CN104211693B - 一种利伐沙班晶型及其制备方法与用途 - Google Patents

一种利伐沙班晶型及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种低分子量、口服给药的抗凝血药利伐沙班的新晶型Ⅳ，以其x‑粉末衍射图表征。本发明还公开了在无水甲酸和乙酸乙酯混合溶剂中制备利伐沙班新晶型Ⅳ的方法，该方法工艺简单，操作方便，条件温和，适合工业化生产。

Description

一种利伐沙班晶型及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，特别涉及一种抗凝血活性利伐沙班的新晶体形式及其制备方法和在制备抗凝血药物中的用途。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，其化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，其分子式为C19H18ClN3O5S，分子量435.88。结构如式1所示：
利伐沙班(Rivaroxaban)是拜耳公司历经10年研发的新型抗凝药物，是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。自2008年9月首次在加拿大上市后，利伐沙班在全球超过120个国家获批。
近年，有关利伐沙班晶型及制备方法鲜有报道，如WO2007/039132展示了利伐沙班的多晶态存在形式，并公开了Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型、无定形、水合物、NMP及THF溶剂化合物的晶型表征数据和它们的制备方法；CN102292332A报道了利伐沙班的APO-A新晶型；WO2011/012321公开了多种制备利伐沙班Ⅰ晶型的新方法；EP2404920A1则公开了利 伐沙班甲酸溶剂合物和二水化合物的制备方法及晶型数据；最近，EP2573084A1报道了利伐沙班的B1、B2和E晶型及彼此之间相互转化的制备方法，还能将B1、B2和E晶转化为Ⅱ晶型、Ⅲ晶型，显然也提供了一种制备Ⅱ晶型、Ⅲ晶型的一种方法。综上所述，利伐沙班属于多晶态的化合物，开发水溶性好，稳定性优良并能实现工业化大生产的利伐沙班优势药用晶型的原料任重道远，本发明可为利伐沙班的药物应用提供更广阔的晶型选择空间。
发明内容
发明人经过大量的实验研究，令人惊奇地发现了利伐沙班新的晶体形式，本发明基于此发现而发明。
本发明提供一种利伐沙班新晶型Ⅳ的晶体形式，该新晶型的X射线粉末衍射图包含在3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2度2θ位置的峰。
进一步的，该利伐沙班新晶型Ⅳ的X射线粉末衍射图还包含在19.9±0.2、21.9±0.2、29.3±0.2度2θ位置的峰。
进一步的，该利伐沙班新晶型Ⅳ的X射线粉末衍射图还包含在32.0±0.2、33.6±0.2、35.6±0.2、40.9±0.2度2θ位置的峰。
进一步的，上述利伐沙班新晶型Ⅳ，其X-粉末衍射特征以布拉格2θ角、晶面间距d、相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)和峰高(点数/秒)表示如下：
2θ角(°)实测值 d晶面间距实测值 相对强度(％)实测值 峰高(点数/秒)
3.775 23.3884 100 2476
7.377 11.9740 12.7 314
14.599 6.0626 40.8 1010
18.249 4.8574 29.8 738
19.951 4.4466 15.8 391
21.936 4.0486 91.9 2275
29.345 3.0411 85.9 2127
32.004 2.7942 54.9 1360
33.604 2.6647 55.4 1372
35.609 2.5191 20.3 503
40.946 2.2023 41.2 1019
在一个具体实施例中所述Ⅳ晶型，使用Cu-Ka辐射，其以布拉格2θ角、晶面间距d、相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)和峰高表示的x-粉末衍射具有如下数据：
2θ角(°)实测值 d晶面间距实测值 相对强度(％)实测值 峰高(点数/秒)
3.775 23.3884 100 2476
7.377 11.9740 12.7 314
14.599 6.0626 40.8 1010
18.249 4.8574 29.8 738
19.951 4.4466 15.8 391
21.936 4.0486 91.9 2275
25.135 3.5401 9.2 228
29.345 3.0411 85.9 2127
32.004 2.7942 54.9 1360
33.604 2.6647 55.4 1372
34.290 2.6129 12.4 306
35.609 2.5191 20.3 503
36.905 2.4336 11.8 291
40.946 2.2023 41.2 1019
43.039 2.0999 10.8 268
44.595 2.0302 13.7 338
46.849 1.9376 16.7 413
48.552 1.8735 10.9 269
本发明所述的利伐沙班新晶型Ⅳ具有如图1及图2所示的X-粉末衍射图谱及检测数据及。
本发明所述的利伐沙班新晶型Ⅳ经差示扫描量热分析(DSC)检测在47.75℃和118.86℃处有微弱的吸热峰，且在231～233℃处有强的吸热峰，具有与图3所示的图谱。
本发明所述的利伐沙班新晶型Ⅳ经热重热分析(TGA)检测在47.75℃处有吸附溶剂失去，在118.86℃处有微量的结晶水失去，在230℃左右开始分解，具有与图4所示的图谱。
本发明还提供了一种制备利伐沙班新晶型Ⅳ的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将利伐沙班粗品加入到无水甲酸中，加热溶清；
(2)过滤，得甲酸澄清液；
(3)向滤液中滴加乙酸乙酯，搅拌析晶；
(4)将混合物冷却至室温后置于冰水浴中搅拌析晶；
(5)过滤、乙酸乙酯淋洗得白色固体；
(6)干燥，得Ⅳ晶型形式的利伐沙班。
步骤(1)中加热溶清的温度在30～100℃；优选50～80℃。
步骤(1)中无水甲酸的投料量(ml)与利伐沙班粗品质量(g)比为2ml/g～20ml/g，优选3ml/g～7ml/g。
步骤(3)中乙酸乙酯与无水甲酸的比例为1:1～5:1；优选2:1～3:1。
步骤(4)中于冰水浴中搅拌析晶温度为0～10℃，保持该温度0.5h～2h。
本发明进一步保护了利伐沙班新晶型Ⅳ在制备抗凝血药物中的用途，所述抗凝血药物主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)；也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经***性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。
本发明提供的上述制备方法，所得到的样品收率好、纯度高(HPLC纯度≥99.5％)。该制备方法工艺简单，操作方便，条件温和，不用特殊设备，更适合工业化生产。
附图说明
本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于本发明的实质内容，用于更好地理解本发明。
图1利伐沙班晶型Ⅳ的x-粉末衍射图谱
图2利伐沙班晶型Ⅳ的x-粉末衍射采集数据
图3利伐沙班晶型Ⅳ的DSC图谱
图4利伐沙班晶型Ⅳ的TGA图谱
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
按专利文献“CN1906191A”制备利伐沙班粗品。
将利伐沙班粗品10g加入到20ml无水甲酸中，搅拌加热至75℃，完全溶清后过滤，得澄清溶液。向滤液中滴加150ml乙酸乙酯，搅拌析晶；混合物冷却至室温后置于冰水浴中搅拌析晶1h；过滤，滤饼于45～55℃减压干燥至恒重，得9.5g白色固体；收率：95％，纯度99.91％。样品经x-粉末衍射检测与图1、图2一致；DSC检测结果与图3一致；TGA检测结果与图4一致。
实施例2
将利伐沙班粗品10g加入到50ml无水甲酸中，搅拌加热至30℃，完全溶清后过滤，得澄清溶液。向滤液中滴加150ml乙酸乙酯，搅拌析晶；混合物冷却至室温后置于冰水浴中搅拌析晶2h；过滤，滤饼于45～55℃减压干燥至恒重，得9.2g白色固体；收率：92％，纯度99.93％。样品经x-粉末衍射检测与图1、图2一致；DSC检测结果与图3一致；TGA检测结果与图4一致。
实施例3
将利伐沙班粗品10g加入到100ml无水甲酸中，搅拌加热至100℃，完全溶清后过滤， 得澄清溶液。向滤液中滴加300ml乙酸乙酯，搅拌析晶；混合物冷却至室温后置于冰水浴中搅拌析晶0.5h；过滤，滤饼于45～55℃减压干燥至恒重，得9.3g白色固体；收率：93％，纯度99.91％。样品经x-粉末衍射检测与图1、图2一致；DSC检测结果与图3一致；TGA检测结果与图4一致。
实施例4
将利伐沙班粗品10g加入到200ml无水甲酸中，搅拌加热至65℃，完全溶清后过滤，得澄清溶液。向滤液中滴加200ml乙酸乙酯，搅拌析晶；混合物冷却至室温后置于冰水浴中搅拌析晶1h；过滤，滤饼于45～55℃减压干燥至恒重，得9.1g白色固体；收率：91％，纯度99.92％。样品经x-粉末衍射检测与图1、图2一致；DSC检测结果与图3一致；TGA检测结果与图4一致。
本发明的利伐沙班新晶型Ⅳ具有抗凝血作用，可以应用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)；也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经***性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。
本发明利伐沙班IV型晶型与已公开的利伐沙班I、II型及多晶型物相比，IV型晶型的溶解度和热稳定性得到明显提高，在口服时具有更好的生物利用度。
本发明利伐沙班IV型晶型可以加入任意一种可接受的药用辅料制备成药学上可接受的任意一种剂型，例如且不受限制，液体形式的制剂、固体形式的制剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂和其它已知的制剂。

Claims (3)

1.一种利伐沙班晶型Ⅳ的制备方法，该晶型的X射线粉末衍射图包含在3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2度2θ位置的峰，其特征在于：
将利伐沙班粗品加入到无水甲酸中，加热溶清后过滤得甲酸澄清液，向其中滴加乙酸乙酯，搅拌析晶，然后将混合物冷却至室温，置于冰水浴中搅拌析晶；过滤、淋洗得白色固体，干燥，即得利伐沙班Ⅳ晶型形式。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加热温度在30～100℃，无水甲酸的投料量（ml）与利伐沙班粗品质量（g）比为2ml/g～20ml/g。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：乙酸乙酯与无水甲酸的比例为1:1～5:1，冰水浴中搅拌析晶温度为0～10℃，保持该温度0.5h～2h。
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