CN102924362B - 一种六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法：将N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺、硼氢化钾和双子表面活性剂混合，加热至50~100℃进行反应，反应完全后，将反应液后处理，获得六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐；本发明使用双子表面活性剂反应体系，该方法易操作，转化率高，三废少，后处理方便，双子表面活性剂可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种双子表面活性剂体系中一锅法合成六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的方法。
（二）背景技术
格列齐特是一很好的口服降糖药，属于第二代磺酰脲类口服降糖药，它的主要特点是口服吸收快，兼具有降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生，在国内外已广泛用于临床，成为目前治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物之一。格列齐特由法国SERVER公司开发，全球最早于1972年在法国上市，商品名达美康，目前已经在世界上130多个国家注册和销售。1985年引进中国后，得到了广大医生和专家的一致好评，现己成为我国第一线口服降糖药。六氢-2-环戊并吡咯基胺是合成格列齐特药物的重要中间体，与对甲苯磺酰胺基异氰酸酯、对甲苯磺酰脲、对甲苯磺酰胺基甲酸乙酯、对甲苯磺酰氯等对甲苯磺酰胺的衍生物反应生成格列齐特。近年来，随着环保压力的增大和节能减排要求的增高，在医药化工中，对传统化工工艺进行绿色化技术改进，有着巨大的经济效益和社会效益。
双子表面活性剂是具有两个亲水基团和两个亲油基团的一类特殊结构的表面活性剂，比传统表面活性剂(只有一个亲水基团和一个亲油基团)有更高更好的表面活性。双子表面活性剂是一类性能卓越的新型表面活性剂，具有高的表面活性，好的水溶性和流变性等多种优点，有广泛的应用前景。
近年来，我们一直致力于绿色化工工艺的研发，因此在本发明中利用双子表面活性剂体系一锅法反应技术，研究发明了六氢-2-环戊并吡咯基胺化合物的绿色合成技术。
（三）发明内容
本发明目的是提供一种双子表面活性剂体系中一锅法反应合成六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的方法，该方法所使用的反应体系价廉易得，制造成本低，而且操作过程简单、条件温和，三废少，后处理方便；利用双子表面活性剂体系，以N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺为起始原料，一锅法合成目标产物不需要酸催化剂，是一条新的合成工艺，是一项创新性生产技术。
本发明采用的技术方案是：
一种六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法，所述方法为：将N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺（Ⅰ）、硼氢化钾和式(Ⅲ)所示的双子表面活性剂混合，加热至50~100℃进行反应，反应完全后，将反应液后处理，获得六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐（Ⅱ）；
。
进一步，所述N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺与硼氢化钾的投料物质的量之比为1：2。
进一步，所述N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺与式(Ⅲ)所示的双子表面活性剂投料质量比为1:1~10。
进一步，优选所述加热至50~100℃条件的反应时间为1~6h，更优选所述加热至70~80℃条件的反应时间为4~5h。
所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取，取萃取液用盐酸调整pH值为2~3，减压浓缩去除二氯甲烷，取浓缩物用无水乙醇重结晶，晶体即为六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐。
进一步，所述六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法推荐按如下步骤进行：将式(Ⅲ)所示的双子表面活性剂加入反应器中，在50℃下预热30分钟，搅拌，加入硼氢化钾后搅拌10分钟，再加入N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺在70~80℃加热反应4~5小时，反应完毕，反应液用二氯甲烷萃取，取萃取液加入盐酸（通常为质量浓度25～36%的盐酸）调pH值为2～3后减压浓缩至无液体流出去除二氯甲烷，取浓缩物用无水乙醇重结晶，取晶体即获得六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐；所述N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺与硼氢化钾的投料质量比为1：2，所述N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺与式(Ⅲ)所示的双子表面活性剂投料质量比为1:3~5。
本发明所述反应方程式为：
本发明所述的双子表面活性剂(Ⅲ)为二苯甲烷双子表面活性剂，具体制备方法参照“双子表面活性剂的合成及性能研究，胡龙江，大庆石油学院硕士论文（2004年）”，具体制备方法为：
1）烷基化 在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl气体通入装置的四口反应瓶中。加入33.6g二苯甲烷，加入3g无水AlC13，充分搅拌使催化剂分散均匀，通入HCl气体，调节温度在45-50℃，滴加烯烃〔烯烃与二苯甲烷的物质的量的比为2:1)，滴加时间控制在20-30min滴加完，然后逐渐将反应温度升至70℃，并保持不变，反应8h，反应结束后，将反应液调至中性(pH=7)，甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得烷基化产物，用于下步磺化。
2）磺化 在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl气体吸收装置的四口反应瓶中，加入烷基化产物，在强烈搅拌下逐滴加入氯磺酸，烷基化产物与氯磺酸的摩尔比为2:1，滴加时间为lh，反应温度控制在20-25℃，反应2小时，使烷基化产物充分磺化后，把产物放置数小时，使生成的HCl尽可能的排出即可，即得磺化产物，即为双子表面活性剂产品。
本发明所述双子表面活性剂可重复使用。
本发明所述的产品经HPLC检测纯度达到98.0%以上。
本发明与现有技术相比，其有益效果主要体现在：本发明使用双子表面活性剂反应体系，该方法易操作，转化率高，三废少，后处理方便，双子表面活性剂可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1 双子面表面活性剂的制备
1）烷基化 在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl气体通入装置的四口反应瓶中，加入二苯甲烷33.6 g（0.2mol），3 g无水AlC13 ，充分搅拌使催化剂分散均匀，在45-50℃，滴加十二烯烃67.2g（0.4mol），滴加时间控制在20-30min滴加完，然后逐渐将反应温度升至70℃，并保持不变，反应8h，反应结束后，将反应液调至中性，甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得烷基化产物用于下步磺化；
2）磺化 在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，加入上述获得的烷基化产物，在强烈搅拌下逐滴加入氯磺酸24g（0.2mol），滴加时间为lh，反应温度控制在20-25℃，反应2小时，使烷基化产物充分磺化后，放置，使生成的HCl尽可能的排出即得磺化产物，即为双子表面活性剂。
实施例2
在装有机械搅拌、冷凝管、滴液漏斗的250mL三口烧瓶中加入实施例方法制备的双子表面活性剂46.2g，在50℃预热30分钟，搅拌，加入硼氢化钾11 g(0.2 mol)，再搅拌10分钟，加入N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺15.4g(0.1 mol)，在70℃加热反应5小时。反应完毕，反应液用50×3mL二氯甲烷萃取，萃取液加入盐酸（质量浓度25～36%的浓盐酸）调pH值为2～3，用旋转蒸发仪减压蒸馏至无液体流出除去二氯甲烷，取浓缩物用无水乙醇重结晶，取晶体即获得六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐7.8g，收率62%，熔点为113～115℃。经气相色谱分析纯度达98％以上。
MS(m/e): 126(M+)；1H-NMR(400 MHz，CD3OD) δ：1.59，1.72，1.77(m，6H)，2.92(s，4H)，3.64(br t，2H)．
实施例3
在装有机械搅拌、冷凝管、滴液漏斗的250mL三口烧瓶中加入实施例1方法制备的双子表面活性剂77g，在50℃预热30分钟，搅拌，加入硼氢化钾11 g(0.2 mol)，再搅拌10分钟，加入N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺15.4g(0.1 mol)，在80℃加热反应4小时。反应完毕，反应液用50×3mL二氯甲烷萃取，萃取液加入盐酸（质量浓度25～36%的浓盐酸）调pH值为2～3，用旋转蒸发仪减压蒸馏至无液体流出除去二氯甲烷，取浓缩物用无水乙醇重结晶，取晶体即获得六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐8g，收率64%。
实施例4
在装有机械搅拌、冷凝管、滴液漏斗的250mL三口烧瓶中加入实施例1方法制备的双子表面活性剂154g，在50℃预热30分钟，搅拌，加入硼氢化钾11 g(0.2 mol)，再搅拌10分钟，加入N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺15.4g (0.1 mol)，在50℃加热反应6小时。反应完毕，反应液用50×3mL二氯甲烷萃取，萃取液加入盐酸（质量浓度25～36%的浓盐酸）调pH值为2～3，用旋转蒸发仪减压蒸馏至无液体流出除去二氯甲烷，取浓缩物用无水乙醇重结晶，取晶体即获得六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐8.1g，收率65%，熔点为113～115℃。经气相色谱分析纯度达98％以上。
实施例5
在装有机械搅拌、冷凝管、滴液漏斗的250mL三口烧瓶中加入实施例1方法制备的双子表面活性剂15.4g，在50℃预热30分钟，搅拌，加入硼氢化钾11 g(0.2 mol)，再搅拌10分钟，加入N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺15.4g (0.1 mol)，在100℃加热反应1小时。反应完毕，反应液用50×3mL二氯甲烷萃取，萃取液加入盐酸（质量浓度25～36%的浓盐酸）调pH值为2～3，用旋转蒸发仪减压蒸馏至无液体流出除去二氯甲烷，取浓缩物用无水乙醇重结晶，取晶体即获得六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐7.7g，收率61%，熔点为113～115℃。经气相色谱分析纯度达98％以上。
Claims (4)
1.一种六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述方法为：将N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺、硼氢化钾和式(Ⅲ)所示的双子表面活性剂混合，加热至50～100℃进行反应，反应完全后，反应液用二氯甲烷萃取，取萃取液用盐酸调整pH值为2～3，减压浓缩去除二氯甲烷，取浓缩物用无水乙醇重结晶，晶体即为六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐；所述N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺与硼氢化钾的投料物质的量之比为1：2，所述N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺与式(Ⅲ)所示的双子表面活性剂投料质量比为1:1～10；
2.如权利要求1所述六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述加热至50～100℃条件的反应时间为1～6h。
3.如权利要求1所述六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述反应是在70～80℃条件下反应4～5h。
4.如权利要求1所述六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：将式(Ⅲ)所示的双子表面活性剂加入反应器中，在50℃下预热30分钟，搅拌，加入硼氢化钾后搅拌10分钟，再加入N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺在70～80℃加热反应4～5小时，反应完毕，反应液用二氯甲烷萃取，取萃取液加入盐酸调pH值为2～3后减压浓缩至无液体流出去除二氯甲烷，取浓缩物用无水乙醇重结晶，取晶体即获得六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐；所述N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺与硼氢化钾的投料质量比为1：2，所述N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺与式(Ⅲ)所示的双子表面活性剂投料质量比为1:3～5。
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