CN105566276B - 作为dpp-4抑制剂的苯并六元环衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为DPP‑4抑制剂的苯并六元环衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及式I所示化合物、含有式I化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗DPP‑4相关疾病或抑制DPP‑4的药物中的用途：

Description

作为DPP-4抑制剂的苯并六元环衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的苯并六元环衍生物，其合成方法及其在制备治疗2型糖尿病以及相关疾病的药物中的应用。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种血液中葡萄糖(血糖)水平增高为特征的代谢疾病，是由遗传因素与环境因素共同作用而引起的一种缓慢进展性疾病。随着人们生活水平的提高，糖尿病患者人数快速增加。据国际糖尿病联盟统计，2012年全球约有3.71亿糖尿病患者，而中国糖尿病人数达到9000万，成为全球患病人数最多的国家(Wild,S.；Roglic,G.；Green,A.；Sicree,R.；King,H.Diabetes Care.2004,27,1047-1053.)。每年全世界约有380万人死于糖尿病，与艾滋病一起并列排在仅次于肿瘤、心血管疾病之后第三位。
根据发病机制，糖尿病可分为1型和2型。1型糖尿病主要由于自身免疫对胰岛β细胞破坏后造成内源性胰岛素分泌不足，即胰岛素绝对缺乏，患者需要通过胰岛素来治疗。2型糖尿病是由于胰岛β细胞功能障碍等原因引起胰岛素分泌减少或者是胰岛素抵抗(Insulin Resistance)，即，胰岛素相对缺乏而导致糖、蛋白质和脂肪代谢异常。
对糖尿病的治疗临床上主要采用多种口服降糖药和胰岛素补充来延缓糖尿病进程。然而，这些方法有时无法达到预期治疗效果，且存在诱发低血糖、心血管疾病等副作用，对损伤的胰岛细胞也没有保护作用。随着对糖尿病的发病机制的深入了解，依据发病关键靶点作用机制寻找有效的降糖药物成为研究热点。
二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)已经证明是治疗2型糖尿病的有效靶点，它能迅速降解肠胰岛素血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)等多种重要的肠促胰岛素(Incretin)，从而导致胰岛素分泌不足。因此，DPP-4抑制剂可以提高GLP-1和GIP的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖。
临床试验表明，DPP-4抑制剂可以降低血糖水平，增加葡萄糖耐量，且没有出现体重增加和低血糖等副作用。目前，已应用于临床的DPP-4抑制剂有西格列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)和利格列汀(Linagliptin)(Havale,S.H.；Pal,M.Bioorg.Med.Chem.2009,17,1783-1802；Gupta,R.；Walunj,S.S.；Tokala,R.K.；Parsa,K.V.；Singh,S.K.；Pal,M.Curr.Drug.Targets,2009,10,71-87.)。作为DPP-4抑制剂的降糖药物已经是降糖药物市场的主导，例如默沙东公司的西格列汀在2009年销售额达到131亿美元，是唯一突破百亿元降糖药物。
然而，目前所有上市的DPP-4抑制剂都处于专利保护期内，还有多种新型DPP-4抑制剂处于临床元研究阶段。因此，本领域急需研发新型、高效、低毒性的DPP-4抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具备全新结构的、高效、低毒、能够作为新型DPP-4抑制剂的化合物，包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的制备方法以及所述化合物在制备预防或治疗DPP-4相关疾病的药物中的用途。
在第一方面，本发明提供通式I所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
Figure BDA0000835316630000021
式中：
X选自CH2、O、S、NH；
A是未取代的苯环或带有1～5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰基、羟基、C1～6烷基或被卤素、优选F，更优选1～5个F取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基或被卤素、优选F，更优选1～5个F取代的C1～6烷氧基；
A还可选自具有1-4个取代基的含氮、硫五元或六元饱和或不饱和杂环，各取代基独立选自卤素、氰基、硼酸基；
A杂环选自以下结构：
Figure BDA0000835316630000022
R为H、卤素、氰基、羟基、C1～6烷基或含1～5个F原子C1～6烷基、C1～6烷氧基或含1～5个F原子C1～6烷氧基，n＝1-2；
环B不存在或选自芳香苯环、芳杂环、饱和或不饱和的五元六元环、含氮、氧和硫的五元或六元饱和或不饱和杂环，其取代基R1独立选自羰基、卤素、氰基、羟基、C1～6烷基、C1～10烷氧基(优选C1～6烷氧基)、C2～10含烯键、炔键的烷氧基、任选取代的苄氧基、C1～10烷基甲酰氧基、C1～3烷氧基甲氧基、双取代基OCH2CH2O和OCH2O、COOH、C1～6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氨基、NR2R3、C1～5烷基甲酰胺基、C3～5烷基内酰胺基、C1～6烷基磺酰胺基、C3～5烷基内磺酰胺基、巯基、C1～5烷基巯基、C1～5烷基磺酰基、C3～5环烷基磺酰基、C1～5烷基亚磺酰基，m＝1～4；
R2、R3独立选自C1～6烷基，或者，R2、R3一起形成取代或未取代的五元或六元环烷基、或含N、O的取代或未取代的五元或六元杂环基。
在优选的实施方式中，本发明提供通式(II)所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
Figure BDA0000835316630000031
其中，
X选自CH2、O、S、NH；
A是带有1～5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰基、羟基、C1～6烷基或被卤素、优选F，更优选1～5个F取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基或被卤素、优选F，更优选1～5个F取代的C1～6烷氧基；
R4独立选自H、羟基、F、氰基；
R5为卤素、氰基、羟基、巯基、C1～6烷基或含1～5个F原子C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、C1～10烷基甲酰氧基、C1～3烷氧基甲氧基、COOH、C1～6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-***啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、C1～6烷硫基或含1～5个F原子C1～6烷硫基、C1～6烷亚磺酰基、C1～6烷磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内胺、N-丁磺酰内胺、4-***啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3,3-二氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基，q＝1～4。
在优选的实施方式中，本发明提供通式(III)所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
Figure BDA0000835316630000032
其中，
X选自O、S、NH；
R4独立选自H、羟基；
R6、R7为独立选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、C1～2烷氧基、C1～2烷基甲酰氧基、C1～3烷氧基甲氧基、COOH、C1～2烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-***啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内胺、N-丁磺酰内胺、4-***啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3,3-二氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基；
R8、R9和R10独立选自氢、Cl、F、氰基。
在另一优选的实施方式中，本发明提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0000835316630000041
Figure BDA0000835316630000051
在其它优选的实施方式中，本发明提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0000835316630000052
Figure BDA0000835316630000061
在第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。
在第三方面，本发明提供本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制DPP-4的药物、治疗或预防二肽基肽酶-4(DPP-4)相关疾病的药物，或作为利尿剂或治疗和预防炎症的药物。
在优选的实施方式中，所述二肽基肽酶-4(DPP-4)相关的疾病是糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖或代谢综合征。
在进一步优选的实施方式中，所述糖尿病是非胰岛素依赖的2-型糖尿病。
在第四方面，本发明提供本发明第一方面所述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0000835316630000062
Figure BDA0000835316630000071
其中，X、A、R、B、R1如上文所定义。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一批具有DPP-4抑制活性的新型苯并六元环衍生物；经分子水平活性评价，本发明化合物对DPP-4的抑制活性IC50值达到nM级别；从而得到结构全新、活性优异的新DPP-4抑制剂；经过动物实验研究，发现本发明的化合物相比于现有技术中具有类似活性的化合物还能具备非常有益的体内效果，例如优异的长效性。在此基础上完成了本发明。
基团定义
本文中涉及到的一些基团定义如下：
本文中，“烷基”指碳链长度为1-10个碳原子的饱和的支链或直链烷基，优选的烷基包括2-8、1-6、1-4个碳原子、3-8个碳原子、1-3个碳原子不等的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、庚基等。
烷基可以被1个或多个(例如2、3、4或5个)取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷基可以是被1-5个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。
本文中，“烷氧基”指被烷基取代的氧基。优选的烷氧基是1-6个碳原子的烷氧基，更优选为1-4个碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
本文中，“卤素原子”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“芳基”指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团，包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茀基、四氢化萘基、二氢化茚基等。芳基可任选地被1-4个(例如，1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基等、杂环基或杂芳基等。
本文中，“芳烷基”指被芳基取代的烷基，例如被苯基取代的C1-6烷基。芳烷基的例子包括但不限于芳基甲基、芳基乙基等，例如苄基、苯乙基等。
例如，芳基可以被1-3个选自以下的基团取代：卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、-NO2、-NH2、-N(CH3)2、羧基、和乙氧甲酰基等。
本文所用的“5元或6元饱和或不饱和杂环”包括但不限于含有1-3个选自O、S和N的杂原子的杂脂环或杂芳环，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、***基、噁唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基等。
本文所用“杂芳环”或“杂芳基”是指含有5-14个环原子，并且有6个，10个或14个电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。有用的杂芳基包括哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。
5元或6元杂环可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基。
本文中，“任选取代的”指其所修饰的取代基可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基。
本发明所述苯并六元环衍生物是通式I所示化合物或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
Figure BDA0000835316630000081
式中：
X选自CH2、O、S、NH；
A是未取代的苯环或带有1～5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰基、羟基、C1～6烷基或被卤素、优选F，更优选1～5个F取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基或被卤素、优选F，更优选1～5个F取代的C1～6烷氧基；
A还可选自具有1-4个取代基的含氮、硫五元或六元饱和或不饱和杂环，各取代基独立选自卤素、氰基、硼酸基；
A杂环选自以下结构：
Figure BDA0000835316630000091
R为H、卤素、氰基、羟基、C1～6烷基或含1～5个F原子C1～6烷基、C1～6烷氧基或含1～5个F原子C1～6烷氧基，n＝1-2；
环B选自不存在或芳香苯环、芳杂环、饱和或不饱和五元六元环、或含氮、氧和硫的五元或六元饱和或不饱和杂环，其取代基R1独立选自羰基、卤素、氰基、羟基、C1～6烷基、C1～10烷氧基(优选C1～6烷氧基)、C2～10含烯键、炔键的烷氧基、任选取代的苄氧基、C1～10烷基甲酰氧基、C1～3烷氧基甲氧基、双取代基OCH2CH2O和OCH2O、COOH、C1～6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氨基、NR2R3、C1～5烷基甲酰胺基、C3～5烷基内酰胺基、C1～6烷基磺酰胺基、C3～5烷基内磺酰胺基、巯基、C1～5烷基巯基、C1～5烷基磺酰基、C3～5环烷基磺酰基、C1～5烷基亚磺酰基，m＝1～4；
R2、R3独立选自C1～6烷基，或者，R2、R3一起形成取代或未取代的五元或六元环烷基、或含N、O的取代或未取代的五元或六元杂环基。
在具体实施例中，本发明的化合物是通式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
Figure BDA0000835316630000092
其中，
X选自CH2、O、S、NH；
A是带有1～5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰基、羟基、C1～6烷基或被卤素、优选F，更优选1～5个F取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基或被卤素、优选F，更优选1～5个F取代的C1～6烷氧基；
R4独立选自H、羟基、F、氰基；
R5为卤素、氰基、羟基、巯基、C1～6烷基或含1～5个F原子C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～3烷氧基甲氧基、羟基、COOH、C1～6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-***啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、C1～6烷硫基或含1～5个F原子C1～6烷硫基、C1～6烷亚磺酰基、C1～6烷磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内胺、N-丁磺酰内胺、4-***啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3,3-二氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基，q＝1～4。
在结构通式(II)中，化学构型如IIa和IIb所示，A和NH2为反式构型，饱和六元环上两个手性碳以*标记：
Figure BDA0000835316630000101
在优选的实施方式中，绝对构型为IIa。
在具体的实施方式中，本发明的化合物是通式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：
Figure BDA0000835316630000102
其中，
X选自O、S、NH；
R4独立选自H、羟基；
R6、R7为独立选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、C1～2烷氧基、C1～2烷基甲酰氧基、C1～3烷氧基甲氧基、COOH、C1～2烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-***啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内胺、N-丁磺酰内胺、4-***啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3,3-二氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基；
R8、R9和R10独立选自氢、Cl、F、氰基。
本发明化合物的通用制备方法如下：
Figure BDA0000835316630000103
在优选的实施方式中，本发明的化合物如下所示：
Figure BDA0000835316630000111
Figure BDA0000835316630000121
在其它优选的实施方式中，本发明还提供如下所示的化合物：
Figure BDA0000835316630000122
Figure BDA0000835316630000131
化合物都含一个以上手性碳，可以以光学纯异构体和对映异构体存在，本发明包括所有形式。
本领域技术人员鉴于本发明的教导以及现有技术知识可以知晓，可以在本发明化合物的官能团上进行衍生，从而得到能在体内转化为母体化合物的衍生物。
本发明也涉及前面通式(I)～(III)的制备方法，现以(III)的制备方法进行描述：
Figure BDA0000835316630000132
氨基化合物(III)的还原采用通常的还原工艺，比如在溶剂如甲醇、乙醇中的催化加氢还原反应，催化剂采用雷尼镍、金属Pd或金属铂等；常规的金属和酸及酸式盐还原条件，常用金属包括Zn、Fe，所用酸包括盐酸、硫酸、醋酸，酸式盐如氯化铵等。还原反应温度在20～80℃。
Figure BDA0000835316630000133
硝基化合物(IV)由硝基双键化合物(III)还原制备，采用硼氢化钠在混合溶剂中进行，混合溶剂为THF和甲醇，比例20:1～1:1；还原反应温度在20～80℃。
Figure BDA0000835316630000141
硝基双键化合物(III)(X＝S,O,NH,CH2)的制备采用类似迈克尔加成方法，在中性～碱性条件下由硝基乙烯基苯(VI)和相应邻位富电子基团X的醛基化合物(VII)缩合而得。碱性催化剂包括有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯基二胺，金属碱包括格式试剂、丁基锂、LDA等。反应温度-80℃～80℃。
Figure BDA0000835316630000142
硝基乙烯基苯(VI)由取代苯甲醛和硝基甲烷缩合制备，所用碱包括无机碱NaOH、KOH，有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯基二胺。
在本发明的结构全新的化合物的基础上，本发明还提供了一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明式I、II或III所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活性成分的最佳剂量。
本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于口服，肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于治疗DPP-4相关疾病。在优选的实施方式中，本发明的化合物配制成口服给药形式。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在具体的实施方式中，所述哺乳动物中是人。
本发明的化合物或其药物组合可用于治疗与预防二肽基肽酶-4(DPP-4)相关的疾病。在具体的实施方式中，DPP-4相关的疾病主要包括：糖尿病，尤其是非胰岛素依赖的2-型糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖或代谢综合征。本发明化合物还可以用于利尿剂或炎症的预防和治疗。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有***树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
基于本发明的化合物，本领域技术人员可以知晓本发明化合物的前药也应该包括在本发明的范围内。本文所用的术语“前药”具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义，即，具有药理学活性的化合物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，从而能够增加药物的生物利用度、加强靶向性、降低药物的毒性和副作用。在具体的实施方式中，本发明化合物的前药包括对本发明化合物进行化学修饰得到的酯、酰胺等衍生物。
在本发明的化合物以及药物组合物的基础上，本发明还提供一种治疗或预防二肽基肽酶-4(DPP-4)相关的疾病的方法，所述疾病包括(但不限于)糖尿病，尤其是非胰岛素依赖的2-型糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖或代谢综合征。该方法包括给予需要的对象以本发明的式I、II或III所示化合物获取药学上可接受的盐，或本发明的药物组合物。
给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。
进一步地，本发明包括本发明的式I、II或III所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防二肽基肽酶-4(DPP-4)相关的疾病，包括(但不限于)糖尿病，尤其是非胰岛素依赖的2-型糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖或代谢综合征DPP-4介导的疾病的药物中的用途；制备抑制DPP-4的药物中的用途；以及制备作为利尿剂和治疗和预防炎症的药物中的用途。
本发明的优点：
1.本发明的化合物是一种结构全新的DPP-4抑制剂；
2.本发明的化合物对DPP-4的抑制活性优异；
3.本发明的化合物能够替代现有的降血糖药物，具备极大的产业化和商品化前景以及市场价值，经济效益显著。
以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施案例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
1、trans-(2RS,3RS)-3-氨基-2-(2,4,5-三氟苯基)色满-5-酚(化合物-1)
Figure BDA0000835316630000161
中间体1-1的合成：
将2,4,5-三氟苯甲醛(10g,62.46mmol)，硝基甲烷(4mL)，甲醇(10mL)制备成溶液；将甲醇(60mL)，水(30mL)，氢氧化钠(2.5N,30mL)制备成溶液，保持温度在5℃；将前一种溶液逐滴加入到后一种溶液中，滴加约30-60min，始终保持溶液温度在5-10℃；滴加完后将上述溶液滴入到氯化锌(42.6g,31.25mmol)，浓盐酸(13mL)，水(17mL)的混合溶液中，滴加时保持温度0-10℃，滴完常温反应2-4h；反应完后，减压抽滤，用40％的甲醇溶液多次洗涤滤饼，即得产物9.8g，产率为77％。GC-MS：203.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝14.0Hz,1H),7.65(d,J＝14.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,J＝16.0Hz,1H),7.09(d,J＝6.4Hz,J＝16.0Hz,1H)。
中间体1-2的合成：
称取AlCl3(82.9g，600mmol)于1L的圆底烧瓶中，加入500mL的二氯甲烷溶解，室温条件下搅拌。称取2,6-二甲氧基苯甲醛(19.92g，120mmol)溶解于200ml的二氯甲烷中，缓慢滴加到上述圆底烧瓶中(滴加1h)，滴加完毕后继续搅拌12h，TLC跟踪待反应结束后加入稀盐酸(2mol/L,600mL)淬灭,分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干溶剂，柱层析分离(PE:EA＝9:1)，得到12.5g黄色固体，产率78.3％。GC-MS,138.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.37(s,1H),7.32(t,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H).
中间体1-3的合成：
称取中间体1-1(0.88g，4mmol)和中间体1-2(0.5g，3.6mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入二氧六环溶解(15mL)后加入DABCO(0.2g,1.8mmol)，并氩气保护。在室温条件下搅拌24h，TLC跟踪直到原料化合物5反应完全，用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3*30ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，粗品直接快速住层析分离(PE:EA＝4：1)，得到深黄色油状液体230mg，产率19.6％。GC-MS,323.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.94(s,1H),8.36(s,1H),7.70(m,1H),6.46(m,1H)，7.21(t，J＝8.4Hz，1H),6.80(s，1H),6.54(d，J＝8.4Hz，1H),6,.32(d，J＝8.0Hz，1H)。
中间体1-4的合成：
称取中间体1-3(3.2g，10mmol)于500mL的圆底烧瓶中，加入THF/CH3OH(10:1)220ml混合溶液溶解，磁力搅拌。加入硼氢化钠(NaBH4)(490mg，13mmol)室温搅拌20min，反应结束后加入10ml的水淬灭反应，旋干溶剂后加入100ml的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE:EA＝10：1)得到1.4g淡黄色固体，产率43.7％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.89(s,1H),7.73-7.64(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz，1H),6.51(d,J＝7.6Hz，1H)，6.40(t，J＝8.0Hz，1H),5.71(d，J＝8.0Hz，1H),5.64-5.59(m，1H),3.31(dd，J＝8.8Hz,J＝16.8Hz，1H),3.22(dd，J＝5.6Hz,J＝16.8Hz，1H)。
(2RS,3RS)-3-氨基-2-(2,4,5-三氟苯基)色满-5-酚(化合物-1)的合成：
称取化合物6(325mg，1mmol)和锌粉(780mg，12mmol)于10mL的乙醇溶液中，加入6N的盐酸溶液3.2mL反应1小时。反应结束后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠中和到PH＝8，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE:EA＝2:1)得到230mg的白色固体粉末，产率77.9％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),7.61-7.53(m,2H),6.88(t,J＝8.0Hz，1H),6.40(d,J＝8.0Hz，1H)，6.26(t，J＝8.0Hz，1H),4.74(d，J＝9.2Hz，1H),3.23-3.17(m，1H),2.93(dd，J＝5.2Hz,J＝16.4Hz，1H)，2.36(dd，J＝10.4Hz,J＝16.4Hz，1H).LCMS(M+1)+296.06。
2、trans-(8RS,9RS)-9-氨基-8-(2,4,5-三氟苯基)-9,10-二氢吡喃[2,3-f]色满-2(8H)-酮(化合物-2)
Figure BDA0000835316630000181
称取化合物7(177mg，0.6mmol)于三氟乙酸(1mL)中，加入Pd(OAc)2(1.68mg，0.0075mmol)和丙炔酸乙酯(117mg，1.8mmol)，冰浴搅拌5min后，继续室温搅拌22h，反应结束后用10％的碳酸氢钠溶液中和，水相用乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离得到35mg白色固体粉末，产率18.5％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(d,J＝9.2Hz，1H),7.69-7.60(m,2H),7.49(d，J＝8.4Hz，1H),6.86(d,J＝8.4Hz，1H)，6.31(d，J＝9.2Hz，1H),4.96(d，J＝9.2Hz，1H),3.30(m，1H),3.17(dd，J＝5.6Hz,J＝16.8Hz，1H)，2.65(dd，J＝10.4Hz,J＝16.8Hz，1H)，1.72(m，2H)。LCMS(M+1)+348.18。
3、(8R,9S)-9-氨基-4-甲基-8-(2,4,5-三氟苯基)-9,10-二氢吡喃[2,3-f]色满-2(8H)-酮(化合物-3)
Figure BDA0000835316630000182
称取化合物7(1.7g，5.26mmol)于100ml的圆底烧瓶中，用50ml 60％的硫酸溶液溶解，加入乙酰乙酸乙酯(2.55g，23.67mmol)后于55摄氏度条件下继续搅拌24小时，反应结束后加入40mL的冰水化合物，用饱和碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(CH3OH:CH2Cl2＝1:8)，得到1.02g白色粉末固体，产率54％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68-7.59(m,2H),7.55(d，J＝8.8Hz，1H),6.88(d,J＝8.8Hz，1H)，6.23(s,1H),4.96(d，J＝9.2Hz，1H),3.39-3.34(m，1H),3.17(dd，J＝5.6Hz,J＝16.8Hz，1H)，2.67(dd，J＝10.0Hz,J＝16.8Hz，1H)。LCMS(M+1)+362.04。
手性柱拆分达到化合物-3。
4、trans-(2RS,3RS)-3-氨基-2-(2,4,5-三氟苯基)色满-6-酚(化合物-4)
Figure BDA0000835316630000191
中间体4-1的合成：
称取化合物2,5-二羟基苯甲醛(1.38g，10mmol)，中间体1-1(6.09g，30mmol)，DABCO(0.56g，5mmol)于25ml的圆底烧瓶中，氩气保护60℃条件下搅拌过夜，得到2.4g红色固体，产率74％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.76-6.74(m,2H),6.61-6.60(m,2H)，5.66(d,J＝7.6Hz,1H),5.63-5.58(m,1H),3.51(dd,J＝8.4Hz,J＝12.4Hz,1H),3.3(d,J＝5.6Hz,1H)。
中间体4-2的合成：
称取4-1(167mg，0.5mmol)于25mL的圆底烧瓶中，加入THF/CH3OH(10：1)27.5mL溶解后室温搅拌，分批加入硼氢化钠继续搅拌20min。反应结束后，加入0.1ml的水淬灭反应，减压旋干溶剂，余下水后加入2ml的饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(PE:EA＝5：1)得到50mg的红色固体，产率31％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.76-6.74(m,2H),6.61-6.60(m,2H)，5.66(d,J＝7.6Hz,1H),5.63-5.58(m,1H),3.51(dd,J＝8.4Hz,J＝12.4Hz，1H),3.3(d，J＝5.6Hz，1H)。
(2RS,3RS)-3-氨基-2-(2,4,5-三氟苯基)色满-6-酚(化合物-4)的合成：
称取4-2(975mg，3mmol)和Zn粉(2.34g，36mmol)于17ml的乙醇溶液中，搅拌加入6N的HCl溶液11ml，反应1h后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝1：1),得到439mg产物，产率49.6％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),7.61-7.53(m,2H)，6.88(t,J＝8.0Hz，1H),6.40(d,J＝8.0Hz，1H)，6.26(t，J＝8.0Hz，1H),4.74(d，J＝9.2Hz，1H),3.23-3.17(m，1H),2.93(dd，J＝5.2Hz,J＝16.4Hz，1H)，2.36(dd，J＝10.4Hz,J＝16.4Hz，1H)。LCMS(M+1)+296.11。
5、(2S,3R)-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-5)
Figure BDA0000835316630000201
中间体5-1的合成：
称取化合物2,7-二甲氧基萘(870mg,4.62mmol)于2mL的DMF溶剂中，加入POCl3(796mg，5.2mmol)后60摄氏度条件下搅拌过夜，形成了棕色溶液。反应结束后加入20ml的冰水，混合物室温条件下继续搅拌过夜，反应完全后过滤，滤饼用甲醇重结晶。得到690mg灰色晶体。产率75.5％。LC-MS:217.10(M+1)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.76(s,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz，1H),7.87(d,J＝9.2Hz，1H),7.40(d,J＝9.2Hz，1H),7.12(d,J＝9.2Hz，J＝1.6Hz1H),4.04(s,3H),3.88(s,3H).
中间体5-2的合成：
称取2.7-二甲氧基-1-萘甲醛(6.0g，27.9mmol)于45ml干燥的二氯甲烷中。分批加入AlCl3(11.1g,83.4mmol).室温条件下搅拌16h，反应结束后反应液倒入到150ml的食盐水中，乙酸乙酯萃取(2*150ml)有机相用食盐水继续洗涤两遍(2*150ml)无水硫酸钠干燥真空旋干固体，乙醇重结晶得到3.2g淡黄色晶体。产率61.3％。LC-MS:203.05(M+1)+,201.05(M-1)-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H),10.81(s,1H)，8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz，1H),7.79(d,J＝8.8Hz，1H),7.09-7.04(m，2H),3.89(s,3H),4.04(s,3H),3.88(s,3H)。
中间体5-3的合成：
称取化合物7-甲氧基-2-羟基-1-萘甲醛(101mg，0.5mmol)，中间体1-1(506mg，2.5mmol，5eq)，DABCO(56mg，0.5mmol)于50ml的圆底烧瓶中，氩气保护条件下加热到80℃搅拌过夜，反应结束后加入20ml的二氯甲烷溶解，直接柱层析分离(PE:EA＝6：1)，得到51mg的淡黄色固体，产率26.4％。LC-MS:388.10(M+1)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz，1H)，7.12(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),6.98(s,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.04(s,3H)。
中间体5-4的合成：
称取化合物5-3(38.7mg，0.1mmol)于10mL的圆底烧瓶中，加入THF/CH3OH(10:1)的混合液5.5ml溶解，加入硼氢化钠(10mg，0.26mmol)后磁力搅拌室温条件下搅拌20min。反应结束后加入少量的水淬灭反应。旋干溶剂，加入饱和氯化铵溶液10ml，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到20mg的灰白色固体，产率51.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.10(dd,J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.05-6.98(m,3H),5.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.31-5.26(m,1H),3.94(s.3H),3.85(dd,J＝8.4Hz，J＝16.4Hz，1H),3.55(d,J＝6.0Hz,J＝16.4Hz，1H).
(2S,3R)-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-5)合成：
称取中间体5-4(233.4mg，0.6mmol)Zn粉(468mg，7.2mmol)于3.4ml的乙醇溶液中，搅拌加入6N的HCl溶液2ml，50摄氏度条件下反应1h后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝1：1),得到49mg产物，产率22.8％。手性柱拆分得到化合物5。LC-MS：360.10(M+1)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91-7.84(m,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.17(dd,J＝4.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.07(dd,J＝2.4Hz，J＝6.4Hz，1H)，6.95(d,J＝8.8Hz,1H),5.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),3.77(dd,J＝16.4Hz，J＝10.8Hz，1H),3.55(d,J＝5.6Hz,J＝16.4Hz，1H).
6、(2S,3R)-8-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-6)
Figure BDA0000835316630000211
中间体6-1的合成：
称取2,6-二羟基萘(5g，31.2mmol)和二苯甲脒(8.7g，44.35mmol)于130摄氏度条件下氩气保护搅拌5h，TLC板跟踪，待反应冷却到室温后加入30ml的丙酮，沉淀过滤干燥得到红色粉末。得到5.5g红色固体粉末，产率70％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.37(d，J＝3.2Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),9.60(d,J＝2.8Hz，1H),9.53(s,1H),8.37(d,J＝10.0Hz，1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,J＝8.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,J＝7.2Hz,1H),7.11(m,2H),6.98(d,J＝10.2Hz,1H)。
称取以上化合物(6g，22.8mmol)于5ml水，4ml的浓硫酸中，加入80ml的***室温搅拌4d，分离得到上层的***层，用***多次萃取，合并有机相，旋干溶剂得到1.5g黄色固体。产率35％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.76(s,1H),8.78(d,J＝8.8Hz，1H),7.94(d,J＝9.2Hz，1H),7.19-7.13(m，3H)。
中间体6-2的合成：
称取2,6-二羟基-1-萘甲醛(564mg，3mmol)，K2CO3(1.34g，9mmol)于6ml的DMF溶剂中，室温搅拌1h，加入碘甲烷(1.28g，9mmol)后室温搅拌过夜，反应结束后加入硫代硫酸钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂后乙醇重结晶得到430mg固体，产率66.4％。LC-MS:217.10(M+1)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.74(s,1H),9.02(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝9.2Hz，1H),7.58(d,J＝9.2Hz，1H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝9.6Hz，1H),4.03(s,3H),3.86(s,3H).
中间体6-3的合成：
称取2.6-二甲氧基-1-萘甲醛(11.50g，0.0532mol)于250ml干燥的二氯甲烷中；分批加入AlCl3(21.3g,0.1597mol).，40℃条件下搅拌36h，反应结束后，反应液倒入食盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水继续洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，真空旋干得固体，乙醇重结晶得到淡黄色固体。LC-MS:203.10(M+1)+,201.10(M-1)-。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),8.86(d,J＝9.2,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.28(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8,1H),3.86(s,3H)
中间体6-4的合成：
称取化合物7-甲氧基-2-羟基-1-萘甲醛(101mg，0.5mmol)，化合物1-1(506mg，2.5mmol，1.5eq)，DABCO(56mg，0.5mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入适量的DCM，70℃搅拌过夜，反应结束后用二氯甲烷：石油醚＝1：2过柱层析色谱，即得红色固体产物。LC-MS:388.10(M+1)+.
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(dd,J＝9.2Hz,J＝2.4Hz,1H)，7.12(dd,J＝2.8Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),6.97(s,1H),3.93(s,3H)
中间体6-5的合成：
称取化合物42(500mg，1.292mmol)于250mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液55ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(100mg,2.642mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
(2S,3R)-8-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-6)的合成：
将上述所得的化合物溶于100ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(835mg，12.85mmol)，加入6N的HCl溶液6ml，50℃条件下反应2h后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝2：1)，得到白色产物6-6(175mg,37.8％)。HPLC手性柱拆分得到化合物6。LC-MS(M+1)+：360.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.70-7.57(m,3H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),4.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.44-3.38(m,1H),3.34(dd,J1＝16.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),2.86(dd,J1＝17.2Hz,J2＝10.0Hz,1H),1.76(s,2H).
7、(2S,3R)-8-溴-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-7)
Figure BDA0000835316630000231
中间体7-1的合成：
称取TiCl4(7.97g，42mmol)和1,1，-二氯甲基醚(2.53g，22mmol)于20ml二氯甲烷中0摄氏度条件下搅拌15min。称取6-溴-2-羟基萘(4.46g，20mmol)于60ml的二氯甲烷中，逐滴加入到上述反应液中室温搅拌12h，待反应结束后加入200ml 1N的盐酸，二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤干燥直接得到产物3.4g，产率67.7％。LC-MS:250.95(M-1)-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),10.77(s,1H),8.93(d,J＝8.8Hz，1H),8.17(d,J＝2.0Hz，1H),8.11(d,J＝9.2Hz，1H),7.73(dd,J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H),7.31(d,J＝8.8Hz，1H)。
中间体7-2的合成：
称取化合物6-溴-2-羟基-1-萘甲醛(40mg，0.16mmol)，化合物1-1(162.4mg，0.8mmol)，DABCO(9mg，0.08mmol)于10ml的圆底烧瓶中，氩气保护加热到60℃搅拌过夜，反应结束后加入10ml的二氯甲烷溶解，直接柱层析分离，得到28mg的淡黄色固体，产率40％。LC-MS:437.95(M+1)+,436.05(M-1)-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,1H),8.37(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(dd,J1＝9.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(s,1H).
中间体7-3的合成：
称取7-2(217mg,0.5mmol)于50ml的反应瓶中，加入THF：CH3OH＝(10：1，11ml)溶解，磁力搅拌缓慢加入硼氢化钠(76mg，2mmol)室温搅拌20min，反应结束后，加入少量水淬灭反应，减压旋干溶剂，加入10ml水，用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相，直接柱层析分离，得到60mg淡黄色固体产物，产率27.5％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.67-7.64(m,3H),7.28-7.22(m,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H)，7.06-7.00(m,1H),5.78(d,J＝7.6Hz,1H),5.31-5.26(m,1H),3.90(dd,J＝8.4Hz,J＝16.8Hz,1H),3.59(dd,J＝6.0Hz,J＝16.8Hz,1H).
(2S,3R)-8-溴-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-7)的合成：
称取7-3(44mg，0.1mmol)和锌粉(78mg，1.2mmol)于6ml的乙醇溶液中，加几滴DMF，使其溶解，室温搅拌加入6N的盐酸溶液1.5ml，升高温度到50摄氏度反应过夜，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离(PE:EA＝1:1)得到17mg产物，产率41.5％。手性拆分得到化合物7。LC-MS：408.05(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.56(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H)，7.05-6.98(m,1H),5.03(d,J＝8.0Hz,1H),3.44-3.36(m,2H),2.96-2.88(m,1H),1.45(s,2H)。
8、trans-(2RS,3RS)-9-溴-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-8)
Figure BDA0000835316630000241
中间体8-1的合成：
称取TiCl4(797mg,4.2mmol)和1,1-二氯甲基醚(253mg，2.2mmol)于2ml的二氯甲烷中，0摄氏度条件下搅拌15min。称取7-溴-2-羟基萘(446mg，2mmol)于6ml的二氯甲烷中，逐滴加入到上述反应液中，室温搅拌12h，反应结束后加入20ml 1N的盐酸溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，直接得到产物440mg，产率87.6％。LC-MS:253.00(M+1)+,251.00(M-1)-.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.94(s,1H),10.74(s,1H),8.93(d,J＝2.0Hz，1H),8.14(d,J＝8.8Hz，1H),7.85(d,J＝8.4Hz，1H),7.73(dd,J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H),7.29(d,J＝9.2Hz，1H)。
中间体8-2的合成：
称取化合物7-溴-2-羟基-1-萘甲醛(300mg，1.2mmol)，化合物1-1(1.22mg，6mmol)，DABCO(134.4mg，1.2mmol)于25ml的圆底烧瓶中，氩气保护加热到70℃搅拌过夜，反应结束后加入50ml的二氯甲烷溶解，直接柱层析分离，得到212mg的淡黄色固体，产率40.6％。LC-MS:438.00(M+1)+.
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.25(m,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H,7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝6.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.07-6.99(m,4H)。
中间体8-3的合成：
称取8-2(261mg,0.6mmol)于50ml的反应瓶中，加入THF：CH3OH(10：1，22ml)溶解，磁力搅拌缓慢加入硼氢化钠(45.6mg，1.2mmol)室温搅拌20min，反应结束后，加入少量水淬灭反应，减压旋干溶剂，加入10ml水，用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相，直接柱层析分离，得到65mg淡黄色固体产物，产率24.8％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.52(dd,J＝1.6,J＝8.8,1H),7.15(d,J＝8.8,1H),7.06-6.95(m,2H),5.80(d,J＝7.2Hz,1H)，5.31-5.26(m,1H),3.87(dd,J＝16.4Hz,J＝8.0Hz,1H),3.54(dd,J＝5.6Hz,J＝16.4Hz,1H).
化合物-8的合成：
称取8-2(44mg，0.1mmol)和锌粉(78mg，1.2mmol)于6ml的乙醇溶液中，加几滴DMF，使其溶解，室温搅拌加入6N的盐酸溶液1.5ml，升高温度到50摄氏度反应过夜，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离(PE:EA＝1:1)得到20mg产物，产率48.8％。LC-MS(M+1)+：408.00。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.59(m,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(d,J＝9.2Hz,1H),3.49-3.43(m,1H),3.36(m,1H),2.86(d,J＝10.0Hz,J＝10.8Hz,1H),1.45(s,2H).
9、trans-(2RS,3RS)-8-氰基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-9)
Figure BDA0000835316630000251
中间体9-1的合成：
称取TiCl4(398.5mg，2.1mmol)和1,1-二氯甲基醚(126.5mg，1.1mmol)于2ml二氯甲烷中0摄氏度条件下搅拌15min。称取6-氰基-2-萘酚(169mg，1mmol)于6ml的二氯甲烷中，逐滴加入到上述反应液中室温搅拌12h，待反应结束后加入20ml 1N的盐酸，二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤干燥直接得到产物350mg，产率75.4％。LC-MS:196.05(M-1)-.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H),10.76(s,1H),9.11(d,J＝9.2Hz，1H),8.50(d,J＝2.0Hz，1H),8.22(d,J＝8.8Hz，1H),7.88(dd,J＝9.2Hz，J＝2.4Hz，1H),7.39(d,J＝9.2Hz，1H)
中间体9-2的合成：
称取化合物6-氰基-2-羟基-1-萘甲醛(197mg，1mmol)，化合物1-1(609mg，3mmol)，DABCO(112mg，1mmol)于微波反应加热到11℃搅拌25min，反应结束后加入10ml的二氯甲烷溶解，直接柱层析分离，得到102mg的淡黄色固体，产率26.7％。LC-MS:381.05(M-1)-.
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),8.19(m,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2Hz,J＝1.6Hz,1H)，7.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.09-7.00(m,3H)。
中间体9-3的合成：
称取9-2(176mg,0.5mmol)于50ml的反应瓶中，加入THF：CH3OH(10：1，22ml)溶解，磁力搅拌缓慢加入硼氢化钠(76mg，2mmol)室温搅拌20min，反应结束后，加入少量水淬灭反应，减压旋干溶剂，加入10ml水，用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相，直接柱层析分离，得到57mg淡黄色固体产物，产率32.2％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,J＝1.6Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.36(s,J＝9.2Hz,1H),5.96(d,J＝8.0Hz,1H)，5.85(dd,J＝6.8Hz,J＝14.8Hz,1H),3.85(d,J＝7.2Hz,2H).
化合物-9的合成：
称取9-3(38.4mg，0.1mmol)和锌粉(78mg，1.2mmol)于10ml的乙醇溶液中，室温搅拌后加入6N的盐酸溶液1.5ml，升高温度到50摄氏度反应过夜，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离(PE:EA＝1:1)得到17mg产物，产率48％。LC-MS(M+1)+：355.10。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,J＝1.6Hz,1H),7.72-7.59(m,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),5.00(d,J＝9.2Hz,1H),3.45-3.36(m,2H),2.90(d,J＝8.8Hz,J＝16Hz,1H)。
10、trans-(2RS,3RS)-8-羟基甲酰基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-10)
Figure BDA0000835316630000261
称取化合物9(35.4mg，0.1mmol)于45％硫酸溶液(1.8mL)中，回流搅拌过夜。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(DCM：CH3OH＝10:1)，得到8mg白色粉末，产率22％。LC-MS(M+1)+：374.10
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(dd,J＝8.8Hz,J＝1.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),5.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.6(s,1H),3.64(m,1H),3.44(dd,J＝8.8Hz,J＝16.4Hz,J＝5.6Hz,1H,3.05(dd,J＝16.4Hz,J＝9.2Hz,1H)。
11、trans-(2RS,3RS)-9-氰基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-11)
Figure BDA0000835316630000271
中间体11-1的合成：
称取7-溴-2-萘酚(2.22g，10mmol)、CuCN(1.08g，12mmol)于3ml的DMF中溶解。氩气保护条件下加热到160℃回流3h，跟踪反应待反应结束后冷却到室温，加入20ml的水，乙酸乙酯萃取。乙醇-水体系重结晶，得到1.4g棕色粉末，产率83％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.35(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz，1H),,7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，1H),7.29-7.27(m,2H)
中间体11-2的合成：
称取TiCl4(3.99mg，21mmol)和1,1-二氯甲基醚(1.265mg，11mmol)于20ml二氯甲烷中0摄氏度条件下搅拌15min。称取7-氰基-2-萘酚(1.69mg，10mmol)于40ml的二氯甲烷中，逐滴加入到上述反应液中室温搅拌12h，待反应结束后加入20ml 1N的盐酸，二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤干燥直接得到产物500mg，产率25.3％。LC-MS:196.10(M-1)-。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),10.77(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H)
中间体11-3的合成：
称取化合物7-氰基-2-羟基-1-萘甲醛(197mg，1mmol)，1-1(609mg，3mmol)，DABCO(112mg，1mmol)于微波反应加热到11℃搅拌25min，反应结束后加入10ml的二氯甲烷溶解，直接柱层析分离，得到112mg的淡黄色固体，产率29.3％。LC-MS:383.15(M+1)+,381.00(M-1)-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),9.11(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),7.06(s,3H).
中间体11-4的合成：
称取11-3(176mg,0.5mmol)于50ml的反应瓶中，加入THF：CH3OH(10：1，22ml)溶解，磁力搅拌缓慢加入硼氢化钠(76mg，2mmol)室温搅拌20min，反应结束后，加入少量水淬灭反应，减压旋干溶剂，加入10ml水，用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相，直接柱层析分离，得到57mg淡黄色固体产物，产率32.2％。
化合物11的合成：
称取11-4(38.4mg，0.1mmol)和锌粉(78mg，1.2mmol)于10ml的乙醇溶液中，室温搅拌后加入6N的盐酸溶液1.5ml，升高温度到50摄氏度反应过夜，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离(PE:EA＝1:1)得到17mg产物，产率48％。LC-MS(M+1)+：355.10。
12、(2S,3R)-8,9-二甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-12)
Figure BDA0000835316630000281
中间体12-1的合成：
称1，1-二氯甲醚(0.62g,0.0054mol)于250mL的圆底烧瓶中，溶于适量的二氯甲烷中，在0℃的条件下,加入四氯化钛(2.0g,0.0102mol)，0℃的条件下搅拌15min；称取6，7-二甲氧基-2-萘酚(1g,0.0049mol)溶于适量的二氯甲烷溶液中，将其逐滴加入到上述的溶液中，溶液由淡黄色变为红色，滴毕，使溶液在室温的条件下反应过夜；反应完全后，将溶液倒入50mL的1N盐酸溶液中，常温搅拌1h，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离，即得产品。LC-MS:233.10(M+1)+,231.10(M-1)-.
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ12.85(s,1H),10.75(s,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.10(s,1H),6.99(d,J＝8.8,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H)
中间体12-2的合成：
称取6，7-二甲氧基-2-氰基-1-萘醛(200mg,0.8618mmol)，化合物1-1(875mg,4.3103mmol)，DABCO(97mg,0.8661mmol)于耐压管中，外界的条件下搅匀、压实，在微波的条件下，120℃反应30min；反应完后，加入二氯甲烷溶解固体，柱层析分离(DCM:PE＝1:2)，即得产品。LC-MS:418.10(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),7.72(s,1H),7.53-7.46(m,1H),7.34(s,1H),6.95(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.04(s,3H),3.87(s,3H).
中间体12-3的合成：
称取化合物47(50mg，0.1200mmol)于50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液5ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(10mg,0.2642mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
中间体12-4的合成：
将上述所得的化合物溶于50ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(8.35mg，1.285mmol)，加入6N的HCl溶液2ml，50℃条件下反应2h后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝2：1)，得到白色产物。LC-MS(M+1)+：390.15。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.70-7.57(m,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.10(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(d,J＝9.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.44-3.38(m,1H),3.32(dd,J1＝15.0Hz,J2＝5.6Hz,1H),2.82(dd,J1＝16.4Hz,J2＝10.0Hz,1H),1.62(s,2H).
化合物12：反式构型化合物12-4手性柱拆分得到化合物12。
13、trans-(2RS,3RS)-9-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-13)
Figure BDA0000835316630000291
中间体13-1的合成：
将8-2(300mg,0.69mmol)，4-甲磺酰基苯硼酸(276mg,1.38mmol)溶于甲苯(2.8mL)；向溶液中5％的四三苯基膦钯(39.9mg)；通氩气15min；在氩气保护下，80℃反应1h；用注射器加入NaHCO3溶液(2M,1.4mL)、乙醇(1.4mL)，继续反应24h；反应结束后，向溶液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，水多次洗涤有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2CO3干燥，用石油醚：乙酸乙酯＝2：1的展开剂过柱层析色谱柱，即得产物274mg，产率为77.7％。LC-MS:512.10(M+1)+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,1H),8.75(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,2H),8.09(d,J＝8.8Hz,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.71-7.54(m,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.03(s,1H),3.30(s,3H)
中间体13-2的合成：
将化合物7(250mg,0.4892mmol)溶液溶于3mL无水甲醇中，再加入30mL的无水四氢呋喃，多次分批加入硼氢化钠(74mg,1.955mmol)，常温下搅拌约20min，反应结束，将溶剂旋干，直接进行下一步反应。
化合物13的合成：
将化合物8(250mg,0.5175mmol)，溶于5mL的乙醇溶液中，向溶液中加入12mL的6N盐酸和锌粉(406.1mg,6.210mmol)，在55℃下加热反应过夜，直至反应溶液为澄清透明的溶液；反应完后向溶液中加入饱和的NaHCO3,中和溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥；用乙酸乙酯：石油醚＝1：2过柱层析色谱，即得产物。LC-MS(M+1)+：484.20。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.77(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.98(d,J＝8.8Hz,1H),3.58-3.46(m,1H),3.26(s,3H),3.01-2.95(m,1H)
14、(2S,3R)-9-(3-(甲磺酰基)苯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-14)
Figure BDA0000835316630000301
中间体14-1的合成：
将8-2(500mg,1.15mmol)，3-甲磺酰基苯硼酸(459.8mg,2.30mmol)溶于甲苯(4.6mL)；向溶液中5％的四三苯基膦钯(66.4mg)；通氩气15min；在氩气保护下，80℃反应1h；用注射器加入NaHCO3溶液(2M,2.3mL)、乙醇(2.3mL)，继续反应24h；反应结束后，向溶液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，水多次洗涤有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2CO3干燥，用石油醚：乙酸乙酯＝2：1的展开剂过柱层析色谱柱，即得产物。LC-MS:512.10(M+1)+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J＝8.80Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.67(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(s,1H),3.36(s,3H)
中间体14-2的合成：
将14-1(250mg,0.4892mmol)溶液溶于3mL无水甲醇中，再加入30mL的无水四氢呋喃，多次分批加入硼氢化钠(74mg,1.955mmol)，常温下搅拌约20min，反应结束，加入水萃灭反应，将溶剂旋干，乙酸乙酯萃取，无水Na2CO3干燥，旋干，直接进行下一步反应。
化合物14的合成：
将14-2(250mg,0.5175mmol)，溶于5mL的乙醇溶液中，向溶液中加入12mL的6N盐酸和锌粉(406.1mg,6.210mmol)，在55℃下加热反应过夜，直至反应溶液为澄清透明的溶液；反应完后向溶液中加入饱和的NaHCO3,中和溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥；用乙酸乙酯：石油醚＝1：2过柱层析色谱，即得白色产物。LC-MS：484.10(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.83-7.78(m,3H),7.73-7.69(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(d,J＝9.2Hz,1H),3.58-3.52(m,1H),3.50-3.44(m,1H)，3.35(s,3H),2.98(dd,J1＝16.2Hz,J2＝10.0Hz,1H)
所得反式构型产物通过手性色谱柱拆分，得到化合物14。
15、trans-(2RS,3RS)-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-15)
Figure BDA0000835316630000311
中间体15-1的合成：
称取化合物2-羟基-1-萘甲醛(6g，34.87mmol)，化合物1-1(6.37g，31.32mmol)，DABCO(3.9g，34.87mmol)于250ml的圆底烧瓶中，加入100mL的乙酸乙酯，氩气保护加热到70℃搅拌过夜，反应结束后，旋干乙酸乙酯，加入适量的二氯甲烷溶解，直接柱层析分离，得到1.5g的红色固体，产率13％。LC-MS:358.10(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.64-7.57(m,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(s,1H).
中间体15-2的合成：
称取15-1(1.2g,3.4mmol)于100ml的反应瓶中，加入THF：CH3OH(10：1，55ml)溶解，磁力搅拌缓慢加入硼氢化钠(0.38g，10.1mmol)室温搅拌20min，反应结束后，加入少量水淬灭反应，减压旋干溶剂，加入10ml水，用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，直接用于下一步。
化合物15的合成：
将上述所得粗品化合物15-2溶于10mL的乙醇溶液中，向溶液中加入6mL的6N盐酸和锌粉(1.10g,1.70mmol)，常温常压下反应过夜，直至反应溶液为澄清透明的溶液；反应完后向溶液中加入饱和的NaHCO3,中和溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥；用乙酸乙酯：石油醚＝1：2过柱层析色谱，即得920mg白色产物，两步产率为84％。LC-MS:330.10(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.87(d,J＝3.6Hz,1H),7.85(d,J＝4.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.59(m,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.93(d,J＝9.2Hz,1H),3.45-3.34(m,2H),2.88(dd,J1＝15.8Hz,J2＝9.2Hz,1H),1.69(s,2H).
16、N-((2S,3R)-2-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8)-甲磺酰胺(化合物-16)
Figure BDA0000835316630000321
中间体16-1的合成：
称取化合物6-甲氧基-2-萘胺(7g，0.04044mol)，三乙胺(6g，0.06067mol)于100mL的反应瓶中，向反应瓶中加入15mL的二氯甲烷溶液，在0℃条件下反应15min；逐滴加入甲磺酰氯(7g，0.06067mol)，0℃条件下反应30min，TLC板监测，反应完全后，加入适量的氢氧化钠水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(PE:EA＝2：1)，得紫色的固体5.6g，产率为55.2％。LC-MS:252.10(M+1)+,250.10(M-1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),7.79(d,J＝12.0Hz,1H),7.77(d,J＝12.0Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.00(s,3H).
中间体16-2的合成：
称取1,1-二氯甲基醚(1.374g,0.0118mol)于250mL的茄形瓶中，加入30mL的二氯甲烷将其溶剂，向溶液中加入TiCl4(2.2mL,0.0199mol)，0℃条件下搅拌15min；称取化合物16-1(2g，0.0080mol)于适量的的二氯甲烷中溶解，逐滴加入到上述反应液中，室温搅拌36h，反应结束后加入适量的1N的盐酸溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝2：1)，即得白色固体1.515g，产率为68.2％。LC-MS:280.10(M+1)+,278.05(M-1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.74(s,1H),9.98(s,1H),9.06(d,J＝9.2,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.06(s,3H).
中间体16-3的合成：
称取化合物16-2(1.5g，0.0054mol)于250mL的反应瓶中，向反应瓶中加入适量的干燥的二氯甲烷，直至底物完全溶解；向反应液中分批加入三氯化铝(4.869g，0.03652mol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下反应36h；反应结束后，向反应液中加入适量的水，搅拌一段时间，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(PE：EA＝1：1)，得橘黄色固体1.021g，产率为71.6％。LC-MS:266.10(M+1)+,264.00(M-1)-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.83(s,1H),10.78(s,1H),9.91(s,1H),8.93(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.04(s,1H).
中间体16-4的合成：
称取化合物2-羟基-6-甲磺酰胺基-1-萘甲醛(900mg，3.3957mmol)，化合物1-1(1.032g，5.0936mmol)，DABCO(380mg，3.3957mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入适量的EA，70℃搅拌过夜，反应结束后用二氯甲烷：石油醚＝2：1柱层析分离，即得深红色固体850mg,产率为52.7％。LC-MS:449.00(M-1)-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.03(s,1H),8.99(s,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.00(s,1H),3.07(s,1H).
中间体16-5的合成：
称取化合物16-4(800mg，1.777mmol)于250mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液55ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(673mg,17.77mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下反应20min，反应液由深红的变为淡黄色；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物16的合成：
将上述所得的化合物溶于40ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(1150mg，17.692mmol)，加入6N的HCl溶液10ml，常温常压条件下反应2-3h后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝1：2)，得到白色产物170mg，两步产率为22.7％。LC-MS:423.10(M+1)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.69-7.62(m,3H),7.62-7.58(m,1H),7.44(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),4.92(d,J＝9.0Hz,1H),3.44-3.40(m,1H),3.34(dd,J1＝16.3Hz,J2＝6.0Hz,1H),3.01(s,3H),2.86(dd,J1＝16.3Hz,J2＝10.5Hz,1H).
所得反式构型产物通过手性色谱柱拆分，得到化合物16。
17、(2S,3R)-8-甲磺酰基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-17)
Figure BDA0000835316630000341
中间体17-1的合成：
称取1,1-二氯甲基醚(4.8g,0.04224mol)于500mL的茄形瓶中，加入30mL的二氯甲烷将其溶剂，0℃条件下向溶液中加入TiCl4(14g,0.07040mol)，0℃条件下搅拌15min；称取6-甲氧基-2-甲磺酰基萘(4g，0.01693mol)于适量的的二氯甲烷中完全溶解，逐滴加入到上述反应液中，室温搅拌36h，TLC板监测，反应结束后加入适量的1N的盐酸溶液将反应液调制酸性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离或重结晶，即得白色(偏微红色)产物3.275g，产率为73.5％。
中间体17-2的合成：
称取2-甲氧基-6-甲磺酰基萘-1-萘甲醛(3.2g，0.01211mol)于250ml干燥的二氯甲烷中；分批加入AlCl3(18.2529g,0.1369mol).，常温常压条件下搅拌36h，反应结束后，反应液倒入食盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水继续洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，真空旋干得固体，柱层析分离(PE：EA＝3：1)得白色固体1.250g，产率为41.25％。
中间体17-3的合成：
称取化合物6-甲磺酰基萘-1-甲酰基-2-萘酚(1.250g,0.0062mol)，化合物1-1(1.851g,0.0074mol)，DABCO(652mg,6.2mmol)于50mL的茄形瓶中，加入适量的乙酸乙酯将固体溶解，加热回流，反应完后柱层析分离(DCM：PE＝1：1)，即得红色产物0.5g，产率为18.6％。
中间体17-4的合成：
称取化合物(0.5g，0.0012mol)于250mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液150mL，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(459mg,0.0121mol)，瓶口加上干燥管，反应液很快由发亮的橙红色变为淡黄色，常温常压的条件下，反应20min；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液得白色固体，直接用于下一步反应。
化合物17的合成：
将上述所得的化合物溶于30ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(1.388g，21.353mmol)，加入6N的HCl溶液6ml，常温常压条件下反应2-3h后，TLC板监测，反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝1：1)，得到白色产物450mg(粗品)。
所得反式构型产物通过手性色谱柱拆分，得到化合物17。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),4.99(d,J＝9.5Hz,1H),3.47-3.43(m,1H),3.42(dd,J1＝17.5Hz,J2＝5.5Hz,1H),3.26(s,3H),2.93(dd,J1＝15.8Hz,J2＝10.0Hz,1H),1.74(s,2H).
18、trans-(2RS,3RS)-8-吗啉-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-18)
Figure BDA0000835316630000351
中间体18-1的合成：
称取1,1-二氯甲基醚(3.65g,0.0318mol)于500mL的茄形瓶中，加入30mL的二氯甲烷将其溶剂，向溶液中加入TiCl4(5.8mL,0.0530mol)，0℃条件下搅拌15min；称取6-溴-2–甲氧基萘(5g，0.0212mol)于适量的的二氯甲烷中，逐滴加入到上述反应液中，室温搅拌36h，反应结束后加入适量的1N的盐酸溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝4：1)，即得浅黄色产物3.145g，产率为56.2％。LC-MS:265.00(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.83(s,1H),9.15(d,J＝9.2,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),4.04(s,3H).
中间体18-2的合成：
称取6-溴-2-甲氧基-1-萘甲醛18-1(3.145g，0.0119mol)，乙二醇(4.437g，0.0715mol)，对甲基苯磺酸(123mg，0.0007mol)于100mL的反应瓶中，向瓶中加入适量的甲苯，加上分水器，150℃条件下回流反应过夜，反应完后，向溶液中加入氢氧化钠的水溶液将溶液调成碱性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(PE：EA＝6：1)，得淡黄色固体2.275g，产率为67％。LC-MS:309.05(M+1)+.
中间体18-3的合成：
称取化合物18-2(2.28g，0.0074mol)，Xantphos(0.214g，0.0004mol)，醋酸钯(0.083g，0.0004mol)，碳酸铯(4.824g，0.0148mol)于100mL的二颈瓶中，氩气置换气体，在抽气的情况下，用注射器加入10mL的甲苯，再注入吗啉(0.967g，0.0111mol)，继续抽气，氩气置换气体30min，氩气保护条件下，80℃反应过夜；TLC板监测，反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE:EA＝2：1)分离，得黄色固体，直接用于下一步。
中间体18-4的合成：
称取化合物27-3于反应瓶中，加入适量的乙醇，向反应液中加入适量的1N的盐酸溶液，在60℃的条件下，加热回流2-3h，反应完后加入适量的氢氧化钠水溶液，有亮黄色固体析出，抽滤，滤饼柱层析分离(PE：EA＝2:1)，得亮黄色固体1.6g，两步产率为80％。LC-MS:272.20(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.85(s,1H),9.18(d,J＝9.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J1＝9.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.91(t,J＝4.8Hz,4H),3.24(t,J＝4.8Hz,4H).
中间体18-5的合成：
称取2-甲氧基-6-吗啉-1-萘甲醛18-4(1.6g，0.0059mol)于250mL的反应瓶中，向反应瓶中加入适量的干燥的二氯甲烷，直至底物完全溶解；向反应液中分批加入三氯化铝(4.869g，0.03652mol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下反应36h；反应结束后，向反应液中加入适量的水，搅拌一段时间，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(PE：EA＝1：1)，得黄色固体720mg，产率为47％。LC-MS:258.10(M+1)+,256.15(M-1)-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(s,1H),10.77(s,1H),8.80(d,J＝9.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(dd,J1＝9.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),3.79(t,J＝4.4Hz,4H),3.18(t,J＝4.4Hz,4H).
中间体18-6的合成：
称取化合物2-羟基-6-吗啉-1-萘甲醛(720mg，2.800mmol)，化合物1-1(568mg，2.798mmol)，DABCO(313mg，2.795mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入适量的EA，70℃搅拌过夜，反应结束后用二氯甲烷：石油醚＝1：1柱层析分离，即得深红色固体350mg,产率为28.3％。LC-MS:443.10(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.57-7.50(m,2H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),6.96(s,1H),3.80(t,J＝4.4Hz,4H),3.22(t,J＝4.4Hz,4H).
中间体18-7的合成：
称取化合物18-6(350mg，0.7917mmol)于250mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液33ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(200mg,5.284mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下反应20min，反应液由深红的变为淡黄色；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物18的合成：
将上述所得的化合物溶于30ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(835mg，12.85mmol)，加入6N的HCl溶液6ml，常温常压条件下反应2-3h后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝1：2)，得到淡黄色产物80mg，两步产率为26.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.70-7.58(m,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(d,J＝9.2Hz,1H),3.79(t,J＝4.4Hz,4H),3.43-3.39(m,2H),3.18(t,J＝4.4Hz,4H),2.83(dd,J1＝16.4Hz,J2＝10.0Hz,1H),1.74(s,2H).
19、(2S,3R)-9-甲氧基-8-甲磺酰基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-19)
Figure BDA0000835316630000371
中间体19-1的合成：
称取1,1-二氯甲基醚(4.8g,0.04224mol)于500mL的茄形瓶中，加入30mL的二氯甲烷将其溶剂，0℃条件下向溶液中加入TiCl4(14g,0.07040mol)，0℃条件下搅拌15min；称取2，7-甲氧基-6-甲磺酰基萘(4g，0.01693mol)于适量的的二氯甲烷中完全溶解，逐滴加入到上述反应液中，室温搅拌36h，TLC板监测，反应结束后加入适量的1N的盐酸溶液将反应液调制酸性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离或重结晶，即得白色(偏微红色)产物3.275g，产率为73.5％。
中间体19-2的合成：
称取化合物19-1(3.2g，0.01211mol)于250ml干燥的二氯甲烷中；分批加入AlCl3(18.2529g,0.1369mol).，常温常压条件下搅拌36h，反应结束后，反应液倒入食盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水继续洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，真空旋干得固体，柱层析分离(PE：EA＝3：1)得白色固体1.250g，产率为41.25％。
中间体19-3的合成：
称取化合物化合物19-2(1.250g,0.0062mol)，化合物1-1(1.851g,0.0074mol)，DABCO(652mg,6.2mmol)于50mL的茄形瓶中，加入适量的乙酸乙酯将固体溶解，加热回流，反应完后柱层析分离(DCM：PE＝1：1)，即得红色产物0.5g，产率为18.6％。
中间体19-4的合成：
称取化合物19-3(0.5g，0.0012mol)于250mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液150mL，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(459mg,0.0121mol)，瓶口加上干燥管，反应液很快由发亮的橙红色变为淡黄色，常温常压的条件下，反应20min；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液得白色固体，直接用于下一步反应。
化合物19的合成：
将上述所得的化合物溶于30ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(1.388g，21.353mmol)，加入6N的HCl溶液6ml，常温常压条件下反应2-3h后，TLC板监测，反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝1：1)，得到白色产物450mg(粗品)。
所得反式构型产物通过手性色谱柱拆分，得到化合物19。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.33(s,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),4.97(d,J＝9.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.46-3.42(m,1H),3.39(dd,J1＝16.3Hz,J2＝5.0Hz,1H),3.30(s,3H),2.86(dd,J1＝16.0Hz,J2＝9.5Hz,1H),1.67(s,2H).
20、N-((2RS,3RS)-2-氨基-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8)-甲磺酰胺(化合物-20)
Figure BDA0000835316630000381
中间体20-1的合成：
称取化合物2-溴-3，6-二甲氧基萘(3g，0.0113mol)，N，N′-二甲基乙二胺(0.509g，0.00565mol)，碘化亚铜(0.215g，0.0011mol)，磷酸钾(4.68g，0.03384mol)，甲磺酰胺(1.61g，0.0169mol)于250mL的二颈瓶中，氩气置换气体，在抽气的情况下，用注射器加入95mL的乙腈，继续抽气，氩气置换气体30min，氩气保护条件下，80℃反应36h；TLC板监测，反应结束后，加水淬灭反应，EA萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(PE:EA＝3:1)，得1.89g白色固体，产率为59.6％。LC-MS:282.10(M+1)+,280.05(M-1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(s,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.09(s,1H),7.05(s,1H),7.04(d,J＝3.2Hz,1H),6.94(s,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),2.97(s,3H).
中间体20-2的合成：
称取1,1-二氯甲基醚(1.10g,0.0096mol)于100mL的茄形瓶中，加入15mL的二氯甲烷将其稀释，0℃条件下向溶液中加入TiCl4(3.02g,0.0159mol)，0℃条件下搅拌15min；称取N-(3，6-二甲氧基萘–2-)甲磺酰胺62(1.79g,0.0064mol)于适量的的二氯甲烷中完全溶解，逐滴加入到上述反应液中，室温搅拌过夜，TLC板监测，反应结束后加入适量的1N的盐酸溶液将反应液调制酸性PH＝5-6，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，即得橘黄色产物1.5g，产率为76.1％。LC-MS:310.10(M+1)+,308.10(M-1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.75(s,1H),9.15(s,1H),8.76(s,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.95(s,3H),3.04(s,3H).
中间体20-3的合成：
称取无水AlCl3(4g，0.0299mol)于250mL的茄形瓶中，在冷却的条件下，向瓶中加入60mL的DCM，待固体溶解后，常温常压的条件下，向瓶中加入N-(5-甲酰基-3，6-二甲氧基萘–2-)甲磺酰胺20-2(1.85g，0.0060mol)，常温常压条件下反应；TLC板跟踪，反应结束后，向反应液中加入适量1N HCl，EA萃取，柱层析分离，即得白色的固体1.3g，产率为73％。LC-MS:296.10(M+1)+,294.10(M-1)-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),10.81(s,1H),9.11(s,1H),8.65(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.50(s,3H).
中间体20-4的合成：
称取N-(5-甲酰基–3-二甲氧–6-羟基萘–2-)甲磺酰胺20-3(1g,0.0034mol)，(E)-1-(2,4,5–三氟苯基)–2–硝基烯1-1(688mg,0.0034mol)，DABCO(88mg,0.007mmol)于100mL的茄形瓶中，向瓶中加入35mL的EA，90℃条件下反应过夜，TLC板跟踪,反应结束后，柱层析分离(PE：DCM＝1:3)，得红色固体420mg,产率为25.8％。LC-MS:481.15(M+1)+,479.10(M-1)-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),9.16(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.89(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.56-7.49(m,1H),6.99(s,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),4.11(s,3H),3.06(s,3H).
中间体20-5的合成：
称取N-[2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-2H-苯并[f]色满-7-]甲磺酰胺65(420mg，0.8749mmol)于100mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液35mL，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(132mg,3.4996mmol)，反应液很快由橘黄色变为淡黄色溶液，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，直接用于下一步反应。
化合物20的合成：
将上述所得的N-[2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-7-]甲磺酰胺66粗品溶于20ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(2.6g，0.040mol)，加入6N的HCl溶液2.6mL，常温常压条件下反应2-3h后，TLC板监测，反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝1：2)。
21、(2S,3R)-2-氨基-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(化合物-21)
Figure BDA0000835316630000401
中间体21-1的合成：
称取1,1-二氯甲基醚(4.8g,0.04224mol)于500mL的茄形瓶中，加入30mL的二氯甲烷将其溶剂，0℃条件下向溶液中加入TiCl4(14g,0.07040mol)，0℃条件下搅拌15min；称取3，6-二甲氧基萘腈(4g，0.02816mol)于适量的的二氯甲烷中完全溶解，逐滴加入到上述反应液中，室温搅拌36h，TLC板监测，反应结束后加入适量的1N的盐酸溶液将反应液调制酸性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离或重结晶，即得白色产物4.275g，产率为94.5％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.71(s,1H),8.77(s,1H),8.50(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.10(s,3H),3.98(s,3H)。
中间体21-2的合成：
称取6-氰基-2，7-二甲氧基–1-萘甲醛21-1(3.3g，0.01369mol)于250mL的反应瓶中，向瓶中加入150mL干燥的二氯甲烷；分批加入AlCl3(18.2529g,0.1369mol).，常温常压条件下搅拌36h，反应结束后，反应液倒入食盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水继续洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，真空旋干得固体，柱层析分离(PE：EA＝3：1)得淡粉红色固体1.250g，产率为40.2％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.14(s,1H),10.68(s,1H),8.58(s,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),3.93(s,3H)。
中间体21-3的合成：
称取化合物6-氰基-2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛21-2(1.250g,0.0055mol)，(E)-1-(2,4,5–三氟苯基)–2–硝基烯1-1(1.341g,0.0066mol)，DABCO(616mg,5.5mmol)于50mL的茄形瓶中，加入适量的乙酸乙酯将固体溶解，90℃反应过夜，反应完后柱层析分离(DCM：PE＝1：1)，即得橙黄色产物1g，产率为44.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),8.48(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.76-7.70(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(s,1H),4.16(s,1H)。
中间体21-4的合成：
称取2-(2，4，5–三氟苯基)-3–硝基–6–甲氧基–-3H–苯并[f]色满–7–腈21-3(2.2g，0.0053mol)于250mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液150mL，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(606mg,0.0160mol)，反应液很快由发亮的橙红色变为淡黄色，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液得白色固体，直接用于下一步反应。
化合物21的合成：
将上述方法1所得的2-(2，4，5–三氟苯基)-3–硝基–6–甲氧基–3，4–二氢-2H–苯并[f]色满–7–腈59粗品溶于80ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(3.45g，0.053mol)，加入6N的HCl溶液16ml，常温常压条件下反应2-3h后，TLC板监测，反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝1：1)，得到白色产物670mg，产率为32.7％。
所得反式构型产物通过手性色谱柱拆分，得到化合物21，LCMS(M+1)+,384.21。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.25(s,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),4.96(d,J＝9.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.44-3.39(m,1H),3.35(dd,J1＝16.5Hz,J2＝5.5Hz,1H),2.82(dd,J1＝16.5Hz,J2＝10.0Hz,1H),1.72(s,2H).
22、trans-(2RS,3RS)-9-甲氧基-3-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-22)
Figure BDA0000835316630000411
中间体22-1的合成：
将2–氟苯甲醛(7.747g,62.46mmol)，硝基甲烷(4mL)，甲醇(10mL)制备成溶液；将甲醇(60mL)，水(30mL)，氢氧化钠(2.5N,30mL)制备成溶液，保持温度在5℃；将前一种溶液逐滴加入到后一种溶液中，滴加约30-60min，始终保持溶液温度在5-10℃；滴加完后将上述溶液滴入到氯化锌(42.6g,31.25mmol)，浓盐酸(13mL)，水(17mL)的混合溶液中，滴加时保持温度0-10℃，滴完常温反应2-4h；反应完后，减压抽滤，用40％的甲醇溶液多次洗涤滤饼，即得淡黄色产物8.1g，产率为77.7％。GC-MS：167.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝14.0,1H),7.74(d,J＝14.0,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝6.8Hz,1H),7.25(t,J＝6.8Hz,1H),7.19(t,J＝9.6Hz,1H)。
中间体22-2的合成：
称取7-甲氧基-2-羟基-1-萘醛5-2(4.85g,24.003mmol)，化合物22-1(6g,35.928mmol)，于50mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯20mL，加热溶解溶解后加入DABCO(2.7g,24.107mmol)，80℃下加热回流12h，溶液变为橙色，抽滤并用乙酸乙酯洗涤即得产物2.38g，产率为28％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(m,1H),7.36(t,J＝3.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(m,1H),7.03(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,3H),2.88(s,1H)。
中间体22-3的合成：
称取化合物6(2.38g，6.779mmol)于50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液20ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(317mg，11.391mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min至溶液澄清；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物22的合成：
将上述所得的化合物溶于50ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(4.53g，69.692mmol)，加入6N的HCl溶液8ml，50℃条件下反应2h后，用硅藻土抽滤锌粉，将溶剂悬干溶解于饱和的氢氧化钠溶液中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝2：1)，得到白色产物150mg。LC-MS:324.15(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(m,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(m,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.01(d,J＝8.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.85(m,1H),1.79(d,J＝3.2Hz,2H).
23、trans-(2RS,3RS)-9-甲氧基-3-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-23)
Figure BDA0000835316630000421
中间体23-1的合成：
将4–氟苯甲醛(7.747g,62.46mmol)，硝基甲烷(4mL)，甲醇(10mL)制备成溶液；将甲醇(60mL)，水(30mL)，氢氧化钠(2.5N,30mL)制备成溶液，保持温度在5℃；将前一种溶液逐滴加入到后一种溶液中，滴加约30-60min，始终保持溶液温度在5-10℃；滴加完后将上述溶液滴入到氯化锌(42.6g,31.25mmol)，浓盐酸(13mL)，水(17mL)的混合溶液中，滴加时保持温度0-10℃，滴完常温反应2-4h；反应完后，减压抽滤，用40％的甲醇溶液多次洗涤滤饼，即得产物8.1g，产率为77.7％。GC-MS：167。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(d,J＝13.6,1H),8.16(d,J＝13.6,1H),7.96(m,2H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H)。
中间体23-2的合成：
称取7-甲氧基-2-羟基-1-萘醛(4.85g,24.003mmol)，化合物5-2(6g,35.928mmol)，于50mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯20mL，加热溶解溶解后加入DABCO(2.7g,24.107mmol)，80℃下加热回流12h，溶液变为橙色，抽滤并用乙酸乙酯洗涤即得产物2.38g，产率为28％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(m,2H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),7.12(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H),4.01(s,3H)。
中间体23-3的合成：
称取化合物23-2(2.38g，6.779mmol)于50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液20ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(317mg，11.391mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min至溶液澄清；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物23的合成：
将上述所得的化合物溶于50ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(4.53g，69.692mmol)，加入6N的HCl溶液8ml，50℃条件下反应2h后，用硅藻土抽滤锌粉，将溶剂悬干溶解于饱和的氢氧化钠溶液中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝2：1)，得到白色产物150mg。LC-MS:324.15(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(m,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.71(d,J＝8.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.78(m,1H),1.54(s,2H)。
24、trans-(2RS,3RS)-9-甲氧基-3-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-24)
Figure BDA0000835316630000431
中间体24-1的合成：
将2，4–二氟苯甲醛(8.871g,62.46mmol)，硝基甲烷(4mL)，甲醇(10mL)制备成溶液；将甲醇(60mL)，水(30mL)，氢氧化钠(2.5N,30mL)制备成溶液，保持温度在5℃；将前一种溶液逐滴加入到后一种溶液中，滴加约30-60min，始终保持溶液温度在5-10℃；滴加完后将上述溶液滴入到氯化锌(42.6g,31.25mmol)，浓盐酸(13mL)，水(17mL)的混合溶液中，滴加时保持温度0-10℃，滴完常温反应2-4h；反应完后，减压抽滤，用40％的甲醇溶液多次洗涤滤饼，即得产物8.1g，产率为77.7％。GC-MS：185。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(d,J＝13.6,1H),8.09(d,J＝4.8,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(m,1H),7.25(t,J＝6.8Hz,1H),7.28(m,1H)。
中间体24-2的合成：
称取7-甲氧基-2-羟基-1-萘醛(2.7g,13.362mmol)，化合物5-2(3.7g,19.997mmol)，于50mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯20mL，加热溶解溶解后加入DABCO(1.5g,13.393mmol)，80℃下加热回流12h，溶液变为橙色，抽滤并用乙酸乙酯洗涤即得产物1.5g，产率为30.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.17(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(m,2H),7.13(dd,J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,3H),2.81(s,1H)。
中间体24-3的合成：
称取化合物24-2(2.50g，6.779mmol)于50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液20ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(317mg，11.391mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min至溶液澄清；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物24的合成：
将上述所得的化合物溶于50ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(4.53g，69.692mmol)，加入6N的HCl溶液8ml，50℃条件下反应2h后，用硅藻土抽滤锌粉，将溶剂悬干溶解于饱和的氢氧化钠溶液中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝2：1)，得到白色产物160mg。LC-MS:342.20(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(m,1H),7.17(m,1H),7.11(s,1H),7.05(dd,J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(s,3H),2.90(m,1H)。
25、trans-(2RS,3RS)-9-甲氧基-3-(2，5-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-25)
Figure BDA0000835316630000441
中间体25-1的合成：
将2，5–二氟苯甲醛(8.871g,62.46mmol)，硝基甲烷(4mL)，甲醇(10mL)制备成溶液；将甲醇(60mL)，水(30mL)，氢氧化钠(2.5N,30mL)制备成溶液，保持温度在5℃；将前一种溶液逐滴加入到后一种溶液中，滴加约30-60min，始终保持溶液温度在5-10℃；滴加完后将上述溶液滴入到氯化锌(42.6g,31.25mmol)，浓盐酸(13mL)，水(17mL)的混合溶液中，滴加时保持温度0-10℃，滴完常温反应2-4h；反应完后，减压抽滤，用40％的甲醇溶液多次洗涤滤饼，即得产物8.1g，产率为77.7％。GC-MS：185。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(d,J＝13.6,1H),8.04(d,J＝13.6,1H),7.92(m,1H),7.47(m,2H)。
中间体25-2的合成：
称取7-甲氧基-2-羟基-1-萘醛(2.7g,13.362mmol)，化合物5-2(3.7g,19.997mmol)，于50mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯20mL，加热溶解溶解后加入DABCO(1.5g,13.393mmol)，80℃下加热回流12h，溶液变为橙色，抽滤并用乙酸乙酯洗涤即得产物1.5g，产率为30.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.17(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(m,2H),7.13(dd,J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,3H),2.78(s,1H)。
中间体25-3的合成：
称取化合物25-2(2.50g，6.779mmol)于50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液20ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(317mg，11.391mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min至溶液澄清；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物25的合成：
将上述所得的化合物溶于50ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(4.53g，69.692mmol)，加入6N的HCl溶液8ml，50℃条件下反应2h后，用硅藻土抽滤锌粉，将溶剂悬干溶解于饱和的氢氧化钠溶液中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝2：1)，得到白色产物170mg。LC-MS:342.20(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(m,1H),7.23(m,2H),7.04(s,1H),6.97(dd,J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.21(m,1H),2.76(m,1H)。
26、trans-(2RS,3RS)-9-甲氧基-3-(2-氯苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-26)
Figure BDA0000835316630000451
中间体26-1的合成：
将2-氯苯甲醛(8.744g,62.46mmol)，硝基甲烷(4mL)，甲醇(10mL)制备成溶液；将甲醇(60mL)，水(30mL)，氢氧化钠(2.5N,30mL)制备成溶液，保持温度在5℃；将前一种溶液逐滴加入到后一种溶液中，滴加约30-60min，始终保持溶液温度在5-10℃；滴加完后将上述溶液滴入到氯化锌(42.6g,31.25mmol)，浓盐酸(13mL)，水(17mL)的混合溶液中，滴加时保持温度0-10℃，滴完常温反应2-4h；反应完后，减压抽滤，用40％的甲醇溶液多次洗涤滤饼，即得产物8.1g，产率为77.7％。GC-MS：183。
中间体26-2的合成：
称取7-甲氧基-2-羟基-1-萘醛(2.7g,13.362mmol)，化合物5-2(3.7g,19.997mmol)，于50mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯20mL，加热溶解溶解后加入DABCO(1.5g,13.393mmol)，80℃下加热回流12h，溶液变为橙色，抽滤并用乙酸乙酯洗涤即得产物1.5g，产率为30.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(m,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(dd,J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(s,3H),2.83(s,1H)。
中间体26-3的合成：
称取化合物26-2(2.49g，6.779mmol)于50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液20ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(317mg，11.391mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min至溶液澄清；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物26的合成：
将上述所得的化合物溶于50ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(4.53g，69.692mmol)，加入6N的HCl溶液8ml，50℃条件下反应2h后，用硅藻土抽滤锌粉，将溶剂悬干溶解于饱和的氢氧化钠溶液中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝2：1)，得到白色产物170mg。LC-MS:340.10(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(m,2H),7.33(t,J＝4.0Hz,2H),7.04(s,1H),6.96(dd,J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.09(d,J＝8.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.17(m,2H),2.80(m,1H)。
27、trans-(2RS,3RS)-9-甲氧基-3-(2，4-二氯苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-27)
Figure BDA0000835316630000461
中间体27-1的合成：
将2，4–二氯苯甲醛(10.866g,62.46mmol)，硝基甲烷(4mL)，甲醇(10mL)制备成溶液；将甲醇(60mL)，水(30mL)，氢氧化钠(2.5N,30mL)制备成溶液，保持温度在5℃；将前一种溶液逐滴加入到后一种溶液中，滴加约30-60min，始终保持溶液温度在5-10℃；滴加完后将上述溶液滴入到氯化锌(42.6g,31.25mmol)，浓盐酸(13mL)，水(17mL)的混合溶液中，滴加时保持温度0-10℃，滴完常温反应2-4h；反应完后，减压抽滤，用40％的甲醇溶液多次洗涤滤饼，即得产物8.1g，产率为77.7％。GC-MS：217。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31(d,J＝13.6,1H),8.18(d,J＝8.4,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(m,1H)。
中间体27-2的合成：
称取7-甲氧基-2-羟基-1-萘醛(4.0g,19.802mmol)，化合物5-2(6.5g,29.954mmol)，于50mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯20mL，加热溶解溶解后加入DABCO(2.2g,19.802mmol)，80℃下加热回流12h，溶液变为橙色，抽滤并用乙酸乙酯洗涤即得产物3.0g，产率为37.8％。
中间体27-3的合成：
称取化合物27-2(2.72g，6.779mmol)于50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液20ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(317mg，11.391mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min至溶液澄清；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物27的合成：
将上述所得的化合物溶于50ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(4.53g，69.692mmol)，加入6N的HCl溶液8ml，50℃条件下反应2h后，用硅藻土抽滤锌粉，将溶剂悬干溶解于饱和的氢氧化钠溶液中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝2：1)，得到白色产物170mg。LC-MS:374.15(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(m,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),5.13(d,J＝8.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.015(s,2H),2.88(m,1H)。
28、trans-(2RS,3RS)-8，9-二甲氧基-3-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-28)
Figure BDA0000835316630000471
中间体28-1的合成：
称取6，7-二甲氧基-2-羟基-1-萘醛(200mg,0.862mmol)，化合物2(319mg,1.724mmol)，于50mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯20mL，加热溶解溶解后加入DABCO(97mg,0.862mmol)，80℃下加热回流12h，溶液变为橙色，抽滤并用乙酸乙酯洗涤即得产物150mg，产率为44％。
中间体28-2的合成：
称取化合物8(48mg，0.120mmol)于50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液5ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(9.08mg，0.240mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min至溶液澄清；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物28的合成：
将上述所得的化合物溶于50ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(78mg，1.2mmol)，加入6N的HCl溶液2ml，50℃条件下反应2h后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝2：1)，得到白色产物15mg。LC-MS:272.20(M+1)+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(m,2H),7.31(m,2H),7.16(m,1H),7.10(s,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.43(d,J＝5.6Hz,1H),3.29(d,J＝5.2Hz,1H),2.83(q,J＝9.6Hz,1H)。
29、trans-(2RS,3RS)-8，9-二甲氧基-3-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-29)
Figure BDA0000835316630000481
中间体29-1的合成：
将苯甲醛(6.620g,62.46mmol)，硝基甲烷(4mL)，甲醇(10mL)制备成溶液；将甲醇(60mL)，水(30mL)，氢氧化钠(2.5N,30mL)制备成溶液，保持温度在5℃；将前一种溶液逐滴加入到后一种溶液中，滴加约30-60min，始终保持溶液温度在5-10℃；滴加完后将上述溶液滴入到氯化锌(42.6g,31.25mmol)，浓盐酸(13mL)，水(17mL)的混合溶液中，滴加时保持温度0-10℃，滴完常温反应2-4h；反应完后，减压抽滤，用40％的甲醇溶液多次洗涤滤饼，即得产物6.8g，产率为73％。GC-MS：149。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(q,J＝13.6Hz,2H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H),7.56-7.47(m,3H)。
中间体29-2的合成：
称取6，7-二甲氧基-2-羟基-1-萘醛(200mg,0.862mmol)，化合物2(257mg,1.724mmol)，于50mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯20mL，加热溶解溶解后加入DABCO(97mg,0.862mmol)，80℃下加热回流12h，溶液变为橙色，抽滤并用乙酸乙酯洗涤即得产物150mg，产率为44％。
中间体29-3的合成：
称取化合物8(43.57mg，0.120mmol)于50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液5ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(9.08mg，0.240mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min至溶液澄清；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物29的合成：
将上述所得的化合物溶于50ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(78mg，1.2mmol)，加入6N的HCl溶液2ml，50℃条件下反应2h后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝4：1)，得到白色产物14mg。
30、trans-(2RS,3RS)-8，9-二甲氧基-3-(2，4-二氯苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺(化合物-30)
Figure BDA0000835316630000491
中间体30-1的合成：
称取6，7-二甲氧基-2-羟基-1-萘醛(200mg,0.862mmol)，化合物12-1(374mg,1.724mmol)，于50mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯20mL，加热溶解溶解后加入DABCO(97mg,0.862mmol)，80℃下加热回流12h，溶液变为橙色，抽滤并用乙酸乙酯洗涤即得产物150mg，产率为44％。
中间体30-2的合成：
称取化合物30-1(52mg，0.120mmol)于50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入THF/CH3OH(10:1)的混合液5ml，将固体溶解，分批向溶液中加入硼氢化钠(9.08mg，0.240mmol)，瓶口加上干燥管，常温常压的条件下，反应20min至溶液澄清；反应完全后，反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，直接用于下一步反应。
化合物30的合成：
将上述所得的化合物溶于50ml的乙醇溶液中，加入Zn粉(78mg，1.2mmol)，加入6N的HCl溶液2ml，50℃条件下反应2h后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:EA＝4：1)，得到白色产物16mg。LC-MS:404.05(M+1)+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.10(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),5.09(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.47(q,J＝7.6Hz,1H),3.27(q,J＝7.2Hz,1H),2.87(q,J＝9.2Hz,1H)。
实施例31.本发明化合物的DPP4抑制活性
发明人通过以下实验在酶水平检测了本发明化合物对DPP4的抑制活性：
酶水平活性评价：
名称:DPP4(二肽基肽酶4)；别名:CD26；ADABP；ADCP2；DPPIV；TP103；英文全称:dipeptidyl-peptidase 4(CD26,adenosine deaminase complexing protein。
筛选方法:
方法名称:DPP4活性测定，荧光。
仪器：酶标仪,Envision(PerkinElmer,USA)。
材料：人源DPP4，本实验利用杆状病毒表达***在昆虫细胞中表达得到。底物为Gly-Pro-AMC。
过程：
DPP4可特异性水解底物Gly-Pro-AMC生成产物AMC，AMC经355nm的紫外光激发产生460nm的发射光，动态测量单位时间内460nm波长处荧光值线性变化，计算得到DPP4活性。实验采用MERK-0431作为对照化合物。
样品处理：
样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
数据处理及结果说明:
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率大于50％，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟合得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4，拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。
活性数据结果显示本发明化合物对DPP-4的抑制IC50值达到nM级别，约为50nM左右，与对照化合物相当；而其中有些化合物甚至能够达到10nM以下的水平(见下表)。
活性数据：化合物对DPP-4的抑制IC50值
Figure BDA0000835316630000511
Figure BDA0000835316630000521
因此，酶水平的活性评价显示本发明化合物的活性能够达到，甚至优于已有的药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

1.式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学活性异构体，其特征在于，所述化合物是通式(II)所示化合物：
Figure FDA0002754456280000011
其中，
X选自O、S、NH；
A是带有1～5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰基、羟基、C1～6烷基或被卤素取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基或被卤素取代的C1～6烷氧基；
R4独立选自H、羟基、F、氰基；
R5为卤素、氰基、羟基、巯基、C1～6烷基或含1～5个F原子C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～10烷基甲酰氧基、C1～3烷氧基甲氧基、COOH、C1～6烷氧基甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-***啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、C1～6烷硫基或含1～5个F原子C1～6烷硫基、C1～6烷基亚磺酰基、C1～6烷基磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内胺基、N-丁磺酰内胺基、4-***啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3,3-二氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基，q＝1～4。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学活性异构体，其特征在于，所述被卤素取代的C1～6烷基是被F取代的C1～6烷基；
所述被卤素取代的C1～6烷氧基是被F取代的C1～6烷氧基。
3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学活性异构体，其特征在于，所述被F取代的C1～6烷基是被1～5个F取代的C1～6烷基；
所述被F取代的C1～6烷氧基是被1～5个F取代的C1～6烷氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学活性异构体，其特征在于，所述化合物是通式(II)所示化合物：
Figure FDA0002754456280000012
其中，
X选自O、S、NH；
A是带有1～5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰基、羟基、C1～6烷基或被卤素取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基或被卤素取代的C1～6烷氧基；
R4独立选自H、羟基、F、氰基；
R5为卤素、氰基、羟基、巯基、C1～6烷基或含1～5个F原子C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～3烷氧基甲氧基、COOH、C1～6烷氧基甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-***啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、C1～6烷硫基或含1～5个F原子C1～6烷硫基、C1～6烷基亚磺酰基、C1～6烷基磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内胺基、N-丁磺酰内胺基、4-***啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3,3-二氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基，q＝1～4。
5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学活性异构体，其特征在于，所述被卤素取代的C1～6烷基是被F取代的C1～6烷基；
所述被卤素取代的C1～6烷氧基是被F取代的C1～6烷氧基。
6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学活性异构体，其特征在于，所述被F取代的C1～6烷基是被1～5个F取代的C1～6烷基；
所述被F取代的C1～6烷氧基是被1～5个F取代的C1～6烷氧基。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学活性异构体，其特征在于，所述化合物是通式(III)所示化合物：
Figure FDA0002754456280000021
其中，
X选自O、S、NH；
R4独立选自H、羟基；
R6、R7为独立选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1～2烷氧基、C1～2烷基甲酰氧基、C1～3烷氧基甲氧基、COOH、C1～2烷氧基甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-***啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内胺基、N-丁磺酰内胺基、4-***啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3,3-二氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基；
R8、R9和R10独立选自Cl、F、氰基。
8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学活性异构体，其特征在于，所述化合物是通式(III)所示化合物：
Figure FDA0002754456280000022
其中，
X选自O、S、NH；
R4独立选自H、羟基；
R6、R7为独立选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1～2烷氧基、C1～3烷氧基甲氧基、COOH、C1～2烷氧基甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-***啉甲酰基、1-哌嗪甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰内胺基、N-丁磺酰内胺基、4-***啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3,3-二氟四氢吡咯基、2-氨基甲酰基哌啶基、3-吡唑氨基；
R8、R9和R10独立选自Cl、F、氰基。
9.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐或光学活性异构体：
Figure FDA0002754456280000031
Figure FDA0002754456280000041
10.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐或光学活性异构体：
Figure FDA0002754456280000042
Figure FDA0002754456280000051
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是适于口服的剂型。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂或粉剂。
14.权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制DPP-4的药物。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述药物是治疗或预防二肽基肽酶-4(DPP-4)相关疾病的药物。
16.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述药物是利尿剂。
17.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述药物是治疗和预防炎症的药物。
18.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述二肽基肽酶-4(DPP-4)相关的疾病是糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖或代谢综合征。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述糖尿病是非胰岛素依赖的2-型糖尿病。
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Application publication date: 20160511

Assignee: Shandong hundred polar long Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: East China University of Science and Technology|Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

Contract record no.: 2018310000009

Denomination of invention: Benzo-hexatomic ring derivative used as DPP-4 inhibitor and application of benzo-hexatomic ring derivative

License type: Exclusive License

Record date: 20180307

GR01 Patent grant
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