CN108129414B - 一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法 - Google Patents

一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种枸橼酸莫沙比利中间体IV4‑(4‑氟苄基)‑2‑氨甲基吗啉的制备方法，包括以下步骤：邻苯二甲酰亚胺钾盐与二氯异丙醇反应生成中间体ⅡN‑(2‑羟基‑3‑氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，然后与中间体Ⅰ2‑(4‑氟苯甲氨基)乙醇缩合制备中间体ⅢN‑3‑[4‑氟苄基‑2‑(羟基‑乙基胺)‑2‑羟异丙基]邻苯二甲酰胺，中间体Ⅲ经过环合、水解得到中间体Ⅳ4‑(4‑氟苄基)‑2‑氨甲基吗啉。本发明路线短，减少生产成本，适合工业化生产。

Description

一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体提供了一种枸橼酸莫沙必利的中间体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备方法。
背景技术
随着社会生活节奏的加快、人们生活水平的提高以及饮食结构的改变等因素，导致得胃动力低下的发病人群日益增多，人们的生活质量受到很大影响。而枸橼酸莫沙必利为选择性的5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱中间神经元及肌间神经的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。枸橼酸莫沙必利作为没有多巴胺受体拮抗作用的胃动力药，具有受体选择性强、药动学性好、剂量小、安全，高效等有优点。由于其临床疗效好，副作用低在国内外得到了广泛的应用，为患者解除病痛、恢复健康提供了选择和帮助。
现行枸橼酸莫沙必利的生产制备工艺比较复杂，各步中间体影响着最终产品的质量，特别是中间体(IV)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉结构如下：
Figure BDA0001575745690000011
中间体IV纯度低，稳定性差，色泽差，为深棕色油状液体，对最终枸橼酸莫沙必利的产品质量起到决定性的影响。同时中间体IV作为枸橼酸莫沙必利制备的关键中间体制备比较复杂，收率非常低，在整个枸橼酸莫沙必利的生产成本中占比较大，中间体IV的成本高低决定着枸橼酸莫沙必利的市场竞争力。其次中间体IV的制备对生产设备要求比较高，文献报道的基本上都是固相反应，由于传导受热不均匀非常容易造成物料反应不彻底收率下降、局部碳化出现过多的杂质，所以生产达到一定的规模后再进行放大生产产品质量和收率急剧下降。
发明内容
为了解决枸橼酸莫沙必利纯度低、成本高及生产难度大的问题，本发明提供了一种枸橼酸莫沙必利重要中间体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉新的制备方法。
本发明技术方案包括以下内容：
一种枸橼酸莫沙必利中间体IV4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备方法，包括以下步骤：
以中间体Ⅰ2-(4-氟苯甲氨基)乙醇和中间体ⅡN-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺为原料通过缩合反应制备中间体ⅢN-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺，中间体Ⅲ经过环合、水解得到中间体Ⅳ4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉；合成路线如下：
Figure BDA0001575745690000021
具体的，枸橼酸莫沙必利中间体IV的制备方法，包括以下步骤为:
(1)中间体ⅢN-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺的制备:
将邻苯二甲酰亚胺钾盐、无水乙醇加入到反应釜中，加热到60-70℃搅拌溶解，物料溶解后加入二氯异丙醇、三乙胺升温回流反应6小时生成中间体ⅡN-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺；降温至50-60℃，滴加中间体Ⅰ2-(4-氟苯甲氨基)乙醇的乙醇溶液，保温反应3小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯溶解，抽滤，滤液水洗盐洗，分液，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干后得淡黄色油状物中间体Ⅲ；
(2)中间体IV4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备:
将中间体Ⅲ加热至90-100℃，滴加浓硫酸，加毕110-120℃保温反应2h，然后升温到140-150℃保温反应3h，转至冷水搅拌2h，氢氧化钠溶液中和，氯仿萃取，有机相干燥，浓缩至干得淡黄色油状物即为中间体Ⅳ。
优选的，步骤(1)邻苯二甲酰亚胺钾盐与二氯异丙醇的摩尔比为：1:1.2-1.5。
优选的，步骤(1)邻苯二甲酰亚胺钾盐与中间体Ⅰ的摩尔比为：1:1-1.2。
优选的，步骤(1)邻苯二甲酰亚胺钾盐与三乙胺的摩尔比为：1:1.2-1.5。
优选的，步骤(2)中间体Ⅲ与浓硫酸的摩尔比1:5-6。
中间体Ⅰ的制备方法包括以下步骤：
以甲醇为溶剂，以对氟苯甲醛为原料，经2-氨基乙醇亲核加成，加成产物失水得到亚胺，亚胺被NaBH4还原，经后处理，得中间体Ⅰ。
合成路线如下：
Figure BDA0001575745690000031
本发明的有益效果表现在：
(1)本发明通过邻苯二甲酰胺钾盐和二氯异丙醇反应制备得到新的化合物中间体(Ⅱ)N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，其与中间体Ⅰ反应制备中间体Ⅳ；文献报道的路线以邻苯二甲酰亚胺为起始物料，通过制备钾盐后与环氧氯丙烷反应得到N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，其与中间体Ⅰ反应制备中间体Ⅳ，与文献中的路线相比较，起始物料变为邻苯二甲酰胺钾盐和二氯异丙醇，路线缩短了，直接以邻苯二甲酰胺钾盐为起始物料，大幅降低了生产成本。
(2)本发明通过中间体(Ⅰ)2-(4-氟苯甲氨基)乙醇和中间体(Ⅱ)N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺通过缩合反应得到化合物中间体(Ⅲ)N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺，中间体(Ⅱ)N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺制备过程中不经分离，直接与中间体(Ⅰ)2-(4-氟苯甲氨基)乙醇反应分离纯化后得到比较纯净的中间体(Ⅲ)N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺，与浓硫酸反应后得到淡黄色油状物中间体(Ⅳ)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉，与文献报道相比较，简化了操作，分离纯化得到了纯度较高的新化合物中间体(Ⅲ)N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺，进而大幅提高了中间体(Ⅳ)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的纯度，纯度达到99.6％以上。
(3)本发明通过中间体(Ⅲ)N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺与浓硫酸反应得到中间体(Ⅳ)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉，本反应为均相反应，条件温和，物料混合均匀，反应充分，产物杂质少、收率高。文献报道的中间体(Ⅳ)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉制备为固相反应，物料混合不均匀，局部碳化出现杂质，随着生产规模的扩大，收率和纯度会大幅度降低，不适合于工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
中间体N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺的制备：
将邻苯二甲酰亚胺钾盐(33.4g，0.18mol)、无水乙醇166ml加入到500ml四口瓶中，加热到60-70℃搅拌溶解，物料溶解后加入0.216mol二氯异丙醇、0.216mol三乙胺，升温回流反应6小时生成中间体N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降温至50-60℃，滴加中间体(30.5g，0.18mol)2-(4-氟苯甲氨基)乙醇的乙醇溶液，保温反应3小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯溶解，抽滤，滤液水洗盐洗，分液，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干后得淡黄色油状物即为中间体N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺(收率84.9％,纯度99.9％)。
实施例2
中间体N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺的制备：
将邻苯二甲酰亚胺钾盐(33.4g，0.18mol)、无水乙醇166ml加入到500ml四口瓶中，加热到60-70℃搅拌溶解，物料溶解后加入0.27mol二氯异丙醇、0.27mol三乙胺，升温回流反应6小时生成中间体N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降温至50-60℃，滴加中间体0.216mol 2-(4-氟苯甲氨基)乙醇的乙醇溶液，保温反应3小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯溶解，抽滤，滤液水洗盐洗，分液，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干后得淡黄色油状物中间体N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺(收率83.6％，纯度99.7％)。
实施例3
中间体N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺的制备：
将邻苯二甲酰亚胺钾盐(33.4g，0.18mol)、无水乙醇166ml加入到500ml四口瓶中，加热到60-70℃搅拌溶解，物料溶解后加入0.3mol二氯异丙醇、0.216mol三乙胺，升温回流反应6小时生成中间体N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降温至50-60℃，滴加中间体(30.5g，0.18mol)2-(4-氟苯甲氨基)乙醇的乙醇溶液，保温反应3小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯溶解，抽滤，滤液水洗盐洗，分液，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干后得淡黄色油状物中间体N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺(收率78.7％，纯度98.6％)。
实施例4
中间体N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺的制备：
将邻苯二甲酰亚胺钾盐(33.4g，0.18mol)、无水乙醇166ml加入到500ml四口瓶中，加热到60-70℃搅拌溶解，物料溶解后加入0.216mol二氯异丙醇、0.3mol三乙胺，升温回流反应6小时生成中间体N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降温至50-60℃，滴加中间体(30.5g，0.18mol)2-(4-氟苯甲氨基)乙醇的乙醇溶液，保温反应3小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯溶解，抽滤，滤液水洗盐洗，分液，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干后得淡黄色油状物中间体N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺(收率79.1％，纯度98.3％)。
实施例5
4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备：
将中间体N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺(55.8g，0.15mol)加入到250ml四口瓶中，加热至90-100℃，缓慢滴加0.75mol浓硫酸，控制温度不超过110℃，加毕110-120℃保温反应2h，然后升温到140-150℃保温反应3h，转至冷水搅拌2小时，然后氢氧化钠溶液中和，氯仿萃取，有机相干燥，浓缩至干得淡黄色油状物中间体(Ⅳ)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉(30.0g，收率89.3％，纯度99.0％)。
实施例6
4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备：
将中间体N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺(55.8g，0.15mol)加入到250ml四口瓶中，加热至90-100℃，缓慢滴加0.9mol浓硫酸，控制温度不超过110℃，加毕110-120℃保温反应2h，然后升温到140-150℃保温反应3h，转至冷水搅拌2小时，然后氢氧化钠溶液中和，氯仿萃取，有机相干燥，浓缩至干得淡黄色油状物中间体(Ⅳ)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉(29.5g，收率87.8％，纯度98.7％)。
实施例7
2-(4-氟苯甲氨基)乙醇的制备:
将对氟苯甲醛(24.8g，0.2mol)、2-氨基乙醇(15.3g，0.25mol)加入盛有甲醇(250ml)的反应瓶中，加热回流，65℃下保温反应4h，降温，加入硼氢化钠(9.2g 0.24mol)，搅拌反应，反应完毕，过滤，浓缩，收集馏分，得无色油状液体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇(30.5g收率90.2％，纯度98.7％)。
实施例8
N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的制备：
将邻苯二甲酰亚胺钾盐(0.18mol)、环氧氯丙烷(68ml)加入到反应瓶中，加热到110-120℃料液回流，回流5h，回流完毕，减压蒸馏环氧氯丙烷，蒸馏结束，加入136ml无水乙醇，回流溶解30min，回流完毕，抽滤，析晶，干燥，得N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(26.92g，收率72.11％，纯度85.3％)。
4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备：
将2-(4-氟苯甲氨基)乙醇(28.7g 0.17mol)和N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(35.0g 0.13mol)加入到反应釜中，加热至70-80℃，保温反应3h，然后控温70-90℃滴加浓硫酸，125-145℃下保温反应2.5h，转至冷水中，降温至0℃左右，析晶，过滤，得邻苯二甲酸，滤液用氢氧化钠中和，氯仿萃取，干燥有机相，浓缩氯仿，浓缩至干得淡黄色油状物4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉(25.35g，收率75.1％，纯度80.2％)。

Claims (1)

1.一种枸橼酸莫沙必利中间体Ⅳ4-（4-氟苄基）-2-氨甲基吗啉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
（1）中间体ⅢN-3-[4-氟苄基-2-（羟基-乙基胺）-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺的制备:
将邻苯二甲酰亚胺钾盐、无水乙醇加入到反应釜中，加热到60-70℃搅拌溶解，物料溶解后加入二氯异丙醇、三乙胺升温回流反应6小时生成中间体ⅡN-（2-羟基-3-氯丙基）邻苯二甲酰亚胺；降温至50-60℃，滴加中间体Ⅰ2-（4-氟苯甲氨基）乙醇的乙醇溶液，保温反应3小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯溶解，抽滤，滤液水洗盐洗，分液，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干后得淡黄色油状物中间体Ⅲ;
（2）中间体Ⅳ4-（4-氟苄基）-2-氨甲基吗啉的制备:
将中间体Ⅲ加热至90-100℃，滴加浓硫酸，加毕110-120℃保温反应2h，然后升温到140-150℃保温反应3h，转至冷水搅拌2h，氢氧化钠溶液中和，氯仿萃取，有机相干燥，浓缩至干得淡黄色油状物中间体Ⅳ；
步骤（1）邻苯二甲酰亚胺钾盐与二氯异丙醇的摩尔比为：1:1.2或1:1.5；邻苯二甲酰亚胺钾盐与中间体Ⅰ的摩尔比为：1:1或1.2；邻苯二甲酰亚胺钾盐与三乙胺的摩尔比为：1:1.2或1:1.5；
步骤（2）中间体Ⅲ与浓硫酸的摩尔比1:5或1:6。
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