CN104059023A - 维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的环保制备方法 - Google Patents
维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的环保制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104059023A CN104059023A CN201310087215.7A CN201310087215A CN104059023A CN 104059023 A CN104059023 A CN 104059023A CN 201310087215 A CN201310087215 A CN 201310087215A CN 104059023 A CN104059023 A CN 104059023A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- formula
- methylpyrimidine
- poly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
本发明涉及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的环保制备方法。包括利用含有芳香胺结构单元的功能性聚合物替代高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺衍生物，与烯醇碱在酸性条件下进行缩合反应生成相应烯胺聚合物，该烯胺聚合物再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶，经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。同时释放出含有芳香胺结构单元的功能性聚合物，循环用于下批反应。该方法工艺流程短，废水和废液排放少，有利于工业化生产和维生素B1工业生产水平的提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的环保制备方法，属于维生素B1及其衍生物生产技术领域。
背景技术
人们很早就开始了解和使用维生素B1，中国古代医书中就有相关记载，比如名医孙思邈利用谷皮治疗脚气病。维生素B1也是最早被人们提纯的维生素，1896年荷兰科学家伊克曼首先发现维生素B1，1910年波兰化学家丰克从米糠中提取和提纯出维生素B1。维生素B1的结构式如下：
维生素B1又称硫胺素或抗神经炎素,是由嘧啶环和噻唑环结合而成的一种B族维生素。维生素B1为白色结晶或结晶性粉末，有微弱的特征臭味，味苦，有引湿性，露置在空气中，易吸收水分，在碱性溶液中容易分解变质，遇光和热效价下降。维生素B1在酸性溶液中很稳定，但在碱性溶液中不稳定，并且易于氧化和受热分解。
维生素B1主要存在于种子的外皮和胚芽中，如米糠和麸皮，在酵母菌中含量极其丰富，在瘦肉、白菜和芹菜中含量也较多。维生素B1具有多种重要的生理作用：它能保护神经***，还能促进肠胃蠕动，帮助碳水化合物消化，改善精神状况，维持神经组织、肌肉、心脏的正常活动，另外维生素B1有助于对带状疱疹的治疗。当维生素B1缺乏时，按其程度，依次可出现下列反应：神经***反应（干性脚气病），心血管***反应（湿性脚气病），Wernicke（韦尼克氏）脑病及Korsakoff综合症（多神经炎性精神病）。
过去十几年来，维生素B1的一些衍生物也得到广泛关注，如呋喃硫胺、丙硫胺和苯磷硫胺等。VB1及其各种衍生物除药用以外，更多用于饲料、食品及化妆品的添加剂。
维生素B1做为一种重要的基础营养成份，其合成制备一直备受关注，其中，2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是目前常用的制备维生素B1的关键中间体。关于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成，主要有氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三种路线。
氰基嘧啶路线（路线1）以丙二腈为起始原料，和原甲酸三甲酯缩合制备乙氧甲叉基丙二腈，氨气取代得到氨基甲叉基丙二腈，后者和乙基乙酰亚胺盐酸盐缩合得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该路线1需要使用大量的乙基乙酰亚胺盐酸盐（1.8至2当量），该原料和丙二腈价格昂贵，不利于产品成本降低。中国专利文件CN102712602A（CN201080053163.6）公开了一种制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成方法。以丙二腈为起始原料，在碱的作用下，丙二腈与离子盐化合物(III)在一定溶剂中进行反应，产物不经分离直接在碱存在下与盐酸乙脒缩合成环，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
甲酰嘧啶路线（路线2）是以丙烯腈为起始原料，和亚硝酸甲酯反应制备3,3-二甲氧基丙腈，再甲酰化生成相应的烯醇钠，后者和丁醇作用生成3-丁氧基-2-（1,1-二丁氧基甲基）丙烯腈，再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰基嘧啶，与盐酸羟胺反应生成相应的羟胺化合物，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。日本专利59046274、及WO2009151098均采用该路线，该路线2反应步骤复杂，反应周期长，并且要使用高压釜（约50公斤压力）进行加氢反应，难以工业化实施。
甲酰氨基嘧啶路线（路线3）以3-氨基丙腈为起始原料，在甲醇钠作用下用甲酸甲酯甲酰化制备α-甲酰基-3-甲酰氨基丙腈，后者和邻氯苯胺作用生成2-甲酰氨甲基-3N-（2-氯苯基）氨基丙烯腈，再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶，经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。美国专利2377395和德国专利2748153均采用了该路线，该路线3是原料便宜易得，各步反应条件相对温和，并且收率较高，有利于产品成本控制。但是该路线3的不足之处是：使用高度致癌的邻氯苯胺，操作环境要求高，不利于环境保护；并且尽管经过水蒸汽蒸馏和多次重结晶,仍然难以除去最终产品维生素B1中的微量邻氯苯胺。
另外，CN1319592A(CN01112307.9)还提供了2－甲基－4－氨基－5－氨基甲基嘧啶的制备方法，是在催化剂存在下使2－甲基－4－氨基－5－烷氧基甲基嘧啶与氨反应,催化剂是路易斯酸。该方法反应温度高，反应选择性差，收率低，难以工业化实施。
综上所述，研发绿色环保且具有成本优势的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成方法，是维生素B1行业及可持续发展的迫切需要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的环保制备方法。
本发明利用含有芳香胺结构单元的功能性聚合物来替代高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺衍生物，来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。
术语说明：
气相检测：利用气相色谱仪进行反应监控和纯度检测。
液相检测：利用液相色谱仪进行反应监控和纯度检测。
分子量表征：利用GPC凝胶色谱仪（THF做溶剂）对制备的聚合物微球进行数均分子量和重均分子量表征。
含有芳香胺结构单元的功能性聚合物：是含有芳香胺基并具有特定分子量范围的聚合物。
本发明的技术方案如下：
一种制备式（1）2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，
通过使式（2）的含芳香胺结构单元的功能性聚合物与式（3）的烯醇碱在酸性条件下进行缩合反应,生成相应的式（4）的烯胺聚合物，
式（2）中：m=0、1或2，X为CH或N，Y为空白（即直接相联）、O(氧原子)或酯基，A代表聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯或它们的取代衍生物，
式（3）中的M=Na或K；
该式（4）的烯胺经过滤、干燥后与盐酸乙脒反应得到式（5）的2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶，同时游离出式（2）的功能性聚合物，循环使用；
式（5）
式（5）的2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶经过水解得到式（1）的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。
根据本发明优选的，所述式（2）的含有芳香胺结构单元的功能性聚合物选自聚2-氨基苯乙烯、聚4-氨基苯乙烯、聚3-氨基苯乙烯、聚3-（2-氨基苯氧基）丙烯、聚3-（3-氨基苯氧基）丙烯、聚3-（4-氨基苯氧基）丙烯、聚2-（2-氨基苯）乙醇丙烯酸酯、聚2-（3-氨基苯）乙醇丙烯酸酯、聚2-（4-氨基苯）乙醇丙烯酸酯、聚4-氨基吡啶-2-乙醇丙烯酸酯、聚4-氨基吡啶-4-乙醇丙烯酸酯、聚3-氨基-4-乙烯基吡啶、聚4-氨基-3-乙烯基吡啶、聚4-氨基-2-乙烯基吡啶、聚3-氨基-2-乙烯基吡啶、聚4-氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶或聚2-甲基-4-氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶。
根据本发明，更为详细的制备方法说明以下。
一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的环保制备方法，包括步骤如下：
步骤1：将式（3）的烯醇碱溶于适量的水中，配制烯醇碱的水溶液，
步骤2：向反应器中依次加入溶剂和式（2）的含有芳香胺结构单元的功能性聚合物，然后，加入适量的酸，0～100℃保温反应30～40分钟；
步骤3：制备烯胺聚合物（4）
向步骤2的反应器中加入步骤1配置的烯醇碱的水溶液，0～100℃保温反应，反应完成后，冷却至0℃，过滤，水洗，得到颗粒状的烯胺聚合物（4），干燥备用；
步骤4：在反应容器中加入盐酸乙脒、甲醇钠甲醇溶液，0～40℃反应，过滤，滤液为乙脒的甲醇溶液；作为乙脒游离碱；
步骤5：制备2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶（5）
在另一反应容器内，加入步骤3制得的烯胺聚合物、醇溶剂、苯甲醚(内标物)、步骤4制备的乙脒甲醇溶液；在室温～80℃下搅拌反应；
利用气相检测烯胺和乙脒游离碱的反应结果，比较该步骤产品2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶（5）和苯甲醚内标物的GC面积比，跟踪反应进行至反应完成；
反应完成后，加入适量水，蒸出甲醇，冷却至室温，过滤，水洗至中性，过滤得到游离出的式（2）功能性聚合物，回收，直接用于下一批反应；滤液备用；
步骤6：制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1）
向步骤5的滤液中加入氢氧化钠水溶液，80～100℃反应，生成2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1），利用气相检测2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶（5）的转化情况，至反应完成。
步骤6的反应完成后，利用液相外标法确认产品2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1）的纯度，并计算收率。
根据本发明，步骤1所用的烯醇碱优选为烯醇钠。即式（3）中的M=Na的化合物。
根据本发明，步骤2的功能性聚合物以氨基计与步骤1所用的烯醇碱的摩尔比为（1-3）：1，其中优选摩尔比（1.2-1.8）：1。
根据本发明，步骤2所用的功能性聚合物是具有结构通式（2）的一种或几种的组合，所述的聚合物以固体形式直接加入即可。步骤5回收的聚合物可以不经干燥，直接用于下一批反应的步骤2中。
根据本发明，步骤2所用的式（2）功能性聚合物选自式（2-1）～式（2-17）化合物，其中优选式（2-1）～（2-6）、式（2-12）～式（2-15）之一。
根据本发明，步骤2所用的溶剂为水、甲醇、乙醇或C4以下饱和醇之一或组合，其中优选水或甲醇。
根据本发明优选的，步骤2所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸，其浓度为本领域常用浓度。其中进一步优选25-30wt%的盐酸。
根据本发明，步骤3的反应，利用高效液相色谱法（HPLC）检测所述烯醇碱的转化情况；监测反应完成。
根据本发明优选的，步骤3的反应温度为室温至50℃。
根据本发明优选的，步骤4的甲醇钠甲醇溶液的浓度为20-30wt%。
根据本发明优选的，步骤4的盐酸乙脒与甲醇钠的摩尔比为1:1-1.1。
根据本发明优选的，步骤5所用的醇溶剂为甲醇、乙醇或C4以下饱和醇之一或组合，其中进一步优选甲醇或乙醇。
根据本发明优选的，步骤5制备2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的反应温度为30℃～50℃。
根据本发明优选的，步骤5所述的氢氧化钠水溶液的浓度为25-35wt%。
根据本发明，上述17种含有芳香胺结构单元的功能性聚合物分别对应下列式（2-1）～式（2-17）：
a.式（2-1）的2-氨基苯乙烯的功能性聚合物，数均分子量范围为2000至12000；是以2-乙酰氨基苯乙烯为单体自由基聚合、水解制得，
2-乙酰氨基苯乙烯单体结构式 式（2-1）聚2-氨基苯乙烯
b.式（2-2）的4-氨基苯乙烯的功能性聚合物，数均分子量范围为2000至12000；是以4-乙酰氨基苯乙烯为单体自由基聚合、水解制得，
4-乙酰氨基苯乙烯单体结构式 式（2-2）聚4-氨基苯乙烯
c.式（2-3）的3-乙酰氨基苯乙烯的功能性聚合物，数均分子量范围为2000至12000；是以3-乙酰氨基苯乙烯为单体自由基聚合、水解制得，
3-乙酰氨基苯乙烯单体结构式 式（2-3）聚3-氨基苯乙烯
d.式（2-4）、式（2-5）和式（2-6）所示的取代丙烯的聚合物；数均分子量范围为4000至12000；（2-4）、（2-5）和（2-6）是分别以3-（2-乙酰氨基苯氧基）丙烯、3-（3-乙酰氨基苯氧基）丙烯和3-（4-乙酰氨基苯氧基）丙烯为单体自由基聚合制得，
式（2-4）聚3-（2-氨基苯氧基）丙烯
式（2-5）聚3-（3-氨基苯氧基）丙烯
式（2-6）聚3-（4-氨基苯氧基）丙烯
对应的单体结构如下：
3-（2-乙酰氨基苯氧基）丙烯 3-（3-乙酰氨基苯氧基）丙烯 3-（4-乙酰氨基苯氧基）丙烯
e.丙烯酸酯聚合物，如式（2-7）、式（2-8）、式（2-9）、式（2-10）、式（2-11）所示，其数均分子量范围为4000至12000，其中（2-7）、（2-8）、（2-9）是分别以2-（2-氨基）苯乙醇丙烯酸酯、2-（3-氨基）苯乙醇丙烯酸酯、2-（4-氨基）苯乙醇丙烯酸酯为单体自由基聚合制得，（2-10）、（2-11）是分别以4-氨基吡啶-2-乙醇丙烯酸酯和3-氨基吡啶-4-乙醇丙烯酸酯为单体自由基聚合制得，
氨基为邻位：2-（2-氨基）苯乙醇丙烯酸酯 式（2-7）聚2-（2-氨基）苯乙醇丙烯酸酯
间位：2-（3-氨基）苯乙醇丙烯酸酯 式（2-8）聚2-（3-氨基）苯乙醇丙烯酸酯
对位：2-（4-氨基）苯乙醇丙烯酸酯 式（2-9）聚2-（4-氨基）苯乙醇丙烯酸酯
4-氨基吡啶-2-乙醇丙烯酸酯 式（2-10）聚4-氨基吡啶-2-乙醇丙烯酸酯
3-氨基吡啶-4-乙醇丙烯酸酯 式（2-11）聚3-氨基吡啶-4-乙醇丙烯酸酯
f.聚乙烯聚合物，如式（2-12）、式（2-13）、式（2-14）、式（2-15）、式（2-16）、式（2-17）所示，其数均分子量范围为4000至12000，是分别以3-乙酰氨基-4-乙烯基吡啶、4-乙酰氨基-3-乙烯基吡啶、4-乙酰氨基-2-乙烯基吡啶、3-乙酰氨基-2-乙烯基吡啶、4-乙酰氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶、2-甲基-4-乙酰氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶为单体自由基聚合、水解制得，
3-乙酰氨基-4-乙烯基吡啶 式（2-12）聚3-氨基-4-乙烯基吡啶
4-乙酰氨基-3-乙烯基吡啶 式（2-13）聚4-氨基-3-乙烯基吡啶
4-乙酰氨基-2-乙烯基吡啶 式（2-14）聚4-氨基-2-乙烯基吡啶
3-乙酰氨基-2-乙烯基吡啶 式（2-15）聚3-氨基-2-乙烯基吡啶
4-乙酰氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶 式（2-16）聚4-氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶
2-甲基-4-乙酰氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶 式（2-17）聚2-甲基-4-氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶
根据本发明，上述含有芳香胺结构单元的功能性聚合物可通过市场购买，也可按现有技术制备。参见CN201310082480.6、CN201310081768.1和CN201310081676.3。本发明提供以下方法：
一、式（2-1）、式（2-2）、式（2-3）、（2-4）、式（2-5）、式（2-6）、式（2-12）、式（2-13）、式（2-14）、式（2-15）、式（2-16）、式（2-17）的制备方法：
1）配制单体的醇-水溶液，将该溶液加入到反应容器中；所用的醇为甲醇、乙醇以及碳5以下的饱和醇；
2）加热至温度60-115℃，滴加过氧化辛醚引发剂的醇溶液；
3）升温至80-130℃反应2.5～3小时；反应体系压力为3～6个大气压。
4）冷却至内温80-85℃，加入单体用量的0.5～2wt%的分子链调节剂十二烷基硫醇，80-85℃保温反应2～3小时；
5）趁热过滤，除去少量析出物；滤液冷却，加入氢氧化钠加热至80℃～回流温度，水解反应3-4小时；
6）冷却至-10℃～30℃，析出产物，过滤，得到功能性聚合物，干燥。
二、式（2-7）、式（2-8）、式（2-9）、式（2-10）、式（2-11）聚丙烯酸酯类功能性聚合物的制备方法：
①配制单体的醇-水溶液，将该溶液加入到反应容器中；所用的醇为甲醇、乙醇以及碳5以下的饱和醇；
②加热至温度60-115℃，滴加过氧化辛醚引发剂的醇溶液；
③升温至80-130℃反应2.5～3小时；反应体系压力为2～4个大气压；
④冷却至80-85℃，加入单体用量的0.5～2wt%的分子链调节剂十二烷基硫醇，80-85℃保温反应2～3小时；
⑤趁热过滤，除去少量析出的高分子量聚合物；滤液冷却至室温，过滤，干燥，得到含有氨基芳烃结构单元功能性聚合物。
第一：以式（2-1）聚2-氨基苯乙烯为例详细加以说明：向1000毫升不锈钢反应釜中加入400克乙醇，100克去离子水，80.5克（0.5摩尔）2-乙酰氨基苯乙烯（单体）；加热至80-85℃，滴加1.6克过氧化辛醚和10克乙醇的溶液，滴毕，升温至115-120℃，反应3小时，体系压力为4-5个大气压；冷却至80-85℃，加入0.8克十二烷基硫醇，保温反应4小时；趁热过滤，除去少量的析出物；滤液冷却至50℃，加入100克25wt%的氢氧化钠水溶液，加热至95-100℃水解4小时；冷却至20℃,过滤、干燥,得到白色固体聚2-氨基苯乙烯式（1）56.5克。
式（2-2）、式（2-3）、（2-4）、式（2-5）、式（2-6）、式（2-12）、式（2-13）、式（2-14）、式（2-15）、式（2-16）、式（2-17）的制备步骤与式（2-1）聚2-氨基苯乙烯相同，所不同的是对应的起始单体用如前b、c、d、f中所述的单体代替2–乙酰氨基苯乙烯。
第二：式（2-7）聚2-（2-氨基）苯乙醇丙烯酸酯为例详细加以说明：向1000毫升不锈钢反应釜中加入400克异丙醇，100克去离子水，95.5克（0.5摩尔）2-（2-氨基苯）乙醇丙烯酸酯；加热至内温65-75度，滴加1.6克过氧化辛醚和10克异丙醇的溶液，滴毕，升温至85～95℃，反应5小时，此时压力为2个大气压；冷却至80-85℃，加入0.8克十二烷基硫醇，保温反应2小时；趁热过滤，除去少量的高分子量聚合物；滤液冷却至室温，过滤，干燥，得到聚2-（2-氨基）苯乙醇丙烯酸酯（式2-7）77.4克，外观为类白色固体颗粒，数均分子量范围为4000至12000，在热水中溶胀，可溶于热的醇。
式（2-8）、式（2-9）、式（2-10）、式（2-11）的制备步骤与式（2-7）聚2-（2-氨基）苯乙醇丙烯酸酯相同，所不同的是对应的起始单体用如前e.丙烯酸酯聚合物中所述的单体2-（3-氨基）苯乙醇丙烯酸酯、2-（4-氨基）苯乙醇丙烯酸酯、4-氨基吡啶-2-乙醇丙烯酸酯或3-氨基吡啶-4-乙醇丙烯酸酯代替2-（2-氨基）苯乙醇丙烯酸酯。
本发明的技术特点在于：利用含有芳香胺结构单元的功能性聚合物来替代高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺衍生物，来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该功能性聚合物是指含有芳香胺基并具有特定分子量范围的聚合物，可部分溶于反应体系，以便能代替邻氯苯胺和α-甲酰基-3-甲酰氨基丙腈反应生成相应的烯胺聚合物（3-氨基丙烯腈衍生物），后者再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶，经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1），同时释放出含有芳香胺结构单元的功能性聚合物，并且利用该聚合物不溶于冷的醇-水溶液的特点予以充分回收，经过滤后可以循环使用。该方法操作简便，收率高，废水量少，绿色环保，易于工业化应用。
本发明的优良效果在于：本发明是利用含有芳香胺结构单元的功能性聚合物代替高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺化合物，用该方法生产维生素B1，可以从根本上杜绝产品中邻氯苯胺类化合物的残留。同时该路线工艺流程短，废水和废液排放少，经济环保。用该功能性聚合物法制备的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶纯度高，HPLC纯度可达99.1-99.9%，收率可高达90%以上，成本低，利于工业化生产，对提高我国维生素B1的工业生产水平和健康发展具有重要意义。
附图说明
图1是实施例1的2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的GC离子流图；
图2是实施例1的2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的GC质谱图。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中，气相检测是用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020 PLUS；液相检测：利用岛津液相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为LC-20AT,色谱柱为C18柱ODS(250mm×4.6mm×5μm),流动相为甲醇:水=2:1(体积比);检测波长为280nm。
含有芳香胺结构单元的功能性聚合物，如式（2-1）是指聚2-氨基苯乙烯，其外观为类白色固体颗粒，不溶于冷水，微溶于热水，可溶于热的醇，其数均分子量范围为2000至12000。
实施例中所述的百分浓度均为质量比。
实施例1：以式（2-1）的2-氨基苯乙烯的功能性聚合物与烯醇钠为起始反应物，反应式如下：
*:式(4）化合物和盐酸乙脒反应生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶（5），同时释放出芳香胺结构单元的功能性聚合物（2-1）。
步骤如下：
向500毫升四口烧瓶中加入200克水，150克烯醇钠，室温下搅拌溶解，得到烯醇钠的水溶液。
向另一反应器中依次加入200克水，178.5克（1.5摩尔）式（2-1）功能性聚合物（聚2-氨基苯乙烯）150克30%的稀盐酸，20至25℃保温反应30分钟；然后加入以上配制的烯醇钠的水溶液，20至30℃保温反应，利用液相检测烯醇钠的转化情况；液相检测反应后，冷却至0℃，过滤，水洗，得到颗粒状的相应烯胺聚合物（4），干燥称重288克；
制备乙脒游离碱：在1000毫升玻璃反应容器中加入104.5克盐酸乙脒，220克27wt%甲醇钠甲醇溶液，20～30℃反应，过滤，滤液为乙脒的甲醇溶液；
在另一反应容器内，加入300克甲醇，286.5克烯胺聚合物，1克苯甲醚内标物，以上得到的乙脒甲醇溶液，30至35℃反应2小时，40～50℃反应2小时，利用气相检测结果，比较该步产品2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶（5）和苯甲醚内标物的GC面积比，跟踪反应；反应完毕，加入500克适量水，蒸出甲醇，冷却至室温，过滤，水洗至中性，（过滤得到的聚合物直接用于下批反应，所得中间体2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶（5）由GC-MS分析确认，参见图1和图2）。向滤液中加入160克30wt%的氢氧化钠水溶液，95℃至100℃反应，利用气相检测（5）的转化情况，利用液相外标法确认产品2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶(1)的纯度和收率。产品经过和标准品比对，液相出峰时间相同。产品纯度和收率见表1。
实施例2
以实施例1回收的功能性聚合物（2-1）聚2-氨基苯乙烯代替新的聚2-氨基苯乙烯，以干重计取178.5克2-氨基苯乙烯的聚合物，与烯醇钠反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例3
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-2）聚4-氨基苯乙烯，数均分子量范围为2000至12000；以178.5克聚合物（2-2）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例4
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-3）聚3-氨基苯乙烯，数均分子量范围为2000至12000；以178.5克聚合物（2-3）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例5
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-4）聚2-氨基苯氧基丙烯，数均分子量范围为4000至12000；以223.5克聚合物（2-4）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例6
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-5）聚3-氨基苯氧基丙烯，数均分子量范围为4000至12000；以223.5克聚合物（2-5）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例7
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-6）聚4-氨基苯氧基丙烯，数均分子量范围为4000至12000；以223.5克聚合物（2-6）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例8
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-7）聚2-（2-氨基）苯乙醇丙烯酸酯，数均分子量范围为4000至12000；以305.6克聚合物（2-7）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例9
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-8）聚2-（3-氨基）苯乙醇丙烯酸酯，数均分子量范围为4000至12000；以305.6克聚合物（2-8）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例10
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-9）聚2-（4-氨基）苯乙醇丙烯酸酯，数均分子量范围为4000至12000；以305.6克聚合物（2-9）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例11
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-10）聚4-氨基吡啶-2-乙醇丙烯酸酯，数均分子量范围为4000至12000；以307.2克聚合物（2-10）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例12
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-11）聚3-氨基吡啶-4-乙醇丙烯酸酯，数均分子量范围为4000至12000；以307.2克聚合物（2-11）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例13
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-12）聚3-氨基-4-乙烯基吡啶，数均分子量范围为4000至12000；以180克聚合物（2-12）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例14
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-13）聚4-氨基-3-乙烯基吡啶，数均分子量范围为4000至12000；以180克聚合物（2-13）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例15
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-14）聚4-氨基-2-乙烯基吡啶，数均分子量范围为4000至12000；以180克聚合物（2-14）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例16
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-15）聚3-氨基-2-乙烯基吡啶，数均分子量范围为4000至12000；以180克聚合物（2-15）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例17
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-16）聚4-氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶，数均分子量范围为4000至12000；以225克聚合物（2-16）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例18
如实施例1所述，所不同的是，功能性聚合物选用式（2-17）聚2-甲基-4-氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶，数均分子量范围为4000至12000；以246克聚合物（2-17）代替实施例1中的聚合物（2-1）进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
表1：芳香胺结构单元的功能性聚合物法制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1）
Claims (10)
1.一种制备式（1）2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，
通过使式（2）的含芳香胺结构单元的功能性聚合物与式（3）的烯醇碱在酸性条件下进行缩合反应,生成相应的式（4）的烯胺聚合物，
式（2）中：m=0、1或2，X为CH或N，Y为空白（即直接相联）、O(氧原子)或酯基，A代表聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯或它们的取代衍生物；
式（3）中的M=Na或K；
该式（4）的烯胺经过滤、干燥后与盐酸乙脒反应得到式（5）的2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶，同时游离出式（2）的功能性聚合物，循环使用；
式（5）的2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶经过水解得到式（1）的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。
2.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于所述式（2）的含有芳香胺结构单元的功能性聚合物选自聚2-氨基苯乙烯、聚4-氨基苯乙烯、聚3-氨基苯乙烯、聚3-（2-氨基苯氧基）丙烯、聚3-（3-氨基苯氧基）丙烯、聚3-（4-氨基苯氧基）丙烯、聚2-（2-氨基苯）乙醇丙烯酸酯、聚2-（3-氨基苯）乙醇丙烯酸酯、聚2-（4-氨基苯）乙醇丙烯酸酯、聚4-氨基吡啶-2-乙醇丙烯酸酯、聚4-氨基吡啶-4-乙醇丙烯酸酯、聚3-氨基-4-乙烯基吡啶、聚4-氨基-3-乙烯基吡啶、聚4-氨基-2-乙烯基吡啶、聚3-氨基-2-乙烯基吡啶、聚4-氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶或聚2-甲基-4-氨基-5-乙烯氨甲基嘧啶。
3.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于所述烯醇碱为烯醇钠。
4.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：将式（3）的烯醇碱溶于适量的水中，配制烯醇碱的水溶液，
步骤2：向反应器中依次加入溶剂和式（2）的含有芳香胺结构单元的功能性聚合物，然后，加入适量的酸，0～100℃保温反应30～40分钟；
步骤3：制备烯胺聚合物（4）
向步骤2的反应器中加入步骤1配置的烯醇碱的水溶液，0～100℃保温反应，反应完成后，冷却至0℃，过滤，水洗，得到颗粒状的烯胺聚合物（4），干燥备用；
步骤4：在反应容器中加入盐酸乙脒、甲醇钠甲醇溶液，0～40℃反应，过滤，滤液为乙脒的甲醇溶液；作为乙脒游离碱；
步骤5：制备2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶（5）
在另一反应容器内，加入步骤3制得的烯胺聚合物、醇溶剂、苯甲醚内标物、步骤4制备的乙脒甲醇溶液；在室温～80℃下搅拌反应；优选反应温度为30℃～50℃；
利用气相检测烯胺和乙脒游离碱的反应结果，比较该步骤产品2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶（5）和苯甲醚内标物的GC面积比，跟踪反应进行至反应完成；
反应完成后，加入适量水，蒸出甲醇，冷却至室温，过滤，水洗至中性，过滤得到游离出的式（2）功能性聚合物，回收，直接用于下一批反应；滤液备用；
步骤6：制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1）
向步骤5的滤液中加入氢氧化钠水溶液，80～100℃反应，生成2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1），利用气相检测2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶（5）的转化情况，至反应完成。
5.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤2的含有芳香胺结构单元的功能性聚合物以氨基计与步骤1所用的烯醇碱的摩尔比为（1-3）：1；优选摩尔比（1.2-1.8）：1。
6.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤2所用的溶剂为水、甲醇、乙醇或C4以下饱和醇之一或组合；其中优选水或甲醇。
7.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤2所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸。
8.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤4的甲醇钠甲醇溶液的浓度为20-30wt%。
9.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤4的盐酸乙脒与甲醇钠的摩尔比为1:1-1.1。
10.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤5所用的醇溶剂为甲醇、乙醇或C4以下饱和醇之一或组合，其中优选甲醇或乙醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310087215.7A CN104059023B (zh) | 2013-03-18 | 2013-03-18 | 维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的环保制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310087215.7A CN104059023B (zh) | 2013-03-18 | 2013-03-18 | 维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的环保制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104059023A true CN104059023A (zh) | 2014-09-24 |
| CN104059023B CN104059023B (zh) | 2016-04-06 |
Family
ID=51546992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310087215.7A Active CN104059023B (zh) | 2013-03-18 | 2013-03-18 | 维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的环保制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104059023B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104326989A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-02-04 | 江西天新药业有限公司 | 2-甲基-4-氨基-5-(氨基甲基)嘧啶的制备方法 |
| CN105254574A (zh) * | 2015-10-31 | 2016-01-20 | 新发药业有限公司 | 一种维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法 |
| CN107602481A (zh) * | 2017-09-05 | 2018-01-19 | 常州大学 | 一种2‑甲基‑4‑氨基‑5‑(甲酰氨甲基)嘧啶水解工艺 |
| CN109503425A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-22 | 江苏兄弟维生素有限公司 | 一种α-钠代甲酰基-β-甲酰胺基丙腈的提纯方法 |
| CN111253320A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-09 | 山东新和成精化科技有限公司 | 一种甲酰嘧啶的合成方法 |
| CN113912551A (zh) * | 2021-10-09 | 2022-01-11 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种可回收套用的芳香胺试剂及其制备和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2377395A (en) * | 1945-06-05 | Pyrimidine derivatives and peocesb | ||
| US3242138A (en) * | 1961-03-01 | 1966-03-22 | August Jean Van Paesschen | Process for preparing poly |
-
2013
- 2013-03-18 CN CN201310087215.7A patent/CN104059023B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2377395A (en) * | 1945-06-05 | Pyrimidine derivatives and peocesb | ||
| US3242138A (en) * | 1961-03-01 | 1966-03-22 | August Jean Van Paesschen | Process for preparing poly |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 姬明理,等: "2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成", 《应用化工》, vol. 34, no. 8, 31 August 2005 (2005-08-31) * |
| 李伟章,等.: "固相有机合成小分子化学库", 《化学进展》, vol. 9, no. 3, 30 September 1997 (1997-09-30) * |
| 路军,等.: "3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物合成研究进展", 《有机化学》, vol. 21, no. 9, 30 September 2001 (2001-09-30) * |
| 郭兆同: "离子交换剂的原理及应用", 《中国药学杂志》, vol. 1, no. 9, 30 September 1954 (1954-09-30) * |
| 马月龙: "3,4-二胺-1氢-吡唑并[5,4-d]嘧啶的固相合成及抗病毒药VP-63843的合成研究", 《中国优秀硕士期刊全文数据库》, no. 4, 30 April 2004 (2004-04-30) * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104326989A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-02-04 | 江西天新药业有限公司 | 2-甲基-4-氨基-5-(氨基甲基)嘧啶的制备方法 |
| CN104326989B (zh) * | 2014-11-26 | 2016-04-27 | 江西天新药业有限公司 | 2-甲基-4-氨基-5-(氨基甲基)嘧啶的制备方法 |
| CN105254574A (zh) * | 2015-10-31 | 2016-01-20 | 新发药业有限公司 | 一种维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法 |
| CN105254574B (zh) * | 2015-10-31 | 2017-11-14 | 新发药业有限公司 | 一种维生素b1关键中间体2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的简便制备方法 |
| CN107602481A (zh) * | 2017-09-05 | 2018-01-19 | 常州大学 | 一种2‑甲基‑4‑氨基‑5‑(甲酰氨甲基)嘧啶水解工艺 |
| CN109503425A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-22 | 江苏兄弟维生素有限公司 | 一种α-钠代甲酰基-β-甲酰胺基丙腈的提纯方法 |
| CN109503425B (zh) * | 2018-12-24 | 2021-11-16 | 江苏兄弟维生素有限公司 | 一种α-钠代甲酰基-β-甲酰胺基丙腈的提纯方法 |
| CN111253320A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-09 | 山东新和成精化科技有限公司 | 一种甲酰嘧啶的合成方法 |
| CN113912551A (zh) * | 2021-10-09 | 2022-01-11 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种可回收套用的芳香胺试剂及其制备和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104059023B (zh) | 2016-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104059023B (zh) | 维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的环保制备方法 | |
| CN103435556B (zh) | 维生素b1中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成方法 | |
| CN103420918B (zh) | 维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法 | |
| CN102503825A (zh) | 药物中间体丁酮二酸二酯类化合物的制备方法 | |
| CN105254575A (zh) | 一种磺胺嘧啶的合成方法 | |
| CN108929270B (zh) | 一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化合物的合成 | |
| CN102442972B (zh) | 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法 | |
| CN106496231A (zh) | 一种合成叶酸的环保型制备方法 | |
| CN108484641A (zh) | 依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法 | |
| CN102267983B (zh) | 一种含均四嗪环的均三嗪衍生化合物及其制备方法 | |
| CN102924362B (zh) | 一种六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN101463011A (zh) | 一种3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法 | |
| CN109761916A (zh) | 一种乳清酸的改进合成方法 | |
| CN102626656B (zh) | 一种酸性离子液体水热碳化材料的制备方法 | |
| CN109180628A (zh) | 一种芹菜素的制备方法 | |
| CN105732518B (zh) | 一种三磺酸根离子液体催化制备嘧啶酮衍生物的方法 | |
| CN105130814B (zh) | 一种甲基磺酸催化制备癸二酸二乙酯的方法 | |
| CN102924473A (zh) | 一种2-氯-7-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备方法 | |
| SHALLU et al. | First total synthesis of a guanidine alkaloid Nitensidine D using immobilized ionic liquid, microwaves and formamidinesulfinic acid | |
| CN109761910B (zh) | 一种艾地普林的合成方法 | |
| CN102399191B (zh) | 一种安乃近的合成方法 | |
| CN101230065B (zh) | 一种生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法 | |
| CN102993131A (zh) | 一种邻氯环己醇环化制备环氧环己烷的方法 | |
| CN105749967A (zh) | 利用竹炭基固体磺酸催化剂制备柠檬酸三丁酯的方法 | |
| CN106117041A (zh) | 一种异辛酸铋的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Environmentally friendly preparation of 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine, a key intermediate of vitamin B1 Effective date of registration: 20211130 Granted publication date: 20160406 Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013546 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |