CN104203242B - 取代的喹啉类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的喹啉类，其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物和水合物。本发明的化合物和组合物具有蛋白激酶抑制活性，并且可用于蛋白质激酶介导的疾病和条件。所公开的取代喹啉类包括布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂。

Description

取代的喹啉类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
相关申请的交叉参考
本发明要求于2012年4月4日提交的美国专利临时申请第61/686,321号的权益，其通过引用全部并入本文中。
发明领域
本发明涉及激酶抑制剂以及药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢产物，其制备方法以及上述化合物在治疗激酶介导的疾病如癌症等中的用途。
发明背景
蛋白激酶代表一个大家族的酶，它催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团连接到蛋白质底物的共同位点包括，例如，酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸残基。由于它们在许多细胞过程的活性，蛋白激酶已成为重要的治疗靶标。
蛋白激酶家族中激酶的实例包括，但不限于Abl1(V-Abl Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1),Akt,Alk,Bcr-Abl1,Blk,Brk,Btk,c-Kit,c-Met,c-Src,c-Fms,CDK1-10,b-Raf,c-Raf1,CSF1R,CSK,EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4,Erk,FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4,FGFR5,Flt-1,Fps,Frk,Jak,KDR,MEK,PDGFR,PIK,PKC,PYK2,Ros,Tie,Tie2和Zap70。由于它们在许多细胞过程的活性，蛋白激酶已成为重要的治疗靶标。
布鲁顿(Bruton's)酪氨酸激酶(BTK)通过参与B细胞受体(BCR)信号通路在促进B细胞的增殖和生存中起着关键作用，并代表一个充满希望的新的药物靶标。在几种B细胞恶性肿瘤的治疗中抑制BCR信号的靶向治疗已成为有前途的媒介。为此，已经尝试确定充当Btk抑制剂的小分子。例如，专利US7982036描述了4,6-二取代的嘧啶化合物作为靶向Tec激酶家族的有用的激酶抑制剂。所公开的化合物包括Btk的抑制剂。另一类的Btk抑制剂已经在美国专利US8088781中公开。
因此，能够抑制蛋白激酶例如布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性的化合物是被高度期望的。
发明简述
在本发明的一些实施例中，提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，前药，立体异构体，互变异构体或其代谢物，其中：
R1选自：
a)氢或–(CH2)m-NR5R6；
b)–(CH2)m-Het；Het是吗啉，哌啶，哌嗪，哌嗪-N(C1-C3烷基)，吡咯烷，各自任选地被烷基，卤素，OH，NH2，NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2取代；
R2选自：
a)氢，C1-C6烷基，F，Cl或CF3；
b)-OR7；
R3和R4独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，CN或CF3；其条件是当R3是氯时，则R4为C1-C6烷基，卤素，CN或CF3；
R5和R6独立地选自氢，或C1-C6烷基；
R7选自：
a)C1-C6直链或支链烷基，任选被一个或多个卤素或C1-C6烷氧基取代的；
b)四氢呋喃-3-基；
c)-(CH2)m-吗啉，-(CH2)m-哌啶，-(CH2)m-哌嗪-N(C1-C3烷基)；
m为1-3。
发明详述
在本发明的一些实施例中，提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，前药，立体异构体，互变异构体或其代谢物，其中：
R1选自：
a)氢或–(CH2)m-NR5R6；
b)–(CH2)m-Het；Het是吗啉，哌啶，哌嗪，哌嗪-N(C1-C3烷基)，吡咯烷，各自任选地被烷基，卤素，OH，NH2，NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2取代；
R2选自：
a)氢，C1-C6烷基，F，Cl或CF3；
b)-OR7；
R3和R4独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，CN或CF3；其条件是当R3是氯时，则R4为C1-C6烷基，卤素，CN或CF3；
R5和R6独立地选自氢，或C1-C6烷基；
R7选自：
a)C1-C6直链或支链烷基，任选被一个或多个卤素或C1-C6烷氧基取代的；
b)四氢呋喃-3-基；
c)-(CH2)m-吗啉，-(CH2)m-哌啶，-(CH2)m-哌嗪-N(C1-C3烷基)；
m为1-3。
在某些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是N，N-二甲基氨基甲基。在其他实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是氯。在其他实施方案中R3为氢。在某些实施方案中，R3是氯。在其他实施方案中，R4为氢。在某些实施方案中，R3或R4是氟。在一些实施方案中，R5和R6是甲基。在一些实施方案中，R7为甲基或乙基。在其他实施方案中，R7为四氢呋喃-3-基。在其他实施方案中，式I的化合物是药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，式I的化合物是溶剂化物的形式存在。在其他实施方案中，式I的化合物是以代谢物的形式存在。在其他实施方案中，式I的化合物是前药的形式。在一些实施方案中，式I的化合物是立体异构体。在其他实施方案中，式I的化合物是互变异构体。在另一个实施方案中，式I化合物中的氘富集至少约1％。
在某些实施方案中，提供了如下的化合物，但不限于从以下组成的组中选出：
N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(4-((4-(3-氯苯氧基)苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(4-((3-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-((三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-4-((3-氟-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧)喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
(R)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-4-((4-((三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(((4-氟苯氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
(R，E)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-(((四氢呋喃-3-基)氧基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-(4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-(吡啶-2-基氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-(4-氟苯氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-(3-氯苯氧基)-3-氟苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-4-((3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-((三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-((3-氟-4-苯氧基苯基)氨基)-7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-((3-氟-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，和类似物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或其前药，或其代谢物。在一些实施方案中，提供了包含式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，该组合物可用于治疗受蛋白激酶调节的疾病。在某些实施方案中，该组合物可用于超增殖性紊乱病症的治疗。在一些实施方案中，所述药物组合物还进一步包含抗肿瘤剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，或它们的组合。在其他实施方案中，所述药物组合物适合于口服，肠胃外，或静脉内给药。
在一些实施方案中，本发明提供了用于调节激酶信号传导的方法，所述方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的式I的化合物。
在其它实施方案中，提供了用于治疗或预防布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的式I的化合物。
在另一个方面，本文中提供的方法用于抑制人类表皮生长因子受体(HER)激酶，所述方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的式I的化合物。
在其它实施方案中，本文提供的方法用于***，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物受试者治疗有效量的式I的化合物。在某些实施方案中，肿瘤选自B细胞恶性肿瘤，肝癌，皮肤癌，白血病，结肠癌，肾细胞癌，胃肠道间质肿瘤，实体肿瘤癌，骨髓瘤，乳腺癌，胰腺癌，非小细胞肺癌，非霍奇金淋巴瘤，肝细胞癌，甲状腺癌，膀胱癌，结肠直肠癌和***癌。在某些实施方案中，慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤，乳腺癌或肺癌。在一些实施例中，所述方法还包括给予一种或多种抗癌剂。
下列定义将有助于理解本文所述的发明。
术语“烷基”是指包括直链，支链和环状烃的基团，其仅含有一个单碳-碳键并且可以是未取代的或任选被一个或多个官能团取代。代表性的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丁基，戊烷基，环戊基，己基和环己基，所有这些都可以任选地被取代。烷基的链长为1至6个碳原子。C1-C3烷基是指包括C1，C2和C3的烷基。C1-C6烷基是指包括C1，C2，C3，C4，C5和C6的烷基。术语“取代的”或“任选取代的”，当描述是烷基时，该术语是指包括烷基上的一个或多个取代基。该取代基独立地选自卤素，羟基和C1-C6烷氧基。说明性的取代烷基包括，但不限于，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟甲基，甲氧基甲基，2-氟乙基，2-甲氧基乙基等。术语“烷氧基”是指-O-R，其中R为烷基。C1-C6烷氧基是指包括C1-C6烷基，其中C1-C6烷基的定义同上。
卤素是指氟，氯，溴，碘。Halo是指氟代，氯代，溴代和碘代。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其中一个或更多的原子被由具有相同原子序数但原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子不同的原子取代。适用于本发明化合物包含同位素的例子包括氢的同位素如氘和碳的同位素例如13C等。某些本发明同位素标记的化合物，例如，那些采用放射性同位素的，在药物和/或底物的组织分布研究中有用。较重的同位素如氘置换可能引起更好的代谢稳定性从而带来一定的治疗优势，例如，增加了在体内的半衰期，或减少剂量的要求，因此在某些情况下可优先考虑。同位素标记的本发明化合物一般可以通过本领域技术人员所熟知的常规工艺或者类似的过程工艺所制备，使用一个适当的同位素标记的试剂代替非标记的试剂。
在这里使用的术语“同位素富集因子”是指同位素丰度和特定同位素的天然丰度之间的比率。
术语“包括”的意思是开放式的，包括所指示的组分，但不排除其他成分。
参照用于式I的化合物时，术语“药学上可接受的”意指的是可安全施用于受试者的化合物的形式。例如，式I化合物的游离碱，盐形式，溶剂化物，水合物，前体药物或衍生物的形式，所述化合物已被政府机关或监管机构如美国食品和药物管理局(FDA)批准通过口服给药或任何其他途径用于哺乳动物使用的，是药学上可接受的。
包含式I化合物中的游离碱化合物是药学上可接受的盐形式。术语“药学上可接受的盐”包含盐，通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐，其已被批监管机构所批准。盐是由离子关联，电荷-电荷相互作用，共价键合，络合，协调等因素形成。盐的性质不是关键的，只要它是药学上可接受的。
术语“前药”，如本文所使用的，是指其在施用给受试者或患者时能够提供(直接或间接)本发明化合物的化合物。前药的例子包括酯化的或羟基化的化合物，其中的酯基或羟基将在体内裂解，如在肠道中，产生式I所述的化合物。在此所用的“药学上可接受的前药”，是指它的前体，它是药学上可接受的。
在一些实施方案中，式I的化合物在用于治疗受试者时，是通过药物组合物给予所述的化合物。为此，在一个实施例中，化合物是与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合，其中包括载体，稀释剂或佐剂，以形成合适的组合物，其在本文中有更详细描述。
术语“赋形剂”在本文中使用时，是指任何药学上可接受的添加剂，载体，佐剂，或其他合适的成分，活性药物成分(API)除外，其通常包括用于制剂和/或治疗目的等。“稀释剂”和“佐剂”在下文中定义。
本文中所用的术语“治疗”(treat)，“处理”(treating)，“治疗方法”(treatment)和“疗法”(therapy)是指治疗，包括但不限于治愈性治疗(curative therapy)，预防性治疗(prophylactic therapy)和防止性治疗(preventative therapy)。预防性治疗(prophylactic therapy)通常构成任何预防疾病的整个发作或延缓个体在疾病的临床诊断前明显阶段的发作。
术语“有效量”意在量化各试剂的量，通过给予各试剂将实现改善病症的严重程度和发生率的目的，同时避免了通常与替代疗法相关的不利的副作用。在一个实施方案中，有效量是以单一剂量形式或以多剂量形式给药。
官能团通过保护基团保护，保护基团本身以及其除去反应(通常被称为“脱保护”)在标准参考著作中已有描述，例如J.F.W.McOmie,Protective Groups in OrganicChemistry,Plenum Press,London and New York(1973),T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,3rd edition,John Wiley and Sons(1999),E.Gross and J.Meienhofer,The Peptides,Volume 3,,Academic Press,Londonand New York(1981),H.Weyl,Methoden der Organischen Chemie(Methods of OrganicChemistry),4th edition,Volume 15/1,Georg Thieme Verlag,Stuttgart(1974),H.-D.Jakubke and H.Jescheit,Peptide,Proteine(Amino Acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel(1982),and JochenLehmann,Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate(Chemistry ofCarbohydrates:Monosaccharides and Derivatives),Georg Thieme Verlag,Stuttgart(1974).
本发明还包括“中间体”化合物，包括来自于所描述的合成方法，无论分离与否，在获得最终期望的化合物之前产生的结构。由瞬态的起始原料出发实施反应步骤得到的结构，从任何阶段所描述的方法因差异而产生的结构，在所述的反应条件下形成起始原料的结构都包括在本发明的“中间体”中。另外，通过使用起始原料形成有反应活性的衍生物或盐产生的结构，或者根据发明所述的方法获得的化合物以及从处理发明所述的化合物中产生的结构同样是在本发明的范围内。
新的起始原料和/或中间体，以及流程的制备方法，同样是本发明的主题。在选定的实施方案中，这样使用的起始原料和选定的反应条件可以得到所需的化合物。
本发明的起始材料，或者是已知的，可商购的，或者可以类似或根据已知的现有技术中的方法合成。许多起始原料可以根据已知的方法制备，特别是，可以使用在实施例中描述的方法制备。在合成的起始原料中，在某些情况下必要时官能团需要用合适的保护基团保护。保护基团的引入和除去如前所述。
当根据要求的方法根据期望合成式I的化合物时，在一些实施方案中合成步骤需要按照合适的顺序执行以制备所述的化合物，包括本文所述的或通过本文中所描述的步骤的替代顺序，在一个实施例中，是之前，或之后，或必要的额外的保护/去保护步骤。在某些实施例中，该程序还进一步使用适当的反应条件，包括惰性的溶剂，额外的试剂，如碱(如LDA，DIEA，吡啶，K2CO3等)，催化剂，和前述的盐形式。在一些实施例中，中间体是分离的或在原位进行的，纯化或不纯化。纯化方法是本领域已知的，包括，例如结晶，色谱法(液相和气相等)，萃取，蒸馏，研磨，反相HPLC等。反应条件如温度，时间，压力和气氛(惰性气体，环境温度)是本领域已知的并且可被调节以适合该反应。合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)在合成本文所述的本领域中已知的抑制剂化合物是有用的，并包括，例如，反相HPLC等。反应条件如温度，时间，压力和气氛(惰性气体，周围环境)是本领域已知的并且可被调节以适合该反应。在合成本文所述的抑制剂化合物时使用的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域中已知的，包括，例如在这些论文中已有描述：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene andP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley andSons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky and A.Pozharski,Handbook ofHeterocyclic Chemistry,2nd edition(2001)；M.Bodanszky,A.Bodanszky,The Practiceof Peptide Synthesis,Springer-Verlag,Berlin Heidelberg(1984)；J.Seyden-Penne,Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis,2nd edition,Wiley-VCH,(1997)；and L.Paquette,editor,Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1995).
在某些实施例中本发明的化合物也被表示为多个互变异构形式的化合物。本发明明确包括本文所述的化合物的所有互变异构形式。
在一个实施方案中化合物也发生顺式(cis-)、或反式(trans-)、或E-、或Z-双键的同分异构形式。此类化合物的所有此类异构形式都明确包括在本发明中。
这些详细描述是仅用于说明目的，但这并不意味着对本发明保护范围的限制。
生物学分析：
如前所述，本发明中所定义的化合物具有抗增殖活性。这些属性可以被评估，例如使用如下所列的一个或多个方法：
一种体外测定法，其可以测定受试化合物抑制Btk的能力。
a)方法A使用以下的条件和程序进行激酶测定：试剂：基础反应缓冲液；20mMHEPES(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4,2mMDTT,1％DMSO。
反应步骤：
1，在新鲜配制的基础反应缓冲液中加入所述的底物；
2，在步骤1获得的底物溶液中加入任何需要的辅助因子；
3，在步骤2制备的底物溶液中加入所述的激酶，并轻轻混合；
4，在步骤3制备的激酶反应混合物中加入溶于DMSO的化合物；
5，在步骤4制备的反应混合物中加入33P-ATP(最终比活性0.01μCi/μl)以引发反应；
6，室温下温育激酶反应120分钟；
7，反应液滴到P81离子交换纸(Whatman#3698-915)上；
8，用0.75％磷酸充分清洗滤纸。
化合物在10个剂量的IC50模式下以起始10μM浓度然后3倍系列的稀释进行测试；反应在10μM ATP下进行。
b)方法B使用以下的条件和程序进行激酶测定：该分析方法利用激酶-Glo及发光激酶检测试剂盒(Kinase-Glo Plus luminescence kinase assay kit，Promega)进行该测定。它通过定量测定激酶反应后在溶液中剩余ATP的数量测定激酶活性。分析方法中发光信号与存在的ATP的量相关联，而与激酶活性的量反向关联。
化合物在10％的DMSO中稀释，5μl的稀释液加入到50μl的反应液以使反应液中的DMSO终浓度为1％。所有的酶反应在30℃中进行40分钟，50μL反应混合物含有40mM Tris，pH7.4，10mM MgCl2,0.1mg/ml BSA,1mM DTT,0.2mg/ml底物多肽,10μM ATP和BTK。酶促反应后，50μl激酶-Glo及发光激酶测定溶液(Kinase-Glo Plus luminescence kinase assaysolution，Promega)加入到各反应液中，平板在室温下温育5分钟。发光信号使用BioTekSynergy 2酶标仪进行测量。Btk活性测定一式两份在各自浓度进行。发光数据利用计算机软件Graphpad Prism进行分析。在缺少Btk((Lut)和存在Btk(Luc)时发光强度的差值定义为100％活性(Lut–Luc)。在存在化合物时使用发光信号(Lu),％活性通过公式计算：％活性＝{(Lut-Lu)/(Lut-Luc)}×100％,其中Lu＝在存在化合物时的发光强度(低于0的所有百分比活性在表中被显示为0)。相对于一系列化合物浓度的％活性值利用S形剂量响应曲线的非线性回归分析进行绘制，得到方程Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill Slope)，其中Y＝百分比活性，B＝最小百分比活性，T＝最大百分比活性，X＝化合物的对数和Hill Slope＝斜率或Hill系数。IC50值是由引起半数最大活性百分比来确定。化合物在10个剂量的IC50模式下以起始10μM浓度然后3倍系列的稀释进行测试；反应在10μM的ATP下进行。实施例1利用方法A测定的抑制Btk活性的IC50为0.64nM。
下面的表1列出了本发明的代表性化合物和利用方法B测定的它们对Btk酶的抑制活性。
表1
实施例 Btk,IC50
1 <100nM
2 <100nM
Btk Ramos细胞分析
Ramos细胞在T225摇瓶中悬浮生长，减慢旋转速度，重新悬浮于50ml的无血清培养基中并温育1小时。化合物加入到Ramos细胞的无血清培养基中，终浓度分别为1，0.1，0.01，或0.001μM。Ramos细胞与化合物温育1小时，再次洗涤并再悬浮于100μL的无血清培养基中。然后将细胞用1μg的山羊F(ab')2抗人IgM刺激，在冰上孵育10分钟以激活B细胞受体信号转导通路。10分钟后，将细胞用PBS洗涤一次，然后在冰上用Invitrogen公司的细胞提取缓冲液裂解。来源于裂解液的16μg总蛋白上样于凝胶并印迹探查BTK底物PLC.gamma.2的磷酸化。实施例1显示在Ramos细胞中抑制BTK信号的IC50小于100nM。
化合物的合成
化合物是根据以下所述对本领域技术人员所熟知的方案合成，其中取代基的定义如前面式I所述，除非另外有指出。下面描述的合成方法仅是示例性的，本发明的化合物也可由本领域普通技术人员用其他合适的替代方案所合成。文献中已知的A和B之间的反应例如在条件如甲基磺酸下生成中间体C，它被D酰化得到式I中所述的化合物(方案1)。
方案1
另外一种制备式I所述化合物的方法按照方案2进行。F和B的反应在条件如异丙醇回流下与吡啶盐酸盐反应得到F，F在反应条件例如回流下与Fe，NH4OH，MeOH，H2O作用被还原得到化合物C。化合物C被D酰化得到式I所述的化合物。
方案2
另外一种替代合成式I所述化合物的方法如方案3所述。C与酰氯G反应，然后被胺类置换卤化物得到I-1。
方案3
化合物I-2的合成可以通过方案4所述的反应进行。在加热条件下市售的起始原料1与乙酸酐反应化合物2。化合物2上羟基的烷基化导致化合物3的合成。硝基先还原，随后通过加成/消除得到化合物4。在高温下的环化反应得到化合物5。化合物5的4位上的羟基通过使用POCl3转化成氯化物而得到化合物6，其与7反应(方案1中化合物B)得到化合物8。化合物8氨基的酰化反应生成化合物I-2。
方案4
化合物12的合成(实施例1)如方案5所述。在酸性条件下已知的起始原料化合物9和10之间的反应及随后酰胺的水解导致化合物11的合成，其与(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯的反应得到化合物12(实施例1)。
方案5
化合物21和22的合成如方案6所述。化合物13和14在甲苯中反应得到化合物15，其进行分子内环化得到化合物16。POCl3的氯化作用产生化合物17，其与化合物10反应得到化合物18，化合物18上的硝基被铁还原得到化合物19，其与20反应得到化合物21或22。
方案6
实施例1：制备(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
步骤1：将4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰氨基喹啉(11.64克)，4-苯氧基苯胺(9.2克)，甲磺酸(1.3毫升)和乙醇(300毫升)的混合物一起搅拌并加热回流6小时。加入0.6N的盐酸(600毫升)溶液。将混合物在80℃加热19个小时，然后冷却至0℃，将析出的固体过滤，并加入到1N的碳酸钾(200毫升)溶于甲醇(300mL)中的溶液中。将混合物搅拌3小时，将固体过滤，用1:1的甲醇/水(500毫升)洗涤并干燥，得到所需产物6-氨基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-3-甲腈(12.8克)。
步骤2：将溶于THF(18ml)的4-N，N-二甲基-氨基巴豆酸盐酸盐(1.28克)与催化量DMF的溶液冷却至5℃，将草酰氯(0.67ml)逐滴加入。然后将混合物升温至室温并搅拌3小时。6-氨基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-3–甲腈溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(20毫升)的溶液被逐滴加入，用时超过10分钟。将反应混合物搅拌过夜，然后用水冷浸(quenched with water)。将氢氧化钠溶液慢慢加入以使pH调至11。再搅拌1小时，然后将所得沉淀物过滤并用水洗涤。湿固体在乙腈和THF中重结晶，干燥，得到所需产物(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(1.56克)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):9.17(1H,s),8.52(1H,s),8.10(1H,s),7.37-6.97,(13H,m),6.20(1H,d,J＝15.6Hz),4.32(2H,q,J＝7.2Hz),3.17-3.15(2H,m),2.31(6H,s),1.57-1.69(3H,t,J＝7.2Hz).MS m/z 508.3[M+1]。
实施例2：制备(E)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物21)。
实施例2利用方案6所述的方法制备得到白色固体。
步骤1：将4-硝基苯胺(27.6克，200毫摩尔)，乙基(乙氧基亚甲基)氰基乙酸酯(11.33克，200毫摩尔)和100毫升甲苯的混合物在100℃下搅拌1小时，并在125℃下搅拌15分钟。甲苯在真空下去除，将残余物从EA(450毫升)中重结晶得到(E)-乙基-2-氰基-3-((4-硝基苯基)氨基)丙烯酸酯(化合物15)，其为固体(45g)。
步骤(2)：将(E)-乙基-2-氰基-3-((4-硝基苯基)氨基)丙烯酸酯(24.0克)和道氏热载体A(Dowtherm A)(500毫升)的混合物加入到1L烧瓶中，将混合物在氮气下加热回流10小时。冷却至50℃后，混合物用己烷(1L)稀释。将产物过滤，用乙醇(100×2毫升)洗涤并干燥，得到4-羟基-6-硝基喹啉-3-甲腈(化合物16)，其为褐色固体(12.0克)。
步骤3：将4-羟基-6-硝基喹啉-3-甲腈(11.0克)和50毫升POCl3的混合物加热回流7小时。在70℃真空下除去挥发性物质。将残余物在0℃下用二氯甲烷和水搅拌，将固体K2CO3小心加入直至pH为8-9。在室温下搅拌30分钟后，将有机层分离，用水洗涤，干燥并在真空下蒸发，得到粗固体。通过硅胶柱纯化，得到4-氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(化合物17)，其为白色固体(4.2克)。
步骤4：将4-氯-6-硝基喹啉-3-甲腈的混合物(4.1克，17.6毫摩尔，1.0eq)，4-苯氧基苯胺(2.6克，14.1毫摩尔，0.8eq)的混合物溶解于乙醇(40mL)。将反应物加热回流2小时，冷却至室温，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50×2ml)洗涤。将其过滤并真空干燥，得到6-硝基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-3-甲腈(化合物18)，其为固体(5.6克)。
步骤5：铁(2.9克，52.4毫摩尔，4.0eq)和氯化铵加入到6-硝基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-3-甲腈(5.0克，13.1毫摩尔，1.0eq)溶于甲醇/水(50/50ml)的溶液中。将混合物加热回流8小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(100×3ml)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到6-氨基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-3-甲腈(化合物19)，其为3.5克固体。
步骤7：在冰浴下将草酰氯(229毫克，1.80毫摩尔，1.5eq)加入到溶于THF(4毫升)的4-(二甲基氨基)-1-基丁-2-烯酸(enoicacid)盐酸盐(200毫克，1.2毫摩尔，1.0eq)溶液中。在这之后，加入微量的DMF。在加入到其他溶液之前此溶液在室温下搅拌3小时。然后将该溶液在冰水浴中冷却，溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)的6-氨基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-3-甲腈(253毫克，0.72毫摩尔，0.6eq)的溶液被逐滴加入。反应升温至室温4小时，随后倒入饱和NaHCO3水溶液，用EA(3×50毫升)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化，得到(E)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物21)，其为白色固体(39毫克)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.83p.p.m.(1H,s),8.56(1H,s),7.97(1H,d,J＝6.6Hz),7.85(1H,m),7.52(1H,dd,J＝6.6,1.5Hz),7.35(2H,m),7.12(1H,m),7.07(5H,m),7.02(2H,m),6.22(1H,d,J＝11.7Hz),3.19(3H,m),2.38(6H,s)。
实施例3：制备N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)丙烯酰胺(化合物22)。
实施例3用类似于对化合物21(实施例2)的合成中描述的方法制备得到一种白色固体。三乙胺(1.03克，10.2毫摩尔，1.2eq)和丙烯酰氯(926毫克，10.2毫摩尔，1.2eq)在氮气氛下加入到溶于THF(50mL)的6-氨基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-3-甲腈(3.0克，8.5毫摩尔，1.0eq)的冰***液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。再加入水。水层用EA萃取，经无水硫酸钠干燥。将粗产物用硅胶柱色谱法纯化，得到N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)丙烯酰胺，其为1.2克的白色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.51p.p.m.(1H,s),9.82(1H,s),8.85(1H,s),8.51(1H,s),7.89(2H,m),7.35(4H,m),7.08(5H,m),6.52(1H,m),6.32(1H,m),5.85(1H,m).
适应症
本发明提供了能够调节一种或多种信号转导途径的化合物，包括但不限于：布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。所述的术语“调节”，是指该途径(或它的一个组成部分)的功能活性能被改变到与不存在该化合物时的正常活性相比较。这种效果包括任何质量或程度的调节，包括增加，紧张(agonizing)，充实，提高，促进，刺激，降低，阻断，抑制，减少，衰减，拮抗等。
本发明化合物也可以调节下列一个或多个过程，包括但不限于，如细胞生长(包括如分化，细胞存活和/或增殖)，肿瘤细胞的生长(包括如分化，细胞存活和/或增殖)，肿瘤消退，血管内皮细胞生长(包括如分化，细胞存活和/或增殖)，血管生成(血管生长)，***生成(***的生长)，和/或造血(例如T细胞和B细胞发育，树突状细胞的发育等)。
虽然不希望受任何理论或作用机制的束缚，但已发现，本发明的化合物具有调节激酶活性的能力。但是，本发明的方法不局限于任何特定的机制或化合物如何达到其治疗效果。短语“激酶活性”是指一个γ-磷酸从三磷酸腺苷(ATP)转移至蛋白质底物一个氨基酸残基(例如丝氨酸，苏氨酸或酪氨酸)上的催化活性。化合物可调节激酶活性，例如通过直接与ATP竞争激酶的ATP结合口袋来抑制，通过产生酶结构的构象变化来影响其活性(例如通过破坏三维结构的生物学活性)，通过结合并锁定非活性构象的激酶等等。
制剂和使用方法
本文所述的的疾病和病症治疗意指包括给受试者(例如动物，优选哺乳动物，最优选人)治疗性给予本发明的化合物，或其药用盐，或药物组合物，其可能需要预防性治疗，例如疼痛，炎症等。治疗还包括给受试者(例如动物，优选哺乳动物，最优选人)预防性给予本发明的化合物，或其药用盐，或药物组合物。一般情况下，受试者经由有执照的医生和/或授权的医生诊断，给予本发明的化合物或组合物的预防性或治疗性方案被建议，推荐或处方。
化合物的给药量和用本发明的化合物和或组合物治疗癌症的剂量方案依赖于多种因素，包括年龄，体重，性别和受试者的医疗条件，疾病的种类，病情的严重程度，给药途径和频率，以及所使用的特定化合物。因此，剂量方案可以变化很大，但通常根据标准方法常规确定。每日剂量约为0.01-500mg/kg，优选为0.01-50mg/kg。
在所述的方法中，化合物的给药通常是在药物组合物中作为活性成分，也有可能单独使用本发明的化合物。因此，在本发明的另一实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物与药学可接受的载体的组合，其包括稀释剂，赋形剂，辅助剂和类似的化合物(在本文中统称为“载体”材料)，如本文中所描述的，并且，如果需要的话，包括其它活性成分。本发明的药物组合物可包含本发明有效量(an effective amount)的化合物或有效剂量(an effective dosage amount)的化合物。本发明有效剂量的化合物包括其量小于，等于或大于所述化合物的有效量；例如，两个或多个单位剂量的药物组合物如片剂、胶囊等，或者多剂量的药物组合物如粉末、液体等，被需要给予有效量的化合物，其中所述化合物的有效量通过给予该组合物的一部分施用。
给药途径
合适的给药途径，包括但不限于，口服，静脉内，直肠，气雾剂，肠胃外，眼，肺，经粘膜，经皮，***，耳，鼻和局部给药。此外，仅作为示例的方式，肠胃外输送包括肌内，皮下，静脉内，髓内注射，以及鞘内，直接心室内，腹膜内，***内和鼻内注射。
本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞咽，以使化合物进入胃肠道，或经颊或舌下给药，该途径化合物直接从口进入血流。适合于口服给药的制剂包括固体制剂如片剂，包含微粒的胶囊剂，液体，或粉剂，锭剂(包括液体填充的)，咀嚼剂，多微粒和纳米微粒，凝胶剂，固溶体，脂质体，膜剂(包括粘膜粘附)，胚珠(ovules)，喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液，溶液，糖浆剂和酏剂(elixirs)。这类制剂可以用作软或硬胶囊中的填充剂，并且通常包括载体，例如水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过重构固体来制备，例如，从香囊(sachet)。
本发明的化合物还可以用于快速溶解、快速崩解剂型，例如在论文ExpertOpinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986by Liang and Chen(2001)所述，其公开的内容通过引用全部并入本文中。
对于片剂剂型，取决于剂量，药物可占剂型的1％重量到80％重量，更典型的是占剂型的5％重量到60％(重量)。除了药物，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基钠，交聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，微晶纤维素，低级烷基取代的羟丙基纤维素，淀粉，预胶化淀粉和海藻酸钠。
片剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物，喷雾干燥的一水合物，无水的等)，甘露醇，木糖醇，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，微晶纤维素，淀粉和磷酸氢钙二水合物。片剂也可任选包括表面活性剂，如十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80，和助滑剂如二氧化硅和滑石。
片剂也通常含有润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酰富马酸钠，及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。
其他常规成分包括抗氧化剂，着色剂，调味剂，防腐剂和掩味剂。
示例性的片剂含有至多约80％重量的药物，约10％重量至约90％重量的粘合剂，约0％重量至约85％重量的稀释剂，约2％重量至约10％重量的崩解剂，和从约0.25％重量至约10％重量的润滑剂。
最终制剂可以包括一层或多层，并且可以包衣或未包衣；或胶囊化。片剂的配方在"Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.I",by H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中进行了详细，其公开的内容通过引用全部并入本文中。
固体口服制剂可以配制成即刻和/或改进释放的。改进释放制剂包括延缓，持续，脉冲，受控，靶向和按程序释放。
合适的改进释放制剂在美国专利6106864中描述。其它合适的释放技术的详细内容诸如高能分散、渗透和包衣颗粒可以在Verma et al,Pharmaceutical Technology On-line,25(2)中找到。使用咀嚼胶以实现受控释放在WO00135298中有描述。这些参考文献的公开内容通过引用全部并入本文中。
胃肠外给药
本发明的化合物也可直接给药进入血流，肌肉，或内脏器官中。用于肠胃外给药的适宜方式包括静脉内，动脉内，腹膜内，鞘内，心室内，尿道内，胸骨内，颅内，肌内和皮下。用于肠胃外给药的合适装置包括针(包括微针)注射器，无针注射器和输注技术。肠胃外制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂如盐，碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3至9)，但对于一些应用，它们可更合适地配制为无菌非水性溶液或作为干燥形式可以与合适的载体如无菌、无热原的水结合使用。非肠道制剂的无菌条件下制备，例如，通过冷冻干燥，可以容易地利用对本领域技术人员来说熟知的标准制药技术来完成。
在肠胃外溶液的制备中可以通过使用合适的制剂技术增加本发明化合物的溶解度，例如增溶剂的掺入。
胃肠外给药制剂可以配制成即刻和/或改进释放的。改进释放制剂包括延缓，持续，脉冲，受控，靶向和按程序释放。因此，本发明的化合物可配制成固体，半固体，或摇溶液体作为植入仓储(implanted depot)提供活性化合物的改良释放。这类制剂的实例包括药物涂层支架和PGLA微球。
组合
虽然本发明的化合物可以作为唯一的活性药物药剂给药，它们也可组合使用本发明的一种或多种化合物，或与其他药物合并使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成能同时给药或者在不同时间顺序给药的分开的组合物，或者作为单一组合物给药的治疗剂。
在一些实施方案中，用于治疗雄激素受体依赖性或雄激素受体介导的病症或疾病如增殖性疾病包括癌症的方法，包括给哺乳动物施用式I的化合物与至少一种其他药剂的组合，其选自：仅以举例的方式如阿仑单抗，三氧化二砷，天冬酰胺酶(聚乙二醇化或者非聚乙二醇化)，贝伐单抗，西妥昔单抗，铂基化合物如顺铂，克拉屈滨，柔红霉素/阿霉素/去甲氧柔红霉素，依立替康，氟达拉滨，5-氟尿嘧啶，吉妥珠单抗，氨甲喋呤，紫杉醇，替莫唑胺，硫鸟嘌呤，或一类药物包括激素(抗***，抗雄激素或***释放激素类似物)，干扰素例如α干扰素，氮芥类如白消安或美法仑或氮芥，类视黄醇类物质如维甲酸，拓扑异构酶抑制剂如伊立替康和拓扑替康，酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼或伊马替尼，或治疗上述治疗诱发症状的药物包括别嘌醇，非格司亭，格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼，屈***酚。
具体而言，在一些实施方案中，本发明化合物的给药是与在预防或治疗癌症中对本领域技术人员来说公知的其他疗法联合使用的。本发明前面的描述仅是说明性的，并不意味着将本发明仅限制到所公开的化合物、组合物和方法。

Claims (10)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自：
a)氢或–(CH2)m-NR5R6；
b)–(CH2)m-Het；Het是吗啉，哌啶，哌嗪，哌嗪-N(C1-C3烷基)，吡咯烷，
各自任选地被烷基，卤素，OH,NH2,NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2取代；
R2选自：
a)氢，C1-C6烷基，F，Cl或CF3；
b)-OR7；
R3为氢；
R4选自氢，C1-C6烷基，卤素，CN或CF3；
R5和R6独立地选自氢，或C1-C6烷基；
R7选自：
a)C1-C6直链或支链烷基，任选被一个或多个卤素或C1-C6烷氧基取代的；
b)四氢呋喃-3-基；
c)-(CH2)m-吗啉，-(CH2)m-哌啶，-(CH2)m-哌嗪-N(C1-C3烷基)；
m为1-3。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或-CH2N(CH3)2。
3.权利要求1所述的化合物，其中R2是氢，–OCH3或-OCH2CH3。
4.权利要求1所述的化合物，其中R4是氢，F，Cl，CN或CF3。
5.化合物或其药学上接受的盐或溶剂化物，其选自如下组成的组：
N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(4-((4-(3-氯苯氧基)苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-((三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧)喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
(R)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-4-((4-((三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(((4-氟苯氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
(R，E)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-(((四氢呋喃-3-基)氧基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-(4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰胺；和
(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-(4-氟苯氧基)苯基)氨基)-喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺。
6.含有前述任一权利要求所述的化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
7.权利要求1-5任一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗或预防超增殖性疾病的药物中的用途，所述的超增殖性疾病为肿瘤。
8.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防布鲁顿激酶(Btk)介导的疾病的药物中的用途，所述的布鲁顿激酶(Btk)介导的疾病为肿瘤。
9.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症疾病的药物中的用途，所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
10.权利要求1-5任一项所述的化合物与一种或几种抗肿瘤剂结合在制备用于***的药物中的用途。
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