CN101356164A - 新颖化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及取代的芳基酸，它们是用于治疗呼吸***疾病的药物化合物，含有它们的药物组合物，和它们的制备方法。

Description

新颖化合物

技术领域

本发明涉及取代的芳基酸，其可用作用于治疗呼吸***疾病的药物化合物、包含所述药物化合物的药物组合物和制备它们的方法。

背景技术

EPA 1 170 594披露了鉴定可用于治疗由***素D2介导的病症的化合物的方法，***素D2为孤儿受体CRTH2的配体。GB 1356834披露了一系列据称具有抗炎、止痛和退热活性的化合物。已经发现某些苯氧基乙酸对CRTH2受体是具有活性的，因此期望可用于治疗各种呼吸***疾病，包括哮喘和COPD。

发明内容

在第一方面，本发明由此提供式(I)化合物或其羧酸生物电子等排体或其药学上可接受的盐：

其中：

V为CR¹R²、CR¹R²-CR¹R²，或者V为S(O)_nCR¹R²(其中n为0、1或2)、NR¹¹CR¹R²、CCR¹R²、CR¹R²C或CR¹CR²；

R¹和R²独立地表示氢原子、卤素、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，所述C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、NR⁹R¹⁰、OR⁸和S(O)_nR⁷(其中n为0、1或2)；

或者

R¹和R²一起可形成3-8元环，所述环任选地含有一个或多个选自O、S和NR¹¹的原子，且所述环本身任选地被一个或多个C₁-C₃烷基或卤素取代；

W为氢、卤素、氰基、硝基、SO₂R⁷、SO₂NR⁹R¹⁰、OR⁸或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁸、NR⁷R⁸和S(O)_nR⁵，其中n为0、1或2。

R³为一个或多个独立选自下述的取代基：氢、卤素、CN、硝基、SO₂R⁷、OR⁸、SR⁷、SOR⁷、SO₂NR⁹R¹⁰、CONR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR¹¹SO₂R⁷、NR¹¹CO₂R⁷、NR¹¹COR⁷或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁸、NR⁹R¹⁰和S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2；

X表示化学键，或C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素和C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基又任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁶、NR⁷R⁸和S(O)_nR⁵，其中n为0、1或2；

Y表示下述类型的二胺：

其中R⁴和R⁵独立地表示氢、SO₂R⁷、C(O)R⁷、CO₂R⁷和C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：芳基、杂芳基、卤素、OR⁸、NR⁹R¹⁰和S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2；

或者R⁴和R⁵连接在一起或者R⁴和R⁵之一连接到P或Q上形成具有1或2个环氮原子的饱和3-10元杂环；

P和Q独立表示C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：(＝O)、卤素、OR⁸、NR⁹R¹⁰和S(O)_nR⁷(其中n为0、1或2)、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基或杂芳基(所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁸、NR⁹R¹⁰、CONR⁹R¹⁰和S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2)；

Z表示键、(CR¹²)_n-C(O)、(CR¹²)_n-S(O)_n、C(O)(CR¹²)_n、S(O)₂(CR¹²)_n或S(O)₂N(CR¹²)_n，其中n＝0、1或2；

HET表示芳基或杂芳基；

R⁶表示一个或多个独立选自下述的取代基：氢、卤素、CN、硝基、COR⁷、CO₂R⁸、SO₂R⁷、OR⁸、SR⁸、SOR⁷、SO₂NR⁹R¹⁰、CONR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR⁸SO₂R⁷、NR⁸CO₂R⁸、NR⁸COR⁷、NR⁸CONR⁹R¹⁰、NR⁸SO₂NR⁹R¹⁰、芳基、杂芳基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，所述C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基和C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、CN、OR⁸、NR⁹R¹⁰、S(O)_nR⁷(其中n为0、1或2)、CONR⁹R¹⁰、NR⁸COR⁷、SO₂NR⁹R¹⁰和NR⁸SO₂R⁷；

R⁷表示C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，所述C₁-C₆烷基、芳基和杂芳基均可任选地被卤素原子、OR⁸、NR¹⁴R¹⁵所取代；

R⁸表示氢、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，所述C₁-C₆烷基、芳基和杂芳基均可任选地被卤素原子、OR⁸、NR¹⁴R¹⁵所取代；

R⁹和R¹⁰独立地表示氢、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，所述C₃-C₇环烷基和C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、OR⁶和NR¹⁴R¹⁵、S(O)_nR⁶(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁷R⁸和NR⁶SO₂R⁵；

或者

R⁹和R¹⁰与它们连接的氮原子一起可形成饱和的3-8元杂环，所述环任选地含有一个或多个选自O、S(O)_n(其中n＝0、1或2)、NR¹³的原子，且所述环本身任选地被卤素或C_1-3烷基取代；

R¹¹表示氢原子、C(O)R⁹、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基(所述C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基可任选地被卤素取代)；

R¹²表示一个或多个选自下述的取代基：氢或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、NR¹⁴R¹⁵、OR⁸、S(O)_nR⁷(其中n为0、1或2)；

R¹³表示氢、C_1-4烷基、-COC₁-C₄烷基、COYC₁-C₄烷基，其中Y为O或NR⁷；以及

R¹⁴和R¹⁵独立地表示氢、C_1-4烷基，

或者

R¹⁴和R¹⁵与它们连接的氮原子一起可形成饱和的3-8元杂环，该环任选地含有一个或多个选自O、S(O)_n(其中n＝0、1或2)、NR¹³的原子，且所述环本身任选地被卤素或C_1-3烷基取代。

应当理解的是，这里使用的基团-CO₂H包括羧酸生物电子等排体。这是医药化学家熟悉的术语，是指具有与羧酸基团相似的酸-碱特性的官能团。众所周知的羧酸电子等排体非限定性包括下述基团：

对于Y所定义的饱和单环的实例包括哌嗪、烷基取代的哌嗪(例如，甲基哌嗪、乙基哌嗪或丙基哌嗪)、哌嗪酮、咪唑烷、高哌嗪(homopiperazine)、氨基吡啶烷、氨基氮杂环丁烷和氨基哌啶。

芳基的实例包括苯基和萘基。

杂芳基定义为任选地含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5-7元芳族环或可为任选地含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的6，6-或6，5-稠合的二环。二环可经由碳或氮连接，以及可经由5或6元环连接，并且可以是完全饱和的或者部分饱和的。实例包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、异噁唑、吡咯、异噻唑和甘菊环(azulene)、萘、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、吲嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘、蝶啶、喹诺酮和1，2-亚甲基二氧苯。

除非另有指出，在本申请说明书的上下文中，基团芳基和杂芳基可任选被R⁶取代。

除非另有指出，在本申请说明书的上下文中，烷基或烯基，或取代基中的烷基部分或烯基部分可是直连的或支链的。

对于R¹⁴和R¹⁵所定义的杂环是指饱和的杂环，实例包括吗啉、硫吗啉、氮杂环丁烷、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。

优选地，V为CR¹R²、CR¹R²-CR¹R²、CCR¹R²或CR¹R²C，更优选地，V为CH₂或CH₂CH₂。

优选地，W为氢或卤素，更优选地，W为卤素，最优选地，W为氯。

优选地，R¹和R²独立地为氢。

优选地，R³为氢。

优选地，X为CH₂。

优选地，基团Y(与其连接的两个氮原子一起)为哌嗪，其任选地被C_1-4烷基取代。

优选地，基团Z为SO₂、SO₂CH₂、C(O)CH₂，更优选地，Z为SO₂CH₂或C(O)CH₂。

优选地，HET为芳基或杂芳基，更优选地，HET为苯基。

优选地，R⁶为氢或者一个或多个选自下述的取代基：卤素、氢、C₁-C₆烷基(其任选地被一个或多个卤素原子取代)、烷氧基(烷基任选地被卤素原子取代)。更优选地，R⁶为这里例举的取代基之一。

本发明优选的化合物包括：

3-(2-{[4-(苄基磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)丙酸钠；

3-(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)丙酸；

3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸钠；

3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸；

3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸；

3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(3-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸；

3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(2-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸；

(2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸；

(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸；

{4-氯-2-[((3S)-3-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(3，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-3-乙基-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-乙基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

2-(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺

以及它们药学上可接受的盐。

某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应当理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何与旋光异构体及其混合物，包括外消旋物。互变体及其混合物也构成本发明的一个方面。

上式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选碱加成盐，例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇(tromethamine)或普鲁卡因，或者酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。

本领域技术人员将理解的是，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团可能需要由保护基保护起来。因而，式(I)化合物的制备可包括在适当的阶段脱除一个或多个保护基。官能团的保护和脱保护详细描述在以下文献中：‘Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis′，3rd edition，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。

式(I)化合物可以通过对式(II)化合物的水解来制备：

其中R¹⁵为甲基、乙基或叔丁基，并且可以在酸性或碱性条件下除去，例如在合适溶剂(例如二氯甲烷、THF或甲醇)中，于三氟乙酸或稀氢氧化钠中搅拌而除去。R¹、R²、R³、R⁶、W、X、Y和Z如式(I)化合物中所定义的或者为其受保护的衍生基团。

式(II)化合物是新颖的，并构成本发明的另一部分。

如方案1所述，式(II)化合物由式(III)化合物制备。

方案1

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹⁵、P、Q、W、X、Y和Z如式(II)化合物中所定义的或者为其受保护的衍生基团。

当Z为SO₂或C(O)时，使式(III)化合物与式(IV)的磺酰氯或酰氯(其中L＝氯)反应。该反应在碱(例如，三乙胺、碳酸氢钠水溶液或碳酸钾)的存在下，在合适的有机溶剂(例如，二氯甲烷)中进行。当Z为烷基时，使式(III)化合物与烷基氯化物反应，使用合适的碱，例如三乙胺或氢化钠，在有机溶剂，例如DMF或DCM中进行。

当L＝OH和Z＝C(O)时，反应使用偶合试剂，例如HATU，在合适的有机溶剂(例如，DMF、DCM或NMP)中进行。

式(IV)化合物是可商购的或者容易由本领域的技术人员制备。

在合适有机溶剂(例如THF、DMF或二氯甲烷)中，在碱(例如，三乙胺、碳酸钾等)的存在下，通过偶合反应，使式(V)化合物与式(VI)的二胺化合物反应，由此可制备式(III)化合物；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁵、P、Q、V、W和X如式(II)化合物中所定义或者为其受保护的衍生基团。L¹是合适的离去基团，例如甲磺酸酯基(mesylate)或卤素。

用合适的胺保护基，例如BOC(叔丁氧基羰基)，将式(VI)的二胺化合物单保护为式(VIa)化合物。该保护基随后在酸性条件(例如，TFA)下除去。

其中胺用BOC保护基进行单保护的式(VIa)化合物是可商购的或者可使式(VI)化合物与BOC酸酐在碱(例如，三乙胺)的存在下，于合适有机溶剂(例如，二氯甲烷)中反应而进行保护：

其中R⁴、R⁵、P和Q如式(II)化合物中所定义。一些式(VIa)化合物由式(VIb)化合物制备：

其中P²为合适的胺保护基，例如三苯甲基。R⁴、R⁵、P和Q如式(I)中所定义或为其受保护的衍生基团。三苯甲基保护基可通过在合适有机溶剂(例如，乙醇)中，与酸(例如，稀HCl)反应来选择性除去。

式(VIb)化合物可如方案2中概述的那样形成：

方案2

其中R⁴、R⁵、P、Q和P²如上述对式(I)化合物所定义或为其受保护的衍生基团。P²为对式(VIb)化合物所定义的那样。

其中V为CCR¹R²(其中R¹和R²为氢)的式(V)化合物可如方案3中概述的那样合成：

方案3

其中R³和W如对式(I)化合物所定义或为其受保护的衍生基团。L²如对式(V)化合物所定义。

使用合适的试剂，例如苯基triflamide，在碱(例如，三乙胺)的存在下，在合适的有机溶剂(合适DMF)中，羟基转化成离去基团，优选triflate。然后该中间体与丙烯酸酯(例如，丙烯酸甲酯)进行Heck反应。烯烃部分和醛两者都使用氢化条件，合适地通过铂/碳催化来还原。在碱(例如，三乙胺)的存在下，所得的羟甲基通过与甲磺酰氯在二氯甲烷中反应而转化成合适的离去基团。获得氯化合物和甲磺酸酯(V)两者的混合物。该混合物可以被分离，或者直接用于与式(VI)化合物进行反应。

其中V为CH₂COOH的式(V)化合物可如方案4中概述的那样合成：

方案4

其中W和R³如对式(I)化合物所概述的或为其受保护的衍生基团。L²如对式(V)化合物所定义的。

使用还原剂，优选硼烷，在合适的有机溶剂(例如，THF)中，将苯甲酸起始材料转化成醇。然后使用合适的氯化剂(例如，亚硫酰氯)，在DMF的存在下，在溶剂(例如，DCM)中，将该醇卤化；随后与***或***的反应产生腈。然后该腈在氢氧化钾水溶液中，在升高的温度(优选地100℃)下进行水解。在该阶段，使用标准工艺，例如，与氯化三甲基硅烷在甲醇中搅拌，可以使该酸酯化。

芳基碘化物(VII)可以进行羰基化反应，通过与甲酸钠和乙酸酐进行反应以及钯催化来形成酸。优选的催化剂是双(二亚苄基丙酮)钯(0)，在合适的有机溶剂(例如，DMF)中，在升高的温度(优选80℃)下。如早先所述，使用硼烷，将该酸还原成苄基醇。使用本领域技术人员已知的标准工艺，通过甲磺酸酯基化或卤化，将所得的醇活化。当使用甲磺酰氯对该化合物进行甲磺酸酯基化时，常常获得甲磺酸酯和苄基氯两者的混合物。该混合物可以直接使用，如上所述。

一些式(V)化合物可以通过式(Va)化合物与HBr在醇类溶剂(例如，乙醇)中的溶液，在低温下，优选0℃，在极性有机溶剂(例如，乙醇或甲醇)中反应来制备；

其中，V、W、R³和R¹⁵如对式(II)化合物所定义的。

某些式(II)化合物也可以如方案5中所概述的那样制备：

方案5

其中R³、V、W和R¹⁵如对式(II)化合物所概述的或为其受保护的衍生基团。在合适的钯催化剂的存在下，在升高的温度下，优选85-100℃，芳基碘化物(VII)可与乙烯基三丁基锡进行Stille偶合反应。该烯烃通过在合适的溶剂(例如，叔丁醇、THF和水)中与四氧化锇反应而转化成醛。然后在还原胺化条件下，该醛可以与式(VIII)化合物反应。优选地，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在合适的有机溶剂(例如，THF或DCM)中进行反应。

在合适溶剂(例如，DMF)中，在碱(例如，碳酸钾)的存在下，通过使式(V)的酚类化合物与L²C(R¹，R²)CO₂R¹⁵反应，可由式(VI)化合物制备式(VIII)化合物。

如以上在方案1中所述的，可通过使式(VI)化合物与式(IV)化合物反应，制备式(VIII)化合物。

在与式(IV)化合物反应之前，式(VI)化合物的氨基可能需要保护。合适的保护基为BOC、三苯甲基或苄基，这些保护基可使用上述的工艺容易地除去。一些受保护的式(VI)化合物是可商购的。

式(IX)化合物可从式(I)化合物通过与式(X)化合物偶合而制备，如方案6中所示：

方案6

其中，R¹、R³、R⁶、V、W、X、Y、Z和HET如式(I)化合物中所定义的或为其受保护的衍生基团。所述偶合可使用标准偶合方法进行。例如，使用试剂(例如，草酰氯)，式(I)化合物可被转化成酰氯，随后，使用合适的碱(例如，hunigs碱)，在合适的溶剂(例如，DCM)中，使其与式(X)酰基磺酰胺反应。或者，使用合适的偶合试剂(例如，PyBOP或HATU或CDI)与合适的碱(例如，Hunigs碱或DBU)，在合适的溶剂(例如，DCM或THF)中，式(I)化合物可直接与式(X)酰基磺酰胺偶合。在另一方面，本发明提供式(I)化合物、前药、其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗的用途。

式(I)化合物具有用作药物的活性，特别是用作CRTh2受体活性调节剂的活性，并且可以用于处理(治疗或预防)人类和非人类动物中由过量或失调的PGD₂及其代谢产物产生所恶化或导致的病症/疾病。这类病症/疾病的实例包括：

1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；

2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；***性红斑狼疮、混合性***病和未分化***病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族***尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；

3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和***再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性***病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；

4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；

5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；

6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、***瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的***反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；

7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；

8.生殖泌尿***：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、***炎、***、***和输卵管炎；******炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；***机能障碍(男性和女性)；

9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；

10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经***并发症；

11.其它自身免疫性和***反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；

12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；

13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；

14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括***、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生***(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和

15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的***反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。

因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用于治疗。

优选地，本发明的化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CRTh2受体亚科的疾病。

可用本发明化合物治疗的具体疾病为哮喘、鼻炎和其中PGD₂或其代谢物水平升高的其它疾病。优选的是，将本发明的化合物用于治疗哮喘。

在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。

在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备与用于治疗哮喘和鼻炎的药物(诸如吸入和口服的甾类、吸入的β₂受体激动剂和口服的白三烯受体拮抗剂)联用而用于治疗的药物中的用途。

本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包括本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列病症中的一种或多种。

具体地，就炎性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、COPD、哮喘和过敏性鼻炎的治疗而言，本发明化合物可以与下列成分组合：例如，肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如Remicade；CDP-870和阿达木单抗(adalimumab))和TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)；非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身施用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮类例如保泰松，水杨酸盐类例如阿斯匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物组合：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如：弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886和B AY x 1005。

本发明更进一步涉及本发明化合物与选自下列药物的组合：白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-酮例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(苯carboximidamides)例如BIIL 284/260；和化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195。

本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。

本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀，口服、局部或胃肠外施用。

本发明更进一步涉及本发明化合物与胃保护组胺II型受体拮抗剂的组合。

本发明进一步涉及本发明化合物与组胺4型受体拮抗剂的组合。

本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合：α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，伪麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，***马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。

本发明进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合：抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴铵；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平和替仑西平。

本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与色酮，包括色甘酸二钠和奈多罗米钠的组合。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与拟胰岛素类生长因子I型(IGF-1)(insulin-like growth factor type I(IGF-1)mimetic)的组合。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：吸入型糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布***，丙酸氟替卡松，环索奈德和糠酸莫美松。

本发明更进一步涉及本发明化合物与下列抑制剂的组合：下述基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12。

本发明进一步涉及本发明化合物与下列趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族)；和CX₃CR1(对C-X₃-C家族)的拮抗剂。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：细胞因子或细胞因子功能调节剂，包括α-、β-和γ-干扰素；白细胞介素(IL)，包括IL1至15，以及白细胞介素拮抗剂或抑制剂，包括作用于细胞因子信号传导途径的药物。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与其它***施用或局部施用的抗炎剂包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的组合。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨，齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔***，左旋多巴，Requip，Mirapex，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(Tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors ofneuronalnitric oxide synthase))，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与治疗急性和慢性疼痛的药物的组合，包括中枢和外周作用止痛剂，例如阿片样物质类似物和衍生物，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，和非甾族抗炎剂。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)的组合。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B₁-和B₂-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒、磺砒酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK₁和NK₃受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNF(α？)转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子，(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂。

本发明的化合物也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，和双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)组合使用。

本发明化合物还可以与用于治疗骨性关节炎的现有治疗药物组合使用。可组合使用的适宜药物包括常见的非甾类抗炎剂(后文称作NSAID)例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮类例如保泰松，水杨酸盐类例如阿斯匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛剂和关节内治疗剂例如皮质甾类和透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。

本发明的化合物也可以与治疗癌症的现有治疗剂组合使用。可组合使用的合适药物包括：

(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；

(ii)细胞生长抑制剂如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、***受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂：生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；

(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的那些化合物)和以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；

(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；

(viii)基因治疗方法中使用的药物，包括例如以下方法中使用的药物：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；以及

(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。

另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗其中CRTh2受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。

在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，另有相反具体指示除外。术语“治疗性”或“治疗上”也应作相应地解释。

本发明进一步提供治疗由PGD2或其代谢产物介导的疾病的方法，其中类***素与其受体(尤其CRTh2)结合，该方法包含对患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本发明也提供在患有炎性疾病、尤其牛皮癣或者面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的方法，包含对该患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

就上述治疗应用而言，给药剂量当然将因所采用的化合物、给药方式、所需治疗和所示病症而异。

式(I)化合物、其前体药物和药学上可接受的盐与溶剂化物可以单独使用，但是一般将以药物组合物的形式给药，其中结合有式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。依赖于给药的方式，该药物组合物将优选地包含0.05至99％w(重量百分比)、更优选0.05至80％w、进而更优选0.10至70％w、进而更优选0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于全体组合物而言。

本发明也提供药物组合物，包含如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，结合有药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。

药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部给药(例如至肺和/或气道或者至皮肤)，或者全身给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式口服给药，或者以溶液剂或混悬剂的形式肠胃外给药，或者皮下给药，或者以栓剂的形式直肠给药，或者透皮给药。优选地，本发明化合物是口服给药的。

下面通过下述非限制性实施例对本发明进行示例性说明，另有规定除外：

(i)当给出时，引用¹H NMR数据，并且以主要诊断质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示；

(ii)质谱(MS)：一般仅报道指示母体质量的离子，除非另有规定，所引用的质量离子为带正电的质量离子-(M+H)⁺；

(iii)实施例和方法的标题化合物利用来自Advanced ChemicalDevelopment Inc，Canada的ACD/name和ACD/name batch(6.0版)来命名；

(iv)除非另有规定，利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱进行反相HPLC；

(v)溶剂用MgSO₄或Na₂SO₄干燥；

(vi)使用下列缩写：

aq            含水的

DCM           二氯甲烷

DMF           N，N-二甲基甲酰胺

ether         ***

EtOAc         乙酸乙酯

EtOH          乙醇

h             小时

HATU          O-(7-偶氮苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐

HCl           盐酸

SCX           磺酸树脂

NaOH          氢氧化钠

K₂CO₃         碳酸钾

KOH           氢氧化钾

MeOH          甲醇

NaHCO₃        碳酸氢钠

NMP           N-甲基吡啶烷

Pd(dppf)Cl₂   [1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合

              物

Pd₂dba₃       三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

RPHPLC        反相高效液相色谱

RT            室温

TFA           三氟乙酸

THF           四氢呋喃

实施例1

3-(2-{[4-(苄基磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)丙酸钠

(i)三氟甲磺酸4-氯-2-甲酰基苯基酯

将苯基三氟甲磺酰基胺(phenyl triflimate，Tf₂NPh)(3.05g)分批加入5-氯-2-羟基苯甲醛(1.13g)和三乙胺(1.2ml)的DMF(5ml)溶液中，然后搅拌4小时。反应用水猝灭，然后用***萃取。***层分别用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，并减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液4∶1然后2∶1汽油/DCM)，得到副标题化合物，产量1.89g。

¹H NMR CDCl₃：δ10.23(1H，s)，7.97(1H，d)，7.67(1H，dd)，7.36(1H，d)。

(ii)(2E)-3-(4-氯-2-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯

将丙烯酸甲酯(1ml)、步骤(i)的产物(1.36g)、三乙胺(1.3ml)和Pd(dppf)Cl₂(35mg)在THF(4ml)中的混合物回流加热8小时。加入水并用***萃取。***层分别用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，并减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液2∶1汽油/***)，得到副标题化合物，产量410mg。

¹H NMR CDCl₃：δ10.27(1H，s)，8.44(1H，d)，7.86(1H，

)，7.59(2H，d)，6.38(1H，d)，3.84(3H，s)。

(iii)3-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]丙酸甲酯

将步骤(ii)的产物(390mg)、5％铂/碳(151mg)在EtOAc(10ml)中的混合物在4大气压氢气下搅拌2天。过滤反应混合物，滤液减压蒸发，得到副标题化合物，为黄色油状物(376mg)。

¹H NMR CDCl₃：δ7.39(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.12(1H，

)，4.70(2H，s)，4.63(3H，s)，2.97(2H，t)，2.66(2H，t)。

(iv)3-[4-氯-2-(氯甲基)苯基]丙酸甲酯

将甲磺酰氯(0.18ml)加入步骤(iii)的产物(437mg)和三乙胺(0.4ml)的DCM(4ml)溶液中，然后搅拌3小时。加入水，混合物用DCM萃取。有机相干燥(MgSO₄)，并减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液1∶2汽油/***)，得到副标题化合物，产量273mg。

¹H NMR CDCl₃：δ7.34(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.16(1H，

)，4.60(2H，s)，3.69(3H，s)，3.03(2H，t)，2.66(2H，t)。

(iva)3-(4-氯-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}苯基)丙酸甲酯

也得到了甲磺酸酯，产量170mg。

¹H NMR CDCl₃：δ7.39(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.20(1H，

)，5.28(2H，d)，3.67(3H，s)，3.01(3H，s)，3.0(2H，t)，2.64(2H，t)。

¹H NMR CDCl₃：δ7.41-6.91(8H，m)，4.21(3H，s)，4.14(2H，

)，3.66(2H，s)，3.12(4H，t)，2.93(2H，t)，2.58(2H，t)，2.40(4H，t)，1.26(3H，t)。

(v)4-(苄基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将三乙胺(6ml)加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.75g)和苄基磺酰氯(7.92g)的DCM搅拌溶液中，然后搅拌过夜。溶剂减压蒸发，残余物溶于EtOAc中，用水洗涤，干燥(MgSO₄)，并减压蒸发，得到副标题化合物，为白色固体，产量15.36g。

MS：ESI(-ve)339(M-H)

(vi)1-(苄基磺酰基)哌嗪

将TFA(10ml)加入步骤(v)的产物(15.36g)的DCM(20ml)溶液中，然后搅拌过夜。对反应混合物进行减压浓缩，得到油状物，然后用***研磨，得到粉红色固体，产量5.61g。

¹H NMR DMSO-D6：δ8.74(1H，s，br)，7.46-7.39(5H，m)，4.55(2H，

)，3.29(4H，t)，3.09(4H，t)。

(vii)3-(2-{[4-(苄基磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)丙酸甲酯

将步骤(iv)的产物(35mg)、步骤(iva)的产物(170mg)、步骤(vi)的产物(293mg)和K₂CO₃(241mg)在乙醇(4ml)中的混合物搅拌2.5天。加入氯化铵水溶液，反应混合物用DCM萃取，干燥(MgSO₄)，并减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液2∶3汽油/***)，得到副标题化合物，为甲酯和乙酯的混合物，产量206mg。

(viii)3-(2-{[4-(苄基磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)丙酸钠

将步骤(vii)的产物(204mg)、NaOH(0.44ml)、THF(2ml)、甲醇(2ml)的溶液搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物用***洗涤，然后从MeCN/MeOH中重结晶，得到标题化合物，为白色固体，产量185mg。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.42-7.14(8H，m)，4.41(2H，s)，3.49(2H，

)，3.14(4H，s)，2.78(2H，t)，2.41(4H，s)，2.08(2H，t)。

MS：ESI(+ve)439(M+1)

实施例2

3-(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)丙酸

(i)(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将三乙胺(2.85ml)加入(S)-2-甲基哌嗪(1g)的甲醇(25ml)溶液中，之后分批加入BOC酸酐(BOC anhydride)(2.18g)。将反应混合物搅拌17小时，然后减压浓缩。将水加入残余物中，用EtOAc萃取(x3)，干燥(MgSO₄)，并减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液EtOAc，然后9∶1∶1EtOAc∶MeOH∶NH₃)，得到副标题化合物，为无色油状物，产量1.3g。

¹H NMR CDCl₃：δ4.04-3.82(2H，m)，2.95(1H，d)，2.81-2.66(3H，

)，2.48-2.32(1H，m)，1.47(9H，s)，1.05(3H，d)。

(ii)(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将步骤(i)的产物(650mg)，K₂CO₃(1.15g)，DCM(6ml)和水(6ml)的混合物剧烈搅拌。分批加入苄基磺酰氯(992mg)，历时2分钟，然后搅拌4.5小时。反应混合物用DCM稀释，分别用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并减压蒸发，得到副标题化合物，为白色固体，产量1.06g。

¹H NMR CDCl₃：δ7.38(5H，s)，4.20(2H，d)，4.04-3.82(2H，m)，2.95(1H，d)，2.81-2.66(3H，

)，2.48-2.32(1H，m)，1.47(9H，s)，1.05(3H，d)。

(iii)(2S)-1-(苄基磺酰基)-2-甲基哌嗪，三氟乙酸盐

使用步骤(ii)的产物，通过实施例1步骤(vi)的方法，制备该副标题化合物，得到灰白色固体，产量1.03g。

¹H NMR CDCl₃：δ7.41(5H，s)，4.24(2H，d)，4.11-3.98(1H，m)，3.4-3.26(2H，

)，3.11(1H，d)，2.97(2H，s)，2.81-2.65(1H，m)，1.32(3H，d)。

(iv)3-(4-氯-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}苯基)丙酸甲酯

将甲磺酰氯(0.39ml)加入实施例1步骤(iii)的产物(946mg)和三乙胺(0.85ml)的DCM(10ml)溶液中，然后搅拌3小时。加入水，该混合物用DCM(x3)萃取。对合并的有机萃取物进行干燥(MgSO₄)，并减压蒸发，如实施例1步骤(iv)和(iva)那样，得到酰氯和甲磺酸酯的2.5∶1混合物。直接使用该混合物，而没有纯化。

(v)3-(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)丙酸甲酯

将来自步骤(iv)的产物(200mg)、步骤(iii)的产物(332mg)和K₂CO₃(263mg)在DMF(5ml)中的混合物装入烧瓶中，然后搅拌2.5天。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(x3)。对合并的有机萃取物进行干燥(MgSO₄)，并减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液3∶2然后2∶3异己烷∶***)，得到副标题化合物，为无色油状物，产量211mg。

¹H NMR CDCl₃：δ7.39(5H，s)，7.28-7.14(2H，m)，7.09(1H，d)，4.19(2H，)，3.92-3.81(1H，m)，3.67(3H，m)，3.43-3.3(2H，m)，3.27-3.18(1H，m)，3.09(1H，td)，2.97(2H，t)，2.65-2.55(3H，m)，2.52(1H，d)，2.14(1H，dd)，1.93(1H，td)，1.24(3H，d)。

(vi)3-(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)丙酸

通过实施例1步骤(viii)的方法制备该标题化合物。通过反相HPLC分离该产物。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.45-7.33(5H，m)，7.3(1H，s)，7.23(2H，s)，4.46-4.33(2H，m)，3.84-3.71(1H，m)，3.48-3.25(3H，

)，3.06(1H，t)，2.86(2H，t)，2.63-2.39(4H，m)，2.21(1H，dd)，1.99-1.86(1H，m)，1.17(3H，d)。

MS：APCI(+ve)451(M+H)

实施例3

3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸钠

(i)(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将实施例2步骤(i)的产物(0.65g)溶于DCM中，并加入三乙胺(1.36ml)，随后滴加苯磺酰氯(0.5ml)，然后搅拌24小时。加入更多苯磺酰氯(0.15ml)，并搅拌2小时。对反应混合物进行减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液8∶2异己烷∶EtOAc)，得到副标题化合物，为浅黄色固体，产量1g。

¹H NMR CDCl₃：δ7.81(2H，dt)，7.62-7.47(3H，m)，4.17-4.07(2H，m)，3.86-3.71(1H，m)，3.62(1H，d)，3.12(1H，dt)，3.04-2.88(1H，m)，2.87-2.7(1H，m)，1.42(9H，s)，1.01(3H，d)。

(ii)(2S)-2-甲基-1-(苯磺酰基)哌嗪

使用步骤(i)的产物，通过实施例1步骤(vi)的方法，制备该副标题化合物。

¹H NMR CDCl₃：δ7.81(2H，d)，7.64(1H，t)，7.56(2H，t)，4.41-4.28(1H，

)，3.86(1H，d)，3.58-3.4(1H，m)，3.33(1H，d)，3.14(2H，s)，3.06-2.9(1H，m)，1.23(3H，d)。

(iii)3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸甲酯

使用实施例2步骤(iv)的产物和步骤(ii)的产物，通过实施例2步骤(v)的方法，制备该副标题化合物。

¹H NMR CDCl₃：δ7.82(2H，d)，7.62-7.45(3H，m)，7.23-7.05(3H，m)，4.17-4.05(1H，m)，3.65(3H，s)，3.62-3.58(1H，m)，3.44-3.28(2H，m)，3.19(1H，td)，2.96(2H，t)，2.68(1H，d)，2.63-2.48(3H，m)，2.21(1H，dd)，2.03(1H，td)，1.12(3H，d)。

(iv)3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸钠

通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。通过反相HPLC分离该产物。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.8(2H，d)，7.68(1H，t)，7.61(2H，t)，7.24(1H，s)，7.18(2H，s)，4.03-3.94(1H，

)，3.57(1H，d)，3.35(2H，s)，3.11(2H，t)，2.75(2H，t)，2.64(1H，d)，2.15(2H，t)，2.0(1H，dd)，1.89(1H，td)，1.03(3H，d)。

MS：APCI(+ve)437(M+H)

实施例4

3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸

(i)(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

使用实施例2步骤(i)的产物、苯基乙酰氯和碱NaHCO₃(代替K₂CO₃)，通过实施例2步骤(ii)的方法，制备该副标题化合物。

¹H NMR CDCl₃：δ7.32(2H，t)，7.28-7.18(3H，m)，4.87-4.76(1H，m)，4.49-4.38(1H，)，4.18-3.92(1H，m)，3.87-3.68(2H，m)，3.01-2.81(2H，m)，2.8-2.68(1H，m)，2.62-2.5(1H，m)，1.45(9H，s)，1.18-1.05(3H，m)。

(ii)(2S)-2-甲基-1-(苯基乙酰基)哌嗪

使用步骤(i)的产物，通过实施例1步骤(vi)的方法，制备该副标题化合物。

¹H NMR CDCl₃：δ7.32(2H，t)，7.27-7.15(3H，m)，4.84-4.64(1H，m)，4.55-4.32(1H，

)，4.06-3.87(1H，m)，3.75(2H，s)，3.27-3.13(2H，m)，3.05(1H，dd)，2.83(1H，td)，1.15(3H，d)。

(iii)3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸甲酯

使用步骤(i)的产物，通过实施例1步骤(vi)的方法，制备该副标题化合物。

¹H NMR CDCl₃：δ7.32(2H，t)，7.27-7.18(4H，m)，7.17(1H，d)，7.1(1H，

)，4.83-4.74(1H，m)，4.44(1H，d)，4.06-3.98(1H，m)，3.71(2H，s)，3.66(3H，s)，3.57-3.5(1H，m)，3.42-3.16(2H，m)，2.98(2H，t)，2.95-2.86(1H，m)，2.81-2.73(1H，m)，2.68-2.53(3H，m)，2.2-2.13(1H，m)，2.05-1.92(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)。

MS：ESI(+ve)429(M+H)

(iv)3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸

使用步骤(iii)的产物，通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。

¹H NMR CDCl₃：δ7.32-7.28(3H，m)，7.25-7.16(5H，m)，4.59-4.50(1H，m)，4.23-4.15(1H，m)，3.77-3.62(2H，m)，3.41(2H，q)，3.11(1H，t)，2.88(2H，t)，2.8-2.55(2H，m)，2.48(2H，t)，2.05(1H，dd)，1.85(1H，dd)，1.13-1.05(3H，m)。

MS：ESI(+ve)415(M+H)

实施例5

3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸

(i)(3S)-3-甲基-1-(三苯基甲基)-哌嗪

将(S)+-2-甲基哌嗪(10g)溶于乙腈(140ml)中，并冷却至5-10℃，然后加入三乙胺(35ml)，随后滴加三苯甲基氯(27.9g)的DCM(80ml)溶液。反应混合物在室温搅拌1小时。将所得的浆状物冷却到大约0℃，然后过滤。对滤液进行真空蒸发，残余物经色谱(硅胶，0-1％MeOH/DCM作为洗脱液)进行纯化，然后用***研磨，得到副标题化合物，为白色固体，产量：29.8g。

¹H NMR CDCl₃：δ7.49-7.37(6H，m)，7.26(6H，t)，7.15(3H，t)，3.38-3.28(1H，m)，3.22(1H，dd)，3.11-2.99(3H，m)，1.74-1.6(1H，m)，1.44-1.3(1H，m)，1.11(3H，d)。

(ii)(2S)-1-哌嗪羧酸2-甲基-4-(三苯基甲基)-1，1-二甲基乙基酯

将三乙胺(24.3ml)加入来自步骤a)的产物(29.8g)的甲醇(350ml)溶液中。然后将BOC-酸酐(19g)加入反应混合物中，然后搅拌过夜。溶剂减压蒸发。残余物分配在EtOAc和饱和盐水之间。分离有机层，并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩，得到副标题化合物，为泡沫状，产量，35g。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.49-7.16(15H，m)，4.13(1H，t)，3.74(1H，d)，3.33(1H，t)，2.97(4H，m)，1.68(3H，dd)和1.33(9H，s)。

(iii)(2S)-2-甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将2M HCl(50ml)滴加到来自步骤b)的产物(34g)的乙醇(1500ml)溶液中，将反应混合物搅拌1.5小时。加入固体NaHCO₃(8.4g)，并搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物经色谱(硅胶，5-10％MeOH/DCM作为洗脱液)进行纯化，以除去副产物，然后用10％MeOH/DCM洗脱，得到副标题化合物，产量16.5g。

¹H NMR(CDCl₃)δ4.51(1H，t)，4.07(1H，d)，3.46-3.33(2H，m)，3.21(1H，d)，3.09(1H，dd)，2.88(1H，td)和1.49-1.43(12H，m)。

(iv)(2S)-4-[5-氯-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苄基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

使用实施例2步骤(iv)的产物和步骤(iii)的产物，通过实施例2步骤(v)的方法，制备该副标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.28-7.26(1H，m)，7.19(1H，dd)，7.11(1H，d)，4.25-4.16(1H，m)，3.80(1H，d)，3.67(3H，s)，3.4(2H，q)，3.09-2.95(3H，m)，2.7(1H，d)，2.67-2.57(3H，m)，2.2(1H，dd)，1.9(1H，td)，1.46(9H，s)，1.20(3H，d)。

(v)3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸甲酯，TFA盐

使用步骤(iv)的产物，通过实施例1步骤(vi)的方法，制备该副标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.44-7.4(2H，m)，7.24(1H，s)，4.5(1H，d)，4.45(1H，d)，4.01-3.91(1H，m)，3.76-3.52(6H，m)，3.62(3H，s)，2.95(2H，t)，2.78(2H，t)，1.48(13H，d)。

(vi)3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸甲酯

将步骤(v)的产物(360mg)溶于DCM(5ml)中，这之后加入NaHCO₃(218mg)的水(5ml)溶液。分批加入(4-甲基苯基)甲磺酰氯(280mg)，并搅拌1天，然后加入额外的NaHCO₃和磺酰氯，并总共搅拌3天。反应混合物用水稀释，并用DCM(x3)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(MgSO₄)，然后减压浓缩，得到副标题化合物，为浅黄色油状物，产量210mg。

MS：ESI(+ve)479(M+H)

(vii)3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸

使用步骤(vi)的产物，通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。

¹H NMR CD₃OD：δ7.31(2H，d)，7.25(1H，s)，7.22-7.15(4H，m)，4.26(2H，s)，3.77-3.62(2H，m)，3.41(2H，q)，3.11(1H，t)，2.88(2H，t)，2.8-2.55(2H，m)，2.48(2H，t)，2.34(3H，s)，2.05(1H，dd)，1.85(1H，dd)，1.13-1.05(3H，m)。

MS：ESI(+ve)415(M+H)

实施例6

3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(3-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸

(i)3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(3-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸甲酯

将实施例5步骤(v)的产物(400mg)溶于DCM(5ml)中，这之后加入K₂CO₃(520mg)的水(4ml)溶液。分批加入(3-甲基苯基)甲磺酰氯(307mg)，并搅拌2小时。反应混合物用水稀释，并用DCM(x3)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(MgSO₄)，然后减压浓缩，得到副标题化合物，产量190mg。

MS：ESI(+ve)479(M+H)

(ii)3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(3-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸

使用步骤(i)的产物，通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。

¹H NMR CD₃OD：δ7.40(1H，t)，7.42-7.38(2H，m)，7.3-7.2(4H，m)，4.44-4.34(3H，m)，4.19-4.09(2H，m)，3.56(1H，d)，3.43-3.27(2H，m)，3.15(1H，d)，3.03-2.89(3H，m)，2.83(2H，t)，2.78-2.75(1H，m)，2.36(3H，s)，1.3(3H，d)。

MS：ESI(+ve)465(M+H)

实施例7

3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(2-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸

(i)3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(2-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸甲酯

使用实施例5步骤(v)的产物和(2-甲基苯基)甲磺酰氯，通过实施例5步骤(vi)的方法，制备该副标题化合物。

MS：ESI(+ve)479(M+H)

(ii)3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(2-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸

使用步骤(i)的产物，通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。

¹H NMR CD₃OD：δ7.46(1H，d)，7.44-7.34(3H，m)，7.3-7.19(3H，m)，4.45(2H，s)，4.37(1H，d)，4.21-4.09(2H，m)，3.62(1H，d)，3.45(1H，td)，3.36-3.29(1H，m)，3.18(1H，d)，3.09(1H，dd)，3.04-2.89(3H，m)，2.83(2H，t)，2.44(3H，s)，1.34(3H，d)。

MS：APCI(+ve)465(M+H)

实施例8

(2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸

(i)[2-(溴甲基)苯基]乙酸乙酯

在0℃，将乙酰溴(1ml)滴加到乙醇(10ml)中，然后搅拌5分钟。加入3-异色满酮(0.56g)，然后使其达到室温，并搅拌16小时。溶剂减压蒸发，得到副标题化合物，产量257mg。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.40-7.20(4H，m)，4.60(2H，s)，4.16(2H，q)，3.79(2H，s)，1.26(3H，t)。

(ii)(2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸

将[2-(溴甲基)苯基]乙酸乙酯(257mg)、实施例2步骤(ii)的产物(266mg)、乙醇(2ml)和三乙胺(0.28ml)装入烧瓶中，并在60℃加热4小时，然后冷却到室温，溶剂减压蒸发。将反应混合物分配在EtOAc和水之间。对有机相干燥(MgSO₄)，然后减压浓缩。残余物通过SCX树脂纯化，得到酯。该酯溶于THF(2ml)和25％NaOH(1ml)的混合物中，然后在57℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，然后用乙酸(10ml)酸化，然后减压浓缩。残余物通过RPHPLC纯化，得到标题化合物，为白色泡沫，产量59mg。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.79(2H，m)，7.71-7.58(3H，m)，7.24-7.13(4H，m)，3.98(1H，s)，3.72(1H，d)，3.65(1H，d)，3.52(1H，d)，3.41(1H，d)，3.33(1H，m)，3.27(1H，d)，3.05(1H，dt)，2.56(1H，m)，2.0(1H，dd)，1.8(1H，td)，1.0(3H，d)。

MS：APCI(-ve)387(M-H)

实施例9

(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸

(i)4-氯-1-(氯甲基)-2-碘苯

将硼烷(24ml，1M的THF溶液)加入4-氯-2-碘苯甲酸(2.4g)的THF(15ml)溶液中，并在50℃加热1小时，然后冷却到室温。反应混合物用甲醇猝灭，然后减压浓缩(与甲醇共沸2次)，得到白色固体。该固体溶于DCM(20ml)中，并加入DMF(1ml)，随后滴加亚硫酰氯(0.93ml)，然后搅拌1小时。溶剂减压蒸发，将残余物分配在***和NaHCO₃水溶液之间，将有机相分离，干燥(MgSO₄)，然后减压浓缩，得到副标题化合物，产量2.4g。直接使用而不用表征。

(ii)(4-氯-2-碘苯基)乙酸

将来自步骤(i)的产物(2.4g)溶于DMF(8ml)中。加入***(0.81g)，将反应混合物在室温搅拌3小时。加入冰，并形成固体，将其过滤。该固体溶于KOH水溶液(2.65g，14ml的水溶液)中，并在100℃加热24小时，然后使其冷却到室温。反应混合物用***洗涤，然后酸化，并用EtOAc(x2)萃取。对合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，然后减压浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体1.93g。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.85(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.22(1H，d)，3.83(2H，s)。

(iii)(4-氯-2-碘苯基)乙酸甲酯

将氯化三甲基硅烷(2ml)加入来自步骤(ii)的产物(1.93g)的MeOH(50ml)溶液中，然后搅拌48小时。溶剂减压蒸发，残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液***)，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量1.93g

¹H NMR CDCl₃：δ7.84(1H，d)，7.31(1H，dd)，7.21(1H，d)，3.78(2H，s)，3.72(3H，s)。

(iv)(4-氯-2-乙烯基苯基)乙酸甲酯

将来自步骤(iii)的产物(1.94g)，乙烯基三丁基锡(2.19ml)，三苯基膦四钯(0)(0.36g)和甲苯(10ml)装入烧瓶中，并在85℃加热1小时，然后在110℃加热16小时。使该反应混合物冷却到室温，溶剂减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液0-5％***∶己烷)，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量1.05g

¹H NMR CDCl₃：δ7.48(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.14(1H，d)，6.86(1H，dd)，5.66(1H，dd)，5.39(1H，dd)，3.68(3H，s)，3.66(2H，s)。

(v)(4-氯-2-甲酰基苯基)乙酸甲酯

将N-甲基-吗啉N-氧化物(0.7g)和四氧化锇(3ml，50％的水溶液)加入来自步骤(iv)的产物(1.05g)在叔丁醇(29ml)，THF(9.7ml)和水(2.9ml)的混合物中。反应混合物搅拌1小时，然后倒入饱和NaHCO₃(50ml)水溶液中，并用***萃取(x3)。合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，然后减压浓缩，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量0.71g。

¹H NMR CDCl₃：δ10.07(1H，s)，7.82(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.26(1H，d)，4.02(2H，s)，3.71(3H，s)。

(vi)(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸甲酯

将步骤(v)的产物(200mg)、实施例3步骤(ii)的产物(330mg)、MgSO₄(0.54g)和无水THF(3ml)装入烧瓶中，然后搅拌6小时。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.57g)，并搅拌该混合物16小时，然后在2M Na₂CO₃和EtOAc之间分配。对有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。残余物通过SCX纯化(用MeCN，MeOH然后7％NH₃的MeOH溶液洗脱)。将含有的产物级分合并，然后经硅胶色谱纯化(1∶1***∶己烷)，得到副标题化合物，为无色油状物，产量114mg。

¹H NMR CDCl₃：δ7.81(2H，d)，7.54(3H，m)，7.21(2H，m)，7.13(1H，d)，4.07(1H，m)，3.79(1H，d)，3.32(1H，d)，3.32(1H，d)，3.17(1H，td)，2.63(1H，d)，2.49(1H，d)，2.18(1H，dd)，2.0(1H，td)，1.11(3H，d)。

(vii)(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸

使用步骤(vi)的产物，通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.79(2H，d)，7.68(1H，tt)，7.61(2H，m)，7.28(1H，s)，7.27(1H，dd)，7.22(1H，d)，3.98(1H，m)，3.70(1H，d)，3.65(1H，d)，3.53(1H，d)，3.32(2H，m)，3.06(1H，dt)，2.56(1H，d)，2.48(1H，d)，2.00(1H，dd)，1.83(1H，dt)，1.01(3H，t)。

实施例10

{4-氯-2-[((3S)-3-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙酸

(i)5-氯-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸

将甲酸钠(0.66g)、二异丙基乙基胺(1.12ml)、乙酸酐(0.61ml)和DMF(3.8ml)装入烧瓶中，然后搅拌1小时。加入来自实施例9步骤(iii)的产物(1g)，Pd₂dba₃(75mg)和氯化锂(412mg)的DMF(7.6ml)溶液，反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，然后用EtOAc稀释，并用2M HCl(x3)洗涤。对EtOAc层干燥(Na₂SO₄)，然后减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液EtOAc)，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量398mg

¹H NMR DMSO-D6：δ7.88(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.41(1H，d)，4.01(2H，s)，3.58(3H，s)。

(ii)[4-氯-2-(羟甲基)苯基]乙酸甲酯

在-0℃，将硼烷(1.7ml，1M的THF溶液)滴加到步骤(i)的产物(398mg)的THF(5ml)溶液中，然后历时2小时使其达到室温。反应混合物用水猝灭，酸化到pH 3，并用EtOAc(x3)萃取。对合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，然后减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液EtOAc)，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量335mg

¹H NMR CDCl₃：δ7.43(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.17(1H，d)，4.65(2H，s)，3.72(2H，s)，3.71(3H，s)。

(iii)(2S)-4-[5-氯-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在0℃，将甲磺酰氯(1.81ml)加入步骤(ii)的产物(2.85g)、三乙胺(3.72ml)的DCM(15ml)溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，然后稀释。有机相用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液1∶1***/异己烷)，得到甲磺酸酯，为黄色油状物。该甲磺酸酯溶于DMF(7ml)、先后加入K₂CO₃(0.94g)和实施例5步骤(iii)的产物(1.37g)，并在75℃加热4小时。使反应混合物冷却到室温，并分配在EtOAc和水之间。有机层用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液3∶7然后1∶1***/异己烷)，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量1.51g。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.37(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.27(1H，d)，4.09(1H，m)，3.87(1.4H，s)，3.67(1H，d)，3.62(3H，s)，3.45(1H，d)，3.35(1H，d)，3.33(0.6H，s)，2.89(1H，dt)，2.58(2H，m)，2.08(1H，dd)，1.87(1H，dt)，1.40(9H，s)，1.12(3H，d)。

(iv)(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸甲酯TFA盐

将TFA(10ml)加入步骤(iii)的产物(1.51g)的DCM(2ml)溶液中，然后搅拌2小时，然后减压浓缩，得到副标题化合物，为油状物，产量：定量。

MS：ESI(+ve)297(M+H)

(v){4-氯-2-[((3S)-3-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙酸

将DMF(1滴)加入草酰氯(2当量)、[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(0.14g)的DCM溶液中，然后搅拌1小时，然后减压除去溶剂。将残余物溶于DCM(1ml)中，并滴加到剧烈搅拌的步骤(iv)的产物(0.25g)，DCM(3ml)和3MK₂CO₃(2ml)水溶液的溶液中。将反应混合物搅拌2天，然后用DCM(3ml)和水稀释。将有机相分离，洗涤(1M NaOH)，然后减压浓缩[MS：ESI(+ve)483(M+H)]。残余物溶于THF(1ml)中。加入4N NaOH(1ml)，将混合物剧烈搅拌4小时，然后冷却到0℃，并用浓HCl(0.6ml)酸化。用EtOAc萃取产物，并减压浓缩有机相，然后通过RPHPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.66(2H，d)，7.47(2H，d)，7.36(1H，s)，7.27(2H，m)，4.43(1H，s)，3.96(1H，s)，3.85(1H，d)，3.79(1H，d)，3.76(1H，d)，3.70(1H，d)，3.52(1H，s)，3.44(1H，d)，3.08(1H，m)，2.73(1H，d)，2.63(1H，td)，2.14(1H，dd)，1.95(1H，td)，1.20(3H，d)。

MS：APCI(-ve)435(M-H)

使用实施例10步骤(v)的产物和合适的酸或磺酰氯，通过实施例10步骤(v)的方法，合成实施例11-14。

实施例11

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

¹H NMR DMSO-D6：δ7.36(1H，s)，7.27(2H，s)，7.16(2H，d)，6.88(2H，d)，4.41(1H，s)，3.95(1H，s)，3.77(3H，s)，3.74(2H，s)，3.65(1H，d)，3.59(1H，d)，3.48(1H，d)，3.42(1H，d)，3.02(1H，t)，2.70(1H，d)，2.61(1H，d)，2.10(1H，d)，1.91(1H，t)，1.16(3H，d)。

MS：APCI(-ve)429(M-H)

实施例12

[4-氯-2-({(3S)-4-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

¹H NMR DMSO-D6：δ7.38(1H，s)，7.36-7.26(3H，m)，7.09(1H，dt)，7.00(1H，tdd)，4.41(1H，s)，3.96(1H，m)，3.79(1H，d)，3.73(1H，d)，3.69(2H，s)，3.51(1H，d)，3.45(1H，d)，3.10(1H，m)，2.74(1H，d)，2.65(1H，td)，2.18(1H，dd)，1.99(1H，td)，1.23(3H，d)。

MS：APCI(-ve)435(M-H)

实施例13

[4-氯-2-({(3S)-4-[(3，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

¹H NMR DMSO-D6：δ7.37(1H，s)，7.33-7.22(4H，m)，7.08(1H，m)，4.41(1H，s)，3.96(1H，s)，3.78(1H，d)，3.72(1H，d)，3.74(1H，d)，3.68(1H，d)，3.49(1H，d)，3.43(1H，d)，3.05(1H，t)，2.72(1H，d)，2.63(1H，td)，2.13(1H，dd)，1.94(1H，td)，1.19(3H，d)。

MS：APCI(-ve)435(M-H)

实施例14

(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)乙酸

¹H NMR DMSO-D6：δ7.46-7.33(6H，m)，7.27(2H，m)，4.39(1H，d)，4.33(1H，d)，3.83(1H，m)，3.76(1H，d)，3.70(1H，d)，3.47(1H，d)，3.42(1H，d)，3.32(1H，dt)，3.13(1H，td)，2.60(1H，d)，2.51(1H，m)，2.17(1H，dd)，2.00(1H，td)，1.22(3H，d)。

MS：APCI(-ve)435(M-H)

实施例15

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

(i)(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

使用实施例2步骤(i)的产物和(4-氯)苯基乙酰氯，通过实施例4步骤(i)的方法，制备副标题化合物。

¹H NMR CDCl₃：δ7.3(2H，d)，7.22-7.13(2H，m)，4.85-4.36(1H，m)，4.08-3.15(6H，m)，3.01-2.55(2H，m)，1.45(9H，s)，1.13(3H，d)。

(ii)[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

将来自实施例10步骤(ii)的甲磺酸酯(300mg)、步骤(i)的产物(275mg)、K₂CO₃(256mg)和DMF(3ml)装入烧瓶中，然后在60℃加热3小时。使反应混合物冷却到室温，并分配在EtOAc和水之间。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并减压浓缩。残余物通过SCX(洗脱液EtOAc，MeCN，MeOH然后NH₃/MeOH)进行纯化。含有产物的级分减压浓缩，残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液∶***)，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量1.51g。

MS：ESI(+ve)449(M+H)

(iii)[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

来自步骤(ii)的产物溶于THF(3ml)和25％NaOH(3ml)的混合物中，然后在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸(10ml)酸化，然后减压浓缩。残余物通过RPHPLC纯化，得到标题化合物，产量90mg。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.31(3H，m)，7.24(4H，m)，4.37(1H，s)，3.90(1H，s)，3.72(1H，d)，3.69(1H，d)，3.66(1H，d)，3.63(1H，d)，3.45(1H，d)，3.39(1H，d)，3.01(1H，m)，2.67(1H，d)，2.58(1H，d)，2.08(1H，dd)，1.89(1H，td)，1.14(3H，d)。

MS：APCI(-ve)433(M-H)

实施例16

(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸

(i)(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸甲酯

将O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基

六氟磷酸盐(HATU)(0.28g)加入实施例10步骤(iv)的产物(100mg)、苯基乙酸(102mg)、hunigs碱(0.26ml)、DCM(2ml)和NMP(2ml)的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后用水稀释，用EtOAc(x2)萃取。合并的有机萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液8∶2***/异己烷)，得到副标题化合物-使用粗产物

MS：ESI(+ve)415(M+H)

(ii)(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸

使用步骤(i)的产物，通过实施例1(viii)的方法，制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.30-7.16(8H，m)，4.38(1H，s)，4.05-3.38(7H，m)，3.01(1H，s)，2.68(1H，d)，2.57(1H，d)，2.06(1H，dd)，1.89(1H，m)，1.13(3H，d)。

MS：APCI(-ve)401(M-H)

实施例17

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

(i)[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸甲酯

使用实施例10步骤(iv)的产物，通过实施例16步骤(i)的方法，制备副标题化合物。

(ii)[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

使用步骤(i)的产物，通过实施例1(viii)的方法，制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.29-6.95(7H，m)，4.36(1H，s)，4.03-3.22(7H，m)，3.04(1H，s)，2.71(1H，d)，2.59(1H，d)，2.06(1H，dd)，1.90(1H，td)，1.15(3H，d)。

MS：APCI(-ve)419(M-H)

实施例18

[4-氯-2-({(3S)-3-乙基-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

i)(3S)-3-乙基-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮

在0℃，向DCC(5.07g)的DCM(140ml)溶液中加入N-BOC-L-α-氨基丁酸(5g)，随后滴加N-苄基甘氨酸乙酯(4.6mL)。所得的溶液在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌1小时，过滤并浓缩，得到油状物。将其溶于DCM(100mL)和TFA(100ml)中，然后搅拌1小时。将溶液减压浓缩。将残余物在饱和NaHCO₃水溶液(125ml)和EtOAc(125ml)中搅拌6小时。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩，得到副标题化合物，为白色固体。(5.68g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.37-7.31(3H，m)，7.26(2H，m)，6.80(1H，s)，4.70(1H，d)，4.50(1H，d)，4.05(1H，s)，3.87(1H，d)，3.80(1H，d)，1.93(2H，m)，0.98(3H，t)。

ii)(3S)-3-乙基-1-(苯基甲基)-哌嗪

在0℃，向实施例69步骤a)的产物(5.68g)的THF(30ml)溶液中滴加LAH(100ml，1.0M的THF溶液)。所得的溶液在回流加热过夜。将反应混合物冷却到室温，并依次小心地加入水(3.8ml)，15％NaOH水溶液(3.8ml)和水(11.4ml)以猝灭反应。将生成的溶液用EtOAc稀释，经硅藻土过滤。残余物用EtOAc(3x100ml)洗涤，并对合并的有机层进行真空浓缩。将粗产物溶于DCM中，经硅藻土过滤，并将溶剂真空除去，得到副标题产物，为黄色油状物(4.74g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.41-7.19(5H，m)，3.53(1H，d)，3.46(1H，d)，2.99-2.61(5H，m)，2.01(1H，dt)，1.69(1H，t)，1.35(2H，五重峰)，0.90(3H，t)。

iii)(2S)-2-乙基-4-(苯基甲基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯

向来自实施例69步骤b)的产物(4.74g)的DCM(150ml)溶液中加入(BOC)₂O(5.52g)，并将反应混合物在室温搅拌48小时。对反应混合物进行减压浓缩。粗产物经色谱(硅胶，0-10％EtOAc/异己烷作为洗脱液)纯化，得到副标题化合物，为无色油状物(6.09g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.33-7.22(5H，m)，3.89(2H，m)，3.53(1H，d)，3.38(1H，d)，3.04(1H，t)，2.71(2H，dd)，2.02(2H，ddd)，1.83(1H，m)，1.64(1H，m)，1.45(9H，s)，0.80(3H，t)。

iv)(2S)-2-乙基-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯

将来自实施例69步骤c)的产物(6.09g)和10％Pd/C(1.14g)的EtOH(85mL)溶液在3.8巴压力下氢化16小时。反应混合物经硅藻土过滤，对滤液进行真空浓缩，得到副标题化合物，为油状物(3.65g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.87(2H，m)，2.87(4H，m)，2.68(1H，td)，1.76(1H，m)，1.59(1H，m)，1.46(9H，s)，0.89(3H，t)。

v)(2S)-4-[5-氯-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基]-2-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

使用实施例10步骤(ii)的产物和步骤(iv)的产物，通过实施例10步骤(iii)的方法，制备副标题化合物。

¹H NMR DMSO-D6：δ7.33(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.25(1H，d)，3.83(2H，s)，3.71(1H，d)，3.60(3H，s)，3.42(1H，d)，3.31(1H，m)，2.81(2H，m)，2.63(1H，d)，2.57(1H，d)，1.99(1H，dd)，1.85(1H，td)，1.63(1H，m)，1.53(1H，m)，1.38(9H，s)，0.73(3H，t)。

vi)(4-氯-2-{[(3S)-3-乙基-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸甲酯·三氟乙酸盐

使用步骤(v)的产物，通过实施例10步骤(iv)的方法，制备副标题化合物。

vii)[4-氯-2-({(3S)-3-乙基-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

使用步骤(vi)的产物和4-氟苯基乙酰氯，通过实施例2步骤(ii)的方法和实施例1步骤(viii)的方法，制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-D6(90℃)：δ7.35(1H，s)，7.27(4H，m)，7.11(2H，t)，4.06(2H，m)，3.78-3.64(4H，m)，3.47(1H，d)，3.42(1H，d)，3.00(1H，s)，2.71(2H，m)，2.02(1H，dd)，1.92(1H，td)，1.67(2H，m)，0.74(3H，t)。

MS：APCI(-ve)431(M-H)

实施例19

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-乙基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸

使用步骤实施例18步骤(vi)的产物和4-氯苯基乙酰氯，通过实施例2步骤(ii)的方法和实施例1步骤(viii)的方法，制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-D6(90℃)：δ7.39-7.20(7H，m)，3.89-2.84(5H，m)，3.75(1H，d)，3.67(1H，d)，3.64(1H，d)，3.58(1H，d)，2.73(2H，d)，2.02(1H，dd)，1.96(1H，dd)，1.69(2H，m)，0.75(3H，t)。

MS：APCI(-ve)447(M-H)

实施例20

2-(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺

将实施例15步骤(iii)的产物(50mg)吸收在DCM(1ml)中，加入甲磺酰胺(13mg)和PyBOP(89mg)，随后加入Hunigs碱(0.06ml)。混合物在室温搅拌16小时，然后减压蒸发，残余物通过RPHPLC纯化。对所得的级分进行减压蒸发，并通过SCX树脂(用甲醇，然后用7N氨的甲醇溶液进行洗脱)。对碱性级分进行减压蒸发，得到白色固体(13mg)。

¹H NMR DMSO-D6：δ42-7.34(5H，m)，7.31(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.19(1H，d)4.41(1H，d)，4.35(1H，d)，3.77(1H，m)，3.62(1H，d)，3.53(1H，d)，3.41(2H，s)，3.12(2H，m)，2.94(3H，s)，2.60(1H，d)，2.46(1H，d)，2.07(1H，dd)，1.95(1H，dt)，1.18(3H，d)。

MS：APCI(+ve)514(M+H)。

药理学数据

配体结合测定

[³H]PGD₂购自Perkin Elmer Life Sciences，其比活性为100-210Ci/mmol。所有其它化学物质都为分析级的。

表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞按常规供养在DMEM中，所述DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必需氨基酸。为了进行膜制备，使粘连转染的HEK细胞在两层组织培养工厂(Fisher，目录号为TKT-170-070E)中生长至融合。在培养的最后18小时，添加500mM丁酸钠诱导受体表达的最高水平。粘连细胞用磷酸盐缓冲液(PBS，50ml/细胞工厂)洗涤一次，然后向每细胞工厂添加50ml冰冷的膜匀化缓冲液[20mM HEPES(pH 7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]使细胞分开。在4℃以220×g离心10分钟，使细胞沉淀，将沉淀物重新悬浮于一半原始体积的新鲜膜匀化缓冲液中，然后利用Polytron匀浆器进行破碎(2×20秒)，将试管始终保持在冰中。在4℃以220×g离心10分钟除去未破碎的细胞，然后使膜级分在4℃以90000×g离心30分钟沉淀。就每细胞工厂而言，将最终的沉淀重新悬浮在4ml的膜匀化缓冲液中，然后测量蛋白质含量。将膜以合适等分试样的形式贮存在-80℃温度。

所有测定都是在Corning透明白底96孔NBS板(Fisher)中进行的。测定前，将含有CRTh2的HEK细胞膜涂覆到SPA PVT WGA珠子(Amersham)上。为了进行涂覆，将膜与珠子(通常为25μg膜蛋白/mg珠子)在4℃孵育过夜，同时恒速搅拌。最佳涂覆浓度取决于每批膜。离心(在4℃以800×g离心7分钟)使珠子沉积，用测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，含有5mM氯化镁)洗涤一次，最后将其重新悬浮在测定缓冲液中，珠子浓度为10mg/ml。

每份测定都含有20μl的6.25nM[³H]PGD₂、20μl膜饱和的SPA珠子(二者都在测定缓冲液中)和10μl的化合物溶液或13，14-二氢-15-酮基***素D₂(DK-PGD₂，用于确定非特异性结合，Cayman Chemical Company)。

将化合物和DK-PGD₂溶于DMSO中，然后在相同的溶剂中稀释至100×所需最终浓度。添加测定缓冲液，使DMSO的最终浓度为10％(化合物浓度现在为10×所需最终浓度)，此为加至测定板中的溶液。将测定板在室温孵育2小时，然后在Wallac Microbeta液体闪烁计数器上计数(1分钟/孔)。

式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC₅₀值。

具体而言，实施例4化合物的pIC₅₀值为7.1，实施例9化合物的pIC₅₀值为7.85，实施例12化合物的pIC₅₀值为8.1。

Claims (14)

1.式(I)化合物或其羧酸生物电子等排体或其药学上可接受的盐：

其中：

V为CR¹R²、CR¹R²-CR¹R²，或者V为S(O)_nCR¹R²，其中n为0、1或2、NR¹¹CR¹R²、CCR¹R²、CR¹R²C或CR¹CR²；

R¹和R²独立地表示氢原子、卤素、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，所述C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、NR⁹R¹⁰、OR⁸和S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2；

或者

R¹和R²一起可形成3-8元环，所述环任选地含有一个或多个选自O、S和NR¹¹的原子，且所述环本身任选地被一个或多个C₁-C₃烷基或卤素取代；

W为氢、卤素、氰基、硝基、SO₂R⁷、SO₂NR⁹R¹⁰、OR⁸或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁸、NR⁷R⁸和S(O)_nR⁵，其中n为0、1或2；

R³为一个或多个独立选自下述的取代基：氢、卤素、CN、硝基、SO₂R⁷、OR⁸、SR⁷、SOR⁷、SO₂NR⁹R¹⁰、CONR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR¹¹SO₂R⁷、NR¹¹CO₂R⁷、NR¹¹COR⁷或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁸、NR⁹R¹⁰和S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2；

X表示化学键，或C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素和C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁶、NR⁷R⁸和S(O)_nR⁵，其中n为0、1或2；

Y表示下述类型的二胺：

其中R⁴和R⁵独立地表示氢、SO₂R⁷、C(O)R⁷、CO₂R⁷和C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：芳基、杂芳基、卤素、OR⁸、NR⁹R¹⁰和S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2；

或者R⁴和R⁵连接在一起或者R⁴和R⁵之一连接到P或Q上形成具有1或2个环氮原子的饱和3-10元杂环；

P和Q独立表示C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：(＝O)、卤素、OR⁸NR⁹R¹⁰和S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基或杂芳基(所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁸、NR⁹R¹⁰、CONR⁹R¹⁰和S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2)；

Z表示化学键、(CR¹²)_n-C(O)、(CR¹²)_n-S(O)_n、C(O)(CR¹²)_n、S(O)₂(CR¹²)_n或S(O)₂N(CR¹²)_n，其中n＝0、1或2；

HET表示芳基或杂芳基；

R⁶表示一个或多个独立选自下述的取代基：氢、卤素、CN、硝基、COR⁷、CO₂R⁸、SO₂R⁷、OR⁸、SR⁸、SOR⁷、SO₂NR⁹R¹⁰、CONR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR⁸SO₂R⁷、NR⁸CO₂R⁸、NR⁸COR⁷、NR⁸CONR⁹R¹⁰、NR⁸SO₂NR⁹R¹⁰、芳基、杂芳基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，所述C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基和C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、CN、OR⁸、NR⁹R¹⁰、S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2、CONR⁹R¹⁰、NR⁸COR⁷、SO₂NR⁹R¹⁰和NR⁸SO₂R⁷；

R⁷表示C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，所述C₁-C₆烷基、芳基和杂芳基均任选地被卤素原子、OR⁸、NR¹⁴R¹⁵所取代；

R⁸表示氢、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，所述C₁-C₆烷基、芳基和杂芳基均任选地被卤素原子、OR⁸、NR¹⁴R¹⁵所取代；

R⁹和R¹⁰独立地表示氢、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，所述C₃-C₇环烷基和C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、OR⁶和NR¹⁴R¹⁵、S(O)_nR⁶(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁷R⁸和NR⁶SO₂R⁵；

或者

R⁹和R¹⁰与它们连接的氮原子一起可形成饱和的3-8元杂环，所述环任选地含有一个或多个选自O、S(O)_n(其中n＝0、1或2)、NR¹³的原子，且所述环本身任选地被卤素或C_1-3烷基取代；

R¹¹表示氢原子、C(O)R⁹、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基(所述C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基可任选地被卤素取代)；

R¹²表示一个或多个选自下述的取代基：氢或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、NR¹⁴R¹⁵、OR⁸、S(O)_nR⁷(其中n为0、1或2)；

R¹³表示氢、C_1-4烷基、-COC₁-C₄烷基、COYC₁-C₄烷基，其中Y为O或NR⁷；以及

R¹⁴和R¹⁵独立地表示氢、C_1-4烷基，

或者

R¹⁴和R¹⁵与它们连接的氮原子一起可形成饱和的3-8元杂环，该环任选地含有一个或多个选自O、S(O)_n(其中n＝0、1或2)、NR¹³的原子，且所述环本身任选地被卤素或C_1-3烷基取代。

2.权利要求1的化合物，其中V为CR¹R²、CR¹R²-CR¹R²、CCR¹R²或CR¹R²C。

3.权利要求1或2的化合物，其中W为氢、卤素或CF₃。

4.权利要求1至3任一项的化合物，其中R¹和R²为氢。

5.权利要求1至4任一项的化合物，其中R³为氢。

6.权利要求1至5任一项的化合物，其中X为CH₂。

7.权利要求1至6任一项的化合物，其中基团Z为SO₂、SO₂CH₂或C(O)CH₂。

8.权利要求1至7任一项的化合物，其中基团Y与其所连接的2个氮原子一起形成4-7元饱和环，所述4-7元饱和环任选地被C_1-4烷基所取代。

9.权利要求1至8任一项的化合物，其中所述羧酸生物电子等排体是式(XI)至(XV)的基团：

(XI)         (XII)          (XIII)        (XIV)         XV)。

10.权利要求1至5任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

3-(2-{[4-(苄基磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)丙酸钠；

3-(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)丙酸；

3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸钠；

3-(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)丙酸；

3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸；

3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(3-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸；

3-[4-氯-2-({(3S)-3-甲基-4-[(2-甲基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]丙酸；

(2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸；

(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸；

{4-氯-2-[((3S)-3-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(3，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

(4-氯-2-{[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-3-乙基-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

[4-氯-2-({(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-乙基-哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙酸；

2-(2-{[(3S)-4-(苄基磺酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]甲基}-4-氯苯基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。

11.权利要求1至10任一项的式(I)化合物，其用于治疗。

12.治疗由***素介导的疾病的方法，包含对患者给药治疗有效量的权利要求1至10所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

13.治疗由***素D2介导的疾病的方法，包含对患者给药治疗有效量的权利要求1至10所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

14.治疗患有呼吸***疾病，例如哮喘和鼻炎的患者或者面临呼吸***疾病，例如哮喘和鼻炎危险的患者的方法，包含对患者给药治疗有效量的权利要求1至10所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。