CN102641252B - 盐酸特比萘芬固体分散体及其片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸特比萘芬固体分散体，由盐酸特比萘芬与载体材料组成，其中，盐酸特比萘芬与载体材料的重量比为1:2～1:15。本发明还涉及采用该盐酸特比萘芬固体分散体制成的片剂。与现有技术相比，本发明涉及的盐酸特比萘芬片剂具有如下优点：（1）提高了盐酸特比萘芬制剂的体外溶出度；（2）改善了盐酸特比萘芬口服吸收差、生物利用度低的不足；（3）掩盖盐酸特比萘芬的不良气味和刺激性；（4）降低每单位制剂中活性成分用量的同时保持大剂量的药效，减少了药物副作用；（5）制备工艺简单，适合产业化生产。

Description

盐酸特比萘芬固体分散体及其片剂

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸特比萘芬固体分散体及其片剂。

背景技术

根据社会流行病学调查研究表明，真菌感染是一个发病率较高的疾病，而且具有再感染率高的特点。在我国，真菌感染的发病率已达78%，从而推动了抗真菌药物市场的迅猛增长。据中国医药工业信息中心数据库数据显示，在2006～2010年间，国内22城市样本医院抗真菌药品市场年增长率均在20%以上，且逐年攀升；2010年，国内22城市样本医院抗真菌感染药品总体市场份额已达到了12.85亿元，同比2009年的9.64亿元增长了33.3%，预计目前国内抗真菌感染药品总体市场规模已达到50多亿元，其中深部真菌感染药物一直占有60%以上的市场。

盐酸特比萘芬（Terbinafine Hydrochloride）为丙烯胺类广谱抗真菌药，能特异性地干扰真菌固醇的早期生物合成，选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶的活性，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。其适应症包括：（1）由毛癣菌（红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发癣菌和紫色毛癣菌等）、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染。（2）各种癣病（体癣、股癣、手足癣和头癣等）以及由念珠菌（白色念珠菌等）引起的皮肤酵母菌感染。（3）由发霉菌引起的甲癣（甲真菌感染）。

盐酸特比萘芬的化学名为：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺·盐酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，微有特臭，在乙醇中易溶，在水中微溶，在***中几乎不溶。其化学结构式为：

 。

盐酸特比萘芬在体内吸收快且吸收良好（70％），达峰时间约2小时，分布相血浆半衰期约为1.1小时，消除相血浆半衰期约为1.5小时。盐酸特比萘芬主要在肝中代谢，通过n-去甲基或n-氢化以及脂肪烃侧链氢化或芳烃氢化物形成等代谢后水解成二氢二醇结构代谢物而***。局部外用药物时，血中药物浓度很低，不足给药剂量的5％，用高效液相色谱仪仅能检出。

为了达到治疗效果，现有的盐酸特比萘芬片剂中每单位制剂中含有活性成分250mg，由于药物用量大，导致该制剂具有一些副作用。最常见的有胃肠道症状（胀满感、食欲不振、恶心、轻度腹痛及腹泻）或轻型的皮肤反应（皮疹、荨麻疹等），个别严重的皮肤反应病例（如Stevens-Johnson综合性、中毒性表皮坏死松解症）曾见报道，若发生进行性皮疹，则应停药；罕见味觉改变，包括味觉缺失，后者于停药后几周内可恢复。极个别病例发生肝胆功能不全。

另外，盐酸特比萘芬作为一种难溶性化合物，被制成口服固体制剂后在体内的溶出度有限，影响了它的吸收与利用。专利文献CN101548958A公开了一种含有盐酸特比萘芬的分散片，通过将盐酸特比萘芬活性成分与填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂混合制成分散片，提高了活性成分的溶出度，然而口服该制剂后活性成分在体内的吸收不理想。

由此可见，研究开发出一种溶出快、吸收好、安全性高的盐酸特比萘芬固体口服制剂显得尤为迫切。

发明内容

本发明克服了现有技术中的不足，提供一种溶出快、吸收好、安全性高的盐酸特比萘芬固体分散体及其片剂。

本发明的具体技术方案如下：

一种盐酸特比萘芬固体分散体，由盐酸特比萘芬与载体材料组成，其中，盐酸特比萘芬与载体材料的重量比为1:2～1:15。

作为改进，盐酸特比萘芬与载体材料的重量比为1:5～1:10。

所述的载体材料选自聚氧乙烯（40）硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种。

本发明还涉及采用上述盐酸特比萘芬固体分散体制成的片剂，其按重量份数计包含有下列物质：

盐酸特比萘芬固体分散体         241～360

微晶纤维素                      82～93

羧甲基淀粉钠                     8～12

胶态二氧化硅                     2～3

硬脂酸镁                       4～4.5。

与现有技术相比，本发明涉及的盐酸特比萘芬片剂具有如下优点：（1）提高了盐酸特比萘芬制剂的体外溶出度；（2）改善了盐酸特比萘芬口服吸收差、生物利用度低的不足；（3）掩盖盐酸特比萘芬的不良气味和刺激性；（4）降低每单位制剂中活性成分用量的同时保持大剂量的药效，减少了药物副作用；（5）制备工艺简单，适合产业化生产。

附图说明

    图1为人体口服240mg盐酸特比萘芬片后的药时曲线。

具体实施方式

以下结合盐酸特比萘芬固体分散体及其片剂的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思或对本发明作等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1 

盐酸特比萘芬固体分散体的制备

取50g泊洛沙姆188放入适宜容器中，置于65℃-68℃水浴中加热至熔融的液态，加入10g盐酸特比萘芬细粉，于63℃-66℃快速搅拌至混合均匀，静置除去气泡，将混合物摊成薄层放入-5℃冰箱中快速冷却，待混合物完全固化后取出、粉碎，并置于真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得盐酸特比萘芬固体分散体。

实施例2 

盐酸特比萘芬固体分散体的制备

取10g盐酸特比萘芬加入到200mL水乙醇中超声溶解备用；取150g聚氧乙烯（40）硬脂酸酯加热至60℃-62℃使其至熔融的液态，快速搅拌下加入配好的盐酸特比萘芬乙醇溶液，挥干溶剂，放入-5℃冰箱中快速冷却，粉碎过80目筛，即得盐酸特比萘芬固体分散体。

实施例3 

盐酸特比萘芬固体分散体的制备

取20g泊洛沙姆188放入适宜容器中，置于65℃-68℃水浴中加热至熔融的液态，加入10g盐酸特比萘芬细粉，于63℃-66℃快速搅拌至混合均匀，静置除去气泡，将混合物摊成薄层放入-5℃冰箱中快速冷却，待混合物完全固化后取出粉碎，于真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得盐酸特比萘芬固体分散体。

实施例4 

盐酸特比萘芬固体分散体的制备

取80g泊洛沙姆188放入适宜容器中，置于65℃-68℃水浴中加热至熔融的液态，加入10g盐酸特比萘芬细粉，于63℃-66℃快速搅拌至混合均匀，静置除去气泡，将混合物摊成薄层放入-5℃冰箱中快速冷却，待混合物完全固化后取出粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得盐酸特比萘芬固体分散体。

实施例5

盐酸特比萘芬固体分散体的制备

取10g盐酸特比萘芬加入到200mL水乙醇中超声溶解备用；取100g聚氧乙烯（40）硬脂酸酯加热至60℃-62℃使其至熔融的液态，快速搅拌下加入配好的盐酸特比萘芬乙醇溶液，挥干溶剂，放入-5℃冰箱中快速冷却，粉碎过80目筛，即得盐酸特比萘芬固体分散体。

实施例6 

盐酸特比萘芬固体分散体的制备

取10g盐酸特比萘芬加入到200mL水乙醇中超声溶解备用；取80g聚氧乙烯（40）硬脂酸酯加热至60℃-62℃使其至熔融的液态，快速搅拌下加入配好的盐酸特比萘芬乙醇溶液，挥干溶剂，放入-5℃冰箱中快速冷却，粉碎过80目筛，即得盐酸特比萘芬固体分散体。

实施例7

盐酸特比萘芬片剂的制备

处方组成：

制备工艺：取实施例1制备得到的盐酸特比萘芬固体分散体241 g与上述处方中的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，所述的取，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压1000片，每片含盐酸特比萘芬约41mg。

实施例8

盐酸特比萘芬片剂的制备

处方组成：

制备工艺：取实施例3制备得到的盐酸特比萘芬固体分散体352 g与上述处方中的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压1000片，每片含盐酸特比萘芬约120mg。

实施例9

盐酸特比萘芬片剂的制备

处方组成：

制备工艺：取实施例6制备得到的盐酸特比萘芬固体分散体360 g与上述处方中的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压1000片，每片含盐酸特比萘芬约43mg。

对比例1 

盐酸特比萘芬分散片的制备

处方组成：

制备工艺：取上述处方量的盐酸特比萘芬与乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，制软材，过20目筛制粒，干燥，24目筛整粒；加入处方量的硬脂酸镁和柠檬酸混合均匀，压1000片，每片含盐酸特比萘芬约120mg。

对比例2 

盐酸特比萘芬片的制备

制备工艺：盐酸特比萘芬原料粉碎过120目筛，从筛下物中取处方量的盐酸特比萘芬细粉与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压1000片，每片含盐酸特比萘芬约120mg。

盐酸特比萘芬片的溶出度测定试验

取样品，按照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录ⅩC第二法）测定，以纯化水900mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，于30分钟时，取溶液适量，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液供试品溶液；另精密称取盐酸特比萘芬对照品适量，加甲醇适量使其溶解并稀释制成每1mL甲醇中含20μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照中国药典2010版（附录ⅣA）紫外-可见分光光度法，在283nm处测定吸光度，按外标法计算每片的溶出量，求各组的平均值，结果见表1。

由表1的试验结果可以看出，本发明的盐酸特比萘芬片剂的体外溶出度与对比实施例1没有特别大的差异，但显著优于对比实施例2制备的片剂。

盐酸特比萘芬片的体内吸收测定试验

12名健康男性志愿者，年龄20～25岁。受试者经生化检验，证明肝、肾功能均正常。实验前两周至整个实验过程未服任何其他药物，实验期间禁烟酒。采用单剂量双周期交叉实验设计，12名志愿者随机分组后，一组服用本发明实施例8制备的盐酸特比萘芬片剂，另一组服用对比例1制备的盐酸特比萘芬片剂，清洗期为7d，然后交叉给药。健康志愿者空腹12h，晨起用200mL 温开水送服240mg盐酸特比萘芬。采血时间点为0，0.5，1，2，3，4，5，6，8，12，24h，肘静脉采血3～4mL，离心10min (5000r·min^-1) ，血浆置-20℃冰箱贮存。

   色谱条件　色谱柱：Symmetry C18 (150mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇：水：5%氢氧化钠-4-乙基胺(597.4:400:2.6)；检测波长：283 nm；流速：1mL·min^-1。

   按期刊论文（盐酸特比萘芬分散片的人体生物等效性，史华，王大为等，中国医院药学杂志2010年第30卷第17期）报到的方法处理血样，并制作标准曲线。

两种制剂交叉给予10 名受试者后，平均药时曲线参见图1。本发明实施例8和对比例1制备的盐酸特比萘芬片剂的Cmax分别为(1.83±0.4) mg·L^-1、(1.17±0.3) mg·L^-1。由此可见，本发明的盐酸特比萘芬片剂的体内吸收情况显著优于对比例1制备的片剂。

需要说明的是，本发明人通过对制备固体分散体的大量载体材料进行试验筛选，最终发现，只有当载体材料采用聚氧乙烯（40）硬脂酸酯或泊洛沙姆时，制备的固体分散体片剂稳定，溶出度高，体内吸收效果好。

Claims (2)

1.一种盐酸特比萘芬固体分散体，其特征在于由如下制备方法制备而得：

（1）取50g泊洛沙姆188放入适宜容器中，置于65℃-68℃水浴中加热至熔融的液态，加入10g盐酸特比萘芬细粉，于63℃-66℃快速搅拌至混合均匀，静置除去气泡，将混合物摊成薄层放入-5℃冰箱中快速冷却，待混合物完全固化后取出、粉碎，并置于真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得盐酸特比萘芬固体分散体；

或者，（2）取20g泊洛沙姆188放入适宜容器中，置于65℃-68℃水浴中加热至熔融的液态，加入10g盐酸特比萘芬细粉，于63℃-66℃快速搅拌至混合均匀，静置除去气泡，将混合物摊成薄层放入-5℃冰箱中快速冷却，待混合物完全固化后取出粉碎，于真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得盐酸特比萘芬固体分散体；

或者，（3）取10g盐酸特比萘芬加入到200mL水乙醇中超声溶解备用；取80g聚氧乙烯（40）硬脂酸酯加热至60℃-62℃使其至熔融的液态，快速搅拌下加入配好的盐酸特比萘芬乙醇溶液，挥干溶剂，放入-5℃冰箱中快速冷却，粉碎过80目筛，即得盐酸特比萘芬固体分散体。

2.采用权利要求1所述的盐酸特比萘芬固体分散体制成的片剂，其特征在于：

A、处方组成：

制备工艺：取（1）制备得到的盐酸特比萘芬固体分散体241g与上述处方中的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压1000片，每片含盐酸特比萘芬约41mg；

或者，B、处方组成：

制备工艺：取（2）制备得到的盐酸特比萘芬固体分散体352g与上述处方中的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压1000片，每片含盐酸特比萘芬约120mg；

或者，C、处方组成：

制备工艺：取（3）制备得到的盐酸特比萘芬固体分散体360g与上述处方中的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压1000片，每片含盐酸特比萘芬约43mg。

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