JP6764999B2 - ヒドロニドンの製造方法 - Google Patents
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Description
多くの慢性疾患、たとえば慢性ウイルス性肝炎、慢性アルコール中毒、胆汁鬱滞、先天性酵素欠損による代謝障害性疾患、長期間にわたる毒物や薬物との接触などが肝線維化につながる。肝線維化、肝硬変は肝疾患の患者の生活品質、医療費用の支出に影響する要因の一つである。肝保護薬の市場需要が年々増えている。現在、肝線維化の治療に使用できる薬物は少なく、患者および医者の安全で有効な薬物に対する需要が大きい。中国では、肝線維化治療薬の市場のシェアは約24億ドル、日本では、約19億ドルであると予測されている。今まで、世界では、肝線維化を適応症とする化学薬品がまだなく、早期のヒドロニドン(以下式I化合物と略する)に対する研究では、優れた薬理学的・毒理学的特性を有し、肝線維化および肝硬変を治療および予防する理想の経口投与薬物であることが示された。
そのため、本分野では、操作が簡単で、反応条件が温和で、反応時間が短く、収率が高く、より安全で大規模生産に適する、ヒドロニドンの製造方法の研究・開発が切望されている。
本発明の第一の側面では、式I化合物を製造する方法であって、
(I)
(1) 溶媒中、触媒の存在下で、2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンをp−ブロモアニソールと反応させ、式II化合物の粗生成物を得る工程と、
(II)
(2) 前記式II化合物の粗生成物をアンモニア水で洗浄し、精製された式II化合物を得る工程と、
(3) 精製された式II化合物をHBrと反応させ、前記式I化合物を得る工程と、
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンとp−ブロモアニソールのモル比は1:1〜1:2(好ましくは1:1〜1:1.8、より好ましくは1:1〜1:1.5、最も好ましくは1:1〜1:1.3)である。
もう一つの好適な例において、前記方法は、さらに、以下の工程(4)を含む:
工程(3)で得られた式I化合物をエタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒相と混合し、降温し、ろ過し、式I化合物の白色結晶の固体を得る。
もう一つの好適な例において、前記工程(4)では、前記式I化合物とエタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒の質量比は1.5〜7.5、好ましくは2.5〜6.5、より好ましくは3〜4.5である。
もう一つの好適な例において、前記工程(4)では、前記エタノールと酢酸エチルの質量比は(0.8〜1.2):(5.8〜6.2)である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記溶媒はDMAC、DMF、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記触媒は、CuI、CuSO4・5H2O、K2CO3、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、好ましくはCuIとK2CO3の混合物またはCuSO4・5H2OとK2CO3の混合物である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記溶媒はDMFで、かつ前記触媒はCuSO4・5H2OとK2CO3の混合物である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記CuIとK2CO3のモル比は1:50〜1:80、好ましくは1:55〜1:70である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、前記溶媒はDMACで、かつ前記触媒はCuIとK2CO3の混合物である。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)では、加熱還流温度は130〜150℃、好ましくは135〜145℃である。
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、前記アンモニア水の濃度は15〜28wt%、好ましくは16〜25wt%、より好ましくは17〜20wt%である。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)の前に、さらに、工程(2)で得られた精製された式II化合物を酢酸エチルおよび活性炭素と混合し、加熱して還流させ、ろ過し、降温して結晶を析出させる、工程(3−1)を含む。
もう一つの好適な例において、前記工程(3−1)では、前記酢酸エチルと式II化合物の粗生成物の質量比は1.0〜10.0、好ましくは2.0〜8.0、より好ましくは3.0〜6.0である。
もう一つの好適な例において、前記工程(3−1)では、前記活性炭素と式II化合物の粗生成物の質量比は0.01〜0.1、好ましくは0.025〜0.075、より好ましくは0.03〜0.06である。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記式II化合物とHBrのモル比は1:5〜1:10で、好ましくは1:6〜1:8である。
本発明者は幅広く深く研究したところ、初めて意外に、収率が高く、反応条件が温和で、安全で効率的なヒドロニドンの製造方法を見出した。本発明はアンモニア水で式II化合物の粗生成物を処理することで、触媒に残った銅イオンの除去にも、産物の析出にも有利である。これに基づき、本発明を完成させた。
別途に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術と科学の用語はいずれも本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同様である。
本明細書で用いられるように、具体的に例示される数値で使用される場合、用語「約」とは当該値が例示される数値から1%以内で変わってもよい。たとえば、本明細書で用いられるように、「約100」という記述は99と101およびその間の全部の値(たとえば、99.1、99.2、99.3、99.4など)を含む。
本明細書で用いられるように、用語「含有」または「含む」は開放式、半閉鎖式および閉鎖式のものでもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に・・・で構成される」、または「・・・で構成される」も含む。
(1)本発明はアンモニア水で式II化合物の粗生成物を処理することで、触媒由来の残った銅イオンの除去にも、産物の析出にも有利である。
(2)本発明の脱メチルの過程で既存技術においてよく使用される高価で、毒性が大きいBBr3の代わりにHBrを使用する。
(3)本発明は、既存技術におけるブロモフェノールを保護する工程を省略し、操作がより簡単にある。
(4)本発明の製造方法は、簡単で操作しやすく、反応条件が温和で、反応時間が短く、収率が高く、より安全で大規模生産に適する。
以下、実施例で使用された実験材料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として得られる。
1.式II化合物:N−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−ピリドンの合成
(II)
上記原料の仕込み量および仕込み比は表2に示す。
表2
(1)DMAC(190kg、濃度99wt%)を50℃に加熱し、順に2−ヒドロキシ−5−メチルピリジン35kg、無水炭酸カリウム65kg、p−ブロモアニソール74.0kgおよび臭化第一銅1.22kgを入れ、還流まで昇温させ、12〜14h反応させ、TCLプレートによる検出によってモニタリングして原料がなくなった時点で、加熱を停止した。その後、液温を80℃に下げて遠心ろ過した。
(2)上記ろ液を縮合オートクレーブに戻して減圧で画分が出なくなるまで蒸留し、洗浄オートクレーブに入れ、55kgのアンモニア水(18wt%)および156kgの水を入れ、撹拌して洗浄し、降温し、遠心ろ過し、母液が無色になるまできれいな水で洗浄した。ケーキを取り出し、皿に入れて自然乾燥し、式II化合物の粗生成物55.4kgを調製した(2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンで換算すると、収率は72%である)。
結果:紫外可視分光光度法によって検出したところ、Cu+が見られなかった。
2.式(II)化合物の粗生成物の溶解脱色
脱溶媒精製オートクレーブに酢酸エチル(濃度≧99.0%)130kg、薬用活性炭素(サンプル液の吸収度が重クロム酸カリウム色度標準液の吸収度以下である)1.95kgおよび式II化合物の粗生成物39kgを仕込み、撹拌しながら加熱還流し、1時間脱色し、冷めないうちにろ過し、ろ液を結晶反応オートクレーブに投入し、残渣を8kgの酢酸エチルで洗浄し、ろ過残渣を捨て、ろ液を合併し、脱溶媒し、冷却して結晶させた。ろ液が70%脱溶媒した後、撹拌しながらゆっくり結晶させ、0℃〜5℃に冷却し、3〜5時間撹拌し、遠心機に入れた。明らかに液の流れが止まるまで遠心ろ過し、精製された式II化合物を得たが、重量を測定し、皿に入れて自然乾燥し、得られた精製された式II化合物は31.2kgであった(純度99.66%、収率80%)。
3.式I化合物の調製:
(3−1) 式I化合物の粗生成物の調製:
N−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−ピリドン(30kg)を反応オートクレーブに入れ、撹拌しながらゆっくり40wt%の臭化水素酸158kgを滴下し、滴下終了後、還流まで昇温させ、原料がなくなった時点をTCLプレートによる検出によってモニタリングした。冷却してpH=5〜6になるまで中和し、遠心ろ過し、ケーキを皿に入れて自然乾燥し、式I化合物の粗生成物(収率:98%)を調製した。
(3−2)懸濁精製:
上記工程(3−1)で得られた式I化合物の粗生成物30kgを取り、エタノール(濃度95%、15kg)、酢酸エチル(濃度99%、90kg)を入れて懸濁させ、1h還流させ、10℃に降温し、遠心ろ過し、母液を回収し、ケーキを自然乾燥した。
精製脱色オートクレーブに純水900kgを入れ、撹拌し、水が沸騰するまで加熱し、さらに上記自然乾燥後のケーキ30kgを投入し、ケーキが完全に溶解した後、さらに活性炭素1.25kgを入れ、15分間還流させ、冷めないうちに加圧ろ過し、冷却して結晶し、25℃程度に降温し、同温度のままで2時間撹拌し、遠心ろ過し、ケーキを純水で2回洗浄して回転乾燥し、式I化合物の白色結晶の固体を得たが、60℃のオーブンで温度を制御して乾燥した後、式I化合物の完成品を得た(純度:99.92%、収率:90%)。
1.式II化合物:N−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−ピリドンの合成
上記原料の仕込み量および仕込み比は表3に示す。
表3
(1)表2に示すように、順にp−ブロモアニソール、DMF、2−ヒドロキシ−5−メチルピリジン、無水炭酸カリウムおよび硫酸銅五水和物を入れ、還流まで昇温させ、12〜14h反応させ、TCLプレートによる検出によってモニタリングして原料がなくなった時点で、加熱を停止した。
(2)上記混合液を室温に降温して遠心ろ過し、減圧で画分が出なくなるまでろ液を蒸留し、120℃に降温し、156kgの水を含有する洗浄オートクレーブに入れ、56kgのアンモニア水(18wt%)を滴下し、撹拌して洗浄し、降温し、遠心ろ過し、ろ液が無色になるまできれいな水で洗浄した。ケーキを取り出し、皿に入れて自然乾燥し、式II化合物の粗生成物を調製した。
2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンで換算する収率は80%であった。
2.式(II)化合物の粗生成物の溶解脱色
脱溶媒精製オートクレーブに酢酸エチル(濃度≧99.0%)170kg、薬用活性炭素(サンプル液の吸収度が重クロム酸カリウム色度標準液の吸収度以下である)2.75kgおよび式II化合物の粗生成物55kgを仕込み、撹拌しながら加熱還流し、1時間脱色し、冷めないうちにろ過し、ろ液を結晶反応オートクレーブに投入し、残渣を酢酸エチル20kgで洗浄し、ろ過残渣を捨て、ろ液を合併し、脱溶媒し、冷却して結晶させた。ろ液が70%脱溶媒した後、撹拌しながらゆっくり結晶させ、0℃〜5℃に冷却し、3〜5時間撹拌し、遠心機に入れた。明らかに液の流れが止まるまで遠心ろ過し、精製された式II化合物を得たが、重量を測定し、皿に入れて自然乾燥し、得られた精製された式II化合物は含有量が99.64%であった。
3.式I化合物の調製:
(3−1) 式I化合物の粗生成物の調製:
N−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−ピリドン(44kg)を反応オートクレーブに入れ、撹拌しながらゆっくり40wt%の臭化水素酸267kgを滴下し、滴下終了後、還流まで昇温させ、原料がなくなった時点をTCLプレートによる検出によってモニタリングした。冷却してpH=6になるまで中和し、遠心ろ過し、ケーキを皿に入れて自然乾燥し、式I化合物の粗生成物を調製した。
(3−2)懸濁精製:
上記工程(3−1)で得られた式I化合物の粗生成物44kgを取り、0.5倍量のエタノール(濃度95%、22kg)、3倍量の酢酸エチル(濃度99%、132kg)を入れて懸濁させ、1h還流させ、10℃に降温し、遠心ろ過し、母液を回収し、ケーキを自然乾燥した。
精製脱色オートクレーブに純水900kgを入れ、撹拌し、水が沸騰するまで加熱し、さらに上記自然乾燥後のケーキ30kgを投入し、ケーキが完全に溶解した後、さらに活性炭素1.5kgを入れ、15分間還流させ、冷めないうちに加圧ろ過し、冷却結晶オートクレーブに入れ、25℃程度に降温し、同温度のままで2時間撹拌し、遠心ろ過し、ケーキを純水で2回洗浄して回転乾燥し、式I化合物の白色結晶の固体を得たが、60℃のオーブンで温度を制御して乾燥した後、式I化合物の完成品24kgを得た(純度:99.98%、収率:80%)。
実施例1と同様で、異なるところは、式II化合物:N−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−ピリドンの合成工程では、アンモニア水の代わりに水で洗浄したことにあり、その結果、調製された式II化合物の粗生成物の収率は42%しかなかった。
結果:紫外可視分光光度法によって検出したところ、Cu+濃度が0.05μg/50mlであった。
Claims (10)
- 前記2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンとp−ブロモアニソールのモル比は1:1〜1:2であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- さらに、以下の工程(4)を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法:
工程(3)で得られた式I化合物をエタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒相と混合し、降温し、ろ過し、式I化合物の白色結晶の固体を得る。 - 前記工程(4)では、前記式I化合物とエタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒の質量比は1.5〜7.5であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 前記工程(4)では、前記エタノールと酢酸エチルの質量比は(0.8〜1.2):(5.8〜6.2)であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 前記工程(1)では、前記溶媒はDMAC、DMF、またはこれらの組合せからなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記工程(1)では、前記触媒はCuI、CuSO4・5H2O、K2CO3、またはこれらの組合せからなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記工程(2)では、前記アンモニア水の濃度は16〜25wt%であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記工程(3)の前に、さらに、工程(2)で得られた精製された式II化合物を酢酸エチルおよび活性炭素と混合し、加熱して還流させ、ろ過し、降温して結晶を析出させる、工程(3−1)を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記工程(3)では、前記式II化合物とHBrのモル比は1:5〜1:10であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
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