TW202241428A - Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２所引起之病毒感染的方法及治療 - Google Patents

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TW202241428A
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珍 羅得斯
蜜雪兒 麥朵
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美商邊際分析公司
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    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Abstract

本發明提供可用於阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞且預防SARS-CoV-2所引起之疾病及病症(包括COVID-19)之化合物。

Description

SARS-CoV-2所引起之病毒感染的方法及治療
本發明係關於以化合物阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞中；及ii)預防及治療SARS-CoV-2所引起之感染(包括COVID-19)之方法，該等化合物為磷酸肌醇激酶抑制劑，特別是含FYVE型指磷酸肌醇激酶(「PIKfyve」)抑制劑之。
根據世界衛生組織(World Health Organization)，截止2020年2月，由於COVID-19所致，全球已有超過5590萬例確診病例及約224萬例死亡。全球大流行的SARS-CoV-2 (其為COVID-19 (2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)疾病之原因)為包膜正義RNA病毒，其屬於乙型冠狀病毒 (Betacoronavirus)屬。Bouhaddou等人，Cell 182: 1-28 (2020)。對病毒進入之關鍵步驟及破壞其之方法之改良理解可導致有效抗病毒藥物之開發，不僅針對COVID-19，但亦針對未來的病毒爆發。亟需針對COVID-19之治療。
冠狀病毒進入易感細胞中係需要冠狀病毒S蛋白之受體結合及蛋白水解處理之協同作用以促進病毒細胞融合的複雜過程。Heald-Sargent及Gallagher，Viruses 4:557-580 (2012)；Millet及Whittaker，Virus Res. 202:120-134 (2015)。例如，病毒進入細胞中可藉由病毒醣蛋白(GP)介導，此將病毒粒子附接至細胞表面，將其遞送至胞內體，且催化病毒及胞內體膜之間的融合。Murray等人，J. Virology 79:11742-11751 (2005)。就SARS-CoV-2而言，其刺突(S)蛋白結合至靶細胞上的ACE2受體且於隨後藉由絲胺酸蛋白酶TMPRSS2啟動，該蛋白酶裂解S蛋白且允許病毒及溶酶體膜之融合。Hoffmann等人，Cell 181:271-280.e8 (2020)。
像大多數病毒，冠狀病毒膜與宿主細胞膜之融合在酸化胞內體中發生。Kang等人，PNAS 117(34):20803-20813 (2020)。已知冠狀病毒與磷脂醯肌醇(PI)激酶相互作用，該激酶跨各種亞細胞隔室分佈。Beziau等人，Viruses 12，1124；doi:10.3390/v12101124 (2020)。參與胞內體酸化之PI激酶磷脂醯肌醇3-磷酸5激酶(PIKfyve)為SARS-CoV-2進入細胞所需。Ou等人，Nat. Commun. 11(1620):1-12 (2020)。已顯示利用小分子抑制劑之PIKfyve抑制可抑制SARS-CoV-2感染。Kang等人，PNAS 117(34):20803-20813 (2020)；Nelson等人，PLoS Negl. Trop. Dis. 11(4):e0005540 (2017)。PIKfyve之消融阻止胞內體成熟(Ikonomov等人，J. Biol. Chem. 276(28):26141-26147 (2001)；Ikonomov等人，J. Biol. Chem. 277(11):9206-9211 (2002)；Jefferies等人，EMBO Rep. 9(2):164-170 (2008)；Rutherford等人，J. Cell Sci. 119(19):3944-3957 (2006)；Sbrissa等人，J. Biol. Chem. 277(8):6073-6079 (2002))，其使得PIKfyve成為抵抗利用胞內體途徑的病毒之新穎藥物之候選標靶。
實施例1係一種阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞中且預防SARS-CoV-2所引起之感染之方法，該方法包括對有需要個體投與以下化合物： (i)    式(I)：
Figure 02_image004
(I) 其中： R 1為H、C 1-4烷基或-NR aR b； 其中R a為H或C 1-4烷基；且 R b為-L-R c； 其中L為鍵、-C(O)-、-C(O)O-或-C 1-4伸烷基-；且 R c為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其中各苯基、環烷基、雜環基、雜環烷基或雜芳基視需要經一個、兩個或三個R d取代基取代； 其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4-鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g、-S(=O) 1-2NR gR h、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基； 其中R d之各苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基視需要經一個、兩個或三個取代基R e取代； 其中各R e取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-OH、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4-鹵烷基； R g及R h各獨立地為H或C 1-4烷基； R 2及R 3與其所連接的氮共同形成視需要經一個、兩個或三個R j取代基取代之單環雜環基； 其中各R j取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-NR kR l、鹵素、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4-鹵烷基； 其中R k及R l各獨立地為H或C 1-4烷基；且 R 4及R 5各獨立地為H、C 1-4烷基、鹵素、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視需要經-NR mR n取代； 其中R m及R n各獨立地為H或C 1-4烷基，或R m及R n與其所連接的氮共同形成視需要經一個或兩個R o取代基取代之單環雜環基； 其中各R o取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-OC 1-4烷基、鹵素、氰基或-NR pR q； 其中R p及R q各獨立地為H或C 1-4烷基； 或 (ii)   式(II)：
Figure 02_image006
(II)； 其中 R b2為吡唑、苯基、吡啶基或嘧啶基，各者視需要經一個或兩個選自C 1-4烷基、苯基及吡啶基之取代基取代， 其中該苯基及吡啶基取代基視需要經甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3、-OCF 3或苯基取代； R 52為H或-C 2-3-伸烷基-NR m2R n2； 其中R m2及R n2各獨立地為H或甲基，或R m2及R n2與其所連接的氮共同形成吡咯啶、哌啶、哌嗪或嗎啉，各者視需要經甲基取代； 或 (iii)  式(III)：
Figure 02_image008
(III) 其中 R d3為(a)甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-OCH 3或-OCF 3，或(b)苯基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、噻吩基或吡啶基，其中該苯基、苄基各視需要經一個或兩個獨立選自甲基、氟、氯、-CF 3、-OCH 3及-OCF 3之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例2係如實施例1之方法，其中該SARS-CoV-2所引起之感染為COVID-19。
實施例3係如實施例1或2之方法，其中R 1為-NR aR b。
實施例4係如前述實施例中任一項之方法，其中R a為H。
實施例5係如實施例1至3中任一項之方法，其中R a為C 1-4烷基。
實施例6係如前述實施例中任一項之方法，其中L為鍵。
實施例7係如實施例1至5中任一項之方法，其中L為-C(O)-或-C(O)O-。
實施例8係如實施例1至5中任一項之方法，其中L為-C 1-4伸烷基-。
實施例9係如實施例1至5中任一項之方法，其中L為亞甲基或伸乙基。
實施例10係如前述實施例中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之苯基。
實施例11係如實施例1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之單環環烷基。
實施例12係如實施例1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
實施例13係如實施例1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之環丙基。
實施例14係如實施例1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之單環雜環基。
實施例15係如實施例1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。
實施例16係如實施例1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之單環雜芳基。
實施例17係如實施例1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之吡咯、咪唑、吡唑、***、四唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪。
實施例18係如實施例1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶。
實施例19係如實施例1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之吡唑。
實施例20係如前述實施例中任一項之方法，其中各R c視需要經一個或兩個R d取代基取代。
實施例21係如前述實施例中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4-鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g、-S(=O) 1-2NR gR h、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其中R d之苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基及單環雜芳基各視需要經一個或兩個取代基R e取代。
實施例22係如前述實施例中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵-C 1-4烷基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、吡啶基、硫基苯基、環烷基或-C 1-4烷基-環烷基，其中該苯基、吡啶基及硫基苯基各視需要經一個或兩個取代基R e取代。
實施例23係如前述實施例中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、苯基、吡啶基、硫基苯基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，其中R d之苯基、環烷基及雜芳基各視需要經一個或兩個取代基R e取代。
實施例24係如實施例1至22中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、苯基、吡啶基、硫基苯基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，其中各苯基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基視需要經一個或兩個取代基R e取代，其中各R e獨立地為甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3或-OCF 3。
實施例25係如實施例1至23中任一項之方法，其中各R e取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵素、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4-鹵烷基。
實施例26係如實施例1至23中任一項之方法，其中各R e取代基獨立地為甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3或-OCF 3。
實施例27係如前述實施例中任一項之方法，其中R g及R h各獨立地為H或甲基。
實施例28係如前述實施例中任一項之方法，其中R 1為H。
實施例29係如實施例1至27中任一項之方法，其中R 1為C 1-4烷基。
實施例30係如前述實施例中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接的氮共同形成各視需要經一個、兩個或三個R j取代基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫基嗎啉或硫基嗎啉-1,1-二氧化物。
實施例31係如前述實施例中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接的氮共同形成視需要經一個或兩個R j取代基取代之嗎啉。
實施例32係如前述實施例中任一項之方法，其中各R j取代基獨立地為甲基、羥基、-OCH 3、鹵素、-CF 3或-OCF 3。
實施例33係如前述實施例中任一項之方法，其中R k及R l各獨立地為H或甲基。
實施例34係如前述實施例中任一項之方法，其中R 4及R 5各為H。
實施例35係如實施例1至33中任一項之方法，其中R 4及R 5中之一者為H且另一者為C 1-4烷基、鹵素、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視需要經-NR mR n取代。
實施例36係如實施例1至33中任一項之方法，其中R 4及R 5中之一者為H且另一者為-OH、鹵素或-OCH 3。
實施例37係如實施例1至33中任一項之方法，其中R 4及R 5中之一者為H且另一者為經-NR mR n取代之C 2-3烷基。
實施例38係如前述實施例中任一項之方法，其中R m及R n各獨立地為H或C 1-4烷基。
實施例39係如前述實施例中任一項之方法，其中R m及R n各為甲基。
實施例40係如實施例1至37中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接的氮共同形成視需要經一個或兩個R o取代基取代之單環雜環基。
實施例41係如實施例1至37中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接的氮共同形成各視需要經一個或兩個R o取代基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫基嗎啉或硫基嗎啉-1,1-二氧化物。
實施例42係如實施例1至37中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接的氮共同形成各視需要經一個或兩個R o取代基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪或嗎啉。
實施例43係如前述實施例中任一項之方法，其中各R o取代基為C 1-4烷基。
實施例44係如前述實施例中任一項之方法，其中R p及R q各獨立地為H或甲基。
實施例45係如前述實施例中任一項之方法，其中R b2為視需要經甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3、-OCF 3或苯基取代之吡唑。
實施例46係如前述實施例中任一項之方法，其中該化合物選自表1中之化合物中之任一者及其醫藥上可接受之鹽。
實施例47係如前述實施例中任一項之方法，其中該化合物及/或醫藥上可接受之鹽係在醫藥組合物中。
實施例48係如實施例47之方法，其中該醫藥組合物進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。
本發明提供用於阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞中；及ii)預防SARS-CoV-2所引起之感染之方法及組合物。
現將詳細參考本發明之某些實施例。儘管本發明將結合所述實施例進行描述，但應理解，此類描述不欲將本發明限制於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代例、修改及等效例，其可包括在如由隨附申請專利範圍所限定的本發明內。
在詳細描述本教示之前，應理解，本發明不受限於特定組合物或製程步驟，因此可變化。應注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非上下文清楚地另作指明，否則單數形式「一(a/an)」、及「該」包括複數個指示物。因此，例如，提及「表面活性劑」包括複數種表面活性劑及類似物。
數字範圍包含界定範圍之數字。測量值及可測值應理解為近似值，考慮到有效數字及與測量相關之誤差。此外，使用「包括(comprise)」、「包括(comprises)」、「包括(comprising)」、「包含(contain)」、「包含(contains)」、「包含(containing)」、「包括(include)」、「包括(includes)」、「包括(included)」及「包括(including)」不意欲具有限制性。應理解，前述一般描述及詳細描述均僅係例示性及說明性的且不限制本教示。
除非在上述說明書中特別指出，否則本說明書中引述「包括」各種組分之實施例亦經設想為「由」或「基本上由」所引述組分「組成」；本說明書中引述「由」各種組分「組成」之實施例亦經設想為「由」或「基本上由」所引述組分「組成」；及本說明書中引述「基本上由」各種組分「組成」之實施例亦經設想為「由」所引述組分「組成」或「包括」所引述組分(此可互換地不適用於在技術方案中使用此等術語)。
本文所使用的章節標題僅用於組織目的且不應解釋為以任何方式限制所需標的。如果藉由參考併入的任何文獻與本說明書中所定義的任何術語相矛盾，則以本說明書為準。儘管本教示結合各種實施例進行描述，但不欲將本教示受限於此類實施例。相反地，如熟習此項技術者所明瞭，本教示涵蓋各種替代例、修改及等效物。 I. 定義
除非另有說明，否則用於本說明書及申請專利範圍中之以下術語針對本發明之目的而定義且具有以下含義。
除非本文另有定義，否則本文所使用的科學及技術術語具有一般技術者通常所理解的含義。如果有任何潛在歧義，則本文所提供的定義優先於任何字典或外部定義。除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數及複數術語應包括單數。
如本文所用，術語「約」係指在如由一般技術者所確定的特定值或組合物之可接受之誤差範圍內的值或組合物，該誤差範圍將部分地取決於該值或組合物係如何測得或確定，亦即測量系統之限制。例如，「約」或「近似」可意指此項技術中按照實務在一個或超過一個標準偏差內。或者，「約」或「近似」可意指高達10% (亦即±10%)或更大之範圍，取決於測量系統之限制。例如，約5 mg可包括在4.5 mg與5.5 mg之間的任何數字。此外，特別是關於生物系統或製程，該等術語可意指高達一個數量級或高達某一值的5倍。當本發明中提供特定值或組合物，除非另有說明，否則「約」或「近似」之含義應假設為在該特定值或組合物之可接受之誤差範圍內。除非上下文另有要求，否則「或」以包含意義使用，亦即等同於「及/或」。
本文使用的術語「及/或」意指特定揭示指定特徵或組分中之各者，連同或不連同另一者。例如，術語「及/或」如本文中片語諸如「A及/或B」中所使用欲包括「A及B」、「A或B」、(僅為)「A」及(僅為)「B」。同樣地，術語「及/或」如片語諸如「A、B及/或C」中所使用欲涵蓋以下態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；(僅為)A；(僅為)B；及(僅為)C。術語「或其組合(or a combination thereof/or combinations thereof)」如本文中所使用係指術語前面所列術語之任何及所有排列及組合。例如，「A、B、C或其組合」欲包括以下中之至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若在特定情境中順序很重要，則亦包括BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BAC或CAB。繼續於此實例，明確包括含有一或多個項目或術語之重複之組合，諸如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。熟練技術者將理解，除非另外從上下文明瞭，否則通常於任何組合中之項目或術語之數目上沒有限制。
術語「個體」及「患者」如本文所用係指人類及非人類的動物，包括脊椎動物、哺乳動物及非哺乳動物。在一個實施例中，個體可為人類、非人類的靈長類動物、猿猴、猿、鼠類(例如小鼠及大鼠)、牛、豬、馬科、犬科、貓科、山羊、狼(lupine)、蛙科或魚類。
術語「投與(administering)」、「投與(administered)」及語法變型係指使用熟習此項技術者已知的各種方法及遞送系統中之任何者將藥劑實體引入至個體。本文所揭示的調配物之示例性投與途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊柱或其他非經腸投與途徑，例如藉由注射或輸注。片語「非經腸投與」如本文所用意指除經腸及局部投與以外的投與模式，通常藉由注射，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、***內、病灶內、囊內、眶內、心臟內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注、以及體內電穿孔。淋巴內、病竈內、包膜內、眶內、心臟內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、皮下、關節內、包膜下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注以及活體電穿孔。在一個實施例中，調配物經由非注射途徑例如口服投與。其他非注射途徑包括局部、表皮或黏膜投與途徑，例如經鼻內、經***、經直腸、經舌下或經局部。投與亦可進行例如一次、複數次及/或歷時一或多個延長之時段。
術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指改善或減慢人類或動物個體中疾病或病症諸如冠狀病毒感染之進展。由於投與本文所述的組合物之至少一個實施例，個體中至少一種症狀之嚴重度將降低，且該疾病或病症可從個體完全消失。術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」亦指減輕與病毒感染相關之症狀(例如呼吸症候群、腎衰竭、發熱及與病毒感染有關的其他症狀)。
術語「有效量」、「治療有效量」或「有效劑量」或相關術語可互換使用且係指所描述的PIKfyve抑制劑之量，該PIKfyve抑制劑在投與至個體時足以實現與病毒感染相關之疾病或病症之可量測改良或預防。
出於治療目的之「醫藥上可接受之媒劑」係可投與至個體之物理實施例。醫藥上可接受之媒劑包括丸劑、膠囊、膠囊型錠劑(caplets)、錠劑、口腔液(oral fluids)、注射流體、噴霧劑、氣霧劑、片劑、膳食補充劑、霜劑、洗劑、油、溶液、糊劑、粉劑、蒸汽，或其可為液體，但不限於此等。醫藥上可接受之媒劑之實例為緩衝等滲溶液諸如磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。
「烷基」意指一至六個碳原子之直鏈飽和單價烴基或三至六個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)、戊基(包括所有異構形式)及類似物。
除非另有說明，否則「伸烷基」意指一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基或三至六個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及類似物。
「烷基磺醯基」意指–SO 2R基，其中R為如以上所定義的烷基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基及類似物。
「胺基」意指-NH 2。
「烷氧基」意指-OR基，其中R為如以上所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正-、異-或第三-丁氧基、及類似物。
「烷氧基烷基」意指經如以上所定義的烷氧基(在一個實施例中，一或兩個烷氧基)取代之一至六個碳原子之直鏈單價烴基或三至六個碳原子之分支鏈單價烴基，例如2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基及類似物。
「烷氧基羰基」意指-C(O)OR基，其中R為如以上所定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基及類似物。
「醯基」意指-COR基，其中R為烷基、鹵烷基或環烷基，例如乙醯基、丙醯基、環丙基羰基及類似物。當R為烷基時，該基團在本文中亦稱為烷基羰基。
「環烷基」意指三至十個碳原子之環狀飽和單價烴基，其中一或兩個碳原子可經側氧基置換，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基及類似物。
「羧基」意指–COOH。
「冠狀病毒」「冠狀呼吸道病毒」及「CoV」在本文中可互換使用，係指屬於冠狀病毒科( Coronaviridae)之病毒。冠狀病毒係約31 Kb之包膜正義RNA病毒，使得此等病毒為最大已知RNA病毒。冠狀病毒感染多種宿主物種，包括人類及若干其他脊椎動物。此等病毒主要引起呼吸道及腸道感染且誘導寬廣範圍之臨床表現。一般而言，冠狀病毒可歸類為低致病性CoV (包括人類CoV (hCoV))及高致病性CoV，諸如嚴重急性呼吸症候群CoV (SARS-CoV)及中東呼吸症候群CoV (MERS-CoV)。低致病性hCoV在健康個體中感染上氣道且引起季節性輕度至中度感冒樣呼吸疾病。相反地，高致病性hCoV(致病性hCoV)感染下呼吸道且引起嚴重肺炎，其有時導致致命性急性肺損傷(ALI)及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)，從而導致高發病率及死亡率。
「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。
「鹵烷基」意指如以上所定義的烷基，其係經一個或一至五個鹵素原子(在一個實施例中氟或氯)取代，包括彼等經不同鹵素取代者，例如-CH 2Cl、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3、-CF(CH 3) 2及類似物。當烷基僅經氟取代時，其在本發明中可稱為氟烷基。
「鹵烷氧基」意指–OR基，其中R為如以上所定義的鹵烷基，例如-OCF 3、-OCHF 2及類似物。當R為鹵烷基時，其中該烷基僅經氟取代，其在本發明中可稱為氟烷氧基。
「羥基烷基」意指經一個或兩個羥基取代之一至六個碳原子之直鏈單價烴基或三至六個碳之分支鏈單價烴基，限制條件為若存在兩個羥基，則其並不是同時在相同碳原子上。代表性實例包括但不限於羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基及2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。其他實例包括但不限於2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基及1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。
「雜環基」意指4至10個環原子之飽和或不飽和單價單環或二環基團(稠合二環或橋接二環或螺化合物)，其中一個或兩個環原子為選自N、O及S(O) n之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘環原子為C。另外，雜環基環中之一個或兩個環碳原子可視需要經–CO-基置換。更具體而言，術語雜環基包括但不限於氧雜丁環基、吡咯啶基、哌啶基、均哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、硫基嗎啉基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮-基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮-基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及類似物。當雜環基環為不飽和時，其可含有一個或兩個環雙鍵，限制條件為該環非芳族。
「雜環基烷基」或「雜環烷基」意指–(伸烷基)-R基，其中R為如以上所定義的雜環基環，例如四氫呋喃基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基乙基及類似物。
「雜環胺基」意指4至8個環原子之飽和或不飽和單價單環基團，其中一或兩個環原子為選自N、O或S(O) n之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘環原子為C，限制條件為該等環原子中之至少一者為N。另外，雜環胺基環中之一個或兩個環碳原子可視需要經–CO-基置換。當雜環胺基環為不飽和時，其可含有一個或兩個環雙鍵，限制條件為該環非芳族。
「雜環胺基烷基」意指–(伸烷基)-R基團，其中R為如以上所定義的雜環胺基。
「雜芳基」意指5至10個環原子之單價單環或二環芳族基團，其中一或多個(在一個實施例中一個、兩個或三個)環原子為選自N 、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。代表性實例包括但不限於吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噁唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒[𠯤]基、***基、四唑基及類似物。
「側氧基」意指=(O)基及「羰基」意指＞C(O)基。
「可選」或「視需要」意指於隨後描述之事件或情況可發生但不必發生，及本描述包括事件或情況發生之情況及事件或情況不發生之情況。例如，「視需要經烷基取代之雜環基」意指烷基可存在但不必存在，及本描述包括雜環基經烷基取代之情況及雜環基未經烷基取代之情況。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於指在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症(符合合理的效益/風險比)之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
片語「醫藥上可接受之賦形劑」或「醫藥上可接受之載劑」如本文所用意指醫藥上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害之意義上必須係「可接受」。可用作醫藥上可接受之載劑的物質之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱源水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)用於醫藥調配物中之其他非毒性相容物質。
「PIKfyve抑制劑」係指抑制磷脂醯肌醇3-磷酸5-激酶(PIKfyve)之分子。
術語「鹽」或「醫藥上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的各種有機及無機抗衡離子之鹽。可利用無機酸及有機酸形成醫藥上可接受之酸加成鹽。無機酸(從其可衍生得鹽)包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物。有機酸(從其可衍生得鹽)包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、 對-甲苯磺酸、水楊酸及類似物。可利用無機鹼及有機鹼形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。無機鹼(從其可衍生得鹽)包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似物。有機鹼(從其可衍生得鹽)包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂及類似物，具體言之諸如異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。應理解，醫藥上可接受之鹽係非毒性的。有關適宜醫藥上可接受之鹽的另外資訊可見於 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中，其以引用之方式併入本文中。 II.    治療方法、用途、投與及醫藥組合物
本文提供治療病毒所引起之感染，抑制病毒進入宿主細胞中，或抑制病毒膜與宿主細胞膜融合之方法，該方法包括對有需要個體投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。在一個態樣中，本發明係關於一種治療或預防COVID-19或SARS-CoV-2感染之方法，該方法包括對個體投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者。在一個態樣中，本發明係關於一種用於預防SARS-CoV-2進入宿主細胞中之方法，該方法包括對個體投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者。
在一些實施例中，提供一種抑制宿主細胞中SARS-CoV-2病毒膜與早期胞內體膜融合之方法，該方法包括投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制SARS-CoV-2病毒膜與成熟胞內體膜融合之方法，該方法包括投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制SARS-CoV-2病毒膜與後期胞內體膜融合之方法，該方法包括投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制SARS-CoV-2病毒膜與內-溶酶體(endo-lysosomal)膜融合之方法，該方法包括投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制SARS-CoV-2病毒膜與溶酶體膜之融合之方法，該方法包括投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制SARS-CoV-2病毒膜與早期巨胞飲體膜融合之方法，該方法包括投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制SARS-CoV-2病毒膜與巨胞飲體膜之融合之方法，該方法包括投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制SARS-CoV-2病毒膜與後期巨胞飲體膜融合之方法，該方法包括投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制SARS-CoV-2病毒膜與內質網(ER)膜融合之方法，該方法包括投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制SARS-CoV-2病毒膜直接與血漿膜融合之方法，該方法包括投與本文所述的式(I)化合物或其實施例中之任何者(例如表1之化合物)。
一般而言，本發明之化合物將藉由發揮類似效用的藥劑之任何可接受之投與模式以治療有效量投與。式(I)化合物之治療有效量可在約0.01至約500 mg/kg患者體重/天之範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在一個實施例中，劑量水平將為約0.1至約250 mg/kg/天。在另一個實施例中，劑量水平將為約0.5至約100 mg/kg/天。適宜劑量水平可為約0.01至約250 mg/kg/天、約0.05至約100 mg/kg/天、或約0.1至約50 mg/kg/天。在此範圍內，劑量可為約0.05至約0.5、約0.5至約5或約5至約50 mg/kg/天。對於口服投與，組合物可以含有約1.0至約1000毫克之活性成分，特別是約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克之活性成分之錠劑之形式提供。本發明之化合物(亦即活性成分)之實際量將取決於許多因素，諸如病毒、待治療的疾病之嚴重度、個體之年齡及相對健康、所利用的化合物之效力、投與之途徑及形式及其他因素。
一般而言，本發明之化合物將藉由以下途徑中的任何一種以醫藥組合物投與：口服、全身性(例如經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸(例如肌肉內、靜脈內或皮下)投與。在一些實施例中，投與方式係鼻，使用方便的每日劑量方案，該方案可根據痛苦程度調整。組合物可呈錠劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、持續釋放型調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適宜組合物之形式。
醫藥組合物可使用一或多種包含賦形劑及助劑之醫藥上可接受之載劑調配。可根據所選投與途徑修改調配。醫藥組合物亦可包含本文所述的呈游離鹼形式或醫藥上可接受之鹽形式之化合物。
用於醫藥組合物之調配之方法可包括用一或多種惰性、醫藥上可接受之賦形劑或載劑調配本文所述的化合物中之任何者以形成固體、半固體或液體組合物。固體組合物可包含例如粉劑、錠劑、可分散之顆粒及膠囊，且在一些態樣中，固體組合物進一步含有非毒性、輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其他醫藥上可接受之添加劑。替代地，本文所述的組合物可經凍乾或呈粉末形式以在使用之前用適宜媒劑例如無菌無熱原水復水。活性成分可包埋於例如藉由凝聚技術或藉由凝聚聚合(分別地，例如，羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)製備的微膠囊、膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或***液中。
可對醫藥組合物及調配物進行滅菌。滅菌可藉由透過無菌過濾之過濾來達成。
可調配本文所述的醫藥組合物以注射液投與。用於注射之調配物之非限制性實例可包括含在油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、乳液或乳液。適宜油性媒劑可包括但不限於親脂性溶劑或媒劑，諸如脂肪油、合成脂肪酸酯或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度之物質。懸浮液亦可含有適宜穩定劑。注射液可經調配以用於推注注射或連續輸注。
對於非經腸投與，該等化合物可與醫藥上可接受之非經腸媒劑結合調配成單位劑量可注射形式(例如溶液、懸浮液、乳液)。此類媒劑可係固有非毒性且非治療性的。媒劑可為水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用非水性媒劑，諸如不揮發性油(fixed oils)及油酸乙酯。脂質體可用作載劑。媒劑可含有少量添加劑，諸如增強等滲性及化學穩定性之物質(例如緩衝液及防腐劑)。
亦可製備持續釋放型製劑。持續釋放基質之實例可包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸及γ乙基-L-麩胺酸之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPO TM(亦即由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide)所構成之可注射微球體)、及聚-D-(–)-3-羥基丁酸。
本文所述的組合物之醫藥調配物可藉由將化合物與醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑混合製備儲存。此調配物可為凍乾調配物或水溶液。在所使用的劑量及濃度下，可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑對接受者可係非毒性的。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可包括緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑、多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白或明膠；親水性聚合物；胺基酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑諸如EDTA；糖諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；鹽形成抗衡離子諸如鈉；金屬錯合物；及/或非離子表面活性劑或聚乙二醇。
本發明之化合物可用於與一或多種其他組合藥劑(例如一種、兩種或三種其他藥物)組合治療之方法中，該一或多種其他組合藥劑用於預防、治療、控制、改善或降低本發明之化合物適用的疾病或病狀之風險。在一些實施例中，將該等藥物組合在一起比任一單獨藥物更安全或更有效。在一些實施例中，本文所揭示的化合物及一或多種組合藥劑具有不會不利影響彼此之互補活性。此類分子可以對於所欲目的有效之量組合存在。此類其他藥物可藉由某一途徑或以因此常用的量與本發明之化合物同時或連續地投與。當本發明之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，在一些實施例中，該等藥劑以呈單位劑型之單一醫藥組合物一起投與。因此，除了本發明之化合物之外，本發明之醫藥組合物亦包含彼等含有一或多種其他活性成分者。本發明之化合物與第二活性劑之重量比可變化且將取決於各成分之有效劑量。一般而言，將使用各者之有效劑量。在一些實施例中，組合療法包括其中本發明之化合物及一或多種其他藥物經分開投與，且在一些情況下，該兩種或更多種藥劑基於不同、重疊方案投與之療法。亦經設想當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明之化合物及其他活性成分可以比在單獨使用各者時低的劑量使用。
本發明之化合物、醫藥組合物及方法可用於治療及預防個體中之感染，諸如但不限於哺乳動物、人類、非人類的哺乳動物、家畜(domesticated animal) (例如實驗室動物、家養寵物或家畜(livestock))、非家畜(例如野生)、狗、貓、嚙齒動物、小鼠、倉鼠、牛、鳥、雞、魚、豬、馬、山羊、綿羊或兔。在較佳實施例中，本發明之化合物、醫藥組合物及方法用於治療人類。
本文所述的化合物、醫藥組合物及方法可用作治療性或預防性的，例如可投與至有需要個體之治療或預防。治療或預防效應可在個體中藉由預防(完全或部分)、減少、抑制、緩解或根除疾病狀態(包括但不限於其症狀)來達成。患有疾病或病狀或經預處置以患有或開始患有疾病或病狀的個體中之治療效應可藉由降低、抑制、預防、緩解或根除病狀或疾病或病狀前或疾病前狀態來達成。
在實踐本文所述的方法中，可將治療有效量之本文所述的化合物或醫藥組合物投與至有需要個體，通常用於治療及/或預防病狀或其進展。醫藥組合物可實現個體之生理學，諸如免疫系統、發炎反應或其他生理效應。治療有效量可根據疾病之嚴重度、個體之年齡及相對健康、所使用的化合物之效力及其他因素而廣泛改變。
治療(Treat及/或treating)可指疾病或病狀之治療或改善之成功之任何標記。治療可包括例如降低、延遲或減輕疾病或病狀之一或多種症狀之嚴重度，或其可包括降低患者經歷疾病、缺陷、病症或不良病狀及類似物之症狀之頻率。治療在本文中可用於指導致疾病或病狀之某一程度之治療或改善且可涵蓋針對該目的(包括但不限於完全預防病狀)之結果之範圍之方法。
預防(Prevent/preventing)及類似物可指預防患者中之疾病或病狀。例如，若處於感染疾病風險中的個體經本發明之方法治療且之後不感染該疾病，則該個體中該疾病已至少在一段時間期內得以預防。在一些實施例中，本文所述的PIKfyve抑制劑可預防SARS-CoV-2進入SARS-CoV-2宿主細胞中且可治療或預防SARS-CoV-2病毒感染(例如COVID-19)。SARS-CoV-2
治療有效量可係化合物或醫藥組合物或其活性組分之足以提供有益效應或以否則減少對組合物所投與的個體之有害的非有益事件之量。治療有效劑量可為產生投與其之一或多種所需或期望(例如有益)效應之劑量，此類投與在一段給定時間期內發生一次或多次。確切劑量可取決於治療之目的且可由熟習此項技術者使用已知技術來確定。
可用於本文所述的方法及用途中之本文所述化合物或醫藥組合物可經調配且以與良好醫學實務一致之方式進行劑量確定，考慮到待治療的病症、個別患者之病狀、化合物或醫藥組合物之遞送位點、投與方法及從業人員已知的其他因素。該等化合物或醫藥組合物可根據對本文所述的製備之描述來製備。
一般技術者應理解，對有需要個體投與本文所述的醫藥組合物或化合物之量、持續時間及頻率取決於若干因素，包括例如但不限於個體之健康、患者之特定疾病或病狀、患者之特定疾病或病狀之級別或程度、個體正在投與或已投與之另外療法、及類似物。
本文所述的方法、用途、化合物及醫藥組合物可用於投與至有需要個體。通常，化合物或醫藥組合物之投與可包括投與途徑，投與途徑之非限制性實例包括靜脈內、動脈內、皮下、硬膜下、肌肉內、顱內、胸骨內、瘤內或腹膜內。另外，醫藥組合物或化合物可藉由另外投與途徑，例如藉由吸入、口服、皮膚、鼻內或鞘內投與投與至個體。
本發明之醫藥組合物或化合物可在第一次投與中及在一或多次另外投與中投與至有需要個體。該一或多次另外投與可在該第一次投與後幾分鐘、幾小時、幾天、幾週或幾個月投與至有需要個體。該等另外投與中之任何一者可在該第一次投與後少於21天、或少於14天、少於10天、少於7天、少於4天或少於1天投與至有需要個體。該一或多次投與可每天多於一次、每週多於一次、或每月多於一次進行。該等化合物或醫藥組合物可在21天、14天、10天、7天、4天或每天之循環中在一段一至七天之時期內投與至有需要個體。
本文所提供的化合物、醫藥組合物及方法可用於治療複數種疾病或病狀或預防個體中之疾病或病狀，或用於有需要個體之其他治療應用。 III.   PIKfyve抑制劑化合物
本文所述的化合物在一些情況下可以非對映異構體、對映異構體或其他立體异構形式存在。所有對掌性、非對映異構體、外消旋形式作為個別形式及其混合物在本發明之範疇內，除非特定地指出特定立體化學或異構體形式。本發明之含有不對稱取代之原子之化合物可以光學活性、光學濃化、光學純或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由解析材料。立體異構體之分離可藉由層析或藉由非對映異構體之形成及藉由再結晶或層析或其任何組合之分離來進行。(Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen，「Enantiomers, Racemates and Resolutions」，John Wiley and Sons, Inc.，1981，該揭示內容以引用之方式併入本文中)。立體異構體亦可藉由立體選擇性合成來獲得。
式(I)之某些化合物(或本文所述的任何其實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽可以互變異構體及/或幾何異構體存在。所有可能的互變異構體及順式及反式異構體(呈其個別形式及混合物)在本發明之範疇內。例如，如以下所顯示的吡唑互變異構體為等效結構。一個此類結構之描述意欲涵蓋兩種結構。
Figure 02_image010
另外，如本文所用，術語烷基包括該烷基之所有可能的異構體形式，雖然僅闡明幾個實例。此外，當環狀基團諸如雜芳基、雜環基經取代時，其包括所有位置異構體。
式(I)化合物(或本文所述的任何其實施例)之醫藥上可接受之鹽在本發明之範疇內。此外，本文所述的化合物包括化合物或其醫藥上可接受之鹽之水合物及溶劑合物。
本發明亦包括式(I)化合物(或其本文所述的任何其實施例)之前藥及/或其醫藥上可接受之鹽。術語前藥意欲表示共價鍵結之載劑，其在將前藥投與哺乳動物個體時能夠釋放式(I)之活性成分(或本文所述的任何其實施例)。活性成分之釋放在活體內發生。前藥可藉由熟習此項技術者已知的技術來製備。此等技術一般修飾給定化合物中之適宜官能基。然而，此等經修飾官能基在活體內或藉由例行操作再生原始官能基。式(I)化合物(或本文所述的任何其實施例)之前藥包括其中羥基、胺基、羧酸基團或類似基團經修飾之化合物。前藥之實例包括但不限於式(I)化合物中之羥基或胺基官能基之酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、胺基甲酸酯(例如 N,N-二甲基胺基羰基)、醯胺(例如三氟乙醯基胺基、乙醯基胺基及類似物)及類似物。式(I)化合物(或本文所述的任何其實施例)之前藥及/或其醫藥上可接受之醫亦在本發明之範疇內。
本發明亦包括式(I)化合物(或本文所述的任何其實施例)之多晶型形式(非晶以及結晶)及氘化形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
本文所揭示的化合物在一些實施例中以不同濃化同位素形式，例如以 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之含量濃化使用。在一個特定實施例中，將化合物在至少一個位置中氘化。可藉由描述於美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中之程序來製備此類氘化形式。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所述，氘化可改良代謝穩定性及或功效，因此增加藥物之作用之持續時間。
除非另有說明，否則本文所描繪的結構意欲包括僅在一或多個同位素濃化原子之存在上不同之化合物。例如，具有本結構之化合物(但不包括氫經氘或氚置換，或碳經 13C-或 14C-濃化碳置換)在本發明之範疇內。
本發明之化合物視需要在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比率之原子同位素。例如，該等化合物可經同位素標記，諸如例如氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)。經 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F 、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br及 125I之同位素取代係全部涵蓋的。本發明化合物之所有同位素變異體(不論是否具有放射性)均涵蓋於本發明之範疇內。
在某些實施例中，本文所揭示的化合物具有經 2H原子置換之一些或全部 1H原子。含氘化合物之合成方法係此項技術中已知的且僅以非限制性實例方式包括以下合成方法。
經氘取代之化合物使用諸如描述於下列之各種方法來合成：Dean, Dennis C.；編輯。Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [於以下中：Curr., Pharm. 2000年12月；6(10)] 2000，第110頁；George W.；Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates，Tetrahedron，1989，45(21)，6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds，J. Radioanal. Chem.，1981，64(1-2)，9-32。
可容易地獲得氘化起始物質且進行本文所述的合成方法以合成含氘化合物。大量含氘試劑及構築嵌段可從化學品供應商諸如Aldrich Chemical Co.購買獲得。
在一個態樣中，所投與的化合物具有式(I)：
Figure 02_image012
(I) 其中： R 1為H、C 1-4烷基或-NR aR b； 其中R a為H或C 1-4烷基；且 R b為-L-R c； 其中L為鍵、-C(O)-、-C(O)O-或-C 1-4伸烷基-；且 R c為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其中各苯基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要經一個、兩個或三個R d取代基取代； 其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4-鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g、-S(=O) 1-2NR gR h、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基； 其中R d之各苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基視需要經一個、兩個或三個取代基R e取代； 其中各R e取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-OH、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4-鹵烷基； R g及R h各獨立地為H或C 1-4烷基； R 2及R 3與其所連接的氮共同形成視需要經一個、兩個或三個R j取代基取代之單環雜環基； 其中各R j取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-NR kR l、鹵素、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4-鹵烷基； 其中R k及R l各獨立地為H或C 1-4烷基；且 R 4及R 5各獨立地為H、C 1-4烷基、鹵素、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視需要經-NR mR n取代； 其中R m及R n各獨立地為H或C 1-4烷基，或R m及R n與其所連接的氮共同形成視需要經一個或兩個R o取代基取代之單環雜環基； 其中各R o取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-OC 1-4烷基、鹵素、氰基或-NR pR q； 其中R p及R q各獨立地為H或C 1-4烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 1為-NR aR b。在一些實施例中，R 1為H。在一些實施例中，R 1為C 1-4烷基。在一些實施例中，R 1為甲基。
在一些實施例中，R a為H。在一些實施例中，R a為C 1-4烷基。在一些實施例中，R a為甲基。
在一些實施例中，L為鍵。在一些實施例中，L為-C(O)-或-C(O)O-。在一些實施例中，L為-C 1-4伸烷基-。在一些實施例中，L為亞甲基或伸乙基。
在一些實施例中，R c為視需要經取代之苯基。在一些實施例中，R c為視需要經取代之單環環烷基。在一些實施例中，R c為視需要經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R c為視需要經取代之環丙基。在一些實施例中，R c為視需要經取代之單環雜環基或單環雜環烷基。在一些實施例中，R c為視需要經取代之吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。在一些實施例中，R c為視需要經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R c為視需要經取代之吡咯、咪唑、吡唑、***、四唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪。在一些實施例中，R c為視需要經取代之吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶。在一些實施例中，R c為視需要經取代之吡唑。在一些實施例中，各R c視需要經一個或兩個R d取代基取代。
在一些實施例中，各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4-鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g、-S(=O) 1-2NR gR h、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其中R d之苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基及單環雜芳基各視需要經一個或兩個取代基R e取代。在一些實施例中，各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵-C 1-4烷基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、吡啶基、硫基苯基、環烷基或-C 1-4烷基-環烷基，其中該苯基、吡啶基及硫基苯基各視需要經一個或兩個取代基R e取代。在一些實施例中，各R d取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、苯基、吡啶基、硫基苯基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，其中R d之苯基、環烷基及雜芳基各視需要經一個或兩個取代基R e取代。
在一些實施例中，各R e取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵素、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4-鹵烷基。在一些實施例中，各R e取代基獨立地為甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3或-OCF 3。在一些實施例中，各R d取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、苯基、吡啶基、硫基苯基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，其中各R e獨立地為甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3或-OCF 3。
在一些實施例中，R g及R h各獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接的氮共同形成各視需要經一個、兩個或三個R j取代基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫基嗎啉或硫基嗎啉-1,1-二氧化物。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接的氮共同形成視需要經一個或兩個R j取代基取代之嗎啉。
在一些實施例中，各R j取代基獨立地為甲基、羥基、-OCH 3、鹵素、-CF 3或-OCF 3。
在一些實施例中，R k及R l各獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，R 4及R 5各為H。在一些實施例中，R 4及R 5中之一者為H且另一者為C 1-4烷基、鹵素、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視需要經-NR mR n取代。在一些實施例中，R 4及R 5中之一者為H且另一者為-OH、鹵素或-OCH 3。在一些實施例中，R 4及R 5中之一者為H且另一者為經-NR mR n取代之C 2-3烷基。
在一些實施例中，R m及R n各獨立地為H或C 1-4烷基。在一些實施例中，R m及R n各為甲基。在一些實施例中，R m及R n與其所連接的氮共同形成視需要經一個或兩個R o取代基取代之單環雜環基。在一些實施例中，R m及R n與其所連接的氮共同形成各視需要經一個或兩個R o取代基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫基嗎啉或硫基嗎啉-1,1-二氧化物。在一些實施例中，R m及R n與其所連接的氮共同形成各視需要經一個或兩個R o取代基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪或嗎啉。
在一些實施例中，各R o取代基為C 1-4烷基。在一些實施例中，R p及R q各獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為式(II)化合物：
Figure 02_image006
(II) 其中 R b2為各視需要經一個或兩個選自C 1-4烷基、苯基及吡啶基之取代基取代之吡唑、苯基、吡啶基或嘧啶基， 其中該苯基及吡啶基取代基視需要經甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3、-OCF 3或苯基取代； R 52為H或-C 2-3-伸烷基-NR m2R n2； 其中R m2及R n2各獨立地為H或甲基，或R m2及R n2與其所連接的氮共同形成各視需要經甲基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪或嗎啉； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，R b2為視需要經甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3、-OCF 3或苯基取代之吡唑。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為式(III)化合物：
Figure 02_image008
(III) 其中 R d3為(a)甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-OCH 3或-OCF 3、或(b)苯基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、硫基苯基或吡啶基，其中該苯基、苄基各視需要經一個或兩個獨立地選自甲基、氟、氯、-CF 3、-OCH 3及-OCF 3之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為選自表1之彼等之化合物： 表1.
化合物號 化學名稱 結構
1 N-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image016
2 N-苄基-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image018
3 N-(4-嗎啉基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image020
4 7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image022
5 4-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-7-醇鹽酸鹽
Figure 02_image024
6 4-嗎啉基-N-(3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image026
7 N-(3-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image028
8 N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image030
9 4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image032
10 4-嗎啉基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image034
11 N-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-3-基)- N-甲基-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image036
12 N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image038
13 8-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image040
14 4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-8-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image042
15 N-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽   
Figure 02_image044
16 N-(3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image046
17 N-(3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image048
18 4-嗎啉基-N-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image050
19 N-(3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image052
20 4-嗎啉基-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image054
21 4-嗎啉基-N-苯乙基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image056
22 (4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基甲酸苯酯鹽酸鹽
Figure 02_image058
23 7-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image060
24 4-嗎啉基-7-(2-嗎啉基乙氧基)-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image062
25 4-嗎啉基-7-(3-嗎啉基丙氧基)-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image064
26 4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image066
27 4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image068
28 7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image070
29 7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image072
30 7-甲氧基-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image074
31 4-嗎啉基-N-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image076
32 N-(3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image078
33 N-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image080
34 N-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image082
35 4-嗎啉基-N-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image084
36 (S)-N-(1-環丙基乙基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image086
37 4-嗎啉基-N-苯基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image088
38 4-嗎啉基-N-(吡啶-4-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image090
39 4-嗎啉基-N-(吡啶-3-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image092
40 4-嗎啉基-N-(吡啶-2-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image094
41 4-嗎啉基-N-(嘧啶-4-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image096
42 4-嗎啉基-N-(嘧啶-2-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image098
43 4-嗎啉基-N-(嘧啶-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image100
44 N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image102
45 N-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image104
46 N-([1,1'-聯苯]-2-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image106
47 N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image108
48 4-嗎啉基-N-(3-(鄰-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image110
49 4-嗎啉基-N-(3-(鄰-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image112
50 4-嗎啉基-N-(3-(對-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image114
51 8-溴-4-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image116
52 4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image118
53 N-(3-環丙基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image120
  
54 N-(3-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image122
55 N-(3-環丁基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image124
56 N-(3-(環丁基甲基)-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image126
57 4-嗎啉基- N-(3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image128
58 N-(3-苄基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image130
59 N-(3-環戊基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image132
60 4-嗎啉基- N-(3-(噻吩-2-基)-1 H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image134
61 4-嗎啉基- N-(3-(噻吩-3-基)-1 H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image136
62 N-(3-乙基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image138
63 N-(3-異丙基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image140
  
64 N-(3-(環戊基甲基)-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image142
及其醫藥上可接受之鹽。 IV.   套組及製品
任何前述方法可經由套組實施來治療病毒感染，諸如包膜病毒所引起之感染。此類病毒包括冠狀病毒、流行性感冒病毒、伊波拉病毒(Ebolavirus)及哺乳動物沙粒病毒(mammarenavirus)。在各種實施例中，該病毒為SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、HCoV-229E、HCoV-NL63、薩伊伊波拉病(Zaire Ebola virus)、蘇丹病毒(Sudan virus)、本迪布焦病毒(Bundibugyo virus)、塔伊森林病毒(Tai Forest virus)、流行性感冒病毒A (H1N1)、流行性感冒病毒A (H3N3)、流行性感冒病毒A (H2N2)、流行性感冒病毒A (H3N2)、流行性感冒病毒A (H5N1)、流行性感冒病毒A (H7N7)、流行性感冒病毒A (H1N2)、流行性感冒病毒A (H9N2)、流行性感冒病毒A (H7N2)、流行性感冒病毒A (H7N3)、流行性感冒病毒A (H10N7)、流行性感冒病毒A (H7N9)、流行性感冒病毒A (H6N1)、流行性感冒病毒B (Victoria)、流行性感冒病毒B (Yamagata)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒、賴薩病毒(Lassa virus)、單純疱疹病毒1、單純疱疹病毒2或馬堡病毒(Marburg virus)。
該套組可含有式I化合物(或本文所述的任何其實施例)、醫藥上可接受之載劑、生理上可接受之載劑、使用說明書、容器、用於投與之容器、或其任何組合。
本發明進一步提供用於藉由療法治療人體或動物體之方法中之本文所揭示任何化合物。療法可係藉由本文所揭示的任何機制，諸如抑制、減輕本文所揭示的疾病或減少其進展。本發明進一步提供用於預防或治療本文所揭示的任何病狀之本文所揭示任何化合物。本發明亦提供本文所揭示的任何化合物或其醫藥組合物以用於獲得本文所揭示任何病狀之本文所揭示任何臨床結果。本發明亦提供一種本文所揭示的任何化合物於製造用於預防或治療本文所揭示的任何疾病或病狀之藥物之用途。 實例
給出式(I)化合物及中間體之以下製法以使得熟習此項技術者能夠更清楚地理解且實踐本發明。其不應被視為限制本發明之範疇，但僅視為其說明及代表。
用於製備此等化合物中之起始物質及試劑可從化學品供應商諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee，Wis.)、Bachem (Torrance，Calif.)或Sigma (St. Louis，Mo.)獲得或藉由熟習此項技術者已知的方法遵循闡述於參考文獻諸如Fieser and Fieser之Reagents for Organic Synthesis，第1至17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd之Chemistry of Carbon Compounds，第1至5卷及增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，第1至40卷(John Wiley and Sons，1991)、March之Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons，第4版)及Larock之Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.，1989)中之程序來製備。此等方案僅說明可合成本發明化合物之一些方法，及可進行此等方案之各種修改且將向已參考本發明的熟習此項技術者建議。若需要可使用習知技術，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及類似物來分離及純化反應之起始物質及中間體、及最終產物。此類物質可使用習知手段，包括物理常數及光譜資料來表徵。
除非相反地指明，否則本文所述的反應在大氣壓下於在約–78℃至約150℃、或約0℃至約125℃或約室溫(或環境)溫度例如約20℃之範圍內之溫度下發生。
式(I)及子式之化合物及本文所述的物種，包括彼等其中取代基如本文所定義者，可如下文所說明及描述製備。
除非另有註明，否則所有試劑無需進一步純化即可使用。在室溫下於Bruker 300 MHz儀器上，在CDCl 3、DMSO- d 6 或CD 3OD中獲得 1H NMR光譜。當偵測到超過一種構像時，報告最豐者之化學位移。 1H NMR光譜之化學位移基於 δ標度從殘餘溶劑之內部標準以百萬分率(ppm)記錄。分離模式設計為s，單重峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。以下描述LC-MS條件： LCMS管柱：     Agilent Zorbax XDB C18 4.6×50 mm，3.5 µm 流動相：          溶劑A：水(具有0.1%甲酸) 溶劑B：MeOH 流速：              1.0 mL/min， 運行時間：       2分鐘梯度(20%至90% B)，然後3分鐘，在90% B下， 溫度：              30℃ HPLC管柱：      Agilent SB-C18 4.6×150 mm，3.5 µm 流動相：          溶劑A：水(具有0.02% TFA) 溶劑B：MeOH 流速：              1.0 mL/min， 運行時間：       0.5分鐘，在10% B下，9.5分鐘梯度(10%至90% B)，然後10分鐘，在90% B下， 溫度：              30℃ 製備型LC管柱：Phenomenex Luna 5 u 100A，21.2×250 mm，5 µm 流動相：          溶劑A：水 溶劑B：MeOH 流速：              10 mL/min， 運行時間：       1分鐘，在20% B下，30分鐘梯度(20%至80% B)，然後10分鐘，在90% B下， 溫度：              環境
本文中使用以下縮寫：PE = 石油醚，EA或EtOAc = 乙酸乙酯，DMSO = 二甲基亞碸，DMF = N,N-二甲基乙醯胺，MeOH = 甲醇，DCM = 二氯甲烷，TFA = 三氟乙酸，TLC = 薄層層析法，DME = 1,2-二甲氧基乙烷。
實例1：N-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽。
Figure 02_image144
步驟A：2-溴-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶。將2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(2 g，6.9 mmol)在HBr/AcOH (33重量%含在乙酸中，30 mL)中之溶液加熱至回流3.5小時。用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應混合物且將pH調整至8。以DCM/MeOH (15/1，3 x 50 mL)萃取該水溶液。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮以提供2.19 g呈黃色固體之粗產物，該粗產物無需進一步純化即可直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+)：m/z 335/337 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.68 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 7.5, 1.8 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 4H), 3.88-3.78 (m, 4H)。
步驟B：5-胺基-3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺。在0℃下，將NaH (100 mg，2.54 mmol)添加至3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(300 mg，1.69 mmol)在THF (5 mL)中之溶液。將該溶液在該溫度下攪拌1小時。將二甲基胺磺醯氯(315 mg，2.20 mmol)添加至上述懸浮液。添加飽和NH 4Cl水溶液且以乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取該水溶液。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。藉由利用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供5-胺基-3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(310 mg，1.09 mmol)。LC-MS：m/z 285 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.74 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.03 (s, 6H)。
步驟C：3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-((4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺。在微波條件下，將2-溴-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.18 mmol)、5-胺基-3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(61.2 mg，0.22 mmol)、Cs 2CO 3(134.4 mg，0.41 mmol)、Pd(OAc) 2(4.2 mg，0.018 mmol)及氧雜蒽膦(10.2 mg，0.018 mmol)在DMF/1,4-二噁烷(7/1，5 mL)中之溶液加熱至90℃ 30分鐘。直接濃縮反應混合物且藉由利用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化以提供呈黃色固體之3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-((4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(58.6 mg，0.11 mmol)。LC-MS：m/z 539 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.81 (s, 1H), 8.59 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.09 (s, 6H)。
步驟D. 將HCl/Et 2O (1 mL)添加至3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-((4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(58.6 mg，0.11 mmol)在DCM (2 mL)中之溶液。將反應攪拌2小時且沉澱出大量固體。於濃縮及在MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈白色固體之N-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(35 mg，0.08 mmol)。LC-MS：m/z 432 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.94 (s, 1H), 8.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.31 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 4H)。
實例2：N-苄基-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺。
Figure 02_image146
將Et 3N (36 mg，0.36 mmol)及苯基甲胺(20 mg，0.18 mmol)添加至2-溴-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.18 mmol)在EtOH (30 mL)中之溶液。在微波條件下，將反應加熱至120℃ 50分鐘。直接濃縮反應混合物且藉由利用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供呈灰白色固體之N-苄基-4-嗎啉基吡啶并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(25 mg，0.07 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 362 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.52 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 6H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.67 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 4H)。
實例3. N-(4-嗎啉基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯甲醯胺。
Figure 02_image147
步驟A：N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-嗎啉基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺。將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(300 mg，1.79 mmol)及Et 3N (272 mg，2.69 mmol)添加至2-溴-4-嗎啉基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(300 mg，0.89 mmol)在EtOH (20 mL)中之溶液。在微波條件下，將反應加熱至120℃ 60分鐘。直接濃縮反應混合物且藉由利用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-嗎啉基吡啶并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(188 mg，0.44 mmol)。LC-MS：m/z 422 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.50 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.57 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 7H), 3.79 (s, 3H)。
步驟B：4-嗎啉基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺。將N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-嗎啉基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(183 mg，0.43 mmol)在TFA (5 mL)中之溶液加熱至60℃ 1小時。添加飽和NaHCO 3水溶液以將pH調整至9。以MeOH/DCM (1/15，3 x 10 mL)萃取該水溶液。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮以提供粗製4-嗎啉基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(200 mg，0.74 mmol)，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟。LC-MS：m/z 272 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.08-4.05 (m, 4H), 3.86-3.81 (m, 4H)。
步驟C. 在rt下，將苯甲醯氯(20 mg，0.14 mmol)添加至4-嗎啉基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(20 mg，0.07 mmol)及K 2CO 3(25 mg，0.18 mmol)在CH 3CN中之懸浮液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。用H 2O (5 mL)淬滅該反應混合物且以MeOH/DCM (1/15，3 x 10 mL)萃取水相。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。藉由製備型TLC純化所得殘餘物，以提供呈白色固體之N-(4-嗎啉基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯甲醯胺(23 mg，0.06 mmol)。LC-MS：m/z 376 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.60-8.58 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 2H), 7.94 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.61-7.46 (m, 3H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 4H)。
實例4：7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽。
Figure 02_image149
步驟A：6-氧化2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶。在0℃下，使用加料漏斗，將TFA (6.5 mL，17.24 mmol)滴加至2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(5 g，3.45 mmol)及脲過氧化氫(8.1 g，17.24 mmol)在CCl 4(150 mL)中之溶液。添加後，將反應加熱至回流過夜。在將反應混合物冷卻至rt之後，添加飽和NaHCO 3水溶液以將pH調整至8。將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。分離各層，且以DCM (5 × 50 mL)萃取水相。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由利用2% MeOH/DCM至4% MeOH/DCM之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供呈淡黃色固體之6-氧化2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(420 mg，1.37 mmol)且回收2 g 2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶。LC-MS (ESI+)：m/z 307/309 (M +)。
步驟B：2,7-二氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶。將6-氧化2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(420 mg，1.37 mmol)在POCl 3(15 mL)中之溶液加熱至110℃ 3小時。直接濃縮反應混合物以移除過量POCl 3。將飽和NaHCO 3水溶液添加至所得殘餘物以將pH調整至8。以MeOH/DCM (1/20，3 × 20 mL)萃取該水溶液。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由利用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供160 mg呈白色固體之標靶化合物及2,9-二氯異構體之混合物。LC-MS (ESI+)：m/z 325/327 (MH +)。
步驟C：2-((2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺。在0℃下，將NaH (20 mg，0.5 mmol)添加至來自步驟B之混合物(80 mg，0.25 mmol)在THF (30 mL)中之溶液。在0℃下攪拌20分鐘之後，添加2-(二甲基胺基)乙醇(33 mg，0.37 mmol)在THF中之溶液。添加後，使反應混合物升溫至rt且攪拌2小時。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅該反應混合物。以EtOAc (3 x 20 mL)萃取該水溶液。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由利用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供呈白色固體之標靶化合物(49 mg，0.13 mmol，上點)。LC-MS (ESI+)：m/z 378/380 (MH +)。 1HNMR (300 MHz ，CDCl 3) δ8.30 (d ， J= 8.4 Hz ，1H) ，6.92 (d ， J= 8.4 Hz ，1H) ，4.55 (t ， J= 5.4 Hz ，2H) ，4.16- 4.08 (m ，4H) ，3.91-3.84 (m ，4H) ，2.83 (t ， J= 5.1 Hz ，2H) ，2.45 (s ，6H)。
步驟D：5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺。在0℃下，將NaH (100 mg，2.82 mmol)添加至3-苯基-1H-吡唑-5-胺(300 mg，1.88 mmol)在THF (5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌1小時之後，將二甲基胺磺醯氯(315 mg，2.20 mmol)添加至該溶液。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物。以乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取該水溶液。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由利用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供標題化合物(300 mg，1.13 mmol)。LC-MS：m/z 267 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.79-7.76 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.03 (s, 6H)。
步驟E：5-((7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺。在微波條件下，將2-((2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(35 mg，0.09 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(37 mg，0.14 mmol)、Cs 2CO 3(76 mg，0.23 mmol)、Pd(OAc) 2(2 mg，0.01 mmol)及氧雜蒽膦(5 mg，0.01 mmol)在DMF/1,4-二噁烷(7/1，4 mL)中之溶液加熱至95℃ 60分鐘。用H 2O (10 mL)稀釋反應且以乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由利用1% MeOH/DCM至2% MeOH /DCM之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供呈白色固體之標題化合物(39 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 608 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.77 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 4.13-4.07 (m, 4H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.07 (s, 6H), 2.79 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H)。
步驟F. 將HCl/Et 2O之溶液(1 mL)添加至5-((7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(39 mg，0.06 mmol)在DCM (2 mL)中之溶液。使反應在rt下攪拌2小時。直接濃縮反應混合物且將所得殘餘物在MeOH/Et 2O (1/20，5 mL)中漿化以提供呈白色固體之標題化合物(37 mg，0.07 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 501 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.22 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 4H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.03 (s, 6H)。
實例5：4-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-7-醇鹽酸鹽。
Figure 02_image151
步驟A：7-(苄氧基)-2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶。在0℃下，將NaH (92 mg，2.3 mmol)添加至2,7-二氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(150 mg，0.46 mmol)在THF (30 mL)中之溶液。將該混合物在0℃下攪拌20分鐘。將苯基甲醇(60 mg，0.56 mmol)在THF中之溶液添加至該反應混合物。添加後，使該反應混合物升溫至rt且攪拌2小時。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅該反應混合物。以乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取該水溶液。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由利用10% EtOAc/PE至20% EtOAc/PE之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供呈白色固體之標題化合物(110 mg，0.28 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 397/399 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 4H)。
步驟B：5-((7-(苄氧基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺。在微波條件下，將7-(苄氧基)-2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(100 mg，0.25 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H–吡唑-1-磺醯胺(101 mg，0.38 mmol)、Cs 2CO 3(165 mg，0.51 mmol)、Pd(OAc) 2(6 mg，0.03 mmol)及氧雜蒽膦(15 mg，0.03 mmol)在DMF/1,4-二噁烷(7/1，2.4 mL)中之溶液加熱至95℃ 60分鐘。在減壓下直接濃縮反應混合物。藉由利用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供呈淡黃色固體之5-((7-(苄氧基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(62 mg，0.09 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 627 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.78 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.32 (m, 9H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.08 (s, 6H)。
步驟C：5-((7-羥基-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺。將Pd/C (10 mg)添加至5-((7-(苄氧基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(62 mg，0.09 mmol)在MeOH/DCM (1/4，5 mL)中之溶液且然後使用氣球以H 2鼓泡2小時。於過濾之後，在減壓下直接濃縮反應混合物。藉由利用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供呈白色固體之標題化合物(31 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 537 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 4H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.08 (s, 6H)。
步驟D. 將HCl/Et 2O (1 mL)之溶液添加至5-((7-羥基-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(31 mg，0.06 mmol)在DCM (2 mL)中之溶液。使反應混合物在rt下攪拌2小時。直接濃縮反應混合物且將所得殘餘物在MeOH/Et 2O (1/20，5 mL)中漿化，以提供呈白色固體之標題化合物(18.2 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 430 (MH+)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.31-4.25 (m, 4H), 3.92-3.87 (m, 4H)。
實例6：4-嗎啉基-N-(3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽。
Figure 02_image153
步驟A：3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺。將兩滴AcOH添加至3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈(1 g，6.84 mmol)及肼(513 mg，10.24 mmol，99%)在EtOH (35 mL)中之溶液。將反應加熱至80℃ 5小時。在減壓下直接濃縮反應混合物。藉由利用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物以提供呈白色固體之3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(630 mg，3.9 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 161 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.9 (brs, 1H), 8.53 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.82 (brs, 2H)。
步驟B：5-胺基-N,N-二甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺。在0℃下，將NaH (315 mg，7.88 mmol)添加至3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(630 mg，3.94 mmol)在THF (5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌1小時之後，將二甲基胺磺醯氯(676 mg，4.72 mmol)添加至該溶液。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物。以乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取該水溶液。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由利用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供標題化合物(310 mg，1.16 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 268 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.59 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (td, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.89 (brs, 2H), 3.02 (s, 6H)。
步驟C：N,N-二甲基-5-((4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺。在微波條件下，將2-溴-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.18 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(53 mg，0.21 mmol)、Cs 2CO 3(146 mg，0.45 mmol)、Pd(OAc) 2(2.4 mg，0.01 mmol)及氧雜蒽膦(10 mg，0.01 mmol)在DMF/1,4-二噁烷(7/1，2.4 mL)中之溶液加熱至90℃ 40分鐘。在減壓下直接濃縮反應混合物。藉由利用1% MeOH/DCM至2% MeOH /DCM之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供呈白色固體之標題化合物(70 mg，0.13 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 522 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.80 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 1H), 8.59-8.54 (m, 2H), 8.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 4H), 3.91-3.88 (m, 4H), 3.09 (s, 6H)。
步驟D. 將HCl/Et 2O之溶液(2 mL)添加至N,N-二甲基-5-((4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(70 mg，0.13 mmol)在DCM (2 mL)中之溶液。使反應在rt下攪拌2小時。直接濃縮反應混合物且將所得殘餘物在MeOH/Et 2O (1/20，5 mL)中漿化以提供呈白色固體之標題化合物(40.7 mg，0.1 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 415 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.23 (s, 1H), 8.55 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 4H), 3.86-3.79 (m, 4H)。
實例7：N-(3-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽。
Figure 02_image028
步驟A：3-(4-甲基吡啶-2-基)-3-側氧基丙腈。在0℃下，將NaHMDS (4.5 mL，8.9 mmol)滴加至4-甲基吡啶甲酸甲酯(900 mg，5.95 mmol)及無水乙腈(367 mg，8.93 mmol)在THF (45 mL)中之溶液。添加後，使該反應混合物升溫至rt且在rt下攪拌0.5小時。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅該反應混合物且以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。已合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。藉由利用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供3-(4-甲基吡啶-2-基)-3-側氧基丙腈(780 mg，4.87 mmol)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。
步驟B. 如實例6中所述，使用步驟A中之3-(4-甲基吡啶-2-基)-3-側氧基丙腈，來製備標題化合物。LC-MS (ESI+)：m/z 429 (MH+)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.22 (s, 1H), 8.85 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.65-8.59 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 4H), 2.61 (s, 3H)。
實例8：N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺。
Figure 02_image030
在23℃下，將三氟乙酸(25.8 mL，337 mmol)添加至2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶(WO2011/021038；4.9 g，16.9 mmol)、3-胺基-5-甲基吡唑(2.80 g，28.7 mmol)及 iPrOH (25 mL)之混合物。在120℃下加熱且攪拌該混合物12小時。允許該混合物冷卻且添加至飽和Na 2CO 3水溶液(100 mL)。以1:1 THF:EtOAc (100 mL x 2)萃取該混合物且將已合併的有機相乾燥然後濃縮。藉由製備型HPLC (Xtimate C18 10 μ 250 mm x 50 mm管柱；水(10 mM NH 4HCO 3)：ACN；B%：20至50%)純化殘餘物，以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz CDCl 3)： δ8.47-8.52 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.99-4.07 (m, 4H), 3.78-3.84 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。MS (ESI) 352.1 [MH] +。
實例9：4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺。
Figure 02_image032
使用3-胺基-5-苯基吡唑以類似於實例8之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz CDCl 3)： δ8.59-8.64 (m, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.27-7.42 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 4.08-4.26 (m, 4H), 3.87-3.95 (m, 4H)。MS (ESI) 414.1 [MH] +。
實例10：4-嗎啉基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺。
Figure 02_image034
使用3-胺基-5-(吡啶-4-基)吡唑以類似於實例8之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)： δ8.63-8.66 (m, 2H), 8.61-8.62 (m, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.13-4.14 (m, 4H), 3.88-3.90 (m, 4H)。MS (ESI) 415.1 [MH] +。
實例11： N-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-3-基)- N-甲基-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺。
Figure 02_image036
使用 N,1,5-三甲基-1 H-吡唑-3-胺以類似於實例8之方式製備標題化合物。使用矽膠(DCM:MeOH 100:0至96:4)層析粗產物以提供經純化的化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)： δ8.51 (dd, J= 4.4, 0.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 7.4, 5.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.06 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.86 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。MS (ESI) 380.2 [MH] +。
實例12：N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺。
Figure 02_image038
於氬氣下，在密封管中，將2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶(75 mg，0.26 mmol)、1-甲基-1H-咪唑-2-胺鹽酸鹽(41 mg，0.31 mmol)、碳酸銫(252 mg，0.774 mmol)、鹽酸鈀(15 mg，0.064 mmol)、 rac-BINAP (40 mg，0.064 mmol)及DMF (1.3 mL)合併且在200℃下攪拌3小時。允許反應混合物冷卻且然後層析(C18 SiO 2(10:90至100:0 ACN/H 2O與0.1% TFA))以提供標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO)： δ8.61 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H); 8.43-8.45 (m, 1H), 7.53 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.91 (dd, J= 5.7, 3.6 Hz, 4H), 3.76 (t, J= 4.6 Hz, 4 H), 3.48 (s, 3H)。MS (ESI) 352.2 [MH] +。
實例13：8-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺。
Figure 02_image040
步驟A：( E)-2-氯-8-(2-乙氧基乙烯基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶。在攪拌下，將8-溴-2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶(CAS # 1268241-78-6 (參見WO2017/029514、WO2017/029521、WO2017/029519、WO2015/121657)；500 mg，1.35 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(156 mg，0.135 mmol)、( E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊環(402 mg，0.43 mmol)、Na 2CO 3(315 mg，3.0 mmol)、DME (8 mL)及H 2O (2 mL)之混合物加熱至75℃ 12小時。允許該混合物冷卻至rt且以DCM (2 x 30 mL)萃取。依序用水及鹽水洗滌已合併的有機相，然後乾燥(Na 2SO 4)並濃縮。層析(SiO 2，0:100至30:70 EtOAc/己烷)殘餘物以提供標題化合物。MS (ESI) 414.1[MH] +。
步驟B. 將( E)-2-氯-8-(2-乙氧基乙烯基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶(290 mg，0.80 mmol)、THF (10 mL)及4M HCl (2.75 mL)之混合物加熱至回流1.5小時。允許反應混合物冷卻至rt且倒入至飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)中。以EtOAc (3x)萃取該混合物且將有機相合併，用鹽水洗滌，然後乾燥(Na 2SO 4)並濃縮。將此物質(270 mg)溶解於DCM (5 mL)中且添加二甲胺(0.53 mL，1.06 mmol)之2 M THF溶液。將該溶液保持在rt下20分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(224 mg，1.06 mmol)且將該混合物在rt下攪拌90分鐘。將該混合物倒入至飽和NaHCO 3中且以DCM (2x)萃取。乾燥(Na 2SO 4)已合併的有機相然後濃縮。於氬氣下在乾燥反應管中將此殘餘物(290 mg)與3-胺基-5-苯基吡唑(153 mg，0.96 mmol)、甲磺酸[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)(BrettPhos Pd G3，91 mg，0.10 mmol)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基-3,6-二甲氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)膦(54 mg，0.10 mmol)、第三丁醇鈉(92 mg，0.96 mmol)及二噁烷(4 mL)合併。用氬氣鼓泡該混合物，然後密封且在攪拌下加熱至100℃ 18小時。允許該混合物冷卻至rt，然後用DCM稀釋且用水洗滌。分離水層且以DCM萃取，然後乾燥(Na 2SO 4)已合併的有機相並濃縮。層析(SiO 2，0:100至30:70 MeOH/DCM)殘餘物，以提供標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO)： δ12.59 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.78 (s, 4H), 2.91 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H)。MS (ESI) 485.3 [MH] +。
實例14：4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-8-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺。
Figure 02_image042
以類似於實例13之方式，步驟B中改用吡咯啶代替二甲基胺，來製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO)： δ8.45 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.78 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.95 (t, J= 7.3 Hz, 2 H), 2.75 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 4H), 1.68 (s, 4H)。MS (ESI) 511.4 [MH] +。
使用類似於彼等描述於提及之實例方法中者之方法來製備表2中之化合物。 表2.
實例 化學名稱 結構 * 實例方法 資料
15 N-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image163
 1 LC-MS：m/z 432 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.02 (s, 1H), 8.72 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J= 3.9 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.87-3.80 (m, 4H)。
16 N-(3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image165
 1 LC-MS：m/z 432 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.98 (s, 1H), 8.82 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.17 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.11-4.06 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 4H)。
17 N-(3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image167
 1 LC-MS：m/z 448 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。
18 4-嗎啉基-N-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image169
 1 LC-MS：m/z 482 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.97 (s, 1H), 8.81 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.61 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 4H), 3.84-3.81 (m, 4H)。
19 N-(3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image171
 1 LC-MS：m/z 450 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.99 (s, 1H), 8.82 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 4.07-4.01 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 4H)。
20 4-嗎啉基-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image173
 1 LC-MS：m/z 414 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.82 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.87-3.81 (m, 4H)。
21 4-嗎啉基-N-苯乙基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image175
 2 LC-MS (ESI+)：m/z 376 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.20(m, 6H), 4.11-4.07 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.75-3.68 (m, 2H), 2.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。
22 (4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基甲酸苯酯鹽酸鹽
Figure 02_image177
 3 LC-MS：m/z 392 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ10.00 (s, 1H), 8.78-8.71 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 4.40-4.25 (m, 4H), 3.90-3.77 (m, 4H)。
23 7-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image179
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 515 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.48 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.73 ( d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.58 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 4.31-4.24 (m, 4H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.36-2.29 (m, 2H)。
24 4-嗎啉基-7-(2-嗎啉基乙氧基)-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image181
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 543 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.54 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 4H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 6H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 3H), 3.47-3.32 (m, 3H)。
25 4-嗎啉基-7-(3-嗎啉基丙氧基)-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image183
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 557 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 +D 2O) δ8.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.47 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.12-4.07 (m, 4H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 6H), 3.30-3.27 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 2H)。
26 4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image185
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 527 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 +D 2O) δ8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.72 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.08-1.86 (m, 4H)。
27 4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image187
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 541 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.61 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.46 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.83-3.79 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H)。
28 7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image189
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 556 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 +D 2O) δ8.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.73 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.07-4.01 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.72-3.53 (m, 8H), 2.83-2.79 (m, 5H)。
29 7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image191
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 570 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.47 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.62 (t, J= 6.0 Hz, 2H ), 4.31-4.25 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 6H), 3.63-3.59 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H)。
30 7-甲氧基-4-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image193
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 444 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.41 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.31-4.23 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 4H)。
31 4-嗎啉基-N-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image195
 6 LC-MS (ESI+)：m/z 415 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.16 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.89 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 8.64 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.86-3.79 (m, 4H)。
32 N-(3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image197
 7 LC-MS (ESI+)：m/z 429 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)。
33 N-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image199
 7 LC-MS (ESI+)：m/z 429 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.26 (s, 1H), 8.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.65 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.32-8.26 (m, 1 H), 8.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.86-3.79 (m, 4H), 2.75 (s, 3H)。
34 N-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image201
 7 LC-MS (ESI+)：m/z 444 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.72-8.70 (m, 1H), 8.65 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.39-4.31 (m, 4H), 3.94-3.91 (m, 4H), 3.87 (s, 3H)。
35 4-嗎啉基-N-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image203
 7 LC-MS (ESI+)：m/z 498 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.73-8.71 (m, 1H), 8.64 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 4H), 3.94-3.91 (m, 4H)。
36 (S)-N-(1-環丙基乙基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image086
 2 1H NMR (CDCl 3) δ8.26 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.80 (br s, 4H), 3.59 (d, 4H), 3.25 (m, 1H), 1.04 S(d, 3H), 0.35 (m, 1H), 0.0-0.25 (m, 3H)；LCMS (M+H)：341 m/z。
37 4-嗎啉基-N-苯基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image088
 12 1H NMR (CDCl 3) δ8.56 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.11 (br s, 4H), 3.88 (dd, 4H)；LCMS (M+H)：348.15 m/z。
38 4-嗎啉基-N-(吡啶-4-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image090
 12 1H NMR (CDCl 3) δ9.4 (s, 1H), 9.12 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.1 (broad, 4H), 3.94 (d, 4H)。
39 4-嗎啉基-N-(吡啶-3-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image092
 12 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ9.54 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.02 (d, 4H), 3.82 (dd, 4H)；LCMS (M+H)：349.1 m/z。
40 4-嗎啉基-N-(吡啶-2-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image094
 12 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ9.33 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.03 (d, 4H), 3.82 (dd, 4H)；LCMS (M+H)：349.1 m/z。
41 4-嗎啉基-N-(嘧啶-4-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image096
 12 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ10.1 (broad, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64-8.35 (m, 4H), 7.61 (dd, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.82 (m, 4H)；LCMS (M+H)：350.1 m/z。
42 4-嗎啉基-N-(嘧啶-2-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image098
 12 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ9.95 (s, 1H), 8.65-8.35 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.79 (m, 4H)；LCMS (M+H)：350.1 m/z。
43 4-嗎啉基-N-(嘧啶-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image100
 12 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ9.70 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 4.03 (m, 4H), 3.83 (m, 4H)；LCMS (M+H)：350.1 m/z。
44 N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image102
 12 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ9.49 (s, 1H), 8.62 (dd, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.66 (m, 5H), 7.45 (dd, 2H), 7.28 (dd, 1H), 4.03 (m, 4H), 3.83 (m, 4H)；LCMS (M+H)：424.2 m/z。
45 N-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image104
 12 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ9.48 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.7-7.1 (m, 9H), 4.04 (m, 4H), 3.82 (m, 4H)；LCMS (M+H)：424.1 m/z。
46 N-([1,1'-聯苯]-2-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image106
 12 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ8.56 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.55-7.35 (m, 6H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.73 (m, 4H)；LCMS (M+H)：424.2 m/z。
47 N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image108
 12 1H NMR (CDCl 3) δ8.9 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.55 (br s, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.45 (m, 4H), 4.25 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)；LCMS (M+H)：366.15 m/z。
48 4-嗎啉基-N-(3-(鄰-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image110
 7 1H NMR (CDCl 3) δ8.55 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 2.5 (s, 3H)；LCMS (M+H)：428.1 m/z。
49 4-嗎啉基-N-(3-(間-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image112
 7 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ12.5 (s, 1H), 9.6 (d, 1H), 7.8-7.5 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 2.5 (s, 3H)；LCMS (M+H)：428.2 m/z。
50 4-嗎啉基-N-(3-(對-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image114
 7 1H NMR (丙酮- d 6 ) δ8.7 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.74 ( m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)；LCMS (M+H)：428.2 m/z。
51 8-溴-4-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image116
 1 1H NMR (CDCl 3) δ8.6 (s, 2H), 7.9 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 3H), 6.0 (s, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H)；LCMS (M+H)：492/494 m/z。
*此表中之化合物一般根據表中標識之方法，取代適宜起始物質來製備。
實例52：4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶。
Figure 02_image118
將2-氯-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(75 mg，0.26 mmol)、10% Pd/C (82 mg)及甲酸銨(98 mg，1.5 mmol)之混合物在甲醇(1 mL)中攪拌直至觀測到完全轉化。將反應混合物濾過矽藻土且濃縮濾液。使粗物質經受逆相層析(C 18，SiO 2)，用含在水中之10至100% MeCN洗脫，以提供標題化合物(32 mg，44%)。
在所指示之處，下表中之化合物使用類似於彼等描述於上述實例方法6中者之方法來製備。針對實例53至63所使用之經保護之3-胺基吡唑係購得的或根據實例方法6之步驟A及B從適宜β-酮腈製備。β-酮腈根據參見於以下中之方法，藉由使乙腈陰離子與適宜酯反應來製備：Nani, R. R.、Reisman, S. E. (2013)。 α -Diazo-β-ketonitriles: Uniquely ： Reactive Substrates for Arene and Alkene Cyclopropanation 。Journal of the American Chemical Society，135(19)，7304–7311。藉由使2-溴-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶與經保護之3-胺基吡唑在概述於實例方法6之步驟C中之條件下反應接著根據步驟D脫除保護基來獲得最終化合物。 表3.
實例 編號 化學名稱 結構 實例方法 LC-MS 、 NMR 資料
53 N-(3-環丙基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image222
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 378 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.71-8.66 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 4H), 3.91-3.86 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H)。
54 N-(3-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image224
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 392 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.74-8.67 (m, 2H), 7.63 (dd, J= 7.8, 5.1 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.64 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.09-1.03 (m, 1H), 0.65-0.57 (m, 2H), 0.32-0.27 (m, 2H)。
55 N-(3-環丁基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image226
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 392 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.70-8.67 (m, 2H), 7.63 (dd, J= 7.8, 5.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.31-4.25 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H)。
56 N-(3-(環丁基甲基)-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image228
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 406 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.69-8.67 (m, 2H), 7.63 (dd, J= 7.8, 5.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 4H)。
57 4-嗎啉基- N-(3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image230
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 406 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ10.18 (s, 1H), 8.94 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 7.8, 5.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.05-4.01 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 4H)。
58 N-(3-苄基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image232
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 428 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.67-8.64 (m, 2H), 7.62 (dd, J= 7.5, 5.1 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 5.96 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.92-3.86 (m, 4H)。
59 N-(3-環戊基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image234
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 406 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60-8。48 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.08-3.95 (m, 4H), 3.90-3.79 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 6H)。
60 4-嗎啉基- N-(3-(噻吩-2-基)-1 H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image236
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 420 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.72 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (dd, J= 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 5.1, 3.9 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.40-4.31 (m, 4H), 3.96-3.91 (m, 4H)。
61 4-嗎啉基- N-(3-(噻吩-3-基)-1 H-吡唑-5-基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image238
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 420 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.75 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.16-4.03 (m, 4H), 3.90-3.81 (m, 4H)。
62 N-(3-乙基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image240
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 366 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.80-8.60 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.26-4.21 (m, 4H), 3.90-3.81 (m, 4H), 2.77 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
63 N-(3-異丙基-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image242
HCl 		6 LC-MS (ESI+)：m/z 380 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.80-8.60 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.26-4.21 (m, 4H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。
64 N-(3-(環戊基甲基)-1 H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2- d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image244
   
生物實例 1 ： PIKfyve 之抑制
在桿狀病毒表現系統中表現為N端GST融合蛋白(265 kDa)之全長人類重組PIKFYVE獲自Carna Biosciences (Kobe，Japan)。藉由將螢光標記之磷脂醯肌醇3-磷酸(PI3P)與磷酸-L-絲胺酸(PS)以1:10比在50 mM HEPES緩衝液pH 7.5中混合且進行超音波處理來製備激酶受質。
如下在384孔板(Greiner)中以20 mL之總體積組裝激酶反應。將激酶蛋白質預稀釋於包含25 mM HEPES (pH 7.5)、1 mM DTT、2.5 mM MgCl 2、及2.5 mM MnCl 2、及0.005% Triton X-100之檢定緩衝液中，且分配至384孔板(10 µL/孔)中。將測試化合物連續預稀釋於DMSO中且藉由聲學分配(Labcyte Echo)添加至蛋白質樣本。在所有樣本中，DMSO之濃度經均衡為1%。所有測試化合物均以12個濃度進行測試。阿匹莫德(Apilimod)用作參考化合物且在各檢定板中以相同方式進行測試。對照樣本(0%-抑制，在不存在抑制劑下，僅DMSO)及100%-抑制(在不存在酵素下)以四個複本進行組裝且用於計算在存在化合物下之%-抑制。藉由添加10 µL補充有ATP之2x PI3P/PS受質來引發反應。酵素之最終濃度為2 nM，ATP之最終濃度為10 mM，及PI3P/PS受質之最終濃度為1 µM (PI3P)。允許激酶反應在室溫下繼續進行3小時。培養後，藉由添加50 mL終止緩衝液(100 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，20 mM EDTA)來淬滅反應。於微流體電泳儀器(Caliper LabChip® 3000，Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)上分析經終止之板。測量PI(3)P受質及PI(3,5)P產物峰之相對螢光強度之變化。各測試樣本中之活性經測定為產物與總和比(PSR)：P/(S+P)，其中P為產物之峰高，及S為受質之峰高。使用以下公式確定抑制百分比(P inh)： P inh= (PSR 0%inh- PSR 化合物)/(PSR 0%inh- PSR 100%inh)*100  其中PSR 化合物為在存在化合物下之產物/總和比，PSR 0%inh為在不存在化合物下之產物/總和比，及PSR 100%inh為在不存在酵素下之產物/總和比。為了確定測試化合物之IC 50(50%-抑制)，使用XLfit軟體(IDBS)藉由四參數S形劑量-反應模型來擬合%-抑制c數據(P inh對化合物濃度)。
本發明之某些化合物之IC 50值提供於下表4中。 表4.
實例 PIKfyve IC 50(nM)    實例 PIKfyve IC 50(nM)
1 473    33 261
2 ＞10,000    34 303
3 ＞10,000    35 1540
4 68    36 ＞10000
5 17    37 439
6 251    38 ＞10000
7 573    39 2180
8 2200    40 2770
9 23    41 ＞10000
10 185    42 ＞10000
11 ＞10000    43 ＞10000
12 ＞10000    44 356
13 143    45 3980
14 2320    46 3870
15 108    47 4320
16 129    48 515
17 129    49 38
18 1630    50 398
19 2180    51 862
20 4750    52 ＞10000
21 988    53 2090
22 6400    54 2600
23 20    55 1280
24 61    56 1790
25 14    57 5900
26 82    58 831
27 16    59 1290
28 46    60 37
29 3    61 26
30 163    62 7850
31 1090    63 1850
32 825         
生物實例 2 ： PIKfyve 抑制劑在 Vero-E6 SARS-CoV-2 細胞病變檢定中之抗病毒效應
材料及方法
基本上根據Ivens等人(2005) Journal of Virological Methods 129，56-63之方法，基於在Vero (非洲綠猴腎臟上皮)細胞中之細胞病變效應(CPE)，設計並運行測試化合物作用於SARS-CoV-2之活體外抗病毒檢定。
VeroE6-EGFP細胞(由Virology & Chemotherapy，Rega Institute，KU Leuven, Leuven, Belgium之實驗室提供) (本文中有時稱為VeroE6、Vero-E6或Vero-E6-GFP)繁殖於生長培養基中，該生長培養基係藉由使DMEM (Gibco 41965-039)補充10% v/v熱滅活FCS及5 mL碳酸氫鈉7.5% (Gibco 25080-060)來製備。將細胞在T150瓶中培養且每週兩次分出1/4。在1/100稀釋度下，將Pen-strep直接添加至T150瓶。
藉由使DMEM (Gibco 41965-039)補充2% v/v熱滅活FCS及5 mL碳酸氫鈉7.5% (Gibco 25080-060)來製備檢定培養基。
在96孔板中製備化合物之連續稀釋液，將細胞添加(25,000個細胞/孔)至該板，於此之後，將板培養過夜(37℃；5% CO 2)。第二天添加病毒接種物(SARS-CoV-2臨床分離株，Belgian菌株：BetaCov/Belgium/GHB-03021/2020)且培養板4天(37℃；5% CO 2)直至在未經治療、受感染(病毒對照)條件下可觀測到最大細胞病變效應(CPE)。在第4天，使用高含量成像測定GFP訊號。
抗病毒活性表示為EC50或從由病毒誘導之致細胞病變(cytopathogenicy)拯救50%GFP訊號所需的濃度。該訊號提供為經與活細胞相關的螢光像素覆蓋的孔之表面之對數。
並行地，且為了避免假陽性，藉由在存在所測試濃度下之測試化合物下生長未感染細胞來評估細胞毒性。在4天培養後，使用市售套組來測量細胞活力。
使用高含量成像器進行抗病毒讀出。使用5x物鏡，一次捕捉384孔板之幾乎全部孔(對於96孔板，該孔經4個視野覆蓋)。位於細胞質以及細胞核兩者中之GFP標誌允許計算(仍)經細胞覆蓋之孔之表面(SpotTotalAreaCh2)。將資料輸出為.csv文檔且在Dotmatics中處理劑量反應曲線。
結果及討論測試代表性PYKfyve抑制劑以測定其抗SARS-CoV-2之活性。所有化合物均以一式兩份測試，其中最高濃度為10 µM (8個濃度；稀釋步驟1/3)。圖1顯示化合物9在Vero-E6細胞中以治療上可接受之安全性指數產生具有複驗性且可靠之抗病毒活性。EC 50= 7.9至8.0 µM。CC 50＞ 100 µM。安全性指數(亦即CC 50與EC 50比) ＞ 12.5。
生物實例 3 —— PIKfyve 抑制劑在 A549-ACE2 細胞檢定中之抗病毒效應
材料及方法
使用經轉導以表現人類血管收縮素轉化酶2 (ACE2)之A549-ACE2細胞(腺瘤人類肺泡基底上皮細胞) (由Institut Pasteur，Paris, France提供)評估PIKfyve抑制劑之抗SARS-COV-2之抗病毒活性。將A549-ACE2細胞生長於96孔板中，且一式三份測試十個濃度之每個所測試PIKfyve抑制劑。所測試化合物之濃度包括：0.001至1 uM (0、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10)。最終檢定中之DMSO濃度為＜ 1% (以連續稀釋培養基製備的原液之稀釋液)。
在感染SARS-CoV-2病毒(分離株BetaCoV/France/IDF0372/2020 C2)之前對細胞預處理2小時。在病毒感染之後，在37℃下培養細胞1小時。在48小時培養後洗滌所有細胞。
藉由定量RT-PCR在存在及不存在所測試化合物下測量病毒複製。
並行地，且為了避免假陽性，藉由在存在所測試濃度下之三種所測試化合物下生長未感染細胞來評估細胞毒性。在48小時之培養後，使用市售套組來測量細胞活力。
所測試化合物(化合物9)以含在100 uL DMSO中之10 mM溶液提供。
結果
結果之總結顯示於圖2中。所測試化合物(化合物9)顯示強效抗病毒效應與最小毒性。
生物實例 4 —— SARS CoV2 誘導之細胞病變效應 (CPE) 在 Vero E6 細胞中 之 PIKfyve 抑制。
材料及方法
使用Vero E6及Vero 6細胞，根據Severson等人(2007) Journal of Biomolecular Screening 33-40之方法，評估五種PIKfyve抑制劑之抗SARS-CoV-2 (菌株USA_WA1/2020)之抗病毒活性。
結果
結果之總結顯示於表5中。所測試化合物(化合物9、49、27、29及5)顯示強效抗病毒效應與最小毒性。 表5.
化合物號 IC 50 [nM] EC 50Vero-6 [uM] CC 50 Vero-6 [uM] 安全性指數
9 23 0.108 ＞100 925.72
49 37 0.339 ＞100 294.85
27 16 2.295 48.32 21.05
29 3 0.123 10.67 86.54
5 17 0.16 50.35 314.26
已出於清楚及理解之目的以說明及實例之方式略為詳細地描述前述發明。因此，應理解，以上描述意欲係說明性而非限制性的。因此，本發明之範疇不應參考以上描述確定，而是應參考以下隨附申請專利範圍連同此類申請專利範圍所授權的等效物之全部範疇確定。
圖 1顯示化合物9在Vero-E6細胞中之抗病毒效應及細胞毒性資料。濃度依賴性抗病毒效應(亦即抗病毒活性)顯示為左軸上的抑制百分比(數據以實線圓圈表示)。濃度依賴性細胞毒性顯示為右軸上的毒性(數據以虛線正方形表示)。
圖 2顯示化合物9在A549-ACE2細胞中之抗病毒效應。病毒效價顯示為左軸上的空斑形成單位/mL (PFU/mL)的Log 10(數據以圓圈表示)。細胞活力百分比顯示於右軸上(數據以正方形表示)。
Figure 111104228-A0101-11-0001-1
Figure 111104228-A0101-11-0002-2

Claims (48)

  1. 一種阻斷SARS-CoV-2進入至宿主細胞中且預防SARS-CoV-2所引起之感染之方法，該方法包括對有需要個體投與以下化合物： (i)    式(I)：
    Figure 03_image004
    (I) 其中： R 1為H、C 1-4烷基或-NR aR b； 其中R a為H或C 1-4烷基；且 R b為-L-R c； 其中L為鍵、-C(O)-、-C(O)O-或-C 1-4伸烷基-；且 R c為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其中各苯基、環烷基、雜環基、雜環烷基或雜芳基視需要經一個、兩個或三個R d取代基取代； 其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4-鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g、-S(=O) 1-2NR gR h、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基； 其中R d之各苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基視需要經一個、兩個或三個取代基R e取代； 其中各R e取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-OH、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基或 -O-C 1-4-鹵烷基； R g及R h各獨立地為H或C 1-4烷基； R 2及R 3與其所連接的氮共同形成視需要經一個、兩個或三個R j取代基取代之單環雜環基； 其中各R j取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-NR kR l、鹵素、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4-鹵烷基； 其中R k及R l各獨立地為H或C 1-4烷基；且 R 4及R 5各獨立地為H、C 1-4烷基、鹵素、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視需要經-NR mR n取代； 其中R m及R n各獨立地為H或C 1-4烷基，或R m及R n與其所連接的氮共同形成視需要經一個或兩個R o取代基取代之單環雜環基； 其中各R o取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-OC 1-4烷基、鹵素、氰基或-NR pR q; 其中R p及R q各獨立地為H或C 1-4烷基； 或 (ii)   式(II)：
    Figure 03_image006
    (II) 其中 R b2為吡唑、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各視需要經一個或兩個選自C 1-4烷基、苯基及吡啶基之取代基取代， 其中該苯基及吡啶基取代基視需要經甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3、-OCF 3或苯基取代； R 52為H或-C 2-3-伸烷基-NR m2R n2； 其中R m2及R n2各獨立地為H或甲基，或R m2及R n2與其所連接的氮共同形成各視需要經甲基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪或嗎啉； 或 (iii)  式(III)：
    Figure 03_image008
    (III) 其中 R d3為(a)甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-OCH 3或-OCF 3、或(b)苯基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、噻吩基或吡啶基，其中該苯基、苄基各視需要經一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氟、氯、-CF 3、-OCH 3及-OCF 3； 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該SARS-CoV-2所引起之感染為COVID-19。
  3. 如請求項1或2之方法，其中R 1為-NR aR b。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其中R a為H。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中R a為C 1-4烷基。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中L為鍵。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中L為-C(O)-或-C(O)O-。
  8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中L為-C 1-4伸烷基-。
  9. 如請求項1至5中任一項之方法，其中L為亞甲基或伸乙基。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之苯基。
  11. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之單環環烷基。
  12. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  13. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之環丙基。
  14. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之單環雜環基。
  15. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。
  16. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之單環雜芳基。
  17. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之吡咯、咪唑、吡唑、***、四唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪。
  18. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶。
  19. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R c為視需要經取代之吡唑。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中各R c視需要經一個或兩個R d取代基取代。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4-鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g、-S(=O) 1-2NR gR h、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其中R d之該苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基及單環雜芳基各視需要經一個或兩個取代基R e取代。
  22. 如前述請求項中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵-C 1-4烷基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、吡啶基、噻吩基、環烷基或-C 1-4烷基-環烷基，其中該苯基、吡啶基及噻吩基各視需要經一個或兩個取代基R e取代。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、苯基、吡啶基、噻吩基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，其中R d之該苯基、環烷基及雜芳基各視需要經一個或兩個取代基R e取代。
  24. 如請求項1至22中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、苯基、吡啶基、噻吩基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，其中各苯基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基視需要經一個或兩個取代基R e取代，其中各R e獨立地為甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3或-OCF 3。
  25. 如請求項1至23中任一項之方法，其中各R e取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵素、鹵-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4-鹵烷基。
  26. 如請求項1至23中任一項之方法，其中各R e取代基獨立地為甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3或-OCF 3。
  27. 如前述請求項中任一項之方法，其中R g及R h各獨立地為H或甲基。
  28. 如前述請求項中任一項之方法，其中R 1為H。
  29. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R 1為C 1-4烷基。
  30. 如前述請求項中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接的氮共同形成各視需要經一個、兩個或三個R j取代基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫基嗎啉或硫基嗎啉-1,1-二氧化物。
  31. 如前述請求項中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接的氮共同形成視需要經一個或兩個R j取代基取代之嗎啉。
  32. 如前述請求項中任一項之方法，其中各R j取代基獨立地為甲基、羥基、-OCH 3、鹵素、-CF 3或-OCF 3。
  33. 如前述請求項中任一項之方法，其中R k及R l各獨立地為H或甲基。
  34. 如前述請求項中任一項之方法，其中R 4及R 5各為H。
  35. 如請求項1至33中任一項之方法，其中R 4及R 5中之一者為H且另一者為C 1-4烷基、鹵素、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視需要經-NR mR n取代。
  36. 如請求項1至33中任一項之方法，其中R 4及R 5中之一者為H且另一者為-OH、鹵素或-OCH 3。
  37. 如請求項1至33中任一項之方法，其中R 4及R 5中之一者為H且另一者為經-NR mR n取代之C 2-3烷基。
  38. 如前述請求項中任一項之方法，其中R m及R n各獨立地為H或C 1-4烷基。
  39. 如前述請求項中任一項之方法，其中R m及R n各為甲基。
  40. 如請求項1至37中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接的氮共同形成視需要經一個或兩個R o取代基取代之單環雜環基。
  41. 如請求項1至37中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接的氮共同形成各視需要經一個或兩個R o取代基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫基嗎啉或硫基嗎啉-1,1-二氧化物。
  42. 如請求項1至37中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接的氮共同形成各視需要經一個或兩個R o取代基取代之吡咯啶、哌啶、哌嗪或嗎啉。
  43. 如前述請求項中任一項之方法，其中各R o取代基為C 1-4烷基。
  44. 如前述請求項中任一項之方法，其中R p及R q各獨立地為H或甲基。
  45. 如前述請求項中任一項之方法，其中R b2為視需要經甲基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3、-OCF 3或苯基取代之吡唑。
  46. 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物選自表1中之化合物之任何者、及其醫藥上可接受之鹽。
  47. 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物及/或醫藥上可接受之鹽係呈醫藥組合物。
  48. 如請求項47之方法，其中該醫藥組合物進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。
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