体。优选地，通过结晶，特别是分级结晶，或者通过色谱法分离非对映体混合物。例如，可通过与手性助剂形成非对映体，拆分所得的非对映体，并除去所述手性助剂来分离对映体混合物。作为手性助剂，通过形成非对映体盐，例如手性酸如扁桃酸可用来分离对映体碱，手性碱可用来分离对映体酸。另外，非对映体衍生物例如非对映体酯可通过分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂分别从醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成。此外，非对映体复合物或非对映体包合物可用于分离对映体混合物。或者，可在色谱中使用手性分离柱拆分对映体混合物。分离对映体的另一适合的方法是酶法分离。

本发明的一个优选的方面是用于制备根据实施例的权利要求1-5的化合物的方法。

任选地，式(I)的化合物可以被转化成它们的盐，或者，任选地，式(I)的化合物的盐可以被转化成游离的化合物。相应的方法对于本领域技术人员来说是常规的。

任选地，式(I)的化合物可被转化成其N-氧化物。所述N-氧化物还可通过中间体引入。N-氧化物可通过用氧化剂(例如间氯过苯甲酸)在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在适合的温度(例如0℃-40℃，其中通常优选室温)处理适合的前体来制备。形成N-氧化物的其他相应方法对本领域技术人员来说是常规的。

商业用途

如上文所提到的，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制Bub1，最终导致凋亡和细胞死亡，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Bub1介导的，例如良性和恶性瘤，更具体地，血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移，

特别是血液肿瘤，实体瘤，和/或乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经***、结肠、宫颈、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、内分泌肿瘤、子宫内膜、食道、胃肠道肿瘤、生殖细胞、肾(kidney)、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰、***、直肠、肾(renal)、小肠、软组织、胃、皮肤、睾丸、输尿管、***和外阴的转移以及恶性瘤，包括所述器官中的原发性肿瘤和远端器官中相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液***肿瘤可以示例为白血病和淋巴瘤的侵袭性和惰性形式，即非霍奇金病、慢性和急性髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤以及T-细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤性综合征和未知原发部位的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。

本发明的一个方面为式(I)的化合物在治疗***、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、***癌、结肠癌、胰腺癌、骨肉瘤、急性髓性白血病、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑素瘤中的用途。

本发明的一个方面为式(I)的化合物在治疗***、非小细胞肺癌(NSCLC)、***癌、结肠癌、黑素瘤中的用途。

本发明的另一方面为式(I)的化合物在治疗***、NSCLC、***癌、结肠癌和黑素瘤中的用途，以及治疗***、NSCLC、***癌、结肠癌和黑素瘤的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物。本发明的另一方面为式(I)的化合物在治疗***中的用途以及治疗***的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物。

根据本发明的一方面，因此本发明涉及如本文所述和定义的通式I的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在治疗或预防疾病中的用途，特别是在治疗疾病中的用途。

因此，本发明的另一具体方面为上文所述的通式I的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在预防或治疗过度增殖性病症或对诱导凋亡应答的病症中的用途，特别是在治疗过度增殖性病症或对诱导凋亡应答的病症中的用途。

如本文所用，在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。

优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，特别是治疗，其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

治疗过度增殖性病症的方法

本发明涉及一种使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。化合物可以用来抑制、阻断、降低、减少细胞增殖和/或细胞***，和/或引起凋亡。这种方法包括向有需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的有效治疗所述病症的本发明的化合物，或者其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕瘤和其他影响皮肤的增生、良性***增生(BPH)、实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

***官肿瘤包括但不限于***癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、***、卵巢癌、***癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于***癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。

泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人***状肾癌。

眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经***淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。

这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可以通过给药本发明的药物组合物来治疗。

本文件通篇提及的术“语治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等的目的管理或照顾个体。

治疗激酶病症的方法

本发明还提供用于治疗与异常的促***原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。

有效量的本发明的化合物可以用来治疗这类病症，包括上文背景技术部分提到的那些疾病(例如癌症)。但是，可以用本发明的化合物治疗这类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症之间的关系无关。

短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。这类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过量表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。

本发明还提供抑制激酶活性特别是促***原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如体外)，或者在哺乳动物个体，特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。

治疗血管生成病症的方法

本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。

血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello et al.New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer et al.Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez et al.Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。此外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和***的生长为癌变细胞(renegade cell)提供了离开途径，促进转移并导致癌症扩散。因此，本发明的化合物可以用来治疗和/或预防任何上文提到的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起这类细胞的细胞死亡或凋亡。

优选地，所述方法的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

本发明的化合物具体可以用于治疗和防止即预防，特别是肿瘤生长和转移的治疗，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤。

本发明的化合物的药物组合物

本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可以用来通过向有需要的患者给药而实现期望的药理学作用。为了本发明的目的，患者是需要治疗特定疾病状况或疾病的包括人在内的哺乳动物。

因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体或助剂以及药学有效量的本发明的化合物或其盐。

本发明的另一方面为包含药学有效量的式(I)的化合物和药学可接受的助剂的药物组合物，其用于治疗上文提到的疾病，特别是用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

药学可接受的载体或助剂优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者无毒且无害，从而由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。载体和助剂是辅助所述组合物适合给药的所有种类的添加剂。

药学有效量的化合物优选是对正在治疗的特定疾病状况产生结果或者产生预期影响的量。

可以使用包括即释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与药学可接受的载体或助剂一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、***给药等。

对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以是普通的硬胶囊或软胶囊明胶类型，包含助剂，例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一实施方案中，可以将本发明的化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与以下物质组合压制成片剂：粘合剂，例如***胶、玉米淀粉或明胶；用于辅助给药后所述片剂分解和溶出的崩解剂，例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、***胶；用于提高片剂制粒的流动性并防止片剂材料粘附至片剂模具和冲头的表面的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或者硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；以及用于改善所述片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙以及稀释剂如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其他物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。

可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂的实例是上文提到的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油如液体石蜡，或者植物油的混合物。合适的乳化剂可以为(1)天然存在的树胶，例如***树胶和西黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。

可以通过将所述活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。

还可以将本发明的化合物以所述化合物的可注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述可注射剂量优选在具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可以为无菌液体或液体的混合物，例如水，盐水，右旋糖水溶液和相关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学可接受的表面活性剂如肥皂或去污剂，助悬剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素，或者乳化剂以及其他药学辅剂。

可以用于本发明的肠胃外制剂的油的实例是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺醋酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。

本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5-约25重量％的所述活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，这类组合物可以包含非离子表面活性剂，其具有优选约12-约17的亲水-亲脂平衡(HLB)。这类制剂中表面活性剂的量优选为约5-约15重量％。所述表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，或者是具有期望的HLB的两种或更多种组分的混合物。

用于肠胃外制剂的表面活性剂的实例是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。

所述药物组合物可以为注射用无菌水性混悬剂的形式。可以根据已知的方法使用以下物质配制这类混悬剂：合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***树胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。

无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格液、等渗的氯化钠溶液和等渗的葡萄糖溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可以用于制备可注射物。

还可以将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体且因此在直肠中熔化以释放所述药物。这类物质例如可可脂和聚乙二醇。

用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。

可能需要或必需通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构建和使用是本领域公知的。诸如将药物直接给药至脑的直接给药技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室***以绕过血脑屏障。用于将药剂运送至身体的特定解剖学区域的一种这样的植入式递送***描述于1991年4月30日授权的美国专利第5,011,472号。

本发明的组合物还可以必需或视需要包含通常称为载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可以使用将这类组合物制备为适当的剂型的常规方法。

这类成分和方法包括描述于以下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文：Powell,M.F.et al.,"Compendium of Excipients forParenteral Formulations"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G"Parenteral Formulations ofSmall Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1999,53(6),324-349；and Nema,S.et al.,"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology 1997,51(4),166-171.

适当时可以用于将所述组合物配制为用于预期给药途径的常用药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；

气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

驱空气剂(air displacement agents)(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；

抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘结材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；

载体(实例包括但不限于***胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；

螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；

着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C OrangeNo.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；

乳化剂(实例包括但不限于***胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；

成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；

香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；

片剂粘结剂(实例包括但不限于***胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮以及预胶化淀粉)；

片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；

片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张力剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；

粘性增强剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及

润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

本发明的药物组合物可以举例如下：

无菌i.v.溶液：可以使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，并且必要时调整pH。用无菌5％右旋糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以i.v.输注给药。

用于i.v.给药的冻干粉：可以用(i)100-1000mg冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，以及(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％右旋糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5％右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或在15-60分钟内IV输注给药。

肌内注射混悬剂：可以制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：

50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物

5mg/mL羧甲基纤维素钠

4mg/mL TWEEN 80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苯甲醇

硬壳胶囊剂：通过用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬galantine胶囊来制备大量的单位胶囊剂。

软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并且通过容积式泵将其注入熔化的明胶以形成包含100mg所述活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将所述活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物以制备水混溶性药物混合物。

片剂：通过常规方法制备大量片剂，从而剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。适当的水性和非水性包衣可以用来增加适口性、改善外观和稳定性或者延迟吸收。

即释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化为固体片剂或囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。

剂量和给药

基于已知用来评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述疾病状况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用来治疗这些疾病状况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些疾病状况之一的治疗中给药的活性成分的量可以根据以下考量而发生很大变化：所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗的患者的年龄和性别、以及所治疗的疾病状况的性质和程度。

待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上可用的剂量给药方案是每日一至三次的剂量给药至每四周一次的剂量给药。此外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可以包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可以每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日***剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。

当然，每位患者的具体起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的疾病状况的性质和严重程度、所用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的***速率、药物组合等。本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可以由本领域技术人员利用常规的治疗测试来确定。

组合疗法

可以将本发明的化合物作为唯一的药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。这些组合的药剂可以是具有抗增殖效应如治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移的物质和/或治疗不期望的副作用的物质。本发明还涉及这类组合。

适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖剂包括但不限于Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(NinthEdition)，Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页,(1996)(其援引加入本文)中公认用于***性疾病的那些化合物，特别是如上文所定义的(化疗)抗癌剂。组合可以是非固定组合或固定剂量组合，视情况而定。

特定药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。

本文所述的实施例测试实验用来举例说明本发明，并且本发明不限于所提供的实施例。

本领域技术人员会理解，本发明不限于本文所述的具体实施方案，而是覆盖如所附权利要求书定义的本发明的精神和范围内的所述实施方案的所有修改。

以下实施例更详细地说明本发明，但不限制它。其制备未明确描述的本发明的其他化合物可以类似的方式制备。

在实施例中提到的化合物及其盐表示本发明的优选实施方案以及覆盖如具体实施例公开的式(I)的化合物的残基的所有亚组合的权利要求。

实验部分中的术语“根据”以所指方法“类似的”的含义使用。

取代的苄基吡唑

实验部分

下表列出本段以及中间体实施例和实施例部分中所用的缩写，只要它们不在正文中解释。

其他缩写具有本领域技术人员通常了解的含义。

本申请描述的发明的各个方面通过以下实施例来说明，并不意图以任何方式限制本发明。

具体实验描述

当出现在谱中时说明以下具体实验描述中的NMR峰形式，尚未考虑可能的更高阶的效应。采用微波辐照的反应可以用任选地配有机器人单元的Biotage微波炉进行。报道的采用微波加热的反应时间应理解为达到所示反应温度之后的固定反应时间。根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可以存在数种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，所述化合物可以通过结晶来纯化。在某些情况下，可以利用合适的溶剂进行搅拌来去除杂质。在某些情况下，所述化合物可以通过色谱，特别是快速柱色谱进行纯化，其使用例如预填充的硅胶小柱，例如来自Separtis的如Flash硅胶或Flash NH₂硅胶与Isolera自动纯化仪(Biotage)以及洗脱液如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度液的组合。在某些情况下，所述化合物可以通过制备型HPLC来进行纯化，其使用例如配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子质谱仪的Waters自动纯化仪与合适的预填充反相柱以及可以包含助剂如三氟乙酸、甲酸或氨水的洗脱液如水和乙腈的梯度液的组合。在某些情况下，如上文所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能度的本发明的化合物，例如，在足够碱性的本发明的化合物的情况下，如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在足够酸性的本发明的化合物的情况下，如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者作为盐用于随后的生物学测定。应当理解如本文所述分离的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不必是唯一形式，其中所述化合物可以应用于生物学测定以便定量具体生物学活性。

以下实施例中报道的收率百分比是基于以最低摩尔量使用的起始组分。通过注射器或导管转移空气和湿度敏感的液体和溶液，并且通过橡胶隔片将其引入反应容器。使用商业级试剂和溶剂而不进一步纯化。术语“在真空中浓缩”指在约15mm的Hg的最小压力下使用Buchi旋转蒸发器。所有温度均以摄氏度(℃)报道，未修正。

为了更好地理解本发明，示出以下实施例。这些实施例仅为了说明的目的，并不理解为以任何方式限制本发明的范围。本文所提到的所有出版物均整体援引加入本文。

分析型LC-MS条件

随后的具体实验描述中给出的LC-MS-数据指(除非另有说明)以下条件：

制备型HPLC条件

在随后的具体实验描述中“通过制备型HPLC纯化”指(除非另有说明)以下条件：

分析型(分析前和后：方法B)：

制备型：

手性HPLC条件

随后的具体实验描述中给出的手性HPLC-数据指以下条件：

分析型：

***：	Dionex:泵680,ASI 100,Waters:UV-Detektor 2487
		柱：	Chiralpak IC 5μm 150x4.6mm
溶剂：	己烷/乙醇80:20+0.1％二乙胺
		流速：	1.0mL/min
温度：	25℃
		溶液：	1.0mg/mL乙醇/甲醇1:1
进样：	5.0μL
		检测：	UV 280nm

制备型：

快速柱色谱条件

如随后的具体实验描述中所述的“通过(快速)柱色谱纯化”指使用Biotage Isolera纯化***。技术说明参见www.biotage.com上的“Biotage产品目录”。

旋光条件的确定

在二甲基亚砜中于589nm波长、20℃、浓度1.0000g/100mL、积分时间10s、膜厚度100.00mm下测量旋光性。

实施例

合成中间体

中间体1-1-1

制备1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在氩气氛下将4.65g 2-甲基-3-氧代丁二酸二乙酯(23.0mmol,1.00eq.)溶于100mL无水二噁烷。添加2.1mL冰醋酸和6.32g(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)肼二盐酸盐(23.00mmol,1.00eq.)。将混合物在90℃浴温下搅拌16小时。真空蒸发反应混合物。将残余物与乙酸乙酯一起搅拌。过滤所得悬浮液并用乙酸乙酯洗涤。在40℃真空干燥滤饼。真空浓缩滤液并通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯–梯度，其中己烷0–100％)。将滤饼和接受的快速色谱纯化化合物一起在乙酸乙酯中搅拌，过滤，提供3.95g(11.3mmol,49％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.13-1.36(m,6H),1.97(s,3H),4.01(q,2H),4.14(q,2H),5.04(s,2H),6.65-6.73(m,2H),10.60(br.s.,1H)。

按照相同的方法制备以下中间体：

中间体1-2-1

制备1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将3.95g 1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯1-1-1(11.6mmol,1.0eq.)溶于50mL丙酮。添加1.45mL碘甲烷(23.2mmol,2.0eq.)和5.78g(41.8mmol,3.6eq.)碳酸钾并在rt下搅拌24小时。添加1.45mL碘甲烷(23.2mmol,2.0eq.)并将混合物在rt下搅拌另外24小时。经海沙过滤悬浮液并真空浓缩滤液。用DCM和水萃取残余物。用DCM萃取水层两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到2.29g(6.46mmol,55.7％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.21(t,3H),1.27(t,3H),2.08(s,3H),3.83(s,3H),4.01(q,2H),4.17(q,2H),5.11(s,2H),6.68-6.75(m,2H)。

按照相同的方法制备以下中间体：

中间体1-3-1

制备1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐1:1

在氮气氛下将1.73g氯化铵悬浮于37mL无水甲苯中并冷却至0℃浴温。滴加16.2mL 2M三甲基铝庚烷溶液(32.3mmol,5.0eq.)。在rt下搅拌混合物直至放气消失。将2.29g 1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯1-2-1(6.46mmol,1.0eq.)溶于13mL无水甲苯，滴加至反应混合物并在80℃浴温下搅拌24小时。将混合物用冰浴冷却至0℃浴温，添加35.6mL甲醇并在rt下搅拌1小时。过滤所得悬浮液并用甲醇洗涤。真空浓缩滤液并将残余物与DCM/甲醇9:1一起搅拌。过滤悬浮液。用DCM/甲醇9:1洗涤滤饼。真空浓缩滤液，然后用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，经硅酮过滤器干燥并真空浓缩，得到1.95g(5.42mmol,84％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.27(t,3H),2.06(s,3H),3.88(s,3H),4.02(q,2H),5.16(s,2H),6.69-6.75(m,2H),8.79-9.05(m,4H)。

按照相同的方法制备以下中间体：

脒的备选制备(中间体1-3-8)

中间体1-3-8

制备5-(二甲基氨基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐1:1

将356mg甲醇钠(6.60mmol,4.0eq.)溶于10mL甲醇。将403mg 5-(二甲基氨基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-腈1-11-1(1.65mmol,1.0eq.)溶于20mL甲醇并滴加。在rt下搅拌混合物1小时。添加111.2mg氯化铵(2.08mmol,1.26eq.)和377μL of 100％乙酸(6.60mmol,4.0eq.)并在回流下搅拌24小时。再添加111mg氯化铵(2.08mmol,1.26eq.)和377μL of 100％乙酸(6.60mmol,4.0eq.)并在回流下搅拌24小时。真空浓缩混合物。将残余物悬浮于乙腈中并过滤两次。将滤饼溶于DCM/甲醇1:1并经硅胶柱过滤，提供313mg(1.19mmol,72.6％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝2.59(s,6H),5.34(s,2H),6.70(s,1H),6.97-7.04(m,1H),7.14(s,2H),7.29-7.39(m,1H),8.72-10.63(m,3H)。

中间体1-4-1

制备3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈

将360g 1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺(Bredereck试剂)(2068mmol,1.0eq.)和150.0g甲氧基乙腈(2068mmol,1.0eq.)在80℃下搅拌18小时。真空浓缩反应混合物。通过真空蒸馏纯化残余物，得到117g(687mmol,33.0％)分析纯的目标化合物，为淡黄色液体。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝2.23(s,6H),2.29(s,6H),3.23(d,1H),3.36-3.41(s,3H),4.73(d,1H)。

中间体1-5-1

制备2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺

将1.95g 1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐1:11-3-1(5.42mmol,1.0eq)悬浮于19.7mL无水3-甲基-1-丁醇。在氮气氛下添加0.3mL哌啶(3.0mmol,0.56eq)和3.09g 3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈1-4-1(18.0mmol,3.30eq)并在100℃浴温下搅拌24小时。将冷却至rt的反应混合物真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到619mg(1.13mmol,21％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.27(t,3H),2.15(s,3H),3.79(s,3H),3.83(s,3H),4.01(q,2H),5.05(s,2H),6.62-6.74(m,4H),7.81(s,1H)。

使用脒和中间体1-4-1，根据相同的方法制备以下中间体：

中间体1-6-1

制备1-苄基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在氮气氛下将2.00g 1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯1-1-4(8.61mmol,1.0eq.)悬浮于16.6mL无水DCM中。然后，添加1.74mL无水吡啶(21.5mmol,2.5eq.)和1.82mL三氟甲磺酸酐(10.8mmol,1.25eq)并在rt下搅拌3天。经短(5g-硅胶)快速柱过滤反应混合物并用DCM洗涤。真空浓缩滤液。用甲苯浓缩残余物一次，通过快速色谱法纯化，得到2.77g(6.84mmol,79％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.79(s,3H),5.43(s,2H),6.87(s,1H),7.16-7.21(m,2H),7.27-7.40(m,3H)。

中间体1-7-1

制备1-苄基-5-环丙基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

在氮气氛下将2.57g 1-苄基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7.06mmol,1.0eq.)溶于51mL无水1,2-二甲氧基乙烷。添加1.52g环丙基硼酸(17.6mmol,2.5eq.)、2.62g碳酸钠(24.7mmol,3.5eq.)和408mg四(三苯基膦)钯(O)(0.353mmol,0.05eq.)，并在75℃浴温下搅拌混合物24小时。然后，过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，通过快速色谱法纯化残余物，得到1.61g(5.39mmol,76％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.59(dd,2H),0.83-0.89(m,2H),1.85(s,1H),3.72(s,3H),5.46(s,2H),6.40(d,1H),7.11-7.16(m,2H),7.22-7.35(m,3H)。

根据与关于中间体1-6-1和1-7-1的合成所述相同的方法，制备以下中间体：

中间体1-8-1

5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的制备

是按照Bioorg Med Chem Lett,2001,11/6,781-784描述的方法来进行的。

中间体1-9-1

制备5-(二甲基氨基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将1,96g 5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯1-8-1(7.46mmol,1.0eq.)溶于9.8mL无水DMF。在氮气氛下，在0℃浴温下添加237mg氢化锂(29.8mmol,4.0eq.)。在该温度下搅拌混合物1小时。然后，在0℃浴温下添加3.7mL碘甲烷(59.6mmol,8.0eq.)。然后在rt下搅拌反应混合物3天。添加冰，然后将其搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到1.35g(4.49mmol,60％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.22(t,3H),2.57(s,6H),4.19(d,2H),5.30(s,2H),6.40(s,1H),6.91-6.99(m,1H),7.10-7.23(m,2H),7.28-7.37(m,1H)。

使用中间体1-20-1，根据相同的方法制备以下中间体：

中间体1-10-1

制备5-(二甲基氨基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

将1.34g 5-(二甲基氨基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯1-9-1(4.60mmol,1.0eq.)溶于120mL甲醇。添加60mL 7N氨甲醇溶液，并在50℃浴温下搅拌溶液3天。再添加60mL 7N氨甲醇溶液，并在50℃浴温下再搅拌溶液24小时。再添加60mL 7N氨甲醇溶液，并在65℃浴温下搅拌溶液24小时。真空浓缩溶液，提供1.33g(5.07mmol,定量)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝2.56(s,6H),5.26(s,2H),6.30(s,1H),6.88-6.98(m,1H),7.13(d,3H),7.27-7.40(m,2H)。

中间体1-11-1

制备5-(二甲基氨基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-腈

将1.33g 5-(二甲基氨基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺1-10-1(5.07mmol,1.0eq.)溶于74mL无水THF。添加1.03mL吡啶(12.7mmol,2.50eq.)。然后滴加1.79mL三氟乙酸酐(12.7mmol,2.50eq.)。在rt下搅拌反应混合物24小时。然后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取分离的水层两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，并真空浓缩。通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，提供406mg(1.66mmol,33％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝2.60(s,6H),5.31(s,2H),6.63(s,1H),7.03-7.11(m,1H),7.16(s,2H),7.29-7.41(m,1H)。

中间体1-12-1

制备1-环丙基丙-1-酮

将198mL 3M乙基溴化镁***溶液(596mmol,1.0eq.)冷却至0℃，并滴加溶解在80mL无水***中的44.2mL环丙腈。将混合物在回流下搅拌6小时。将其用饱和氯化铵水溶液水解并在rt下搅拌24小时。过滤所得悬浮液并用***洗涤。将滤液经硫酸钠干燥并真空浓缩(在40℃浴温和600mbar下)。真空蒸馏粗产物，提供36.9g(376mmol,63％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.73-0.84(m,4H),0.91(t,3H),1.91-2.02(m,1H),2.52(q,2H)。

中间体1-13-1

制备4-环丙基-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯

将165mL 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂THF溶液(166mmol,1.10eq.)添加至500mL***中并冷却至–78℃。将14.8g 1-环丙基丙-1-酮1-12-1溶于100mL***并在–78℃下滴加。将混合物在–78℃下搅拌1小时，然后滴加24.5mL草酸二乙酯。除去冷却浴并将混合物在rt下搅拌24小时。添加500mL 1M氯化氢水溶液，用DCM萃取混合物，经硅酮过滤器硫酸盐干燥并真空浓缩，提供27.2g(137mmol,91％)目标化合物，为粗产物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。

LC-MS:

保留时间：0.98min

MS ES⁺:199.2[M+H]⁺

中间体1-14-1

制备1-叔丁基3-乙基5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-1,3-二羧酸酯/1-叔丁基5-乙基3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-1,5-二羧酸酯

将49.2g 4-环丙基-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯1-13-1(248mmol,1.0eq.)和32.81g肼基甲酸叔丁酯(tert-butyl carbazate)在200mL乙醇中回流4小时。真空浓缩混合物。通过快速色谱法纯化残余物，提供2.17g(7.37mmol,3.0％)分析纯的目标化合物，以及69.6g(236mmol,95％)区域异构体混合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.71-0.81(m,2H),0.82-0.93(m,2H),1.24(q,3H),1.46(s,9H),1.73-1.89(m,1H),2.04(s,3H),4.25(dd,2H)。

中间体1-15-1

制备5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

步骤1：制备盐酸盐

将1-叔丁基3-乙基5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-1,3-二羧酸酯/1-叔丁基5-乙基3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-1,5-二羧酸酯1-14-1(67.5mmol,1.0eq.)的混合物(19.9g)与152mL 4M氯化氢二噁烷溶液(608mmol,9.0eq.)一起在rt下搅拌3天。过滤所得悬浮液，提供5.20g(18.0mmol,27％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.62-0.72(m,2H),0.81-0.87(m,2H),1.24(t,3H),1.69-1.83(m,1H),2.16(s,3H),4.21(q,2H)

步骤2：制备游离胺

将22.2g 5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯盐酸盐(1:1)(67.6mmol,1.0eq.)溶于乙酸乙酯并与饱和碳酸氢钠水溶液一起在rt下搅拌30分钟。分离各相。真空浓缩有机层，提供14.1g(65.2mmol,96％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.69(br.s.,2H),0.74-0.96(m,2H),1.25(br.s.,3H),1.68-1.84(m,1H),2.09-2.25(m,3H),4.11-4.35(m,2H),12.62-13.20(m,1H)

5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯盐酸盐的备选制备

向在100mL乙醇中的10.0g 4-环丙基-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯1-13-1(51mmol,1.0eq.)添加3.16g水合肼(80％,50.4mmol,1.0eq.)。在氮下，在70℃下搅拌反应混合物1h。过滤固体并真空浓缩滤液。将残余物溶于100mL***，并添加50mL 2M盐酸***溶液。在rt下搅拌2小时，然后过滤产物，在40℃真空干燥，提供7.40g(32mmol,66％)分析纯的目标化合物。

中间体1-16-1

制备2-(5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

将410mg 2-[5-环丙基-1-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-1-10(0.952mmol,1.0eq.)溶于1.1mL无水二甲基亚砜和1.4mL无水2-甲基丙-2-醇。添加6.56mL 1M 2-甲基丙-2-酸钾的THF溶液(6.56mmol,6.9eq.)。用氧气冲洗混合物3次并在rt下搅拌5小时。然后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取分离的水层3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，提供200mg(0.62mmol,65.1％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.60-0.91(m,4H),1.69-1.90(m,1H),2.33(s,3H),3.97(s,3H),7.96(br.s.,2H),8.23(s,1H),8.37(d,2H),9.29(s,1H),12.54(br.s.,1H)。

2-(5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺的备选制备：

将880mg 2-[5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(2.0mmol,1.00eq.)溶于7.8mL无水1,2-二氯乙烷。在rt下添加4.6mL三氟乙酸(60mmol,30eq.)和1.8mL三氟甲磺酸(20mmol,10eq.)。在75℃下搅拌反应混合物2h。在0℃下，缓慢添加2M氢氧化钠溶液。过滤固体，在50℃下真空干燥，提供637mg(1.96mmol,98％)分析纯的目标化合物。

中间体1-17-1

制备5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将在588mL THF中的46.9g 5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯1-15-1(266mmol,1.0eq.)冷却至0℃并分小批加入11.6g氢化钠(60％,290mmol,1.2eq.)。将所得悬浮液用250mL THF稀释。缓慢添加66.7g 2-(溴甲基)-5-乙氧基-1,3-二氟苯(266mmol,1.1eq.,可商购)。在rt下搅拌反应混合物2小时。添加300mL水并真空蒸发THF。用乙酸乙酯萃取含水残余物3次。经硅酮过滤器干燥合并的有机层，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到79.8g(195mmol,81％)纯度89％的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝0.65-0.70(m,2H),0.96-1.03(m,2H),1.34-1.42(m,7H),1.47-1.52(m,1H),2.24(s,3H),3.97(q,3H),4.35(q,2H),5.46(s,2H),6.40-6.44(m,2H)。

使用中间体1-15-1和可商购的苄基卤，根据相同的方法制备以下中间体：

中间体1-19-1

制备(2Z)-3-氰基-1-乙氧基-1-氧代丁-2-烯-2-酸钾

将3.84g 2-甲基丙-2-酸钾(34.2mmol,1.0eq.)和723mg 18-冠醚-6(2.74mmol,0.08eq.)溶于THF，并在5分钟内添加5.00g草酸二乙酯(34.2mmol,1.0eq.)。将反应混合物加热到60℃，并在5分钟内添加1.88g丙腈(34.2mmol,1.0eq.)。将反应物在60℃下搅拌1小时。过滤固体，在50℃下真空干燥，提供5.11g(26.4mmol,77％)粗产物，将其在经进一步纯化的情况下使用。。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.14(t,3H),3.51(s,3H),3.97(q,2H)。

中间体1-20-1

制备5-氨基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在rt下将2.01g(2Z)-3-氰基-1-乙氧基-1-氧代丁-2-烯-2-酸钾(10.9mmol,1.0eq.)溶于二噁烷，并在2分钟内添加1.34mL三氟乙酸(17.4mmol,1.6eq.)。将浆状物搅拌10分钟，添加3.00g(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)肼二盐酸盐(10.9mmol,1.0eq.)。在130℃下搅拌反应混合物3小时。过滤所得固体并用二噁烷清洗。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯洗涤水相3次。用盐水洗涤收集的有机溶液，经硅酮过滤器干燥，真空浓缩并通过快速色谱法纯化。1.10g(2.42mmol,22％)纯度71％的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.25-1.31(m,6H),1.99(s,3H),3.96-4.09(m,2H),4.25(q,2H),4.37-4.88(m,2H),5.21(s,2H),6.70-6.75(m,2H),11.51(s,1H)。

中间体1-21-1

制备[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇

将500mg 3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯酚(3.12mmol,1.0eq.)溶于DMF。添加3mg氯(二氟)乙酸钠(3.44mmol,1.1eq.)、1.22g碳酸铯(3.75mmo,1.2eq)和0.20mL水(10.9mmol,3.5eq.)。在100℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯洗涤水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硅酮过滤器干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到161mg(0.69mmol,22％)纯度56％的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝4.42(d,2H),5.23(t,1H),6.92-7.04(m,2H),7.30(t,1H)。

中间体1-22-1

制备2-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-1,3-二氟苯

将162mg[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇(0.769mmol,1.0eq.)溶于0.348mL溴化氢(2.12mmol,2.8eq.)并在rt下搅拌过夜。用***稀释反应混合物，并搅拌5分钟。用***洗涤水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硅酮过滤器干燥并真空浓缩，提供149mg(0.51mmol,67％)出产物，将其在不经进一步纯化的情况下使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝4.60(s,2H),7.05-7.14(m,2H),7.33(t,1H)。

使用可商购的原料，根据与关于中间体1-22-1所述相同的方法制备以下中间体1-22-2。在不经进一步纯化的情况下使用中间体1-22-2。

中间体1-23-1

制备5-环丙基-1-(4-环丙基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将1.0g 1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.51mmol,1.0eq.)溶于40mL甲苯，并添加0.280g环丙基硼酸(3.26mmol,1.3eq.)、1.86g磷酸钾(8.77mmol,3.5eq.)、70mg三环己基膦(0.25mmol,0.10eq.)和0.66mL水。用氮气冲洗反应混合物，并添加28mg乙酸钾(0.125mmol,0.050eq.)。在100℃下搅拌反应混合物过夜。再添加0.280g环丙基硼酸(3.26mmol,1.3eq.)、1.86g磷酸钾(8.77mmol,3.5eq.)、70mg三环己基膦(0.25mmol,0.10eq.)和0.66mL水。用氮气冲洗反应混合物，并添加28mg乙酸钾(0.125mmol,0.050eq.)。在100℃下搅拌反应混合物过夜。添加水，并用乙酸乙酯洗涤水相两次。经硅酮过滤器干燥合并的有机层，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到652mg(1.63mmol,65％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.63-0.67(m,2H),0.70-0-74(m,2H),0.91-1.03(m,4H),1.20(t,3H),1.54-1.65(m,1H),1.87-1.98(m,1H),2.12(s,3H),4.16(q,2H),5.36(s,2H),6.80-6.85(m,2H)。

中间体1-24-1

制备4-氨基-2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-5-腈

在氮气氛下，在室温下将146mg甲醇钠(2.70mmol,1.0eq)稀释在20ml甲醇中。然后，添加1.0g 5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐1:11-3-6(2.70mmol,1.0eq)和329mg(乙氧基亚甲基)丙二腈(2.70mmol,1.0eq)并将混合物在65℃浴温下搅拌18小时。在冷却至rt后，真空浓缩反应混合物并通过HPLC(ACN/H₂O/0.2％NH₃)纯化，得到284mg(0.65mmol,24％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.64–0.71(m,2H),0.95–1.04(m,2H),1.27(t,3H),1.63(m,1H),2.25(s,3H),4.01(q,2H),5.34(s,2H),6.72(m,2H),7.76(br.s.,2H),8.56(s,1H)。

使用如上所述的原料，根据相同方法制备以下中间体：

中间体1-25-1

制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺

在氮气氛下，向10.1g 5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐1:11-3-1(27.2mmol,1.0eq)在163mL无水吡啶中的悬浮液，添加4.10mL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(27.2mmol,1.0eq)和7.94g 3-乙氧基丙烯腈(81.7mmol,3.30eq)。在110℃下过夜搅拌反应混合物。在冷却至rt后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并真空浓缩。将残余物溶于DCM/MeOH 9:1，冰通过添加***使产物沉淀，得到4.20g期望的化合物1-25-1。真空浓缩母液，将残余物悬浮于乙酸乙酯。通过过滤收集所得沉淀并用乙酸乙酯洗涤，得到另外1.90g期望的化合物1-25-1。总计得到6.10g目标化合物(15.8mmol,58％)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.64-0.77(m,2H),0.96-1.07(m,2H),1.31(t,3H),1.67(m,1H),2.24(s,3H),4.05(q,2H),5.33(s,2H),6.26(d,1H),6.68-6.81(m,4H),8.06(d,1H)。

中间体1-26-1

制备2-乙基-3-氧代琥珀酸二乙酯

在氩气氛下将27.8mL二异丙基氨基锂(50.0mmol,1.00eq,1.8M在THF/庚烷/乙苯中)溶于50mL无水THF，并冷却至-75℃。将6.64mL丁酸乙酯(50.0mmol,1.00eq)溶于25mL无水THF并在-60至-75℃的浴温下添加至之前的溶液中，并在-75℃的浴温下再搅拌1h。将6.92mL乙二酸二乙酯(51.0mmol,1.02eq)溶于25mL无水THF并在-60至-75℃的浴温下添加至之前的溶液中，并在-75℃的浴温下再搅拌30min。将混合物达到-20℃，在该温度下添加6.47mL乙酸(113.0mmol,2.26eq)然后添加100mL水。然后使混合物达到rt。将分离的有机层用水洗涤一次，用碳酸氢钠洗涤一次并用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗制反应产物不经进一步纯化用于下一转化。

中间体1-27-1

制备1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将21.58g 1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯1-1-2(81.66mmol,1.0eq)溶于无水丙酮。然后添加10.17mL碘甲烷(163.3mmol,2.0eq)和40.63g碳酸钾(294mmol,3.6eq)。过滤沉淀并真空浓缩滤液。将残余物在DCM和水之间分配，分离水层并用DCM萃取两次。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到14.74g(52.96mmol,65％)粗品目标化合物，将其在不经进一步纯化的情况下用于下一转化。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.23(t,3H),3.88(s,3H),4.20(q,2H),5.21(s,2H),6.19(s,1H),6.99–7.38(m,4H)。

实施例化合物

实施例2-1-1

制备2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

将619mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-5-1(1.53mmol,1.0eq.)、445-38mg 4-溴吡啶盐酸盐(1:1)(2.29mmol,1.5eq.)、190.15mg(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(305mmol,0.2eq.)、587mg叔丁醇钠(sodium-tert-buylat)(6.12mmol,4.0eq.)和419mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.458mmol,0.3eq.)悬浮于10mL无水DMF中，并在氮气氛下于110℃浴温下搅拌24小时。将反应混合物在半饱和氯化铵水溶液和DCM之间分配。用DCM萃取分离的水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过快速色谱(己烷(0-100％)/乙酸乙酯)纯化残余物。用甲醇洗涤柱子，得到纯度50％的目标化合物。将其与丙酮一起搅拌，过滤悬浮液。通过对滤饼进行快速色谱和制备型HPLC进一步纯化，浓缩滤液，得到82mg(0.15mmol,10％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.26(t,3H),2.21(s,3H),3.90(s,3H),3.95(s,3H),4.02(q,2H),5.11(s,2H),6.69-6.82(m,2H),8.02-8.12(m,2H),8.20(s,1H),8.26-8.36(m,2H),9.26(s,1H)。

使用逻辑上与下表所示终产物的结构一致的原料，根据与上述相同的方法制备以下化合物：

实施例2-2-1

制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇

将310mg 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-1-12(0.629mmol,1eq.)溶于27.2mL无水1-甲基吡咯烷-2-酮。添加348mg碳酸钾(2.52mmol,4.0eq.)、分子筛和97μL苯硫酚(0.944mmol,1.5eq.)。将混合物在150℃浴温下搅拌1小时。再添加348mg碳酸钾(2.52mmol,4.0eq.)和97μL苯硫酚(0.944mmol,1.5eq.)，并再将混合物在150℃浴温下搅拌1小时。然后，将反应混合物在半饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取分离的水层两次。经硅酮过滤器干燥合并的有机层，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，提供191mg(0.36mmol,56％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.69-0.79(m,2H),1.01-1.09(m,2H),1.30(t,3H),1.68-1.80(m,1H),2.27(s,3H),4.05(q,2H),5.35(s,2H),6.74-6.80(m,2H),8.01(s,1H),8.04-8.10(m,2H),8.27-8.34(m,2H),9.12(br.s.,1H),10.58(br.s.,1H)。

以下副产物是在上述方法期间分离的。

实施例2-2-2

2-{5-环丙基-1-[4-乙氧基-2-氟-6-(苯硫基)苄基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.63-0.77(m,2H),0.93-1.05(m,2H),1.21(t,3H),1.72–1.81(m,1H),2.21(s,3H),3.92(q,2H),5.46(s,2H),6.57(d,1H),6.90(dd,1H),7.14-7.32(m,5H),7.97(s,1H),8.01-8.09(m,2H),8.18-8.31(m,2H),9.10(s,1H),10.89(br.s.,1H)。

实施例2-3-1

制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

将80mg 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇2-2-1(0.048mmol,1.0eq)溶于1.9mL无水DMF，并添加33.5mg碳酸钾(0.24mmol,5.0eq)和10.5mg 2-氯-N,N-二甲基乙胺(0.073mmol,1.5eq)。在50℃下过夜搅拌反应混合物。添加丁-2-酮，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱法和HPLC纯化残余物，提供10mg(0.02mmol,37％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ[ppm]＝0.73-0.80(m,2H),1.05-1.13(m,2H),1.35(t,3H),1.66-1.76(m,1H),2.32(s,3H),2.82(s,6H),3.41(t,2H),4.01(q,2H),4.47(t,2H),5.47(s,2H),6.54-6.62(m,2H),8.18-8.26(m,3H),8.38(d,2H)。

实施例2-4-1

制备4-({2-[1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺

在rt下，向126mg 4-({2-[1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-腈2-1-7(0.294mmol,1.0eq.)小心地添加0.446mL硫酸。在rt下搅拌混合物24小时。然后，将反应混合物滴到冰水中并用2M氢氧化钠水溶液调至碱性pH。将该水层用DCM/丙-2-醇4:1萃取3次。用硫酸镁燥合并的有机层，并真空浓缩。从甲醇中结晶，提供37.0mg(0.08mmol,28％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.95(d,6H),5.22(s,2H),6.26(s,1H),7.10-7.26(m,3H),7.29-7.40(m,1H),7.73-7.86(m,1H),8.22(s,1H),8.34-8.43(m,1H),8.46-8.54(m,1H),8.84-8.91(m,1H),9.08-9.16(m,1H),12.04-12.16(m,1H)。

按照相同的方法制备以下化合物：

实施例2-5-1

制备2,4-二氯-3-({5-环丙基-3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-4-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸

将200mg 2-(5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺1-16-1(0.62mmol,1.0eq.)、184.86mg 3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸甲酯(0.62mmol,1.0eq.)和在石蜡油中的氢化钠(60％；31.0mg)悬浮于6.3mL无水THF中，并在rt下搅拌20小时。将反应混合物在水和DCM/丙-2-醇4:1之间分配。将分离的水层用DCM/丙-2-醇4:1萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，并真空浓缩。通过快速色谱法和HPLC纯化残余物，提供37.5mg(0.07mmol,11％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.67-0.74(m,2H),0.79-0.87(m,2H),1.75-1.86(m,1H),2.33(s,3H),4.01(s,3H),5.82(s,2H),7.38(d,1H),7.45(d,1H),8.44-8.52(m,5H)。

实施例2-6-1制备2-[5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

将1.03g 2-[5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺(2.82mmol,1.00eq.)、603mg 4-溴吡啶盐酸盐(1:1)(3.10mmol,1.10eq.)、245mg(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.423mmol,0.15eq.)、2.76g碳酸铯(8.46mmol,3.00eq.)和63mg二醋酸钯(0.282mmol,0.1eq.)悬浮于10.8mL无水DMF中，并在氮气氛下、在105℃浴温下搅拌2小时。用水稀释反应混合物并用DCM萃取粗产物。经硅酮过滤器干燥合并的有机层，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到930mg(1.95mmol,69％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.55-0.65(m,2H),0.92-0.98(m,2H),1.47-1.63(m,1H),2.25(s,3H),3.68(s,3H),3.96(s,3H),5.32(s,2H),6.79-6.93(m,2H),7.17-7.22(m,2H),8.01-8.12(m,2H),8.22(s,1H),8.29-8.38(m,2H),9.27(s,1H)

按照相同的方法制备以下化合物：

实施例2-7-1制备2-[5-环丙基-1-(4-环丙基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

在氮气氛下，将16.5mg 2-[5-环丙基-1-(4-环丙基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-17-3(0.040mmol,1.0eq.)和16.1mg4-氟吡啶盐酸盐(0.120mmol,3.0eq.)悬浮于0.19mL无水DMF中。添加19.2mg氢化钠(纯度60％)并在90℃搅拌2h。然后，将混合物在一半水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯洗涤水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到5.7mg(0.01mmol,20％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.69-0.74(m,4H),0.92-1.08(m,4H),1.66-1.78(m,1H),1.89-2.01(m,1H),2.26(s,3H),3.94(s,3H),5.36(s,2H),6.73-6.96(m,2H),8.06(d,2H),8.18(s,1H),8.30(d,2H),9.21(s,1H)。

实施例2-8-1制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

将180mg 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.326mmol,1.0eq.)溶于1.7mL氯仿并冷却至0℃。将80.3mg 3-氯过氧苯甲酸和反应混合物在0℃搅拌30。用DCM稀释反应混合物，添加硫代硫酸钠溶液(10％水溶液)并搅拌5分钟。分离各层并用DCM洗涤水层两次。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，经硅酮过滤器干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到136mg分析纯的目标化合物，为外消旋物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.69-0.81(m,2H),1.01-1.13(m,2H),1.31(t,3H),1.70-1.83(m,1H),2.30(s,3H),2.70(s,3H),3.15-3.25(m,1H),3.31-3.41(m,1H),4.06(q,2H),4.51-4.70(m,2H),5.37(s,2H),6.71-6.85(m,2H),7.93-8.08(m,2H),8.28-8.44(m,3H),9.25(s,1H)。

实施例2-8-2和2-8-3

通过手性HPLC将外消旋物2-8-1分离成两个对映异构体：

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.69–0.74(m,2H),1.00–1.09(m,2H),1.27(t,3H),1.60-1.80(m,1H),2.27(s,3H),2.66(s,3H),3.08-3.23(m,1H),3.28-3.42(m,1H),4.01(q,2H),4.49–4.63(m,2H),5.33(s,2H),6.72–6.79(m,2H),7.89-8.12(m,2H),8.17-8.45(m,3H),9.23(s,1H)。

α＝-21.3°(10.0mg/mL DMSO)

α＝20.6°(10.3mg/mL DMSO)

根据与在实施例2-8-1的制备中所用的相同的方法，制备了以下化合物。

实施例2-9-1制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

在氮气氛下，将100mg 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-8-1,0.176mmol,1.0eq.)悬浮于0.93mL无水四氢呋喃中。加入90μL过氧化氢(30％,0.879mmol,5.0eq.)和33μL偶氮二羧酸二乙酯(0.211mmol,1.2eq.)。在50℃下搅拌反应混合物2小时并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到31.9mg(0.05mmol,31％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.68-0.81(m,2H),1.03-1.11(m,2H),1.31(t,3H),1.70-1.83(m,1H),2.30(s,3H),3.12(s,3H),3.75(t,2H),4.06(q,2H),4.60(t,2H),5.37(s,2H),6.69-6.88(m,2H),7.91-8.07(m,2H),8.33(s,1H),8.34-8.40(m,2H),8.89(s,1H)。

实施例2-10-1

制备2-{5-环丙基-1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

将70mg 2-(5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺1-16-1(0-217mmol,1.0eq)溶于0.52mL THF并冷却至0℃。添加10.4mg氢化钠(60％,0.261mmol,1.2eq)。搅拌混合物5分钟，然后除去冰浴，并添加65.2mg 2-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-1,3-二氟苯(0.239mmol,1.1eq)。将反应物在rt下搅拌4天。再添加5mg氢化钠(60％,0.130mmol,0.6eq)和33mg 2-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-1,3-二氟苯(0.120mmol,0.55eq)。将反应物在rt下搅拌2小时。添加水并用乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤收集的有机层，用硅酮过滤器干燥并真空浓缩。通过快速色谱法和HPLC纯化粗产物，得到10mg(0.02mmol,8％)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝0.64-0.77(m,2H),0.97-1.10(m,2H),1.66-1.81(m,1H),2.26(s,3H),3.94(s,3H),5.40(s,2H),7.03-7.15(m,2H),7.32(t,1H),7.98-8.10(m,2H),8.19(s,1H),8.26-8.36(m,2H),9.20(s,1H)。

按照相同的方法制备以下化合物：

实施例2-11-1

制备4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)烟酸

向722mg 4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-羧酸乙酯2-6-5(1.28mmol,1.0eq)在13mL THF和1.6mL甲醇中的溶液添加256mg氢氧化钠(6.39mmol,5.0eq)。在rt下搅拌混合物45分钟。使用10％柠檬酸水溶液将混合物的pH调节到3.5。过滤所得悬浮液。用水和乙醇洗涤沉淀，随后干燥，得到660mg期望的产物(1.11mmol,87％)，为纯度90％的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.76(d,2H),1.03-1.14(m,2H),1.30(t,3H),1.69-1.84(m,1H),2.32(s,3H),4.05(q,5H),5.38(s,2H),6.80(d,2H),8.34(s,1H),8.45(d,1H),9.00(s,1H),9.27(d,1H),12.59(br.s.,1H)。

按照相同的方法制备以下化合物：

实施例2-12-1

制备4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]烟酰胺

向147mg 4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)烟酸2-11-1(0.27mmol,1.0eq)和67.5mg 2-氨基乙基甲基砜(0.55mmol,2.0eq)在2.1mL DMF中的悬浮液添加191μLN,N-二异丙基乙胺(1.10mmol,4.0eq)和157mg(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.30mmol,1,1eq)。在rt下搅拌所得溶液过夜，然后用水稀释。通过过滤收集沉淀，水洗，并干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到40mg分析纯的目标化合物(62μmol,22％)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.71-0.80(m,2H),1.03-1.11(m,2H),1.31(t,3H),1.69-1.81(m,1H),2.32(s,3H),3.07(s,3H),3.43(t,2H),3.69-3.79(m,2H),4.00(s,3H),4.06(q,2H),5.38(s,2H),6.80(d,2H),8.30(s,1H),8.44(d,1H),8.85(s,1H),9.14(d,2H),11.65(s,1H)。

按照相同的方法制备以下化合物：

生物学研究

以下测定可以用来说明本发明的化合物的商业用途。

将实施例化合物在所选的生物学测定中测试一次或多次。当测试超过一次时，数据报道为平均值或中值，其中

○平均值，也称为算术平均值，代表获得的值的总和除以测试的次数，以及

○中值代表当以升序或降序排列时值的组的中间数。如果数据集中的值的数目为奇数，则中值为中间的值。如果数据集中的值的数目为偶数，则中值为两个中间值的算术平均值。

实施例化合物合成一次或多次。当合成超过一次时，生物学测定的数据表示利用获得自一次或多次合成批次的测试的数据计算的平均值。

生物学测定1.0：

Bub1激酶测定

利用时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定定量本发明所述的化合物的Bub1-抑制活性，所述时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定测量通过人Bub1的(重组)催化结构域(氨基酸704-1085)磷酸化购自例如Biosyntan(Berlin,Germany)的合成肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG(C-端为酰胺形式)的磷酸化，所述人Bub1的(重组)催化结构域(氨基酸704-1085)在Hi5昆虫细胞中表达，具有N-端His6-标签并通过亲和-(Ni-NTA)和大小排除色谱来纯化。

在典型的测定中，在相同的微量滴定板内重复测试11个不同浓度的每种化合物(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM和20μM)。为此，事先通过在透明的低容量384-孔源微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中系列稀释(1:3.4)2mM贮存液来制备100倍浓缩的化合物溶液(在DMSO中)，由其将50nl化合物转移至来自相同供应商的黑色低容量测试微量滴定板。随后，将测定缓冲水溶液[50mM Tris/HCl pH 7.5、10mM氯化镁(MgCl2)、200mM氯化钾(KCl)、1.0mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1mM原钒酸钠、1％(v/v)甘油、0.01％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.005％(v/v)Trition X-100(Sigma)、1x完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(Roche)]中的2μl的Bub1(根据酶批次的活性调整Bub1的终浓度以在测定的线性动力学范围内：通常使用～200μg/ml)添加至测试平板中的化合物，并且将混合物在22℃下温育15min以允许推定的酶-抑制剂复合物在激酶反应开始之前预平衡，通过添加3μl腺苷三磷酸(ATP，10μM终浓度)的1.67倍浓溶液(在测定缓冲液中)和肽底物(1μM终浓度)来起始激酶反应。将所得的混合物(5μl终体积)在22℃下温育60min.，并且通过添加5μl的EDTA水溶液(50mM EDTA，在100mM HEPES pH 7.5和0.2％(w/v)牛血清白蛋白中)来终止反应，所述EDTA水溶液还包含TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和1nM抗磷酸-丝氨酸抗体[Merck Millipore,cat.#35-001]和0.4nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品号AD0077，可选地，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体])。将终止的反应混合物在22℃下进一步温育1h以允许在肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从识别磷酸丝氨酸残基的Eu-螯合物-抗体复合物至结合至肽的生物素部分的链霉抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评价产物的量。为此，在TR-FRET酶标仪如Rubystar或Pherastar(两者均来自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在330-350nm处激发之后在620nm和665nm处的荧光发射，并且发射比(665nm/622nm)用作磷酸化底物的量的指示物。利用高-(＝没有抑制剂的酶反应＝0％＝最小抑制)和低-(＝所有测定组分没有酶＝100％＝最大抑制)Bub1活性的两套(通常32-)对照孔将数据归一化。通过将归一化的抑制数据拟合至4-参数逻辑方程(最小，最大，IC50，Hill；Y＝Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)Hill))来计算IC50值。

生物学测定2.0：

增殖测定：

将培养的肿瘤细胞(细胞订购自ATCC，除了HeLa-MaTu和HeLa-MaTu-ADR，其订购自EPO-GmbH,Berlin)以1000-5000个细胞/孔的密度(取决于各细胞系的生长速度)平板接种于96-孔微量滴定板中200μL补充了10％胎牛血清的它们各自的生长培养基中。24小时后，将一块板(零时板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，同时用添加了各种浓度(0μM以及在0.001-10μM的范围中；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5％)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板的培养基。将细胞在受试物质的存在下培养4天。通过用结晶紫将细胞染色来测定细胞增殖：在室温下通过加入20μl/测量点的11％戊二醛溶液来将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三次后，将板在室温下干燥。通过添加100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)来将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三次后，将板在室温下干燥。通过加入100μl/测量点的10％乙酸溶液来溶解染料。在595nm波长下通过光度法测定吸收。通过将测量值归一化至零点板的吸收值(＝0％)和未处理(0μM)的细胞的吸收(＝100％)来计算细胞数量的变化，以百分比计。通过4参数拟合的方式确定IC₅₀值。

表1.已在以下细胞系中评价化合物，所述细胞系示例所列的子适应症。

下表给出本发明的实施例的生物学测定1和2的数据：

本发明的化合物对HeLa-MaTu-ADR、MCF7、NCI-H460、DU145、Caco-2和B16F10的增殖的抑制，如生物学测定2.0所述测得。所有IC₅₀(50％最大效力的抑制浓度)值均以[mol/L]表示。

因此，本发明的另一方面是权利要求1-5的化合物、特别是以上表格中所述的化合物在治疗***、NSCLC、***癌、结肠癌和黑素瘤中的用途。

Claims

1.式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐：

其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢，

(b)羟基，

(c)1-6C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c1)1-2个OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)-S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*是连接点，

(e)其中*是连接点，

(f)氰基，

(g)1-4C-烷基-S(O)₂-，

R⁵为

(a)氢，

(b)2-6C-羟基烷基，

(c)其中*是连接点，

(d)-C(O)-(1-6C-烷基)，

(e)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

R⁶为氢、卤素、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁸为氢或1-6C-烷基，

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-6C-烷基，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

2.权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢，

(b)羟基，

(c)1-4C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c1)1-2个OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*为连接点，

(e)其中*为连接点，

(f)氰基，

(g)1-4C-烷基-S(O)₂-，

R⁵为氢，

R⁶为氢、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁷为2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR⁹R¹⁰，

R⁸为氢或1-4C-烷基。

m为1-4，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-4C-烷基，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

3.权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，

其中

R¹/R²相互独立地为氢、卤素或苯基-S-，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢；

(b)羟基；

(c)1-4C-烷氧基，其任选地被以下基团取代：

(c1)OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)1-4C-烷基-S-，

(c4)1-4C-烷基-S(O)-，

(c5)1-4C-烷基-S(O)₂-，

(c6)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)其中*为连接点，

(e)其中*为连接点，

(f)氰基，

(g)1-4C-烷基-S(O)₂-，

R⁵为氢，

R⁶为氢、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁷为2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR⁹R¹⁰，

R⁸为氢或1-4C-烷基，

m为1，

R⁹、R¹⁰相互独立地为氢或1-4C-烷基，

R¹³为氢或1-4C-烷基。

4.权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，

其中，

R¹/R²相互独立地为氢、氟、氯或苯基-S-，

n为1–3，

R⁴为

(a)氢，

(b)羟基，

(c)任选地被S(O)₂NH₂取代的甲氧基，

(e)被-SCH₃、-S(O)CH₃或-S(O)₂CH₃取代的丙氧基，

(f)其中*为连接点，

(g)其中*为连接点，

(h)氰基，

(i)-S(O)₂CH₃，

(k)-S(O)₂CH(CH₃)₂，

R⁵为氢，

R⁶为氢、氰基、C(O)NH₂、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁷为乙烯基、甲氧基、乙氧基、环丙基或-N(CH₃)₂，

R⁸为氢、甲基或乙基，

m为1，

R⁹、R¹⁰为氢或甲基，

R¹¹为氢，

R¹²为甲基、-CH₂-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-SO₂-CH₃，

R¹³为氢或乙基。

5.权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，所述化合物选自：

6.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物在治疗或预防疾病中的用途。

7.权利要求6的通式(I)的化合物的用途，其中所述疾病为过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡应答的病症。

8.权利要求7的通式(I)的化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡应答的病症为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

9.权利要求8的通式(I)的化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病为***、NSCLC、***癌、结肠癌和黑素瘤。

10.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，以及至少一种药学可接受的辅剂。

11.权利要求10的组合物，其用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

12.组合，其包含选自权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物的一种或多种第一活性成分，以及选自化疗抗癌剂和靶标特异性抗癌剂的一种或多种第二活性成分。