CN102617460A - 一种合成孟鲁司特钠所需中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种合成孟鲁司特钠所需的重要中间体(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯的合成方法。该方法原料简单易得，适合大规模生产。产品是合成抗哮喘药物孟鲁司特钠的重要中间体。

Description

一种合成孟鲁司特钠所需中间体的合成方法

技术领域

本发明属于医药中间件的合成，具体地说涉及一种抗哮喘药物孟鲁司特钠的中间体(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯的合成方法。

背景技术

孟鲁司特钠(montelukast sodium)，化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，是由默克公司开发生产的一种药物，商品名“顺耳宁Singulair”，于1998年在欧美上市，2002年在中国上市。该化合物是一种高选择性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，可有效治疗哮喘，无明显副作用。

有关孟鲁司特钠的合成多有报道(US4851409，EP480717，US5565473，WO 2006/021974A1，WO2008035086，WO9518107等)。其中(E)3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯作为合成孟鲁司特钠的一个中间体，其合成方法报道较少。目前专利(WO2008035379)上主要从7-氯喹哪啶和间甲醛甲酸甲酯或乙酯在乙酸酐条件下回流缩合得到。其中间甲醛甲酸甲酯或乙酯由间甲基苯甲酸甲酯或乙酯溴化然后氧化得到。存在的主要问题是缩合需用乙酸酐，价格较高，而且溴化物氧化成醛需用乙酸，对生产设备要求高。

我们从间氯苯胺出发，与巴豆醛在酸存在大规模制备7-氯喹哪啶，其中我们使用氯化锌纯化，能得到纯度较高的产品。间甲基苯甲酸甲酯或乙酯通过光照加热条件下溴化，通过Kornblum氧化得到间甲醛甲酸甲酯或乙酯，对设备腐蚀性小。7-氯喹哪啶和间甲醛甲酸甲酯或乙酯可在其他哌啶、乙酸钠、甲醇钠或4-N，N-二甲氨基吡啶条件下缩合，这些碱价廉易得，节约了生产成本。这是一条完整的合成中间体(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯的方法。

本分明方法原料简单易得，适合大规模生产。

发明内容

在众多合成孟鲁司特钠的方法中，其中要用到一个重要的中间体。本发明是一种合成如下化合物的方法，是合成抗哮喘药物孟鲁司特钠所需的中间体。

化合物1

本发明采用间氯苯胺和巴豆醛合成初始原料之一的7-氯喹哪啶，然后以间甲基苯甲酸为原料，经酯化，溴化，氧化，得到了间醛基苯甲酸酯，接着和7-氯喹哪啶缩合得到目标化合物。整个过程所用原料都是廉价易得的，并且反应过程简单，条件温和，比较适合放大规模生产。

本发明采用如下合成步骤如下：

(a)将间氯苯胺和巴豆醛在酸作用下合成化合物(4)7-氯喹哪啶，在纯化中，需要用到氯化锌，能得到高纯度的产品。反应如下：

将间氯苯胺和巴豆醛在酸存在的两相溶剂体系中回流1～4小时，然后加入氯化锌回流络合产物0.1～1小时进行纯化。产物可以再以氨水将产物游离出从而得到较纯的化合物(4)7-氯喹哪啶；所述的间氯苯胺、巴豆醛、酸和ZnCl₂的摩尔比为1∶1∶6～12；1.1；所述的两相溶剂中溶剂是甲醇、苯、甲苯、氯仿或者它们的混合溶剂，所述的酸是盐酸。

建议采用盐酸的摩尔浓度是2～12摩尔每升；盐酸和溶剂的体积比是1∶0～4。反应后用到氯化锌进行处理纯化。

(b)以间甲基苯甲酸及乙醇为原料，加入催化量的酸(acid)，回流分水，酯化得到化合物(6)间甲基苯甲酸乙酯，反应如下：

反应结束后能够回收套用催化所用的酸。

在有机溶剂中，回流温度和催化剂酸存在下，间甲基苯甲酸和醇反应5-20小时酯化得到化合物间甲基苯甲酸甲酯或乙酯；所述的间甲基苯甲酸、醇和催化剂的摩尔比为1∶1∶0.1；所述的醇为甲醇或乙醇；所述的有机溶剂是甲苯或苯。

推荐催化剂酸是浓硫酸或对甲苯磺酸。

(c)化合物(6)和NBS在四氯化碳中，光照(hv)加热条件下产生化合物(7)，反应如下：

间甲基苯甲酸甲酯或乙酯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在四氯化碳中，光照条件下回流反应10～24小时产生间氯代苯甲酸甲酯或乙酯7；所述的间甲基苯甲酸甲酯或乙酯和NBS的摩尔比为1∶1。

(d)在回流温度和乙腈和冰醋酸存在下，六亚甲基四胺(乌洛托品，(CH₂)₆N₄)和化合物(7)间氯代苯甲酸甲酯或乙酯氧化反应1～5小时得到醛化合物(8)，所述的溶剂是甲醇、乙醇、水、乙腈或者它们的混合溶剂；反应如下：

(e)化合物(7)也可通过Kornblum氧化得到醛化合物(8)，在有机溶剂中，回流温度和碱存在下，间氯代苯甲酸甲酯或乙酯通过Kornblum氧化0.5～4小时得到间甲醛甲酸甲酯或乙酯：所述的间甲醛甲酸甲酯或乙酯和碱的摩尔比为1∶2；所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠的无机碱或者为哌啶、三乙胺的有机碱；所述的有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO)；反应如下：

反应的碱(base)是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、三乙胺或哌啶。

推荐间氯代苯甲酸甲酯或乙酯7的投料浓度是0.1～1摩尔每升。

该反应所用反应时间很短，收率高，适合放大生产。

(f)化合物(4)和化合物(8)在催化剂的作用下，加热反应，得到化合物(1)目标分子(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯，反应如下：

在有机溶剂中，7-氯喹哪啶和间甲醛甲酸甲酯或乙酯化合物在催化剂的作用下，加热反应18小时得到(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯；所述的7-氯喹哪啶、间甲醛甲酸甲酯或乙酯和催化剂的摩尔比为1∶1∶0.05～0.6；

所述的有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯或均三甲苯；所述的催化剂是乙酸酐、哌啶、乙酸钠、甲醇钠或4-N，N-二甲氨基吡啶。

所述的a)～f)步骤的产物可以经过有机溶剂萃取分离、洗涤、干燥或重结晶纯化。

本分明的方法是一种原料简单易得，适合大规模生产合成抗哮喘药物孟鲁司特钠的重要中间体的方法。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1：

250mL三口瓶，安装回流冷凝管、机械搅拌桨，氮气保护。室温下，向瓶中加入3N盐酸40mL、乙醇40mL，搅拌。加入间氯苯胺10.4mL，搅拌为白色浆状液。油浴加热至85-100℃，滴加巴豆醛10.32mL，滴毕，体系变为黄色浑浊液，回流2小时。冷却至室温，用石油醚40mL提取2次，弃去有机相。所得水相加入带有搅拌桨和回流冷凝管的250mL三口瓶中，室温下高速搅拌，加入氯化锌13.6g。油浴加热至120℃回流半小时。保持高速搅拌，冷却至室温，有沉淀物出现，母液接近无色透明。弃去母液，所得沉淀物留于三口瓶中，加入乙醇100mL，高速搅拌半小时。抽滤，滤饼为米白色细腻粉末，滤饼用乙醇100mL分三次洗至洗液基本无色。合并滤液和洗液，可以重蒸回收溶剂。滤饼再用石油醚30mL洗一次，抽干，转移入250mL分液漏斗，加水50mL，浓氨水20mL，乙酸乙酯30mL，充分摇振萃取，静置分层，分液，水相再用石油醚20mL萃取一次。合并有机相，用饱和氯化铵水溶液50mL洗一次。分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到化合物4为浅黄色晶体11.34g。用石油醚重结晶得到无色片状晶体9.8g，收率55.2％。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.76(s，3H)；7.28(d，1H)；7.46(d，1H)；7.7(d，1H)；8.04(d，1H)。MS m/z(％(：178(M+H⁺)。

实施例2：

250mL三口瓶，安装回流分水装置。室温下，向瓶中加入间甲基苯甲酸30g，对甲苯磺酸5g(或者浓硫酸2.16g)，乙醇40mL，苯90mL，搅拌，为无色澄清液体。油浴加热至120℃，回流分水约16小时。冷却至室温，蒸馏除去苯及多余的乙醇，得到褐色粘稠浑浊液，加入乙酸乙酯100mL溶解，依次用水30mL、饱和碳酸氢钠溶液30mL*2、饱和氯化钠溶液30mL洗，分液后乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得到黄色澄清粘稠液。减压蒸馏，得到化合物6为无色澄清粘稠液体，有特殊气味，收率86％。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.40～1.44(t，3H)；2.43(s，3H)；4.38～4.43(dd，2H)；7.34～7.37(m，2H)；7.89(d，2H)。

实施例3：

250mL三口瓶，安装回流冷凝管。室温下，向瓶中加入化合物(6)8.2g，四氯化碳160mL，NBS 9g，搅拌均匀，为浅黄色悬浊液。油浴加热至80℃回流，待回流后，用一个200W的灯泡在离反应瓶2厘米处照射，同时调低油浴温度，保持反应体系平缓的回流16小时。取样TLC显示原料消失，有一明显的新物质点。停止光照并冷却至室温。用硅藻土抽滤出去其中的沉淀物，所得清夜依次用水50mL*2、饱和氯化钠溶液50mL洗。分液后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，回收溶剂，得到黄褐色油状液体。减压蒸馏，得到化合物7为浅黄色油状液体10g，收率82％。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.31～1.35(t，3H)；4.29～4.34(dd，2H)；4.45(s，2H)；7.33～7.99(m，4H)。

实施例4：

50mL三口瓶，安装回流冷凝管。室温下，向瓶中加入化合物(7)3.64g，乙腈6.5mL，冰醋酸6.5mL，乌洛托品4.2g，快速搅拌，体系为黄色浑浊液，回流2.5h。停止加热，可见有黄色油状物悬浮。待体系温度降至约50℃时，加入盐酸5mL酸化，搅拌冷却至室温。加水20mL，用乙酸乙酯10mL*2萃取两次，合并有机相，依次用水20mL*3、饱和碳酸钠溶液20mL洗，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。TLC显示原料消失，有一明显的新物质点。减压去除溶剂，得到化合物(8)为浅黄色油状液体，乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶得1.8g收率67％。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.41～1.44(t，3H)；4.40～4.45(dd，2H)；7.6(t，1H)；8.09(d，1H)；8.31(d，1H)；8.5(s，1H)；10.09(s，1H)。

实施例5：

250mL三口瓶，安装回流冷凝管。室温下，向瓶中加入化合物(7)4.2g，二甲基亚砜58mL，加入2当量的碱，加热至120摄氏度反应30min，加入30mL水稀释，以20mL石油醚萃取3次，合并有机相，以20mL去离子水洗涤2次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂。剩余物以乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶得2.15g，收率70％。

实施例6

250mL三口瓶，安装回流冷凝管。室温下加入化合物(8)和化合物(4)，加入乙腈和催化剂，然后加热回流5小时，析出黄色沉淀物，过滤，滤饼以少量溶剂洗涤，所有滤液浓缩后，以石油醚乙酸乙酯重结晶，合并所有固体得到产品为淡黄色固体(甲酯)，收率82％。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.95～3.97(s，3H)，7.4～8.4(m，11H)。

MS m/z(％)：324(M+H⁺)

熔点：140～142℃

Claims (8)

1.一种抗哮喘药物孟鲁司特钠中间体(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯的合成方法，所述的中间体具有如下的结构式：

其中R＝Me或Et，其特征是通过如下步骤获得：

(a)将间氯苯胺和巴豆醛在酸存在的两相溶剂体系中回流1～4小时，然后加入氯化锌回流络合产物0.1～1小时进行纯化，再以氨水将产物游离出从而得到较纯的化合物(4)7-氯喹哪啶；所述的间氯苯胺、巴豆醛、酸和ZnCl₂的摩尔比为1∶1∶6～12；1.1；所述的两相溶剂中溶剂是甲醇、苯、甲苯、氯仿或者它们的混合溶剂，所述的酸是盐酸；

(b)在有机溶剂中，回流温度和催化剂酸存在下，间甲基苯甲酸和醇反应5-20小时酯化得到化合物间甲基苯甲酸甲酯或乙酯；所述的间甲基苯甲酸、醇和催化剂的摩尔比为1∶1∶0.1；所述的醇为甲醇或乙醇；所述的有机溶剂是甲苯或苯；

(c)间甲基苯甲酸甲酯或乙酯和N-溴代丁二酰亚胺NBS在四氯化碳中，光照条件下回流反应10～24小时产生间氯代苯甲酸甲酯或乙酯7；所述的间甲基苯甲酸甲酯或乙酯和NBS的摩尔比为1∶1；

(d)在溶剂中、回流温度下和乙腈和冰醋酸存在下，六亚甲基四胺和间氯代苯甲酸甲酯或乙酯氧化反应1～5小时，得到间甲醛甲酸甲酯或乙酯化合物8：；所述的溶剂是甲醇、乙醇、水、乙腈或者它们的混合溶剂；

(e)在有机溶剂中，回流温度和碱存在下，间氯代苯甲酸甲酯或乙酯通过Kornblum氧化0.5～4小时得到间甲醛甲酸甲酯或乙酯：所述的间甲醛甲酸甲酯或乙酯和碱的摩尔比为1∶2；所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠的无机碱或者为哌啶、三乙胺的有机碱；所述的有机溶剂是二甲基亚砜；

(f)在有机溶剂中，7-氯喹哪啶和间甲醛甲酸甲酯或乙酯化合物在催化剂的作用下，加热反应18小时得到(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯；所述的7-氯喹哪啶、间甲醛甲酸甲酯或乙酯和催化剂的摩尔比为1∶1∶0.05～0.6；

所述的有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯或均三甲苯；所述的催化剂是乙酸酐、哌啶、乙酸钠、甲醇钠或4-N，N-二甲氨基吡啶。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(a)中盐酸的摩尔浓度是2～12摩尔每升。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(a)中，盐酸和溶剂的体积比是1∶0～4。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(a)中，后处理需用到氯化锌进行处理纯化。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(b)中催化剂酸是浓硫酸或对甲苯磺酸。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(e)中，反应的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、三乙胺或哌啶。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(e)中，间氯代苯甲酸甲酯或乙酯7的投料浓度是0.1～1摩尔每升。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的a)～f)步骤的产物经过有机溶剂萃取分离、洗涤、干燥或重结晶纯化。