CN110372568A - 一种格列齐特中间体的结晶及其制备方法 - Google Patents

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魏乐坤
王洪臣
李祥
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Abstract

本发明涉及一种药物中间体的结晶及其制备方法，具体的涉及一种格列齐特的中间体N‑氨基‑3‑氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的结晶及其制备方法。

Description

一种格列齐特中间体的结晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的结晶及其制备方法，具体的涉及一种格列齐特的中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的结晶及其制备方法。
背景技术
格列齐特(Gliclazide)是第二代磺酰脲类口服降糖药物，能有效地降低血糖和改善凝血功能，特别适用于各种亚型的非胰岛素依赖性糖尿病患者，并且副作用小。随着我国人民生活水平的日益提高，糖尿病作为一种富贵病备受关注，研究降糖药物具有非常重要的实际意义。
日本专利(公开号：JP05065270，JP06041073),中国专利(公开号101235011)，文献(Tetrahedron 1991.47(28)，5161-5172)等公开的制备格列齐特的主要工艺如下：
其中，式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐是制备格列齐特的重要中间体。
中国专利200810060128.1和200810061421.X，浙江大学硕士学位论文《格列齐特的合成》(梅光明，2005年)，文献J.Med.and Pharm.Chem.5,819，日本特开平6-41073均报道了式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备。但是均没有提及式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的精制、纯化、保存以及用于接下来的反应得到高纯度格列齐特等都存在诸多困难。众所周知，在化学合成工艺中，尤其在工业制造方法中，作为中间体的化合物最好具有高纯度或者能够容易地被分离并精制成为一种容易操作的结晶形式。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的格列齐特中间体式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐纯度不高，不利于工业化的缺陷，而提供了一种格列齐特间体的结晶晶型及其制备方法。本发明的晶型储存稳定性高、易操作、稳定性好、纯度高；且其制备方法简单可靠，节约成本，分离简单，适宜工业上实施。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种格列齐特的中间体的式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的晶型：
使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X-射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有衍射峰：10.85、16.23、23.44、24.22、26.60、32.75和44.12处有主峰。
进一步优选地，所述晶型具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
进一步优选地，所述晶型在以下2θ角度位置具有衍射峰：10.49、10.85、16.23、19.56、20.23、21.58、23.44、24.22、26.60、29.28、29.82、32.75和44.12处有主峰。
根据本发明的另一个方面，本申请提供了上述格列齐特中间体的式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的晶型的制备方法，其包括以下步骤：
a)将格列齐特中间体式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐粗品用溶剂加热搅拌；
b)冷却析晶，过滤；
c)减压干燥，得格列齐特中间体式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的结晶。
其中，步骤a)中所述溶剂选自乙酸乙酯和乙腈中的一种和甲苯的混合溶剂。其中乙酸乙酯或乙腈的体积与甲苯的体积比例为2∶1～1∶5，优选的为1:1～1:2。格列齐特中间体粗品与混合溶剂的重量比例为1∶1～1∶10，优选的为1:2～1:5。
优选地，步骤a)在加热条件下溶解，加热搅拌时温度为30℃～回流温度，优选回流温度。
优选地，步骤b)中，冷却方式为5℃/小时程序降温，析晶温度为-20～20℃，析晶时间为6～24小时；在一些实施方案中，步骤d)中析晶温度为-10～10℃，析晶时间为12～24小时。
其中步骤c)中，干燥温度为30～80℃。
需要说明的是，在X-射线衍射光谱(XRD)中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶体往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶体相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶体而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种晶体结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。
因此，在一些情况下，所述格列齐特中间体式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的晶型在上述相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图1中所示不一样。X射线粉末衍射图谱主要峰在本文中是指一个X射线粉末衍射图谱中相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
优选地，所述格列齐特中间体式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的晶型的TGA图谱与图3基本一致。TGA图谱基本一致是指两个图谱中的热吸收峰，例如其起始温度，在实验误差范围内基本一致。
有益效果
本发明的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的晶型易保存、结晶度高、稳定性好、纯度高、易操作，特别适合制备药物格列齐特；且其制备方法简单可靠，适宜工业上实施。
附图说明
图1实施例1式(I)所示的格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐结晶的X-射线粉末衍射(XRD)图。
图2实施例2式(I)所示的格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐结晶的X-射线粉末衍射(XRD)图。
图3实施例1式(I)所示的格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐结晶的热解重量分析(TGA)图。
图4实施例2式(I)所示的格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐结晶的热解重量分析(TGA)图。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。本发明涉及的原料和试剂除特殊说明外均市售可得。
采集数据所用的仪器及方法：
X-射线粉末衍射光谱(XRD)在下述条件下测定，仪器及其型号：D/Max-RA日本RigakuXMiniFlexⅡX-射线粉末衍射仪；射线：单色Cu-Ka射线扫描方式：θ/2θ，扫描范围：0～40°，电压：30Kv，电流15mA；检测环境条件：温度：23.9℃，湿度：38.6％。
热重分析(TGA)在下述条件下测定，仪器及其型号：TG 209F3热重分析仪；扫描速率：10℃/min；扫描范围：30℃～300℃；保护气体：氮气。
格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐粗品参考文献日本特开平6-41073制备。
实施例1
将格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐粗品10kg(GC纯度95.4％)，用30kg的乙酸乙酯/甲苯的混合溶剂(1:1V/V)加热搅拌，回流15min，过滤，降温冷却至-10℃析晶12h，过滤，晶体60±5℃真空干燥，得格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的白色结晶8.91kg，收率89.1％，GC纯度99.81％。
所得结晶经过X-射线衍射测试分析，测试条件如下：采用Bruker D8 ADVANCE仪测定，以CuKa 40Kv40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°～80°，室温。粉末X-射线衍射分析结果见表1和附图1；热重分析TGA见图2。
表1结晶的粉末X-射线衍射数据
1 2 3 4 5 6 7
2θ 10.85 16.23 23.44 24.22 26.60 32.75 44.12
实施例2
将格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐粗品100kg(GC纯度95.4％)，用300kg的乙腈/甲苯的混合溶剂(1:1V/V)加热搅拌，回流15min，过滤，降温冷却至-5℃析晶18h，过滤，晶体70±5℃真空干燥，得格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的白色结晶84.1kg，收率84.1％，GC纯度99.61％。
所得结晶经过X-射线衍射测试分析，测试条件如下：采用Bruker D8 ADVANCE仪测定，以CuKa 40Kv40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°～80°，室温。粉末X-射线衍射分析结果见表2和附图2。
表2结晶的粉末X-射线衍射数据
序号 1 2 3 4 5 6 7
2θ 10.49 10.85 16.23 19.56 20.23 21.58 23.44
序号 8 9 10 11 12 13
2θ 24.22 26.60 29.28 29.82 32.75 44.12
实施例3
将格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐粗品10kg(GC纯度95.4％)，用40kg的乙酸乙酯/甲苯的混合溶剂(1:2V/V)加热搅拌，回流15min，过滤，降温冷却至-5℃析晶24h，过滤，晶体60±5℃真空干燥，得格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的白色结晶8.83kg，收率88.3％，GC纯度99.37％。
实施例4
将格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐粗品10kg(GC纯度95.4％)，用50kg的乙酸乙酯/甲苯的混合溶剂(1:1V/V)加热搅拌，回流20min，过滤，降温冷却至0℃析晶24h，过滤，晶体60±5℃真空干燥，得格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的白色结晶8.56kg，收率85.6％，GC纯度99.65％。
实施例5
将格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐粗品100kg(GC纯度95.4％)，用500kg的乙腈/甲苯的混合溶剂(1:2V/V)加热搅拌，回流20min，过滤，降温冷却至0℃析晶24h，过滤，晶体70±5℃真空干燥，得格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的白色结晶88.6kg，收率88.6％，GC纯度99.50％。
实施例6
将格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐粗品100kg(GC纯度95.4％)，用400kg的乙腈/甲苯的混合溶剂(1:2V/V)加热搅拌，回流20min，过滤，降温冷却至0℃析晶24h，过滤，晶体70±5℃真空干燥，得格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的白色结晶89.6kg，收率89.6％，GC纯度99.40％。
试验实施例1
对实施例1中制备的格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐结晶晶型进一步考察储存稳定性。
在40℃和相对湿度75％的条件下放置6个月，考察样品的有关物质和含量变化情况。有关物质采用高效液相(GC)法测定，含量采用滴定法测定。
GC检测条件：以HP-5(30m×0.32mm，0.25μm)为色谱柱；起始温度为50℃，以每分钟10℃的速率升至230℃；进样口温度为250℃；检测器温度为300℃，H2：40ml/min，Air：400ml/min，尾吹气40ml/min；载气为氮气，流速为每分钟1ml。
有关物质测定结果(％)
保存时间(月) 0 1 2 3 6
外观 白色晶体 白色晶体 白色晶体 白色晶体 白色晶体
纯度 99.61％ 99.60％ 99.60％ 99.51％ 99.50％
晶型 如图1 不变 不变 不变 不变
含量测定结果(％)
保存时间(月) 0 1 2 3 6
含量 100.02 100.02 99.99 99.98 99.98
上述稳定性试验结果表明，根据本发明的制备的格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐结晶晶型在加速稳定性试验条件下考察6个月，有关物质和含量均无明显变化，适合保存。

Claims (9)

1.一种格列齐特的中间体的式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的晶型：
使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X-射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有衍射峰：10.85、16.23、23.44、24.22、26.60、32.75和44.12处有主峰。
2.根据权利要求1所述的格列齐特的中间体的盐酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
3.根据权利要求1所述的格列齐特的中间体的盐酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型在以下2θ角度位置具有衍射峰：10.49、10.85、16.23、19.56、20.23、21.58、23.44、24.22、26.60、29.28、29.82、32.75和44.12处有主峰。
4.根据权利要求1所述的格列齐特的中间体的盐酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型的TGA图谱与图3基本一致。
5.一种根据权利要求1至4中任意一项所述格列齐特中间体的盐酸盐的晶型的制备方法，其包括以下步骤：
a)将格列齐特中间体式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐粗品用溶剂加热搅拌；
b)冷却析晶，过滤；
c)减压干燥，得格列齐特中间体式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的结晶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述溶剂选自乙酸乙酯和乙腈中的一种和甲苯的混合溶剂。其中乙酸乙酯或乙腈的体积与甲苯的体积比例为2∶1～1∶5，优选的为1:1～1:2。格列齐特中间体粗品与混合溶剂的重量比例为1∶1～1∶10，优选的为1:2～1:5。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a)在加热条件下溶解，加热搅拌时温度为30℃～回流温度，优选回流温度。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，冷却方式为5℃/小时程序降温，析晶温度为-20～20℃，析晶时间为6～24小时；在一些实施方案中，步骤d)中析晶温度为-10～10℃，析晶时间为12～24小时。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，干燥温度为30～80℃。
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