WO2023195773A1 - 헤테로아릴 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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WO2023195773A1
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methoxy
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fluoro
acrylamide
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고이경
이영덕
임혜림
김균은
황동근
한아름
남수빈
허명회
조세린
이승주
고은화
최환근
김성환
김대권
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보로노이 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to heteroaryl derivatives and their medicinal uses. Specifically, the present invention relates to heteroaryl derivatives having HER2 inhibitory activity.
  • HER2 Human epidermal growth factor receptor 2
  • abnormal expression or activity of HER2 is known to be a major cause of various cancers, including breast cancer, lung cancer, stomach cancer, and ovarian cancer (J Control Release, 2010, 146 (3), 264-275).
  • amplification of the HER2 gene or overexpression of the HER2 protein is observed in approximately 15-25% of breast cancer patients, which are classified as HER2-positive.
  • Cancer is caused not only by wild-type HER2 but also by various mutations of HER2, such as L755S, V777L, D769H/Y, T862A, and L755_T759del in the kinase region.
  • HER2 monoclonal antibodies Trastuzumab (Herceptin TM ) and Pertuzumab (Perjeta TM ), are used as treatments for breast cancer by inhibiting the HER2 signaling mechanism. They are shown to improve clinical outcomes compared to chemotherapy alone. It is reported (Journal of Clinical Oncology, 2002, 20(3),719-726).
  • ADC Antibody-drug conjugates
  • Non-patent Document 1 J Control Release, 2010, 146(3), 264-275
  • Non-patent Document 2 Journal of Clinical Oncology, 2002, 20(3),719-726
  • Non-patent Document 3 Annals of Oncology, 2015, 26(7), 1421-1427
  • Non-patent Document 4 Nature, 2018, 554(7691), 189-194
  • the present inventors completed the present invention by confirming that the compounds of the present invention effectively inhibit HER2 and have the effect of treating and preventing HER2-related diseases.
  • the object of the present invention is to provide novel heteroaryl derivatives, pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, and methods for producing them.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical use of the heteroaryl derivative, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.
  • rings A, X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , L, and Z are as defined herein.
  • the compound represented by the formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exhibit excellent inhibitory activity against HER2. Accordingly, the compound of the present invention can be used as a HER2 inhibitor, and a pharmaceutical composition containing it is useful as a treatment for HER2-related diseases, especially cancer.
  • Embodiments of the present invention may be modified into various other forms, and the scope of the present invention is not limited to the embodiments described below. Additionally, embodiments of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those with average knowledge in the relevant technical field. Furthermore, “including” a certain element throughout the specification means that other elements may be further included, rather than excluding other elements, unless specifically stated to the contrary.
  • halo or halogen means fluoro (F), chloro (Cl), bromo (Br), or iodo (I), unless otherwise specified.
  • alkyl refers to a radical of a linear or branched, saturated hydrocarbon group from which one hydrogen has been removed.
  • C 1-10 alkyl means alkyl with a skeleton of 1 to 10 carbons. Specifically, C 1-10 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, tert-pentyl, sec-pentyl, neopentyl. , hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.
  • alkoxy refers to an alkyl group linked by -O-, for example C 1-4 alkoxy is methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, It may include, but is not limited to, sec-butoxy, and tert-butoxy.
  • alkylamino means amino with one or two alkyl substitutions.
  • C 1-6 alkylamino can mean amino with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups substituted, that is, -NH(C 1-6 alkyl) or -N(C 1-6 alkyl) 2 and may include dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, methylpropylamino, and ethylpropylamino, but is not limited thereto.
  • hydroxyalkyl refers to a straight or branched chain alkyl having a carbon atom substituted with hydroxy (-OH), such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, and Including, but not limited to, n-butyl.
  • hydroxyalkoxy means a straight or branched chain alkoxy having a carbon atom substituted with hydroxy (-OH).
  • haloalkyl refers to a straight or branched chain alkyl having a carbon atom substituted with one or more halo (F, Cl, Br, I).
  • haloalkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, and n-butyl substituted with one or more halo.
  • deuterated means, for example, that at least one of the hydrogen atoms (H) present in a hydrocarbon group is replaced with a deuterated atom (D).
  • deuterated C 1-6 alkyl means C 1 -6 It means that at least one of the hydrogen atoms bonded to the carbon atom in alkyl is replaced with a deuterium atom.
  • C 3-10 carbocycle refers to an aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, which may be saturated or unsaturated and may contain a single ring or multiple rings.
  • C 3-10 carbocycle refers to a carbocycle consisting of a skeleton of 3 to 10 carbon atoms, and may have one or more substituents. Depending on the number of carbons constituting the ring, C 3-15 carbocycle, C 3-10 carbocycle, C 3-7 carbocycle, C 6-12 carbocycle, etc. are possible, but are not limited thereto.
  • aromatic C 6-10 carbocycles include benzene and naphthalene.
  • cycloalkyl refers to a non-aromatic hydrocarbon ring radical, which may contain a single ring or multiple rings.
  • the cycloalkyl may include a saturated ring, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and adamantyl.
  • the cycloalkyl may include an unsaturated ring having one or more carbon-carbon double bonds in the ring to the extent that it does not have directionality due to the presence of a double bond.
  • cyclopentenyl, etc. may also be included in the category.
  • C 3-14 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 6-12 cycloalkyl, etc. are possible, but are limited to these. It doesn't work.
  • aryl refers to an aromatic hydrocarbon ring radical, which may contain a single ring or multiple rings. Specific examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthalenyl, fluorenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, biphenyl, and terphenyl. Furthermore, the aryl may be included in the category as long as it is a hydrocarbon ring radical having at least one ring in which electrons are delocalized by alternating single bonds and double bonds, that is, conjugated ⁇ bonds. Depending on the number of carbons constituting the ring, C 6-12 aryl, C 6-10 aryl, etc. are possible, but are not limited thereto.
  • multicycle refers to a ring that is more than a double ring and includes spiro rings, fused or condensed rings, or bridged rings.
  • heterocycle refers to an aromatic or non-aromatic ring having one or more heteroatoms, which may be saturated or unsaturated, and may contain single or multiple rings.
  • “5- to 12-membered heterocycle” refers to a heterocycle whose skeleton consists of a total of 5 to 12 atoms, including heteroatoms and carbon atoms, and may have one or more substituents.
  • a 5-12 membered heterocycle, a 5-10 membered heterocycle, a 5-7 membered heterocycle, etc. are possible, but are not limited thereto.
  • heteroaryl refers to an aromatic heterocyclyl having one or more heteroatoms in the ring and may include monocycles or multiple rings. Heteroaryls include, for example, thiophene, purine, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, pyridine, bipyridyl, triazine, acridyl, and pyridyl.
  • heteroaryl may be included in the category as long as it is a heterocyclic radical having at least one ring in which electrons are delocalized by alternating single bonds and double bonds, that is, conjugated ⁇ bonds.
  • heteroaryl can be 5-14 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroaryl, 6-12 membered heteroaryl, 6-10 membered heteroaryl depending on the number of atoms constituting the ring. Heteroaryl and the like are possible, but are not limited thereto.
  • heterocycloalkyl refers to a non-aromatic heterocyclyl having one or more heteroatoms in the ring, and may contain single or multiple rings.
  • the heterocycloalkyl may include a saturated ring.
  • the heterocycloalkyl may have one or more carbon-carbon double bonds or carbon-hetero atom double bonds in the ring to the extent that the ring does not have directionality due to the presence of the double bond.
  • 3-15 membered heterocycloalkyl 3-12 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-8 membered heterocycloalkyl, 5-14 membered heterocycloalkyl Heterocycloalkyl, 5- to 12-membered heterocycloalkyl, etc. are possible, but are not limited thereto.
  • Heterocycloalkyls include, for example, aziridine, azetedine, pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, Hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide , thiomopholine-S, S-oxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, tropane, isoxazolidine , benzo[d]isoxazolidine, oxazine, azabicyclo[2,
  • heteroatom refers to an atom other than carbon (C) and may be, for example, an O, N, P, Si, or S atom, and more specifically an N, O, or S atom.
  • Heterocycle, heteroaryl, and heterocycloalkyl as referred to herein contain one or more heteroatoms, for example, 1, 1 to 2, 1 to 3, or 1 to 4 heteroatoms. may include.
  • substitution refers to the replacement of a hydrogen atom in a molecular structure with a substituent such that a chemically stable compound results from such substitution without exceeding the valence on the designated atom.
  • group A is substituted by substituent B” or “group A has substituent B” means that the hydrogen atom bonded to an atom such as carbon constituting the skeleton of group A is replaced by substituent B, thereby forming a group. It may mean that A and substituent B form a covalent bond.
  • substituted aminoacyl and aminoalkyl carbocyclic cycloalkyl, which may be a single ring or fused or unfused multiple rings (e.g. e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl), or heterocycloalkyl as a single ring or multiple rings fused or unfused (e.g., pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholine).
  • monocyclic, heterocyclic, monocyclic, fused polycyclic, unfused polycyclic, fused polycyclic aryl or unfused polycyclic aryl e.g.
  • phenyl, naphthyl, pyrrolyl indolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothienyl or benzofuranyl), amino (primary, secondary, or tertiary), aryl, aryloxy It may be one or more selected from the group consisting of , and aryl-alkyl.
  • each of the above-exemplified substituents may be substituted or unsubstituted with a substituent selected from these substituent groups.
  • One or more of the above-mentioned homogeneous or heterogeneous substituents may be substituted at the same or different positions, and may also be substituted sequentially.
  • the meaning of “sequentially” means that one substituent in a chemical formula is replaced with another substituent in succession, for example, after an alkyl group is substituted, a cycloalkyl group is substituted on the alkyl group, and the alkyl group is replaced with a cycloalkyl group.
  • the sequential substitution can be indicated by naming the cycloalkyl group as carbonylcycloalkylalkyl.
  • the symbol of the carbon atom (C) and the symbol of the hydrogen atom (H) may be omitted according to the general notation of the chemical structural formula.
  • the symbol of the hydrogen atom is not indicated, in reality, It should be understood that a number of hydrogen atoms satisfying the valence of carbon forming the skeleton are bonded to carbon atoms.
  • deuterium (D) is indicated in the chemical structural formula, it should be understood that deuterium (D) is bonded to carbon (C).
  • the above symbol may be omitted and may be displayed when necessary, such as when specifying a bonding atom or bonding position.
  • the bonding direction of the linking radical described herein is arbitrary unless the bonding direction is specifically specified.
  • the radical L connected in is -MW-
  • -MW- connects ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right.
  • stereoisomer refers to compounds that have the same chemical or molecular formula but are sterically different.
  • stereoisomers include enantiomers and diastereomers, and diastereomers also include conformational isomers such as rotamers and cis/trans isomers. Individual isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
  • Formula (I) of the present invention may include the above stereoisomers of Formula (I) because the stereochemical structure is not specified.
  • the solid line bond connected to the asymmetric carbon atom in the chemical structural formula ( ) is a solid wedge-shaped bond ( ) and wedge-shaped dotted line combination ( ) may include.
  • stereoisomers of the example compounds described herein should be construed as being included within the scope of the present invention.
  • One aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.
  • R A1 to R A3 are each independently H or C 1-6 alkyl
  • X 1 is C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-12 cycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl , wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl are unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • X 2 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxy alkyl, C 1-6 halo alkyl, -cn, -nr B1 r b2 , -no 2 , -or b3 , or halo;
  • R B1 to R B3 are each independently H or C 1-6 alkyl
  • Y 1 is CR 1 or N
  • Y 2 is CR 2 , C(-LZ), or N;
  • Y 3 is CR 3 or N
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, or -CN;
  • R 2 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkyl, -CN, -NH 2 , or halo;
  • R 3 is H, halo, -OR 4 , or -NR 5 R 6 , or R 3 is linked with L to form a 5-6 membered heterocycle;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl, -(CH 2 )nO-(C 1-6 alkyl), C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, -(CH 2 )n-(C 3-6 cycloalkyl), 3-6 membered heterocycloalkyl, or -(CH 2 )n-(3-6 membered heterocycloalkyl), wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl are C 1-6 alkyl , C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR C1 R C2 , -NO 2 , -OR C3 , and halo, with or without one or more substituents selected from the group consisting of;
  • n is each independently an integer from 1 to 4;
  • R C1 to R C3 are each independently H or C 1-6 alkyl
  • R 5 and R 6 are each independently H or C 1-6 alkyl, or R 5 and R 6 are connected to each other to form a 3-12 membered heterocycle, where the heterocycle is C 1-6 alkyl, C unsubstituted or substituted with 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR D1 R D2 , -NO 2 , -OR D3 , halo, or 3-6 membered heterocycloalkyl;
  • R D1 to R D3 are each independently H or C 1-6 alkyl
  • L is -NH-, , , or Or, L is linked with R 3 to form a 5-6 membered heterocycle, wherein the ring B is a 3-8 membered heterocycle containing an N atom in the ring, and the ring B is C 1-6 with or without one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkyl, -OH, and halo;
  • Z is , , or ego
  • Z 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -CN, halo, or 5-6 membered heteroaryl;
  • n is each independently an integer from 1 to 4.
  • heterocycle, heteroaryl, and heterocycloalkyl each independently contain at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S, and O.
  • R A1 to R A3 are each independently H or C 1-6 alkyl
  • heterocycle and heteroaryl each independently contain at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S, and O;
  • X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , L, and Z are as previously defined.
  • Ring A is , , , , , , , , , or ego;
  • a 1 to A 9 are each independently CH or N;
  • B 1 to B 3 are each independently CH 2 , NH, O, or S;
  • R A1 to R A3 are each independently H or C 1-6 alkyl
  • the heteroaryl contains at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S, and O;
  • X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , L, and Z are as previously defined.
  • X 1 is C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-12 cycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl, where: Alkyl is unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • X 2 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl, -NR B1 R B2 , or halo;
  • R B1 and R B2 are each independently C 1-6 alkyl
  • the heterocycloalkyl each independently contains at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S, and O;
  • Rings A, Y 1 , Y 2 , Y 3 , L, and Z are as previously defined.
  • R A1 to R A3 are each independently H or C 1-6 alkyl
  • X 1 is C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-12 cycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl, where: Alkyl is unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • X 2 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl, -NR B1 R B2 , or halo;
  • R B1 and R B2 are each independently C 1-6 alkyl
  • heterocycle, heteroaryl, and heterocycloalkyl each independently contain at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S, and O;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , L, and Z are as previously defined.
  • Y 1 is CR 1 or N
  • Y 2 is CR 2 , C(-LZ), or N;
  • Y 3 is CR 3 or N
  • R 1 is H or -CN
  • R 2 is H or halo
  • R 3 is H, halo, -OR 4 , or -NR 5 R 6 , or R 3 is linked with L to form a 5-6 membered heterocycle;
  • R 4 is C 1-6 alkyl, -(CH 2 )nO-(C 1-6 alkyl), C 1-6 haloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, or -(CH 2 )n-(3 -6-membered heterocycloalkyl), wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl are C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR C1 R C2 ,- With or without one or more substituents selected from the group consisting of NO 2 , -OR C3 , and halo;
  • n is each independently an integer from 1 to 4;
  • R C1 to R C3 are each independently H or C 1-6 alkyl
  • R 5 and R 6 are each independently H or C 1-6 alkyl, or R 5 and R 6 are linked together to form a 3-12 membered heterocycle, wherein the heterocycle is a 4-6 membered single ring or a 5- to 12-membered spiro ring, wherein the heterocycle is unsubstituted or substituted with halo or a 3- to 6-membered heterocycloalkyl;
  • heterocycle and heterocycloalkyl each independently contain at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S, and O;
  • Rings A, X 1 , X 2 , L, and Z are as previously defined.
  • L is -NH-, , , or Or, L is linked with R 3 to form a 5-6 membered heterocycle, wherein the ring B is a 3-8 membered heterocycle containing an N atom in the ring, and the ring B is C 1-6 with or without one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, C 1-6 haloalkyl, and halo;
  • Z is , , or ego
  • Z 1 is H, -CN, halo, or 5-6 membered heteroaryl
  • n is each independently an integer from 1 to 4.
  • heterocycle, heteroaryl, and heterocycloalkyl each independently contain at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S, and O;
  • Rings A, X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , and Y 3 are as previously defined.
  • Ring A is , , , , , , , , , or ego;
  • a 1 to A 9 are each independently CH or N;
  • B 1 to B 3 are each independently CH 2 , NH, O, or S;
  • X 1 is C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-12 cycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl, where: Alkyl is unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • X 2 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl, -NR B1 R B2 , or halo;
  • R B1 and R B2 are each independently C 1-6 alkyl
  • Y 1 is CR 1 or N
  • Y 2 is CR 2 , C(-LZ), or N;
  • Y 3 is CR 3 or N
  • R 1 is H or -CN
  • R 2 is H or halo
  • R 3 is H, halo, -OR 4 , or -NR 5 R 6 , or R 3 is linked with L to form a 5-6 membered heterocycle;
  • R 4 is C 1-6 alkyl, -(CH 2 )nO-(C 1-6 alkyl), C 1-6 haloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, or -(CH 2 )n-(3 -6-membered heterocycloalkyl), wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl are C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR C1 R C2 ,- With or without one or more substituents selected from the group consisting of NO 2 , -OR C3 , and halo;
  • n is each independently an integer from 1 to 4;
  • R C1 to R C3 are each independently H or C 1-6 alkyl
  • R 5 and R 6 are each independently H or C 1-6 alkyl, or R 5 and R 6 are linked together to form a 3-12 membered heterocycle, wherein the heterocycle is a 4-6 membered single ring or a 5- to 12-membered spiro ring, wherein the heterocycle is unsubstituted or substituted with halo or a 3- to 6-membered heterocycloalkyl;
  • L is -NH-, , , or Or, L is linked with R 3 to form a 5-6 membered heterocycle, wherein the ring B is a 3-8 membered heterocycle containing an N atom in the ring, and the ring B is C 1-6 with or without one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, C 1-6 haloalkyl, and halo;
  • Z is , , or ego
  • Z 1 is H, -CN, halo, or 5-6 membered heteroaryl
  • n is each independently an integer from 1 to 4.
  • the heterocycle, heteroaryl and heterocycloalkyl contain at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O.
  • L is -NH-, , , , , , , , or wherein the N-containing heterocycle may or may not have one or more substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or halo; or
  • L is linked with R 3 to form a 5-6 membered heterocycle containing N;
  • the heterocycle containing N may or may not additionally contain at least one heteroatom from S and O in addition to N;
  • Rings A, X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , and Z are as previously defined.
  • scope of the present invention includes compounds selected from the following group, or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.
  • the compounds of formula (I) of the present invention may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts. Accordingly, the scope of the compound of the present invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the above formula (I).
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a concentration of a compound having an effective effect that is relatively non-toxic and harmless to patients, and side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of the compound represented by formula (I). refers to any and all organic acid or inorganic acid addition salts.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be an acid addition salt formed from a free acid.
  • the acid addition salt includes inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, and hydroxy alkanoates.
  • non-toxic organic acids such as alkanedioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc. It can be obtained from the same organic acid.
  • These pharmaceutically acceptable salts include sulfate, sulfite, nitrate, phosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, and acrylate. , formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, benzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfo. It may include nate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, glycolate, malate, tartrate, mandelate, etc.
  • the acid addition salt can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate produced by dissolving a derivative of formula (I) in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic acid or inorganic acid. It can be prepared by filtering and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a salt obtained using a base or a metal salt.
  • a metal salt an alkali metal or alkaline earth metal salt can be obtained by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • Sodium, potassium or calcium salts may be pharmaceutically suitable as alkali metal salts.
  • the corresponding salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with an appropriate silver salt (eg, silver nitrate).
  • the compounds of the present invention may have a chiral carbon center and thus may exist as R or S isomers or mixtures, individual enantiomers or mixtures, individual diastereomers or mixtures. , all these stereoisomers and mixtures thereof (e.g. racemic mixtures) may fall within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention may include hydrates and solvates of the compound of formula (I).
  • the hydrates and solvates can be prepared using known methods, and are preferably non-toxic and water-soluble.
  • the hydrate and solvate may be a combination of 1 to 5 molecules of water and an alcoholic solvent (particularly, ethanol, etc.), respectively.
  • metabolites may be formed in vivo. Specifically, these metabolites may be oxidized, reduced, hydrolyzed, amidated, deamidated, esterified, or enzymatically cleavage of the administered compound. It can be created from etc.
  • compounds produced by a method comprising contacting a mammal for a period of time sufficient to obtain metabolites of the compound of the invention may also fall within the scope of the invention.
  • the compounds of the present invention can also be prepared in the form of prodrugs, which have little or no pharmacological activity per se but can be converted, for example, by hydrolysis, into compounds with the desired activity when administered into the body.
  • prodrugs may be derivatives of compounds containing biologically reactive functional groups, which may be cleaved from the compound or react in some other way to provide the compound under biological conditions (in vivo or in vitro).
  • the prodrug is inert, or at least has a lower activity than the compound, which causes the compound to exhibit its activity after being cleaved from the biologically reactive functional group.
  • Biologically reactive functional groups can be hydrolyzed or oxidized under biological conditions to produce compounds.
  • a prodrug may contain a biologically hydrolyzable group.
  • biologically hydrolyzable groups include biologically hydrolyzable phosphates, biologically hydrolyzable esters, biologically hydrolyzable amides, biologically hydrolyzable carbonate esters, biologically hydrolyzable carbamates, and biologically hydrolyzable hydrolyzable groups. Including, but not limited to, degradable ureides.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical use of the compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.
  • the compound of formula (I) according to the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof can inhibit the activity of HER2 (Human epidermal growth factor receptor 2).
  • HER2 Human epidermal growth factor receptor 2
  • the compound of formula (I) according to the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof can inhibit the binding between HER2 and the ligand.
  • the present invention provides a HER2 inhibitor comprising the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for inhibiting the activity of HER2, comprising treating a specimen or cell with the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.
  • the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof can be used to treat or prevent HER2-related diseases, especially cancer.
  • the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof exhibits excellent inhibitory activity against HER2 mutations (e.g., HER2 T798I, HER2 L755S, HER2 T862A, etc.), and is effective against HER2 or HER2 mutations. It is useful for the treatment or prevention of carcinoma induced by cancer.
  • HER2 mutations e.g., HER2 T798I, HER2 L755S, HER2 T862A, etc.
  • prevention means any action that suppresses or delays the occurrence, spread, and recurrence of the disease by administering the compound
  • treatment means any action that improves or beneficially changes the symptoms of the disease by administering the compound. means action.
  • the present invention provides the use of the compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, for the treatment or prevention of diseases related to HER2.
  • the present invention also provides the use of the compound represented by the above formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, for the production of a medicament for the treatment or prevention of diseases related to HER2.
  • the present invention also provides a treatment for diseases related to HER2, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, to a subject in need thereof.
  • a treatment for diseases related to HER2 comprising administering a therapeutically effective amount of the compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, to a subject in need thereof.
  • the present invention relates to pseudomyxoma, which involves administering a therapeutically effective amount of a compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, to a subject in need thereof.
  • malignant bone cancer malignant lymphoma, malignant mesothelioma, malignant melanoma, eye cancer, vulvar cancer, ureteral cancer, urethral cancer, cancer of unknown primary site, gastric lymphoma, stomach cancer, gastric carcinoid, gastrointestinal stromal cancer, Wilms cancer, breast cancer, sarcoma, Penile cancer, pharyngeal cancer, gestational trophoblastic disease, cervical cancer, endometrial cancer, uterine sarcoma, prostate cancer, metastatic bone cancer, metastatic brain cancer, mediastinal cancer, rectal cancer, rectal carcinoid, vaginal cancer, spinal cord cancer, acoustic nerve schwannoma, pancreatic cancer, salivary gland cancer, Selected from the group consisting of Kaposi's sarcoma, Paget's disease, tonsillar cancer, squamous cell carcinoma, lung adenocarcinoma, lung cancer, lung squamous cell
  • subject in need refers to monkeys, cows, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quails, cats, dogs, mice, rats, rabbits, including humans (patients) who have or may develop the disease. It refers to all animals such as guinea pigs, and can specifically refer to mammals including humans. Additionally, the object in need may mean a biological sample.
  • administration means providing a predetermined substance to a subject in need thereof by any appropriate method, and the route of administration of the compound of the present invention may be oral or parenteral, as long as it can reach the target tissue. It can be administered through general routes.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating or preventing diseases related to HER2, comprising the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof as an active ingredient.
  • the HER2-related disease may be, for example, cancer.
  • the cancer includes all cancers that can exhibit therapeutic and preventive efficacy due to inhibition of HER2 activity, and may be solid cancer or hematological cancer. Additionally, the cancer includes not only primary cancer but also metastatic cancer.
  • the diseases related to HER2 include pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, oral cavity cancer, mycosis fungoides, acute myeloid leukemia, and acute lymphoma.
  • Constitutive leukemia basal cell cancer, ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell cancer, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colon cancer, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal melanoma, Vater.
  • the pharmaceutical composition may include conventional, non-toxic, pharmaceutically acceptable additives that are mixed into the preparation according to conventional methods. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the pharmaceutical composition may further include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be one or more types of saline solution, sterilized water, Ringer's solution, buffered saline solution, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, etc., and if necessary, other common carriers such as antioxidants, buffer solutions, and bacteriostatic agents. Additives can be added.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, pills, capsules, granules, or tablets by additionally adding diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants.
  • injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, pills, capsules, granules, or tablets by additionally adding diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants.
  • the composition of the present invention may be a patch, solution, pill, capsule, granule, tablet, suppository, etc.
  • compositions can be manufactured by conventional methods used for formulation in the art or by methods disclosed in the literature [Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA], and can be formulated into various preparations depending on each disease or ingredient. You can.
  • composition of the present invention may further include, in addition to the compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, one or more active ingredients exhibiting the same or similar medicinal efficacy.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in various formulation forms for oral administration (e.g., tablets, pills, powders, capsules, syrups or emulsions) or parenteral administration (e.g., intramuscular, intravenous or subcutaneous injection).
  • oral administration e.g., tablets, pills, powders, capsules, syrups or emulsions
  • parenteral administration e.g., intramuscular, intravenous or subcutaneous injection.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into a formulation for oral administration, and additives used in this case include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, It may contain calcium stearate, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifiers, diluents, etc.
  • solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations contain at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, sucrose, and lactose. It can be formulated by mixing , gelatin, etc.
  • liquid preparations for oral administration include suspensions, emulsions, syrups, etc., and in addition to the commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc. may be included.
  • preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
  • injectables may contain conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, etc.
  • the compound or composition of the present invention can be administered to a patient in a therapeutically effective amount or a pharmaceutically effective amount.
  • the term “therapeutically effective amount” refers to the amount of the compound represented by formula (I) that is effective in treating or preventing HER2-related diseases. Specifically, “therapeutically effective amount” means an amount sufficient to treat the disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is determined by the type of individual, severity, age, gender, type of disease, It may be determined based on factors including drug activity, drug sensitivity, time of administration, route of administration, rate of excretion, duration of treatment, concurrently used drugs, or other factors well known in the medical field.
  • the compound or composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with commercially available therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can achieve the maximum effect with the minimum amount without side effects, and this can be easily determined by a person skilled in the art.
  • the administered dose of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by an expert depending on various factors such as the patient's condition, age, gender, and complications. Since the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has excellent safety, it can be used at a dose exceeding the determined dosage.
  • auxiliaries, diluents, carriers, etc. can be mixed, and it can be prepared as a complex preparation with other active agents to have a synergistic effect of the active ingredients.
  • room temperature (r.t.) or room temperature refers to a temperature of 5°C to 40°C, as an example, 10°C to 30°C, and as another example, 20°C to 27°C, and is not strictly limited to the above range. .
  • Concentration under reduced pressure or solvent distillation was performed using a rotary evaporator.
  • N 4 -(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-2-methoxy-5-methylphenyl)-7-meth prepared in Step 4
  • Toxyquinazoline-4,6-diamine (1.0 equivalent) and tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (3.0 equivalent) were dissolved in acetic acid (0.1 M) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Sodium triacetoxyborohydride (4.0 equivalents) was added to the mixture, and then stirred at room temperature for 1 hour.
  • step B3 4-Chloro-7-methoxy-6-(piperidin-4-yloxy)quinazoline (1.0 equivalent) obtained in step B3 was dissolved in dichloromethane (0.2 M) and then dissolved in triethylamine at 0°C. (3.5 equivalents) and acryloyl chloride (1.05 equivalents) were added and stirred for 1 hour. Organic matter was extracted by adding NaHCO 3 aqueous solution and dichloromethane to the reaction mixture, and the remaining water was removed from the collected organic layer using MgSO 4 and concentrated. The concentrated reaction mixture was purified by MPLC to obtain the target compound as a white solid (yield: 100%, MS (ESI): m/z 348 [M+H] + ).
  • N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-2-methoxy-5-methylphenyl)-7-(2 obtained in step 3 above -Chloroethoxy)-6-nitroquinazolin-4-amine (1.0 equivalent) was dissolved in ethyl acetate (0.05M), then SnCl 2. 2H 2 O (5.0 equivalent) was added and stirred at 60°C for 2 hours. did. The reaction mixture was cooled to 0°C and aqueous ammonia was slowly added.
  • 6-Amino-5-chloroquinazolin-4-ol (1.0 equivalent) was dissolved in acetonitrile (0.1M), then benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate ( BOP, 3.0 equivalents) and 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undece-7-ene (DBU, 4.0 equivalents) were added and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the desired compound as a brown oil was used in the next reaction without further purification (yield: 15%, MS (ESI): m/z 297 [M+H] + ).
  • the biochemical kinase assay for HER2 was performed through Reaction Biology Corp (San Diego, USA).
  • Example compounds were diluted 3-fold from 10 ⁇ M under ATP (10 ⁇ M) conditions for HER2 enzyme, and IC 50 was measured at 10-dose. The results are shown in Table 17 below.
  • RPMI-1640 medium containing 20% FBS was used for BT-474 cancer cells.
  • 48 hours before treating the BT-474 cancer cells with the example compounds 5000 cells were dispensed into each well of a white clear bottom 96 well plate (Corning).
  • the example compounds were diluted in dimethyl sulfoxide (3-fold diluted, total of 11 concentrations) and injected at 1 ⁇ l each so that the final concentration was 0.2 nM to 10 ⁇ M.
  • Measurement of living cells is performed after a certain period of time (120 hours) after treatment with the example compound, using CellTiter-Glo cell viability reagent (Promega), stored at room temperature for 10 minutes, and then measuring the luminescence intensity using a reader (SynergyNeo, Biotek). did. Each test was repeated three times.
  • N-87 cancer cells RPMI-1640 medium containing 10% FBS was used. 24 hours before treating the N-87 cancer cells with the example compounds, 5000 cells were dispensed into each well of a white clear bottom 96 well plate (Corning). The example compounds were diluted in dimethyl sulfoxide (5-fold dilution, total of 11 concentrations) and injected in 0.5 ⁇ l each so that the final concentration was 0.5 pM to 5 ⁇ M. Live cells were measured 72 hours after treatment with the example compounds, CellTiter-Glo cell viability reagent (Promega) was used, stored at room temperature for 10 minutes, and then luminescence intensity was measured using a reader (SynergyNeo, Biotek).
  • the results were calculated as cell growth ratio (%) compared to the control group.
  • the graph was drawn and the GI 50 value was calculated using the GraphPad Prism version 8.0 program, and the results are shown in Table 18 below.
  • the transduced Ba/F3 cells were cultured by adding 1 ⁇ g/ml puromycin (Invitrogen) to medium (RPMI-1640) containing 10% fetal bovine serum (FBS).
  • medium RPMI-1640
  • FBS fetal bovine serum
  • 3000 cells were seeded in a well plate (white clear bottom 96 well plate, Corning) 24 hours before treatment with the example compounds.
  • Ba/F3 HER2 L755S, Ba/F3 HER2 L755P, Ba/F3 HER2 T862A, and Ba/F3 HER2 L869R/T798I cells 5000 cells were plated in a white clear bottom 96 well plate 24 hours before compound treatment. Corning) was busy.
  • the example compounds were diluted in dimethyl sulfoxide (3-fold diluted, total of 11 concentrations) and injected in 0.5 ⁇ l each so that the final concentration was 0.2 nM to 10 ⁇ M.
  • a reagent CellTiter-Glo cell viability reagent, Promega
  • the luminescence intensity was measured using a reader (SynergyNeo, Biotek). Each test was repeated twice.
  • the resulting value was calculated as a cell growth rate (%) compared to the control group, and the GI 50 value was calculated using software (GraphPad Prism version 8.0). The results are shown in Table 19 below.

Abstract

본 발명의 헤테로아릴 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로서, 화학식 (I)로 표시되는 헤테로아릴 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 HER2 활성을 효과적으로 억제하므로 HER2와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

헤테로아릴 유도체 및 이의 용도
본 발명은 헤테로아릴 유도체 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 HER2 억제 활성을 갖는 헤테로아릴 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 대한 연구는 과학기술정보통신부, 산업통상자원부, 보건복지부의 재원으로 국가신약개발사업단의 국가신약개발사업 지원에 의하여 이루어진 것이다(과제번호: HN21C0826).
HER2 (Human epidermal growth factor receptor 2)는 인간 EGFR 패밀리 멤버이며, HER2의 비정상적 발현 또는 활성은 유방암, 폐암, 위암, 난소암 등 다양한 암의 주요 원인이 되는 것으로 알려져 있다 (J Control Release, 2010, 146(3), 264-275). 특히, 약 15-25%의 유방암 환자에서 HER2 유전자의 증폭이나 HER2 단백질의 과발현이 관찰되며, 이는 HER2-양성으로 분류된다. 야생형 HER2뿐만 아니라 HER2의 다양한 돌변변이에 의해서도 암이 유발되는데, 예를 들어 키나아제 영역의 L755S, V777L, D769H/Y, T862A, 및 L755_T759del 등이 알려져 있다.
대표적인 HER2 단클론 항체인 트라스투주맙(Trastuzumab; HerceptinTM)과 퍼투주맙(Pertuzumab; PerjetaTM)은 HER2 신호 기전을 저해하여 유방암 치료제로 사용되고 있는데, 이들은 화학요법 단독과 비교하여 임상적 결과를 개선시키는 것으로 보고되고 있다 (Journal of Clinical Oncology, 2002, 20(3),719-726). HER2 선택적 항체에 독성을 가진 약물을 접합하여 만든 항체-약물 접합체(ADC; Antibody-Drug Conjugates)도 관련 치료제로 개발되고 있으며, 저분자 화합물인 라파티닙(Lapatinib; TykerbTM), 투카티닙(Tucatinib; TukysaTM) 등의 약물이 개발되어 유방암 치료제로 사용되고 있다.
임상 1상, 2상 데이터에서 HER2 돌연변이를 갖는 환자는 HER2 억제제인 아파티닙(Afatinib; GilotrifTM), 네라티닙(Neratinib; NerlynxTM), 또는 다코미티닙(Dacomitinib; VizimproTM)에 부분적으로 반응한다고 보고되었다 (Annals of Oncology, 2015, 26(7), 1421-1427). 구체적으로, SUMMIT 임상은 네라티닙을 투여받은 HER2 돌연변이 유방암 환자의 객관적 반응율(ORR)이 24%, HER2 돌연변이 폐암 환자의 ORR 3.8%, 이외 다른 HER2 돌연변이를 갖는 암종에서는 모두 0%인 것으로 보고했다 (Nature, 2018, 554(7691), 189-194). 그러나, 질환에 따라 ORR이 상이한 결과가 나타났는데 이는 HER2 억제 효능이 암-특이적이라는 점을 시사하고, 단일 암종에서 변이체-특이적 차이가 나타나기도 하였다 (Nature, 2018, 554(7691), 189-194). HER2 단클론 항체 및 항체-약물 접합체(ADC)의 연구도 상기와 유사한 결과를 밝혔는데, 돌연변이의 종류에 따라 상이한 ORR을 보여주었다. 이는 다양한 HER2 돌연변이를 예방하거나 치료하기 위한 니즈가 여전히 있음을 보여준다.
[선행기술문헌]
(비특허문헌1) J Control Release, 2010, 146(3), 264-275
(비특허문헌2) Journal of Clinical Oncology, 2002, 20(3),719-726
(비특허문헌3) Annals of Oncology, 2015, 26(7), 1421-1427
(비특허문헌4) Nature, 2018, 554(7691), 189-194
본 발명자들은 신규 약물을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 본 발명의 화합물들이 HER2를 효과적으로 억제하여 HER2 관련 질환의 치료 및 예방 효과를 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명의 과제는 신규한 헤테로아릴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 상기 헤테로아릴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 약학적 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000001
(I)
여기서 고리 A, X1, X2, Y1, Y2, Y3, L, 및 Z는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HER2에 대해 우수한 억제 활성을 나타낼 수 있다. 이에 따라 본 발명의 화합물은 HER2 억제제로 사용될 수 있고, 이를 포함하는 약학적 조성물은 HER2와 관련된 질환, 특히 암의 치료제로 유용하다.
이하 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 구현예들은 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 구현예들로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 구현예들은 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 다른 언급이 없으면 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 아이오도(I)를 의미한다.
용어 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소기에서 수소 하나가 제거된 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C1-10알킬"은 1 내지 10개 탄소로 골격이 이루어진 알킬을 의미한다. 구체적으로 C1-10알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-펜틸, i-펜틸, tert-펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함할 수 있다
용어 "알콕시"는 -O-로 연결된 알킬기를 의미하며, 예를 들어 C1-4알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "알킬아미노"는 알킬이 1 또는 2개 치환된 아미노를 의미한다. 예를 들어 C1-6알킬아미노는 C1-6알킬기가 1 또는 2개 치환된 아미노, 즉, -NH(C1-6알킬) 또는 -N(C1-6알킬)2을 의미할 수 있으며, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 및 에틸프로필아미노를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시(-OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하며, 예를 들어 하이드록시로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 및 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 유사하게 "하이드록시알콕시"는 하이드록시(-OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로(F, Cl, Br, I)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 및 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "중수소화(deuterated)"란 예를 들어 탄화수소기에 존재하는 수소 원자(H) 중 적어도 하나가 중수소 원자(D)로 치환된 것을 의미하며, 구체적인 예로서 중수소화C1-6알킬이란 C1-6알킬에서 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 적어도 하나가 중수소 원자로 치환된 것을 의미한다.
용어 "카보사이클"은 방향족 또는 비방향족의 탄화수소 고리를 의미하며, 포화되거나 불포화될 수 있고, 단일고리 또는 다중고리를 포함할 수 있다. 예를 들어 "C3-10카보사이클"은 3 내지 10개의 탄소원자로 골격이 이루어진 카보사이클을 의미하며, 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 고리를 구성하는 탄소의 개수에 따라 C3-15카보사이클, C3-10카보사이클, C3-7카보사이클, C6-12카보사이클 등이 가능하나, 이에 한정되지 않는다. 구체예로서, 방향족의 C6-10카보사이클은 벤젠 및 나프탈렌을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 비방향족의 탄화수소 고리 라디칼을 의미하며, 단일고리 또는 다중고리를 포함할 수 있다. 상기 사이클로알킬은 포화된 고리를 포함할 수 있으며, 구체적인 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸 등을 들 수 있다. 나아가 상기 사이클로알킬은 이중 결합의 존재로 인해 방향성을 갖지 않는 범위에서 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가져 불포화된 고리를 포함할 수 있으며, 예를 들어 사이클로펜텐일 등도 범주에 포함될 수 있다. 고리를 구성하는 탄소의 개수에 따라 C3-14사이클로알킬, C3-12사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, C3-6사이클로알킬, C6-12사이클로알킬 등이 가능하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 고리 라디칼을 의미하며, 단일고리 또는 다중고리를 포함할 수 있다. 아릴의 구체적인 예로는 페닐, 나프탈렌일, 플루오렌일, 안트라센일, 페난트렌일, 바이페닐, 터페닐 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 나아가, 상기 아릴은 교대 배열된 단일 결합과 이중 결합, 즉 컨쥬게이션된 π결합에 의해 전자가 비편재화된 고리를 적어도 하나 갖는 탄화수소 고리 라디칼이라면 범주에 포함될 수 있다. 고리를 구성하는 탄소의 개수에 따라 C6-12아릴, C6-10아릴 등이 가능하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "다중고리"는 이중고리 이상의 고리로서, 스피로(spiro) 고리, 융합(fused) 또는 축합된(condensed) 고리, 또는 브릿지된(bridged) 고리를 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 고리를 의미하며, 포화되거나 불포화될 수 있고, 단일고리 또는 다중고리를 포함할 수 있다. 예를 들어 "5-12원의 헤테로사이클"은 헤테로원자 및 탄소원자를 포함하여 총 5 내지 12개의 원자로 골격이 이루어진 헤테로사이클을 의미하며, 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 고리를 구성하는 원자의 개수에 따라 5-12원의 헤테로사이클, 5-10원의 헤테로사이클, 5-7원의 헤테로사이클 등이 가능하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 지칭하고, 단일고리 또는 다중고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 예를 들어 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진, 피라졸로피리딘, 트라이아졸로피리딘, 트라이아졸로피리미딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤, 다이벤조퓨란, 피라졸로피리딘 등의 방향족 헤테로사이클에서 수소 하나가 제거된 라디칼일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 나아가, 상기 헤테로아릴은 교대 배열된 단일 결합과 이중 결합, 즉 컨쥬게이션된 π결합에 의해 전자가 비편재화된 고리를 적어도 하나 갖는 헤테로고리 라디칼이라면 범주에 포함될 수 있다. 또한 헤테로아릴은 고리를 구성하는 원자의 개수에 따라 5-14원의 헤테로아릴, 5-10원의 헤테로아릴, 5-6원의 헤테로아릴, 6-12원의 헤테로아릴, 6-10원의 헤테로아릴 등이 가능하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릴을 지칭하고, 단일고리 또는 다중고리를 포함할 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬은 포화된 고리를 포함할 수 있다. 나아가 상기 헤테로사이클로알킬은 이중 결합의 존재로 인해 고리가 방향성을 갖지 않는 범위에서 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합을 가질 수 있다. 고리를 구성하는 원자의 개수에 따라 3-15원의 헤테로사이클로알킬, 3-12원의 헤테로사이클로알킬, 4-10원의 헤테로사이클로알킬, 4-8원의 헤테로사이클로알킬, 5-14원의 헤테로사이클로알킬, 5-12원의 헤테로사이클로알킬 등이 가능하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로알킬은 예를 들어 아지리딘, 아제테딘, 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이마이드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 싸이오모폴린, 싸이오모폴린-S-옥사이드, 싸이오모폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 아이소옥사졸리딘, 벤조[d]아이소옥사졸리딘, 옥사지네인, 아자바이사이클로[2,2,1]헵테인, 2-아자스피로[3.3]헵테인, 5-옥사-6-아자스피로[2.4]헵테인, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥테인, 다이아자스피로[5.5]운데칸, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등의 비방향족 헤테로사이클에서 수소 하나가 제거된 라디칼을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로원자"는 탄소(C) 이외의 원자를 의미하며, 예를 들어 O, N, P, Si, 또는 S 원자, 보다 구체적으로 N, O, 또는 S 원자일 수 있다. 본 명세서에서 언급되는 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 예를 들어 1개, 1개 내지 2개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "치환"이란, 지정된 원자 상의 원자가(valence)를 초과하지 않으면서 이러한 치환으로부터 화학적으로 안정한 화합물이 되도록, 분자 구조체 내의 수소 원자를 치환기로 대체하는 것을 지칭한다. 예를 들어 "그룹 A가 치환기 B로 치환"된다거나 또는 "그룹 A가 치환기 B를 갖는다"는 것은, 그룹 A의 골격을 구성하는 탄소 등의 원자에 결합된 수소 원자가 치환기 B로 대체되어, 그룹 A와 치환기 B가 공유 결합을 형성함을 의미할 수 있다. 따라서 탈리가 가능한 수소 원자를 갖지 않는 그룹은 치환기를 갖는 것이 실질적으로 어렵거나 불가능하고, 이에 본 명세서에서 치환기를 가지기 어려운 그룹을 포함하는 다양한 그룹과 치환기의 조합의 범위를 예시하는 경우에는, 치환기 불가능한 것이 자명한 그룹과 치환기의 조합은 그 범위에서 제외하는 것으로 해석하여야 한다. 상기 치환기의 비제한적인 예로는 할로(F, Cl, Br, I), C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, 하이드록시, C1-10알콕시, 아미노, 나이트로, 싸이올(thiol), 싸이오에터, 이민, 사이아노, 포스핀(phosphine), 카복시, 카바모일(carbamoyl), 아세탈, 싸이오카보닐, 설폰일, 설폰아마이드(sulfonamide), 케톤, 알데하이드, 에스터, 아세틸, 아마이드, 옥소(=0), 할로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), 치환 아미노아실과 아미노알킬, 탄소고리 사이클로알킬로서 단일 고리이거나 융합 혹은 비융합 다중 고리 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실), 혹은 헤테로 사이클로알킬로서 단일 고리이거나 융합 또는 비융합된 다중 고리 (예를 들어, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 또는 싸이아진일), 탄소고리, 헤테로고리, 단일고리, 융합 다중고리, 비융합 다중고리, 융합 다중고리 아릴 또는 비융합 다중고리 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴(pyrrolyl), 인돌릴, 퓨란일, 싸이엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴(isoxazolyl), 싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 아크리딘일(acridinyl), 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조싸이엔일 또는 벤조퓨란일), 아미노(일급, 이급, 또는 삼급), 아릴, 아릴옥시, 및 아릴-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 또한, 상기 예시된 치환기 각각은 다시 이들 치환기 군 중에서 선택된 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
상기 언급된 동종 또는 이종의 치환기는 동일한 위치 또는 상이한 위치에 하나 이상 치환될 수 있고, 순차적으로도 치환될 수 있다. 상기 "순차적"으로의 의미는 화학식에서 하나의 치환기가 치환된 후 상기 치환기에 또 다른 치환기가 연속하여 치환되는 것을 의미하며, 예를 들면, 알킬기가 치환된 후 상기 알킬기에 사이클로알킬기가 치환되고 상기 사이클로알킬기에 카보닐기가 순차적으로 치환되는 경우에, 카보닐사이클로알킬알킬로 명명함으로써 순차적으로 치환된 것임을 나타낼 수 있다.
본 명세서에 도시된 화학 구조식에서 탄소 원자의 부호(C)와 수소 원자의 부호(H)는 통상적인 화학 구조식의 표기 방식에 따라 생략될 수 있으며, 예를 들어 수소 원자 부호의 표기가 없더라도 실제로는 골격을 이루는 탄소의 원자가를 만족하는 개수의 수소 원자가 탄소 원자에 결합하고 있는 것으로 이해되어야 한다. 단, 화학 구조식에서 중수소(D)가 표기될 경우에, 이는 탄소(C)에 중수소(D)가 결합하고 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 있어서, 원자 및/또는 기(group)를 결합하는 기호 "-"는 단일 결합, 기호 "="는 이중 결합을 의미할 수 있다. 상기 기호는 생략될 수 있으며, 결합 원자 또는 결합 위치를 특정하는 경우 등 필요한 경우 표시될 수도 있다.
본 명세서에 기재된 연결 라디칼은 이의 결합 방향을 특별히 명시하지 않는 한 결합 방향이 임의적이다. 예를 들어
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000002
에서 연결된 라디칼 L이 -M-W-인 경우, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000003
를 형성할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000004
를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 "입체이성질체(stereoisomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 입체이성질체는 광학이성질체(enantiomer) 및 부분입체이성질체(diasteromer)를 포함하고, 또한 부분입체이성질체는 회전이성질체(rotamer)와 같은 형태이성질체(conformational isomer) 및 시스/트랜스 이성질체를 포함하는데, 이들 각각의 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어 본 발명의 화학식 (I)은 입체 화학구조가 특정되지 않기 때문에 화학식 (I)의 상기 입체이성질체들을 포함할 수 있다. 구체적으로 화학 구조식에서 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합(
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000005
)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합(
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000006
) 및 쐐기형 점선 결합(
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000007
)을 포함할 수 있다. 또한 본 명세서에 기재된 실시예 화합물의 입체이성질체들도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석해야 한다.
헤테로아릴 유도체
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000008
(I)
여기서
고리 A는 방향족이거나 비방향족인 C6-12카보사이클 또는 5-12원의 헤테로사이클이고, 여기서 상기 고리 A는 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRA1RA2, -NO2, -ORA3, -C(=O)-NRA1RA2, -C(=O)-ORA3, -NH-C(=O)-(C1-6알킬), =O, 할로, 및 5-6원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
RA1 내지 RA3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
X1은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, 중수소화C1-6할로알킬, C1-6할로알킬, C3-12사이클로알킬, 또는 3-12원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되거나 비치환되고;
X2는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRB1RB2, -NO2, -ORB3, 또는 할로이고;
RB1 내지 RB3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
Y1은 CR1 또는 N이고;
Y2는 CR2, C(-L-Z), 또는 N이고;
Y3는 CR3 또는 N이고;
R1은 H, C1-6알킬, C1-6알킬아미노, 또는 -CN이고;
R2는 H, C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬아미노, C1-6할로알킬, -CN, -NH2, 또는 할로이고;
R3는 H, 할로, -OR4, 또는 -NR5R6이거나, R3는 L과 서로 연결되어 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, C1-6알킬, -(CH2)n-O-(C1-6알킬), C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -(CH2)n-(C3-6사이클로알킬), 3-6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-(3-6원의 헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRC1RC2, -NO2, -ORC3, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
RC1 내지 RC3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 3-12원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRD1RD2, -NO2, -ORD3, 할로, 또는 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환되고;
RD1 내지 RD3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
L은 -NH-,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000009
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000010
, 또는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000011
이거나, L은 R3와 서로 연결되어 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 고리 B는 고리 내에 N 원자를 포함하는 3-8원의 헤테로사이클이고, 상기 고리 B는 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬아미노, C1-6할로알킬, -OH, 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
Z는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000012
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000013
, 또는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000014
이고;
Z1은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -CN, 할로, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고;
Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬아미노, C1-6할로알킬, 할로, C3-12사이클로알킬, 3-12원의 헤테로사이클로알킬, -(CH2)m-(C1-6알킬아미노), -(CH2)m-(C3-12사이클로알킬), -(CH2)m-(3-12원의 헤테로사이클로알킬), 또는 -(CH2)m-NH-(3-12원의 헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 상기 -CH2-, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, 중수소화C1-6할로알킬, -OH, =O, -C(=O)-(C1-6알콕시), 및 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
m은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
상기 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다.
상기 화학식 (I)의 일 구현예에 있어서,
고리 A는 방향족의 C6-12카보사이클, 또는 방향족이거나 비방향족인 5-12원의 헤테로사이클이고, 여기서 상기 고리 A는 C1-6알킬, -NRA1RA2, -ORA3, -C(=O)-NRA1RA2, -C(=O)-ORA3, -NH-C(=O)-(C1-6알킬), =O, 할로, 및 5-6원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
RA1 내지 RA3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
상기 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고;
X1, X2, Y1, Y2, Y3, L, 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 다른 구현예에 있어서,
고리 A는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000015
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000016
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000017
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000018
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000019
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000020
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000021
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000022
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000023
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000024
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000025
, 또는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000026
이고;
A1 내지 A9은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
B1 내지 B3은 각각 독립적으로 CH2, NH, O, 또는 S이고;
여기서 상기 고리 A는 C1-6알킬, -NRA1RA2, -ORA3, -C(=O)-NRA1RA2, -C(=O)-ORA3, -NH-C(=O)-(C1-6알킬), =O, 할로, 또는 5-6원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
RA1 내지 RA3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
상기 헤테로아릴은 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고;
X1, X2, Y1, Y2, Y3, L, 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 또 다른 구현예에 있어서,
X1은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-12사이클로알킬, 또는 3-12원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되거나 비치환되고;
X2는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6할로알킬, -NRB1RB2, 또는 할로이고;
RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
상기 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고;
고리 A, Y1, Y2, Y3, L, 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 또 다른 구현예에 있어서,
고리 A는 방향족의 C6-12카보사이클, 또는 방향족이거나 비방향족인 5-12원의 헤테로사이클이고, 여기서 상기 고리 A는 C1-6알킬, -NRA1RA2, -ORA3, -C(=O)-NRA1RA2, -C(=O)-ORA3, -NH-C(=O)-(C1-6알킬), =O, 할로, 및 5-6원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
RA1 내지 RA3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
X1은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-12사이클로알킬, 또는 3-12원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되거나 비치환되고;
X2는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6할로알킬, -NRB1RB2, 또는 할로이고;
RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
상기 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고;
Y1, Y2, Y3, L, 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 또 다른 구현예에 있어서,
Y1은 CR1 또는 N이고;
Y2는 CR2, C(-L-Z), 또는 N이고;
Y3는 CR3 또는 N이고;
R1은 H 또는 -CN 이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3는 H, 할로, -OR4, 또는 -NR5R6이거나, R3는 L과 서로 연결되어 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 C1-6알킬, -(CH2)n-O-(C1-6알킬), C1-6할로알킬, 3-6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-(3-6원의 헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRC1RC2,-NO2, -ORC3, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
RC1 내지 RC3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 3-12원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 4-6원의 단일 고리 또는 5-12원 스피로 고리이고, 상기 헤테로사이클은 할로, 또는 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환되고;
상기 헤테로사이클 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고;
고리 A, X1, X2, L, 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 또 다른 구현예에 있어서,
L은 -NH-,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000027
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000028
, 또는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000029
이거나, L은 R3와 서로 연결되어 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 고리 B는 고리 내에 N 원자를 포함하는 3-8원의 헤테로사이클이고, 상기 고리 B는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
Z는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000030
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000031
, 또는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000032
이고;
Z1은 H, -CN, 할로, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고;
Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알킬아미노, 할로, C3-12사이클로알킬, 3-12원의 헤테로사이클로알킬, -(CH2)m-(C1-6알킬아미노), -(CH2)m-(C3-12사이클로알킬), -(CH2)m-(3-12원의 헤테로사이클로알킬), 또는 -(CH2)m-NH-(3-12원의 헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 상기 -CH2-, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, -OH, =O, -C(=O)-(C1-6알콕시), 및 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
m은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
상기 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고;
고리 A, X1, X2, Y1, Y2, 및 Y3는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 또 다른 구현예에 있어서,
고리 A는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000033
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000034
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000035
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000036
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000037
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000038
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000039
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000040
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000041
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000042
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000043
, 또는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000044
이고;
A1 내지 A9은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
B1 내지 B3은 각각 독립적으로 CH2, NH, O, 또는 S이고;
여기서 상기 고리 A는 C1-6알킬, -NRA1RA2, -ORA3, -C(=O)-NRA1RA2, -C(=O)-ORA3, -NH-C(=O)-(C1-6알킬), =O, 할로, 또는 5-6원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
X1은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-12사이클로알킬, 또는 3-12원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되거나 비치환되고;
X2는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6할로알킬, -NRB1RB2, 또는 할로이고;
RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
Y1은 CR1 또는 N이고;
Y2는 CR2, C(-L-Z), 또는 N이고;
Y3는 CR3 또는 N이고;
R1은 H 또는 -CN 이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3는 H, 할로, -OR4, 또는 -NR5R6이거나, R3는 L과 서로 연결되어 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 C1-6알킬, -(CH2)n-O-(C1-6알킬), C1-6할로알킬, 3-6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-(3-6원의 헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRC1RC2,-NO2, -ORC3, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
RC1 내지 RC3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 3-12원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 4-6원의 단일 고리 또는 5-12원 스피로 고리이고, 상기 헤테로사이클은 할로, 또는 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환되고;
L은 -NH-,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000045
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000046
, 또는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000047
이거나, L은 R3와 서로 연결되어 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 고리 B는 고리 내에 N 원자를 포함하는 3-8원의 헤테로사이클이고, 상기 고리 B는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
Z는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000048
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000049
, 또는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000050
이고;
Z1은 H, -CN, 할로, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고;
Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알킬아미노, 할로, C3-12사이클로알킬, 3-12원의 헤테로사이클로알킬, -(CH2)m-(C1-6알킬아미노), -(CH2)m-(C3-12사이클로알킬), -(CH2)m-(3-12원의 헤테로사이클로알킬), 또는 -(CH2)m-NH-(3-12원의 헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 상기 -CH2-, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, -OH, =O, -C(=O)-(C1-6알콕시), 및 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
m은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
상기 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다.
상기 화학식 (I)의 또 다른 구현예에 있어서,
L은 -NH-,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000051
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000052
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000053
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000054
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000055
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000056
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000057
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000058
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000059
,
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000060
, 또는
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000061
이고, 여기서 상기 N을 포함하는 헤테로사이클은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고; 또는
L은 R3와 서로 연결되어 N을 포함하는 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고;
상기 N을 포함하는 헤테로사이클은 N 외에 S 및 O 중에서 적어도 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하거나 함유하지 않고;
고리 A, X1, X2, Y1, Y2, Y3, 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다.
구체적인 예에 있어서, 본 발명의 범주에는 하기 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체가 포함된다.
1> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
2> 1-(4-((4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
3> 1-(4-((4-((5-클로로-2-메톡시-4-(피리딘-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
4> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-메틸-2-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
5> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
6> 1-(4-((4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
7> 1-(4-((4-((4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
8> 1-(4-((4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
9> 1-(4-((4-((4-((1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)옥시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
10> 1-(4-((7-메톡시-4-((2-메톡시-4-((1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
11> 1-(4-((4-((5-클로로-2-메톡시-4-(3-메톡시페녹시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
12> 4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-6-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴놀린-3-카보나이트릴;
13> 메틸 4-(4-((6-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페녹시)벤조에이트;
14> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-클로로-2-플루오로에탄-1-온;
15> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-5-일)옥시)-3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
16> 1-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-5-일)옥시)-4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
17> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
18> 1-(5-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온;
19> 1-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
20> 1-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
21> 1-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7,8-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,2-g]퀴나졸린-6-일)프로프-2-엔-1-온;
22> N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(4-모폴리노피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드;
23> N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-모폴리노퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드;
24> N-(4-((5-클로로-2-메톡시-4-(피리딘-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드;
25> (E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
26> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
27> 1-(4-(8-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
28> N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)부트-2-인아마이드;
29> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
30> (R,E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
31> (R,E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
32> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
33> (R,E)-N-(4-((5-클로로-2-메톡시-4-(피리딘-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
34> (R,E)-N-(8-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
35> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(2-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아크릴아마이드;
36> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피페리딘-2-일)아크릴아마이드;
37> (S,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
38> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)아미노)부트-2-엔아마이드;
39> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)부트-2-엔아마이드;
40> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)부트-2-엔아마이드;
41> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
42> (R,E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
43> (Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
44> (S,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
45> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
46> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
47> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
48> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
49> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
50> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
51> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
52> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)-2-플루오로아크릴아마이드;
53> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
54> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
55> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
56> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
57> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
58> (R,Z)-N-(4-((5-클로로-2-메톡시-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
59> (R,E)-N-(4-((5-클로로-2-메톡시-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
60> (R,E)-2-플루오로-N-(4-((5-플루오로-2-메톡시-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
61> (R,Z)-2-플루오로-N-(4-((5-플루오로-2-메톡시-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
62> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(퀴녹살린-6-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
63> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(퀴녹살린-6-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
64> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
65> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
66> (R,E)-N-(4-((4-(벤조[d]옥사졸-6-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
67> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
68> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
69> (E)-2-플루오로-N-(4-((4-((2-하이드록시-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
70> (Z)-2-플루오로-N-(4-((4-((2-하이드록시-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
71> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
72> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
73> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
74> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
75> (R,E)-2-플루오로-N-(4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
76> (R,Z)-2-플루오로-N-(4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
77> (R,E)-2-플루오로-N-(4-((4-(이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
78> (R,E)-N-(8-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
79> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
80> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
81> (R,E)-N-(4-((4-(벤조[d]싸이아졸-6-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
82> (R,Z)-N-(4-((4-(벤조[d]싸이아졸-6-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
83> (R,Z)-N-(4-((4-(벤조[d]싸이아졸-5-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
84> (R,E)-N-(4-((4-(벤조[d]싸이아졸-5-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
85> (R,E)-N-(4-((4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
86> (R,Z)-N-(4-((4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
87> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(퀴놀린-7-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
88> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(퀴놀린-7-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
89> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
90> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
91> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
92> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
93> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
94> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
95> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
96> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
97> (Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
98> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(다이플루오로메톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
99> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(다이플루오로메톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
100> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-모폴리노에톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
101> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-모폴리노에톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
102> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-플루오로퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
103> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-플루오로퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
104> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-에톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
105> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-메틸-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
106> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-사이클로프로폭시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
107> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-사이클로프로폭시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
108> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-메틸-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
109> tert-부틸 (R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a])피리딘-7-일옥시)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트;
110> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-((3R)-헥사하이드로-1H-피롤리진-3-일)아크릴아마이드;
111> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
112> (S,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
113> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
114> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
115> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(4-모폴리노피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
116> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
117> N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드;
118> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
119> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
120> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
121> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
122> (S,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
123> (R,E)-N-(4-((4-(4-(다이메틸아미노)페녹시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
124> 메틸 (R,E)-4-(4-((6-(2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미도)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페녹시)벤조에이트;
125> (R,Z)-4-(4-((6-(2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미도)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페녹시)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
126> (R,E)-4-(4-((6-(2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미도)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페녹시)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
127> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-(다이메틸아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
128> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
129> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
130> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-모폴리노퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
131> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-2-일)아크릴아마이드;
132> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-3-사이아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
133> (R,Z)-N-(4-((4-(3-아세트아미도페녹시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
134> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
135> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
136> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-클로로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
137> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
138> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
139> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-브로모-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
140> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-브로모-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
141> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
142> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
143> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
144> (Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-사이아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔아마이드;
145> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔아마이드;
146> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-4,4-다이메틸펜트-2-엔아마이드;
147> N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-(1H-피라졸-1-일)아크릴아마이드;
148> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
149> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
150> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
151> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
152> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
153> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
154> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
155> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
156> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드; 및
157> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 이에 본 발명의 화합물의 범주에는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효 작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
특히, 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 여기서, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다.
이러한 약학적으로 허용가능한 염의 종류로는 설페이트, 설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다.
상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 (I)의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 염기를 사용하여 얻어진 염 또는 금속염일 수 있다. 금속염의 일 예로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다. 알칼리 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적합할 수 있다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 카이랄 탄소 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 R 또는 S 이성질체 또는 혼합물, 개개의 거울상 이성질체(enanatiomer) 또는 혼합물, 개개의 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 입체 이성질체(stereoisomer) 및 이들의 혼합물(예를 들어 라세미 혼합물)이 본 발명의 범주에 속할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 (I)의 화합물의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 무독성 및 수용성인 것이 바람직하다. 특히, 바람직하게는 상기 수화물 및 용매화물은 각각 물 및 알코올성 용매(특히, 에탄올 등)의 1 내지 5개의 분자가 결합된 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 투여 시에 생체 내에서 대사물로 형성될 수 있으며, 구체적으로 이러한 대사물은 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 대사물을 수득하기에 충분한 기간 동안 포유 동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물도 본 발명의 범주에 속할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 그 자체로 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없지만, 체내로 투여될 때, 예를 들어 가수 분해에 의해 원하는 활성을 갖는 화합물로 전환될 수 있는 전구약물의 형태로 준비될 수 있다. 이와 같은 전구약물은 생물학적 반응성 작용기를 포함하는 화합물의 유도체일 수 있고, 생물학적 반응성 작용기는 화합물로부터 절단되거나, 생물학적 조건(생체내 또는 시험 관내)하에서 화합물을 제공하기 위해 다른 방식으로 반응할 수 있다. 통상적으로, 전구약물은 불활성이거나, 적어도 화합물보다 낮은 활성을 갖는데, 이는 생물학적 반응성 작용기로부터 절단된 후에 화합물이 그의 활성을 나타내도록 만든다. 생물학적 반응성 작용기는 생물학적 조건하에서 가수분해되거나 산화되어 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 생물학적으로 가수분해 가능한 기를 포함할 수 있다. 생물학적으로 가수분해 가능한 기의 예는 생물학적으로 가수분해 가능한 포스페이트, 생물학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 생물학 적으로 가수분해 가능한 아미드, 생물학적으로 가수분해 가능한 탄산 에스테르, 생물학적으로 가수분해 가능한 카바메이트 및 생물학적으로 가수분해 가능한 우레이드를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로아릴 유도체의 용도
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 약학적 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 HER2 (Human epidermal growth factor receptor 2)의 활성을 억제할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 HER2와 리간드 간의 결합을 억제할 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 유효성분으로 포함하는 HER2 억제제를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 검체나 세포에 처리하는 단계를 포함하는 HER2의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
이와 같이 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는, HER2와 관련된 질환, 특히 암을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
특히, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 HER2 돌연변이(예컨대, HER2 T798I, HER2 L755S, HER2 T862A 등)에 대한 우수한 억제 활성을 나타내며, HER2 또는 HER2 돌연변이로 인해 유도되는 암종에 대하여 치료 또는 예방에 유용하다.
여기서 "예방"이란 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
이에 본 발명은 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의, HER2와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의, HER2와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, HER2와 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
여기서 "필요로 하는 대상"이란, 상기 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간(환자)을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼, 기니피그 등의 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 인간을 포함하는 포유류를 의미할 수 있다. 또한, 상기 필요로 하는 대상은 생체 시료(biological sample)를 의미할 수도 있다.
또한, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 이를 필요로 하는 대상에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 화합물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구 등 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 유효성분으로 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 유효성분으로 포함하는, HER2와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
상기 HER2와 관련된 질환은 예를 들어 암일 수 있다. 상기 암은 HER2 활성 억제로 인해 치료 및 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든 암을 포함하며, 고형암 또는 혈액암일 수 있다. 또한, 상기 암은 원발성 암뿐 아니라 전이성 암도 포함한다. 구체적인 예로서, 상기 HER2와 관련된 질환은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적 조성물은, 통상적인 방법에 따라 제제에 배합되는 통상적이고 무독성인 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 이에 따라 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 유효성분으로 포함하고 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등에서 1종 이상 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
또한 상기 약학적 조성물은 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다.
이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA]에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체 외에, 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 투여(예컨대, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼) 또는 비경구 투여(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위한 다양한 제제 형태로 배합될 수 있다.
예를 들어 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 제제로 배합될 수 있으며, 이때 사용되는 첨가제로는 셀룰로스, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 활석, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등이 포함될 수 있다. 구체적으로, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다. 또한, 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 치료학적으로 유효한 양 또는 약학적으로 유효한 양으로 환자에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 HER2 관련 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류, 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소, 또는 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
또한 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 이용한 약제의 제조를 위해 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항들은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
분석 및 정제 조건
1. HPLC 분석 조건
기기명: Waters사의 e2695
컬럼: YMC-Pack ODS-AM, 150 x 4.6 mm, 3μm, 12nm, 40℃
이동상: 10 % → 90 % 아세토나이트릴/H2O + 0.1 % TFA
분석시간: 20 분, 유속: 1 mL/min
UV detector: 254 nm
2. LC-MS 분석 조건
기기명: Waters사의 AQUITY UPLC
컬럼: AQUITY UPLC® BEH C18, 50 x 2.1 mm, 5 μm, 40℃
이동상: 아세토나이트릴/H2O + 0.1% TFA
유속: 0.6 mL/min
UV detector: 254 nm
3. MPLC 정제 조건
기기명: Teledyne ISCO사의 CombiFlash® Rf+
UV detector: 254 nm
4. Prep-HPLC 정제 조건 (A)
기기명: Teledyne ISCO사의 ACCQPrep® HP125
컬럼 XBridge® Prep Shield RP18, 250 x 19 mm, 10 μm
이동상: 아세토나이트릴/0.1% TFA H2O
유속: 25 mL/min
UV detector: 254 nm
5. Prep-HPLC 정제 조건 (B)
기기명: Teledyne ISCO사의 ACCQPrep® ACCQPrep HP125
컬럼 XBridge® Prep Shield RP18, 250 x 19 mm, 10 μm
이동상: 아세토나이트릴/0.1 % FA H2O
유속: 25 mL/min
UV detector: 254 nm
6. 1 H NMR
기기명: Bruker Ascend™ 400 (400 MHz)
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 명세서에서 실온(r.t.) 또는 상온이란 5℃ 내지 40℃, 일 예로서, 10℃ 내지 30℃, 다른 예로서 20℃ 내지 27℃ 정도의 온도를 말하는 것으로, 상기 범위 내로 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
제조예 1: 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 1)의 제조
[반응식 1]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000062
[단계 1] 7-(5-메톡시-2-메틸-4-나이트로페녹시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠 (1.0 당량), [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 (1.2 당량)과 Cs2CO3 (2.4 당량)를 DMSO (0.2M)에 녹인 후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 부어 고체를 형성한 후 필터하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 99%, MS (ESI): m/z 301 [M+H]+).
[단계 2] 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸아닐린의 제조
단계 1에서 제조한 7-(5-메톡시-2-메틸-4-나이트로페녹시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (1.0 당량)과 암모늄클로라이드 (0.45 당량), 철 (4.5 당량)을 에탄올:물 = 3:1 용액에 녹인 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트 필터를 통해 여과한 후 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용해 정제하여 갈색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 98%, MS (ESI): m/z 271 [M+H]+).
[단계 3] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시-6-나이트로퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 2에서 얻어진 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸아닐린 (1.0 당량)과 4-클로로-7-메톡시-6-나이트로퀴나졸린 (1.0 당량)을 sec-BuOH (0.05 M)에 녹인 후, 1,4-다이옥세인에 녹여져 있는 4M HCl (0.2 당량)을 첨가하여 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에터를 첨가한 후, 필터를 통해 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 95%, MS (ESI): m/z 474 [M+H]+).
[단계 4] N 4 -(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
단계 3에서 얻어진 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시-6-나이트로퀴나졸린-4-아민 (1.0 당량)과 SnCl2.2H2O (5.0 당량)을 에틸아세테이트 (0.1 M)에 녹인 후, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모니아 수용액을 첨가한 다음 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용해 정제하였고, 연노랑 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 65%, MS (ESI): m/z 444 [M+H]+).
[단계 5] tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
단계 4에서 제조한 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)과 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (3.0 당량)를 아세트산 (0.1 M)에 녹인 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트라이아세톡시수소화붕소나트륨 (4.0 당량)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄으로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 얻어진 노란색 고체의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 627 [M+H]+).
[단계 6] N 4 -(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
단계 5에서 얻어진 화합물 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 당량)를 다이클로로메탄 (0.1 M)에 녹인 후, 트라이플루오로아세트산 (TFA, 60.0 당량)를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용해 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 59%, MS (ESI): m/z 527 [M+H]+).
[단계 7] 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6에서 얻어진 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)을 테트라하이드로퓨란 (THF, 0.1 M)에 녹인 후, 1M NaHCO3 수용액 (5.0 당량)을 0℃에서 첨가하고, 아크릴로일클로라이드 (1.0 당량)를 첨가하여 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 아이보리색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 34%, MS (ESI): m/z 581 [M+H]+).
실시예 2 내지 4 화합물의 제조
제조예 1과 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 2 내지 4의 화합물을 제조하였다.
실시예 1 내지 실시예 4 화합물에 대한 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 1에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000063
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000064
제조예 2: 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 5)의 제조
[반응식 2]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000065
[단계 A1] 7-(2-클로로-5-메톡시-4-나이트로페녹시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-나이트로벤젠 (1.0 당량), [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 (1.0 당량)을 DMF (0.1 M)에 녹이고 Cs2CO3 (1.2 당량)를 첨가하여 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 넣어 교반하여 고체를 형성하고, 생성된 고체를 필터로 여과하여 얻어진 노란색 고체의 목적 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 321 [M+H]+).
[단계 A2] 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시아닐린의 제조
상기 단계 A1에서 얻어진 7-(2-클로로-5-메톡시-4-나이트로페녹시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (1.0 당량)과 철 (4.5 당량)을 에탄올:물 (3:1, 0.566 M)에 녹이고 염화암모늄 (0.45 당량)을 첨가하여 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터로 여과하고, 물과 다이클로로메탄으로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물을 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)을 이용하여 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 36%, MS (ESI): m/z 291 [M+H]+).
[반응식 3]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000066
[단계 B1] 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올의 제조
4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (1.0 당량)을 메탄올 (0.7 M)에 녹인 후, 암모니아수 (20.0 당량)를 첨가하여, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 에터를 첨가하여 고체를 형성한 후, 생성된 고체를 필터하여 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 211 [M+H]+).
[단계 B2] tert-부틸 4-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
상기 단계 B1에서 얻어진 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (1.0 당량), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.4 당량), 및 트라이페닐포스핀 (1.3 당량)을 다이클로로메탄에 녹인 후, 0℃에서 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트 (DTBAD; 1.5 당량)를 천천히 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용하여 정제하였고 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 52%, MS (ESI): m/z 394 [M+H]+).
[단계 B3] 4-클로로-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 제조
상기 단계 B2에서 얻어진 tert-부틸 4-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 당량)에 1,4-다이옥세인에 녹여져있는 4.0M HCl (20.0 당량)을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에터를 첨가하여 고체를 형성시킨 후, 생성된 고체를 필터하여 연노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 294 [M+H]+).
[단계 B4] 1-(4-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 단계 B3에서 얻어진 4-클로로-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린 (1.0 당량)을 다이클로로메탄 (0.2 M)에 녹인 후, 0℃에서 트라이에틸아민 (3.5 당량) 및 아크릴로일 클로라이드 (1.05 당량)를 넣고 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄을 첨가하여 유기물을 추출하고, 모아진 유기층은 MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 농축한 반응 혼합물은 MPLC로 정제하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 348 [M+H]+).
[단계 B5] 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 단계 B4에서 얻어진 1-(4-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (1.0 당량) 및 상기 반응식 2의 단계 A2에서 얻어진 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시아닐린 (1.0 당량)을 sec-BuOH (0.1 M)에 녹인 후, 1,4-다이옥세인에 녹여져있는 4.0M HCl (0.3 당량)를 첨가하고, 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, prep-HPLC를 이용하여 정제하였고 갈색 오일의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 10%, MS (ESI): m/z 603 [M+H]+).
실시예 6 내지 14의 화합물의 제조
제조예 2와 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 6 내지 14의 화합물을 제조하였다.
실시예 5 내지 실시예 14 화합물의 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 2에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000067
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000068
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000069
제조예 3: 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-5-일)옥시)-3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 15)의 제조
[반응식 4]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000070
[단계 1] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
(E)-N'-(2-사이아노-3-플루오로-5-메톡시페닐)-N,N-다이메틸포름이미드아마이드 (1.0 당량)와 제조예 1의 단계 2에서 얻어진 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸아닐린 (1.5 당량)을 아세트산 (52.0 당량)에 녹인 후 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후 포화 NaHCO3 수용액과 에틸아세테이트로 유기물을 추출하여 유기층을 소금물로 씻어준 후, Na2SO4로 남은 물을 제거하고 필터하여 농축하였다. 반응혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 72%, MS (ESI): m/z 447 [M+H]+).
[단계 2] tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-5-일)옥시)-3,3-다이플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (1.0 당량), tert-부틸 3,3-다이플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 당량), 및 KOtBu (3.0 당량)를 THF:DMF=1:1 (0.02M)에 녹인 후 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율:51 %, MS (ESI): m/z 664 [M+H]+)
[단계 3] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-((3,3-다이플루오로피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-5-일)옥시)-3,3-다이플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 당량)와 TFA (10.0 당량)를 다이클로로메탄 (0.1M)에 녹인 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하였고, 주황색 고체의 목적화합물를 수득하였다 (수율: 84%, MS (ESI): m/z 564 [M+H]+).
[단계 4] 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-5-일)옥시)-3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 단계 3에서 얻어진 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-((3,3-다이플루오로피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (1.0 당량), 1M NaHCO3 수용액 (5.0 당량)을 테트라하이드로퓨란 (0.1M)에 녹인 후 아크릴로일 클로라이드 (1.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축하였고 Prep-HPLC를 통해 정제하여 연노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 34 %, MS (ESI): m/z 618 [M+H]+)
실시예 16 내지 17의 화합물의 제조
제조예 3과 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 16 내지 17의 화합물을 제조하였다.
실시예 15 내지 실시예 17의 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 3에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000071
제조예 4: 1-(5-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 18)의 제조
[반응식 5]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000072
[단계 1] 4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올의 제조
4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (1.0 당량), 제조예 1의 단계 2에서 얻어진 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸아닐린 (1.0 당량), 및 1,4-다이옥세인에 녹여진 4M HCl (0.2 당량)을 sec-BuOH (0.1 M)에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하였고, 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 75%, MS (ESI): m/z 445 [M+H]+).
[단계 2] tert-부틸 5-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (1.0 당량), tert-부틸 5-(토실옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 (1.2 당량), 및 K2CO3 (2.0 당량)를 DMF (0.1 M)에 녹인 후 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후 증류수와 에틸아세테이트로 유기물을 추출하여 유기층을 소금물로 씻어준 후, Na2SO4로 남은 물을 제거하고 필터하여 농축하였다. 반응혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율:79 %, MS (ESI): m/z 640 [M+H]+).
[단계 3] 6-((2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시)-N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 5-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 (1.0 당량)와 TFA (20.0 당량)을 DCM (0.5M)에 녹인 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 89%, MS (ESI): m/z 540 [M+H]+).
[단계 4] 1-(5-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 단계 3에서 얻어진 6-((2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시)-N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (1.0 당량)과 1M NaHCO3 수용액 (5.0 당량)을 테트라하이드로퓨란 (0.1M)에 녹인 후 아크릴로일 클로라이드 (1.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축하였고, Prep-HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 22 %, MS (ESI): m/z 594 [M+H]+).
실시예 19 내지 20 화합물의 제조
제조예 4와 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 19 내지 20의 화합물을 제조하였다.
실시예 18 내지 실시예 20의 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 4에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000073
제조예 5: 1-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7,8-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,2-g]퀴나졸린-6-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 21)의 제조
[반응식 6]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000074
[단계 1] 7-(2-하이드록시에톡시)-6-나이트로퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
에틸렌 글라이콜 (1.0 당량)을 무수 테트라하이드로퓨란 (1.5 M)에 녹인 후, 0℃에서 NaH (0.7 당량)를 용액에 천천히 첨가하고 첨가가 끝난 뒤 상온으로 온도를 높여 1시간 동안 교반하였다. 그 후 7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4(3H)-온 (0.3 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응혼합물에 아세트산을 천천히 첨가하여 pH를 7로 적정한 후, 물과 클로로포름:아이소프로판올=4:1 (v/v)로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거해준 뒤 여과하고 감압 농축하였다. 농축된 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용하여 정제하였고, 연노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 12%, MS (ESI): m/z 252 [M+H]+).
[단계 2] 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-6-나이트로퀴나졸린의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 7-(2-하이드록시에톡시)-6-나이트로퀴나졸린-4(3H)-온 (1.0 당량)과 SOCl2 (0.1M)를 첨가하고 DMF (0.1 당량)를 첨가한 후 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였고 얻어진 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 287 [M+H]+).
[단계 3] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-(2-클로로에톡시)-6-나이트로퀴나졸린-4-아민의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-6-나이트로퀴나졸린 (1.0 당량)을 아이소프로판올 (0.1M)에 녹인 후, 제조예 1의 단계 2에서 제조한 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸아닐린 (1.1 당량)을 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 여과하고 아이소프로판올로 고체를 씻어 주었다. 얻어진 고체를 진공 상태에서 건조하여 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 65 %, MS (ESI): m/z 522 [M+H]+).
[단계 4] N 4 -(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
상기 단계 3에서 얻어진 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-(2-클로로에톡시)-6-나이트로퀴나졸린-4-아민 (1.0 당량)을 에틸아세테이트 (0.05M)에 녹인 후 SnCl2.2H2O (5.0 당량)를 첨가하여 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 암모니아수를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액과 에틸아세테이트를 첨가하여 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거해준 뒤 여과하고 감압 농축하였다. 반응 혼합물을 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하였고 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 83%, MS (ESI): m/z 492 [M+H]+).
[단계 5] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7,8-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,2-g]퀴나졸린-4-아민의 제조
상기 단계 4에서 얻어진 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)을 DMF (0.1M)에 녹인 후 K2CO3 (1.02 당량)와 KI (1.0 당량)를 첨가하고 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트와 소금물을 첨가하여 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거해준 뒤 여과하고 감압 농축하였다. 농축한 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용하여 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 60%, MS (ESI): m/z 456 [M+H]+).
[단계 6] 1-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7,8-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,2-g]퀴나졸린-6-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 단계 5에서 얻어진 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7,8-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,2-g]퀴나졸린-4-아민 (1.0 당량)을 다이클로로메탄 (0.05M)에 녹인 후, 아크릴산 (3.5 당량), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDC, 3.5 당량), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA, 2.5 당량)를 첨가하여 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축한 후 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 5%, MS (ESI): m/z 510 [M+H]+).
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000075
제조예 6: N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(4-모폴리노피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드 (실시예 22)의 제조
[반응식 7]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000076
[단계 1] 4-클로로-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린의 제조
7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4(3H)-온 (1.0 당량)과 DMF (0.1 당량)를 SOCl2 (20.0 당량)에 녹인 후, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 다이클로로메탄에 녹인 후 에터를 첨가하여 생선된 고체를 여과한 뒤, 진공 건조하여 노란색 고체를 얻었다. 얻어진 노란색 고체는 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 36 %, MS (ESI): m/z 228 [M+H]+).
[단계 2] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1에서 얻어진 4-클로로-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린 (1.0 당량)과 제조예 1의 단계 2에서 제조한 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸아닐린 (1.0 당량)을 아이소프로판올 (0.2 M)에 녹인 후, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터하고, 얻어진 고체를 에터로 세척하여 아이보리 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 72 %, MS (ESI): m/z 462 [M+H]+).
[단계 3] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-(4-모폴리노피페리딘-1-일)-6-나이트로퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 2에서 얻어진 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4-아민 (1.0 당량), 4-(피페리딘-4-일)모폴린 (2.2 당량), 및 DIPEA (4.0 당량)를 1,4-다이옥세인(0.3M)에 녹인 후 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음 MPLC를 통해 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 79 %, MS (ESI): m/z 612 [M+H]+).
[단계 4] N 4 -(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-(4-모폴리노피페리딘-1-일)퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
단계 3에서 얻어진 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-(4-모폴리노피페리딘-1-일)-6-나이트로퀴나졸린-4-아민 (1.0 당량)과 SnCl2.2H2O (5.0 당량)를 에틸아세테이트 (0.1 M)에 녹인 후, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모니아 수용액을 첨가한 후 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC를 이용하여 정제하였고 연노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 33 %, MS (ESI): m/z 582 [M+H]+).
[단계 5] N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(4-모폴리노피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드의 제조
단계 4에서 얻어진 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-(4-모폴리노피페리딘-1-일)퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)을 다이클로로메탄 (0.1 M)에 녹인 후, DIPEA (3.0 당량)를 첨가하여 0℃에서 교반하였다. 이후 아크릴로일 클로라이드 (1.05 당량)를 첨가하여 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, prep-HPLC를 이용하여 정제하였고 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 3%, MS (ESI): m/z 636 [M+H]+).
실시예 23 내지 25 화합물의 제조
제조예 6과 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 23 내지 25의 화합물을 제조하였다.
실시예 22 내지 실시예 25의 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 6에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000077
제조예 7: (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드 (실시예 26)의 제조
[반응식 8]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000078
[단계 1] 4-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)-5-클로로퀴나졸린-6-아민의 제조
6-아미노-5-클로로퀴나졸린-4-올 (1.0 당량)을 아세토나이트릴 (0.1M)에 녹인 후, 벤조트라이아졸-1일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포니움 헥사플루오로포스페이트 (BOP, 3.0 당량), 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔 (DBU, 4.0 당량)를 첨가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였고, 얻어진 갈색 오일의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 15 %, MS (ESI): m/z 297 [M+H]+).
[단계 2] N 4 -(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 4-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)-5-클로로퀴나졸린-6-아민 (1.0 당량)과 제조예 1의 단계 2에서 얻어진 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸아닐린 (1.0 당량)을 아이소프로판올 (0.1 M)에 녹인 후 90℃ 에서 10분 동안 환류하고, 반응 혼합물에 p-TsOH (0.1 당량)를 첨가하여 90℃ 에서 30분 동안 환류하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄 (0.05 M), 소금물, 및 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거해준 뒤 여과하고 감압 농축하였다. 농축한 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)로 정제한 후, prep-HPLC를 이용하여 정제를 진행하였다. Prep-HPLC를 통해 얻어낸 화합물을 모아 농축시킨 후 소금물을 첨가하여 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 후 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 15 %, MS (ESI): m/z 448 [M+H]+).
[단계 3] (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)을 아세토나이트릴 (0.1 M)에 녹인 후 0℃로 냉각하고 (E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 (1.0 당량)를 첨가하여 0℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄 (0.05 M)과 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거해준 뒤 여과하고 감압 농축하였다. 농축한 혼합물은 prep-HPLC를 이용하여 정제하였고, 연노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 26 %, MS (ESI): m/z 559 [M+H]+).
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000079
제조예 8: 1-(4-(8-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 27)의 제조
[반응식 9]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000080
[단계 1] 8-클로로-2-(메틸싸이오)피리미도[5,4-d]피리미딘의 제조
6-(메틸싸이오)피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올 (1.0 당량)과 DMF (1.6 당량)를 다이클로로메탄 (0.5 M)에 녹인 후, 0℃에서 옥살릴클로라이드 (2.0 당량)를 천천히 첨가해 주었다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 얻어진 흰색 고체의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 213 [M+H]+).
[단계 2] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(메틸싸이오)피리미도[5,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 8-클로로-2-(메틸싸이오)피리미도[5,4-d]피리미딘 (1.0 당량)과 제조예 1의 단계 2에서 얻어진 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸아닐린 (1.0 당량)을 아이소프로필알코올 (0.5M)에 녹인 후, 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MPLC로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 16%, MS (ESI): m/z 447 [M+H]+).
[단계 3] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(메틸설포닐)피리미도[5,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(메틸싸이오)피리미도[5,4-d]피리미딘-4-아민 (1.0 당량)을 다이클로로메탄 (0.06 M)에 녹인 후, 0℃에서 메타-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA, 2.3 당량)를 천천히 첨가해 주었다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 DCM으로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 MgSO4를 이용해 남은 물을 제거해준 뒤 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 흰색 고체의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 83%, MS (ESI): m/z 479 [M+H]+).
[단계 4] tert-부틸 4-(8-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
상기 단계 3에서 얻어진 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(메틸설포닐)피리미도[5,4-d]피리미딘-4-아민 (1.0 당량)을 1,4-다이옥세인 (0.1 M)에 녹인 후, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.7 당량)와 DIPEA (1.3 당량)를 첨가해 주었다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 DCM으로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 MgSO4를 이용해 남은 물을 제거해준 뒤 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 갈색 액체의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 585 [M+H]+).
[단계 5] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(피페라진-1-일)피리미도[5,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 4에서 얻어진 tert-부틸 4-(8-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.0 당량)를 다이클로로메탄(0.06 M)에 녹인 후, 트라이플루오로아세트산 (40.0 당량)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, MPLC로 정제하여 주황색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 82%, MS (ESI): m/z 485 [M+H]+).
[단계 6] 1-(4-(8-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 단계 5에서 얻어진 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(피페라진-1-일)피리미도[5,4-d]피리미딘-4-아민 (1.0 당량)을 DCM (0.04 M)에 녹인 후, 트라이에틸아민 (8.0 당량)을 첨가하고, 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, Prep-HPLC 로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 29%, MS (ESI): m/z 539 [M+H]+).
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000081
제조예 9: N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)부트-2-인아마이드 (실시예 28)의 제조
[반응식 10]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000082
[단계 1] N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)부트-2-인아마이드의 제조
테트롤산 (3.0 당량)과 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 3.0 당량)를 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 제조예 1의 단계 4에서 얻어진 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)과 DIPEA (3.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 prep-HPLC를 이용하여 정제하였고 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 7 %, MS (ESI): m/z 510 [M+H]+).
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000083
제조예 10: (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 (실시예 29)의 제조
[반응식 11]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000084
[단계 1] 다이에틸 (2-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-2-옥소에틸)포스포네이트의 제조
2-(다이에톡시포스포릴)아세트산 (3.0 당량)과 1,1'-카보닐다이이미다졸 (CDI, 3.0 당량)를 테트라하이드로퓨란 (0.5 M)에 녹인 후, 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 제조예 1의 단계 4에서 제조한 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)을 혼합물에 첨가한 후, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 다이클로로메탄으로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 얻어진 노란색의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 622 [M+H]+).
[단계 2] tert-부틸 (R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
단계 1에서 얻어진 다이에틸 (2-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-2-옥소에틸)포스포네이트 (1.0 당량)를 테트라하이드로퓨란 (0.05 M)에 녹인 후, -78℃에서 리튬비스(트라이메틸실릴)아마이드 (LiHMDS, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 (R)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트 (3.3 당량)를 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 다이클로로메탄으로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 얻어진 노란색 고체의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 667 [M+H]+).
[단계 3] (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드의 제조
단계 2에서 얻어진 화합물 tert-부틸 (R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.0 당량)을 다이클로로메탄 (0.1 M)에 녹인 후, TFA (60.0 당량)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 59%, MS (ESI): m/z 567 [M+H]+).
[단계 4] (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드의 제조
단계 3에서 얻어진 (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 (1.0 당량)와 37% 포름알데히드 (5.0 당량)를 1,2-다이크로롤에테인 (DCE, 0.1 M)에 녹인 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트라이아세톡시수소화붕소나트륨 (4.0 당량)을 첨가한 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄을 넣고 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 33%, MS (ESI): m/z 581 [M+H]+).
실시예 30 내지 37의 화합물의 제조
제조예 10과 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 30 내지 37의 화합물을 제조하였다.
실시예 29 내지 실시예 37 화합물의 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 10에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000085
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000086
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000087
제조예 11: (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)아미노)부트-2-엔아마이드 (실시예 38)의 제조
[반응식 12]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000088
[단계 1] (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-브로모부트-2-엔아마이드의 제조
제조예 1의 단계 4에서 제조한 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)을 아세토나이트릴 (0.2 M)에 녹인 후, (E)-3-브로모아크릴로일 클로라이드 (3.0 당량)와 DIPEA (4.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1분 동안 반응한 후, 물을 첨가하고 에틸아세테이트 (EA)로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 얻어진 갈색 오일의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 590 [M+H]+).
[단계 2] (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
단계 1에서 얻어진 (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-브로모부트-2-엔아마이드 (1.0 당량), KI (1.8 당량), 및 K2CO3 (2.3 당량)를 DMF (0.2 M)에 녹인 후, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물은 prep-HPLC를 이용하여 정제하였고, 흰색 고체인 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 8%, MS (ESI): m/z 659 [M+H]+).
실시예 39 내지 40 화합물의 제조
제조예 11과 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 39 내지 40의 화합물을 제조하였다.
실시예 38 내지 실시예 40 화합물의 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 11에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000089
제조예 12: (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 (실시예 41) 및 (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 (실시예 111)의 제조
[반응식 13]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000090
[단계 1] 다이에틸 (2-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-1-플루오로-2-옥소에틸)포스포네이트의 제조
2-(다이에톡시포스포릴)-2-플루오로아세트산 (2.0 당량)과 HATU (3.0 당량)를 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 제조예 1의 단계 4에서 제조된 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)과 DIPEA (3.0 당량)을 혼합물에 첨가한 후, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 부어 고체를 형성한 후 필터하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 95%, MS (ESI): m/z 640 [M+H]+).
[단계 2] tert-부틸 (R,E/Z)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
단계 1에서 얻어진 다이에틸 (2-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-1-플루오로-2-옥소에틸)포스포네이트 (1.0 당량)를 DMF (0.5 M)에 녹인 후, NaH (1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 (R)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트 (2.0 당량)을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 부어 고체를 형성한 후 필터하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 85%, MS (ESI): m/z 685 [M+H]+).
[단계 3] (R,E/Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드의 제조
단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (R,E/Z)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.0 당량)를 다이클로로메탄 (0.1 M)에 녹인 후, TFA (60.0 당량)을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용해 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 57%, MS (ESI): m/z 585 [M+H]+).
[단계 4] (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 및 (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드의 제조
단계 3에서 얻어진 (R,E/Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 (1.0 당량)와 37% 포름알데하이드 (5.0 당량)를 DCE (0.1 M)에 녹인 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트라이아세톡시수소화붕소나트륨 (4.0 당량)을 첨가한 후, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄을 첨가하여 유기물을 추출하고, MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용해 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다
((R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드: 수율: 39%, MS (ESI): m/z 599 [M+H]+, ((R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드: 수율: 9%, MS (ESI): m/z 599 [M+H]+).
실시예 42 내지 110 및 실시예 112 내지 143 화합물의 제조
제조예 12와 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 42 내지 110 및 실시예 112 내지 143의 화합물을 제조하였다.
실시예 41 내지 실시예 143 화합물의 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 12에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000091
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000092
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000093
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000094
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000095
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000096
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Figure PCTKR2023004601-appb-img-000098
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000099
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000100
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000101
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Figure PCTKR2023004601-appb-img-000120
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000121
제조예 13: (Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-사이아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔아마이드 (실시예 144)의 제조
[반응식 14]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000122
[단계 A1] 2-메틸-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)프로파날의 제조
2-브로모-2-메틸프로파날 (2.0 당량)을 다이클로로메탄 (0.15 M)에 녹인 후, 0℃에서 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물에 DIPEA (1.0 당량)을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 다이클로로메탄을 첨가하여 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였고, 노란색 액체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 100 %, MS (ESI): m/z 213 [M+H]+).
[반응식 15]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000123
[단계 B1] N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-사이아노아세트아마이드의 제조
사이아노아세트산 (2.0 당량), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 2.0 당량), DIPEA (3.0 당량)를 DMF (0.1 M)에 녹인 후, 제조예 1의 단계 4에서 얻어진 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 차가운 물에 반응 혼합물을 첨가하여 생성된 고체를 여과한 후 진공 건조하였고, 얻어진 노란색 고체의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 511 [M+H]+).
[단계 B2] (Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-사이아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔아마이드의 제조
상기 단계 B1에서 얻어진 N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-사이아노아세트아마이드 (1.0 당량)와 상기 반응식 14의 단계 A1에서 얻어진 2-메틸-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)프로파날 (2.0 당량)을 다이클로로메탄(0.1 M)에 녹인 후, 0℃에서 피롤리딘 (6.0 당량), 클로로트라이메틸실란 (4.0 당량)을 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 소금물을 넣고 다이클로로메탄으로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 prep-HPLC를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 68 %, MS (ESI): m/z 705 [M+H]+).
실시예 145 내지 146 화합물의 제조
제조예 13과 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 145 내지 146의 화합물을 제조하였다.
실시예 144 내지 실시예 146 화합물의 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 13에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000124
제조예 14: N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-(1H-피라졸-1-일)아크릴아마이드 (실시예 147)의 제조
[반응식 16]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000125
[단계 1] 2-(1H-피라졸-1-일)아크릴산의 제조
2-브로모아크릴산 (1.0 당량), 1H-피라졸 (1.5 당량), CuI (0.2 당량), Cs2CO3 (2.5 당량), 및 N1,N2-비스(퓨란-2-일메틸)옥살아마이드 (BFMO, 0.2 당량)를 DMSO (0.5 M)에 녹인 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 소금물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 6%, MS (ESI): m/z 139 [M+H]+).
[단계 2] N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-(1H-피라졸-1-일)아크릴아마이드의 제조
제조예 1의 단계 4에서 얻어진 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)에 상기 제조예 14의 단계 1에서 제조한 2-(1H-피라졸-1-일)아크릴산 (2.0 당량), 프로필포스폰산 (5.0 당량)을 DMF (0.01 M)에 녹인 후, DIPEA (1.0 당량)을 참가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 차가운 물에 반응 혼합물을 첨가하여 생성된 고체를 여과한 뒤 prep-HPLC를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 4%, MS (ESI): m/z 564 [M+H]+).
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000126
제조예 15 : (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 (실시예 149)와 (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 (실시예 150)의 제조
[반응식 17]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000127
[단계 1] 5-플루오로-4-메틸-2-나이트로페놀의 제조
3-플루오로-4-메틸페놀 (1.0 당량)을 다이클로로메탄 (0,4 M)에 녹인 후, 0℃에서 70% 질산 (1.5 당량)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 다이클로로메탄으로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (헥산:에틸아세테이트)를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 63%).
[단계 2] 1-플루오로-5-(메톡시-d 3 )-2-메틸-4-나이트로벤젠의 제조
단계 1에서 제조한 5-플루오로-4-메틸-2-나이트로페놀 (1.0 당량)을 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 아이오도메탄-d3 (3.0 당량)과 K2CO3 (3.0 당량)를 첨가하고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (헥산:에틸아세테이트)를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 80%).
[단계 3] 7-(5-(메톡시-d 3 )-2-메틸-4-나이트로페녹시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
단계 2에서 제조한 1-플루오로-5-(메톡시-d3)-2-메틸-4-나이트로벤젠 (1.0 당량)을 DMSO (0.25 M)에 녹인 후, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 (1.2 당량)과 Cs2CO3 (2.4 당량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하여 고체를 형성하고, 생성된 고체를 필터로 여과하였다. 얻어진 갈색 고체의 목적 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 304 [M+H]+).
[단계 4] 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸아닐린의 제조
단계 3에서 제조한 7-(5-(메톡시-d3)-2-메틸-4-나이트로페녹시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (1.0 당량)과 암모늄클로라이드 (0.45 당량), 철 (4.5 당량)을 에탄올:물=3:1 용액에 녹인 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트 필터를 통해 여과한 후 농축하였다. 얻어진 갈색 고체의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 92%, MS (ESI): m/z 274 [M+H]+).
[단계 5] N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸페닐)-7-메톡시-6-나이트로퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 4에서 제조한 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸아닐린 (1.0 당량)과 4-클로로-7-메톡시-6-나이트로퀴나졸린 (1.0 당량)을 sec-BuOH (0.25 M)에 녹인 후, 1,4-다이옥세인에 녹여져 있는 4M HCl (0.2 당량)을 첨가하여 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올과 에터를 첨가한 후, 필터를 통해 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 65%, MS (ESI): m/z 477 [M+H]+).
[단계 6] N 4 -(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-다이아민의 제조
단계 5에서 제조한 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)-7-메톡시-6-나이트로퀴나졸린-4-아민 (1.0 당량)과 SnCl2.2H2O (6.0 당량)을 에틸아세테이트 (0.1 M)에 녹인 후, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모니아 수용액을 첨가한 다음 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용해 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 64%, MS (ESI): m/z 447 [M+H]+).
[단계 7] 다이에틸(2-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-1-플루오로-2-옥소에틸)포스포네이트의 제조
2-(다이에톡시포스포릴)-2-플루오로아세트산 (2.0 당량)과 HATU (3.0 당량)를 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 단계 6에서 제조한 N4-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-다이아민 (1.0 당량)과 DIPEA (3.0 당량)를 혼합물에 첨가한 후, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 넣어 고체를 형성한 후, 필터하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 643 [M+H]+).
[단계 8] tert-부틸 (R,E/Z)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
단계 7에서 얻어진 다이에틸(2-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-1-플루오로-2-옥소에틸)포스포네이트 (1.0 당량)를 DMF (0.5 M)에 녹인 후, tert-부틸 (R)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트 (1.5 당량)와 MgSO4 (1.5 당량)를 0℃에서 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 다이클로로메탄으로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 얻어진 갈색 고체의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 688 [M+H]+).
[단계 9] (R,E/Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드의 제조
단계 8에서 얻어진 tert-부틸 (R,E/Z)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.0 당량)를 다이클로로메탄 (0.1 M)에 녹인 후, TFA (20.0 당량)를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용해 정제하여 갈색 액체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 588 [M+H]+).
[단계 10] (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 및 (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드의 제조
단계 9에서 얻어진 (R,E/Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 (1.0 당량)와 37% 포름알데하이드 (5.0 당량)를 DCE (0.2 M)에 녹인 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트라이아세톡시수소화붕소나트륨 (4.0 당량)을 첨가한 후, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄을 첨가하여 유기물을 추출하고, MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메탄:메탄올)를 이용해 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 ((R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 - 수율: 11%, MS (ESI): m/z 602 [M+H]+ , ((R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 - 수율: 4%, MS (ESI): m/z 602 [M+H]+).
실시예 148, 151, 및 152 화합물의 제조
제조예 15와 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 148, 151, 및 152의 화합물을 제조하였다.
실시예 148 내지 실시예 152 화합물의 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 15에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000128
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000129
(*: 마지막 열에 기재된 수치 우측에 "*"이 표시된 경우, 그 수치는 NMR 순도를 의미함)
제조예 16: (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d 3 )피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 (실시예 155)와 (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d 3 )피롤리딘-2-일)아크릴아마이드(실시예 157)의 제조
[반응식 18]
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000130
제조예 12와 유사한 방법으로 제조하여 얻어진 (R,E/Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 (1.0 당량)와 K2CO3 (1.0 당량)을 ACN (0.13 M)에 녹인 후, ACN (0.5 M)에 녹인 아이오도메테인-d3 (1.0 당량)을 0℃에서 첨가하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 유기물을 추출하고, MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 prep-HPLC를 이용해 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 ((R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 - 수율: 1%, MS (ESI): m/z 606 [M+H]+ , (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드 - 수율: 1%, MS (ESI): m/z 606 [M+H]+).
실시예 153, 154, 및 156 화합물의 제조
제조예 16과 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 153, 154 및 156의 화합물을 제조하였다.
실시예 153 내지 실시예 157 화합물의 화학구조식, 화합물명, 1H NMR, MS, 수율, HPLC 데이터, 및 순도는 하기 표 16에 정리하였다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000131
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000132
(*: 마지막 열에 기재된 수치 우측에 "*"이 표시된 경우, 그 수치는 NMR 순도를 의미함)
<실험예>
앞서 제조한 실시예 화합물들을 아래 실험을 통해 평가하였다.
실험예 1. HER2 효소 억제 활성 평가
HER2에 대한 biochemical kinase assay는 Reaction Biology Corp (미국, 샌디에고)를 통해 진행하였다. 실시예 화합물은 HER2 효소에 대해 ATP (10μM) 조건에서 10 μM로부터 3-fold씩 희석하여 10-dose로 IC50를 측정하였고, 그 결과는 아래 표 17과 같다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000133
(A: IC50≤ 50 nM, B: 50 nM < IC50≤100 nM, C: 100 nM < IC50 ≤ 500 nM, D: 500 nM < IC50)
실험예 2. BT-474 및 N-87 세포 증식 억제 활성 평가
BT-474 암세포는 20% FBS를 넣은 RPMI-1640 배지를 사용하였다. BT-474 암세포에 실시예 화합물을 처리하기 48 시간 전에, 5000개 세포를 white clear bottom 96 well plate (Corning)의 웰 (well)마다 분주해 놓았다. 실시예 화합물을 다이메틸설폭사이드에 희석시켜 (3배씩 희석, 총 11개 농도) 최종농도가 0.2 nM 내지 10 μM이 되도록 1 μl씩 주입하였다. 살아있는 세포의 측정은 실시예 화합물 처리 후 일정 시간 (120 시간) 뒤에 CellTiter-Glo cell viability reagent (Promega)를 사용하여 상온에서 10분 보관한 후에, 판독기 (SynergyNeo, Biotek)를 이용하여 발광 강도를 측정하였다. 각 시험은 세 번씩 반복하였다.
N-87 암세포는 10% FBS를 넣은 RPMI-1640 배지를 사용하였다. N-87 암세포에 실시예 화합물을 처리하기 24 시간 전에, 5000개 세포를 white clear bottom 96 well plate (Corning)의 웰 (well)마다 분주해 놓았다. 실시예 화합물을 다이메틸설폭사이드에 희석시켜 (5배씩 희석, 총 11개 농도) 최종농도가 0.5 pM 내지 5 μM이 되도록 0.5 μl씩 주입하였다. 살아있는 세포의 측정은 실시예 화합물 처리 후 72시간 뒤에 CellTiter-Glo cell viability reagent (Promega)를 사용하여 상온에서 10분 보관한 후에, 판독기 (SynergyNeo, Biotek)를 이용하여 발광 강도를 측정하였다.
결과값은 대조군과 비교한 세포성장비율 (%)로 산출하였다. GraphPad Prism version 8.0 프로그램을 사용하여 그래프를 그리고 GI50 값을 계산하였으며, 그 결과는 아래 표 18과 같다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000134
(A: GI50 ≤ 50 nM, B: 50 nM < GI50 ≤100 nM, C: 100 nM < GI50 ≤ 500 nM, D: 500 nM < GI50)
실험예 3. 형질도입된 Ba/F3 세포 증식 억제 활성 평가
형질 도입된 Ba/F3 세포는 10% 소태아혈청 (FBS)을 넣은 배지 (RPMI-1640)에 1μg/ml 퓨로마이신 (puromycin, Invitrogen)을 추가하여 배양하였다. Ba/F3 HER2 WT 세포는 실시예 화합물을 처리하기 24시간 전에, 3000개 세포를 웰 플레이트 (white clear bottom 96 well plate, Corning)에 분주하였다. Ba/F3 HER2 L755S, Ba/F3 HER2 L755P, Ba/F3 HER2 T862A, 및 Ba/F3 HER2 L869R/T798I 세포는 화합물을 처리하기 24시간 전에, 5000개 세포를 웰 플레이트 (white clear bottom 96 well plate, Corning)에 분주하였다. 실시예 화합물은 다이메틸설폭사이드에 희석시켜 (3배씩 희석, 총 11개 농도) 최종농도가 0.2 nM 내지 10 μM이 되도록 0.5 μl씩 주입하였다. 살아있는 세포의 측정은 실시예 화합물 처리 후 72시간 뒤에 시약 (CellTiter-Glo cell viability reagent, Promega)을 사용하여 상온에서 10분 보관한 후에, 판독기 (SynergyNeo, Biotek)를 이용하여 발광 강도를 측정하였다. 각 시험은 두 번 반복하였다.
결과값은 대조군과 비교한 세포성장비율 (%)을 산출하고, 소프트웨어 (GraphPad Prism version 8.0)를 이용하여 GI50 값을 계산하였으며, 그 결과는 아래 표 19와 같다.
Figure PCTKR2023004601-appb-img-000135
(A: GI50 ≤ 50 nM, B: 50 nM < GI50 ≤100 nM, C: 100 nM < GI50 ≤ 500 nM, D: 500 < GI50 nM)
이상 실험예의 결과를 통해, 본 발명의 실시예 화합물들이 HER2에 대하여 높은 억제 활성을 나타내고, HER2가 활성화된 세포의 증식을 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
이상, 본 발명을 바람직한 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예 화합물에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000136
    (I)
    여기서
    고리 A는 방향족이거나 비방향족인 C6-12카보사이클 또는 5-12원의 헤테로사이클이고, 여기서 상기 고리 A는 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRA1RA2, -NO2, -ORA3, -C(=O)-NRA1RA2, -C(=O)-ORA3, -NH-C(=O)-(C1-6알킬), =O, 할로, 및 5-6원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
    RA1 내지 RA3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    X1은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, 중수소화C1-6할로알킬, C1-6할로알킬, C3-12사이클로알킬, 또는 3-12원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되거나 비치환되고;
    X2는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRB1RB2, -NO2, -ORB3, 또는 할로이고;
    RB1 내지 RB3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    Y1은 CR1 또는 N이고;
    Y2는 CR2, C(-L-Z), 또는 N이고;
    Y3는 CR3 또는 N이고;
    R1은 H, C1-6알킬, C1-6알킬아미노, 또는 -CN이고;
    R2는 H, C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬아미노, C1-6할로알킬, -CN, -NH2, 또는 할로이고;
    R3는 H, 할로, -OR4, 또는 -NR5R6이거나, R3는 L과 서로 연결되어 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고;
    R4는 H, C1-6알킬, -(CH2)n-O-(C1-6알킬), C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -(CH2)n-(C3-6사이클로알킬), 3-6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-(3-6원의 헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRC1RC2, -NO2, -ORC3, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
    n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
    RC1 내지 RC3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 3-12원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRD1RD2, -NO2, -ORD3, 할로, 또는 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환되고;
    RD1 내지 RD3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    L은 -NH-,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000137
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000138
    , 또는
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000139
    이거나, L은 R3와 서로 연결되어 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 고리 B는 고리 내에 N 원자를 포함하는 3-8원의 헤테로사이클이고, 상기 고리 B는 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬아미노, C1-6할로알킬, -OH, 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
    Z는
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000140
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000141
    , 또는
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000142
    이고;
    Z1은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -CN, 할로, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고;
    Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬아미노, C1-6할로알킬, 할로, C3-12사이클로알킬, 3-12원의 헤테로사이클로알킬, -(CH2)m-(C1-6알킬아미노), -(CH2)m-(C3-12사이클로알킬), -(CH2)m-(3-12원의 헤테로사이클로알킬), 또는 -(CH2)m-NH-(3-12원의 헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 상기 -CH2-, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, 중수소화C1-6할로알킬, -OH, =O, -C(=O)-(C1-6알콕시), 및 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
    m은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
    상기 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다.
    　
  2. 제 1 항에 있어서,
    고리 A는 방향족의 C6-12카보사이클, 또는 방향족이거나 비방향족인 5-12원의 헤테로사이클이고, 여기서 상기 고리 A는 C1-6알킬, -NRA1RA2, -ORA3, -C(=O)-NRA1RA2, -C(=O)-ORA3, -NH-C(=O)-(C1-6알킬), =O, 할로, 및 5-6원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
    RA1 내지 RA3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    X1은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-12사이클로알킬, 또는 3-12원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되거나 비치환되고;
    X2는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6할로알킬, -NRB1RB2, 또는 할로이고;
    RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
    상기 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
    　
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y1은 CR1 또는 N이고;
    Y2는 CR2, C(-L-Z), 또는 N이고;
    Y3는 CR3 또는 N이고;
    R1은 H 또는 -CN 이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3는 H, 할로, -OR4, 또는 -NR5R6이거나, R3는 L과 서로 연결되어 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고;
    R4는 C1-6알킬, -(CH2)n-O-(C1-6알킬), C1-6할로알킬, 3-6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-(3-6원의 헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, -CN, -NRC1RC2,-NO2, -ORC3, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
    n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
    RC1 내지 RC3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 3-12원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 4-6원의 단일 고리 또는 5-12원 스피로 고리이고, 상기 헤테로사이클은 할로, 또는 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환되고;
    상기 헤테로사이클 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
    　
  4. 제 1 항에 있어서,
    L은 -NH-,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000143
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000144
    , 또는
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000145
    이거나, L은 R3와 서로 연결되어 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 고리 B는 고리 내에 N 원자를 포함하는 3-8원의 헤테로사이클이고, 상기 고리 B는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
    Z는
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000146
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000147
    , 또는
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000148
    이고;
    Z1은 H, -CN, 할로, 또는 5-6원의 헤테로아릴이고;
    Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알킬아미노, 할로, C3-12사이클로알킬, 3-12원의 헤테로사이클로알킬, -(CH2)m-(C1-6알킬아미노), -(CH2)m-(C3-12사이클로알킬), -(CH2)m-(3-12원의 헤테로사이클로알킬), 또는 -(CH2)m-NH-(3-12원의 헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 상기 -CH2-, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, 중수소화C1-6알킬, -OH, =O, -C(=O)-(C1-6알콕시), 및 3-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고;
    m은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
    상기 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
    　　
  5. 제 1 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000149
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000150
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000151
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000152
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000153
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000154
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000155
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000156
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000157
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000158
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000159
    , 또는
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000160
    이고;
    A1 내지 A9은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    B1 내지 B3은 각각 독립적으로 CH2, NH, O, 또는 S이고;
    여기서 상기 고리 A는 C1-6알킬, -NRA1RA2, -ORA3, -C(=O)-NRA1RA2, -C(=O)-ORA3, -NH-C(=O)-(C1-6알킬), =O, 할로, 또는 5-6원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로로 치환되거나 비치환되고;
    RA1 내지 RA3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    상기 헤테로아릴은 N, S, 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
    　
  6. 제 1 항에 있어서,
    L은 -NH-,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000161
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000162
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000163
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000164
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000165
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000166
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000167
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000168
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000169
    ,
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000170
    , 또는
    Figure PCTKR2023004601-appb-img-000171
    이고, 여기서 상기 N을 포함하는 헤테로사이클은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고; 또는
    L은 R3와 서로 연결되어 N을 포함하는 5-6원의 헤테로사이클을 형성하고;
    상기 N을 포함하는 헤테로사이클은 N 외에 S 및 O 중에서 적어도 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하거나 함유하지 않는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
    　
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    1> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    2> 1-(4-((4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    3> 1-(4-((4-((5-클로로-2-메톡시-4-(피리딘-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    4> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-메틸-2-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    5> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    6> 1-(4-((4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    7> 1-(4-((4-((4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    8> 1-(4-((4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    9> 1-(4-((4-((4-((1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)옥시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    10> 1-(4-((7-메톡시-4-((2-메톡시-4-((1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    11> 1-(4-((4-((5-클로로-2-메톡시-4-(3-메톡시페녹시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    12> 4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-6-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴놀린-3-카보나이트릴;
    13> 메틸 4-(4-((6-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페녹시)벤조에이트;
    14> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-클로로-2-플루오로에탄-1-온;
    15> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-5-일)옥시)-3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    16> 1-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-5-일)옥시)-4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    17> 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    18> 1-(5-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    19> 1-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    20> 1-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    21> 1-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7,8-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,2-g]퀴나졸린-6-일)프로프-2-엔-1-온;
    22> N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(4-모폴리노피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드;
    23> N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-모폴리노퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드;
    24> N-(4-((5-클로로-2-메톡시-4-(피리딘-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드;
    25> (E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
    26> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
    27> 1-(4-(8-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    28> N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)부트-2-인아마이드;
    29> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    30> (R,E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    31> (R,E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    32> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    33> (R,E)-N-(4-((5-클로로-2-메톡시-4-(피리딘-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    34> (R,E)-N-(8-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    35> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(2-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아크릴아마이드;
    36> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피페리딘-2-일)아크릴아마이드;
    37> (S,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    38> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)아미노)부트-2-엔아마이드;
    39> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)부트-2-엔아마이드;
    40> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)부트-2-엔아마이드;
    41> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    42> (R,E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    43> (Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    44> (S,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    45> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    46> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    47> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    48> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    49> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    50> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    51> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    52> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)-2-플루오로아크릴아마이드;
    53> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    54> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    55> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    56> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    57> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    58> (R,Z)-N-(4-((5-클로로-2-메톡시-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    59> (R,E)-N-(4-((5-클로로-2-메톡시-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    60> (R,E)-2-플루오로-N-(4-((5-플루오로-2-메톡시-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    61> (R,Z)-2-플루오로-N-(4-((5-플루오로-2-메톡시-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    62> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(퀴녹살린-6-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    63> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(퀴녹살린-6-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    64> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    65> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    66> (R,E)-N-(4-((4-(벤조[d]옥사졸-6-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    67> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    68> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    69> (E)-2-플루오로-N-(4-((4-((2-하이드록시-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    70> (Z)-2-플루오로-N-(4-((4-((2-하이드록시-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    71> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    72> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    73> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    74> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    75> (R,E)-2-플루오로-N-(4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    76> (R,Z)-2-플루오로-N-(4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    77> (R,E)-2-플루오로-N-(4-((4-(이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    78> (R,E)-N-(8-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    79> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    80> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    81> (R,E)-N-(4-((4-(벤조[d]싸이아졸-6-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    82> (R,Z)-N-(4-((4-(벤조[d]싸이아졸-6-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    83> (R,Z)-N-(4-((4-(벤조[d]싸이아졸-5-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    84> (R,E)-N-(4-((4-(벤조[d]싸이아졸-5-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    85> (R,E)-N-(4-((4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    86> (R,Z)-N-(4-((4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    87> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(퀴놀린-7-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    88> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-(퀴놀린-7-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    89> (R,E)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    90> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    91> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    92> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    93> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    94> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    95> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    96> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    97> (Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    98> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(다이플루오로메톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    99> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(다이플루오로메톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    100> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-모폴리노에톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    101> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-모폴리노에톡시)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    102> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-플루오로퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    103> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-플루오로퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    104> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-에톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    105> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-메틸-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    106> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-사이클로프로폭시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    107> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-사이클로프로폭시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    108> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-메틸-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    109> tert-부틸 (R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a])피리딘-7-일옥시)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트;
    110> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-((3R)-헥사하이드로-1H-피롤리진-3-일)아크릴아마이드;
    111> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    112> (S,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    113> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    114> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    115> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(4-모폴리노피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    116> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    117> N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드;
    118> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    119> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    120> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    121> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    122> (S,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    123> (R,E)-N-(4-((4-(4-(다이메틸아미노)페녹시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    124> 메틸 (R,E)-4-(4-((6-(2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미도)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페녹시)벤조에이트;
    125> (R,Z)-4-(4-((6-(2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미도)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페녹시)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    126> (R,E)-4-(4-((6-(2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미도)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페녹시)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    127> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-(다이메틸아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    128> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    129> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    130> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-모폴리노퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    131> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-2-일)아크릴아마이드;
    132> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-3-사이아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    133> (R,Z)-N-(4-((4-(3-아세트아미도페녹시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    134> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    135> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    136> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-클로로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    137> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    138> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    139> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-브로모-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    140> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-브로모-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    141> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    142> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    143> (R,Z)-2-플루오로-N-(7-메톡시-4-((2-메톡시-5-메틸-4-((5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    144> (Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-사이아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔아마이드;
    145> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔아마이드;
    146> (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-4,4-다이메틸펜트-2-엔아마이드;
    147> N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-(1H-피라졸-1-일)아크릴아마이드;
    148> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    149> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    150> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    151> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    152> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    153> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    154> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    155> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드;
    156> (R,Z)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드; 및
    157> (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-(메틸-d3)피롤리딘-2-일)아크릴아마이드.
    　
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 유효성분으로 포함하는, HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
    　
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 HER2와 관련된 질환이 암을 포함하는, 약학적 조성물.
    　
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 HER2와 관련된 질환이 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
    　
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물.
    　
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의, HER2와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 용도.
    　
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의, HER2와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
    　
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, HER2와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
    　
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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