CN103012350B - 苯并吡喃类手性化合物的合成方法 - Google Patents
苯并吡喃类手性化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103012350B CN103012350B CN201210525326.7A CN201210525326A CN103012350B CN 103012350 B CN103012350 B CN 103012350B CN 201210525326 A CN201210525326 A CN 201210525326A CN 103012350 B CN103012350 B CN 103012350B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- chromene
- trifluoromethyl
- formula
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- -1 benzoic acid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 16
- HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M potassium;sulfooxy sulfate Chemical compound [K+].OS(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000015177 dried meat Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 abstract 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 abstract 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 69
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 0 *[C@]1OC2=C*(*)C=CC=C2C=C1C=O Chemical compound *[C@]1OC2=C*(*)C=CC=C2C=C1C=O 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- XUQMZWOYJJZSGD-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound FC([C@@H]1OC2=CC=CC=C2C=C1C=O)(F)F XUQMZWOYJJZSGD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- QSLSQLYQCKEGMS-SECBINFHSA-N (2R)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC([C@@H]1OC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)O)(F)F QSLSQLYQCKEGMS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- OXIOEYQBINWJJM-JTQLQIEISA-N (2S)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C=C([C@H](OC2=CC=1)C(F)(F)F)C=O OXIOEYQBINWJJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNKMHABLMGIIFX-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde;methane Chemical class C.O=CC1=CC=CC=C1 YNKMHABLMGIIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- BDGYUXJRSNCKMT-LLVKDONJSA-N (2R)-6-bromo-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C=C([C@@H](OC2=C(C=1)C)C(F)(F)F)C=O BDGYUXJRSNCKMT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- ILHUJLLYTPMLPK-SNVBAGLBSA-N (2R)-6-bromo-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(=CC2=C1O[C@H](C(=C2)C(=O)O)C(F)(F)F)Br ILHUJLLYTPMLPK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical class ClC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OODLETPYKNYFPC-VIFPVBQESA-N (2s)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 OODLETPYKNYFPC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- UIFVCPMLQXKEEU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzaldehyde Chemical class CC1=CC=CC(C=O)=C1C UIFVCPMLQXKEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIMRXUUILBNOZ-SNVBAGLBSA-N (2R)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=C(C2=C1C=C([C@@H](O2)C(F)(F)F)C=O)Cl)Cl GFIMRXUUILBNOZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OXIOEYQBINWJJM-SNVBAGLBSA-N (2R)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C=C([C@@H](OC2=CC=1)C(F)(F)F)C=O OXIOEYQBINWJJM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OODLETPYKNYFPC-SECBINFHSA-N (2R)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=Cc2cc(Br)ccc2O[C@H]1C(F)(F)F OODLETPYKNYFPC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GFIMRXUUILBNOZ-JTQLQIEISA-N (2S)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C=C2C=C([C@H](OC2=C(C=1)Cl)C(F)(F)F)C=O GFIMRXUUILBNOZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BDGYUXJRSNCKMT-NSHDSACASA-N (2S)-6-bromo-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=C2O[C@@H](C(C=O)=CC2=CC(Br)=C1)C(F)(F)F BDGYUXJRSNCKMT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ILHUJLLYTPMLPK-JTQLQIEISA-N (2S)-6-bromo-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C2C=C([C@H](OC2=C(C1)C)C(F)(F)F)C(=O)O ILHUJLLYTPMLPK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KFMMSNYBUGWUFK-JTQLQIEISA-N (2S)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C=C2C=C([C@H](OC2=CC=1)C(F)(F)F)C=O KFMMSNYBUGWUFK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CRHAXIRNYGHVOU-NSHDSACASA-N (2S)-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=C2C=C([C@H](OC2=CC=1)C(F)(F)F)C=O CRHAXIRNYGHVOU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SCHXYARCWXHADN-ZDUSSCGKSA-N (2S)-7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C=C2C=C([C@H](OC2=C1)C(F)(F)F)C=O)Cl SCHXYARCWXHADN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZFKBWSREWJOSSJ-SECBINFHSA-N (2r)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2O[C@@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VEENGDJNDWZTOU-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 VEENGDJNDWZTOU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CAQAACVIDLCMLM-JTQLQIEISA-N (2s)-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 CAQAACVIDLCMLM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QGCKNIAMHUUUDI-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Cl)=C2 QGCKNIAMHUUUDI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- JIQYFNLCBOEBSG-UHFFFAOYSA-N CCCCC1(C(=CC2=C(O1)C=CC(=C2)Cl)C(=O)O)C(F)(F)F Chemical group CCCCC1(C(=CC2=C(O1)C=CC(=C2)Cl)C(=O)O)C(F)(F)F JIQYFNLCBOEBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NONBXOPYDWLZGR-JTQLQIEISA-N Cc1cc(Cl)cc2c1O[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C2 Chemical compound Cc1cc(Cl)cc2c1O[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C2 NONBXOPYDWLZGR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000033912 thigmotaxis Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种苯并吡喃类手性化合物的合成方法，该方法为：在有机溶剂和化学添加物的环境中，在手性催化剂作用下，具有式Ⅰ结构的化合物与具有式Ⅱ结构的化合物发生缩合反应生成III结构的化合物，对具有式III结构的化合物进行氧化，即得目标苯并吡喃类手性化合物V；所述化学添加物为苯甲酸或取代苯甲酸类化合物，所述手性催化剂为二苯基脯氨硅酯类或二奈基脯氨硅酯类化合物剂；发明所述的苯并吡喃类手性化合物的合成方法，能够在温和条件下，使用较廉价的原料，高产率地合成苯并吡喃类手性化合物衍生物，该衍生物光学纯度高、原料易得，且有利于大规模的生产应用。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体是涉及一种苯并吡喃类手性化合物及其衍生物的合成方法。
背景技术
手性是生命过程的基本特征，构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。人们使用的药物绝大多数都有手性，被称为手性药物，这些手性药物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性药物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。
手性药物一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法来获取，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段。通过不对称反应立体定向合成其中一个对映体是获得手性药物最直接的方法。手性源合成是以天然手性物质为原料，经构型保持或构型转化等化学反应合成新的手性物质。在手性源合成中，所有的合成转变都必须是高度选择性的，通过这些反应最终将手性源分子转变成目标手性分子。碳水化合物、有机酸、氨基酸,菇类化合及生物碱是非常有用的手性合成起始原料，并可用于复杂分子的全合成中。
现有苯并吡喃类手性化合物，一般通过手性胺诱导结晶或者利用手性柱拆分获得。利用手性胺诱导结晶的方法，产率一般比较低，手性拆分剂的价格昂贵。而利用手性柱拆分，价格十分昂贵，不利于大规模应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯并吡喃类手性化合物（包括S构型和R构型）的合成方法。
具体技术方案如下：
一种苯并吡喃类手性化合物的合成方法，在有机溶剂和化学添加物的环境中，手性催化剂作用下，具有式Ⅰ结构的化合物与具有式Ⅱ结构的化合物发生缩合反应生成具有式III结构的化合物，对具有式III结构的化合物进行氧化，即得目标苯并吡喃类手性化合物V；所述化学添加物为苯甲酸或取代苯甲酸类化合物；所述手性催化剂为二苯基脯氨硅酯类或二奈基脯氨硅酯类化合物；所述具有式Ⅰ、Ⅱ、III、Ⅴ结构的化合物如下：
其中：
R1一个或多个选自：
1）C1~C10烷基；
2）C1~C10氘代烷基；
3）芳基；
4）C1~C10芳烷基；
5）C3~C8环烷基；
6）杂环基；
7）C3~C8卤代环烷基；
8）卤素；
9）C1~C10卤代烷基；
10）卤代芳基；
11）C1～C10卤代芳烷基；
R2选自：
1）C1~C10烷基；
2）芳基；
3）C1~C10芳烷基；
4）C3~C8环烷基；
5）杂环基；
6）C3~C8卤代环烷基；
7）C1~C10卤代烷基；
8）卤代芳基；
9）C1~C10卤代芳烷基。
在其中一些实施例中，所述R1为卤素、C1~C10烷基、C1~C10氘代烷基，R2为C1~C10卤代烷基。
在其中一些实施例中，所述手性催化剂是二苯基脯氨硅酯类化合物；所述化学添加物为取代苯甲酸类化合物。
在其中一些实施例中，所述手性催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷；所述化学添加物为对硝基苯甲酸或邻硝基苯甲酸。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为氯仿、甲苯、异丙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或乙腈。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿。
在其中一些实施例中，所述缩合反应在温度为20-100℃的条件下进行；反应时间为8h-48h。
在其中一些实施例中，所述缩合反应在温度为20-35℃的条件下进行。
在其中一些实施例中，所述式Ⅰ结构的化合物与式Ⅱ结构的化合物的摩尔比为1:2-3；所述手性催化剂与式Ⅰ结构的化合物的摩尔比为1:4-6；所述化学添加物与手性催化剂的摩尔比为1-2:1。
在其中一些实施例中，所述式Ⅰ结构的化合物与式Ⅱ结构的化合物的摩尔比为1:2；所述手性催化剂与式Ⅰ结构的化合物的摩尔比为1:5；所述化学添加物与手性催化剂的摩尔比为1:1。
本发明所述的苯并吡喃类手性化合物的合成方法，具有如下优点：能够在温和条件下，使用较廉价的原料，高产率地合成苯并吡喃类手性化合物衍生物，该衍生物光学纯度高、原料易得，且有利于大规模的生产应用。
具体实施方式
通过下述具体实施例进一步理解本发明。
实施例1
(S)-7-叔丁基-6-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(S)-7-叔丁基-6-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
具体步骤如下：
步骤1：(S)-7-叔丁基-6-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物4-叔丁基-5-氯-2-羟基苯甲醛（1.0g,4.7mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.16g,9.4mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷（0.31g,0.94mmol）,化学添加物对硝基苯甲酸（0.16g，0.94mmol）混合在50mL乙酸乙酯中。该反应液在25℃搅拌24小时，反应结束后，柱层析得产物(S)-7-叔丁基-6-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.35g(收率为90%)。
(S)-7-叔丁基-6-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-醛
(S)-7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifLuoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ9.67(s,1H),7.47(s,1H)，7.29(s,1H),7.10(s,1H),5.74(m,1H),1.49(s,9H)
步骤2：(S)-7-叔丁基-6-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.35g,4.2mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(3.0g,5.0mmol)混合在30mL的DMF中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(S)-7-叔丁基-6-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.98g(收率为70%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92%。
(S)-7-叔丁基-6-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.78(s,1H),7.25(s,1H)，7.09(s,1H),5.72(m,1H),1.49(s,9H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:334(M-1)
实施例2
(S)-6-氯-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(S)-6-氯-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
具体步骤如下：
步骤1:(S)-6-氯-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物3-氯-6-羟基-2，4-氘代二甲基苯甲醛（1.0g,5.2mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.3g,10.4mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.34g,1.04mmol)，化学添加物对硝基苯甲酸(0.34g，2.08mmol)混合在50mL氯仿中。该反应液在25℃搅拌48小时，反应结束后，柱层析得产物(S)-6-氯-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.2g(收率为80%)。
(S)-6-氯-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-醛
(S)-6-chloro-5,7-(dimethyl-D6)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ9.73(s,1H),8.34(s,1H)，7.02(s,1H),5.99(m,1H)
步骤2：(S)-6-氯-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.2g,4.0mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(2.7g,4.4mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(S)-6-氯-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.81g(收率为65%)。
经过手性AD柱分析，其EE值高于90%。
(S)-6-氯-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-6-chloro-5,7-(dimethyl-D6)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ8.09(s,1H),6.81(s,1H),5.68(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:312(M–1)
实施例3
(S)-6-溴-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(S)-6-溴-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
具体步骤如下：
步骤1：(S)-6-溴-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物3-溴-6-羟基-2，4-氘代二甲基苯甲醛（1.0g,4.3mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.1g,8.6mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.28g,0.86mmol)，化学添加物邻硝基苯甲酸(0.14g，0.86mmol)混合在50mL氯仿.该反应液在25℃搅拌24小时，反应结束后，柱层析得产物(S)-6-溴-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.2g(收率为80%)。
(S)-6-溴-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-醛
(S)-6-bromo-5,7-(dimethyl-D6)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ9.73(s,1H),8.35(s,1H)，7.03(s,1H),5.99(m,1H)
步骤2：(S)-6-溴-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.2g,3.5mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(2.7g,4.2mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(S)-6-溴-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.87g(收率为70%)。
经过手性AD柱分析，其EE值高于90%。
(S)-6-溴-5,7-氘代二甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-6-bromo-5,7-(dimethyl-D6)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ8.09(s,1H),6.81(s,1H),5.68(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:356(M-1)
实施例4
(S)-6-氯-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(S)-6-氯-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
步骤1：(S)-6-氯-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物5-氯-2-羟基-4氘代甲基苯甲醛（1.0g,5.7mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.4g,11.4mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.36g,1.1mmol),化学添加物邻硝基苯甲酸(0.18g，1.1mmol)混合在50mL乙酸乙酯中。该反应液在25℃搅拌24小时，反应结束后，柱层析得产物(S)-6-氯-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-醛的合成（结构如下）1.3g(收率为80%)。
(S)-6-氯-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-醛的合成
(S)-6-chloro-8-(methyl-D3)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ9.68(s,1H),8.47(s,1H)，7.38(s,1H),7.29(s,1H)，5.99(m,1H)
步骤2：(S)-6-氯-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.3g,4.6mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(3.4g,5.5mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(S)-6-氯-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.96g(收率为70%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于90%。
(S)-6-氯-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-6-chloro-8-(methyl-D3)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.79(s,1H),7.21(s,1H),7.11(s,1H)，5.68(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:295(M–1)
实施例5
(S)-6-溴-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(S)-6-溴-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
步骤1：(S)-6-溴-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物5-溴-2-羟基-4氘代甲基苯甲醛（1.0g,4.6mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.1g,9.2mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.30g,0.92mmol),化学添加物对硝基苯甲酸(0.15g，0.92mmol)混合在50mL乙酸乙酯中，该反应液在25℃搅拌24小时，反应结束后，柱层析得产物(S)-6-溴-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.2g(收率为80%)。
(S)-6-溴-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-醛
(S)-6-bromo-8-(methyl-D3)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ9.68(s,1H),8.47(s,1H)，7.38(s,1H),7.29(s,1H)，5.99(m,1H)
步骤2：(S)-6-溴-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.2g,3.7mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(2.7g,4.4mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(S)-6-溴-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.82g(收率为65%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于90%。
(S)-6-溴-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-6-bromo-8-(methyl-D3)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.79(s,1H),7.21(s,1H),7.11(s,1H)，5.68(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:339(M-1)
实施例6
(S)-8-氯-6-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(S)-8-氯-6-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
步骤1：(s)-8-氯-6-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物3-氯-2-羟基-5-氘代甲基苯甲醛（1.0g,5.7mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.4g,11.4mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.36g,1.1mmol),化学添加物对硝基苯甲酸(0.18g，1.1mmol)混合在50mL乙酸乙酯中，该反应液在25℃搅拌24小时，反应结束后，柱层析得产物(s)-8-氯-6-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）0.96g(收率为60%)。
(s)-8-氯-6-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛
(S)-8-chloro-(6-methyl-D3)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
MS(MM-ES+APCI),m/z:279(M-1)
步骤2.：(S)-8-氯-6-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（0.96g,3.4mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(2.5g,4.0mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(s)-8-氯-6-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.5g(收率为50%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于90%。
(s)-8-氯-6-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸
(s)-8-chloro-(6-methyl-D3)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,DMSO),δ7.83(s,1H),7.34(s,1H),7.27(s,1H)，6.04(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:295(M–1)
实施例7
(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
步骤1：(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物5-甲基水杨醛（1.0g,7.4mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.8g,14.8mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.49g,1.5mmol),化学添加物对硝基苯甲酸(0.25g，1.5mmol)混合在50mL乙酸乙酯中，该反应液在25℃搅拌48小时，反应结束后，柱层析得产物(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.5g(收率为85%)。
(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛
(S)-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
MS(MM-ES+APCI),m/z:241(M–1)
步骤2：(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.5g,6.2mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(4.6g,7.4mmol)混合在DMF（40mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(s)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）1.0g(收率为65%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92%。
(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,DMSO),δ7.80(s,1H),7.28(s,1H),7.19(d,1H)，6.91(d,1H),5.86(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:257(M–1)
实施例8
(S)-6-氯-8-甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(S)-6-氯-8-甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
步骤1：(S)-6-氯-8-甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物5-氯-2-甲基水杨醛（1.0g,5.8mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.44g,11.6mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.39g,1.2mmol),化学添加物邻硝基苯甲酸(0.20g，1.2mmol)混合在50mL乙酸乙酯中。该反应液在25℃搅拌24小时，反应结束后，柱层析得产物(s)-6-氯-8-甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.3g(收率为80%)。
(S)-6-氯-8-甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-醛
(S)-6-bromo-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ9.68(s,1H),7.50(s,1H),7.28(s,1H)，7.03(s,1H),5.82(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:276(M–1)
步骤2：(S)-6-氯-8-甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.3g,4.7mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(3.5g,5.6mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(S)-6-氯-8-甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.96g(收率为70%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92%。
(S)-6-氯-8-甲基-2-（三氟甲基）-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-6-bromo-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.81(s,1H),7.25(s,1H),6.99(s,1H)，5.81(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:292(M-1)
实施例9
(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途经如下：
步骤1：(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物5-氯水杨醛（1.0g,6.37mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.6g,12.7mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.41g,1.27mmol),化学添加物对硝基苯甲酸(0.21g，1.27mmol)混合在50mL乙酸乙酯中，该反应液在25℃搅拌24小时，反应结束后，柱层析得产物(s)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.3g(收率为75%)。
(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛
(S)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
MS(MM-ES+APCI),m/z:262(M-1)
步骤2：(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.3g,4.9mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(3.6g,5.9mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.68g(收率为50%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92%。
(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,DMSO),δ7.87(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,1H)，7.06(d,1H),5.97(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:278(M–1)
实施例10
(S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
步骤1：(s)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物3，5-二氯水杨醛（1.0g,5.23mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.3g,10.4mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.34g,1.04mmol),化学添加物邻硝基苯甲酸(0.17g，1.04mmol)混合在50mL氯仿中。该反应液在25℃搅拌8小时，反应结束后，柱层析得产物(s)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.0g(收率为65%).
(S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛
(S)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
MS(MM-ES+APCI),m/z:296(M–1)
步骤2：(s)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.0g,3.4mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(2.5g,4.0mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.48g(收率为45%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92%。
(S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,DMSO),δ7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H)，6.18(m,1H),
MS(MM-ES+APCI),m/z:312(M–1)
实施例11
(S)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(S)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
步骤1：(S)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物5-溴水杨醛（1.0g,5.0mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.2g,10.0mmol），手性催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.33g,1.0mmol),化学添加物邻硝基苯甲酸(0.17g，1.0mmol)混合在50mL乙酸乙酯中。该反应液在25℃搅拌24小时，反应结束后，柱层析得产物(S)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.0g(收率为70%)。
(S)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛
(S)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
MS(MM-ES+APCI),m/z:306(M–1)
步骤2：(s)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.0g,3.3mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(2.4g,3.9mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(S)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.43g(收率为40%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92%。
(S)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸
(S)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,DMSO),δ7.87(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,1H)，7.06(d,1H),5.99(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:322(M-1)
实施例12
(R)-6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(R)-6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
步骤1：(R)-6-溴-8-甲基--2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛（1.12g,5.23mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.3g,10.4mmol），手性催化剂(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.34g,1.04mmol),化学添加物对硝基苯甲酸(0.17g，1.04mmol)混合在50mL氯仿中，该反应液在25℃搅拌24小时，反应结束后，柱层析得产物(R)-6-溴-8-甲基--2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.3g(收率为77%)。
(R)-6-溴-8-甲基--2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛
(R)-6-bromo-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
1HNMR(400MHz,DMSO),δ9.68(s,1H),7.99(s,1H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),6.06(m,1H),2.18(s,3H),
MS(MM-ES+APCI),m/z:320(M-1)
步骤2：(R)-6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.09g,3.4mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(2.5g,4.0mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(R)-6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.48g(收率为45%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于87.5%。
(R)-6-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(R)-6-bromo-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,DMSO),δ13.40(s,1H),7.83(s,1H),7.58(s,1H),7.48(s,1H)，5.99(m,1H),2.17(s,3H),
MS(MM-ES+APCI),m/z:336(M–1)
实施例13
(R)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(R)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途经如下：
步骤1：(R)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物3，5-二氯水杨醛（1.0g,5.23mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.3g,10.4mmol），手性催化剂(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.34g,1.04mmol),化学添加物对硝基苯甲酸(0.17g，1.04mmol)混合在50mL乙酸乙酯中室温搅拌24h，反应结束后，柱层析得产物(R)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）0.9g(收率为58%)。
(R)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛
(R)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
MS(MM-ES+APCI),m/z:296(M–1)
步骤2：(R)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.0g,3.4mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(2.5g,4.0mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(R)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.48g(收率为45%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92%。
(R)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸
(R)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,DMSO),δ7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H)，6.18(m,1H),
MS(MM-ES+APCI),m/z:312(M–1)
实施例14
(R)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(R)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途经如下：
步骤1：(R)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛的合成
将具有式Ⅰ结构的化合物5-溴水杨醛（1.0g,5.0mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.2g,10.0mmol），手性催化剂(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.33g,1.0mmol),化学添加物对硝基苯甲酸(0.17g，1.0mmol)混合在50mL乙酸乙酯中室温搅拌48h，反应结束后，柱层析得产物(R)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）1.0g(收率为70%)。
(R)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-醛
(R)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
1HNMR(400MHz,DMSO),δ9.69(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7.62(d,1H),7.02(d,1H),6.03(m,1H),
MS(MM-ES+APCI),m/z:306(M–1)
步骤2.(R)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（1.0g,3.3mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(2.4g,3.9mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(R)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.43g(收率为40%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于85%。
(R)-6-溴-2-(三氟甲基)-2H--2H-苯并吡喃-3-羧酸
(R)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,DMSO),δ7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.54(d,1H)，7.02(d,1H),5.99(m,1H)
MS(MM-ES+APCI),m/z:322(M-1)
实施例15
(R)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
(R)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成途径如下：
步骤1：(R)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-醛的合成
(R)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-醛的合成途经如下：
将具有式Ⅰ结构的化合物水杨醛（0.61g,5.0mmol）,具有式Ⅱ结构的化合物4,4,4-三氟丁-2-烯醛（1.2g,10.0mmol），手性催化剂(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.33g,1.0mmol),化学添加物对硝基苯甲酸(0.17g，1.0mmol)混合在50mL乙酸乙酯中室温搅拌48h，反应结束后，柱层析得产物(R)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-醛（结构如下）0.8g(收率为70%)。
(R)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-醛
(R)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carbaldehyde
MS(MM-ES+APCI),m/z:227(M-1)
步骤2：(R)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将上述产物（0.75g,3.3mmol）与过一硫酸氢钾复合盐(2.4g,3.9mmol)混合在DMF（30mL）中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(R)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸（结构如下）0.32g(收率为40%)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92%。
(R)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(R)-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid
1HNMR(400MHz,DMSO),δ7.86(s,1H),7.48(d,1H),7.38(t,1H),7.05(m,2H),5.91(m,1H),
MS(MM-ES+APCI),m/z:243(M–1)
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.一种苯并吡喃类手性化合物的合成方法，其特征是，在有机溶剂和化学添加物的环境中，手性催化剂作用下，具有式Ⅰ结构的化合物与具有式Ⅱ结构的化合物发生缩合反应生成具有式III结构的化合物，对具有式III结构的化合物进行氧化，即得目标苯并吡喃类手性化合物V；所述化学添加物为苯甲酸或取代苯甲酸类化合物；所述手性催化剂为二苯基脯氨硅酯类或二奈基脯氨硅酯类化合物；所述具有式Ⅰ、Ⅱ、III、Ⅴ结构的化合物如下：
其中：
R1一个或多个选自：
1)C1～C10烷基；
2)C1～C10氘代烷基；
3)卤素；
R2选自：
三氟甲基；
所述有机溶剂为乙酸乙酯或氯仿；
所述式Ⅰ结构的化合物与式Ⅱ结构的化合物的摩尔比为1:2-3；所述手性催化剂与式Ⅰ结构的化合物的摩尔比为1:4-6；所述化学添加物与手性催化剂的摩尔比为1-2:1；
所述氧化的方法为：将具有式III结构的化合物与过一硫酸氢钾复合盐混合在DMF溶液中反应，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，即可。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述手性催化剂是二苯基脯氨硅酯类化合物；所述化学添加物为取代苯甲酸类化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述手性催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷；所述化学添加物为对硝基苯甲酸或邻硝基苯甲酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述缩合反应在温度为20-100℃的条件下进行；反应时间为8h-48h。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征是，所述缩合反应在温度为20-35℃的条件下进行。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述式Ⅰ结构的化合物与式Ⅱ结构的化合物的摩尔比为1:2；所述手性催化剂与式Ⅰ结构的化合物的摩尔比为1:5；所述化学添加物与手性催化剂的摩尔比为1:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210525326.7A CN103012350B (zh) | 2012-12-07 | 2012-12-07 | 苯并吡喃类手性化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210525326.7A CN103012350B (zh) | 2012-12-07 | 2012-12-07 | 苯并吡喃类手性化合物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103012350A CN103012350A (zh) | 2013-04-03 |
| CN103012350B true CN103012350B (zh) | 2015-02-04 |
Family
ID=47961507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210525326.7A Active CN103012350B (zh) | 2012-12-07 | 2012-12-07 | 苯并吡喃类手性化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103012350B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3400218A4 (en) * | 2016-01-08 | 2019-09-18 | Euclises Pharmaceuticals, Inc. | COMBINATION OF A CHROMENE COMPOUND AND A SECOND ACTIVE AGENT |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102757417B (zh) * | 2012-06-18 | 2014-09-24 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 氘代苯并吡喃类化合物及其应用 |
| AU2015206528B2 (en) * | 2014-01-14 | 2019-04-18 | Euclises Pharmaceuticals, Inc. | NO-releasing nitrooxy-chromene conjugates |
| BR112021013520B1 (pt) | 2019-01-22 | 2023-11-14 | Askat Inc | Método de transformação assimétrica de enriquecimento de um isômero desejado de um ácido 2-trifluorometil-2h-cromeno-3-carboxílico substituído |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6034256A (en) * | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
| CN1520324A (zh) * | 2001-04-25 | 2004-08-11 | 用于治疗癌症的抑制血管形成联合疗法 | |
| WO2004087687A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Chromene derivatives as anti-inflammatory agents |
| CN1768050A (zh) * | 2003-03-31 | 2006-05-03 | 法玛西雅公司 | 用于治疗炎症的苯并吡喃化合物 |
| CN102757417A (zh) * | 2012-06-18 | 2012-10-31 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 氘代苯并吡喃类化合物及其应用 |
-
2012
- 2012-12-07 CN CN201210525326.7A patent/CN103012350B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6034256A (en) * | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
| CN1520324A (zh) * | 2001-04-25 | 2004-08-11 | 用于治疗癌症的抑制血管形成联合疗法 | |
| WO2004087687A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Chromene derivatives as anti-inflammatory agents |
| CN1768050A (zh) * | 2003-03-31 | 2006-05-03 | 法玛西雅公司 | 用于治疗炎症的苯并吡喃化合物 |
| CN102757417A (zh) * | 2012-06-18 | 2012-10-31 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 氘代苯并吡喃类化合物及其应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| An Efficient New Route to Dihydropyranobenzimidazole Inhibitors of HCV Replication;Matthew A. Parker等;《molecules》;20101230;第16卷;第285页16-35行 * |
| Organocatalytic synthesis of chiral benzopyrans;Thavendran Govender等;《Tetrahedron: Asymmetry》;20060725;第17卷;第1765页表2和表3 * |
| Sunden,Henrik等.Catalytic enantioselective domino oxa-Michael/aldol condensations:asymmetric synthesis of benzopyran derivatives.《Chemistry- A European Journal》.2007,第13卷(第2期), * |
| The novel benzopyran class of selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Part 2: The second clinical candidate having a shorter and favorable human half-life;Jane L.Wang等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20100724;第20卷;第7159-7163页 * |
| The novel benzopyran class of selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Part III: The three microdose candidates;Jane L.Wang;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20100723;第20卷;第7164-7168页 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3400218A4 (en) * | 2016-01-08 | 2019-09-18 | Euclises Pharmaceuticals, Inc. | COMBINATION OF A CHROMENE COMPOUND AND A SECOND ACTIVE AGENT |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103012350A (zh) | 2013-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106478641A (zh) | 瑞博西尼中间体的新合成方法 | |
| CN103012350B (zh) | 苯并吡喃类手性化合物的合成方法 | |
| CN102659662A (zh) | 3-r-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN102267994B (zh) | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 | |
| CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| CN104788333A (zh) | 2-取代-9,10-蒽醌类化合物、制备方法及其用途 | |
| CN107118215B (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| CN105026370B (zh) | 取代的吡咯烷‑2‑甲酰胺的不对称合成 | |
| CN105837493A (zh) | 尼达尼布的合成方法及其中间体 | |
| CN112154140B (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 | |
| CN109574906A (zh) | 一种3,3’-二吲哚基乙酸酯的制备方法 | |
| CN102627653A (zh) | 盐酸伊立替康的制备方法 | |
| CN104311485A (zh) | 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法 | |
| CN114057625B (zh) | 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN104130146B (zh) | (4s)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法 | |
| CN107573336B (zh) | 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN105732631A (zh) | N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法 | |
| CN103373956B (zh) | 一种制备丁酸氯维地平的方法 | |
| CN108299291B (zh) | 酰基化喹啉或异喹啉衍生物的合成方法 | |
| Ikai et al. | Synthesis of polysaccharide derivatives bearing bromobenzoate pendants for use as chiral auxiliaries | |
| WO2015012271A1 (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
| CN104163769A (zh) | 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法 | |
| CN102180841B (zh) | 2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物及其合成方法 | |
| CN116217611B (zh) | 一种环丁酮衍生物及制备方法、用途 | |
| CN108822060B (zh) | 一种3-芳基取代氧杂环丁烷及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231129 Address after: Room 801, Building 15, No. 188 Kaiyuan Avenue, Huangpu District, Guangzhou City, Guangdong Province, 510700 Patentee after: Anyanda Pharmaceutical Technology (Guangzhou) Co.,Ltd. Address before: 510530 No. 190 Kaiyuan Avenue, Guangzhou Science City, Guangzhou, Guangdong Province Patentee before: GUANGZHOU INSTITUTES OF BIOMEDICINE AND HEALTH, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES |