CN102731296B - 迷迭香酸衍生物及其制备方法与在制备抗结核药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种迷迭香酸衍生物,包括化合物1-47及其R-型或S-型异构体。该类衍生物的结构通式如下:其中R1、R2、R3和R4如说明书定义。本发明迷迭香酸衍生物进行了体外抗结核杆菌实验,将待检测药物和阳性对照药物以连续2倍稀释度分别加入含液体培养基的小瓶中,然后种入一定菌量的结核分枝杆菌标准株H37Rv,37℃培养14天,观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)。实验结果表明本发明中涉及的化合物有较好的抗结核杆菌活性,说明本发明化合物可用于制备治疗结核感染的药物,有较大的临床应用价值。本发明提供了迷迭香酸衍生物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学,具体涉及迷迭香酸衍生物及其制备方法与在制备抗结核药物中的应用。
背景技术
结核病(Tuberculosis)是一种常见的由结核分枝杆菌引起的致死性感染疾病,结核分枝杆菌通常感染攻击人的肺部(如肺结核)、淋巴***、循环***、泌尿***、关节和皮肤。1882年郭霍氏首次发现结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis),为人类治疗结核病带来了希望。20世纪50年代以来,由于抗结核药物的不断发现,使结核病的流行得到一定的控制。但近30年来,由于对结核病的忽视,加上人口的流动和增长、艾滋病的流行等因素,致使结核病疫情死灰复燃,部分国家和地区甚至还出现了回升现象,已成为全球性影响生命健康的严重问题。据2009年全球结核病控制报告估计,2007年中国结核病发病人数为130万,占全球的14.0%,位居全球第二位,是结核病高发地之一。结核病疫情不能有效控制的另一重要的原因是临床上使用的抗结核病治疗药物如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素和对氨基水杨酸钠等,由于多年的临床应用使结核分枝杆菌对它们产生了不同程度的耐药性。为了控制多重耐药菌感染,减缓耐药菌蔓延,提高治愈率,缩短治疗时间,发挥现有药物的疗效,世界卫生组织曾提出多种规范疗法,并提倡全程监控治疗(DOT)与直接监控下的短疗程治疗(DOTS)等方案,但现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,无法从根本上解决结核分枝杆菌在结核病患者体内的持留性和耐药性两大难题,给结核病的临床治疗带来严重困难。世界卫生组织在成功实施DOTS策略的基础上,将现代结核病控制策略发展为“遏制结核病策略(Stop TB Strategy)”,旨在到2015年使全球结核发病率大幅降低。为实现这一目标,发现、研究和开发全新结构的抗结核病新药成为目前重要的研究方向。目前报道的新型抗结核药物,如硝基咪唑类化合物PA-824和OPC-67683、二芳基喹啉类衍生物TMC207等,正在进行抗结核分枝杆菌感染的临床研究。但PA-824的致突变性是其用于抗肺结核病的一个主要障碍;而OPC-67683与现有一线药物利福平或吡嗪酰胺间有药物相互作用,后者会使其血药浓度降低,对它的开发受到一定程度的限制;TMC207虽然与结核分枝杆菌的作用靶点独特且具有全新的作用机制,但它能经细胞色素P450同功酶代谢,故与利福平间有药物相互作用,和利福平联用时血药浓度会降低50%。
由于上述药物开发的限制,人们期望从天然产物中发现全新结构的抗结核、能克服耐多药/广泛耐药的化合物,并将其发展成为抗结核病新药,这是当前研究的重要目标。在研究中本发明人发现迷迭香酸衍生物具有很好的基质金属蛋白酶抑制活性,特别对基质金属蛋白酶-1具有较好的选择性抑制活性,而结核病患者体内基质金属蛋白酶-1的含量明显高于正常人的水平,药理研究表明,基质金属蛋白酶-1含量水平的提高,可以造成结核病模型小鼠或豚鼠的肺部产生与人类结核病患者肺部类似的损伤,研究认为有针对性的抑制基质金属蛋白酶-1的活性可以作为治疗结核病的新靶点途径。因此,迷迭香酸衍生物作为一类选择性的基质金属蛋白酶-1抑制剂,可以开发新型抗结核药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处,研究设计迷迭香酸衍生物制备抗结核病新药及其制备方法。
本发明提供了一种迷迭香酸衍生物,所述迷迭香酸衍生物包括其R-型与S-型异构体,它们的结构通式如下:
迷迭香酸衍生物 (R)-迷迭香酸衍生物 (S)迷迭香酸衍生物
其中:R1为氢、苄基、烯丙基、烷基或取代硅烷基;所述烷基为具有1~4个碳原子的直链或支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基,优选具有1~2个碳原子的烷基,特别优选甲基;所述取代硅烷基为具有3个烷基或苯基取代的硅烷基,如三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基,优选三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基,特别优选叔丁基二甲基硅基;
R2为氢、苄基、烯丙基、烷基或取代硅烷基;所述烷基为1~4个碳原子的直链或支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基,优选具有1~2个碳原子的烷基,特别优选甲基;所述取代硅烷基为具有3个烷基或苯基取代的硅烷基,如三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基,优选三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基,特别优选叔丁基二甲基硅基;
R1和R2为相同或不同,或者R1和R2相连代表亚甲基;
W为氧原子、硫原子或NH;
R3为羟基、羟基氨基或烷氧基;
所述烷氧基为1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基,优选为1~3个碳原子的烷氧基,特别优选甲氧基或乙氧基;或为3~6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基;
R4为苯基、取代苯基、杂环或取代杂环;
所述取代苯基中的取代基位于邻、间或对位,取代为单取代或多取代;所述取代基为卤素,如氟、氯、溴或碘原子;或为1~6个碳原子的直链或支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基或新己基,优选3~4个碳原子的烷基,特别优选异丙基或叔丁基;或为1~4个氟原子取代的1~4个碳原子的直链或支链烷基,如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、四氟丙基,优选2~3个氟原子取代的具有1~2个碳原子的烷基,特别优选三氟甲基;或为1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基,优选1~3个碳原子的烷氧基,特别优选甲氧基或乙氧基;或为1~4个氟原子取代的1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,如三氟甲氧基、三氟乙氧基或四氟丙氧基,优选1~4个氟原子取代的1~2个碳原子的烷基,特别优选三氟甲氧基;或为亚甲二氧基;或为3~6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基;或为氰基;或为硝基;或为1-4个碳原子的酰氧基;或为氨基;或为羟基;或为1-萘基;或为2-萘基;或为苄氧基或取代苄氧基,或所述取代基为卤素、1~6个碳原子的直链或支链烷基、1~4个氟原子取代的1~4个碳原子的直链或支链烷基、1~4个碳原子的直链或支链烷氧基、1~4个氟原子取代的1~4个碳原子的直链或支链烷氧基、3~6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基、氰基、硝基;1-4个碳原子的酰氧基、氨基、羟基;或为杂环甲氧基或取代杂环甲氧基,所述杂环为五元或六元单杂环以及五元或六元稠杂环,如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、咔唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喋啶、嘌呤或2,3-二氢苯并呋喃-6-基;或为苯基或取代苯基,所述取代基为苄氧基或取代苄氧基,或所述取代基为杂环甲氧基或取代杂环甲氧基,所述杂环为五元或六元单杂环以及五元或六元稠杂环,如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、咔唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喋啶、嘌呤或2,3-二氢苯并呋喃-6-基;所述取代杂环中的取代基位于邻、间或对位,取代为单取代或多取代;所述取代杂环中的取代基为卤素,如氟、氯、溴或碘原子;或为1~4个碳原子的直链或支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基,优选3~4个碳原子的烷基,特别优选异丙基或叔丁基;或为1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基,优选具有1~3个碳原子的烷氧基,特别优选甲氧基或乙氧基;或为1~4个氟原子取代的1~4个碳原子的直链或支链烷基,如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟乙基四氟丙基,优选2~3个氟原子取代的1~2个碳原子的烷基,特别优选三氟甲基;或为1~4个氟原子取代的具有1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,如三氟甲氧基、三氟乙氧基或四氟丙氧基,优选2~4个氟原子取代的3~4个碳原子的烷基,特别优选四氟丙氧基;或为亚甲二氧基;或为具有3~6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基;或为氰基;或为硝基;或为1-4个碳原子的酰氧基;或为氨基;或为羟基;或为苯基;或为2-萘基;或为1-萘基。
本发明所述迷迭香酸衍生物为下列化合物1-47及其R-型或S-型异构体。该类衍生物的结构通式如下:
其中R1、R2、R3和R4如上述定义。
表1迷迭香酸衍生物
本发明的另一目的是提供了上述的迷迭香酸衍生物的制备方法。该方法包括下列步骤,反应式如下:
(1)化合物Ⅳ3-(3,4-二烷氧基苯基)-2-羟基(或氨基,或巯基)丙酸在酸催化下,酯化反应得到化合物Ⅴ3-(3,4-二烷氧基苯基)-2-羟基(或氨基,或巯基)丙酸酯;
(2)化合物Ⅴ与各种不同取代肉桂酸Ⅵ发生缩合反应得到(±)-迷迭香酸的酯化衍生物Ⅶ;
(3)(±)-迷迭香酸的酯化衍生物Ⅶ经催化脱去烯丙基或甲基保护得到对应的(±)-迷迭香酸衍生物Ⅷ;
(4)(±)-迷迭香酸衍生物Ⅷ和盐酸羟胺,在缩合剂存在下缩合,制得(±)-迷迭香酸羟肟酸衍生物Ⅸ(±)-2-取代丙烯酸(硫)酯或丙烯酰胺基-3-(3,4-二甲氧基或二羟基)苯基丙基羟肟酸;
(5)(±)-迷迭香酸衍生物Ⅷ经催化脱去甲基得迷迭香酸衍生物化合物Ⅹ(±)-2-取代丙烯酸(硫)酯或丙烯酰胺基-3-(3,4-二羟基)苯基丙酸;
(6)迷迭香酸衍生物R-型及S-型异构体的手性制备
取化合物Ⅷ、Ⅸ或Ⅹ,选择合适的流动相溶解,经手性拆分柱拆分制备得R-型及S-型异构体。
所述步骤(1)酯化反应为化合物Ⅳ在酸催化下,于适当溶剂中回流反应;所述酸为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、磷钼酸、分子筛或酸性硅藻土,优选分子筛、酸性硅藻土、对甲苯磺酸或甲烷磺酸,特别优选对甲苯磺酸;所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或异辛烷等溶剂,优选甲苯、正己烷或环己烷,特别优选甲苯;所述化合物Ⅳ与酸的用量摩尔比为1:10,优选1:6,特别优选1:3;所述步骤(1)酯化反应的反应时间为12-72小时,优选12-48小时,特别优选12-24小时;
所述步骤(2)缩合反应为化合物Ⅴ与缩合剂,于适当溶剂中反应;所述缩合剂为N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)、六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)等,优选DCC、HOBt或EDCI,特别优选EDCI;所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等,优选乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃,特别优选二氯甲烷;缩合反应的反应温度为-20-50℃,优选0-50℃,特别优选20-35℃;所述化合物Ⅴ与缩合剂的用量摩尔比为1:10,优选1:6,特别优选1:3;所述步骤(2)缩合反应的反应时间为8-72小时,优选12-36小时,特别优选12-24小时;
所述步骤(3)脱保护反应为(±)-迷迭香酸的酯化衍生物Ⅶ在催化剂作用下,于适当溶剂中进行;所述催化剂为钯碳、四(三苯基膦)钯、氯化钯、三(三苯基膦)或氯化铑等,优选三(三苯基膦)氯化铑或四(三苯基膦)钯,特别优选四(三苯基膦)钯;所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等,优选乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃,特别优选四氢呋喃;脱保护反应的反应温度为0-90℃,优选20-50℃,特别优选25-30℃。所述(±)-迷迭香酸的酯化衍生物Ⅶ与催化剂的用量摩尔比为1:10,优选1:6,特别优选1:3;所述步骤(3)脱保护反应的反应时间为12-72小时,优选12-48小时,特别优选12-24小时;
所述步骤(4)缩合反应为化合物Ⅷ与缩合剂,于适当溶剂中反应;所述缩合剂为N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)、六氟磷酸苯并***-1-基氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)等,优选DCC、HOBt或EDCI,特别优选EDCI;所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N,N--二甲基甲酰胺或二甲亚砜等,优选乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃,特别优选二氯甲烷;缩合反应的反应温度为-20-50℃,优选0-50℃,特别优选20-35℃;所述化合物Ⅷ与缩合剂的用量摩尔比为1:10,优选1:6,特别优选1:3;所述步骤(4)缩合反应的反应时间为12-72小时,优选12-48小时,特别优选12-24小时;
所述步骤(5)脱保护反应为化合物Ⅷ在催化剂作用下,于适当溶剂中进行;所述催化剂为钯碳、四(三苯基膦)钯、氯化钯、三(三苯基膦)或氯化铑等,优选三(三苯基膦)氯化铑或四(三苯基膦)钯,特别优选四(三苯基膦)钯;所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等,优选乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃,特别优选四氢呋喃;脱保护反应的反应温度为0-90℃,优选20-50℃,特别优选25-30℃。所述化合物Ⅷ与催化剂的用量摩尔比为1:10,优选1:6,特别优选1:3;所述步骤(5)脱保护反应的反应时间为12-72小时,优选12-48小时,特别优选12-24小时;
所述步骤(6)迷迭香酸衍生物R-型及S-型异构体的手性制备方法为:取化合物Ⅷ、Ⅸ或Ⅹ,溶剂溶解,经手性拆分柱拆分得R-型及S-型异构体;所述溶剂为二氯甲烷,氯仿,四氢呋喃,正己烷,甲基叔丁基醚,乙酸乙酯,乙醇,异丙醇,乙腈,丙酮或醋酸中的一种或多种混合溶剂,优选正己烷、二氯甲烷、异丙醇和醋酸中的一种或多种混合溶剂,特别优选正己烷/二氯甲烷/异丙醇/醋酸比例为65/20/15/0.1的混合溶剂;所述手性拆分温度为0-60℃,优选20-50℃,特别优选30-35℃;所述手性拆分柱为多糖衍生物类手性柱,优选键合型多糖衍生物手性柱,大赛璐CHIRALPAK IA型、CHIRALPAK IB型或CHIRALPAK IC型,特别优选大赛璐CHIRALPAKIC型,填料粒径为3μm或5μm,优选5μm。
本发明的又一目的是提供了上述方法化合物Ⅳ的制备方法,该方法包括下列步骤,反应式如下:
(1)以取代苯甲醛Ⅰ为起始原料,在碱和乙酸酐存在下与乙酰基甘氨酸经环化反应得到噁唑酮化合物Ⅱ;
(2)化合物Ⅱ在酸性条件下水解开环得到化合物Ⅲ;
(3)化合物Ⅲ经还原得到化合物Ⅳ。
所述步骤(1)环化反应的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺或三甲胺等,优选醋酸钠、醋酸钾、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺,特别优选醋酸钠或醋酸钾;反应温度为80-150℃,优选温度为100-130℃,特别优选温度为110-115℃;
所述步骤(2)酸性水解的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸或甲酸等,优选硫酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸,特别优选硫酸或盐酸;所述酸的浓度为2M-10M,优选3M-6M,特别优选3-4M;反应温度为70-110℃,优选温度为80-100℃,特别优选温度为90-95℃;
所述步骤(3)使用还原剂或催化氢化还原,所述还原剂为金属(如铁、锌、锡)/盐酸、硫化物(如硫化钠、保险粉)、兰尼镍/水合肼、四氢锂铝或硼氢化钠,优选四氢锂铝、硼氢化钠或催化氢化还原,特别优选硼氢化钠还原。
本发明的又一目的是提供了上述迷迭香酸衍生物在制备抗结核杆菌药物中的应用。
本发明迷迭香酸衍生物进行了体外抗结核杆菌实验,将待检测药物和阳性对照药物以连续2倍稀释度分别加入含液体培养基的小瓶中,然后种入一定菌量的结核分枝杆菌标准株H37Rv,37℃培养14天,观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)。实验结果表明本发明中涉及的化合物有较好的抗结核杆菌活性,说明本发明化合物可用于制备治疗结核感染的药物。
所述药物为由迷迭香酸衍生物作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
所述的活性成分迷迭香酸衍生物包括其R-型异构体或S-型异构体。
所述活性成分为选自迷迭香酸衍生物化合物1-47中的一个化合物;优选化合物为5、15、19、26、33或41;更优选26或33。
本发明提供的迷迭香酸衍生物具有较好的抗结核杆菌活性,该类化合物可用于制备治疗结核杆菌感染的药物有较大的临床应用价值,本发明提供了迷迭香酸衍生物的制备方法。
附图说明
图1化合物26的手性拆分液相图
图2化合物26的圆二色谱图
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明,并不是用来限制本发明的范围。
实施例1、(Z)-4-(3,4-二甲氧基亚甲基苯)-2-甲基噁唑酮的合成
在50mL圆底烧瓶中加入藜芦醛(10mmol,1.66g)、乙酰甘氨酸(10mmol,1.17g)、无水乙酸钠(20mmol,1.64g)和20mL无水醋酐,搅拌使之溶解,升温至110°C反应8h后,冷却至室温,加入20mL冰水后捣碎瓶中固体,过滤,用蒸馏水洗涤滤饼(5×10mL),再用50%乙醇洗涤(5×10mL),干燥后,用丙酮重结晶,得黄色结晶产物(Z)-4-(3,4-二甲氧基亚甲基苯)-2-甲基噁唑酮2.11g,收率85%;m.p.166~168℃;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ2.37(s,3H,CH3),3.83(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),7.01(d,J=7.7Hz,1H,ArH),7.10(s,1H,ArH),7.66(d,J=7.7Hz,1H,ArH),7.93(s,1H,CH);ESI-MS m/z 270.1[M+Na]+,246.1[M-H]-;HRMS(ESI):m/z calcd for C13H13NO4Na[M+Na]+:270.0742,found 270.0736.
实施例2、3,4–二甲氧基苯丙酮酸的合成
在100mL圆底烧瓶中加入(Z)-4-(3,4-二甲氧基亚甲基苯)-2-甲基噁唑酮(9mmol,2.01g)(2)、3M HCl 50mL,90°C下反应10h。停止反应后,冷却至室温,过滤,水洗(3×10mL),干燥,粗品经MeOH/H2O重结晶得得浅黄色固体3,4–二甲氧基苯丙酮酸1.80g,收率89%;m.p.200~203℃;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ3.74(s,3H,OCH3),3.75(s,3H,OCH3),6.37(s,1H,CH),6.94(d,J=8.7Hz,1H,ArH),7.30(dd,J=2.1,1.8Hz,1H,ArH),7.42(d,J=1.8Hz,1H,ArH),8.99(brs,1H,OH),13.02(brs,1H,COOH);ESI-MS m/z 247.0[M+Na]+,471.0[2M+Na]+,222.9[M-H]-;HRMS(ESI):m/z calcd for C11H12O5Na[M+Na]+:247.0582,found 247.0598.
实施例3、3,4–二甲氧基苯丙乳酸的合成
在50mL圆底烧瓶中加入3,4–二甲氧基苯丙酮酸(6.7mmol,1.5g)、25%甲醇30mL,冰水浴下搅拌至固体溶解,用10%NaOH溶液调pH=10后,分批加入NaBH4(10mmol,0.54g),加毕,室温反应过夜。0.1 M HCl调至酸性,乙酸乙酯萃取(4×25mL),合并有机相,无水MgSO4干燥,过滤,蒸干,柱层析(V(二氯甲烷):V(甲醇):V(醋酸)=90:9:1),得浅黄色固体3,4–二甲氧基苯丙乳酸1.18g,收率78%;m.p.124~126℃;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.94(dd,J=14.1,6.9Hz,1H,CH2),3.14(dd,J=14.1,14.1Hz,1H,CH2),3.85(s,6H,OCH3),4.48(dd,J=6.9,4.2Hz,1H,CH),6.82(s,3H,ArH);ESI-MS m/z 249.1[M+Na]+,225.1[M-H]-;HRMS(ESI):m/z calcd forC11H14O5Na[M+Na]+:249.0739,found 249.0721.
实施例4、3,4–二甲氧基苯丙乳酸烯丙酯的合成
在25mL圆底烧瓶中加入5mmol苯丙乳酸、0.09mmol p-TsOH、5mmol烯丙基醇和20mL甲苯,加热至回流反应10h,冷却至室温后,反应液水洗(2×15mL),有机相旋转蒸发蒸去溶剂,粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=80:20),得3,4–二甲氧基苯丙乳酸烯丙酯,黄色结晶固体1.01g,收率84%;m.p.40~41℃;1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.94(dd,J=14.1,6.6Hz,1H,CH2),3.11(dd,J=14.1,4.1Hz,1H,CH2),3.88(s,6H,OCH3),4.48(m,1H,CH),4.68(d,J=4.5Hz,2H,CH2),5.35(m,2H,CH2),5.92(m,1H,CH),6.79(m,3H,ArH);ESI-MS m/z 289.1[M+Na]+,555.0[2M+Na]+;HRMS(ESI):m/z calcd for C14H18O5Na[M+Na]+:289.1052,found 289.1066.
实施例5、(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-肉桂酸酯(表1中化合物1)的合成
在25mL圆底烧瓶中投入(1mmol,266毫克)3,4-二甲氧基苯丙乳酸烯丙酯、(0.02mmol,24毫克)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、(1.5mmol,222毫克)苯基丙烯酸、10mL二氯甲烷,搅拌均匀后,室温下加入(1.2mmol,186毫克)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI),TLC监测,反应完全后,水洗3次,无水硫酸钠干燥,粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=85:15)纯化得(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-肉桂酸酯368毫克,白色固体(93%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.20(m,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.65(d,J=5.7Hz,2H,CH2),5.22-5.39(m,3H,CH),5.86(m,1H,CH),6.47(d,J=16.2Hz,1H,CH),6.84(m,3H,ArH),7.37-7.52(m,5H,ArH),7.71(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ37.1,55.8,65.8,73.1,111.2,112.5,116.7,118.7,121.5,128.1,128.3,128.9,130.5,131.4,134.1,146.0,148.1,148.8,166.0,169.4;ESI-MS m/z 419.2[M+Na]+,815.2[2M+Na]+,395.1[M-H]-;HRMS(ESI):m/z calcd for C23H24O6Na[M+Na]+:419.1471,found 419.1486.
实施例6、(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(4-(甲基)苯基)丙烯酸酯(表1中化合物2)的合成
在25mL圆底烧瓶中投入(1mmol,266毫克)3,4-二甲氧基苯丙乳酸烯丙酯、(0.02mmol,24毫克)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、(1.5mmol,243毫克)4-甲基苯基丙烯酸、10mL二氯甲烷,搅拌均匀后,室温下加入(1.2mmol,186毫克)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI),TLC监测,反应完全后,水洗3次,无水硫酸钠干燥,粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=85:15)纯化得(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(4-(甲基)苯基)丙烯酸酯394毫克,白色固体(96%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ2.35(s,3H,CH3),3.19(m,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.64(d,J=5.4Hz,2H,CH2),5.21-5.39(m,3H,CH),5.86(m,1H,CH),6.42(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.84(m,3H,ArH),7.17(d,J=8.1Hz,2H,ArH),7.45(d,J=8.1Hz,2H,ArH),7.69(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ21.4,37.0,55.7,65.8,73.0,111.1,112.5,115.8,118.6,121.4,128.1,128.3,129.6,131.4,140.9,145.9,148.0,148.7,166.2,169.4;ESI-MS m/z 411.0[M+H]+,433.2[M+Na]+,843.2[2M+Na]+;HRMS(ESI):m/zcalcd for C24H26O6Na[M+Na]+:433.1627,found 433.1619.
实施例7、(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸酯(表1中化合物3)的合成
在25mL圆底烧瓶中投入(1mmol,266毫克)3,4-二甲氧基苯丙乳酸烯丙酯、(0.02mmol,24毫克)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、(1.5mmol,324毫克)4-三氟甲基苯基丙烯酸、10mL二氯甲烷,搅拌均匀后,室温下加入(1.2mmol,186毫克)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI),TLC监测,反应完全后,水洗3次,无水硫酸钠干燥,粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=80:20)纯化得(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸酯418毫克,白色固体(90%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.15(dd,J=8.1,8.4Hz,1H,CH2),3.23(dd,J=5.1,5.1Hz,1H,CH2),3.86(s,3H,OCH3)3.87(s,3H,OCH3),4.68(d,J=5.7Hz,2H,CH2),5.24-5.40(m,3H,CH),5.86(m,1H,CH),6.54(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.86(d,J=9.9Hz,3H,ArH),7.67(m,4H,ArH),7.72(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ37.1,55.9,66.0,73.4,111.3,112.5,118.9,119.6,121.5,125.9,128.2,128.3,131.4,137.5,144.1,148.2,148.9,165.5,169.3;ESI-MS m/z 487.2[M+Na]+,951.2[2M+Na]+;HRMS(ESI):m/z calcdfor C24H23F3O6Na[M+Na]+:487.1344,found 487.1359.
实施例8、(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酸酯(表1中化合物5)的合成
在25mL圆底烧瓶中投入(1mmol,266毫克)3,4-二甲氧基苯丙乳酸烯丙酯、(0.02mmol,24毫克)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、(1.5mmol,381毫克)4-苄氧基基苯基丙烯酸、10mL二氯甲烷,搅拌均匀后,室温下加入(1.2mmol,186毫克)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI),TLC监测,反应完全后,水洗3次,无水硫酸钠干燥,粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=80:20)纯化得(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酸酯467毫克,白色固体(93%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.19(m,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),4.65(tt,J=2.7,2.7Hz,2H,CH2),5.22-5.41(m,6H,CH),5.83(m,1H,CH),6.41(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.65(m,3H,ArH),6.92(m,2H,ArH),7.27-7.46(m,7H,ArH),7.64(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ36.9,55.9,71.0,71.2,73.1,112.2,113.3,114.4,115.0,115.6,116.1,117.2,121.5,122.7,127.5,127.9,129.9,144.6,145.5,146.1,146.3,148.6,165.6,167.6;ESI-MS m/z 503.2[M+H]+,525.3[M+Na]+;HRMS(ESI):m/zcalcd for C30H30O7Na[M+Na]+:525.1889,found 525.1869.
实施例9、(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸酯(表1中化合物7)的合成
在25mL圆底烧瓶中投入(1mmol,266毫克)3,4-二甲氧基苯丙乳酸烯丙酯、(0.02mmol,24毫克)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、(1.5mmol,540毫克)3,4-二苄氧基基苯基丙烯酸、10mL二氯甲烷,搅拌均匀后,室温下加入(1.2mmol,186毫克)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI),TLC监测,反应完全后,水洗3次,无水硫酸钠干燥,粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=80:20)纯化得(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸酯541毫克,乳白色固体(89%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.18(m,2H,CH2),3.81(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.64(m,2H,CH2),5.15-5.38(m,7H,CH and CH2),5.87(m,1H,CH),6.27(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.75-7.46(m,16H,ArH),7.59(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ36.9,55.9,71.0,71.3,73.0,112.7,113.8,114.8,115.0,115.8,116.1,117.0,121.4,122.4,127.3,127.8,129.0,144.6,145.5,146.1,146.3,148.6,165.6,167.6;ESI-MS m/z 631.3[M+Na]+;HRMS(ESI):m/z calcd for C37H36O8Na[M+Na]+:631.2308,found 631.2301.
实施例10、(E)-2-(肉桂酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸(表1中化合物9)的合成
25mL圆底烧瓶中投入(0.3mmol,119毫克)(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-肉桂酸酯、15mg Pd(PPh3)4、10mL无水四氢呋喃THF,搅拌至溶解,慢慢滴加10mmol吗啉,室温搅拌,TLC检测反应完成以后,低温蒸干,粗品溶于***中,1M HCl洗涤,反萃,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干,制备薄层(石油醚:乙酸乙酯:醋酸=80:20:0.1),得(E)-2-(肉桂酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸295毫克,乳白色固体(83%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.16(dd,J=8.7,8.4Hz,1H,CH2),3.25(dd,J=4.2,4.2Hz,1H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),5.37(m,1H,CH),6.46(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.85(m,3H,ArH),7.38(m,3H,ArH),7.51(m,2H,ArH)7.68-7.74(d,J=15.9Hz,1H,CH);13CNMR(CDCl3,75MHz):δ37.1,55.9,73.3,111.2,112.7,119.5,121.5,125.9,128.8,130.9,132.2,137.7,143.7,148.1,148.7,165.9,167.7;ESIMS m/z379.1[M+Na]+,355.0[M-H]-;HRMS(ESI):m/z calcd for C20H20O6Na[M+Na]+:379.1158,found 379.1139.
实施例11、(E)-2-(3-(对氟苯基)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸(表1中化合物15)的合成
25mL圆底烧瓶中投入(0.3mmol,124毫克)(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(4-氟苯基)丙烯酸酯、15mg Pd(PPh3)4、10mL无水四氢呋喃THF,搅拌至溶解,慢慢滴加10mmol吗啉,室温搅拌,TLC检测反应完成以后,低温蒸干,粗品溶于***中,1M HCl洗涤,反萃,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干,制备薄层(石油醚:乙酸乙酯:醋酸=80:20:0.1),得(E)-2-(3-(对氟苯基)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸284毫克,白色固体(76%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.18(m,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),5.34(m,1H,CH),6.36(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.80(m,3H,ArH),7.07(m,2H,ArH),7.47(m,2H,ArH),7.65(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ37.1,55.9,73.5,111.1,112.5,119.8,121.9,125.3,128.2,131.3,132.8,137.9,144.3,148.6,148.9,166.2,167.9;ESI-MS m/z 397.2[M+Na]+,372.9[M-H]-;HRMS(ESI):m/z calcd for C20H19FO6Na[M+Na]+:397.1063,found 397.1054.
实施例12、(E)-2-(3-(4-苄氧基苯)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸(表1中化合物19)的合成
25mL圆底烧瓶中投入(0.3mmol,151毫克)(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酸酯、15mg Pd(PPh3)4、10mL无水四氢呋喃THF,搅拌至溶解,慢慢滴加10mmol吗啉,室温搅拌,TLC检测反应完成以后,低温蒸干,粗品溶于***中,1M HCl洗涤,反萃,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干,制备薄层(石油醚:乙酸乙酯:醋酸=80:20:0.1),得(E)-2-(3-(4苄氧基苯)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸370毫克,乳白色固体(80%yield);1HNMR(CDCl3,300MHz):δ3.19(m,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),4.66(s,2H,CH2),5.23(m,11H,CH),6.26(d,J=16.2Hz,1H,CH),6.65(m,3H,ArH),6.93(m,2H,ArH),7.26-7.49(m,7H,ArH),7.56(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ37.0,55.9,71.0,71.2,73.0,112.2,113.3,114.4,115.6,117.2,121.5,122.7,127.9,129.9,144.3,145.3,146.0,146.4,148.7,165.7,168.1;ESI-MS m/z 463.2[M+H]+,485.3[M+Na]+,461.0[M-H]-;HRMS(ESI):m/z calcd for C27H26O7Na[M+Na]+:485.1576,found 485.1568.
实施例13、(E)-2-(3-(3,4-二苄氧基苯)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸(表1中化合物26)的合成
25mL圆底烧瓶中投入(0.3mmol,182毫克)(E)-1-(烯丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)-1-氧丙基-2-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸酯、15mg Pd(PPh3)4、10mL无水四氢呋喃THF,搅拌至溶解,慢慢滴加10mmol吗啉,室温搅拌,TLC检测反应完成以后,低温蒸干,粗品溶于***中,1M HCl洗涤,反萃,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干,制备薄层(石油醚:乙酸乙酯:醋酸=80:20:0.1),得(E)-2-(3,4-二苄氧基苯)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸460毫克,白色固体(81%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.19(m,2H,CH2),3.82(s,3H,OCH3)3.84(s,3H,OCH3),5.17(m,4H,CH2),5.34(m,1H,CH),6.26(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.75-7.61(m,17H,ArH and CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ36.9,55.9,71.1,71.3,72.9,111.2,112.7,113.6,114.4,114.9,121.6,122.0,123.3,123.8,127.2,127.5,128.1,128.8,136.9,148.3,149.2,165.7,168.1;ESI-MS m/z 569.2[M+H]+,591.3[M+Na]+;HRMS(ESI):m/z calcd for C34H32O8Na[M+Na]+:591.1995,found591.1979.
实施例14、(E)-1-(羟肟酸)-1-氧丙基-2-3-(4-溴苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙烯酸酯(表1中化合物29)的合成
在25mL圆底烧瓶中投入(0.3mmol,131毫克)(E)-2-(3-(对溴苯基)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸、(0.03mmol,37毫克)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、(0.03mmol,2毫克)盐酸羟胺、10mL无水二氯甲烷,冰浴下搅拌15min后,加入(0.36mmol,74毫克)二环己基碳二酰亚胺(DCC),TLC检测反应完成以后,过滤,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干,制备薄层(石油醚:乙酸乙酯:醋酸=80:20:0.1),得(E)-1-(羟肟酸)-1-氧丙基-2-3-(4-溴苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙烯酸酯270毫克,白色固体(60%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.19(m,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),5.52(brs,1H,CH),6.38(d,J=16.2Hz,1H,CH),6.74(m,3H,ArH),7.34(d,J=9.0Hz,2H,ArH),7.52(d,J=8.1Hz,2H,ArH),7.60(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ37.0,55.9,72.9,111.2,112.6,117.0,117.7,121.7,125.4,127.4,129.6,132.2,132.7,144.7,145.6,148.2,148.9,165.2,166.7;ESI-MS m/z 474.1[M+Na]+,449.9[M-H]-,898.9[2M-H]-;HRMS(ESI):m/z calcd for C20H20BrNO6Na[M+Na]+:472.0372,found 472.0394.
实施例15、(E)-1-(羟肟酸)-1-氧丙基-2-3-(3,4-二苄氧基苯)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙烯酸酯(表1中化合物33)的合成
在25mL圆底烧瓶中投入(0.3mmol,170毫克)(E)-2-(3-(3,4-二苄氧基苯)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸、(0.03mmol,37毫克)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、(0.03mmol,2毫克)盐酸羟胺、10mL无水二氯甲烷,冰浴下搅拌15min后,加入(0.36mmol,74毫克)二环己基碳二酰亚胺(DCC),TLC检测反应完成以后,过滤,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干,制备薄层(石油醚:乙酸乙酯:醋酸=80:20:0.1),得(E)-1-(羟肟酸)-1-氧丙基-2-3-(3,4-二苄氧基苯)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙烯酸酯309毫克,乳白色固体(53%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.20(m,2H,CH2),3.81(s,3H,OCH3),3.84(s,3H,OCH3),5.20(m,4H,CH),5.40(m,1H,CH),6.20(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.71(m,3H,ArH),6.92(d,J=8.1Hz,1H,ArH),7.07(m,2H,ArH),7.42(m,10H,ArH),7.56(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ36.8,55.9,71.0,71.4,72.8,107.6,108.7,111.2,112.7,113.9,114.2,114.7,121.6,121.8,123.3,123.5,127.2,127.3,128.0,128.6,136.8,148.2,149.0,165.6,167.9;ESI-MS m/z 606.3[M+Na]+,582.1[M-H]-;HRMS(ESI):m/z calcd for C34H33NO8Na[M+Na]+:606.2104,found 606.2095.
实施例16、2-(3-(4-氯苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸烯丙酯(表1中化合物38)的合成
在25mL圆底烧瓶中投入(1mmol,265毫克)2-氨基-3,4-二甲氧基苯丙酸烯丙酯、(0.02mmol,24毫克)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、(1.5mmol,273毫克)4-氯苯基丙烯酸、10mL二氯甲烷,搅拌均匀后,室温下加入(1.2mmol,186毫克)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI),TLC监测,反应完全后,水洗3次,无水硫酸钠干燥,粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=80:20)纯化得2-(3-(4-氯苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基丙烯酸烯丙酯343毫克,白色固体(80%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.17(dd,J=8.1,8.4Hz,1H,CH2),3.25(dd,J=5.1,5.1Hz,1H,CH2),3.84(s,3H,OCH3)3.87(s,3H,OCH3),4.68(d,J=5.7Hz,2H,CH2),5.22-5.38(m,3H,CH),5.85(m,1H,CH),6.53(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.86(d,J=9.9Hz,3H,ArH),7.66(m,4H,ArH),7.74(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ37.2,55.9,66.0,73.5,111.3,112.5,118.9,119.6,121.5,125.9,128.2,128.3,131.4,137.6,144.2,148.2,148.9,165.5,169.3;ESI-MS m/z452.2[M+Na]+;HRMS(ESI):m/z calcd for C23H24ClNO5Na[M+Na]+:452.1346,found452.1352.
实施例17、2-(3-(4-苄氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸烯丙酯(表1中化合物40)的合成
在25mL圆底烧瓶中投入(1mmol,265毫克)2-氨基-3,4-二甲氧基苯丙酸烯丙酯、(0.02mmol,24毫克)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、(1.5mmol,381毫克)4-苄氧基苯基丙烯酸、10mL二氯甲烷,搅拌均匀后,室温下加入(1.2mmol,186毫克)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI),TLC监测,反应完全后,水洗3次,无水硫酸钠干燥,粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=80:20)纯化得2-(3-(4-苄氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸烯丙酯461毫克,白色固体(92%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.18(m,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),4.66(tt,J=2.7,2.7Hz,2H,CH2),5.23-5.42(m,6H,CH),5.83(m,1H,CH),6.43(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.66(m,3H,ArH),6.93(m,2H,ArH),7.26-7.45(m,7H,ArH),7.65(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ36.8,56.0,71.1,71.2,73.3,112.2,113.5,114.4,115.0,115.6,116.1,117.2,121.5,122.7,127.5,127.8,129.9,144.6,145.5,146.1,146.5,148.6,165.6,167.6;ESI-MS m/z 502.2[M+H]+,524.3[M+Na]+;HRMS(ESI):m/z calcd for C30H31NO6Na[M+Na]+:524.1888,found 524.1868.
实施例18、(E)-2-(3-(对溴苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸(表1中化合物41)的合成
25mL圆底烧瓶中投入(0.3mmol,142毫克)2-(3-(4-溴苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸烯丙酯、15mg Pd(PPh3)4、10mL无水四氢呋喃THF,搅拌至溶解,慢慢滴加10mmol吗啉,室温搅拌,TLC检测反应完成以后,低温蒸干,粗品溶于***中,1M HCl洗涤,反萃,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干,制备薄层(石油醚:乙酸乙酯:醋酸=80:20:0.1),得(E)-2-(3-(对溴苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸355毫克,白色固体(82%yield);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.17(m,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),5.35(m,1H,CH),6.36(d,J=15.9Hz,1H,CH),6.80(m,3H,ArH),7.07(m,2H,ArH),7.47(m,2H,ArH),7.66(d,J=15.9Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3,75MHz):δ37.2,55.9,73.6,111.3,112.6,119.8,121.9,125.4,128.2,131.3,132.9,137.9,144.3,148.6,148.9,166.2,167.9;ESI-MS m/z 456.1[M+Na]+;HRMS(ESI):m/z calcdfor C20H20BrNO5Na[M+Na]+:456.1066,found 456.1058.
实施例19、(E)-2-(3-(3,4-二苄氧基苯)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸的手性制备
精确称取外消旋体(E)-2-(3-(3,4-二苄氧基苯)丙烯酰氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯)丙酸(表1中化合物26,R4=3,4-二苄氧基苯基)0.5克,选择正己烷/二氯甲烷/异丙醇/醋酸(65/20/15/0.1)混合溶剂作为流动相,手性拆分柱为大赛璐CHIRALPAK IC型,拆分柱规格0.46cm I.D.×25cm;检测波长为UV 254nm;流动相速度1ml/min;柱温35°C条件下,15ul进样,于保留时间约7.9分钟时得峰1,经结构确证为R-型异构体;于保留时间约10.3分钟时得峰2,经结构确证为S-型异构体。
实施例20、化合物的体外抗结核杆菌实验
实验材料:
菌株:结核分支杆菌标准株H37Rv来自中国国家菌种保藏中心。
液体培养基:为含10%营养添加剂的Middlebrook 7H9液体培养基。Middlebrook7H9培养基干粉购自美国Becton Dickinson(BD)公司,由油酸、牛血清白蛋白、葡萄糖和过氧化氢酶(均为日本进口试剂)配制成的营养添加剂(OADC)为自制。
营养添加剂配制:称取牛血清白蛋白5g、油酸0.06ml、葡萄糖2g、过氧化氢酶0.003g、氯化钠0.85g,加入蒸馏水至100毫升,加热使溶解,121℃高压灭菌15分钟,备用。
实验药物(表中化合物26以及化合物(R)26和(S)26是分别由实施例13和19制备得到;化合物33由实施例15制备)分别以DMSO溶解至5mg/mL后,以液体培养基稀释至所需实验浓度。DMSO在液体培养基中的终浓度<0.01%,对结核菌的生长无影响。
实验方法:待检测药物和阳性对照药物以连续2倍稀释度分别加入含液体培养基的小瓶中,然后种入3毫克菌量的结核分枝杆菌标准株H37Rv,37℃培养14天,观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC),同一实验组设三管平行。
实验结果:实验结果见下表2。
表2部分优选化合物的体外抗结核菌活性
上述实验结果表明本发明中涉及的化合物有较好的抗结核杆菌活性,说明本发明化合物可用于制备治疗结核感染的药物。
Claims (6)
1.迷迭香酸衍生物,其特征在于,所述迷迭香酸衍生物包括其R-型与S-型异构体,结构通式如下:
所述的迷迭香酸衍生物为下列化合物5、7、9、15、19、26、29、33、38、40或41:
2.如权利要求1所述的迷迭香酸衍生物在制备抗结核杆菌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述的迷迭香酸衍生物为化合物5、15、19、26、33或41。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的迷迭香酸衍生物为化合物33.
5.根据权利要求2-4中任一项所述的应用,其特征在于,所述的迷迭香酸衍生物包括其R-型异构体或S-型异构体。
6.根据权利要求2所述应用,其特征在于,所述药物为由迷迭香酸衍生物作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
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Non-Patent Citations (4)
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Polyphenolic Acids of Lithospermum ruderale Dougl.ex Lehm.(Boraginaceae).1.Isolation and Structure Determination of Lighospermic Acid;Charles J.Kelley et al;《J.Org.Chem.》;1975;第40卷(第12期);1804-1814,尤其是第1805页左栏化学结构式 * |
Theophil Eicher et al.Bryophyte Constituents:New Synthesis of (+)-Rosmarinic Acid and Related Compounds.《SYNTHESIS》.1996,755-762. * |
丹参素的合成;邓喜玲等;《中国医药工业杂志》;2005;第36卷(第9期);全文,尤其是 * |
刘伟,丁海杰.HPLC测定夏枯草中熊果酸、齐墩果酸、迷迭香酸的含量.《中成药》.2008,第30卷(第4期),577. * |
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