CN102884062B - 氨基嘧啶激酶抑制剂 - Google Patents

氨基嘧啶激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102884062B
CN102884062B CN201080064323.7A CN201080064323A CN102884062B CN 102884062 B CN102884062 B CN 102884062B CN 201080064323 A CN201080064323 A CN 201080064323A CN 102884062 B CN102884062 B CN 102884062B
Authority
CN
China
Prior art keywords
unit
alkyl
heterocyclic radical
aryl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080064323.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102884062A (zh
Inventor
C.M.巴尔迪诺
J.L.卡塞塔
李志胜
R.B.奈斯万格
Y.L.弗兰德斯
S.A.杜马斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jia Shigao Drugmaker
Original Assignee
Jia Shigao Drugmaker
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jia Shigao Drugmaker filed Critical Jia Shigao Drugmaker
Publication of CN102884062A publication Critical patent/CN102884062A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102884062B publication Critical patent/CN102884062B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了化合物、含有这些化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物作为酪蛋白激酶1(例如，CK1γ)、酪蛋白激酶2(CK2)、Pim1、Pim2、Pim3、TGFβ途径、Wnt途径、JAK/STAT途径和/或mTOR途径的调节剂的用途。本发明还公开了用于治疗或预防许多治疗适应症的用途，所述治疗适应症至少部分地归因于酪蛋白激酶1(例如，CK1γ)、酪蛋白激酶2(CK2)、Pim1、Pim2、Pim3、TGFβ途径、Wnt途径、JAK/STAT途径和/或mTOR途径的异常生理活性。

Description

氨基嘧啶激酶抑制剂
相关申请
本申请要求2009年12月23日提交的美国临时专利申请序列号61/289,685和2010年4月15日提交的美国临时专利申请序列号61/324,481的优先权利益。
背景技术
酪蛋白激酶1(CK1)是脊椎动物中的进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，包括7个已知的成员(CK1α、-β、-γ1、-γ2、-γ3、-δ和-ε)。CK1含有一个典型的激酶结构域(其后面是C-端尾巴区域)，该结构域已经涉入CK1定位、底物选择性和激酶活性的调节。已经发现，众多蛋白会被CK1磷酸化，它们涉入广范围的细胞功能，包括囊泡运输、DNA损伤修复、细胞周期进展、胞质***和昼夜节律(综述参见，Gross和Anderson(1998)；Vielhaber和Virshup(2001)；Knippschild等人(2005))。此外，CK1家族成员(-α、-δ/ε和-γ)通过几种机制调节主要信号传导途径(例如，Wnt和Shh)的活性(Peters等人，1999；Liu等人，2002；Price和Kalderon，2002；Davidson等人，2005；Zeng等人，2005和Price(2006)的综述)。
已经描述了哺乳动物中的7种CK1同种型(即CK1α、β、γ1-3、δ和ε)和几种剪接变体。它们都含有高度保守的激酶结构域、6至76个氨基酸的短N-端结构域以及24至超过200个氨基酸的高度可变的C-端结构域。CK1同种型的组成性磷酸转移酶活性受到几种机制的紧密控制。例如，密切相关的同种型CK1δ和ε(它们在它们的催化结构域中在氨基酸水平具有98％同一性)受自磷酸化、去磷酸化和蛋白水解性裂解的调节。CK1家族的成员存在于细胞核、细胞质和质膜中。通过磷酸化许多携带规范的或非规范的共有序列的不同底物，它们调节参与许多细胞过程的关键调节蛋白的活性，所述细胞过程诸如细胞分化、细胞增殖、细胞凋亡、昼夜节律、染色体分离和囊泡运输。
Pim激酶家族含有3种同种型，即Pim-1、Pim-2和Pim-3，最近已经作为目标靶标出现在肿瘤学和免疫调节中。正在进行中的研究已经在功能上和在机制上鉴定出这些蛋白在细胞存活和增殖中的作用，并已经在许多人癌症和炎性状态中观察到过表达。
Pim激酶会抑制细胞凋亡，并调节细胞周期进展。已经报道了在诸如***癌和胰腺癌等实体瘤中的高水平的Pim激酶。Pim-1最初发现于鼠白血病中，几项独立的研究已经证实，该激酶在人***癌中被增量调节。Pim-1、2和3组成一个独特的且高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其属于钙调蛋白依赖性的蛋白激酶相关的(CAMK)家族。除了3种基因编码的蛋白以外，还已经报道了Pim-1和2的翻译变体，它们源自替代性起始密码子的利用。名称Pim表示pim-1基因作为莫洛尼鼠白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤中的常见前病毒***位点的最初鉴定，随后发现编码Pim-2的基因具有类似的易感性。由于与Pim-1的高序列相似性(在氨基酸水平，71％同一性)，之后对Pim-3(最初命名为去极化诱导激酶(KID)-1)重新命名。考虑到所有3种同种型，Pim蛋白在造血组织中广泛地高水平表达，并在多种人恶性肿瘤中异常地表达。Pim激酶正调节细胞存活和增殖，从而在肿瘤学中提供了治疗机会。Pim蛋白激酶经常在***癌和某些形式的白血病和淋巴瘤中过度表达。
还已经观察了Pim激酶在免疫调节中的作用。已经报道，Pim-2在多种炎性状态中具有增强的表达水平，并可以作为白介素-6(IL-6)的正调节剂起作用，由此所述激酶的过表达会增进刺激诱导的IL-6水平。Pim-1和2也已经涉入细胞因子诱导的T-细胞生长和存活。在用免疫抑制剂雷帕霉素处理以后，将来自Pim-1-/-Pim-2-/-小鼠的经刺激的T细胞的敏感性与野生型小鼠相对比，发现Pim-1/Pim-2缺乏会显著损害T-细胞活化，这提示，Pim激酶会通过雷帕霉素(mTOR)依赖性途径的PI3K/AKT(PKB，蛋白激酶B)/哺乳动物靶标促进淋巴细胞生长和存活。还已经报道了在这些途径中的蛋白的其它平行但独立的功能和重叠的底物特异性，包括已经涉入炎症和肿瘤学中的核因子κ-B(NF-κB)响应性基因的转录的正调节。因此，Pim激酶是两个治疗领域的有吸引力的靶标。此外，已经报道，Pim激酶在保护ATP结合盒(ABC)运载体P-糖蛋白(Pgp；ABCB1)免于蛋白水解性和蛋白酶体性降解中起作用。已知PgP会介导药物外排，因此，Pim激酶的抑制剂可提供消除抗药性的新颖方案。
发明内容
本发明的一个方面涉及抑制酪蛋白激酶1和/或酪蛋白激酶2和/或PIM激酶的化合物。例如，一个实施方案涉及式1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中在每次出现时独立地：
W和X独立地是氧或硫；
Z1、Z2和Z3独立地是C-R20或N，条件是，Z1和Z2中的至少一个是N；
R1选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)和-[C(R4)2]p-R5；
R2和R3每个独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)、-P(O)(OR6)(OR7)；或R2和R3连接到一起以形成任选地被取代的杂环；
R4选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代、羟基、烷氧基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R5选自：芳基、杂芳基、杂环基、-N(R8)(R9)、-N(R8)COR9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)SO2(R9)、-CON(R8)(R9)、-OC(O)N(R8)-(R9)、-SO2N(R8)(R9)、-OC(O)OR8、-COOR9、-C(O)N(OH)(R8)、-OS(O)2OR8、-S(O)2OR8、-S(O)2R8、-OR8、-COR8、-OP(O)(OR8)(OR8)、-P(O)(OR8)(OR8)和-N(R8)P(O)(OR9)(OR9)；
R6选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R7选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R8选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R9选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；或R8和R9连接到一起以形成杂环；
R20选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、三氟甲基、氟代烷基、全氟烷基、硫代、氰基、羟基、甲氧基、烷氧基、苯氧基、芳氧基、杂芳氧基、羧基、烷氧基羰基、酰基、硝基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、酰基氨基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰基、亚砜基(sulfoxido)、亚磺酰氨基、氨磺酰、-[C(R4)2]p-R5、NR14R15、OR16、O-[C(R4)2]p-R5、NR14-[C(R4)2]p-R5和SR16；
R14和R15每个独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)和-P(O)(OR6)(OR7)；或R14和R15连接到一起以形成任选地被取代的杂环；
R16选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6和-C(O)N(R6)(R7)；和
p是1、2、3、4、5或6；
其中前述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基中的任一个可以任选地被取代。
一个实施方案涉及式2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中在每次出现时独立地：
R1选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)和-[C(R4)2]p-R5；
R2和R3每个独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)-P(O)(OR6)(OR7)；或R2和R3连接到一起以形成任选地被取代的杂环；
R4选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代、羟基、烷氧基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R5选自：芳基、杂芳基、杂环基、-N(R8)(R9)、-N(R8)COR9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)SO2(R9)、-CON(R8)(R9)、-OC(O)N(R8)-(R9)、-SO2N(R8)(R9)、-OC(O)OR8、-COOR9、-C(O)N(OH)(R8)、-OS(O)2OR8、-S(O)2OR8、-S(O)2R8、-OR8、-COR8、-OP(O)(OR8)(OR9)、-P(O)(OR8)(OR9)和-N(R8)P(O)(OR9)(OR9)；
R6选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R7选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；或R6和R7连接到一起以形成杂环；
R8选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R9选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；或R8和R9连接到一起以形成杂环；
R20选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、三氟甲基、氟代烷基、全氟烷基、硫代、氰基、羟基、甲氧基、烷氧基、苯氧基、芳氧基、杂芳氧基、羧基、烷氧基羰基、酰基、硝基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、酰基氨基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰基、亚砜基、亚磺酰氨基、氨磺酰、-[C(R4)2]p-R5、NR14R15、OR16和SR16；
R14和R15每个独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)和-P(O)(OR6)(OR7)；或R14和R15连接到一起以形成任选地被取代的杂环；
R16选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6和-C(O)N(R6)(R7)；和
p是1、2、3、4、5或6；
其中前述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基中的任一个可以任选地被取代。
本发明的一个方面涉及选自下述的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明的一个方面涉及选自下述的化合物或其药学上可接受的盐：
一个实施方案涉及前述化合物中的任一种，其中所述化合物是CK1、CK1γ1、.CK1γ2或CK1γ3的抑制剂。在一个实施方案中，所述化合物对于CK1、CK1γ1、.CK1γ2或CK1γ3具有小于5000nM的IC50。在一个实施方案中，所述化合物对于CK1、CK1γ1、.CK1γ2或CK1γ3具有小于1000nM的IC50。在一个实施方案中，所述化合物对于CK1、CK1γ1CK1γ2或CK1γ3具有小于500nM的IC50。
一个实施方案涉及前述化合物中的任一种，其中所述化合物是CK2的抑制剂。在一个实施方案中，所述化合物对于CK2具有小于5000nM的IC50。在一个实施方案中，所述化合物对于CK2具有小于1000nM的IC50。在一个实施方案中，所述化合物对于CK2具有小于500nM的IC50。
一个实施方案涉及前述化合物中的任一种，其中所述化合物是PIM1、PIM2或PIM3的抑制剂。在一个实施方案中，所述化合物对于PIM1、PIM2或PIM3具有小于5000nM的IC50。在一个实施方案中，所述化合物对于PIM1、PIM2或PIM3具有小于1000nM的IC50。在一个实施方案中，所述化合物对于PIM1、PIM2或PIM3具有小于500nM的IC50。
一个实施方案涉及前述化合物中的任一种，其中所述化合物是Wnt途径的抑制剂。
一个实施方案涉及前述化合物中的任一种，其中所述化合物是TGFβ途径的抑制剂。
一个实施方案涉及前述化合物中的任一种，其中所述化合物是JAK/STAT途径的抑制剂。
一个实施方案涉及前述化合物中的任一种，其中所述化合物是mTOR途径的抑制剂。
一个实施方案涉及前述化合物中的任一种，其中所述化合物是Pgp降解、药物外排或抗药性的调节剂。
一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含前述化合物中的任一种或组合和药学上可接受的载体。
另一个实施方案涉及一种抑制CK1活性的方法，所述方法包括：使CK1、CK1γ1CK1γ2或CK1γ3接触前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种抑制CK2活性的方法，所述方法包括：使CK2接触前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗或预防与异常的CK1、CK1γ1、CK1γ2或活性有关的病症的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗或预防与异常的CK2活性有关的病症的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。在一个实施方案中，所述癌症是选自下述的***的癌症：造血***、免疫***、内分泌***、肺***、胃肠道***、肌肉骨骼***、生殖***、中枢神经***和泌尿***。在一个实施方案中，所述癌症位于哺乳动物的骨髓组织、淋巴组织、胰腺组织、甲状腺组织、肺组织、结肠组织、直肠组织、***组织、肝组织、皮肤、骨、卵巢组织、子宫组织、子宫颈组织、***、***、睾丸组织、脑、脑干、脑膜组织、肾或膀胱。在一个实施方案中，所述癌症选自：乳腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、***癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、血液学恶性肿瘤、肾细胞癌、肾癌、恶性黑素瘤、胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、脑癌、头颈癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巢癌、***和骨髓增生异常综合征。
另一个实施方案涉及一种治疗白血病或其它血液学恶性肿瘤的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗Wnt依赖性疾病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗TGFβ依赖性疾病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗JAK/STAT依赖性疾病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗mTOR依赖性疾病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗或预防炎症、炎性疾病(例如，骨关节炎和类风湿性关节炎)、神经学病症(例如，阿尔茨海默氏病)和神经变性的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗或预防骨相关疾病和病症(包括骨质疏松症和骨形成)或促进骨恢复的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗或预防低血糖症、代谢综合征和糖尿病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种影响细胞凋亡(例如，增加癌性细胞中的细胞凋亡速率)的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种治疗或预防异常的胚胎发育的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种抑制PIM活性的方法，所述方法包括：使PIM1、PIM2或PIM3接触前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种用于治疗或预防与异常的PIM活性有关的病症的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种调节Pgp降解和/或药物外排活性的方法，所述方法包括：使细胞接触前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种基于Pgp的调节来治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种。
另一个实施方案涉及一种基于Pgp的调节来治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括：与另一种药物、化合物或物质相组合地，给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的前述化合物或药物组合物中的任一种，以消除对所述药物、化合物或物质的抗性。
附图说明
图1描绘了随着化合物4981的浓度而变化的CK1γ1(h)的相对活性。
图2描绘了随着化合物4981的浓度而变化的CK1γ2(h)的相对活性。
图3描绘了随着化合物4981的浓度而变化的CK1γ3(h)的相对活性。
图4描绘了随着化合物4981的浓度而变化的CK1δ(h)的相对活性。
图5描绘了随着化合物4981的浓度而变化的CK1(y)的相对活性。
图6描绘了随着化合物4993的浓度而变化的CK1γ1(h)的相对活性。
图7描绘了随着化合物4993的浓度而变化的CK1γ2(h)的相对活性。
图8描绘了随着化合物4993的浓度而变化的CK1γ3(h)的相对活性。
图9描绘了随着化合物4993的浓度而变化的CK1δ(h)的相对活性。
图10描绘了随着化合物4993的浓度而变化的CK1(y)的相对活性。
图11描绘了随着化合物4991的浓度而变化的CK1γ1(h)的相对活性。
图12描绘了随着化合物4991的浓度而变化的CK1γ2(h)的相对活性。
图13描绘了随着化合物4991的浓度而变化的CK1γ3(h)的相对活性。
图14描绘了随着化合物4991的浓度而变化的CK1δ(h)的相对活性。
图15描绘了随着化合物4991的浓度而变化的CK1(y)的相对活性。
图16描绘了随着化合物4999的浓度而变化的CK1γ1(h)的相对活性。
图17描绘了随着化合物4999的浓度而变化的CK1γ2(h)的相对活性。
图18描绘了随着化合物4999的浓度而变化的CK1γ3(h)的相对活性。
图19描绘了随着化合物4999的浓度而变化的CK1δ(h)的相对活性。
图20描绘了随着化合物4999的浓度而变化的CK1(y)的相对活性。
图21描绘了随着化合物4985的浓度而变化的CK1γ1(h)的相对活性。
图22描绘了随着化合物4985的浓度而变化的CK1γ2(h)的相对活性。
图23描绘了随着化合物4985的浓度而变化的CK1γ3(h)的相对活性。
图24描绘了随着化合物4985的浓度而变化的CK1δ(h)的相对活性。
图25描绘了随着化合物4985的浓度而变化的CK1(y)的相对活性。
图26描绘了随着化合物4992的浓度而变化的CK1γ1(h)的相对活性。
图27描绘了随着化合物4992的浓度而变化的CK1γ2(h)的相对活性。
图28描绘了随着化合物4992的浓度而变化的CK1γ3(h)的相对活性。
图29描绘了随着化合物4992的浓度而变化的CK1δ(h)的相对活性。
图30描绘了随着化合物4992的浓度而变化的CK1(y)的相对活性。
图31描绘了随着化合物4996的浓度而变化的CK1γ1(h)的相对活性。
图32描绘了随着化合物4996的浓度而变化的CK1γ2(h)的相对活性。
图33描绘了随着化合物4996的浓度而变化的CK1γ3(h)的相对活性。
图34描绘了随着化合物4996的浓度而变化的CK1δ(h)的相对活性。
图35描绘了随着化合物4996的浓度而变化的CK1(y)的相对活性。
图36描绘了随着化合物5000的浓度而变化的CK1γ1(h)的相对活性。
图37描绘了随着化合物5000的浓度而变化的CK1γ2(h)的相对活性。
图38描绘了随着化合物5000的浓度而变化的CK1γ3(h)的相对活性。
图39描绘了随着化合物5000的浓度而变化的CK1δ(h)的相对活性。
图40描绘了随着化合物5000的浓度而变化的CK1(y)的相对活性。
图41描绘了吉西他滨相对于PC-3细胞的剂量响应曲线和EC50，所述数据用作实验对照。
图42描绘了吉西他滨相对于OVCAR-3细胞的剂量响应曲线和EC50，所述数据用作实验对照。
图43描绘了吉西他滨相对于LNCaP细胞的剂量响应曲线和EC50，所述数据用作实验对照。
图44描绘了吉西他滨相对于Jurkat细胞的剂量响应曲线和EC50，所述数据用作实验对照。
图45描绘了吉西他滨相对于MDA-MB-468细胞的剂量响应曲线和EC50，所述数据用作实验对照。
图46描绘了吉西他滨相对于HCT116细胞的剂量响应曲线和IC50，所述数据用作实验对照。
图47描绘了吉西他滨相对于A549细胞的剂量响应曲线和IC50，所述数据用作实验对照。
图48描绘了吉西他滨相对于DU145细胞的剂量响应曲线和IC50，所述数据用作实验对照。
图49描绘了索拉非尼相对于HC1954细胞的剂量响应曲线和IC50，所述数据用作实验对照。
图50描绘了索拉非尼相对于Caco-2细胞的剂量响应曲线和EC50，所述数据用作实验对照。
图51描绘了与顺铂相比，化合物4991相对于OVCAR-3细胞的剂量响应曲线和IC50。
图52描绘了与顺铂相比，化合物4991相对于OVCAR-8细胞的剂量响应曲线和IC50。
图53描绘了与顺铂相比，化合物4991相对于SK-OV-3细胞的剂量响应曲线和IC50。
具体实施方式
定义
本文所用术语的定义意在包括化学和药物领域对于各术语公认的当前知识水平的定义。在适宜的情况下，提供了示例。所述定义所应用的术语单独地或作为更大组类的部分在整个本说明书中使用，除非在具体实例中另有限制。
当没有具体指明立体化学时，本发明化合物的所有立体异构体作为纯化合物及其混合物包括在本发明范围内。除非另外指明，否则各个对映异构体、非对映异构体、几何异构体及其组合和混合物都包括在本发明内。多晶型和溶剂化物也包括在本发明范围内。
在本文中与本发明化合物结合使用的术语“分离的”是指，所述化合物不在细胞或生物体内，并且所述化合物与通常天然伴随它的一些或所有组分相分离。
在本文中与本发明化合物的分离的样品结合使用的术语“纯的”是指，所述分离的样品含有至少60重量％的化合物。优选地，所述分离的样品含有至少70重量％的化合物。更优选地，所述分离的样品含有至少80重量％的化合物。甚至更优选地，所述分离的样品含有至少90重量％的化合物。最优选地，所述分离的样品含有至少95重量％的化合物。本发明化合物的分离样品的纯度可通过许多方法或其组合进行评价；例如薄层色谱法、制备型色谱法或快速色谱法、质谱法、HPLC、NMR分析等。
术语“杂原子”是本领域公知的，是指碳或氢以外的任意元素的原子。示例性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
术语“烷基”是本领域公知的，包括饱和脂族基因，包括直链烷基、支链烷基、环烷(脂环)基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有约30个或更少的碳原子(例如直链为C1-C30，支链为C3-C30)，或者，具有约20个或更少的碳原子。同样，环烷基在其环结构中具有约3个至约10个碳原子，或者，在环结构中具有约5、6或7个碳。
除非另外指定碳数目，否则“低级烷基”是指如上定义的烷基，但在其主链结构中具有1至约10个碳，或者具有1至约6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长度。
术语“芳烷基”是本领域公知的，是指被芳基(例如芳族或杂芳族基团)取代的烷基。
术语“烯基”和“炔基”是本领域公知的，是指其长度和可能的取代基类似于上述烷基的不饱和脂族基团，但分别包含至少一个双键或三键。
术语“芳基”是本领域公知的，是指5、6和7元单环芳族基团，其可包含0至4个杂原子，例如，苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、***、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基还可被称为“芳杂环”或“杂芳族”。芳族环可在一个或多个环位被诸如上述的取代基取代，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个相连环(这些环为“稠合环”)共有，其中至少一个环是芳族的，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
术语“邻”、“间”和“对”是本领域公知的，分别是指1,2-、1,3-和1,4-二取代的苯。例如，名称1,2-二甲基苯和邻-二甲基苯是同义的。
术语“杂环基”、“杂芳基”或“杂环基团”是本领域公知的，是指3至约10元环结构，或者是指3至约7元环，其环结构包含1至4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基团包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩呫吨、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、胡椒基、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、四氢呋喃(oxolane)、四氢噻吩(thiolane)、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(如氮杂环丁酮和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可在一个或多个位置被诸如上述的取代基取代，所述取代基例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“任选地被取代的”是指，其中一个或多个氢可被如本文所述的取代基取代的化学基团，如烷基、环烷基芳基等，所述取代基包括、但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“多环基”或“多环基团”是本领域公知的，是指其中两个或更多个碳为两个相连环(例如所述环为“稠合环”)所共有的两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)。通过非相邻原子连接的环被称为“桥”环。多环的各环可被诸如上述的取代基取代，所述取代基例如为卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“碳环”是本领域公知的，是指其中所述环的每个原子都是碳的芳族或非芳族环。
术语“硝基”是本领域公知的，是指-NO2；术语“卤素”是本领域公知的，是指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是本领域公知的，是指-SH；术语“羟基”是指-OH；术语“磺酰基”是本领域公知的，是指-SO2 -。“卤化物”表示卤素的相应阴离子，而“类卤化物(pseudohalide)”具有Cotton和Wilkinson的AdvancedInorganicChemistry的560上所陈述的定义。
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，是指未取代和取代的胺，例如可由以下通式表示的部分：
其中R50、R51和R52各自独立地代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或R50和R51与它们所连的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或在1至8的范围内的整数。在其它实施方案中，R50和R51(以及任选的R52)各自独立地代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。由此，术语“烷基胺”包括如上定义的胺基团，其具有与之连接的取代或未取代烷基，即，R50和R51中的至少一个是烷基。
术语“酰基氨基”是本领域公知的，是指可由以下通式表示的部分：
其中R50如上定义，R54代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。
术语“酰氨基”是本领域公知的氨基取代的羰基，包括可由以下通式表示的部分：
其中R50和R51如上定义。本发明的酰胺的某些实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“烷硫基”是指如上定义的烷基，其具有与其相连的硫基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61之一代表，其中m和R61如上定义。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
术语“羧基”是本领域公知的，包括可由以下通式代表的部分：
其中X50是键或代表氧或硫，R55和R56代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或药学上可接受的盐，R56代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。在X50是氧且R55或R56不是氢的情况下，该式代表“酯”。在X50是氧且R55如上定义的情况下，该部分在本文中是指羧基，特别地，当R55是氢时，该式代表“羧酸”。在X50是氧且R56是氢的情况下，该式代表“甲酸酯”。一般而言，在上式的氧原子被硫替代的情况下，该式代表“硫羰基”。在X50是硫且R55或R56不是氢的情况下，该式代表“硫羟酸酯(thiolester)”。在X50是硫且R55是氢的情况下，该式代表“硫羟酸”。在X50是硫且R56是氢的情况下，该式代表“硫代甲酸酯”。另一方面，在X50为键且R55不是氢的情况下，上式代表“酮”基团。在X50是键且R55是氢的情况下，上式代表“醛”基团。
术语“氨甲酰基”是指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′独立地为H、脂族基团、芳基或杂芳基。
术语“氧代”是指羰基氧(＝O)。
术语“肟”和“肟醚”是本领域公知的，是指可由以下通式表示的部分：
其中R75是氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61。当R是H时，所述部分是“肟”；当R是烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61时，它是“肟醚”。
术语“烷氧基”是本领域公知的，是指具有与其相连的氧基的如上定义烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基取代基是或类似于烷氧基，如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O--(CH2)m-R61之一代表，其中m和R61如上定义。
术语“磺酸酯”是本领域公知的，是指可由以下通式代表的部分：
其中R57是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。
术语“硫酸酯”是本领域公知的，包括可由以下通式表示的部分：
其中R57如上定义。
术语“亚磺酰氨基”是本领域公知的，包括可由以下通式表示的部分：
其中R50和R56如上定义。
术语“氨磺酰”是本领域公知的，是指可由以下通式表示的部分：
其中R50和R51如上定义。
术语“磺酰基”是本领域公知的，是指可由以下通式表示的部分：
其中R58是如下之一：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
术语“亚砜基”是本领域公知的，是指可由以下通式表示的部分：
其中R58如上定义。
术语“磷酰基”是本领域公知的，通常可以由下式表示：
其中Q50代表S或O，且R59代表氢、低级烷基或芳基。当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可以由下述通式表示：
其中Q50和R59各自独立地如上定义，且Q51代表O、S或N。当Q50是S时，磷酰基部分是“硫代磷酸酯”。
术语“亚磷酰胺(phosphoramidite)”是本领域公知的，且可以由下述通式表示：
其中Q51、R50、R51和R59如上定义。
术语“亚磷酰胺”是本领域公知的，且可以由下述通式表示：
其中Q51、R50、R51和R59如上定义，且R60代表低级烷基或芳基。
可对烯基和炔基进行类似的取代，以产生例如氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基。
当各表述(如烷基、m、n等)在任何结构中出现一次以上时，其定义意图独立于其在同一结构中其它位置处的定义。
术语三氟甲磺酰基(triflyl)、甲苯磺酰基(tosyl)、甲磺酰基(mesyl)和九氟丁磺酰基(nonaflyl)是本领域公知的，分别是指三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基。术语三氟甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟甲基磺酸酯是本领域公知的，分别是指三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁烷磺酸酯官能团和含有所述基团的分子。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。具有本领域普通技术的有机化学家所使用的缩写的更广泛的列表，出现在JournalofOrganicChemistry的每一卷的第一版中；该列表通常显示在标题为“缩写的标准列表(StandardListofAbbreviations)”的表中。
在本发明的组合物中含有的某些化合物可特别地以几何或立体异构形式存在。另外，本发明的聚合物也可以是光学活性的。本发明预见到所有这些化合物，包括顺式-和反式-异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其它混合物，它们都落入本发明的范围内。其它不对称的碳原子可存在于取代基(如烷基)中。所有这种异构体及其混合物意图包含在本发明中。
例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，则其可通过不对称合成制备，或通过用手性助剂衍生制备，其中分离所得的非对映异构体混合物，并断裂辅助基团，以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子包含碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)的情况下，可与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐，随后经本领域公知的分级结晶法或色谱法拆分由此形成的非对映异构体，并随后回收纯的对映异构体。
应理解，“取代”或“用......取代”包括隐含条件，即这些取代应根据取代的原子和取代基所允许的化合价，并且该取代会产生稳定的化合物，例如其不会通过例如重排、环化、消除或其它反应而自发地发生转化。
也预见到，术语“取代的”包括有机化合物的所有容许的取代基。在一个广泛方面，容许的取代基包括有机化合物的无环的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。示例性的取代基包括例如上文所述的那些取代基。容许的取代基对于适宜的有机化合物而言可能为一种或多种、相同或不同。为了本发明的目的，杂原子(如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任意容许的取代基。本发明无意以任何方式受到有机化合物的容许的取代基的限制。
本文使用的短语“保护基”是指临时的取代基，其保护潜在的反应性官能团免遭不希望的化学转化。这类保护基的实例分别包括：羧酸的酯、醇的甲硅烷醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。氮保护基的实例包括：酰胺(-NRC(＝O)R)或氨基甲酸酯(-NRC(＝O)OR)，例如，作为：甲基酰胺(-NHC(＝O)CH3)；苄氧基酰胺(-NHC(＝O)OCH2C6H5NHCbz)；作为叔丁氧基酰胺(-NHC(＝O)OC(CH3)3，-NHBoc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHC(＝O)OC(CH3)2C6H4C6H5NHBoc)，作为9-芴基甲氧基酰胺(-NHFmoc)，作为6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NHNvoc)，作为2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NHTeoc)，作为2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NHTroc)，作为烯丙氧基酰胺(-NHAlloc)，作为2-(苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NHPsec)；或者，在合适的情况下(例如，环胺)，作为氮氧自由基(nitroxideradical)。已综述了保护基化学领域(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第2版；Wiley：NewYork，1991)。本发明的化合物的受保护形式被包括在本发明的范围内。
术语“药学上可接受的盐”或“盐”是指一种或多种化合物的盐。化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，诸如用无机酸(诸如盐酸和氢溴酸)形成的那些盐，以及用有机酸(诸如马来酸)形成的那些盐。例如，常用于形成药学上可接受的盐的酸包括：无机酸诸如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和醋酸，以及有关的无机酸和有机酸。这样的药学上可接受的盐因而包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
在所述化合物携带一个或多个酸性部分的情况下，通过用药学上可接受的碱的溶液处理所述化合物的溶液，可以形成药学上可接受的盐。适用于与酸性官能团形成药学上可接受的盐的碱包括、但不限于：下述金属的氢氧化物和碳酸盐：碱金属诸如钠、钾和锂；碱土金属诸如钙和镁；和其它金属诸如铝和锌。合适的碱也包括氨和有机胺，诸如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-或三-(2-羟基-低级烷基胺)诸如单-、二-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟甲基)甲胺，N，N-二烷基-N-(羟烷基)-胺诸如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等。
本发明的某些化合物和它们的盐可以以超过一种结晶形式(即，多晶型物)存在；本发明包括各种晶型及其混合物。
本发明的某些化合物和它们的盐也可以以溶剂化物(例如水合物)的形式存在，本发明包括各种溶剂化物及其混合物。
本发明的某些化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当本发明的化合物含有一个手性中心时，化合物存在两种对映异构形式，本发明包括这两种对映异构体和对映异构体的混合物，诸如它们的外消旋混合物。对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分；例如，可以如下拆分对映异构体：通过形成非对映异构的盐，所述盐可以例如通过结晶来分离；形成非对映异构的衍生物或复合物，其可以如下分离：例如，通过结晶、气-液色谱法或液相色谱法；一种对映异构体与对映异构体特异性的试剂的选择性反应，例如，经由酶促酯化；或在手性环境下的气-液色谱法或液相色谱法，例如，在手性载体上，合适地包括手性载体(例如，具有结合的手性配体的二氧化硅)或在手性溶剂存在下。在期望的对映异构体通过上述分离操作之一转化为另一种化学实体的情况下，可能需要另一步骤来释放期望的纯化的对映异构体。或者，通过使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种，可以合成特定的对映异构体。
当本发明的化合物含有超过一个手性中心时，它可以以非对映异构形式存在。通过本领域技术人员已知的方法(例如，色谱法或结晶)，可以分离非对映异构的化合物，且可以如上所述分离单个对映异构体。本发明包括本发明化合物的各种非对映异构体及其混合物。本发明的化合物可以以不同的互变异构形式或作为不同的几何异构体存在，本发明包括本发明化合物的每种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。例如，在化合物中存在的任意烯烃可以作为E-或Z-几何异构体或其混合物存在，除非另有说明。本发明的化合物可以以两性离子形式存在。本发明包括本发明化合物的每种两性离子形式及其混合物。
本文使用的术语“前药”表示这样的试剂，其通过一些生理化学过程在体内转化成母体药物(例如，经达到生理pH的前药会转化成期望的药物形式)。前药经常是有用的，因为在有些情况下，它们可以比母体药物更容易地施用。它们可以是例如可通过口服给药来生物利用的，而母体药物则不可以。前药也可以在药理学组合物中具有比母体药物提高的的溶解度。前药的一个实例是(但不限于)这样的本发明化合物，其中它作为酯(“前药”)来施用，以促进跨细胞膜(该处水溶性是无益的)的运输，但是以后一旦进入细胞(该处水溶性是有益的)内，它会代谢地水解成羧酸。前药具有许多有用的特性。例如，前药可以具有比最终药物更高的水溶性，从而促进药物的静脉内给药。前药也可以具有比最终药物更高水平的口服生物利用度。在给药后，前药会酶促地或化学地裂解，以将最终药物在血液或组织中递送。
示例性的前药会释放本发明化合物的胺，其中胺或醇的游离氢被替换为(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基-氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中所述α-氨基酰基部分独立地是在蛋白中发现的任意天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由碳水化合物的半缩醛的羟基的分离形成的基团)。
其它示例性的前药在裂解后释放出对应的游离酸，本发明化合物的这样的可水解的成酯残基包括、但不限于：羧酸取代基(例如，-(CH2)C(O)OH或含有羧酸的部分)，其中所述游离氢被替换为：具有5至10个碳原子的(C1-C4)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆酰内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲氨基乙基)，氨甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)-烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
本文使用的术语“受试者”是指动物，通常是哺乳动物或人，其将是或已是治疗、观察和/或实验的对象。当该术语与化合物或药物的施用组合使用时，那么所述受试者就已经是化合物或药物的治疗、观察和/或施用的对象。
术语“共施用”既表示同时给药(同时施用两种或更多种治疗剂)，也表示时间有差异的施用(与一种或多种治疗剂的施用不同时间地施用一种或多种其它治疗剂)，只要治疗剂在某种程度上同时存在于患者中。
本文使用的术语“治疗有效量”是指，在细胞培养物、组织***、动物或人中激发生物或药物应答的活性化合物或药物的量，所述生物或药物应答是研究者、兽医、临床医生或医师所寻求的，包括所治疗疾病、病症或障碍的征状的缓解。
术语“组合物”意在包括含有特定量的特定成分的产物，以及直接地或间接地由特定量的特定成分的组合形成的任何产物。
术语“药学上可接受的载体”是指，用于制备期望的化合物剂型的介质。药学上可接受的载体可包括一种或多种溶剂、稀释剂或其它液体媒介物；分散或悬浮辅剂；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂；防腐剂：固体粘合剂；润滑剂等。Remington′sPharmaceuticalSciences，第15版，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1975)和HandbookofPharmaceuticalExcipients，第3版，A.H.Kibbe编辑(AmericanPharmaceuticalAssoc.2000)公开了用于配制药物组合物的多种载体和用于制备它们的已知技术。
化合物
本发明的一个方面涉及式1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中在每次出现时独立地：
W和X独立地是氧或硫；
Z1、Z2和Z3独立地是C-R20或N，条件是，Z1和Z2中的至少一个是N；
R1选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)和-[C(R4)2]p-R5；
R2和R3每个独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)、-P(O)(OR6)(OR7)；或R2和R3连接到一起以形成任选地被取代的杂环；
R4选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代、羟基、烷氧基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R5选自：芳基、杂芳基、杂环基、-N(R8)(R9)、-N(R8)COR9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)SO2(R9)、-CON(R8)(R9)、-OC(O)N(R8)-(R9)、-SO2N(R8)(R9)、-OC(O)OR8、-COOR9、-C(O)N(OH)(R8)、-OS(O)2OR8、-S(O)2OR8、-S(O)2R8、-OR8、-COR8、-OP(O)(OR8)(OR8)、-P(O)(OR8)(OR8)和-N(R8)P(O)(OR9)(OR9)；
R6选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R7选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R8选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R9选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；或R8和R9连接到一起以形成杂环；
R20选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、三氟甲基、氟代烷基、全氟烷基、硫代、氰基、羟基、甲氧基、烷氧基、苯氧基、芳氧基、杂芳氧基、羧基、烷氧基羰基、酰基、硝基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、酰基氨基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰基、亚砜基、亚磺酰氨基、氨磺酰、-[C(R4)2]p-R5、NR14R15、OR16、O-[C(R4)2]p-R5、NR14-[C(R4)2]p-R5和SR16；
R14和R15每个独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)和-P(O)(OR6)(OR7)；或R14和R15连接到一起以形成任选地被取代的杂环；
R16选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6和-C(O)N(R6)(R7)；和
p是1、2、3、4、5或6；
其中前述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基中的任一个可以任选地被取代。
在一个实施方案中，W和X是氧。
在一个实施方案中，Z1和Z2是氮；且Z3是C-R20。
在一个实施方案中，Z1、Z2和Z3是氮。
在一个实施方案中，Z1是氮；且Z2和Z3每个是C-R20。
在一个实施方案中，Z2是氮；且Z1和Z3每个是C-R20。
在一个实施方案中，R1是氢。
在一个实施方案中，R1选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基和-[C(R4)2]p-R5。
在一个实施方案中，W和X是氧，Z1和Z2每个是氮，Z3是C-R20且R1是氢。
在一个实施方案中，R2和R3连接到一起以形成任选地被取代的杂环。
在一个实施方案中，所述任选地被取代的杂环选自：哌嗪基、高哌嗪基(homopiperizinyl)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、1，4-二氮杂环庚烷-5-酮基和喹啉基。
在一个实施方案中，R2和R3独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)和-SO2N(R6)(R7)，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选地被取代。
在一个实施方案中，R2是-[C(R4)2]p-R5，且R3选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)和-SO2N(R6)(R7)，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选地被取代。
在一个实施方案中，R5是芳基或杂芳基，它们每个可以任选地被取代。
在一个实施方案中，R5是-N(R8)(R9)。
在一个实施方案中，R4是氢。
在一个实施方案中，R20选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤代、卤代烷基、三氟甲基、羧基、烷氧基羰基、酰基、硝基、酰氨基、酰基氨基、亚磺酰氨基、-[C(R4)2]p-R5、NR14R15、OR16和SR16。
在一个实施方案中，R20是氢。
本发明的一个方面涉及式2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中在每次出现时独立地：
R1选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)和-[C(R4)2]p-R5；
R2和R3每个独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)-P(O)(OR6)(OR7)；或R2和R3连接到一起以形成任选地被取代的杂环；
R4选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代、羟基、烷氧基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R5选自：芳基、杂芳基、杂环基、-N(R8)(R9)、-N(R8)COR9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)SO2(R9)、-CON(R8)(R9)、-OC(O)N(R8)-(R9)、-SO2N(R8)(R9)、-OC(O)OR8、-COOR9、-C(O)N(OH)(R8)、-OS(O)2OR8、-S(O)2OR8、-S(O)2R8、-OR8、-COR8、-OP(O)(OR8)(OR9)、-P(O)(OR8)(OR9)和-N(R8)P(O)(OR9)(OR9)；
R6选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R7选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；或R6和R7连接到一起以形成杂环；
R8选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R9选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；或R8和R9连接到一起以形成杂环；
R20选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、三氟甲基、氟代烷基、全氟烷基、硫代、氰基、羟基、甲氧基、烷氧基、苯氧基、芳氧基、杂芳氧基、羧基、烷氧基羰基、酰基、硝基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、酰基氨基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰基、亚砜基、亚磺酰氨基、氨磺酰、-[C(R4)2]p-R5、NR14R15、OR16和SR16；
R14和R15每个独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)和-P(O)(OR6)(OR7)；或R14和R15连接到一起以形成任选地被取代的杂环；
R16选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6和-C(O)N(R6)(R7)；和
p是1、2、3、4、5或6；
其中前述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基中的任一个可以任选地被取代。
在一个实施方案中，R1是氢。
在一个实施方案中，R20选自：氢、烷基、三氟甲基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-[C(R4)2]p-R5、NR14R15、OR16和SR16。
在一个实施方案中，R20是氢。
在一个实施方案中，R2和R3连接到一起以形成任选地被取代的杂环。
在一个实施方案中，R2和R3连接到一起以形成选自下述的任选地被取代的杂环：
其中，在每次出现时独立地：
R10选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR12、-C(O)OR12、-SO2(R12)、-C(O)N(R12)(R13)、-SO2N(R12)(R13)、-P(O)(OR12)(OR13)；
R12和R13选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；或R12和R13连接到一起以形成杂环；
R11选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤代、卤代烷基、硫代、氰基、羟基烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、-N(R17)(R18)、-N(R17)COR18、-N(R17)C(O)OR18、-N(R17)SO2(R18)、-CON(R17)(R18)、-OC(O)N(R17)-(R18)、-SO2N(R17)(R18)、-OC(O)OR17、-COOR17、-C(O)N(OH)(R17)、-OS(O)2OR17、-S(O)2OR17、-S(O)2R17、-OR17、-COR17、-OP(O)(OR17)(OR18)、-P(O)(OR17)(OR18)、-N(R17)P(O)(OR18)(OR18)和-[C(R4)2]p-R5；
R17和R18选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；或R17和R18连接到一起以形成杂环；且
n是0、1、2或3；
其中前述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基中的任一个可以任选地被取代。
在一个实施方案中，R10选自：氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-[C(R4)2]p-R5、-COR12、-C(O)OR12和-SO2(R12)；
其中前述烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的任一个可以任选地被取代。
在一个实施方案中，n是0。
在一个实施方案中，n是1。
在一个实施方案中，R11选自：烷基、杂环基、氰基、羟基烷基、-N(R17)(R18)、-CON(R17)(R18)和-[C(R4)2]p-R5；
其中前述烷基和杂环基中的任一个可以任选地被取代。
在一个实施方案中，R2和R3连接到一起以形成任选地被取代的下式的杂环：
在一个实施方案中，n是0或1。
在一个实施方案中，R2和R3连接到一起以形成任选地被取代的下式的杂环：
在一个实施方案中，R2和R3独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)和-SO2N(R6)(R7)，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选地被取代。
在一个实施方案中，R3是-[C(R4)2]p-R5。
在一个实施方案中，R2是任选地被取代的烷基。
在一个实施方案中，R4是氢。
在一个实施方案中，R4是羟基。
在一个实施方案中，R5是芳基、杂芳基、杂环基，它们每个可以任选地被取代。
在一个实施方案中，p是1、2或3。
在一个实施方案中，R5选自：-N(R8)(R9)、-N(R8)COR9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)SO2(R9)、-CON(R8)(R9)、-OC(O)N(R8)-(R9)、-SO2N(R8)(R9)、-OC(O)OR8、-COOR9、-C(O)N(OH)(R8)、-OS(O)2OR8、-S(O)2OR8、-S(O)2R8、-OR8、-COR8、-OP(O)(OR8)(OR8)、-P(O)(OR8)(OR8)和-N(R8)P(O)(OR9)(OR9)。
在一个实施方案中，R5是-N(R8)(R9)。
本发明的一个方面涉及选自下述的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明的一个方面涉及选自下述的化合物或其药学上可接受的盐：
前述化合物中的任一种可以作为E-几何异构体、Z-几何异构体或它们的混合物存在。例如，在一个实施方案中，在前述结构中的代表特定化合物的E-异构体。在另一个实施方案中，代表特定化合物的乙异构体。在另一个实施方案中，代表特定化合物的E和Z异构体的混合物。
在一个实施方案中，前述化合物中的任一种是CK1γ1、CK1γ2或CK1γ3的抑制剂。
在一个实施方案中，前述化合物中的任一种是CK2的抑制剂。
在一个实施方案中，前述化合物中的任一种是Wnt途径的抑制剂。
在一个实施方案中，前述化合物中的任一种是JAK/STAT途径的抑制剂。
在一个实施方案中，前述化合物中的任一种是mTOR途径的抑制剂。
在一个实施方案中，前述化合物中的任一种是Pgp降解和/或药物外排的介质。
在一个实施方案中，前述化合物中的任一种是TGFβ途径的抑制剂。
在有些实施方案中，所述化合物对于CK1γ1、CK1γ2或CK1γ3具有小于5000nM的IC50。
在有些实施方案中，所述化合物对于CK1γ1、CK1γ2或CK1γ3具有小于1000nM的IC50。
在有些实施方案中，所述化合物对于CK1γ1、CK1γ2或CK1γ3具有小于500nM的IC50。
在一个实施方案中，前述化合物中的任一种是CK2的抑制剂。
在一个实施方案中，所述化合物对于CK2具有小于5000nM的IC50。
在一个实施方案中，所述化合物对于CK2具有小于1000nM的IC50。
在一个实施方案中，所述化合物对于CK2具有小于500nM的IC50。
在一个实施方案中，前述化合物中的任一种是PIM1、PIM2或PIM3的抑制剂。
在一个实施方案中，所述化合物对于PIM1、PIM2或PIM3具有小于5000nM的IC50。
在一个实施方案中，所述化合物对于PIM1、PIM2或PIM3具有小于1000nM的IC50。
在一个实施方案中，所述化合物对于PIM1、PIM2或PIM3具有小于500nM的IC50。
一般合成方案
用于制备在本申请中公开的化合物的一般合成方案如下所述。例如，可以如在方案I中所示，制备本发明的化合物：
方案I。
或者，可以如在方案II中所示，制备本发明的化合物：
方案II。
制备本文公开的化合物的另一种方法如方案III所示：
方案III。
预示实施方案
根据上述方案，通过使胺(反应物A)与乙内酰脲核心(反应物B)反应，可以制备本发明的某些化合物。反应物A和反应物B的非限制性的预示实例分别显示在表1和表2中。
表1：反应物A的预示实例.
表2：反应物B的预示实例.
根据上述反应方案使用反应物A和B可以制备的本发明的其它预示实施方案列出在表3中。认为在表3中列出的几何异构体会反映预示化合物在制备时的实际几何形状；但是，仅在合成化合物并进行适当的2DNMR实验时，可以产生最终的结构确认。此外，尽管所述化合物被列出为“Z”几何异构体，预见到E和Z几何异构体及其混合物。
表3：本发明的其它预示实施方案
另外，可方便地或合乎需要地制备、纯化和/或处理处于化学保护形式的活性化合物。本文使用的术语“化学保护形式”涉及这样的化合物：其中一个或多个反应性官能团被保护免于不希望的化学反应(即，它们已经被保护基修饰)。
通过保护反应性官能团，可以进行涉及其它未保护的反应性官能团的反应，而不影响受保护的基团；可以去除保护基(通常在以后的步骤中)，而基本上不影响分子的剩余部分。参见，例如，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts，Wiley，1991)，和ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；JohnWileyandSons，1999)。
例如，羟基可以保护成醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，作为：叔丁基醚；苄基醚、二苯甲基(二苯基甲基)醚或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛或酮基团可以分别保护成缩醛或缩酮，其中羰基(C(＝O))通过与例如伯醇的反应转化成二醚(C(OR)2)。通过在有酸存在下使用大量的水进行水解，可以容易地再生醛或酮基团。
例如，可以保护胺基团，例如，作为酰胺(-NRC(＝O)R)或氨基甲酸酯(-NRC(＝O)OR)，例如，作为：甲基酰胺(-NHC(＝O)CH3)；苄氧基酰胺(-NHC(＝O)OCH2C6H5NHCbz)；作为叔丁氧基酰胺(-NHC(＝O)OC(CH3)3，-NHBoc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHC(＝O)OC(CH3)2C6H4C6H5NHBoc)，作为9-芴基甲氧基酰胺(-NHFmoc)，作为6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NHNvoc)，作为2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NHTeoc)，作为2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NHTroc)，作为烯丙氧基酰胺(-NHAlloc)，作为2-(苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NHPsec)；或者，在合适的情况下(例如，环胺)，作为氮氧自由基。
例如，羧酸基团可以保护成酯或酰胺，例如，作为：苄基酯；叔丁基酯；甲基酯；或甲基酰胺。
例如，硫醇基团可以保护成硫醚(-SR)，例如，作为：苄基硫醚；或乙酰氨基甲基醚(-SCH2NHC(＝O)CH3)。
药物组合物
本发明的一种或多种化合物可以以其本身或在药物组合物中施用给哺乳动物，在所述药物组合物中，它们以治疗或改善本文所述的疾病或病症的剂量与适宜的载体或赋形剂混合。这些化合物的混合物也可以作为简单的混合物或在适宜的配制的药物组合物中施用给患者。例如，本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体或立体异构体以及药学上可接受的稀释剂或载体。
关于本申请化合物的配制和施用的技术，可以参见本领域普通技术人员熟知的参考文献，诸如“Remington′sPharmaceuticalSciences，”MackPublishingCo.，Easton，PA，最新版。
给药的适宜途径可以包括：例如，口服、滴眼、直肠、透粘膜、局部或肠给药；肠胃外递送，包括肌肉内、皮下、骨髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，可以以局部方式(而不是全身方式)施用化合物，例如，通过将化合物直接注射进水肿部位，这经常是在贮库或持续释放制剂中。
此外，可以在靶向药物递送***中施用化合物，例如，在用内皮细胞特异性的抗体包被的脂质体中。
可以制备本发明的药物组合物，例如，通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包载或冻干方法。
因此，根据本发明使用的药物组合物可以以常规方式配制，其中使用一种或多种生理上可接受的载体，包括有利于将活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和辅剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。
就注射而言，本发明的药剂可以被配制在水性溶液中，优选生理学上相容的缓冲液，例如汉克溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。就透粘膜给药而言，在制剂中使用适合所要穿透的屏障的穿透剂。这类穿透剂是本领域普遍已知的。
就口服给药而言，通过使活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，可以容易地配制所述化合物。这类载体使本发明的化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬液等，供所治疗的患者口服摄取。可以如下得到用于口服的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选地研磨所得的混合物，加工颗粒的混合物，在加入合适的助剂(如果需要的话)后，得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括：填充剂，诸如糖类(包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)；纤维素制备物，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。
给糖衣丸芯提供合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其中可以任选地含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素，用于鉴别或者表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括：由明胶制成的推入-配合式胶囊剂以及由明胶和塑化剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊剂。所述推入-配合式胶囊剂可以含有与下列成分混合的活性成分：填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；和任选的稳定剂。在软胶囊剂中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。
就经颊给药而言，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
就吸入给药而言，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，以气雾喷雾剂递送的形式从加压包装或雾化器中方便地递送根据本发明使用的化合物。在加压气雾剂的情况下，通过提供阀门以递送计量的量，可以确定剂量单元。用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有化合物与合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
所述化合物可以被配制成通过注射进行肠胃外给药，例如快速浓注或连续输注。注射制剂可以呈现为单位剂型，例如在安瓿中或在多剂量容器中，含有加入的防腐剂。所述组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液。另外，可以将活性化合物的混悬液制成适当的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或者脂质体。水性注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述混悬液也可以含有合适的稳定剂或者增加所述化合物溶解度的试剂，以便制备高度浓缩的溶液。
或者，所述活性成分可以是粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌无热原的水)重构。
所述化合物也可以被配制在直肠组合物中，例如栓剂或保留灌肠剂，例如其含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其它甘油酯。
除了前述制剂以外，所述化合物也可以被配制成贮库制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如，皮下地或肌肉内地，或通过肌肉内注射)来给药。因而，例如，所述化合物可以与合适的聚合性或疏水性材料(例如在可接受的油中配制成乳剂)或者离子交换树脂一起配制，或者配制成微溶性的衍生物(例如，作为微溶性的盐)。
或者，可以采用疏水性药物化合物的其它递送***。脂质体和乳剂是疏水药物的递送媒介物或载体的实例。也可以采用某些有机溶剂，例如二甲基亚砜。另外，可以利用持续释放***(例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质)递送所述化合物。不同的持续释放材料已经是成熟的，且是本领域技术人员所熟知的。根据它们的化学属性，持续释放胶囊剂会释放所述化合物几周至100天以上。根据治疗剂的化学属性和生物学稳定性，可以采用其它的蛋白稳定化策略。
所述药物组合物也可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括、但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。
治疗方法
本文提供了调节CK1及其亚型、CK2、Wnt途径和/或TGFβ途径的活性的方法。本文还提供了治疗或预防病症和疾病的方法，所述病症和疾病的病程可以通过调节CK1(例如，CK1γ)、CK2、Wnt途径和/或TGFβ途径的活性来影响。这样的方法通常包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或组合物。
本文还提供了调节PIM(诸如PIM1、PIM2或PIM3)、JAK/STAT途径和/或mTOR途径和/或Pgp的活性的方法。本文还提供了治疗或预防病症和疾病的方法，所述病症和疾病的病程可以通过调节PIM、JAK/STAT途径和/或mTOR途径和/或Pgp的活性来影响。这样的方法通常包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或组合物。
通过施用CK1(例如，CK1γ)、CK2、Wnt途径和/或TGFβ途径的调节剂，可以治疗不同的疾病，诸如癌症、炎症和炎性疾病(例如，骨关节炎和类风湿性关节炎)和神经学病症(例如，阿尔茨海默氏病)和神经变性。通过施用CK1(例如，CK1γ)、CK2、Wnt途径和/或TGFβ途径的调节剂，也可以治疗骨相关疾病和病症，包括骨质疏松症和骨形成。通过施用CK1(例如，CK1γ)、CK2、Wnt途径和/或TGFβ途径的调节剂，可以促进骨恢复。通过施用CK1(例如，CK1γ)、CK2、Wnt途径和/或TGFβ途径的调节剂可以治疗的其它病症包括：低血糖症、代谢综合征和糖尿病。CK1(例如，CK1γ)、CK2、Wnt途径和/或TGFβ途径的调节剂也可用于影响细胞凋亡(例如，增加癌性细胞中的细胞凋亡速率)。CK1(例如，CK1γ)、CK2、Wnt途径和/或TGFβ途径的调节剂也可用于治疗或预防异常的胚胎发育。
至少基于已经发现增加的CK1γ与某些癌症有关的事实，用于治疗受试者的癌症的方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的抑制CK1γ的化合物。还已经发现，PIM1、PIM2、PIM3、JAK/STAT途径和/或mTOR途径与某些癌症有关。因此，本文提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的抑制PIM1和/或PIM2和/或PIM3的化合物。
PIM1、PIM2和PIM3还已经与保护Pgp免于降解有关，它们可以调节药物外排和抗药性。因此，本文提供了一种用于治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括：与另一种药物、化合物或物质相组合地，给有此需要的受试者施用治疗有效量的抑制PIM1和/或PIM2和/或PIM3的化合物，以消除对所述药物、化合物或物质的抗性。
本文所述的化合物通常可以用于调节细胞增殖。因此，可以治疗的疾病包括过度增生性疾病，诸如良性细胞生长和恶性细胞生长。
可以治疗的示例性癌症包括：白血病，例如急性淋巴样白血病和髓样白血病，和癌，诸如结肠直肠癌和肝癌。其它癌症包括：急性成淋巴细胞性白血病；急性成淋巴细胞性白血病；急性髓样白血病；急性髓样白血病；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质癌；AIDS有关的癌症；AIDS有关的淋巴瘤；***癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤；基底细胞癌，参见皮肤癌(非黑素瘤)；肝外胆管癌；膀胱癌；膀胱癌；骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤型骨癌；脑干神经胶质瘤；脑瘤；脑干神经胶质瘤型脑瘤；小脑星形细胞瘤型脑瘤；大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤型脑瘤；室管膜瘤型脑瘤；髓母细胞瘤型脑瘤；幕上原始神经外胚层肿瘤型脑瘤；视路与下丘脑神经胶质瘤型脑瘤；脑瘤；乳腺癌；乳腺癌与妊娠；乳腺癌；男性乳腺癌；支气管腺瘤/类癌；伯基特淋巴瘤；类癌瘤；胃肠道类癌瘤；不明原发灶的癌；原发性中枢神经***淋巴瘤；小脑星形细胞瘤；大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；***；儿童癌症；慢性淋巴细胞性白血病；慢性髓样白血病；慢性骨髓增生障碍；结肠癌；结肠直肠癌；皮肤T-细胞淋巴瘤，参见蕈样肉芽肿病和塞扎里综合征；子宫内膜癌；室管膜瘤；食管癌；食管癌；尤因氏瘤家族；颅外胚细胞瘤；性腺外胚细胞瘤；肝外胆管癌；眼内黑素瘤型眼癌；视网膜母细胞瘤型眼癌；胆囊癌；胃癌；胃癌；胃肠道类癌瘤；颅外胚细胞瘤；性腺外胚细胞瘤；卵巢胚细胞瘤；妊娠滋养细胞瘤；神经胶质瘤；儿童脑干神经胶质瘤；儿童大脑星形细胞瘤型神经胶质瘤；儿童视路与下丘脑神经胶质瘤；毛细胞白血病；头颈癌；成人(原发性)血液学(血液)癌、肝细胞(肝)癌；儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；霍奇金淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；下咽癌；下丘脑与视路神经胶质瘤；眼内黑素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤；肾(肾细胞)癌；肾癌；喉癌；喉癌；急性成淋巴细胞性白血病；急性成淋巴细胞性白血病；急性髓样白血病；急性髓样白血病；慢性淋巴细胞性白血病；白血病；慢性髓样白血病；毛细胞白血病；唇与口腔癌；成人(原发性)肝癌；儿童(原发性)肝癌；非小细胞性肺癌；小细胞性肺癌；AIDS相关性淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤，参见蕈样肉芽肿病和塞扎里综合征；霍奇金淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经***淋巴瘤；沃尔登斯特伦巨球蛋白血症；恶性骨纤维组织细胞瘤/骨肉瘤；髓母细胞瘤；黑素瘤；眼内(眼)黑素瘤；梅克尔细胞癌；成人恶性间皮瘤；间皮瘤；隐性原发性转移性鳞状颈癌；多发性内分泌瘤形成综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤的蕈样肉芽肿病；骨髓增生异常综合征；骨髓发育不良性/骨髓增生性疾病；慢性髓样白血病；成人急性髓样白血病；儿童急性髓样白血病；多发性骨髓瘤；慢性骨髓增生障碍；鼻腔与鼻旁窦癌；鼻咽癌；鼻咽癌；神经母细胞瘤；非霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；非小细胞性肺癌；口癌；唇与口腔癌；口咽癌；骨肉瘤/恶性骨纤维组织细胞瘤；卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢胚细胞瘤；卵巢低恶性潜在肿瘤；胰腺癌；胰岛细胞性胰腺癌；鼻旁窦与鼻腔癌；甲状旁腺癌；***癌；嗜铬细胞瘤；松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体瘤；浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠与乳腺癌；妊娠与霍奇金淋巴瘤；妊娠与非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经***淋巴瘤；***癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；肾细胞(肾)癌；肾盂与输尿管过渡型细胞癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；唾液腺癌；尤因氏瘤家族肉瘤；卡波西肉瘤；软组织肉瘤；软组织肉瘤；子宫肉瘤；塞扎里综合征；皮肤癌(非黑素瘤)；皮肤癌；皮肤癌(黑素瘤)；梅克尔细胞性皮肤癌；小细胞性肺癌；小肠癌；软组织肉瘤；软组织肉瘤；鳞状细胞癌，参见皮肤癌(非黑素瘤)；隐性原发性转移性鳞状颈癌；胃癌；胃癌；幕上原始神经外胚层瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤，参见蕈样肉芽肿病和塞扎里综合征；睾丸癌；胸腺瘤；胸腺瘤与胸腺癌；甲状腺癌；甲状腺癌；肾盂与输尿管过渡型细胞癌；妊娠滋养细胞瘤；未知原发部位癌；未知原发部位癌；儿童不寻常癌；输尿管与肾盂过渡型细胞癌；尿道癌；子宫内膜癌；子宫肉瘤；***癌；视路与下丘脑神经胶质瘤；外阴癌；沃尔登斯特伦巨球蛋白血症；威尔曼瘤；和妇女的癌症。
可以治疗的神经学疾病包括：癫痫、精神***症、双相型障碍或其它心理的和/或精神的障碍、神经病、骨骼肌萎缩和神经变性疾病，例如，神经变性疾病。示例性的神经变性疾病包括：阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和帕金森病。另一类神经变性疾病包括：至少部分地由聚谷氨酰胺的聚集造成的疾病。这类疾病包括：亨廷顿病、脊延髓肌萎缩(SBMA或肯尼迪病)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、脊髓小脑性共济失调1(SCA1)、脊髓小脑性共济失调2(SCA2)、Machado-Joseph病(MJD；SCA3)、脊髓小脑性共济失调6(SCA6)、脊髓小脑性共济失调7(SCA7)和脊髓小脑性共济失调12(SCA12)。
使用本文所述的化合物和方法，可以治疗或预防Wnt途径、TGFβ途径、JAK/STAT途径、mTOR途径、Pgp调节、CK1、CK1γ、CK2或PIM在其中起作用的任意其它疾病。
剂量
本文使用的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是本发明化合物或2种或更多种这样的化合物的组合的量，该量完全地或部分地抑制病症的发展，或者至少部分地减轻病症的一种或多种征状。治疗有效量也可以是预防有效的量。治疗有效量取决于患者的体型和性别、要治疗的病症、病症的严重性及要达到的结果。对于给定的患者，治疗有效量可以通过本领域技术人员已知的方法确定。
治疗有效剂量表示导致患者征状改善的化合物的量。这些化合物的毒性和疗效可以通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定，例如，测定最高耐受剂量(MTD)和ED50(产生50％最大应答的有效剂量)。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，且它可以表示为MTD和ED50之比。从这些细胞培养试验和动物研究获得的数据，可以用于构成用于人的剂量范围。这些化合物的剂量优选地在包括ED50又几乎没有或没有毒性的循环浓度范围内。根据所用剂型和所用给药途径，剂量可以在此范围内变化。单个医师考虑到患者的情况，可以选择确切的制剂、给药途径和剂量。在危象的治疗中，可能需要施用接近MTD的紧急快速浓注或输注，以获得快速反应。
可以单独调整给药剂量和间隔，以提供足以维持CK1、CK1γ、CK2、Pim1-3、Wnt途径、TGFβ途径、JAK/STAT途径、mTOR途径或Pgp调节效应的活性部分的血浆水平或最小有效浓度(MEC)。MEC随各个化合物变化，但是可以从体外数据估计。达到MEC所需要的剂量取决于个体特性和给药途径。可以用HPLC试验或生物试验来测定血浆浓度。
也可以用MEC值确定给药间隔。应该利用一定的方案来施用化合物，所述方案在10-90％、优选30-90％、最优选50-90％的时间内维持高于MEC的血浆水平，直到实现期望的征状改善。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度不相关。
组合物的给药量当然地取决于所治疗的受试者、受试者的体重、病患的严重性、给药方式和处方医师的判断。
试剂盒
如果需要的话，本发明的化合物和组合物(例如，式I的化合物和组合物)可以存在于包装或分配器装置中，它们可以装有含有活性成分的一个或多个单位剂型。例如，所述包装可以包含金属或塑料箔片，如泡罩包装。此包装或分配器装置可以附有施用说明书。也可以制备包含配制在相容药用载体中的本发明化合物的组合物，置于适当的容器中，并标示用于治疗所指示病症。也可以提供使用说明书。
范例
现在一般地描述本发明，通过参考下面的实施例将会更容易地理解它，所述实施例仅仅为了示例本发明的某些方面和实施方案的目的而包括，而无意限制本发明。认为下面描绘的几何异构体是正确的，但是最终的结构确认将通过2-DNMR实验来做出。尽管认为下述的示例性的化合物是Z-几何异构体，本公开内容也预见到E-几何异构体以及E-和Z-异构体的混合物。
实施例1
(E)-4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(1)：加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(100g，839mmol，1.02当量)和1，1-二甲氧基丙烷-2-酮(97g，821mmol)，并在110℃下搅拌3小时。通过Dean-Stark装置，去除生成的甲醇。在将溶液冷却至室温以后，在真空中去除剩余的挥发物，得到130g粗产物，(E)-4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(1)(130g，143g理论产量，91％)。LC-MSm/z283(M+1)。参考：WO2006/0097341A1，第67页。
实施例2
4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-硫醇钠(2)：将硫脲(64.7g，850mmol，1.13当量)、甲醇钠(95％，40.5g，751mmol，1.0当量)在甲醇(500mL，1.5M)中的溶液在室温下搅拌30分钟。加入(E)-4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(1)(130g，751mmol)在甲醇(200mL)中的溶液，并将反应物在室温下搅拌2h。粗的4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-硫醇钠(2)不经进一步纯化地直接用于下一步骤中。LC-MSm/z209(M+1)。参考：WO2006/0097341A1，第67页。
实施例3
4-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(3)：将碘代甲烷(128g，902mmol，1.20当量)小心地加入粗的4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-硫醇钠(2)(156g，751mmol)在甲醇(700mL，1.1M)中的溶液中，同时维持反应温度低于28℃，其中使用冰-水浴进行冷却。将得到的混合物在室温下搅拌16h。在减压下去除溶剂以后，用水(300mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层，通过穿过短硅胶垫并用二***(200mL)洗涤，纯化粗残余物，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(3)，为褐色油(53.7g，150g理论产量，35.7％)。LC-MSm/z201(M+1)。参考：WO2006/0097341A1，第67页。
实施例4
2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醛(4)：将4-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(3)(53.7g，268mmol)小心地加入1.2NHCl水溶液(300mL，268mmol，1.0当量)中，并在60℃下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温，并通过缓慢地加入固体碳酸氢钠进行中和。用二***(3x150mL)萃取粗混合物，并在减压下浓缩合并的有机层，得到2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醛(4)，为黄色固体(14.2g，41.5g理论产量，34％)。LC-MSm/z155(M+1)。参考：WO2006/009734A1，第67页。
实施例5
(Z)-5-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5)：给40mL圆底瓶装入在乙醇(20mL，0.25M)中的2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醛(4)(771mg，5mmol)、噻唑烷-2，4-二酮(586mg，5mmol，1.0当量)和哌啶(400μL，4mmol，0.8当量)。将反应混合物加热至80℃，并摇动20h。通过过滤，分离得到的黄色沉淀物，并用乙醇(1x20mL)洗涤，在真空中干燥，得到(Z)-5-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5)，为黄色固体(550mg，898mg理论产量，61％)。LC-MSm/z254(M+1)。
实施例6
(Z)-5-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(6)：用过硫酸氢钾制剂(25.8g，41.5mmol，3.0当量)在水(175mL)中的溶液处理(Z)-5-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5)(3.5g，13.82mmol)在THF(100mL，0.13M)中的混合物。将得到的混合物在室温下搅拌48h。过滤得到的沉淀物，并用水(20mL)和二***(20mL)洗涤，得到(Z)-5-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(6)，为固体(2.48g，3.94g理论产量，63％)。LC-MSm/z286(M+1)。
实施例7
一般置换方法1：给2打兰圆底瓶装入(Z)-5-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(6)(25mg，0.0877mmol)、DMSO(1mL，0.08M)、二异丙基乙胺(50μL，0.288mmol，3.2当量)和适当的胺(0.0877mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至120℃，并摇动16h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分。
实施例8
使用一般置换方法和1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(16.6mg，37.4mg理论产量，44.3％)。LC-MSm/z426.5(M+1)。
实施例9
使用一般置换方法和1-(对甲苯基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(12.5mg，33.6mg理论产量，37.2％)。LC-MSm/z382.5(M+1)。
实施例10
使用一般置换方法和N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺，制备(Z)-5-((2-(甲基(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(13.7mg，30mg理论产量，45.6％)。LC-MSm/z342.4(M+1)。
实施例11
使用一般置换方法和1-异丙基哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(15.3mg，29.3mg理论产量，52.1％)。LC-MSm/z334.4(M+1)。
实施例12
使用一般置换方法和1，2，3，4-四氢异喹啉，制备(Z)-5-((2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(0.1mg，29.8mg理论产量，0.3％)。LC-MSm/z339.4(M+1)。
实施例13
使用一般置换方法和1-(吡啶-2-基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(25.7mg，32.4mg理论产量，79.3％)。LC-MSm/z369.4(M+1)。
实施例14
使用一般置换方法和吡咯烷-2-甲酸甲酯，制备1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酸(Z)-甲酯(3.1mg，29.4mg理论产量，10.5％)。LC-MSm/z335.4(M+1)。
实施例15
使用一般置换方法和1-甲基哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(0.1mg，26.9mg理论产量，0.4％)。LC-MSm/z306.4(M+1)。
实施例16
使用一般置换方法和4-(哌啶-4-基)吗啉，制备(Z)-5-((2-(4-吗啉代哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(14.7mg，33mg理论产量，44.5％)。LC-MSm/z376.4(M+1)。
实施例17
使用一般置换方法和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备(1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(Z)-叔丁酯(0.1mg，34.4mg理论产量，0.3％)。LC-MSm/z392.4(M+1)。
实施例18
使用一般置换方法和2-(哌嗪-1-基)嘧啶，制备(Z)-5-((2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(3.1mg，32.5mg理论产量，9.5％)。LC-MSm/z370.4(M+1)。
实施例19
使用一般置换方法和吗啉，制备(Z)-5-((2-吗啉代嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(7.8mg，25.7mg理论产量，30.3％)。LC-MSm/z293.3(M+1)。
实施例20
使用一般置换方法和哌啶，制备(Z)-5-((2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(8.9mg，25.5mg理论产量，34.8％)。LC-MSm/z291.3(M+1)。
实施例21
使用一般置换方法和吡咯烷，制备(Z)-5-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(8.3mg，24.3mg理论产量，34.1％)。LC-MSm/z277.3(M+1)。
实施例22
使用一般置换方法和4-(吡咯烷-1-基)哌啶，制备(Z)-5-((2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(9.3mg，31.6mg理论产量，29.4％)。LC-MSm/z360.4(M+1)。
实施例23
使用一般置换方法和哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备4-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸(Z)-叔丁酯(6.7mg，34.4mg理论产量，19.5％)。LC-MSm/z392.4(M+1)。
实施例24
使用一般置换方法和1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，制备4-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸(Z)-叔丁酯(5.1mg，35.7mg理论产量，14.3％)。LC-MSm/z406.5(M+1)。
实施例25
使用一般置换方法和1-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)乙酮，制备(Z)-5-((2-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(11.4mg，36.8mg理论产量，31％)。LC-MSm/z419.5(M+1)。
实施例26
使用一般置换方法和1-苯基哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(11.3mg，32.3mg理论产量，35％)。LC-MSm/z368.4(M+1)。
实施例27
使用一般置换方法和N-甲基-2-苯基乙胺，制备(Z)-5-((2-(甲基(苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(8.3mg，30mg理论产量，27.7％)。LC-MSm/z341.4(M+1)。
实施例28
使用一般置换方法和1-(吡啶-4-基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(7mg，32.4mg理论产量，21.6％)。LC-MSm/z369.4(M+1)。
实施例29
使用一般置换方法和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，制备(1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸(Z)-叔丁酯(5.9mg，35.7mg理论产量，16.5％)。LC-MSm/z406.5(M+1)。
实施例30
使用一般置换方法和(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备((1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸(Z)-叔丁酯(0.1mg，36.9mg理论产量，0.3％)。LC-MSm/z420.5(M+1)。
实施例31
使用一般置换方法和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用二氯甲烷(1.0mL)、在甲醇中的盐酸(500μL，1.25M)处理纯化的boc-保护的物质，并在50℃下摇动16h。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩反应混合物，得到(1.7mg，26.9mg理论产量，6.3％)。LC-MSm/z306.4(M+1)。
实施例32
一般置换方法2：给2打兰圆底瓶装入(Z)-5-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(25mg，0.0877mmol)、DMSO(1mL，0.08M)、二异丙基乙胺(50μL，0.288mmol，3.2当量)和适当的胺(0.0877mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至110℃，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分。
实施例33
使用一般置换方法和苯基(哌嗪-1-基)甲酮，制备(Z)-5-((2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4.1mg，34.7mg理论产量，11.8％)。LC-MSm/z396(M+1)。
实施例34
使用一般置换方法和(R)-1-苄基-6-(羟甲基)哌嗪-2-酮，制备(R，Z)-5-((2-(4-苄基-3-(羟甲基)-5-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5.1mg，37.4mg理论产量，13.6％)。LC-MSm/z426(M+1)。
实施例35
使用一般置换方法和N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，制备(Z)-N-(1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-N-乙基乙酰胺(12.1mg，31.8mg理论产量，38％)。LC-MSm/z362(M+1)。
实施例36
使用一般置换方法和N，N-二甲基吡咯烷-3-胺，制备(Z)-5-((2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(12.2mg，28.1mg理论产量，43.4％)。LC-MSm/z320(M+1)。
实施例37
使用一般置换方法和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺，制备(Z)-5-((2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(1.1mg，28.1mg理论产量，3.9％)。LC-MSm/z320(M+1)。
实施例38
使用一般置换方法和2-(哌嗪-1-基)乙醇，制备(Z)-5-((2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4.4mg，29.5mg理论产量，14.9％)。LC-MSm/z336(M+1)。
实施例39
使用一般置换方法和2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶，制备(Z)-5-((2-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5.8mg，38.5mg理论产量，15.1％)。LC-MSm/z438(M+1)。
实施例40
使用一般置换方法和1-(4-(苄氧基)苯基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(4-(苄氧基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4mg，41.7mg理论产量，9.6％)。LC-MSm/z474(M+1)。
实施例41
使用一般置换方法和1-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4.8mg，36.9mg理论产量，13％)。LC-MSm/z420(M+1)。
实施例42
使用一般置换方法和1-(4-(叔丁基)苯基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(4-(叔丁基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(3.7mg，37.2mg理论产量，10％)。LC-MSm/z424(M+1)。
实施例43
使用一般置换方法和1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(3.8mg，44.3mg理论产量，8.6％)。LC-MSm/z504(M+1)。
实施例44
使用一般置换方法和1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷，制备(Z)-5-((2-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4.9mg，39.7mg理论产量，12.3％)。LC-MSm/z452(M+1)。
实施例45
使用一般置换方法和1-([1，1′-联苯基]-4-基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-([1，1′-联苯基]-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(1.2mg，39mg理论产量，3.1％)。LC-MSm/z444(M+1)。
实施例46
使用一般置换方法和呋喃-2-基(哌嗪-1-基)甲酮，制备(Z)-5-((2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(6mg，33.9mg理论产量，17.7％)。LC-MSm/z386(M+1)。
实施例47
使用一般置换方法和1-((4-氟苯基)(苯基)甲基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(14.4mg，41.8mg理论产量，34.4％)。LC-MSm/z476(M+1)。
实施例48
使用一般置换方法和1-(萘-1-基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(6.2mg，36.7mg理论产量，16.9％)。LC-MSm/z418(M+1)。
实施例49
使用一般置换方法和1-([1，1′-联苯基]-3-基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-([1，1′-联苯基]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(10.4mg，39mg理论产量，26.7％)。LC-MSm/z444(M+1)。
实施例50
使用一般置换方法和1-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5.2mg，39.6mg理论产量，13.1％)。LC-MSm/z450(M+1)。
实施例51
使用一般置换方法和1-叔丁基2-甲基哌嗪-1，2-二甲酸酯，制备(Z)-1-叔丁基2-甲基4-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1，2-二甲酸酯(2.8mg，39.6mg理论产量，7％)。LC-MSm/z450(M+1)。
实施例52
使用一般置换方法和(1-苄基哌嗪-2-基)甲醇，制备(Z)-5-((2-(4-苄基-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(1.7mg，36.2mg理论产量，4.7％)。LC-MSm/z413(M+1)。
实施例53
使用一般置换方法和1，4-二氮杂环庚烷-5-酮，制备(Z)-5-((2-(5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(1.1mg，28.1mg理论产量，3.9％)。LC-MSm/z320(M+1)。
实施例54
使用一般置换方法和1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(3.3mg，38.3mg理论产量，8.6％)。LC-MSm/z436(M+1)。
实施例55
使用一般置换方法和1-环己基哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-环己基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(10.7mg，32.9mg理论产量，32.5％)。LC-MSm/z374(M+1)。
实施例56
使用一般置换方法和N-甲基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺，制备(Z)-5-((2-(甲基(3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(10.2mg，31.8mg理论产量，32.1％)。LC-MSm/z362(M+1)。
实施例57
使用一般置换方法和1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(7.3mg，42.3mg理论产量，17.2％)。LC-MSm/z403(M+1)。
实施例58
使用一般置换方法和N-(2-羟乙基)哌啶-4-羧酰胺，制备(Z)-1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)哌啶-4-羧酰胺(10.8mg，39.7mg理论产量，27.2％)。LC-MSm/z378(M+1)。
实施例59
使用一般置换方法和(4-甲基哌嗪-1-基)(哌啶-4-基)甲酮，制备(Z)-5-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5.5mg，43.8mg理论产量，12.6％)。LC-MSm/z417(M+1)。
实施例60
使用一般置换方法和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(12.4mg，40.9mg理论产量，30.4％)。LC-MSm/z389(M+1)。
实施例61
使用一般置换方法和N，N-二甲基哌啶-4-胺，制备(Z)-5-((2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5mg，35.1mg理论产量，14.3％)。LC-MSm/z334(M+1)。
实施例62
使用一般置换方法和哌啶-4-腈，制备(Z)-1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-腈(7.5mg，33.2mg理论产量，22.6％)。LC-MSm/z316(M+1)。
实施例63
使用一般置换方法和2-(甲氨基)-1-苯基乙醇，制备(Z)-5-((2-((2-羟基-2-苯乙基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(10.8mg，37.5mg理论产量，28.8％)。LC-MSm/z357(M+1)。
实施例64
一般置换方法3：给2打兰圆底瓶装入(Z)-5-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(50mg，0.175mmol)、DMSO(2mL，0.08M)、二异丙基乙胺(34μL，0.193mmol，1.1当量)和适当的胺(0.175mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至100℃，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂。然后向粗产物中加入2mLDCE和500μLTFA，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分。
实施例65
使用一般置换方法和(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(49mg，55.9mg理论产量，88％)。LC-MSm/z320(M+1)。
实施例66
使用一般置换方法和3-(甲氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(甲基(哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(2.3mg，55.9mg理论产量，4.1％)。LC-MSm/z320(M+1)。
实施例67
使用一般置换方法和2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(1.5mg，53.4mg理论产量，2.8％)。LC-MSm/z306(M+1)。
实施例68
使用一般置换方法和哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(17.7mg，51mg理论产量，34.7％)。LC-MSm/z292(M+1)。
实施例69
使用一般置换方法和1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(15.2mg，53.4mg理论产量，28.4％)。LC-MSm/z306(M+1)。
实施例70
使用一般置换方法和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(16.5mg，51mg理论产量，32.4％)。LC-MSm/z292(M+1)。
实施例71
使用一般置换方法和哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(16.9mg，29.8mg理论产量，53.4％)。LC-MSm/z306(M+1)。
实施例72
(Z)-5-((6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
给25mL圆底烧瓶装入2-甲氧基乙醇(57μL，1当量)和THF(2.5mL)。在氩下在0℃下加入在油中的60％NaH(21mg，1.1当量)。将反应混合物在-5℃下搅拌5min，并在室温下搅拌1小时15分钟。在-78℃下在5min内加入溶解在THF(1mL)中的2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(150mg，1当量)。将反应混合物搅拌4h，同时从-78℃温热至0℃。在3h(-15℃)以后的LC-MS显示2个峰(2∶1比率)，具有在1.57min和1.67min的期望的质量(M+1＝247&249)。用在0℃的10％NH4Cl(5mL)猝灭反应混合物。用EtOAc(3x10mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到161mg2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯和6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯的粗混合物，通过在硅胶上的快速色谱法(10g，己烷/EtOAc9∶1至7∶3)部分地分离粗混合物。
F1：47mg纯的期望的异构体6-烷氧基(26％，179mg理论产量)
F2：19.3mg异构体混合物(11％)
F3：28.8mg纯的不期望的异构体2-烷氧基(16％)
给25mL圆底烧瓶装入2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯[SAD105-047F1](45mg，1当量)和CH2Cl2(1mL)。在氩下在-78℃下在2min内加入1MDIBAL-H(0.2mL，1.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌3h，但是LC-MS仍然显示大量原料。在氩下在-78℃下在2min内加入另外的1MDIBAL-H(0.27mL，1.4当量)，在0.5h以后，LC-MS显示没有多余的原料，但是主要的1个峰在1.20min(M+1＝217，M+1+MeOH＝249)。用MeOH(0.5mL)、然后用10％NH4Cl(1mL)猝灭反应混合物。将反应混合物温热至室温，然后在减压下浓缩溶剂。用10％NH4Cl(4mL)稀释残余物。用EtOAc(3x10mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到41.9mg粗的2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-甲醛，为黄色油，其不经进一步纯化地用于下一步骤(HNMRδ：9.91(s，1H)；7.23(s，1H)；4.59-4.64(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)；3.44(s，3H)。
将粗的2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-甲醛(sad105-052，41.9mg)溶解于乙醇(1.5mL)中，并加入装有噻唑烷-二酮(21.3mg，0.18mmol)和1-(对甲苯基)哌嗪(39.3mg，0.18mmol)的10mL瓶中。将反应混合物在80℃下摇动15.5h。LC-MS显示在2.18min具有期望的质量(M+1＝456)的峰。在减压下浓缩溶剂，并将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，并用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到85.7mg褐色油。通过快速色谱法(SiO2，10g，己烷/EtOAc9∶1至6∶4至1∶1)进行纯化，得到11.5mg(13.9％2步，83mg理论产量)纯的(Z)-5-((6-(2-甲样乙氧基)-2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮，为黄色固体。
实施例73
(Z)-5-((6-甲氧基-2-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
给40L圆底瓶装入甲醇(120μL的200μLMeOH在1mL乙腈中的溶液，1当量)、K2CO3(67mg，1当量)、2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(100mg，1当量)和乙腈(2mL)。将反应混合物在室温下摇动2.5h，但是LC-MS显示只有原料。然后将反应混合物在85℃下摇动1h。LC-MS显示小量期望的产物的形成(1.51min，M+1＝203)。加入甲醇(0.200mL，10当量)，并将反应混合物在85℃下摇动15h。LC-MS显示在1.53min处的主要的1个峰(在UV和MS中)和很小量的二-甲氧基嘧啶。滤出固体沉淀物，并蒸发滤液，得到89mg(91％粗产率，理论产量98mg)粗的期望的产物。HNMR表明是期望的产物和二-甲氧基嘧啶副产物的11∶1混合物(M+1＝199)。所述物质不经进一步纯化地用于下一步骤。
在氩下，给25mL圆底烧瓶装入2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯[sad105-055粗的](74mg，1当量)。在5min内加入在二氯甲烷(0.73mL，2当量)中的1MDIBAL-H，并将反应混合物在-78℃下搅拌45min。在0.5h以后，LC-MS显示反应完全。在-78℃下用甲醇(0.5mL)、然后用10％NH4Cl(2mL)猝灭反应。在减压下浓缩溶剂，并用10％NH4Cl(3mL)稀释残余物。用EtOAc(3x10mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲醛，为橙色油(76mg，63mg理论产量，121％)。LC-MSm/z：205.0：(M+1+MeOH，含有甲醇的半缩醛)。在粗产物中也观察到一些过度还原的醇(2.17min，M+1＝175)。粗醛不经进一步纯化地直接用于下一步骤中。
将粗的2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲醛(sad105-058，76mg)溶解于乙醇(2mL)中，并加入装有噻唑烷-二酮(42.8mg，0.37mmol.，1当量)和1-(对甲苯基)哌嗪(70.8mg，0.40mmol，1.1当量)的10mL瓶中。将该混合物在80℃下摇动45h和在90℃下摇动15h，生成沉淀物。溶液的LC-MS显示在(M+1＝412)的一些产物和在(M+1＝430)的一些中间体。期望的产物从溶液中沉淀出来，并且该溶液的LC-MS没有较好地反映反应物的转化。使用Pasteur移液器，通过玻璃绒垫过滤黄色固体，并用EtOH(4x0.5mL)冲洗固体。乙醇滤液含有一些期望的产物。将固体重新溶解于CH2Cl2中，并滤出不溶性的固体。在减压下浓缩滤液，得到20mg期望的产物(Z)-5-((6-甲氧基-2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(97.3％纯的)。在饱和NaHCO3(3mL)和CH2Cl2(2x5mL)之间分配该不溶性的固体。有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到另外的13.4mg期望的产物(共33.4mg，150mg理论产量，22％)。LC-MSm/z：412(M+1)。
实施例74
(Z)-5-((2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
给40mL圆底瓶装入2-氯异烟酸甲酯(200mg，1.17mmol，1当量)和1-(对甲苯基)哌嗪(205mg，1.17mmol，1当量)。加入甲苯(3mL)和DMSO(3mL)，随后加入碳酸钾(403mg，2.9mmol，2.5当量)。将该混合物在100℃下摇动18h。18h以后的LC-MS显示在1.68min的峰，其具有期望的质量(M+1＝312)，并共同洗脱了氯代吡啶原料(M+1＝172)。用水(5mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(3x10mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。在硅胶(10g，己烷/EtOAc9∶1至1∶1)上纯化粗混合物，得到期望的产物，为白色晶体(27mg，67mg理论产量，40％)。
给25mL圆底烧瓶装入2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)异烟酸甲酯(27mg，0.087mmol，1当量)和CH2Cl2(1mL)。在氩下在-78℃下在2min内加入在CH2Cl2中的1MDIBAL-H(130μL，0.13mmol，1.5当量)。用在-78℃的MeOH(0.5mL)猝灭反应混合物。粗混合物的LC-MS表明是醇(1.21min，M+1＝284)和醛(作为含有甲醇的半缩醛)(1.38min，M+1+MeOH＝314.3)的1∶1混合物。粗醛不经任何进一步纯化地直接用于下一步骤。
将粗的2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)异烟醛[sad105-080]溶解于乙醇(1mL)中，并加入装有噻唑烷-二酮(10.2mg，0.087mmol)和1-(对甲苯基)哌嗪(5.9mg，0.087mmol)的10mL瓶中。将反应混合物在90℃下摇动19.5h。LC-MS显示在1.78min的具有期望的质量(M+1＝381)的新峰。在减压下浓缩反应物，并通过快速色谱法(SiO2，10g，己烷/EtOAc9∶1至4∶6)纯化残余物，得到10.1mg(30％经2步，33.1mg理论产量)(Z)-5-((2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮，为黄色固体。将黄色固体溶解于热的EtOH(0.5mL)中。在冷却后，黄色固体沉淀出来，通过玻璃绒垫过滤它，并用0.25mL乙醇洗涤。将该固体重新溶解于CH2Cl2中，并在减压下浓缩，得到1.7mg标题产物。LC-MSm/z：(M+1＝381)。
实施例75
(Z)-5-((6-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
给40mL圆底瓶装入噻唑烷-2，4-二酮(300mg，2.56mmol，1当量)和6-溴代吡啶甲醛(477mg，2.56mmol，1当量)。加入甲苯(5mL，0.5M)、冰醋酸(22μL，0.38mmol，0.15当量)和哌啶(25μL，0.25mmol，0.1当量)，并用氩净化瓶子。将该混合物在125℃下摇动16h。通过过滤收集得到的固体，然后用丙酮(3x5mL)洗涤。在减压下干燥固体，得到(Z)-5-((6-溴代吡啶-2-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(439mg，731mg理论产量，60％)。LC-MSm/z：286(M+1)。
给8mL圆底瓶装入1-(对甲苯基)哌嗪(56mg，0.318mmol，1当量)和DMSO(1mL，0.3M)、DiPEA(105μL，0.636mmol，2当量)、(Z)-5-((6-溴代吡啶-2-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(91mg，0.318mmol，1当量)，并用氩净化瓶子。将该混合物在110℃下摇动48h。然后在CH2Cl2(10mL)和饱和NaCl(20mL)之间分配反应混合物。用CH2Cl2(2x15mL)回萃取水层，合并的有机层经xxx干燥，并在减压下浓缩，得到橙色残余物。与醚(3x15mL)一起研磨橙色残余物，得到(Z)-5-((6-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮，为橙色固体(65mg，122mg理论产量，53％)。LC-MSm/z：382(M+1)。
实施例76
(Z)-5-((6-(甲基(苯乙基)氨基)吡啶-2-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：
给8mL圆底瓶装入N-甲基-2-苯基乙胺(43mg，0.318mmol，1当量)和DMSO(1mL，0.3M)、DiPEA(105μL，0.636mmol，2当量)、(Z)-5-((6-溴代吡啶-2-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(91mg，0.318mmol，1当量)，并用氩净化瓶子。将该混合物在110℃下摇动48h。然后在CH2Cl2(10mL)和饱和NaCl(20mL)之间分配反应混合物。用CH2Cl2(2x15mL)回萃取水层，合并的有机层经xxx干燥，并在减压下浓缩，得到橙色残余物。与醚(3x15mL)一起研磨橙色残余物，得到(Z)-5-((6-(甲基(苯乙基)氨基)吡啶-2-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮，为橙色膜(2.6mg，175mg理论产量，5％)。LC-MSm/z：340(M+1)。
实施例77
用于制备氨基-类似物的一般方法1
用DIPEA(185μL，1.06mmol)处理在2mLTHF中的2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(200mg，0.966mmol)，然后将反应物冷却至0℃。然后将适当的胺(1当量，0.966mmol)在2mLTHF中的溶液缓慢地加入反应混合物中。将反应混合物摇动2h，然后在减压下浓缩，得到浅黄色粗产物，其不经任何进一步纯化地使用。
用DCM(2mL)处理浅黄色粗产物(1当量)。然后将反应混合物冷却至-70℃，并用1MDIBALH(180μL，1.1当量)逐滴处理，并搅拌2h。逐滴加入另外100μLDIBALH，并搅拌另外3h。然后加入MeOH(1mL)，以猝灭反应。然后将反应混合物温热至室温，并在水(5mL)和DCM(5mL)之间分配。收集DCM层，并在减压下浓缩。使用50％-80％EtOAc/己烷进行快速色谱法，得到期望的醛。
用在2mLEtOH中的噻唑烷-2，4-二酮(1当量)和1-(对甲苯基)哌嗪(1.1当量)处理醛。然后将反应混合物加热至85℃16h，再进一步加热至95℃24h。然后浓缩反应混合物，并使用1∶1己烷/EtOAc，通过Biotage色谱法进行纯化，得到最终的氨基-类似物。
实施例78
使用用于制备氨基-类似物的一般方法1和N-甲基-2-苯基乙胺，制备(Z)-5-((6-(甲基(苯乙基)氨基)-2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4.2mg，90mg理论产量，5％，3步)。LC-MSm/z：515(M+1)。
实施例79
使用用于制备氨基-类似物的一般方法1和N-甲基苄基胺，制备(Z)-5-((6-(苄基(甲基)氨基)-2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5.1mg，85mg理论产量，6％，3步)。LC-MSm/z：501(M+1)。
实施例80
使用一般置换方法和N-甲基-1-苯基甲胺，制备(Z)-5-((6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(34mg，142mg理论产量，23.9％，3步)。LC-MSm/z501：(M+1)。
实施例81
用于制备氨基-类似物的一般方法2
用DIPEA(185μL，1.06mmol)处理在2mLTHF中的2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(200mg，0.966mmol)，然后冷却至0℃。然后缓慢地加入适当的胺(1当量，0.966mmol)在2mLTHF中的溶液。将反应混合物摇动2h，并在减压下浓缩，得到浅黄色粗产物，其不经任何进一步纯化地使用。
用2mLEtOH、DIPEA(1.1当量)和1-(对甲苯基)哌嗪(1当量)处理粗物质。然后将反应混合物加热至90℃2天。LCMS显示与EtO形式的酯在一起的期望的产物。然后在减压下浓缩反应混合物，并使用10-100％EtOAc/己烷、使用Biotage进行纯化，得到期望的二-氨基酯中间体。
用DCM(2mL)处理二-氨基酯中间体，并冷却至-10℃。逐滴加入DIBALH(3当量)，并将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。加入甲醇(1mL)以猝灭反应，然后搅拌30min。然后在DCM(10mL)和H2O(10mL)之间分配反应混合物。用DCM(2x10mL)回萃取水层，并在减压下浓缩合并的有机层。使用5-10％MeOH/DCM，在硅胶上纯化粗残余物，得到期望的醇。
用2mLDCM处理醇(1当量)，并将反应混合物冷却至0℃，并用1.4mL在DCM中的15％DessMartin试剂处理。将反应混合物搅拌1h，并在0℃下用另一份DessMartin试剂(1.1当量)处理，并使反应混合物温热至室温，并搅拌1h。然后在减压下浓缩反应混合物，并使用5-10％MeOH/DCM，通过快速色谱法纯化粗残余物，得到期望的醛。
用噻唑烷-2，4-二酮(1当量)、哌啶(0.8当量)和2mLEtOH处理醛。然后将反应混合物加热至85℃16h，然后在减压下浓缩。然后与DCM(2mL)、MeOH(2mL)和EtOAc(2mL)一起研磨残余物，得到最终的氨基-类似物。
实施例82
使用一般置换方法和N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺，制备(Z)-5-((6-(甲基(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(12.7mg，160mg理论产量，1.7％，5步)。LC-MSm/z：516(M+1)。
实施例83
使用一般置换方法和2-甲氧基-N-甲基乙胺，制备(Z)-5-((6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(34mg，680mg理论产量，5％，5步)。LC-MSm/z：469(M+1)。
实施例84
(Z)-2-(2，4-二氧代-5-((2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酰胺
向10mg(Z)-5-((2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮中，加入4mg2-溴代乙酰胺、4mg碳酸钾和0.5mLDMF。将反应混合物加热至55℃4h，在减压下浓缩，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)进行纯化。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分，得到(Z)-2-(2，4-二氧代-5-((2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酰胺(4mg，11.5mg理论产量，35％)。LC-MSm/z：439(M+1)。
实施例85
一般置换方法：给2打兰圆底瓶装入根据一般方法制备的(Z)-5-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(25mg，0.0877mmol)、DMSO(1mL，0.08M)、二异丙基乙胺(50μL，0.288mmol，3.2当量)和适当的胺(0.0877mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至110℃，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分。
实施例86
使用一般置换方法和5-(哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑，制备(Z)-5-((2-(4-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(6mg，45.8mg理论产量，13％)。LC-MSm/z436.4(M+1)。
实施例87
使用一般置换方法和N-甲基丁-1-胺，制备(Z)-5-((2-(丁基(甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(12.5mg，30.7mg理论产量，40.7％)。LC-MSm/z293.3(M+1)。
实施例88
使用一般置换方法和1，2，3，4-四氢异喹啉，制备(Z)-5-((2-(异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(2mg，35mg理论产量，5.7％)。LC-MSm/z337.1(M+1)。
实施例89
使用一般置换方法和N-甲基吡啶-4-胺，制备(Z)-5-((2-(甲基(吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(11.7mg，32.9mg理论产量，35.5％)。LC-MSm/z314.3(M+1)。
实施例90
使用一般置换方法和1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，制备(Z)-5-((2-(7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(12.8mg，37.2mg理论产量，34.4％)。LC-MSm/z354.3(M+1)。
实施例91
使用一般置换方法和2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，制备(Z)-5-((2-(3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4.2mg，39.7mg理论产量，10.6％)。LC-MSm/z378.4(M+1)。
实施例92
使用一般置换方法和1-(甲基哌啶-4-基)甲胺，制备(Z)-5-((2-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(7.4mg，29.2mg理论产量，25.3％)。LC-MSm/z334.1(M+1)。
实施例93
使用一般置换方法和N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙胺，制备(Z)-5-((2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(20.6mg，38.0mg理论产量，54.2％)。LC-MSm/z362.2(M+1)。
实施例94
使用一般置换方法和3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚，制备(Z)-5-((2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(7.2mg，42.6mg理论产量，16.8％)。LC-MSm/z406.1(M+1)。
实施例95
使用一般置换方法和N，N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺，制备(Z)-5-((2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(23.1mg，36.5mg理论产量，63.2％)。LC-MSm/z348.1(M+1)。
实施例96
使用一般置换方法和3-氟哌啶，制备(Z)-5-((2-(3-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(7.7mg，32.4mg理论产量，23.7％)。LC-MSm/z309.1(M+1)。
实施例97
使用一般置换方法和4-甲基哌啶，制备(Z)-5-((2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(16.4mg，32mg理论产量，51.2％)。LC-MSm/z305.1(M+1)。
实施例98
使用一般置换方法和哌啶-4-基甲醇，制备(Z)-5-((2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(17.8mg，33.7mg理论产量，52.8％)。LC-MSm/z321.1(M+1)。
实施例99
使用一般置换方法和3，5-二甲基哌啶，制备(Z)-5-((2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(1.3mg，33.5mg理论产量，3.9％)。LC-MSm/z319.1(M+1)。
实施例100
使用一般置换方法和2-甲基-2，8-二氮杂螺环[5.5]十一烷，制备(Z)-5-((2-(8-甲基-2，8-二氮杂螺环[5.5]十一烷-2-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(23.5mg，39.3mg理论产量，59.8％)。LC-MSm/z374.2(M+1)。
实施例101
使用一般置换方法和1-(哌啶-3-基甲基)哌啶，制备(Z)-5-((2-(3-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(21.8mg，40.7mg理论产量，53.5％)。LC-MSm/z388.5(M+1)。
实施例102
使用一般置换方法和2-(哌啶-2-基)乙醇，制备(Z)-5-((2-(2-(2-羟乙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(10.1mg，35.2mg理论产量，28.7％)。LC-MSm/z335.1(M+1)。
实施例103
使用一般置换方法和1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑，制备(Z)-5-((2-(3-(1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(24.3mg，34.5mg理论产量，70.4％)。LC-MSm/z329.1(M+1)。
实施例104
使用一般置换方法和N，N-二甲基-1-(哌啶-3-基)甲胺，制备(Z)-5-((2-(3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(23.4mg，36.5mg理论产量，64.1％)。LC-MSm/z348.4(M+1)。
实施例105
使用一般置换方法和2-苄基-2，8-二氮杂螺环[5.5]十一烷，制备(Z)-5-((2-(8-苄基-2，8-二氮杂螺环[5.5]十一烷-2-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(15.3mg，47.3mg理论产量，32.4％)。LC-MSm/z450.5(M+1)。
实施例106
使用一般置换方法和2-(哌啶-4-基)乙醇，制备(Z)-5-((2-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(18.1mg，47.2mg理论产量，38.4％)。LC-MSm/z335.1(M+1)。
实施例107
使用一般置换方法和1-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪，制备(Z)-5-((2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(36.6mg，66.3mg理论产量，55.2％)。LC-MSm/z403.2(M+1)。
实施例108
使用一般置换方法和2-甲基哌啶，制备(Z)-5-((2-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(2.5mg，32mg理论产量，7.8％)。LC-MSm/z305.1(M+1)。
实施例109
使用一般置换方法和哌啶-4-醇，制备(Z)-5-((2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(19.9mg，33.7mg理论产量，52.8％)。LC-MSm/z321.1(M+1)。
实施例110
使用一般置换方法和4-氟哌啶，制备(Z)-5-((2-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(12mg，32.4mg理论产量，37％)。LC-MSm/z309.1(M+1)。
实施例111
使用一般置换方法和3-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶，制备(Z)-5-((2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4.3mg，39.3mg理论产量，11％)。LC-MSm/z374.5(M+1)。
实施例112
使用一般置换方法和N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺，制备(Z)-5-((2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5.6mg，32.3mg理论产量，17.3％)。LC-MSm/z308.4(M+1)。
实施例113
使用一般置换方法和胺，制备(S，Z)-5-((2-((1-羟基丁-2-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(6.6mg，30.9mg理论产量，21.3％)。LC-MSm/z295.1(M+1)。
实施例114
使用一般置换方法和(S)-2-氨基丁-1-醇，制备(Z)-5-((2-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(13.5mg，33.7mg理论产量，40.1％)。LC-MSm/z321.1(M+1)。
实施例115
使用一般置换方法和哌啶-4，4-二基二甲醇，制备(Z)-5-((2-(4，4-双(羟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(10mg，36.8mg理论产量，27.1％)。LC-MSm/z351.1(M+1)。
实施例116
使用一般置换方法和哌啶-3-醇，制备(Z)-5-((2-(3-羟基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(6.3mg，32.2mg理论产量，19.6％)。LC-MSm/z307.1(M+1)。
实施例117
使用一般置换方法和3-甲基哌啶，制备(Z)-5-((2-(3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(10.3mg，32mg理论产量，32.2％)。LC-MSm/z305.1(M+1)。
实施例118
使用一般置换方法和(S)-N，1-二甲基哌啶-3-胺，制备(S，Z)-5-((2-(甲基(1-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(11.2mg，58.4mg理论产量，19.2％)。LC-MSm/z334.1(M+1)。
实施例119
使用一般置换方法和N-甲基环己胺，制备(Z)-5-((2-(环己基(甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(3.4mg，33.5mg理论产量，10.2％)。LC-MSm/z319.1(M+1)。
实施例120
使用一般置换方法和1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺，制备(Z)-5-((2-(5-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(8.2mg，37.2mg理论产量，22％)。LC-MSm/z354.1(M+1)。
实施例121
使用一般置换方法和环己胺，制备(Z)-5-((2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(3.6mg，32mg理论产量，11.2％)。LC-MSm/z305.1(M+1)。
实施例122
使用一般置换方法和哌啶-4-羧酰胺，制备(Z)-1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酰胺(16.7mg，35.1mg理论产量，47.6％)。LC-MSm/z334.1(M+1)。
实施例123
使用一般置换方法和N4-(间甲苯基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4，6-二胺，制备(Z)-5-((2-((4-(间甲苯基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5.2mg，48.3mg理论产量，10.8％)。LC-MSm/z460.5(M+1)。
实施例124
使用一般置换方法和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺环[4.5]癸烷-4-酮，制备(Z)-5-((2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(12.4mg，38.2mg理论产量，32.4％)。LC-MSm/z437.1(M+1)。
实施例125
使用一般置换方法和3-乙基-5-(哌啶-3-基)-1，2，4-噁二唑，制备(Z)-5-((2-(3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(11.9mg，33.9mg理论产量，35.1％)。LC-MSm/z387.1(M+1)。
实施例126
使用一般置换方法和6-(哌啶-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，制备(Z)-5-((2-(4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(13.0mg，35.0mg理论产量，37.1％)。LC-MSm/z400.1(M+1)。
实施例127
使用一般置换方法和2-(哌啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑，制备(Z)-5-((2-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(29.3mg，44.2mg理论产量，66.3％)。LC-MSm/z421.5(M+1)。
实施例128
使用一般置换方法和4-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑，制备(Z)-5-((2-(3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(18.9mg，44.2mg理论产量，42.7％)。LC-MSm/z421.5(M+1)。
实施例129
使用一般置换方法和3-(哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂卓，制备(Z)-5-((2-(4-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]***并[4，3-a]氮杂卓-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(16.2mg，44.7mg理论产量，36.2％)。LC-MSm/z426.5(M+1)。
实施例130
使用一般置换方法和1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基甲胺，制备(Z)-5-((2-(((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(7.2mg，36.2mg理论产量，20％)。LC-MSm/z345.1(M+1)。
实施例131
使用一般置换方法和2-甲基-6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-醇，制备(Z)-5-((2-(3-(6-羟基-2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(16.8mg，41.9mg理论产量，40.1％)。LC-MSm/z399.1(M+1)。
实施例132
使用一般置换方法和3-(哌啶-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶，制备(Z)-5-((2-(3-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(11mg，42.8mg理论产量，25.7％)。LC-MSm/z408.5(M+1)。
实施例133
使用一般置换方法和1，2，3，4-四氢异喹啉-4-胺，制备(Z)-5-((2-(4-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(1.4mg，37.2mg理论产量，3.8％)。LC-MSm/z354.1(M+1)。
实施例134
使用一般置换方法和4-(1H-四唑-5-基)哌啶，制备(Z)-5-((2-(4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4mg，37.7mg理论产量，10.6％)。LC-MSm/z359.1(M+1)。
实施例135
使用一般置换方法和N-甲基-1-(噻吩-3-基)甲胺，制备(Z)-5-((2-(甲基(噻吩-3-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(7.5mg，35mg理论产量，21.5％)。LC-MSm/z333.0(M+1)。
实施例136
使用一般置换方法和1，3，8-三氮杂螺环[4.5]癸烷-2，4-二酮，制备(Z)-5-((2-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(15.2mg，39.4mg理论产量，38.6％)。LC-MSm/z375.1(M+1)。
实施例137
使用一般置换方法和1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-甲基甲胺，制备(Z)-5-((2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(6.6mg，38.5mg理论产量，17％)。LC-MSm/z367.1(M+1)。
实施例138
使用一般置换方法和3-((甲氨基)甲基)苯胺，制备(Z)-5-((2-((3-氨基苄基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(19.7mg，35.9mg理论产量，54.9％)。LC-MSm/z342.1(M+1)。
实施例139
使用一般置换方法和2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺，制备(Z)-5-((2-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(8.3mg，39.9mg理论产量，20.8％)。LC-MSm/z380.4(M+1)。
实施例140
使用一般置换方法和1，2，3，4-四氢喹啉-3-胺，制备(Z)-5-((2-((1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5mg，37.2mg理论产量，13.5％)。LC-MSm/z354.1(M+1)。
实施例141
单-Boc二胺的置换/去保护
实施例142
使用一般置换方法和(R)-3-(甲氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(R，Z)-5-((2-(甲基(哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(3.1mg，55.9mg理论产量，5.5％)。LC-MSm/z320.1(M+1)。
实施例143
使用一般置换方法和(S)-3-(甲氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(S，Z)-5-((2-(甲基(哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(3.2mg，55.9mg理论产量，5.7％)。LC-MSm/z320.1(M+1)。
实施例144
使用一般置换方法和(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(S，Z)-5-((2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(6.9mg，32.1mg理论产量，21.5％)。LC-MSm/z306.1(M+1)。
实施例145
使用一般置换方法和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(R，Z)-5-((2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(3.8mg，32.1mg理论产量，11.8％)。LC-MSm/z306.1(M+1)。
实施例146
使用一般置换方法和2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-((哌啶-2-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(10.7mg，45.6mg理论产量，23.5％)。LC-MSm/z320.1(M+1)。
实施例147
使用一般置换方法和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-((哌啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(5.3mg，33.5mg理论产量，15.8％)。LC-MSm/z320.1(M+1)。
实施例148
使用一般置换方法和(S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(R，Z)-5-((2-((哌啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(7.3mg，33.5mg理论产量，21.8％)。LC-MSm/z320.1(M+1)。
实施例149
使用一般置换方法和3-((甲氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(甲基(哌啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(21.6mg，35mg理论产量，61.7％)。LC-MSm/z334.1(M+1)。
实施例150
使用一般置换方法和甲基(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(3-((甲氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(17.9mg，35mg理论产量，51.1％)。LC-MSm/z334.1(M+1)。
实施例151
使用一般置换方法和4-((甲氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(甲基(哌啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(6.5mg，35mg理论产量，18.6％)。LC-MSm/z334.1(M+1)。
实施例152
使用一般置换方法和(R)-3-((甲氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(S，Z)-5-((2-((哌啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(11.2mg，33.5mg理论产量，33.4％)。LC-MSm/z320.1(M+1)。
实施例153
使用一般置换方法和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-((2-氨基乙基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(10.7mg，27.9mg理论产量，38.4％)。LC-MSm/z266.1(M+1)。
实施例154
使用一般置换方法和甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(26.9mg，33.5mg理论产量，80％)。LC-MSm/z320.1(M+1)。
实施例155
使用一般置换方法和八氢-1，5-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(八氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(7.2mg，36.3mg理论产量，19.8％)。LC-MSm/z346.1(M+1)。
实施例156
使用一般置换方法和(3-(氨基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-((3-氨基苄基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(6.5mg，28.7mg理论产量，22.7％)。LC-MSm/z328.1(M+1)。
实施例157
使用一般置换方法和3-氨基-5-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-((5-苯基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(5.6mg，33.4mg理论产量，16.8％)。LC-MSm/z382.1(M+1)。
实施例158
使用一般置换方法和3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-((4-苯基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(5.7mg，33.4mg理论产量，17.1％)。LC-MSm/z382.1(M+1)。
实施例159
使用一般置换方法和3-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-((3-(氨基甲基)苄基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(16.6mg，35.8mg理论产量，46.3％)。LC-MSm/z342.1(M+1)。
实施例160
使用一般置换方法和3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(哌啶-4-基)丙酸，制备(Z)-5-((2-(八氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(24.6mg，11.8mg理论产量，208％)。LC-MSm/z378.4(M+1)。
实施例161
使用一般置换方法和(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备(S，Z)-5-((2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(46.8mg，30.2mg理论产量，155％)。LC-MSm/z306.1(M+1)。
实施例162
使用一般置换方法和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备(R，Z)-5-((2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。然后用2mLDCE和500μLTFA处理粗的受保护的胺，并摇动24h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分(44.2mg，30.2mg理论产量，146％)。LC-MSm/z306.1(M+1)。
实施例163
使用用于制备氨基-类似物的一般方法2(实施例81)，使用3-(甲氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和哌啶，制备(Z)-5-((6-(甲基(哌啶-3-基)氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(11.4mg，54.0mg理论产量，21.1％)。LC-MSm/z403.2(M+1)。
实施例164
使用用于制备氨基-类似物的一般方法2(实施例81)，使用哌啶和3-(甲氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(Z)-5-((2-(甲基(哌啶-3-基)氨基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(10.5mg，26.3mg理论产量，41.9％)。LC-MSm/z403.2(M+1)。
实施例165
使用用于制备氨基-类似物的一般方法2(实施例81)，使用哌啶，制备(Z)-5-((2，6-二(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(14.0mg，233mg理论产量，6％)。LC-MSm/z374.2(M+1)。
实施例166
如下制备(Z)-5-((2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。
4-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶
给30mL圆底瓶装入1，1，1-三氟戊烷-2，4-二酮(2.00g，13.0mmol，1当量)、乙醇(15mL，0.8M)、硫代甲基异脲半硫酸盐(1.807g，6.5mmol，1当量)，将反应混合物在80℃下摇动3h。在减压下浓缩溶剂，并在CH2Cl2(25mL)和饱和NaHCO3(25mL)之间分配残余物。用EtOAc(2x10mL)萃取水层，合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗的期望的嘧啶，为浅橙色固体。使用Biotage(SiO2，25g筒，己烷/EtOAc95∶5至75∶25)进行纯化，得到1.66g纯的期望的产物(2.70g理论产量，61.4％)。LC-MSm/z209(M+1)。
(Z)-5-((2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
给30mL圆底瓶装入4-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(0.500g，2.4mmol，1当量)、乙醇(5mL，0.48M)、二氧化硒(0.293mg，2.6mmol，1.1当量)，并将反应混合物在90℃下摇动40h，然后在室温下摇动14天。然后用噻唑烷-2，4-二酮(0.281g，2.4mmol，1当量)、三乙胺(1.0mL，7.20mmol，3当量)处理粗的反应混合物，并将反应混合物在80℃下摇动16h。在减压下浓缩溶剂，并在EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3(25mL)之间分配残余物。用EtOAc(2x10mL)萃取水层，合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。使用Biotage(SiO2，10g筒，CH2Cl2/MeOH99∶1至9∶1)纯化粗产物，得到270mg部分地纯化的产物，使用Biotage(SiO2，10g筒，己烷/EtOAc90∶10至0∶1，然后CH2Cl2/MeOH99∶1至9∶1)重新纯化，得到212mg黄色固体，其仍然不是完全纯的，但是不经进一步纯化地直接用于下一步骤中。
(Z)-5-((2-(甲磺酰基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
给8mL圆底瓶装入嘧啶硫化物(212mg，0.66mmol，1当量)、CH2Cl2(3mL，0.22M)，在室温下在1分钟内加入m-CPBA50重量％(0.683g，1.98mmol，3当量)。在3.5h以后，加入另外3当量的m-CPBA50重量％(0.683g，1.98mmol，3当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤得到的白色固体，并用CH2Cl2、然后用Et2O洗涤，得到67mg灰白色固体(233mg理论产量，28.7％)，其不经进一步纯化地用于下一步骤。LC-MSm/z354(M+1)。
(Z)-((1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
给8mL圆底瓶装入2-砜嘧啶(sulfonepyrimidine)(67mg，0.19mmol，1当量)、DMSO(1mL，0.19M)、(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(40.6mg，0.19mmol，1当量)、DIPEA(66μL，0.38mmol，2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在50℃下搅拌3h。使用反相HPLC(2次各注射500μL，12min方法，含有0.4％TFA的甲醇/水梯度)直接地纯化反应物，得到期望的产物(15.3mg，92.7mg理论产量，16.5％)。
(Z)-5-((2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
给8mL圆底瓶装入CF3-嘧啶(15.3mg，0.031mmol，1当量)、CH2Cl2(1mL，0.03M)、TFA(0.5mL，6.5mmol，208当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下浓缩溶剂，并在高真空下干燥残余物。用醚(2x2mL)洗涤残余物，并在高真空下干燥黄色固体过夜，得到(13.4mg，15.8mg理论产量，85％)。LC-MSm/z388.1(M+1)。
实施例167
如下制备(Z)-5-((2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。
2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯
给30mL圆底瓶装入2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(0.6g，2.9mmol，1当量)、甲醇(6mL，0.97M)、K2CO3(0.401g，2.9mmol，1当量)，并将反应混合物在65℃下摇动1.5h。在减压下浓缩溶剂，并在EtOAc(25mL)和H2O(25mL)之间分配残余物，用EtOAc(2x20mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗的氯代嘧啶(441mg，588mg理论产量，75％)，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯
给8mL圆底瓶装入2-氯嘧啶(150mg，0.74mmol，1.5当量)、甲醇(1.5mL，0.49M)、(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(159mg，0.49mmol，1当量)、DIPEA(258μL，0.99mmol，2当量)，并将反应混合物在65℃下摇动3h。在减压下浓缩溶剂，并在EtOAc(25mL)和饱和NaHCO3(10mL)之间分配残余物。有机层经Na2SO4干燥，并在减压下干燥，得到粗产物。使用Biotage(SiO2，10g筒，己烷/EtOAc95∶5至40∶60)进行纯化，得到期望的嘧啶中间体，为白色固体(219mg，281mg理论产量，78％)。
((1-(4-甲酰基-6-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯给50mL2-颈圆底烧瓶装入甲基酯中间体(150mg，0.39mmol，1当量)、CH2Cl2(2mL，0.195M)，然后在-78℃下在4分钟内加入在CH2Cl2中的1MDIBAL-H(0.59mL，0.59mmol，1.5当量)。然后将反应物在-78℃下搅拌1.5h，并在-78℃和室温之间搅拌1.5h。LC-MS显示大部分是原料，所以将反应混合物重新冷却至-78℃，并加入DIBAL-H(0.8mL，0.8mmol，2当量)。LC-MS显示大部分是原料。将反应混合物在-20℃下储存3天。将反应混合物冷却至-78℃，并在5min时段内用在己烷中的1MDIBAL-H(0.59mL，0.59mmol，1当量)处理，这产生白色沉淀物。在2.5h后，在-78℃下在15分钟时段内加入另外当量的DiBAL-H(1M在己烷中，0.59mL)。在35min以后，用甲醇(1mL)在-78℃下猝灭反应。在减压下浓缩溶剂，并在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)之间分配残余物。有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩溶剂，得到粗产物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
(Z)-((1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
给8mL圆底瓶装入粗醛(0.2mmol，估测值)、乙醇(2mL)、噻唑烷-2，4-二酮(23mg，0.2mmol，1当量)、三乙胺(56μL，0.4mmol，2当量)，用氩净化，并将反应混合物在80℃下摇动24h。使用Biotage(SiO2，10g筒，CH2Cl2/MeOH99∶1至94∶6)纯化粗混合物，得到113mg部分地纯化的产物。使用反相HPLC(甲醇/水10-90％，0.4％TFA，3份相同注射)重新纯化样品，得到纯的产物，为TFA盐(47.3mg，225mg理论产量，21％)。LC-MSm/z450(M+1)。
(Z)-5-((2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
给8mL圆底瓶装入MeO-嘧啶boc保护的胺(47.3mg，105μmol，1当量)、CH2Cl2(1.3mL，0.08M)、TFA(0.5mL，6.5mmol，62当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下浓缩溶剂，并将残余物重新溶解于DMSO(0.9mL)中，通过反相HPLC(含有0.4％TFA的甲醇/水，10-90％方法，2次各注射500μL)进行纯化，得到化合物，为TFA盐(43.9mg，48.8mg理论产量，90％)。LC-MSm/z350.1(M+1)。
实施例168
合成的吡啶类似物
如下制备(Z)-5-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。
给30mL圆底瓶装入噻唑烷-2，4-二酮(300mg，2.56mmol，1当量)、甲苯(5mL，0.5M)、6-溴代吡啶甲醛(477mg，2.56mmol，1当量)、冰醋酸(22μL，0.256mmol，0.1当量)、哌啶(25μL，0.256mmol，0.1当量)，用氩净化，并在125℃下在摇动下加热。加热16h以后，吸出黄色反应溶液，留下固体沉淀物。用丙酮(3x5mL)洗涤沉淀物，并在高真空下干燥，得到期望的产物，为固体(439mg，731mg理论产量，60％)，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
给2打兰圆底瓶装入(Z)-5-((6-溴代吡啶-2-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(60mg，0.210mmol，1当量)、DMSO(1mL，0.08M)、二异丙基乙胺(34μL，0.2mmol，1当量)和哌啶(21μL，0.21mmol，1当量)，将反应物在摇动下在110℃下加热24h。在减压下(GenvacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，使用反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分，得到(Z)-5-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(7.9mg，60.9mg理论产量，12.9％)。LC-MSm/z290.1(M+1)。
实施例169
合成的还原胺化类似物
一般还原胺化方法：给2打兰圆底瓶装入使用一般置换方法、随后进行一般的TFA去保护操作制备的粗胺/TFA盐(0.115mmol)、DCE(2mL)、DIPEA(6当量，0.690mmol)、DMF(1mL)、醛(1当量，0.115mmol)，并将反应混合物在室温下摇动1h。然后用NaBH(OAc)3(2.5当量，0.230mmol)处理反应混合物，并将反应物在室温下摇动16h。然后用DCE(2mL)和NaHCO3(2mL)稀释反应混合物。用DCE(2x2mL)回萃取水层，并在减压下(GenevacHT-4)浓缩合并的有机层，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，使用反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分，得到纯产物，为TFA盐。
实施例170
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(16.1mg，47mg理论产量，34.3％)。LC-MSm/z448.5(M+1)。
实施例171
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和3-氯苯甲醛，制备(Z)-5-((2-((2-((3-氯苄基)氨基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5.6mg，40.9mg理论产量，13.7％)。LC-MSm/z390.8(M+1)。
实施例172
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-(((吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(8.5mg，71.8mg理论产量，11.8％)。LC-MSm/z411.5(M+1)。
实施例173
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和吡啶甲醛，制备(S，Z)-5-((2-((1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(2.6mg，34.7mg理论产量，7.1％)。LC-MSm/z397.1(M+1)。
实施例174
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-甲基吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(10.4mg，74.3mg理论产量，14％)。LC-MSm/z425.5(M+1)。
实施例175
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-甲基吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((双((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(2.5mg，92.6mg理论产量，2.7％)。LC-MSm/z530.6(M+1)。
实施例176
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和烟醛，制备(Z)-5-((2-(4-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(5.3mg，71.8mg理论产量，7.4％)。LC-MSm/z411.5(M+1)。
实施例177
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和异烟醛，制备(Z)-5-((2-(4-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4.1mg，71.8mg理论产量，5.7％)。LC-MSm/z411.5(M+1)。
实施例178
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和喹啉-2-甲醛，制备(S，Z)-5-((2-((1-(喹啉-2-基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(2.2mg，78mg理论产量，2.8％)。LC-MSm/z447.5(M+1)。
实施例179
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和异喹啉-3-甲醛，制备(S，Z)-5-((2-((1-(异喹啉-3-基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(1.5mg，78mg理论产量，1.9％)。LC-MSm/z447.5(M+1)。
实施例180
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和喹啉-2-甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-(((喹啉-2-基甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(3.8mg，81mg理论产量，4.7％)。LC-MSm/z461.5(M+1)。
实施例181
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和2-甲基喹啉-4-甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((2-甲基喹啉-4-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(35.1mg，56.5mg理论产量，62.2％)。LC-MSm/z475.5(M+1)。
实施例182
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和异喹啉-1-甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-(((异喹啉-1-基甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(35.1mg，43.8mg理论产量，80％)。LC-MSm/z461.5(M+1)。
实施例183
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-甲氧基吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(37.5mg，52.4mg理论产量，71.5％)。LC-MSm/z441.5(M+1)。
实施例184
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和5-(三氟甲基)吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(23mg，56.9mg理论产量，40.4％)。LC-MSm/z479.5(M+1)。
实施例185
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-氟吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(29.3mg，51mg理论产量，57.5％)。LC-MSm/z429.5(M+1)。
实施例186
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(40.1mg，47mg理论产量，80％)。LC-MSm/z495.5(M+1)。
实施例187
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和3-(三氟甲基)吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(44mg，45.5mg理论产量，97％)。LC-MSm/z479.5(M+1)。
实施例188
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和3-氟吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(42.5mg，40.7mg理论产量，104％)。LC-MSm/z429.5(M+1)。
实施例189
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和8-甲氧基喹啉-2-甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((8-甲氧基喹啉-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(35.5mg，46.6mg理论产量，76％)。LC-MSm/z491.5(M+1)。
实施例190
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和8-氟喹啉-2-甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((8-氟喹啉-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(28.5mg，45.5mg理论产量，62.7％)。LC-MSm/z479.5(M+1)。
实施例191
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-氟喹啉-2-甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((6-氟喹啉-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(32.7mg，45.5mg理论产量，71.9％)。LC-MSm/z479.5(M+1)。
实施例192
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和2-氯异烟醛，制备(Z)-5-((2-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(19.6mg，42.3mg理论产量，46.4％)。LC-MSm/z445.5(M+1)。
实施例193
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和5-氟吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(7.9mg，40.7mg理论产量，19.4％)。LC-MSm/z429.5(M+1)。
实施例194
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和喹啉-4-甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-(((喹啉-4-基甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(24.6mg，43.8mg理论产量，56.2％)。LC-MSm/z461.5(M+1)。
实施例195
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和1，8-萘啶-2-甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((1，8-萘啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(6.9mg，43.8mg理论产量，15.7％)。LC-MSm/z462.5(M+1)。
实施例196
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和喹啉-2-甲醛，制备(S，Z)-5-((2-(3-((喹啉-2-基甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(30.9mg，54.9mg理论产量，56.3％)。LC-MSm/z447.2(M+1)。
实施例197
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-氟喹啉-2-甲醛，制备(S，Z)-5-((2-(3-(((6-氟喹啉-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(26.7mg，57.1mg理论产量，46.7％)。LC-MSm/z465.5(M+1)。
实施例198
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和8-甲氧基喹啉-2-甲醛，制备(S，Z)-5-((2-(3-(((8-甲氧基喹啉-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(16.4mg，58.6mg理论产量，28％)。LC-MSm/z477.5(M+1)。
实施例199
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和喹啉-2-甲醛，制备(R，Z)-5-((2-(3-((喹啉-2-基甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(24.9mg，54.9mg理论产量，45.3％)。LC-MSm/z447.5(M+1)。
实施例200
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-氟喹啉-2-甲醛，制备(R，Z)-5-((2-(3-(((6-氟喹啉-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(24.1mg，57.1mg理论产量，42.2％)。LC-MSm/z465.5(M+1)。
实施例201
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和8-甲氧基喹啉-2-甲醛，制备(R，Z)-5-((2-(3-(((8-甲氧基喹啉-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(15.5mg，58.6mg理论产量，26.4％)。LC-MSm/z477.5(M+1)。
实施例202
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和2-甲基喹啉-4-甲醛，制备(R，Z)-5-((2-(3-(((2-甲基喹啉-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(25mg，56.6mg理论产量，44.1％)。LC-MSm/z461.5(M+1)。
实施例203
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和2-甲基喹啉-4-甲醛，制备(S，Z)-5-((2-(3-(((2-甲基喹啉-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(30mg，56.6mg理论产量，53％)。LC-MSm/z461.5(M+1)。
实施例204
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-(4-氟苯基)吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(26.5mg，36.3mg理论产量，72.9％)。LC-MSm/z505.5(M+1)。
实施例205
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-(噻吩-2-基)吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((6-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(15.2mg，35.5mg理论产量，42.9％)。LC-MSm/z493.5(M+1)。
实施例206
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((6-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(25.8mg，38.2mg理论产量，67.5％)。LC-MSm/z531.5(M+1)。
实施例207
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和6-(噻吩-3-基)吡啶甲醛，制备(Z)-5-((2-(4-((((6-(噻吩-3-基)吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(32.5mg，35.5mg理论产量，92％)。LC-MSm/z493.5(M+1)。
实施例208
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和2-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，随后进行一般的TFA去保护操作，制备(Z)-5-((2-(4-(((氮杂环丁烷-2-基甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(15.2mg，68mg理论产量，22.4％)。LC-MSm/z389.5(M+1)。
实施例209
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，随后进行一般的TFA去保护操作，制备(Z)-5-((2-(4-(((吡咯烷-3-基甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(17.1mg，70.4mg理论产量，24％)。LC-MSm/z403.5(M+1)。
实施例210
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，随后进行一般的TFA去保护操作，制备(Z)-5-((2-(((3S)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(2.7mg，34.0mg理论产量，7.9％)。LC-MSm/z389.2(M+1)。
实施例211
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯，随后进行一般的TFA去保护操作，制备(Z)-5-((2-(4-(((哌啶-3-基甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(26.5mg，72.9mg理论产量，36.4％)。LC-MSm/z417.2(M+1)。
实施例212
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和2-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，随后进行一般的TFA去保护操作，制备(Z)-5-((2-(((3S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(2.2mg，32.8mg理论产量，6.0％)。LC-MSm/z375.2(M+1)。
实施例213
使用一般的还原胺化操作(实施例169)和3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯，随后进行一般的TFA去保护操作，制备(Z)-5-((2-(((3S)-1-(哌啶-3-基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(4.5mg，35.3mg理论产量，11.9％)。LC-MSm/z403.2(M+1)。
实施例214
一般的反向还原胺化操作：给2打兰圆底瓶装入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7mmol)、胺(1当量，0.7mmol)、DCE(3mL)，并在室温下摇动1h。然后用NaBH(OAc)3(2当量，1.4mmol)处理反应混合物，并在室温下摇动16h。然后用饱和NaHCO3(3mL)洗涤反应混合物，并用DCE(2x2mL)回萃取水层。在减压下(GenevacHT-4)浓缩合并的有机层，并使用MeOH/H2O梯度，使用TFA作为改性剂，通过HPLC纯化粗残余物。用DCE(3mL)、TFA(0.5mL)处理得到的Boc-保护的哌啶类似物，并在室温下摇动2h。在减压下(GenevacHT-4)浓缩反应混合物，并不经进一步纯化地用于一般置换方法中。
实施例215
使用一般的反向还原胺化操作(实施例214)和吡啶-3-胺，制备(Z)-5-((2-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(15.5mg，41.7mg理论产量，37.2％)。LC-MSm/z397.5(M+1)。
实施例216
使用一般的反向还原胺化操作(实施例214)和4-吗啉代苯胺，制备(Z)-5-((2-(4-(((4-吗啉代苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(12.5mg，50.5mg理论产量，24.7％)。LC-MSm/z481.5(M+1)。
实施例217
使用一般的反向还原胺化操作(实施例214)和吡啶-2-胺，制备(Z)-5-((2-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(21.2mg，41.7mg理论产量，50.9％)。LC-MSm/z397.5(M+1)。
实施例218
使用一般的反向还原胺化操作(实施例214)和(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺，制备(Z)-5-((2-(4-((((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(8mg，42.7mg理论产量，18.7％)。LC-MSm/z450.5(M+1)。
实施例219
使用一般的反向还原胺化操作(实施例214)和喹啉-2-胺，制备(Z)-5-((2-(4-((喹啉-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(21.2mg，128mg理论产量，16.53％)。LC-MSm/z447.5(M+1)。
实施例220
如下制备(Z)-N-(1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-羧酰胺。
给2打兰圆底瓶装入使用一般置换方法、随后进行一般的TFA去保护操作制备的(Z)-5-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(25mg，0.065mmol)、DCM(1mL)、呋喃-2-碳酰氯(8μL，0.082mmol，1.3当量)和吡啶(0.040mL，0.491mmol，7.5当量)。将反应混合物在室温下摇动16h，在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分，得到标题化合物(2.7mg，33.1mg理论产量，8.2％)。LC-MSm/z386.1(M+1)。
实施例221
如下制备(Z)-5-((2-(4-(呋喃-2-羰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。
给2打兰圆底瓶装入使用一般置换方法、随后进行一般的TFA去保护操作制备的(Z)-5-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(25mg，0.062mmol)、DCM(1mL)、呋喃-2-碳酰氯(8.07μL，0.062mmol，1当量)和吡啶(0.040mL，0.491mmol，8当量)。将反应混合物在室温下摇动16h，在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分，得到标题化合物(1.9mg，32.7mg理论产量，5.8％)。LC-MSm/z400.1(M+1)。
实施例222
如下制备(Z)-N-((1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡嗪-2-羧酰胺。
给2打兰圆底瓶装入使用一般置换方法、随后进行一般的TFA去保护操作制备的(Z)-5-((2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(56mg，0.175mmol)、DCM(3mL)、吡嗪-2-碳酰氯(25mg，0.175mmol，1当量)和吡啶(0.120mL，1.47mmol，8.4当量)。将反应混合物在室温下摇动16h，在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分，得到标题化合物(4.9mg，74.5mg理论产量，6.6％)。LC-MSm/z426.5(M+1)。
实施例223
如下制备(Z)-N-((1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
给2打兰圆底瓶装入使用一般置换方法、随后进行一般的TFA去保护操作制备的(Z)-5-((2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(56mg，0.175mmol)、DCM(3mL)、2，2，2-三氟乙酰氯(23mg，0.175mmol，1当量)和吡啶(0.120mL，1.47mmol，8.4当量)。将反应混合物在室温下摇动16h，在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分，得到标题化合物(6.5mg，72.7mg理论产量，8.9％)。LC-MSm/z416.1(M+1)。
实施例224
如下制备(S，Z)-5-((2-((1-(吡嗪-2-羰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。
给2打兰圆底瓶装入使用一般置换方法、随后进行一般的TFA去保护操作制备的(S，Z)-5-((2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(27mg，0.088mmol)、DCM(2mL)、吡嗪-2-碳酰氯(12.5mg，0.088mmol，1当量)和吡啶(0.080mL，0.982mmol，11当量)。将反应混合物在室温下摇动16h，在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分，得到标题化合物(2.6mg，36.1mg理论产量，6.4％)。LC-MSm/z412.1(M+1)。
实施例225
如下制备(Z)-3-氨基-3-(1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)丙酰胺。
给2打兰圆底瓶装入使用一般置换方法制备的(Z)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙酸(25mg，0.052mmol)、DMF(1mL)、DIPEA(34.9μL，0.209mmol，4当量)和(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(7.85μL，0.052mmol，1当量)。将反应混合物摇动20分钟，然后加入HBTU(29.8mg，0.079mmol，1.5当量)，并将反应混合物在室温下摇动3h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并用水(2x1mL)洗涤得到的固体，在高真空下干燥，得到20mg(Z)-(1-(1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-氧代-3-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，34.1mg理论产量，58.7％)。
给2打兰圆底瓶装入(Z)-(1-(1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-氧代-3-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.031mmol)、DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温下摇动16h。在减压下(GenevacHT-4)去除溶剂，并使用乙腈/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分，得到标题化合物(15.6mg，16.9mg理论产量，92％)。LC-MSm/z551.2(M+1)
实施例226
如下制备(Z)-2-(((1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲基酯。
如下制备2-((哌啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯：给40mL圆底瓶装入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.76mmol，1.1当量)、乙腈(4mL)、DiPEA(2.37mmol，1.5当量)、2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(1.58mmol，1当量)，然后在85℃下摇动72h。在减压下浓缩反应混合物，并使用Biotage和10-50％EtOAc/己烷梯度，在SiO2上纯化，得到期望的受保护的胺(233mg，552mg理论产量，42％)。使用一般的TFA去保护操作，制备2-((哌啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯，并直接地用于一般置换方法中，得到标题化合物(4mg，73.4mg理论产量，5％)。LC-MSm/z456.1(M+1)。
实施例227
使用与在实施例226的合成中使用的方法类似的方法，制备(Z)-5-((2-(4-((咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮，得到标题化合物(12.2mg，45.9mg理论产量，26.6％)。LC-MSm/z437.5(M+1)。
实施例228
使用与在实施例226的合成中使用的方法类似的方法，制备(Z)-5-((2-(4-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮，得到标题化合物(21.4mg，45.8mg理论产量，46.7％)。LC-MSm/z436.5(M+1)。
实施例229
使用与在实施例226的合成中使用的方法类似的方法，制备(Z)-5-((2-(4-(((7H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮，得到标题化合物(12.7mg，41.6mg理论产量，30.6％)。LC-MSm/z438.5(M+1)。
实施例230
用于制备磺酰胺的一般方法：给2打兰圆底瓶装入在0.5mLDMF中的适当的磺酰氯(0.072mmol，1当量)，然后用使用一般置换方法、随后进行一般的TFA去保护操作制备的适当的胺中间体(0.072mmol，1当量)的溶液、DIPEA(0.288mmol，4当量)和1mLDMF小心地处理。然后在室温下摇动反应混合物过夜。在2mLDCE和1mL饱和NaHCO3之间分配反应混合物，并用DCE(2x2mL)萃取水层。在减压下(GenevacHT-4)浓缩合并的有机层，并使用乙腈/水或甲醇/水梯度，使用三氟醋酸作为改性剂，通过反相HPLC(MS触发的级分收集)纯化粗残余物。然后在减压下(GenevacHT-4)浓缩纯级分，得到磺酰胺类似物。
实施例231
使用与在实施例230中描述的一般方法类似的方法，制备(Z)-N-((1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)萘-2-磺酰胺，得到标题化合物(7.7mg，36.7mg理论产量，21％)。LC-MSm/z510.5(M+1)。
实施例232
使用与在实施例230中描述的一般方法类似的方法，制备(Z)-N-((1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-6-甲氧基萘-2-磺酰胺，得到标题化合物(15.2mg，38.9mg理论产量，39.1％)。LC-MSm/z540.5(M+1)。
实施例233
使用与在实施例230中描述的一般方法类似的方法，制备(Z)-5-氯-N-((1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)萘-2-磺酰胺，得到标题化合物(9.2mg，39.2mg理论产量，23.5％)。LC-MSm/z545(M+1)。
实施例234
使用与在实施例230中描述的一般方法类似的方法，制备(Z)-N-((1-(4-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺，得到标题化合物(13.2mg，36.9mg理论产量，35.8％)。LC-MSm/z513.5(M+1)。
实施例235
CK1γ1(h)、CK1γ2(h)、CK1γ3(h)、CK1δ(h)和CK1(y)的激酶活性筛选方法：由MilliporeUKLtd执行激酶筛选。激酶稀释缓冲液组成：20mMMOPS、1mMEDTA、0.01％苄泽35(Brij-35)、5％甘油、0.1％b-巯基乙醇、1mg/mLBSA。
表4：在15μM的KM内的激酶试验ATP浓度
激酶 KM(μM)
CK1γ1(h) 15
CK1γ2(h) 10
CK1γ3(h) 10
CK1δ(h) 70
CK1(y) 45
以25μL的最终反应体积，与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、200μMKRRRALS(p)VASLPGL(SEQIDNO：1)、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活约500cpm/pmol，浓度视需要而定)一起温育目标化合物(在期望的浓度)和适当的激酶(5-10mU)。通过加入MgATP混合物，开始反应。在室温下温育40分钟以后，通过加入5μL3％磷酸溶液，停止反应。然后将10μL反应混合物印迹在P30filtermat上；并在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，并在甲醇中洗涤1次，然后干燥，并闪烁计数。在表5中提供了几种化合物的估测的IC50值。
表5：估测的IC50值
在图1-40中描述了随着化合物浓度而变化的激酶相对活性。
在表6中示出了CK1的其它IC50：
表6：CK1IC50值(nM)
ID CK1γ1 CK1γ2IC50 CK1γ3
10189 645
10190 519
10196 63
10197 12
10202 529 102 700
10204 110
10205 127 38 131
10206 1254 77 566
10216 48
在表7中示出了其它％活性数据。
表7.不同化合物的％活性
实施例236
由MilliporeUKLtd执行PIM激酶试验。在表8中总结了IC50数据，在表9中总结了活性百分比数据。
表8：PIM激酶IC50值
表9：在不同浓度的PIM激酶活性百分比
在表10和11中描述了10微摩尔(μM)的化合物4981和4991的其它活性百分比数据。
表10：在10μM的％活性
ID GSK3β(h) Pim-1(h) Pim-2(h) Pim-3(h) VRK2(h)
4981 93 50 29 57 103
4991 66 20 15 73 103
表11.
PI3激酶 4981 4991
PI3(p110β/p85α)(h) 99 88
PI3(p120γ)(h) 85 61
PI3(p110δ/p85α)(h) 86 45
PI3(p110α/p85α)(m) 83 46
PI3(p110β/p65α)(m) 84 46
PI3(p110α(E545K)/p85α)(m) 75 51
PI3(p110α(H1047R)/p85α)(m) 76 22
PI3(p110β/p85β)(m) 99 86
PI3(p110β/p85α)(m) 95 85
PI3(p110δ/p85α)(m) 85 57
PI3(p110α(E542K)/p85α)(h) 82 52
PI3KC2α(h) 90 84
实施例237：细胞增殖研究
PC-3细胞的抑制：
细胞：PC-3细胞，ATCC传代未知，没有支原体(Mycoplasma)。
培养基：补充了10％胎牛血清(Hyclone目录号SH30396.03)的DMEM培养基(GIBCO目录号11995073)。
接种：将3,000细胞/孔(100μL)接种到96孔平板中，在控湿的5％C02气氛下在37℃下培养过夜。
处理：首先在培养基中稀释测试化合物333倍。将50微升(50μL)稀释的化合物加入每个孔中(即，另外的3倍稀释液)。测试化合物的终浓度是10μM。阳性对照(吉西他滨，也将50μL加入每个孔中)的终浓度示出在图41中。在加入测试化合物以后，将细胞培养72小时。
MTS：将20μLMTS溶液(Promega目录号G5430)加入每个孔中，并温育4小时。
计算：抑制百分比＝(AVE零对照-AVE化合物)/AVE零对照*100。
结果示出在表12中：
表12.
实施例238：细胞增殖研究
OVCAR-3细胞的抑制
细胞：OVCAR-3细胞，ATCC第4代，没有支原体。
培养基：补充了10％胎牛血清(Hyclone目录号SH30396.03)的RPMI-1640培养基(GIBCO目录号22400121)。
接种：将2,000细胞/孔(100μL)接种到96孔平板中，在控湿的5％C02气氛下在37℃下培养过夜。
处理：首先在培养基中稀释测试化合物333倍。将50微升(50μL)稀释的化合物加入每个孔中(即，另外的3倍稀释液)。测试化合物的终浓度是10μM。阳性对照(吉西他滨，也将50μL加入每个孔中)的终浓度示出在图42中。在加入测试化合物以后，将细胞培养72小时。
MTS：将20μLMTS溶液(Promega目录号G5430)加入每个孔中，并温育4小时。
计算：抑制百分比＝(AVE零对照-AVE化合物)/AVE零对照*100。
结果示出在表13中：
表13.
实施例239：细胞增殖研究
LNCaP细胞的抑制
细胞：LNCaP，ATCC代数未知，没有支原体。
培养基：补充了10％胎牛血清(Hyclone目录号SH30396.03)的RPMI-1640培养基(GIBCO目录号22400121)。
接种：将3,000细胞/孔(100μL)接种到96孔平板中，在控湿的5％CO2气氛下在37℃下培养过夜。
处理：首先在培养基中稀释测试化合物333倍。将50微升(50μL)稀释的化合物加入每个孔中(即，另外的3倍稀释液)。测试化合物的终浓度是10μM。阳性对照(吉西他滨，也将50μL加入每个孔中)的终浓度示出在图43中。在加入测试化合物以后，将细胞培养72小时。
MTS：将20μLMTS溶液(Promega目录号G5430)加入每个孔中，并温育4小时。
计算：抑制百分比＝(AVE零对照-AVE化合物)/AVE零对照*100。
结果示出在表14中：
表14.
实施例240：细胞增殖研究
Jurkat细胞的抑制
细胞：Jurkat细胞，ATCC代数未知，没有支原体。
培养基：补充了10％胎牛血清(Hyclone目录号SH30396.03)的RPMI-1640培养基(GIBCO目录号22400121)。
接种：将5,000细胞/孔(100μL)接种到96孔平板中，在控湿的5％C02气氛下在37℃下培养过夜。
处理：首先在培养基中稀释测试化合物333倍。将50微升(50μL)稀释的化合物加入每个孔中(即，另外的3倍稀释液)。测试化合物的终浓度是10μM。阳性对照(吉西他滨，也将50μL加入每个孔中)的终浓度示出在图44中。在加入测试化合物以后，将细胞培养72小时。
MTS：将20μLMTS溶液(Promega目录号G5430)加入每个孔中，并温育4小时。
计算：抑制百分比＝(AVE零对照-AVE化合物)/AVE零对照*100。
结果示出在表15中：
表15.
实施例241：细胞增殖研究
MDA-MB-468细胞的抑制
细胞：MDA-MB-468细胞，ATCC代数未知，没有支原体。
培养基：补充了10％胎牛血清(Hyclone目录号SH30396.03)的RPMI-1640培养基(GIBCO目录号22400121)。
接种：将2,000细胞/孔(100μL)接种到96孔平板中，在控湿的5％CO2气氛下在37℃下培养过夜。
处理：首先在培养基中稀释测试化合物333倍。将50微升(50μL)稀释的化合物加入每个孔中(即，另外的3倍稀释液)。测试化合物的终浓度是10μM。阳性对照(吉西他滨，也将50μL加入每个孔中)的终浓度示出在图45中。在加入测试化合物以后，将细胞培养72小时。
MTS：将20μLMTS溶液(Promega目录号G5430)加入每个孔中，并温育4小时。
计算：抑制百分比＝(AVE零对照-AVE化合物)/AVE零对照*100。
结果示出在表16中：
表16.
实施例242：细胞增殖研究
HCT116细胞的抑制
细胞：HCT116细胞，ATCC代数未知，没有支原体。
培养基：补充了10％胎牛血清(Hyclone目录号SH30396.03)的DMEM培养基(GIBCO目录号11995073)。
接种：将750细胞/孔(100μL)接种到96孔平板中，在控湿的5％CO2气氛下在37℃下培养过夜。
处理：首先在培养基中稀释测试化合物333倍。将50微升(50μL)稀释的化合物加入每个孔中(即，另外的3倍稀释液)。测试化合物的终浓度是10μM。阳性对照(吉西他滨，也将50μL加入每个孔中)的终浓度示出在图46中。在加入测试化合物以后，将细胞培养72小时。
MTS：将20μLMTS溶液(Promega目录号G5430)加入每个孔中，并温育4小时。
测量：使用MDSpectramaxPlus384分光光度计，测量在490nm处的吸光度。
计算：抑制百分比＝(AVE零对照-AVE化合物)/AVE零对照*100。
结果示出在表17中：
表17.
实施例243：细胞增殖研究
A549细胞的抑制
细胞：A549细胞，ATCC代数未知，没有支原体。
培养基：补充了10％胎牛血清(Hyclone目录号SH30396.03)的DMEM培养基(GIBCO目录号11995073)。
接种：将750细胞/孔(100μL)接种到96孔平板中，在控湿的5％CO2气氛下在37℃下培养过夜。
处理：首先在培养基中稀释测试化合物333倍。将50微升(50μL)稀释的化合物加入每个孔中(即，另外的3倍稀释液)。测试化合物的终浓度是10μM。阳性对照(吉西他滨，也将50μL加入每个孔中)的终浓度示出在图47中。在加入测试化合物以后，将细胞培养72小时。
MTS：将20μLMTS溶液(Promega目录号G5430)加入每个孔中，并温育4小时。
测量：使用MDSpectramaxPlus384分光光度计，测量在490nm处的吸光度。
计算：抑制百分比＝(AVE零对照-AVE化合物)/AVE零对照*100。
结果示出在表18中：
表18.
实施例244：细胞增殖研究
DU145细胞的抑制
细胞：DU145细胞，ATCC代数未知，没有支原体。
培养基：补充了10％胎牛血清(Hyclone目录号SH30396.03)的DMEM培养基(GIBCO目录号11995073)。
接种：将750细胞/孔(100μL)接种到96孔平板中，在控湿的5％CO2气氛下在37℃下培养过夜。
处理：首先在培养基中稀释测试化合物333倍。将50微升(50μL)稀释的化合物加入每个孔中(即，另外的3倍稀释液)。测试化合物的终浓度是10μM。阳性对照(吉西他滨，也将50μL加入每个孔中)的终浓度示出在图48中。在加入测试化合物以后，将细胞培养72小时。
MTS：将20μLMTS溶液(Promega目录号G5430)加入每个孔中，并温育4小时。
测量：使用MDSpectramaxPlus384分光光度计，测量在490nm处的吸光度。
计算：抑制百分比＝(AVE零对照-AVE化合物)/AVE零对照*100。
结果示出在表19中：
表19.
实施例245：细胞增殖研究
HCC1954细胞的抑制
细胞：DU145细胞，ATCC代数未知，没有支原体。
培养基：补充了10％胎牛血清(Hyclone目录号SH30396.03)的RPMI-1640培养基(GIBCO目录号22400121)。
接种：将2,000细胞/孔(100μL)接种到96孔平板中，在控湿的5％CO2气氛下在37℃下培养过夜。
处理：首先在培养基中稀释测试化合物333倍。将50微升(50μL)稀释的化合物加入每个孔中(即，另外的3倍稀释液)。测试化合物的终浓度是10μM。阳性对照(索拉非尼，也将50μL加入每个孔中)的终浓度示出在图49中。在加入测试化合物以后，将细胞培养72小时。
MTS：将20μLMTS溶液(Promega目录号G5430)加入每个孔中，并温育4小时。
测量：使用MDSpectramaxPlus384分光光度计，测量在490nm处的吸光度。
计算：抑制百分比＝(AVE零对照-AVE化合物)/AVE零对照*100。
结果示出在表20中：
表20.
实施例246：细胞增殖研究
Caco-2细胞的抑制
细胞：Caco-2细胞，ATCC第109代，没有支原体。
培养基：补充了10％胎牛血清(Hyclone目录号SH30396.03)的DMEM培养基(GIBCO目录号11995073)。
接种：将3,000细胞/孔(100μL)接种到96孔平板中，在控湿的5％CO2气氛下在37℃下培养过夜。
处理：首先在培养基中稀释测试化合物333倍。将50微升(50μL)稀释的化合物加入每个孔中(即，另外的3倍稀释液)。测试化合物的终浓度是10μM。阳性对照(索拉非尼，也将50μL加入每个孔中)的终浓度示出在图50中。在加入测试化合物以后，将细胞培养72小时。
MTS：将20μLMTS溶液(Promega目录号G5430)加入每个孔中，并温育4小时。
测量：使用MDSpectramaxPlus384分光光度计，测量在490nm处的吸光度。
计算：抑制百分比＝(AVE零对照-AVE化合物)/AVE零对照*100。
结果示出在表21中：
表21.
实施例247
化合物4991对3种癌细胞系的IC50测定
由CrownBiosciences执行其它细胞抑制研究。材料描述在表22中。
表22：
化合物4991与顺铂相比的剂量响应曲线以及计算的IC50值示出在图51-53中。
实施例248
PAMPA以及人和大鼠肝脏微粒体的稳定性的体外ADME试验。
使用在表22中总结的通用梯度HPLC和MS方法，分析化合物4981、4985、4991和4999。
表23.HPLC条件
使用化合物4981、4985、4991和4999，进行平行的人工膜通透性试验(PAMPA)。在试验中的目标浓度是10μM，通过在PBS(pH7.4)中稀释(1000倍)在DMSO中的10mM储备溶液来制备。最终的DMSO浓度是0.1％。将10μM溶液(300μL)加入在供体板中的孔中。将接受板(其每个孔含有200μLPBS,pH7.4)放入供体板中，将组合装置在环境温度下温育5小时。在温育时段结束时，分离板，并通过LC/MS/MS测定每种溶液中的化合物浓度。一式三份地进行试验。使用***和维拉帕米作为参照化合物。使用下述的方程式，计算每种化合物的通透性Pe和质量保留R，结果总结在表17中。***和维拉帕米的结果与历史数据相一致。
P e = - l n [ 1 - C A ( t ) / C E ] × 10 7 A × ( 1 / V D + 1 / V A ) × t
R = 1 - C D ( t ) V D + C A ( t ) V A C 0 V D
其中：
C0是供体孔中的初始浓度(μM)
CD(t)是温育后供体孔中的浓度(μM)
CA(t)是温育后受体孔中的浓度(μM)
VD是供体孔中的体积(0.3mL)
VA是受体孔中的体积(0.2mL)
CE是(CD(t)VD+CA(t)VA)/(VD+VA)
A是过滤面积(0.3cm2)
t是温育时间(18,000s)。
表24：PAMPA试验数据总结.
化合物 通透性Pe(nm/s) 质量保留R(％)
4981 6.0 0
4985 125 20
4991 99 0
4999 48 35
维拉帕米 75 20
*** 9.0 9
使用4981、4985、4991和4999在人和大鼠(Sprague-Dawley)中进行肝脏微粒体试验。使用0.4(人)和0.2mg/mL(大鼠)的蛋白浓度，其含有NADPH再生辅因子***(2.6mMNADP+、6.6mM葡萄糖-6-磷酸、0.8U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和6.6mM氯化镁)。将每种化合物的100μM20％DMSO/80％乙腈工作储备液稀释100倍，得到1μM化合物/1％最终有机反应物浓度。去除在0和60分钟的时间点。在每个时间点，将100μL温育悬浮液加入200μL含有内部标准品(甲苯磺丁脲)的乙腈中，随后在3,220相对离心力(rcf)离心10分钟。取出200μL得到的上清液，在氮下干燥，并在50％甲醇中的100μL2mM乙酸铵、0.1％甲酸中重构，然后通过LC/MS/MS进行分析。使用睾酮和***作为参照化合物。表25总结了结果。睾酮和***的结果与历史数据相一致。
表25：肝脏微粒体的稳定性总结
使用的材料总结在表26中。
表26：材料
LC/MS装置：
色谱仪：ShimadzuLC-20AD
自动采样器：CTCHTSPAL
MS：API4000
软件***：分析家软件(AnalystSoftware)，1.4.2版。
实施例249
选择的细胞增殖抑制数据
细胞系：
除了特别地表示的那些以外，在补充了10％FBS的培养基中，在37℃的温度、5％CO2和95％湿度下培养所有细胞。所有培养基购自GIBCO(USA，IMDM目录号12200-036；RPMI培养基1640目录号31800-022；2-巯基乙醇目录号21985-023)。
试剂：
CellTiterAQueousMTS试剂粉(目录号：G1112，Promega。在4℃下避光储存干燥的MTS试剂粉。)
吩嗪甲硫酸酯(PMS)(产品号：P9625，SIGMA。在4℃下避光储存干燥的PMS粉。)
PMS溶液的制备：
通过0.2μm过滤器，将在DPBS中的0.92mg/mLPMS过滤除菌到无菌的、避光的容器中。在-20℃下储存。
MTS溶液的制备：
推荐下述方案，用于制备21mLMTS溶液(足够10个96孔平板)。
a.选择避光的容器，或用箔包裹容器。
b.将21mLDPBS加入容器中。
c.称出42mgMTS试剂粉，并加入DPBS中。
d.在磁力搅拌板上在中等速度下混合15分钟，或直到MTS完全溶解。
e.测量MTS溶液的pH。最佳pH是在pH6.0至6.5之间。如果溶液高于pH6.5，用1NHC1调节至pH6.5。
f.通过0.2μm过滤器，将MTS溶液过滤除菌到无菌的、避光的容器中。
g.在-20℃下避光储存MTS溶液。
MTS/PMS的混合物的制备：
a.为了制备足够1个96孔板(其含有在100μL体积中培养的细胞)的试剂，融化MTS溶液和PMS溶液。完全融化20mL大小的MTS溶液，在室温下需要大约90分钟，或在37℃水浴中需要10分钟。(注：为了方便，在第一次融化产物时，可以将1mL试管的PMS溶液的整个内容物转移至20mL瓶子的MTS溶液中。该混合物在使用之间应当在-20℃下保存。如果在4℃下储存PMS和MTS溶液，在即将加入试验板之前才混合这些溶液。)
b.使用无菌技术，从琥珀色试剂瓶子取出2.0mLMTS溶液，并转移至试管中。
c.将100μLPMS溶液加入2.0mLMTS溶液，然后立即加入含有细胞的培养板中。
d.轻轻涡旋试管，以确保合并的MTS/PMS溶液的完全混合。
装置：
SpectraMAXplus微量培养板分光光度计3011型，MolecularDevicesCorp.(美国加利福尼亚州)；CO2水夹套培养箱，Therma(USA)。倒置显微镜，ChongguangXDS-1B，ChongqingGuangdianCorp.(中国重庆)。
细胞毒性和IC50测定：
1.在对数生长期中，分别收获细胞，并用血球计数器计数。通过锥虫蓝排除测得细胞存活率超过98％。
2.用各自的培养基将细胞浓度调节至2.22×105或1.11×105或5.56×104细胞/mL。
3.将90μL细胞悬浮液加入96孔平板(对于每个细胞浓度，一式三份)中，最终的细胞密度是2×104或1×104或5×103细胞/孔。使用5×103细胞/孔的密度进行第一个试验。测定适当的细胞密度，并根据第一个试验的结果进行调节。
4.次日，用DMSO溶解测试物或阳性药物，作为在20mM浓度下的储备溶液。
5.将10μL药物溶液分配在每个孔中(对于每个药物浓度，一式三份)。
6.将平板培养另外72小时，然后借助于MTS试验进行测量。
7.在即将使用前，制备MTS/PMS溶液。将20μL混合物导入含有100μL培养基的96孔试验板的每个孔中。(最终的反应体积是120μL)。
8.在37℃下在控湿的5％CO2气氛下温育平板1-4小时。
9.使用SpectraMAXPlus微量培养板分光光度计，记录在490nm处的吸光度。
数据分析：
使用GraphPadPrism第5版软件来计算IC50。使用具有S形剂量的非线性回归模型，拟合图形曲线。
结果
结果示出在表27和28中。
表27.IC50值(μM)
实施例 MV4-11 RPMI 8226 NCI-H929
155 12.49 NC 3.964
120 4.054 1.538 2.806
180 10.95 9.135 10.94
9 6.782 16.14 11.54
181 1.199 3.412 4.415
182 2.025 11.87 7.076
183 1/829 9.604 4.603
140 5.514 11.19 8.843
189 4.712 8.324 3.045
191 2.397 6.862 3.264
表28.在30μM化合物的抑制百分比
实施例 MV4-11 RPMI 8226 NCI-H929
155 97.60 53.87 73.72186 -->
120 95.09 76.43 89.78
180 90.71 79.74 100
9 91.08 71.25 91.44
181 96.63 82.15 93.5
182 91.09 90.21 96.52
183 94.36 82.34 98.62
140 94.29 65.26 96.73
189 97.91 99.87 98.51
191 87.43 93.08 93.96
实施例250
表29.当用300nM化合物处理时酶的活性百分比(ATP存在于酶的Km)
实施例 CK1γ2(h) CK1(y) CK2(h) Pim-1(h) Pim-2(h) Pim-3(h)
86 26 102 83 51 105
87 80 38 40 33 56
88 91 102 52 54 102
89 100 82 99 116 110
90 81 38 22 22 62
91 79 57 36 32 102
92 103 99 33 56 47 14
93 108 88 68 54 48 30
94 19 99 98 97 101 90
96 87 90 65 73 44 57
97 83 101 70 49 22 69
98 67 89 59 40 27 39
99 85 96 79 39 6 43
99 81 97 84 47 17 43
100 108 93 45 71 64 48
101 104 97 71 42 46 20
102 101 101 84 94 91 53
103 90 97 73 114 138 99
104 89 99 82 75 72 42
105 94 96 84 101 92 81
106 67 91 47 46 22 44
107 95 97 88 72 56 47
108 79 100 90 49 18 57
109 82 82 59 68 49 57
110 58 94 62 54 31 48187 -->
111 102 104 96 71 60 51
112 98 95 82 92 88 81
113 82 87 64 64 46 40
114 77 88 56 62 36 42
115 55 94 67 50 28 55
116 83 96 61 59 45 57
117 71 91 67 37 16 53
118 98 97 68 45 56 46
119 79 100 33 25 6 48
120 72 87 43 36 43 69
121 81 115 55 74 37 82
122 64 96 71 43 50 68
123 71 99 106 92 94 109
124 92 110 91 89 62 101
125 78 97 45 49 45 69
126 74 89 86 87 81 105
127 94 104 95 77 82 86
128 52 97 86 75 84 99
129 85 87 76 99 87 100
130 96 92 64 94 85 96
131 100 102 56 72 50 71
132 80 94 34 79 64 65
133 82 86 57 98 66 101
134 31 77 57 102 88 118
135 82 99 69 59 48 82
136 36 101 71 80 49 72
137 97 112 106 100 97 97
138 81 112 74 66 46 80
139 87 55 123 42 23 88
140 52 79 26 45 53 48
142 96 103 85 84 87
143 78 79 15 14 3 3
144 103 81 5 25 10 3
145 100 106 105 104 104 85
146 93 93 87 103 82 74
147 93 76 23 33 25 8
148 98 88 42 70 40 25
149 107 108 53 74 40 49188 -->
150 97 97 77 49 29 23
151 95 78 42 38 19 23
152 98 98 64 85 58 39
153 100 88 69 89 85 54
154 98 106 77 45 30 16
155 98 88 74 7 12 5
156 83 99 54 83 68 87
157 63 89 80 53 30 13
158 53 96 96 90 94 115
159 93 95 62 49 22 27
161 101 97 71 31 46 30
162 97 101 73 86 67 76
163 94 105 108 99 90 100
164 112 98 109 97 108 90
165 102 106 97 91 88 90
166 103 104 109 18 61 61
167 108 127 91 14 44 2
168 100 99 48 47 82
171 101 103 79 96 95 89
172 105 96 81 33 36 21
173 101 104 87 90 99 106
174 81 84 75 18 21 8
175 46 82 102 51 57 61
176 86 87 67 28 34 15
177 87 86 76 22 26 12
178 91 101 75 105 89 96
179 110 105 105 96 104 95
180 66 84 80 8 15 11
181 63 72 73 17 16 8
182 56 86 61 9 10 4
183 91 60 73 5 7 3
184 84 95 81 19 28 9
185 87 91 71 23 26 6
186 86 67 72 18 22 12
187 88 95 77 40 53 16
188 85 81 71 36 41 16
189 33 38 49 1 6 3
190 60 64 73 3 16 2189 -->
191 65 64 63 4 14 4
192 52 95 80 45 37 46
193 90 89 71 26 34 12
194 72 66 75 17 24 6
195 84 92 81 36 25 11
196 99 99 93 50 55 51
197 102 106 94 43 58 54
198 104 106 98 60 44 36
199 91 98 107 99 90 99
200 92 101 101 95 92 100
201 103 110 104 93 92 106
202 84 97 85 84 72 87
203 95 103 84 25 58 51
204 91 86 74 19 40 25
205 88 72 81 24 47 17
206 103 87 21 48 26 24
207 103 77 94 18 67 20
208 99 104 39 36 17 21
209 91 106 54 42 41 42
211 54 93 106 71 24 61
212 28 96 90 75 46 53
214 41 79 77 25 13 16
215 51 86 97 34 22 41
216 39 92 60 40 10 76
217 109 116 101 91 105
218 82 80 96 91 100
219 55 100 58 57 41 50
220 98 114 102 98 91 115
221 97 90 85 92 78 78
222 37 78 67 69 25 78
223 28 100 89 56 23 79
224 53 64 71 16 15 9
225 66 91 67 61 47 55
实施例251
表30.化合物(nM)的IC50(ATP存在于酶的Km)
通过引用并入本文
在本文中引用的所有美国专利和公开的美国专利申请都通过引用并入本文。
等效方案
尽管在本文中已经描述和示例了本发明的若干实施方案，本领域普通技术人员将容易地设想许多其它的手段和/或结构，用以实现所述功能和/或获得本文所描述的结果和/或一项或多项优点，并且每种这样的变化和/或改进都被认为是在本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易认识到，本文所描述的所有参数、尺寸、材料和构型都是示例性的，因此实际的参数、尺寸、材料和/或构型将取决于本发明的教导所应用的具体用途。本领域技术人员将只需通过常规实验就可认识到或能够确定本文描述的本发明的具体实施方案的许多等效方案。因此，应该理解，前述实施方案仅作为实施例示出，并且在所附权利要求及其等价描述的范围内，本发明可利用本文具体描述的和要求保护的方式之外的其它方式实施。本发明涉及本文所述的每个单独的部件、***、制品、材料、试剂盒和/或方法。另外，只要这样的部件、***、制品、材料、试剂盒和/或方法不是相互矛盾的，则任意两个或更多个这样的部件、***、制品、材料、试剂盒和/或方法的组合都包含在本发明的范围内。

Claims (71)

1.一种式1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中在每次出现时独立地：
W和X独立地是氧；
Z1、Z2和Z3独立地是C-R20或N，条件是，Z1和Z2中的至少一个是N；
R1选自：氢和-[C(R4)2]p-R5；
R2和R3每个独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、3-10元杂环基C1-C10烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)、-P(O)(OR6)(OR7)；或R2和R3连接到一起以形成杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
R4选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂环基C1-C10烷基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、卤代、羟基、C1-C10烷氧基、羟基C1-C10烷基和C1-C10烷氧基C1-C10烷基；
R5选自：5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、-N(R8)(R9)、-N(R8)COR9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)SO2(R9)、-CON(R8)(R9)、-OC(O)N(R8)-(R9)、-SO2N(R8)(R9)、-OC(O)OR8、-COOR9、-C(O)N(OH)(R8)、-OS(O)2OR8、-S(O)2OR8、-S(O)2R8、-OR8、-COR8、-OP(O)(OR8)(OR8)、-P(O)(OR8)(OR8)和-N(R8)P(O)(OR9)(OR9)；
R6选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基；
R7选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基；
R8选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基；
R9选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基；或R8和R9连接到一起以形成杂环；
R20选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、3-10元杂环基C1-C10烷基、卤代、卤代C1-C10烷基、硫代、氰基、羟基、C1-C10烷氧基、5-7元芳基氧基、3-10元杂芳基氧基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基(CO)、硝基、氨基、C1-C10烷基氨基、5-7元芳基氨基、3-10元杂芳基氨基、酰氨基、酰基氨基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰基、亚砜基、亚磺酰氨基、氨磺酰、-[C(R4)2]p-R5、NR14R15、OR16、O-[C(R4)2]p-R5、NR14-[C(R4)2]p-R5和SR16；
R14和R15每个独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、3-10元杂环基C1-C10烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)和-P(O)(OR6)(OR7)；或R14和R15连接到一起以形成杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
R16选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、3-10元杂环基C1-C10烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6和-C(O)N(R6)(R7)；和
p是1、2、3、4、5或6；
其中前述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基；和杂环是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2是氮；且Z3是C-R20。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3是氮。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1是氮；且Z2和Z3每个是C-R20。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Z2是氮；且Z1和Z3每个是C-R20。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-[C(R4)2]p-R5。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中W和X是氧，Z1和Z2每个是氮，Z3是C-R20，且R1是氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2和R3连接到一起以形成杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基；和杂环是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述任选地被取代的杂环选自：哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷-5-酮基和喹啉基。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)和-SO2N(R6)(R7)，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基和3-10元杂环基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2是-[C(R4)2]p-R5，且R3选自：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)和-SO2N(R6)(R7)，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基和3-10元杂环基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R5是5-7元芳基或3-10元杂芳基，它们中的每个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R5是-N(R8)(R9)。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R4是氢。
16.根据权利要求1、2、4或5所述的化合物，其中R20选自：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、卤代、卤代C1-C10烷基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基(CO)、硝基、酰氨基、酰基氨基、亚磺酰氨基、-[C(R4)2]p-R5、NR14R15、OR16和SR16；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
17.根据权利要求1、2、4或5所述的化合物，其中R20是氢。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R20是CF3或OCH3。
19.一种式2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中在每次出现时独立地：
R1选自：氢和-[C(R4)2]p-R5；
R2和R3每个独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、3-10元杂环基C1-C10烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)-P(O)(OR6)(OR7)；或R2和R3连接到一起以形成杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
R4选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂环基C1-C10烷基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、卤代、羟基、C1-C10烷氧基、羟基C1-C10烷基和C1-C10烷氧基C1-C10烷基；
R5选自：5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、-N(R8)(R9)、-N(R8)COR9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)SO2(R9)、-CON(R8)(R9)、-OC(O)N(R8)-(R9)、-SO2N(R8)(R9)、-OC(O)OR8、-COOR9、-C(O)N(OH)(R8)、-OS(O)2OR8、-S(O)2OR8、-S(O)2R8、-OR8、-COR8、-OP(O)(OR8)(OR9)、-P(O)(OR8)(OR9)和-N(R8)P(O)(OR9)(OR9)；
R6选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基；
R7选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基；或R6和R7连接到一起以形成杂环；
R8选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基；
R9选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基；或R8和R9连接到一起以形成杂环；
R20选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、3-10元杂环基C1-C10烷基、卤代、卤代C1-C10烷基、硫代、氰基、羟基、C1-C10烷氧基、5-7元芳基氧基、3-10元杂芳基氧基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基(CO)、硝基、氨基、C1-C10烷基氨基、5-7元芳基氨基、3-10元杂芳基氨基、酰氨基、酰基氨基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰基、亚砜基、亚磺酰氨基、氨磺酰、-[C(R4)2]p-R5、NR14R15、OR16和SR16；
R14和R15每个独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、3-10元杂环基C1-C10烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)、-SO2N(R6)(R7)和-P(O)(OR6)(OR7)；或R14和R15连接到一起以形成杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
R16选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、3-10元杂环基C1-C10烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6和-C(O)N(R6)(R7)；和
p是1、2、3、4、5或6；
其中前述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基；和杂环是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1是氢。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中R20选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、三氟甲基、-[C(R4)2]p-R5、NR14R15、OR16和SR16；
其中前述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基和3-10元杂环基中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R20是氢。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的化合物，其中R2和R3连接到一起以形成杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基；和杂环是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R2和R3连接到一起以形成任选地被一个或多个选自卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN的取代基取代的杂环，所述杂环选自：
其中，在每次出现时独立地：
R10选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基、3-10元杂环基C1-C10烷基、-[C(R4)2]p-R5、-COR12、-C(O)OR12、-SO2(R12)、-C(O)N(R12)(R13)、-SO2N(R12)(R13)和-P(O)(OR12)(OR13)；
R12和R13选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基；或R12和R13连接到一起以形成杂环；
R11选自：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、卤代、卤代C1-C10烷基、硫代、氰基、羟基C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基C1-C10烷氧基、C1-C10烷基硫基、硝基、氰基、-N(R17)(R18)、-N(R17)COR18、-N(R17)C(O)OR18、-N(R17)SO2(R18)、-CON(R17)(R18)、-OC(O)N(R17)-(R18)、-SO2N(R17)(R18)、-OC(O)OR17、-COOR17、-C(O)N(OH)(R17)、-OS(O)2OR17、-S(O)2OR17、-S(O)2R17、-OR17、-COR17、-OP(O)(OR17)(OR18)、-P(O)(OR17)(OR18)、-N(R17)P(O)(OR18)(OR18)和-[C(R4)2]p-R5；
R17和R18选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基；或R17和R18连接到一起以形成杂环；且
n是0、1、2或3；
其中前述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-7元芳基C1-C10烷基、3-10元杂芳基C1-C10烷基和3-10元杂环基C1-C10烷基中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基；和杂环是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R10选自：氢、C1-C10烷基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、-[C(R4)2]p-R5、-COR12、-C(O)OR12和-SO2(R12)；
其中前述C1-C10烷基、5-7元芳基、3-10元杂芳基和3-10元杂环基中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中n是0。
27.根据权利要求24所述的化合物，其中n是1。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R11选自：C1-C10烷基、3-10元杂环基、氰基、羟基C1-C10烷基、-N(R17)(R18)、-CON(R17)(R18)和-[C(R4)2]p-R5；
其中前述C1-C10烷基和3-10元杂环基中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
29.根据权利要求24所述的化合物，其中R2和R3连接到一起以形成下式的杂环：
其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中n是0或1。
31.根据权利要求24所述的化合物，其中R2和R3连接到一起以形成下式的杂环：
其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
32.根据权利要求19或20所述的化合物，其中R2和R3独立地选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基、-[C(R4)2]p-R5、-COR6、-C(O)OR6、-SO2(R6)、-C(O)N(R6)(R7)和-SO2N(R6)(R7)，其中前述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基、3-10元杂芳基和3-10元杂环基中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R3是-[C(R4)2]p-R5。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C10烷基：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中R4是氢。
36.根据权利要求33所述的化合物，其中R4是羟基。
37.根据权利要求33所述的化合物，其中R5是5-7元芳基、3-10元杂芳基、3-10元杂环基，它们中的每个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、叠氮化物、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-7元芳基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羧基、(CO)C1-C10烷基、(CO)H、三C1-C10烷基甲硅烷基、C1-C10烷基硫代、磺酰基、亚磺酰氨基、3-10元杂环基、5-7元芳基、3-10元杂芳基、-CF3和-CN；
其中3-10元杂芳基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂芳基；和3-10元杂环基是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环烷基。
38.根据权利要求33所述的化合物，其中p是1、2或3。
39.根据权利要求33所述的化合物，其中R5选自：-N(R8)(R9)、-N(R8)COR9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)SO2(R9)、-CON(R8)(R9)、-OC(O)N(R8)-(R9)、-SO2N(R8)(R9)、-OC(O)OR8、-COOR9、-C(O)N(OH)(R8)、-OS(O)2OR8、-S(O)2OR8、-S(O)2R8、-OR8、-COR8、-OP(O)(OR8)(OR8)、-P(O)(OR8)(OR8)和-N(R8)P(O)(OR9)(OR9)。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R5是-N(R8)(R9)。
41.根据权利要求19所述的化合物，其中R20是CF3或OCH3。
42.一种选自下述的化合物或其药学上可接受的盐：
43.一种选自下述的化合物或其药学上可接受的盐：
44.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-43中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
45.一种抑制CK1活性的方法，所述方法包括：使CK1、CK1γ1、.CK1γ2或CK1γ3在体外接触根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
46.一种抑制CK2活性的方法，所述方法包括：使CK2在体外接触根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
47.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与异常的CK1、CK1γ1、CK1γ2或CK1γ3活性有关的病症的药物中的用途。
48.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与异常的CK2活性有关的病症的药物中的用途。
49.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
50.根据权利要求49所述的用途，其中所述癌症是造血***、免疫***、内分泌***、肺***、胃肠道***、肌肉骨骼***、生殖***、中枢神经***或泌尿***的癌症。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述癌症位于所述哺乳动物的骨髓组织、淋巴组织、胰腺组织、甲状腺组织、肺组织、结肠组织、直肠组织、***组织、肝组织、皮肤、骨、卵巢组织、子宫组织、子宫颈组织、***、***、睾丸组织、脑、脑干、脑膜组织、肾或膀胱。
52.根据权利要求51所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、***癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、血液学恶性肿瘤、肾细胞癌、恶性黑素瘤、胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、脑癌、头颈癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巢癌、***或骨髓增生异常综合征。
53.根据权利要求52所述的用途，其中血液学恶性肿瘤是白血病。
54.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
55.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗Wnt依赖性疾病的药物中的用途。
56.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗TGFβ依赖性疾病的药物中的用途。
57.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗JAK/STAT依赖性疾病的药物中的用途。
58.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗mTOR依赖性疾病的药物中的用途。
59.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗或预防炎症、炎性疾病、神经学病症或神经变性的药物中的用途。
60.权利要求59的用途，其中所述炎性疾病为骨关节炎或类风湿性关节炎。
61.权利要求59的用途，其中所述神经学病症为阿尔茨海默氏病。
62.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗或预防骨相关疾病和病症或促进骨恢复的药物中的用途。
63.权利要求62的用途，其中所述骨相关疾病是骨质疏松症或骨形成。
64.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗或预防低血糖症、代谢综合征或糖尿病的药物中的用途。
65.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于增加癌性细胞中的细胞凋亡速率的药物中的用途。
66.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗或预防异常的胚胎发育的药物中的用途。
67.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于抑制PIM活性的药物中的用途。
68.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与异常的PIM活性有关的病症的药物中的用途。
69.根据权利要求1-43中任一项前述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备用于调节Pgp降解和/或药物外排活性的药物中的用途。
70.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物在制备基于Pgp的调节来治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
71.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物与另一种药物或化合物一起在制备基于Pgp的调节来治疗恶性肿瘤的组合药物中的用途。
CN201080064323.7A 2009-12-23 2010-12-23 氨基嘧啶激酶抑制剂 Active CN102884062B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28968509P 2009-12-23 2009-12-23
US61/289685 2009-12-23
US61/289,685 2009-12-23
US32448110P 2010-04-15 2010-04-15
US61/324481 2010-04-15
US61/324,481 2010-04-15
PCT/US2010/062024 WO2011079274A1 (en) 2009-12-23 2010-12-23 Aminopyrimidine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102884062A CN102884062A (zh) 2013-01-16
CN102884062B true CN102884062B (zh) 2016-08-03

Family

ID=43585673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080064323.7A Active CN102884062B (zh) 2009-12-23 2010-12-23 氨基嘧啶激酶抑制剂

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8563539B2 (zh)
EP (1) EP2516425B1 (zh)
JP (1) JP5793505B2 (zh)
KR (1) KR101858097B1 (zh)
CN (1) CN102884062B (zh)
AU (1) AU2010336386B2 (zh)
BR (1) BR112012015248B1 (zh)
CA (1) CA2783575C (zh)
ES (1) ES2555224T3 (zh)
IL (1) IL220212A (zh)
MX (1) MX2012007191A (zh)
PL (1) PL2516425T3 (zh)
RU (1) RU2636589C2 (zh)
WO (1) WO2011079274A1 (zh)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA022766B1 (ru) 2009-10-23 2016-02-29 Янссен Фармацевтика Нв ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛ[3,4-c]ПИРРОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОРЕКСИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
KR101858097B1 (ko) * 2009-12-23 2018-05-15 자스코 파머수티컬스, 엘엘씨 아미노피리미딘 키나제 억제제
US9073903B2 (en) * 2010-02-17 2015-07-07 Jasco Pharmaceuticals, LLC Imidazole-2,4-dione inhibitors of casein kinase 1
JP2013522249A (ja) * 2010-03-16 2013-06-13 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング モルホリニルキナゾリン
WO2012145581A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
EP2699569B1 (en) * 2011-04-22 2017-08-30 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
HUE052198T2 (hu) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterociklusos protein kináz inhibitorok
ES2629690T3 (es) 2011-11-04 2017-08-14 Jasco Pharmaceuticals, LLC Inhibidores de aminopirimidina quinasa
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA035929B1 (ru) 2013-01-15 2020-09-02 Инсайт Холдингс Корпорейшн ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ
JP6023630B2 (ja) * 2013-04-03 2016-11-09 株式会社ヤクルト本社 チアゾロン誘導体
SG11201601259YA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Incyte Corp Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
MA43817B1 (fr) * 2016-03-10 2022-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv Méthodes de traitement de la dépression à l'aide d'antagonistes de récepteurs de l'orexine-2
MA45244A (fr) 2016-06-13 2019-04-17 Cancer Research Tech Ltd Pyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de dnmt1
EP3700934A4 (en) * 2017-10-24 2021-10-27 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
CN109988170B (zh) * 2017-12-29 2022-04-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
EP3773560A4 (en) 2018-04-13 2022-01-19 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. PIM KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS AND CANCER-ASSOCIATED FIBROSIS
US10919885B2 (en) 2018-04-25 2021-02-16 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US20210261527A1 (en) * 2018-06-20 2021-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oga inhibitor compounds
CN109485643A (zh) * 2018-10-31 2019-03-19 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种芴酮类stat3抑制剂及制备方法与应用
CN109846888A (zh) * 2018-10-31 2019-06-07 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和吲哚类stat3抑制剂联合用药物组合物
CN109180657A (zh) * 2018-10-31 2019-01-11 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 Stat3抑制剂的制备方法
CN109223758A (zh) * 2018-10-31 2019-01-18 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和芴类stat3抑制剂联合用药物组合物
CN109200052A (zh) * 2018-10-31 2019-01-15 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和芴酮类stat3抑制剂联合用药物组合物
CN109172563A (zh) * 2018-10-31 2019-01-11 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种噻吨酮类紫杉醇和stat3抑制剂联合用药物组合物
CN109288846A (zh) * 2018-10-31 2019-02-01 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和咔唑类stat3抑制剂晶型a联合用药物组合物
CN109336868A (zh) * 2018-10-31 2019-02-15 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 吲哚类stat3抑制剂及其制备方法
CN109293641A (zh) * 2018-10-31 2019-02-01 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种芴类stat3抑制剂及其制备方法
CN109966297A (zh) * 2018-10-31 2019-07-05 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和咔唑类stat抑制剂马来酸盐晶型i联合用药物组合物
CN109200044A (zh) * 2018-10-31 2019-01-15 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物
CN109288845A (zh) * 2018-10-31 2019-02-01 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种咔唑类stat抑制剂马来酸盐晶型ii联合用药物组合物及其制备方法
CN109369627A (zh) * 2018-10-31 2019-02-22 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 芴酮类stat3抑制剂晶型a及制备方法
CN109331004A (zh) * 2018-10-31 2019-02-15 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂甲磺酸盐A晶型联合用药物组合物
CN109288847A (zh) * 2018-10-31 2019-02-01 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和咔唑类stat抑制剂甲磺酸盐晶型p联合用药物组合物
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
WO2021190616A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for inhibiting casein kinases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1144526A (zh) * 1994-03-28 1997-03-05 日产化学工业株式会社 吡啶环取代的噻唑烷和噁唑烷以及它们作为降血糖药的用途
CN101052640A (zh) * 2004-09-03 2007-10-10 应用研究***Ars股份公司 吡啶亚甲基唑烷酮类及其作为磷酸肌醇抑制剂的用途
WO2009064486A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL106877A (en) * 1992-09-10 1998-03-10 Lilly Co Eli Rodinin derivatives for use as drugs for the treatment of Alzheimer's disease
TW245716B (zh) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
US5955481A (en) * 1994-03-28 1999-09-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridine type thiazolidines
AU712802B2 (en) 1994-10-20 1999-11-18 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Quinoline derivatives
US7696210B2 (en) 2004-06-17 2010-04-13 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
AT7634U1 (de) 2004-06-29 2005-06-27 Binder Co Ag Detektiervorrichtung und sortiervorrichtung
WO2006097341A1 (en) 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Process for making crystalline donepezil hydrochloride monohydrate
EP1916249A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-30 LEK Pharmaceuticals D.D. 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)-4-(thio)oxo-2-(thio)oxo-azolidin-5-ylidene derivatives as antibacterial agents
WO2009097113A2 (en) 2008-01-28 2009-08-06 New York University Oxazole and thiazole compounds as b-catenin modulators and uses thereof
US20100331315A1 (en) 2009-06-18 2010-12-30 Mustapha Haddach Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors
KR101858097B1 (ko) * 2009-12-23 2018-05-15 자스코 파머수티컬스, 엘엘씨 아미노피리미딘 키나제 억제제
EP2699569B1 (en) * 2011-04-22 2017-08-30 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
ES2629690T3 (es) * 2011-11-04 2017-08-14 Jasco Pharmaceuticals, LLC Inhibidores de aminopirimidina quinasa

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1144526A (zh) * 1994-03-28 1997-03-05 日产化学工业株式会社 吡啶环取代的噻唑烷和噁唑烷以及它们作为降血糖药的用途
CN101052640A (zh) * 2004-09-03 2007-10-10 应用研究***Ars股份公司 吡啶亚甲基唑烷酮类及其作为磷酸肌醇抑制剂的用途
WO2009064486A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Roscovitine-Derived, Dual-Specificity Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases and Casein Kinases 1;Nassima Oumata，等;《J. Med. Chem.》;20080813;第51卷(第17期);第5229-5242页 *
苯并咪唑类酶抑制剂研究进展;孟江平，等;《中国生化药物杂志》;20081220;第29卷(第6期);第418-421页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9157077B2 (en) 2015-10-13
KR101858097B1 (ko) 2018-05-15
MX2012007191A (es) 2012-09-12
US8563539B2 (en) 2013-10-22
EP2516425B1 (en) 2015-09-02
BR112012015248A2 (pt) 2017-03-07
IL220212A (en) 2015-09-24
RU2012131082A (ru) 2014-01-27
ES2555224T3 (es) 2015-12-29
JP2013515743A (ja) 2013-05-09
US20140080799A1 (en) 2014-03-20
BR112012015248B1 (pt) 2022-01-04
AU2010336386B2 (en) 2016-01-21
IL220212A0 (en) 2012-07-31
JP5793505B2 (ja) 2015-10-14
RU2636589C2 (ru) 2017-11-24
WO2011079274A1 (en) 2011-06-30
CA2783575A1 (en) 2011-06-30
CN102884062A (zh) 2013-01-16
KR20120108018A (ko) 2012-10-04
PL2516425T3 (pl) 2016-03-31
US20110152235A1 (en) 2011-06-23
AU2010336386A1 (en) 2012-07-26
CA2783575C (en) 2018-06-05
EP2516425A1 (en) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102884062B (zh) 氨基嘧啶激酶抑制剂
CN104011046B (zh) 氨基嘧啶激酶抑制剂
CA2772616C (en) Jak2 inhibitors and their use for the treatment of myeloproliferative diseases and cancer
RU2537945C2 (ru) Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб
US20190248781A1 (en) Compositions of kinase inhibitors and their use for treatment of cancer and other diseases related to kinases
CN113423703A (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
JP5102212B2 (ja) プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
CA2706946A1 (en) 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
JP2009539840A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジン
KR20080074963A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 이미다조피라진
WO2010088368A2 (en) Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
JP2009511484A (ja) プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
AU2006302435B2 (en) Use of pyrazolo [1 , 5 -a] pyrimidine derivatives for inhibiting protein kinases methods for inhibiting protein kinases

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant