CN101505797A - 用于真菌感染的治疗的药物组合物 - Google Patents

Abstract

提供了角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰－tRNA合成酶抑制剂的协同组合，其尤其用于治疗涉及真菌或可疑真菌感染的疾病，以及在(例如皮肤和指甲的)真菌或可疑真菌群集起作用的病症中，如特应性皮炎、寻常痤疮、脂溢性皮炎、酒渣鼻或甲癣中，和在真菌出现抗性的情况下用于免疫调节或免疫抑制。

Description

用于真菌感染的治疗的药物组合物

本发明涉及药物组合物，它尤其用于抗真菌感染或炎性皮肤疾病。

本发明涉及包含角鲨烯环氧酶抑制剂与亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂组合或联合的药物组合物。

虽然对各种角鲨烯环氧酶抑制剂诸如特比萘芬其抗真菌活性是已知的，但是亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂仅近来才被发现构成具有抗皮肤癣菌、酵母菌和霉菌的广谱活性的新类别的抗真菌药(参阅例如W.Mao等人，“AN2690，一种正在开发用于甲真菌病治疗的局部抗真菌药代表一种新类别的抑制剂并具有新的作用机制”，海报编号769，研究皮肤学学会年会，美国费城，2006年3月3-6日)。

因此，本发明涉及包含与亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂组合或联合的角鲨烯环氧酶抑制剂的新药物组合物，下文简称为“本发明组合物”。

适宜的角鲨烯环氧酶抑制剂的例子有芳基或杂芳基甲胺抗真菌剂，优选地是烯丙基或苄基胺类抗真菌剂，例如在GB 1′579′879、EP 896、EP24587、GB 2′116′171、GB 2′185′980、EP 164697、EP 221781和EP 421302中所述。特别是萘替芬(Exoderil^R)或布替萘芬(Mentax^R)，优选特比萘芬(Lamisil^R)，即式I的(E)-N-甲基-N-(1-萘甲基)-6，6-二甲基庚-2-烯-4-胺，

其呈游离或盐形式，特别是在EP 24587的实施例16中公开的盐酸加成盐形式。或例如在WO 02/070455中如实施例1至3所公开的苹果酸加成盐形式，例如L-(-)-氢苹果酸盐。

适宜的亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂优选地靶向于亮氨酰-tRNA合成酶的编辑区，并且非竞争性地抑制与ATP和亮氨酸相关的酶。特别是含硼的小分子，诸如二取代的2，1-苯并氧杂硼杂环戊烷(benzoxaborole)抗真菌剂，优选地在苯并氧杂硼杂环戊烷部分的1位和5位上取代，特别地，在1位上被羟基取代，并在5位上被小的基团诸如卤素、甲基、甲氧基或氰基取代。

其优选地为游离形式或存在盐形式时盐形式的式II化合物：

其中

R₁为羟基、苯基、乙烯基或噻吩-3-基；

R₂为氢或1至4个碳原子的烷基；并且

R₃为氢、原子数从9至35的卤素、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或氰基。

原子数从9至35的卤素优选地为氟。1至4个碳原子的烷基优选地为甲基。1至4个碳原子的烷氧基优选地为甲氧基。

R₁优选地为羟基。

R₂优选地为氢。

R₃优选地为如上定义的卤素或氰基，其特别地为氟或氰基，更特别地为氟。其优选地为在2，1-苯并氧杂硼杂环戊烷部分的5位上。

式II化合物的优选的亚类为游离形式或存在盐形式时盐形式的式IIa化合物：

其中

R_3a为原子数从9至35的卤素、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或氰基。

特别优选的是式II化合物，其中R₁为羟基；R₂为氢；且R₃为在5位上且为氟，即(5-氟-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烷)，本文以下简称为“AN2690”。

本发明的组合物的活性剂是已知的，或可按照已知方法或与已知方法相似的方法获得，例如关于2，1-苯并氧杂硼杂环戊烷，如J.J.Plattner等人所述，“Medicinal chemistry of AN2690，A novel broad-spectrum antifungal agent in development for the topical treatment of onychomycosis”，海报编号775，研究皮肤学学会年会，美国费城，2006年3月3-6日)。

特别优选的是包含芳基甲胺的抗真菌剂与2，1-苯并氧杂硼杂环戊烷抗真菌剂组合或联合，特别地为特比萘芬与AN2690组合或联合的本发明的组合物。

优选的用于涉及炎症的病症诸如特应性皮炎、寻常痤疮、脂溢性皮炎、酒渣鼻和牛皮癣的治疗的是其中一种或两种组分具有一定程度的内在的抗炎活性的本发明组合物，诸如萘替芬或特比萘芬与AN2690组合。

这里所述的“治疗”包括预防，也即预防性和医治性治疗。

协同作用的计算如Berenbaum，免疫学临床与实验(Clin.exp.Immunol.)28(1977)1所述，它利用相互作用项去校正两种药物间机制的不同，如Chou等人所述，移植方法(Transpl.Proc.)26(1994)3043所述。协同作用指数计算如下：

其中化合物A和化合物B的剂量代表用于具体组合时它们的剂量，且A_E和B_E是分别利用A和B达到相同效果的单个的剂量。如果结果小于1，它们是协同的；如果结果等于1，效果是加性的；如果结果大于1，那么A和B是拮抗的。通过绘制A的剂量/A_E相对B的剂量/B_E的等效线图(isobologram)，可确定得到最大协同作用的组合。用沿此等效线图在协同量处(尤其是在或近最大协同点的位置)这两种组成成份的重量比表示的协同比例，然后可用于确定含有最佳协同比例的这两种化合物的制剂。

本发明也提供以协同有效剂量联合施用角鲨烯环氧酶抑制剂如特比萘芬和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂例如AN2690的产品和方法，例如：

-治疗或预防涉及真菌或可疑真菌感染的疾病的方法，或在真菌或可疑真菌群集起作用的病症中、或在真菌出现抗性的情况下进行免疫调节或免疫抑制的方法，此方法包括给患有或有危险患有此感染或病症的个体联合施用协同有效量的本发明组合物；

-制造用于和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂以协同有效量联合施用的药物时角鲨烯环氧酶抑制剂的用途；

-制造用于和角鲨烯环氧酶抑制剂以协同有效量联合施用的药物时亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂的用途；

-成套药盒，其包含以独立的单位剂量形式存在的角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂，优选地其中的单位剂量形式适合于以协同有效量施用成份化合物，以及使用说明，和任选地利于成分化合物施用的其它手段，如标签和图表；

-制造用于便利与亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂联合施用的药盒时角鲨烯环氧酶抑制剂的用途；

-制造用于便利与角鲨烯环氧酶抑制剂联合施用的药盒时亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂的用途；

-用于同时、单独或有序地使用，优选地以协同有效量，例如用于治疗或预防真菌感染诸如甲癣，或在真菌或可疑真菌群集其作用情况下用于免疫调节或免疫抑制，作为组合药物制剂的角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂；

-药物组合物，其包含角鲨烯环氧酶抑制剂与亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂的组合或联合(例如以协同有效量)，以及至少一种药物稀释剂或载体，其用于例如治疗或预防真菌感染诸如甲癣，或在真菌或可疑真菌群集其作用的疾病中或在真菌出现抗性的情况下用于免疫调节或免疫抑制；和

-制备本发明组合物的方法，包括混合角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂，并组合或联合至少一种可药用稀释剂或载体。

“协同有效量”是指分别均低于其各自对于相应适应症的有效剂量，但在联合施用时，例如以协同比例(参见以上计算)联合施用时具有药物活性的角鲨烯环氧酶抑制剂的量和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂的量。此外，“协同有效剂量”还可以指使用角鲨烯环氧酶抑制剂和使用亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂的量分别等于它们各自对于相应适应症的有效剂量，但产生比加和更大的效果。

这里角鲨烯环氧酶抑制剂的摩尔量从粗略地类似于到显著地大于亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂的量，优选地是后者的两倍或更多。这样从重量上角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂的协同比例适当地在大约1:10到大约50:1，优选地从大约1:5到大约20:1，最优选地从大约1:1到大约15:1，例如大约2:1或1:2。

本发明组合物可以自由组合进行施用，或可以将这些药物配制成固定的组合，这样可以极大地方便患者。

化合物的绝对剂量依多种因素而不同，比如不同个体、施用途径、所需的持续时间、活性剂释放速度和所治疗病症的性质和严重性等。例如，所需的活性剂的量和它的释放速度可以基于已知的体外和体内技术来确定，这些技术可测定出在血浆中某一活性剂的浓度多长时间维持在治疗效果可接受的水平上。

例如，在预防和治疗真菌或可疑真菌所致感染时，适当地施用的起始剂量为维持剂量的约2到3倍，接着一至二周的日剂量也约为维持剂量的2到3倍，随后按照每周约5％的速率使剂量逐渐递减直至降到维持剂量。通常，预防或治疗人等大型动物的真菌类疾病时，口服施用的特比萘芬和AN2690的协同有效量为特比萘芬最高至约50毫克/千克/天，如从约0.25毫克/千克/天到约50毫克/千克/天，优选地约2.5毫克/千克/天，按上文所述协同比例进行组合或联合施用的AN2690的量为最高至2毫克/千克/天，如从约0.01毫克/千克/天到约2毫克/千克/天，优选地约0.5毫克/千克/天。这样，对口服联合施用这些化合物来说合适的单位剂量可以包括特比萘芬从约10毫克到约3000毫克，优选地从约50到约500毫克；AN2690从约0.5毫克到约100毫克，优选地从约3到约30毫克。优选地口服日常剂量作单次服用，但也可分为每天两、三或四个剂量来完成。对静脉内施用而言，有效剂量比口服施用所需的要低，例如约口服剂量的1/5。

“联合施用”是指将本发明组合物的各组分一起或基本上同时，例如在十五分钟或更少的时间内，在相同的载体中或在不同的载体中施用，以致例如口服时，两种化合物同时存在于胃肠道中。

优选地，各化合物以固定的组合施用。

本发明组合物包括适合任何常规途径施用的组合物，尤其是适合采取以如口服溶液、片剂或胶囊的形式从消化道例如口服施用；或以如注射液、混悬剂的形式经肠胃外施用；或局部施用的组合物，所述局部施用的例子有为治疗皮肤、指甲或粘膜的真菌病症而以皮肤乳膏、软膏、滴耳液、摩丝、香波、溶液、洗剂、凝胶、乳胶剂、指甲胶或相似制剂的形式局部用药，例如每种组分具有从约0.1％到约20％的重量比浓度，特别是与渗透增强剂组合或联合；以及以如眼用乳膏、凝胶或滴眼液制剂形式用于眼；以如吸入组合物的形式治疗肺和呼吸道的真菌或可疑真菌感染；以如***片剂的形式应用于粘膜，和以如指甲胶的形式应用于甲癣。

局部施用，和适于局部用途例如甲癣，诸如指甲胶的组合物是优选的。但是，局部与全身用途可以是组合的，与一种局部施用的成分组合，例如AN2690，与其他全身施用的组分，例如特比萘芬结合，反之亦然。

本发明组合物适宜地是乳剂、微乳剂、预浓缩乳剂、预浓缩微乳剂或固态分散体，特别是油包水型预浓缩微乳剂或水包油型微乳剂，其中以协同比例包含角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂。

本发明组合物可以用常规方法制备，例如混合角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂，并与至少一种可药用稀释剂或载体组合或联合。

活性剂成分可以以游离形式或适当地药学上可接受的盐形式存在。

以下实施例用于举例阐明本发明。所述化合物为游离态，即中性或碱性形式，另有说明的除外。

实施例1：片剂

制粒的盐酸特比萘芬与固体分散体形式的AN2690粉末的口服使用的片剂以传统的方法、600mg剂量进行制备，并包含以下成分：

实施例2：乳膏

溶解的特比萘芬碱与AN26907的乳膏以传统方法制备，两者浓度均为1％w/w，并包含以下成分：

实施例3：软膏

盐酸特比萘芬和混悬形式的AN2690的软膏以常规方法以1％w/w的浓度进行制备，并包含以下成分：

实施例4：***片

用制粒的盐酸特比萘芬与AN2690的***用片剂以传统的方法、1600mg的剂量进行制备，并包含以下成分：

实施例5：指甲胶

用于甲癣的盐酸特比萘芬和AN2690的指甲胶以常规的方法、100mg的剂量进行制备，并且包含以下成分：

实施例1至5中的特比萘芬可用摩尔相当量的托萘酯、托西拉酯、萘替芬或布替萘芬替换。

实施例1至5中的AN2690可用摩尔相当量的如上文所述的式II化合物替换，并且其中

-R₁为羟基；R₂为氢；且R₃为氢；或者在5位上，并且为氯、甲基、氰基或甲氧基；或者在4、6或者7位上，并且为氟；或者

-R₁为羟基；R₂为甲基；并且R₃在5位上并且为氟；或者

-R₁为苯基、乙烯基或噻吩-3-基；R₂为氢；并且R₃在5位上并且为氟；

即分别用海报编号775[在上述引文中])的表1中的化合物4a、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、4k、4l、4m和4n进行替换。

Claims (7)

1.药物组合物，其包含与亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂组合或联合的角鲨烯环氧酶抑制剂，连同至少一种可药用的稀释剂或载体。

2.根据权利要求1的组合物，其包含游离形式或盐形式的特比萘芬，特比萘芬与游离形式或存在盐形式时盐形式的式II化合物组合或联合：

其中

R₁为羟基、苯基、乙烯基或噻吩-3-基；

R₂为氢或1至4个碳原子的烷基；并且

R₃为氢、原子数从9至35的卤素、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或氰基。

3.根据权利要求1的组合物，其包含游离形式或盐形式的特比萘芬，特比萘芬与游离形式或存在盐形式时盐形式的式IIa化合物组合或联合：

其中

R_3a为原子数从9至35的卤素、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或氰基。

4.根据权利要求1至3的任意一项的组合物，其包含与AN2690组合或联合的游离形式或盐形式的特比萘芬。

5.治疗涉及真菌或可疑真菌感染的疾病的方法，或在真菌或可疑真菌群集起作用的病症诸如甲癣中、或在真菌出现抗性的情况下进行免疫调节或免疫抑制的方法，此方法包括给患有或有危险患有此感染或病症的个体联合施用协同有效量的根据权利要求1至3的任意一项的组合物。

6.制备根据权利要求1至3的任意一项的组合物的方法，该方法包括混合与至少一种可药用的稀释剂或载体组合或联合的角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂。

7.成套药盒，其包含以独立的单位剂量形式存在的角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂，以及使用说明。