CN102459167B - 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。这类化合物可由如下式(I)表示：其中Y、Z、R1和s在说明书中进行了定义。

Description

作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺
相关申请的交叉引用
本专利申请要求各自于2009年4月22日提交的美国临时专利申请号61/171658和61/171649的优先权，由此将所述文献全文以引用方式并入。
关于联邦资助的研究或开发的声明
下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。
背景技术
***(Cannabis sativa)已用于治疗疼痛多年。Δ9-四氢***酚是源自***的主要活性成分且为***素受体的激动剂(Pertwee，Brit J Pharmacol，2008，153，199-215)。已克隆了两种***素G蛋白偶联受体，即1型***素受体(CB1 Matsuda等人，Nature，1990，346，561-4)和2型***素受体(CB2 Munro等人，Nature，1993，365，61-5)。CB1在脑区如下丘脑和伏隔核中中枢表达，以及在肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌中外周表达(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，129-140)。CB2主要在免疫细胞，如单核细胞中表达(Pacher等人，Amer J Physiol，2008，294，H1133-H1134)，并在某些情况下在脑(Benito等人，Brit J Pharmacol，2008，153，277-285)、骨骼肌(Cavuoto等人，Biochem Biophys ResCommun，2007，364，105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol，2008，579，246-252)中表达。使用合成的激动剂获得的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，CB1/CB2参与的增强的***素信号传导在急性伤害感受测试中促进了痛觉缺失并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过敏(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60；Guindon等人，Brit J Pharmacol，2008，153，391-334)。
有大量文献证明了合成的***素受体激动剂的功效。此外，使用***素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性***素***是一种重要的伤害感受调节剂。花生四烯酸乙醇胺(AEA)(Devane等人，Science，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90；Sugiura等人，Biochem Biophys ResCommun，1995，215，89-97)是两种主要的内源性***素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，NatRev Neurosci，2003，4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了CB1依赖性痛觉缺失(Lichtman等人，Pain，2004，109，319-27)，从而表明内源性***素***天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性***素水平组成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂只会暂时提高AEA水平并产生体内抗伤害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有关内源性***素介导的抗伤害感受论调经此得到进一步证实：在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质中形成了AEA(Walker等人，Proc Natl Cad Sci USA，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反义RNA介导CB1抑制后诱发了痛觉过敏(Dogrul等人，Pain，2002，100，203-9)。
对于2-AG，在甩尾测定法(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90)和热板测定法(Lichtman等人，J Pharmacol Exp Ther，2002，302，73-9)中证实静脉内递送2-AG产生了痛觉缺失。相反，在热板测定法中证实单独给予2-AG不会产生痛觉缺失，但与其他2-单酰甘油(即，2-亚油酸甘油酯和2-棕榈酸甘油酯)联合时，达到了显著的痛觉缺失，该现象称为“伙伴效应(entourage effect)”(Ben-Shabat等人，Eur JPharmacol，1998，353，23-31)。这些“伙伴”2-单酰甘油是内源脂质，它们与2-AG一起释放并增强内源性***素信号传导，这部分地通过抑制2-AG降解，最可能通过竞争MGL上的活性位点来实现。这表明合成的MGL抑制剂将具有类似的效应。的确，相对较弱的合成的MGL抑制剂URB602在急性炎症鼠模型中表现出抗伤害感受作用(Comelli等人，Brit J Pharmacol，2007，152，787-794)。
虽然使用合成***素激动剂已确实证明增强的***素信号传导产生痛觉缺失和抗炎效果，但将这些有益的效应与这些化合物不期望的副作用分开仍旧是困难的。一种备选方法是通过提高中枢神经***(CNS)和胃肠道中2-AG(最高丰度的内源性***素)的水平来增强内源性***素***的信号传导，这可通过抑制MGL来实现。因此，MGL抑制剂可潜在地用于治疗疼痛、炎症和中枢神经***障碍(Di Marzo等人，Curr Pharm Des，2000，6，1361-80；Jhaveri等人，Brit J Pharmacol，2007，152，624-632；McCarberg Bill等人，Amer J Ther，2007，14，475-83)以及青光眼和由眼内压升高造成的疾病状态(Njie，Ya Fatou；He，Fang；Qiao，Zhuanhong；Song，Zhao-Hui，Exp.Eye Res.，2008，87(2)：106-14)。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的其中一者选自组a)而另一者选自组b)；
组a)为
i)取代的C6-10芳基，
ii)任选被一至两个氟取代基取代的C3-8环烷基，
iii)三氟甲基，或
iv)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、嘧啶基、异唑基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基、吡唑基、***基、四唑基和[1，2，3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代；并且杂芳基也任选被一个取代基取代，所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基羰基氨基和三氟甲基；
组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹啉基、喹唑啉基、呋喃基、[1，2，3]***基、噻吩基、唑基、[1，3，4]二唑-2-基、吡咯基、吡唑基和苯并咪唑基；
iii)2，3-二氢-1H-吲哚基；
iv)2，3-二苯基-吲哚基；
v)二苯基-咪唑基；
vi)1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基；
vii)3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基；
viii)1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；或
ix)二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任选被一个甲基取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2，3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷氧基羰基氨基；C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；三氟甲硫基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；二(C1-4烷基)氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；吗啉-4-基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷基、氰基(C1-4)烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基羰基、C3-8环烷基(C1-4)烷基、氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C6- 10芳基羰基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基和C1-4烷基磺酰基；
s为0、1或2；前提条件是当s为2时，R1独立地选自苯基、C1-3烷基和C6-10芳基(C1-3)烷基；
R1为C6-10芳基、C1-3烷基、苄氧基甲基、羟基(C1-3)烷基、氨基羰基、羧基、三氟甲基、螺稠合的环丙基、3-氧代基或芳基(C1-3)烷基；或者当s为2并且R1为C1-3烷基时，C1-3烷基取代基与哌嗪基环合在一起形成3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷基或2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷基环系；
并且前提条件是式(I)化合物不为
其中Y为3-氯苯并噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为3-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-氰基苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为5-甲基-异唑-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为嘧啶-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物。本发明还涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的其中一者选自组a)而另一者选自组b)；
组a)为
i)取代的C6-10芳基，
ii)任选被一至两个氟取代基取代的C3-8环烷基，
iii)三氟甲基，或
iv)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基、***基和[1，2，3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1- 4烷基、氰基和三氟甲基；
组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基、呋喃基、[1，2，3]***基、噻吩基、唑基、[1，3，4]二唑-2-基、吡咯基、吡唑基和苯并咪唑基；
iii)2，3-二氢-1H-吲哚基；
iv)2，3-二苯基-吲哚基；
v)二苯基-咪唑基；
vi)1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基；
vii)3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基；
viii)1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；或
ix)二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任选被一个甲基取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2，3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基取代基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷氧基羰基氨基；C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；
s为0或1；
R1为C6-10芳基、C1-3烷基或芳基(C1-3)烷基；
并且前提条件是式(I)化合物不为
其中Y为3-氯苯并噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为3-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-氰基苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为5-甲基-异唑-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为嘧啶-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物。本发明还涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的其中一者选自组a)
而另一者选自组b)；
组a)为
i)取代的C6-10芳基，
ii)任选被一至两个氟取代基取代的C3-8环烷基，
iii)三氟甲基，或
iv)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基和[1，2，3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1-4烷基和三氟甲基；
组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基、呋喃基、[1，2，3]***基、噻吩基、唑基、[1，3，4]二唑-2-基、吡唑基和苯并咪唑基；
iii)2，3-二氢-1H-吲哚基；
iv)2，3-二苯基-吲哚基；
v)二苯基-咪唑基；
vi)3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基；或
vii)二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任选被一个甲基取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2，3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基取代基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；
s为0或1；
R1为苯基或C1-3烷基；
并且前提条件是式(I)化合物不为
其中Y为3-氯苯并噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为3-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-氰基苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为5-甲基-异唑-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为嘧啶-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物。本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的其中一者选自组a)
而另一者选自组b)；
组a)为
i)任选被一至两个氟取代基取代的环丙基，
ii)三氟甲基，或
iii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基和异唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基；
组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基、呋喃基、噻吩基、[1，3，4]二唑-2-基和苯并咪唑基；
iii)2，3-二氢-1H-吲哚基；
iv)2，3-二苯基-吲哚基；
v)二苯基-咪唑基；
vi)3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基；或
vii)二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2，3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基取代基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；氰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；
s为0或1；
R1为苯基；
并且前提条件是式(I)化合物不为
其中Y为3-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-甲基-异唑-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物。本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐形式
所述化合物选自：
其中Y为呋喃-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-5-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-甲基噻唑-4-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-甲基-1H-吡咯-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-溴呋喃-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-甲基噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-溴噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-溴噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-溴噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为苯并噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-甲氧基噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-联苯基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为2-甲基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为2-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-联苯基，s为1，并且R1为3-甲基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-甲基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-4-甲基噻吩-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(噻吩-2-基)-4-甲基噻吩-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-甲基苯基)-4-甲基噻吩-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻吩-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(噻吩-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(噻吩-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(吡啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(吡啶-3-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(吡啶-4-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(吡啶-3-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(嘧啶-5-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(嘧啶-5-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(嘧啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(嘧啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(2-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(2-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(4-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(6-溴吡啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(5-硝基吡啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(5-硝基吡啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氟苯基)吡啶-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-氟苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-氟苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(2，4-二氯苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3，5-二氯苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-甲氧基苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氯苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氯苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3，5-二氯苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-苯基-吡啶-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氟-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-溴苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为5-苯基-吡啶-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氟-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(4-氰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(4-溴苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3，4-二氯苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氟-6-甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(2，4-二氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲氧基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(苯并[1，3]二氧杂环戊二烯-5-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(萘-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-硝基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-喹啉-5-基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-羧基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氰基甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲基磺酰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-甲基羰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲酰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-羟基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-二甲基氨基磺酰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-硝基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲酰基-4-甲氧基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氨基羰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-羟基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲基磺酰基氨基-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-异丁基氧基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-(2-氰基乙基)氨基羰基-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-(2-氰基乙烯基)苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(2-甲氧基羰基乙烯基)苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(2，4-二氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3，4-二氯苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氨基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲基羰基氨基-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-甲基羰基氨基-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-甲烷磺酰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氟-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氟-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氯-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氯-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲基-4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲氧基-4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲氧基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氯-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为5-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-氟苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-氟苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻吩-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为环丙基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-氟苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为唑-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为[1，2，3]噻二唑-4-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为异唑-5-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为呋咱-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-氰基噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为异噻唑-5-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为吡咯-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯呋喃-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-三氟甲基苯基)-苯并唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-苯基-萘-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氯-6-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氯-6-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-甲基羰基氨基-噻唑-4-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；0
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-苯基-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3，4，5-三氟-苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为环丙基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲基-5-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氟苯基)-5-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(2，4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氟-6-(4-三氟甲基苯基)-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-甲基-5-(3-氟苯基)-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-7-(3-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-6-氟-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氟-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(5-甲基吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为(2-甲基-4-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-7-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3，4-二氟苯基)-苯并唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯-呋喃-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为三氟甲基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为唑-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-溴噻吩-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(4-氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(4-甲氧基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氟-5-(4-三氟甲基苯基)-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为唑-4-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-三氟甲基-6-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氟苯基)-5-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为异噻唑-5-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-三氟甲基-6-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-7-(4-氟苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氯-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-5-氟-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(6-甲基-吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3，4-二氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氟-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-7-氟-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2，2-二氟-环丙基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为异噻唑-5-基，Z为3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-甲氧基-4-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(2，4-二氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为异唑-5-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2，3-二苯基-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(5-氟吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-苯基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3，5-二氟苯基)-吡唑-1-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(3-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(6-甲基-吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(吡啶-4-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-甲基-吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3，4-二氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-苯基-喹唑啉-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-氟苯基)-苯并噻唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-苯基-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-苯基-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(2，4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为呋喃-3-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-苯并唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(3-氟苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯-噻吩-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-5-三氟甲基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为异唑-3-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(5-氟嘧啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-甲基-(2-(4-氟苯基)-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-三氟甲基苯基)-苯并唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-甲基-3-苯基-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(5-(4-甲基苯基)-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氟苯基)-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-三氟甲基苯基)-苯并唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氟苯基)-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，Z为1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1，5-二苯基-吡唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(吡啶-2-基)-苯并噻唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-4-甲氧基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为唑-5-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(3-氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氨基羰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氟-3-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(2-氯苯基)-苯并唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(嘧啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氨基羰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3，4-二氟苯基)-苯并唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(5-氯吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(6-甲基吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(2-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为7-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为三氟甲基，Z为1-(5-甲基吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(2-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3，4-二氟苯基)-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-氯苯基)-苯并唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(2-氟苯基)-苯并唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(4-氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-甲基-吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为三氟甲基，Z为1-(4-甲基-吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氯-5-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(嘧啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(2-氟苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为6-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-苯基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氟-5-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(噻唑-2-基)-苯并噻唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为6-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氟苯基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-甲基-2-(4-甲基苯基)-2H-[1，2，3]***-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2-甲基嘧啶-4-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-甲基-噻唑-4-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-甲基-2-(4-氯苯基)-2H-[1，2，3]***-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，Z为1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-氯苯基)-苯并唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氯-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为唑-4-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(苯并咪唑-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3，4-二氯苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氟苯基)-吲哚-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(3-氟苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-苯基-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为环丁基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-苯基-苯并唑-6-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-甲基-3-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为异噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-苯并唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-氯苯基)-苯并唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(2，4-二氟苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氟-3-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为3-氟苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为1H-吡咯-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为6-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(5-(4-甲基苯基)-[1，2，3]***-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(5-氟嘧啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(4-甲氧基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(吡啶-3-基)-苯并唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(呋喃-2-基)-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲氧基-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-氟苯基)-苯并唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2，2-二氟-环丙基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-氟苯基)-苯并唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-苯基-5-三氟甲基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1，5-二苯基-1H-吡唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为异唑-3-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-嘧啶-5-基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-甲氧基-3-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基甲基；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-5-基，Z为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-[1，2，3]***-4-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3，4-二氟苯基)-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氟-5-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-苯基-苯并唑-6-基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为[1，2，3]噻二唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(4-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3-氟苯基)-吲哚-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氟-5-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氟苯基)-苯并唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为3-苯基甲基；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-3-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为2-螺稠合的环丙基；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(2-氟苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氯-5-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为1H-吡咯-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-苯并咪唑-1-基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1，5-二苯基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-苯并咪唑-1-基-苯基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-[1，2，3]***-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-苯并咪唑-1-基-苯基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为联苯-4-基，s为1，并且R1为2(R，S)-三氟甲基；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吲哚-3-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡唑-4-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为三氟甲基，Z为1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(5-氯吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氟-5-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(4-氟苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氯-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-3-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(2-氯苯基)-噻唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(2，4-二氯苯基)-噻唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-(3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(3，4-二氯苯基)-噻唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(3-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(4-氯苯基)-吡唑-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-溴呋喃-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氟-噻吩-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，Z为1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(3-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-苯基-苯并呋喃-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(3-三氟甲基苯基)-苯并呋喃-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(3-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-5-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-4-氟-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-6-氟-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-7-氟-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氟苯基)-4-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-7-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-苯基-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3，4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3，4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2，4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-3-氯-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(3，4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3，4，5-三氟-苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-三氟甲氧基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-三氟甲氧基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3，5-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氟-4-氯苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2，5-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-三氟甲氧基苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氰基-3-甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-三氟甲氧基苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲氧基-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-三氟甲基-5-苯基-呋喃-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氯苯基)-苯并唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-苯并唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氟苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(吡啶-4-基)-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-氯苯基)-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3，5-二氯苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为环戊基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-呋喃-2-基-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为嘧啶-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为2-苯基；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为2-苯基；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为联苯-4-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氟-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲基-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为三氟甲基，Z为1-(5-氯吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2-甲基吡啶-4-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(1-苯乙基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(5-(4-氟苯基)-吡唑-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲基吲哚-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-4-氯-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-6-氯-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氰基-4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氨基羰基-4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-三氟甲基苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-三氟甲基苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氰基-3-甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-三氟甲氧基苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯-噻吩-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-氟苯基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯-呋喃-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氟-噻吩-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为唑-5-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物。
本发明还特别提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如下物质、由如下物质组成和/或基本上由如下物质组成：可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂以及式(I)化合物或其可药用盐形式。
也提供了用于制备药物组合物的方法，其包括如下步骤、由如下步骤组成和/或基本上由如下步骤组成：将式(I)的化合物与可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂混合。
本发明还特别提供了用式(I)化合物治疗或改善受试者(包括人或其他哺乳动物)中的MGL调节的障碍的方法，其中所述疾病、综合征或病症受MGL酶调节的影响，如疼痛、导致这种疼痛的疾病、炎症和CNS障碍。
本发明还特别提供了用于制备本发明化合物及其药物组合物和药剂的方法。
具体实施方式
涉及取代基时，术语“独立地”是指当可能存在一个以上的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均指具有1至8个碳原子的直链或支链碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基的取代基中，如(C1-6烷基)2氨基中，二烷基氨基的C1-6烷基可以是相同的或不同的。
术语“烷氧基”指-O-烷基，其中术语“烷基”是如上文所定义的。
术语“烯基”和“炔基”指具有2个或更多个碳原子的直链和支链碳链，其中烯基链含有至少一个双键而炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”指具有3至14个碳原子的饱和的或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“苯并稠合的环烷基”指稠合至苯环上的5元至8元单环环烷基环。形成环烷基环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。
术语“杂环基”指具有3至10个环成员的非芳族单环或双环环系，并且其含有碳原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子。涵盖在该术语内的是其中1至2个成员是氮的5至7元非芳族环，或者其中0、1或2个成员是氮并且至多2个成员是氧或硫以及至少一个成员必须是氮、氧或硫的5至7元非芳族环；其中任选地，所述环含有零至一个不饱和键，并且任选地，当所述环是6或7元环时，它含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”还包括桥联而形成双环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的，并且不称它们为杂芳基。当杂环是双环时，两个杂环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的例子包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“苯并稠合的杂环基”指稠合至苯环上的5至7元单环杂环。杂环含有碳原子，并且1至4个杂原子独立地选自N、O和S。形成杂环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。除非另外指明，否则苯并稠合的杂环在苯环碳原子上与其侧基连接。
术语“芳基”指6至10个碳成员的不饱和芳族单环或双环。芳环的例子包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”指具有5至10个环成员的芳族单环或双环环系，并且其含有碳原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子。涵盖在术语杂芳基之内的是5或6元的芳环，其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有一个氮、氧或硫成员，此外还含有至多3个额外的氮。在6元环的情况下，杂芳基环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。当杂芳基是双环时，至少一个杂原子存在于每个环中。杂芳基例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
除非另外指明，否则术语“苯并稠合的杂芳基”指稠合至苯环上的5至6元单环杂芳基环。杂芳基含有碳原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子。具有任选稠合的苯环的杂芳基的例子包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则苯并稠合的杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“卤素”或“卤代基”指氟、氯、溴和碘。
术语“甲酰基”指-C(＝O)H基。
术语“氧代基”指(＝O)基。
每当术语“烷基”或“芳基”或任何一个其前缀词根出现于取代基名称时(如芳基烷基、烷基氨基)，该名称应当解释为包括上面针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分或大取代基的烷基部分中的碳原子数目，在所述大取代基中烷基以其前缀词根出现。就烷基和烷氧基取代基而言，指定的碳原子数包括在给出的规定范围内包括的所有独立成员。例如C1-6烷基将分别包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团。因此，例如“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式的基团：
下文所示的编号***用于描述在式(I)的哌嗪基环上的R1取代基位置：
在立构中心上的术语“R”是指立构中心纯为如本领域所定义的R-构型；同样地，术语“S”表示立构中心纯为S-构型。如本文所用，术语在立构中心的“*R”或“*S”用于指立构中心是纯的但未知的构型。如本文所用，术语“RS”指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。类似地，术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在并且相对于分子内其他立构中心为未知构型的立构中心。
含有一个未用立体键标号画出的立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有2个均未用立体键标号画出的立构中心的化合物是4种非对映体的混合物。具有2个均标记为“RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有所画出的相对立体化学的2-组分混合物。具有2个均标记为“*RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有未知相对立体化学的2-组分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。就用立体键标号画出的未标记立构中心而言，绝对的立体化学是如所绘出的。
除非另外指明，否则意图是分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当理解，本领域的普通技术人员能够选择本文所定义的式(I)的化合物上的取代基和取代模式以提供化学稳定的并且易于通过本领域已知的技术以及如本文所述的那些方法合成的化合物。
术语“受试者”指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
术语“治疗有效量”指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织***、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
术语“组合物”指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语“MGL抑制剂”旨在涵盖与MGL相互作用以降低或消除MGL催化活性从而增加MGL底物浓度的化合物。术语“MGL调节的”用来表示受MGL酶调节影响的病症，包括受MGL酶抑制影响的病症，例如疼痛和引发此类疼痛的疾病以及炎症和中枢神经***障碍。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“影响”或“受影响的”(当指受抑制MGL的影响的疾病、综合征、病症或障碍时)应包括降低所述疾病、综合征、病症或障碍中的一种或多种症状或表现的频率和/或严重程度；和/或包括预防所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现的发展，或者预防所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。
式(I)化合物可用于治疗、改善和/或预防受抑制MGL影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法。此类方法包括如下步骤、由如下步骤组成和/或基本上由如下步骤组成：将治疗有效量的本文所定义的式(I)化合物、其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给受试者，包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人。具体地讲，如本文所定义的式(I)化合物可用于治疗、改善和/或预防疼痛；造成此类疼痛的疾病、综合征、病症或障碍；炎症和/或中枢神经***障碍。更具体地讲，本文所定义的式(I)化合物可用于治疗、改善和/或预防炎性疼痛、炎性超敏病症和/或神经性疼痛，包括给需要治疗的受试者施用治疗有效量的本文所定义的式(I)化合物。
炎性疼痛的例子包括由于疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括：炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨性关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤疾病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏症、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、***切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、因物理创伤而致的疼痛、头痛、额窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
一种类型的炎性疼痛为炎性痛觉过敏/超敏反应。炎性痛觉过敏的例子包括疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态，其包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、泌尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、包括克隆氏病在内的炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、尿失禁、***增生、咳嗽、哮喘、鼻炎、鼻超敏反应、疥疮、接触性皮炎和/或皮肤过敏以及慢性阻塞性肺部疾病。
在一个实施例中，本发明涉及治疗、改善和/或预防其中存在增强的内脏过敏的炎性内脏痛觉过敏的方法，所述方法包括如下步骤、由如下步骤组成和/或基本上由如下步骤组成：给需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的本文所定义的式(I)的化合物、盐或溶剂化物。在另一个实施例中，本发明涉及治疗其中存在热、机械和/或化学刺激超敏的炎性体细胞痛觉过敏的方法，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐。
本发明的另一个实施例涉及治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。神经性疼痛的例子包括由于疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、***神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、疱疹后神经痛、灼性神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
一种类型的神经性疼痛为神经性异常冷痛，其表征为存在神经病变相关的异常性疼痛状态(其中存在对冷刺激的超敏反应)。神经性异常冷痛的例子包括由于疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的异常性疼痛，该疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括神经性疼痛(神经痛)、源自脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)或神经根病变的疼痛。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗、改善和/或预防其中存在对冷刺激的超敏的神经性冷痛觉超敏的方法，所述方法包括如下步骤、由如下步骤组成和/或基本上由如下步骤组成：给需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的本文所定义的式(I)化合物、其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐。
在另一个实施例中，本发明涉及用于治疗、改善和/或预防神经性CNS障碍的方法。中枢神经***障碍的例子包括焦虑症，如社交焦虑症、创伤后应激障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐障碍、强迫症、急性应激障碍、离别焦虑障碍和广泛性焦虑障碍以及抑郁如严重抑郁、双相型障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁狂抑郁症和双相抑郁症。
本发明包括包含式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐的药物组合物，其中：
其中
a)组a)为
i)取代的C6-10芳基，
ii)任选被一至两个氟取代基取代的C3-8环烷基，
iii)三氟甲基，或
iv)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基、***基和[1，2，3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1-4烷基、氰基和三氟甲基；
b)组a)为
i)取代的C6-10芳基，
ii)任选被一至两个氟取代基取代的C3-8环烷基，
iii)三氟甲基，或
iv)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基和[1，2，3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1-4烷基和三氟甲基；
c)组a)为
i)任选被一至两个氟取代基取代的环丙基，
ii)三氟甲基，或
iii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基和异唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基；
d)组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基、呋喃基、[1，2，3]***基、噻吩基、唑基、[1，3，4]二唑-2-基、吡咯基、吡唑基和苯并咪唑基；
iii)2，3-二氢-1H-吲哚基；
iv)2，3-二苯基-吲哚基；
v)二苯基-咪唑基；
vi)1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基；
vii)3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基；
viii)1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；或
ix)二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任选被一个甲基取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2，3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，所述苯基取代基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷氧基羰基氨基；C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；
e)组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基、呋喃基、[1，2，3]***基、噻吩基、唑基、[1，3，4]二唑-2-基、吡唑基和苯并咪唑基；
iii)2，3-二氢-1H-吲哚基；
iv)2，3-二苯基-吲哚基；
v)二苯基-咪唑基；
vi)3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基；或
vii)二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任选被一个甲基取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2，3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，所述苯基取代基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；
f)组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基、呋喃基、噻吩基、[1，3，4]二唑-2-基和苯并咪唑基；
iii)2，3-二氢-1H-吲哚基；
iv)2，3-二苯基-吲哚基；
v)二苯基-咪唑基；
vi)3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基；或
vii)二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2，3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5，6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，所述苯基取代基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；氰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；
g)s为0或1；
h)s为0；
i)R1为C6-10芳基、C1-3烷基或芳基(C1-3)烷基；
j)R1为苯基或C1-3烷基；
k)R1为苯基；
以及上面实施例a)至k)的任何组合，前提条件是应该理解，其中相同取代基的不同实施例进行组合的组合结构排除在外。
并且前提条件是式(I)化合物不为
其中Y为3-氯苯并噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-氰基苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为5-甲基-异唑-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；其中Y为嘧啶-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物。对于在医学中的使用，如本文所定义的式(I)化合物的盐是指非毒性的“可药用盐”。然而，其他盐也可用于制备如本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。本文所定义的式(I)化合物的合适可药用盐包括酸加成盐，其可例如通过将化合物的溶液与可药用酸(为例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合而形成。此外，在本文所定义的式(I)化合物带有酸性部分时，其合适的可药用盐可包括碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如钙或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐如季铵盐。因而，代表性的可药用盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括：酸，所述酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；和碱，所述碱包括氨水、L-精氨酸、苯乙苄胺、星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施例包括本文所定义的式(I)化合物的前体药物。通常，此类前药将是化合物的官能化衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施例的方法中，术语“施用”涵盖了用具体描述的化合物或未具体描述的化合物，但所述化合物在施用给患者后会于体内转化成特定的化合物，对所述多种疾病、病症、综合征和障碍的治疗或预防。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
根据本发明实施例的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物意在包括溶剂化的式I化合物。
如果用于制备根据本发明某些实施例的化合物的工艺产生立体异构体的混合物，则可通过诸如制备色谱法之类的常规技术分离这些异构体。化合物可制备为外消旋形式，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-l-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
本发明的一个实施例涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含本文所定义的式(I)化合物的(+)-对映体、由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，更优选少于约2％，并且更优选少于约1％的(-)-异构体，其可如下计算：
本发明的另一个实施例是一种组合物，包括药物组合物，其包含本文所定义的式(I)化合物的(-)-对映体、由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本文中，基本上不含表示少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，更优选少于约2％，且更优选少于约1％的(+)-异构体，其可如下计算：
在用于制备本发明多个实施例的化合物的任何工艺过程中，可能有必要和/或期望保护所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可使用常规保护基团实现，例如在如下文献中描述的那些：Protective Groups inOrganic Chemistry，第二版，J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons，1999。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
尽管本发明实施例的化合物(包括它们的可药用盐和可药用溶剂化物)可单独施用，但它们一般与可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂(根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的某些实施例涉及药用和兽医用组合物，其包含本文所定义的式(I)化合物和至少一种可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂。
举例来说，在本发明实施例的药物组合物中，可将本文所定义的式(I)化合物与任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、增溶剂以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可以持续释放制剂施用该化合物。
本发明化合物可以其施用的其他口服形式包括酏剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂；各任选含有调味剂和着色剂。
作为另一种选择，本文所定义的式(I)化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或者以栓剂或***栓剂形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部施用。例如，可将它们掺入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水性乳液，由其组成和/或基本上由其组成。以霜剂的重量计，它们也可以约1％至约10％的浓度掺入油膏剂中，所述油膏剂包含白蜡或白软石蜡基料以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)，由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物将也包括至少一种合适的载体、合适的赋形剂以及合适的稀释剂。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
举个另外的例子，含有至少一种本文所定义的式(I)化合物作为活性成分的药物组合物可根据常规药用混合技术，通过将化合物与可药用载体、可药用稀释剂和/或可药用赋形剂混合而制备。载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此，对于液态口服制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固态口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖类、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固态口服制剂也可任选用诸如糖之类的物质包衣，或用肠衣包覆，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其他成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可用水性载体与适当添加剂如增溶剂和防腐剂一起制备。
在为平均(70kg)的人制定的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的本文所定义的式(I)化合物或其药物组合物包括的活性成分剂量范围为约0.1mg至约3000mg，或其中的任何特定的量或范围，特别是约1mg至约1000mg，或其中的任何特定的量或范围，或更特别地约10mg至约500mg，或其中的任何特定的量或范围；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：本文所定义的式(I)化合物的治疗有效量将随着需治疗的疾病、综合征、病症和障碍而有所变化。
对于经口施用，药物组合物优选以片剂形式提供，所述片剂含有约0.01、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克本文所定义的式(I)化合物。
有利的是，本文所定义的式(I)化合物可按单次日剂量施用，或者每日总剂量可按每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的本文所定义的式(I)化合物的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
本文所定义的式(I)化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要本文所定义的式(I)化合物的使用是需要它的受试者所要求的。
作为MGL抑制剂，本文所定义的式(I)化合物可用于治疗和预防受试者中的疾病、综合征、病症和障碍的方法，所述受试者包括动物、哺乳动物和人，其中通过调节MGL酶来影响所述疾病、综合征、病症和障碍。这类方法包括将治疗有效量的本文所定义的式(I)化合物、盐或溶剂化物施用给受试者、由其组成和/或基本上由其组成，所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人类。具体地讲，本文所定义的式(I)化合物用于预防或治疗疼痛或引起此类疼痛的疾病、综合征、病症或障碍，或者用于治疗炎症或CNS障碍。
炎性疼痛的例子包括由于疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括：炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨性关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩疼痛、肌肉骨骼疾病、皮肤疾病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆虫叮、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、***切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、疼痛、因物理创伤而致的疼痛、头痛、额窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
中枢神经***障碍的例子包括焦虑症，如社交焦虑症、创伤后应激障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐障碍、强迫症、急性应激障碍、离别焦虑障碍和广泛性焦虑障碍以及抑郁如严重抑郁、双相型障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁狂抑郁症和双相抑郁症。
一般合成方法
本发明的代表性化合物可根据下文所述的和在之后的方案和实例中说明的一般合成方法合成。由于方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受到方案中所述的化学反应和条件的限制。用于方案和实例中的不同原料可商购获得或者可通过精通本领域的技术人员熟知的方法制备。变量如本文所述。
用于本说明书，特别是方案和实例中的缩写如下：
方案A示出了式(I)-A化合物的合成路线，其中R1、s、Y和Z是如本文所定义的。
方案A
其中PG是常规的氨基保护基团如Boc、Fmoc、Cbz等的式A1的化合物可商购获得或者可通过科学文献中描述的已知方法制备。在存在非亲核碱如吡啶的情况下，可用三氟乙酸酐处理式A1化合物以提供式A2化合物。通过常规方法移除保护基团(PG)而提供式A3化合物。可在存在受阻胺碱如DIPEA的情况下用式A4化合物处理式A3化合物，以提供式A5化合物。用氯甲酸1-氯乙基酯处理式A5化合物，随后进行甲醇分解提供相应的式A6胺。类似地，当式A5化合物的R1取代基是羟基(C1-3)烷基时，可通过在存在钯催化剂的情况下氢化来除去二苯甲基以提供式A6胺。可使式A6化合物在存在合适偶联剂如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等的情况下，任选在存在碱如DIPEA的情况下，与其中Q为羟基的式A7羧酸偶联而提供式A8酰胺。类似地，可将其中Q为氯代基的式A7酰氯用于实现式A6化合物的酰化。在这种情况下，可添加非亲核碱如吡啶以提供式A8酰胺。可在存在醇溶剂如甲醇的情况下通过碳酸钾或TEA的作用来完成对式A8化合物的三氟乙酰基的移除，以提供式A9化合物。可以用式A10羧酸或酰氯酰化式A9化合物，其中Q分别是羟基或氯。当使用式A10(其中Q为OH)化合物时，合适的偶联条件包括偶联剂如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等；以及碱如DIPEA以提供式(I)-A化合物。当通过添加相应的酰氯来实现酰化时，添加非亲核碱如吡啶来提供式(I)-A化合物。
方案B示出了式(I)-A化合物(其中R1、s、Y和Z是如本文所定义的)的备选合成路线。
方案B
其中PG是常规的氨基保护基团如Boc、Fmoc、Cbz等的式A1的化合物可商购获得或者可通过科学文献中描述的已知方法制备。可使用方案A中先前描述的方法和试剂，用式A10化合物酰化式A1化合物以提供式B1化合物。在常规移除保护基团PG后，可使用方案A中所述的方法，在存在受阻胺碱如DIPEA的情况下用式A4化合物处理式B2化合物以提供式B3化合物。用氯甲酸1-氯乙基酯处理式B3化合物，随后进行甲醇分解提供相应的式B4胺。类似地，当式B3化合物的R1取代基是羟基(C1-3)烷基时，可通过在存在钯催化剂的情况下氢化来除去二苯甲基以提供式B4胺。使用方案A所述的方法，与A7化合物进行酰化反应提供相应的式(I)-A化合物。
方案C示出了式(I)-A化合物(其中R1、s、Y和Z是如本文所定义的)的备选合成路线。
方案C
可以在存在癸硼烷或还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的情况下用式C1酮处理式B2化合物，以提供式C2化合物。使用常规试剂和方法移除Boc-氨基保护基团，提供式B4化合物。与本文所述的式A7化合物偶联提供式(I)-A化合物。
方案D示出了式(I)-A化合物(其中R1、s、Y和Z为如本文所定义的)的合成路线。
方案D
其中PG是常规的氨基保护基团如Boc、Fmoc、Cbz等的式A1的化合物可商购获得或者可通过科学文献中描述的已知方法制备。可以用式A4化合物处理式A1化合物以提供式D1化合物。在常规移除保护基团PG后，可在存在偶联剂如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等的情况下，任选在存在碱如DIPEA的情况下，使式D2化合物与式A10化合物(其中Q为OH)偶联，以提供式B3化合物。当通过添加相应的酰氯来实现酰化时，添加非亲核碱如吡啶，提供式B3化合物。移除本文所述的二苯甲基，随后用式A7化合物酰化可提供式(I)-A化合物。
本领域的技术人员将认识到，可改变方案A、B、C和D的合成次序以使得用式A7化合物进行的酰化在移除二苯甲基之前进行，这之后用式A10化合物进行酰化，从而反转了引入基团Y和Z的顺序。
方案E示出了式(I)-E化合物的合成路线，其中R1、s和Y是如本文所定义的，并且Z为本文所定义的C6-10芳基环或杂芳基，其任选被C6-10芳基或杂芳基取代。
方案E
可使用常规方法使式C1化合物去保护，以提供相应的式E1游离胺。在存在偶联剂如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等的情况下，任选在存在碱如DIPEA的情况下，与式E2羧酸(其中ArE是C6-10芳基或杂芳基，并且所述ArE被一个溴取代基、氯取代基或碘取代基取代)偶联，提供式E3化合物。式E3酮可在存在癸硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠等的情况下与式A1化合物经历还原性胺化，以提供式E4化合物。在常规移除保护基团PG时，式E5游离胺可以用本文所述的式A10化合物酰化以提供式E6化合物。可在存在合适催化剂的情况下，并且在存在碱如碳酸铯、碳酸氢钠、氟化钾等的情况下，利用本领域技术人员熟知的多种偶联反应(例如，Suzuki、Stille和Hiyama反应)中的其中一种，用适当取代的ArE1-硼酸或酯(E7)，或适当取代的三烷基锡试剂、三烷基硅烷等(其中ArE1是任选取代的本文所定义的C6-10芳基或杂芳基)处理取代的式E6的ArE取代基，以提供式(I)-E化合物。
方案F示出了式(I)-F化合物的合成路线，其中R1、s和Y是如本文所定义的，并且Z为任选取代的C6-10芳基(C1-6)烷基或C6-10芳基(C2-6)烯基，其中L分别为(C1-6)烷基或(C2-6)烯基。
方案F
可以在存在偶联剂如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等的情况下，任选在存在碱如DIPEA的情况下，使式B4化合物与可商购获得的式F2化合物(其中ArF为本文所定义的任选取代的C6-10芳基取代基)偶联，以提供式(I)-F化合物。
方案G示出了式(I)-G和式(I)-G1化合物的合成路线，其中R1、s和Y是如本文所定义的，并且Z或者是被苯基(C2-6)炔基取代的任选取代的C6-10芳基(ArG)(式(I)-G)，或者是被苯基(C1-6)烷基取代的任选取代的C6-10芳基。
方案G
式G1化合物可根据本文所述的方法进行制备，其中ArG是C6-10芳基，并且X是选自溴代基或碘代基的取代基。可以在存在钯催化剂、碘化铜和碱如三乙胺的情况下使X-取代的ArG环与式G2化合物交叉偶联，以提供式(I)-G化合物。可在氢气气氛下，使用过渡金属如碳载钯、氢氧化钯(II)或铂，通过过渡金属催化的氢化，将式(I)-G化合物的炔基官能团还原成相应的烷基，以提供式(I)-G1化合物。
方案H示出了式(I)-H、H1、H2和H3化合物的合成路线，其中R1、s和Y是如本文所定义的，并且Z为通过苯并环连接的苯并稠合的杂环基，其中该杂环基部分含有一个氮原子，并且其中该氮原子任选被取代。仅为了进行示意性的说明，已选择1，2，3，4-四氢异喹啉基代表本发明的含氮苯并稠合杂环基。
方案H
可使式B4化合物与式H1的羧酸取代的苯并稠合杂环基(其中PG是常规的氨基保护基团)偶联以提供式H2化合物。式H2化合物的氨基官能团去保护可提供相应的式(I)-H胺，可使用多种合成方法使其衍生以形成另外的本发明化合物。例如，可在存在有机碱的情况下用式H3的适当取代的磺酰氯处理式(I)-H化合物以提供式(I)-H1化合物(其中RH2是苯基或C1- 6烷基)。此外，式(I)-H2化合物可通过在存在碱的情况下用式H4烷化剂(其中RH3是苯基或C1-6烷基羰基)烷化式(I)-H化合物的氨基官能团来制备。式H4化合物的LG是常见的离去基团，如溴、碘、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等。式(I)-H2化合物也可通过在存在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的情况下与式H5化合物进行还原性胺化而制备。式(I)-H3化合物可在存在合适偶联剂的情况下通过式(I)-H化合物和式H6的适当取代的羧酸(其中RH是如本文所定义的任选取代的环己基、C1-6烷基或苯基)之间的肽偶联反应而制备。最后，其中ArH是嘧啶或适当取代的苯基基团的本发明式(I)-H4化合物可在存在过渡金属催化剂如醋酸钯、合适的膦配体如BINAP和碱如叔丁醇钾的情况下通过用式H7化合物(其中XH是诸如氯代基、溴代基或碘代基之类的基团，ArH是如本文所定义的)处理式(I)-H化合物而制备。
方案I示出了式(I)-I化合物的合成路线，其中R1、s和Y是如本文所定义的，并且Z为本文所定义的被C6-10芳基(C1-4)烷氧基取代的C6-10芳基。仅为了进行示意性的说明，将Z-C6-10芳基环描述为苯基基团。
方案I
可商购获得的式I1化合物可通过氯化剂如草酰氯、亚硫酰氯等的作用被转化成式I2化合物。式B4化合物可以用式I2化合物酰化而提供式I3化合物。在存在亲核碱如氢氧化锂的情况下通过水解移除式I3化合物的乙酰基官能团提供相应的式I4化合物。用式I5化合物(其中ArI是任选取代的C6-10芳基，并且XI是I、Br、Cl或甲苯磺酸酯基)进行烷化提供式(I)-I化合物。类似地，可利用Mitsunobu化学，可将式I6化合物(其中XI为羟基)用于制备式(I)-I化合物。
方案J示出了式(I)-J化合物的合成路线，其中R1、s和Y是如本文所定义的，并且Z为本文所定义的被C6-10芳基(C1-4)烷硫基取代的C6-10芳基。仅为了进行示意性的说明，将Z C6-10芳基环描述为苯基基团。
方案J
式J1化合物或者是可商购获得的或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。式J1化合物可以用式I5化合物(其中XI是I、Br、Cl或甲苯磺酸酯基)烷基化而提供式J2化合物。皂化式J2化合物可提供式J3化合物(其中QJ为羟基)，可使其与式B4化合物偶联；或者可先将羧酸转化成其相应的式J3酰氯(其中QJ为氯)，然后酰化式B4化合物；以提供式(I)-J的化合物。
方案K示出了式(I)-K化合物的合成路线，其中R1、s和Y如本文所定义，并且Z为本文所定义的任选取代的C6-10芳基，其进一步被苯氧基取代，其中苯氧基任选被C1-4烷基、三氟甲基或一个或两个氯取代基取代。仅为了进行示意性的说明，将Z C6-10芳基环描述为苯基基团。
方案K
式K1化合物或者是可商购获得的或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。可在存在铜催化剂如碘化铜或乙酸铜(II)、适当的配体如吡啶、1，10-菲咯啉、乙二胺等以及有机碱如三乙胺的情况下使式K1化合物或其任选取代的衍生物与式K2芳基硼酸(其中ArK是任选被C1-4烷基、三氟甲基或一个或两个氯取代基取代的苯基)偶联而提供式K3化合物。作为另外一种选择，式K3化合物可在存在碱的情况下，通过用ArK-OH(其中ArK是如前文所定义的)亲核芳族置换适当取代的卤代苯甲酸甲酯衍生物(其中优选的卤素取代基是氟代基)来制备。进行皂化，然后任选用合适的氯化剂处理而提供式K4化合物，其中QK是羟基或氯代基。用式K4化合物酰化式B4化合物可提供式(I)-K化合物。
方案L示出了式(I)-L化合物的合成路线，其中R1、s和Y是如本文所定义的，并且Z为本文所定义的任选取代的被苯硫基取代的C6-10芳基，其中苯硫基任选被C1-4烷基、三氟甲基或一个或两个氯取代基取代。仅为了进行示意性的说明，将Z C6-10芳基环描述为苯基基团。
方案L
式L1化合物或者是可商购获得的或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。可在存在钯催化剂如四(三苯基膦)钯、适当的配体如三苯基膦和碱如叔丁醇钾的情况下，使式L1芳基溴或其任选取代的衍生物与式L2化合物(其中ArL是任选被C1-4烷基、三氟甲基或一至两个氯取代基取代的苯基)交叉偶联，以提供式L3化合物。皂化该甲酯可提供式L4化合物。可在存在适当的肽偶联剂如DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等的情况下使式B4化合物与式L4化合物偶联以提供式(I)-L化合物。
方案M示出了式(I)-M化合物的合成路线，其中R1、s和Y是如本文所定义的，并且Z为苯磺酰基取代的C6-10芳基。仅为了进行示意性的说明，将Z C6-10芳基环描述为苯基基团。
方案M
式M1化合物可根据方案L中所述的方法制备。硫醚官能团的氧化可通过适当氧化剂如mCPBA、过氧化氢等的作用实现，以提供式M2化合物。在皂化，以及后续的与式B4化合物肽偶联后，可制备式(I)-M化合物。
方案N示出了式(I)-N化合物的合成路线，其中R1、s和Y是如本文所定义的，并且Z为被5至8元杂环氧基取代的C6-10芳基，所述杂环氧基任选在氮原子上被苯基羰基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧羰基取代。仅为了进行示意性的说明，将Z-C6-10芳基环描述为苯基基团。
方案N
可在非质子有机溶剂如THF中在Mitsunobu条件下，使式I4化合物与式N1化合物(其中RN是苯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基或通过氮原子连接的含氮杂环基)偶联，以提供式(I)-N化合物。Mitsunobu偶联也可在I4和式N2化合物之间进行，其中PG是常规的氨基保护基团如Boc、Fmoc、Cbz等。随后通过常规方法移除保护基团(PG)提供式N3化合物，可用多种合成方法对其进行衍生以形成另外的本发明化合物。例如，可使式N3化合物与本文所述的式N4表示的羧酸(Q为羟基，RN为苯基或C1-4烷基)、酰氯(Q为氯，RN为苯基或C1-4烷基)、氯甲酸酯(Q为氯，RN为C1-4烷氧基)或氨基甲酰氯(Q为氯，RN为C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基或通过氮原子连接的含氮杂环基)偶联以提供式(I)-N化合物。此外，可使式N3化合物与式N5氨基磺酰氯(其中RN2为C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基或通过氮原子连接的含氮杂环基)反应以提供式(I)-N2化合物。
方案O示出了式(I)-O化合物的合成路线，其中R1、s、和Y是如本文所定义的，并且Z为任选取代的C6-10芳基，其进一步被RO取代，其中RO是(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基、C1-4烷基或C6-10芳基(C1-4)烷基。仅为了进行示意性的说明，将Z-C6-10芳基环描述为苯基基团。
方案O
可在Mitsunobu条件下使式O1化合物与式O2化合物(其中XO为羟基)偶联以提供式O3化合物。也可在存在碱的情况下通过与式O2化合物(其中XO为I、Br、Cl或甲苯磺酸酯基)进行亲核置换反应来实现烷化而提供式O3化合物。皂化式O3化合物的甲酯可提供相应的式O4羧酸。可使式O4化合物与本文所述的式B4化合物偶联以提供式(I)-O化合物。此外，可如本文所述将其中RO为(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基并且R2为常规的氨基保护基团的式O3化合物去保护并另外在吡咯烷氮上衍生以在转化为式O4化合物并随后与式B4化合物偶联后，提供式(I)-O化合物。
方案P示出了式(I)-P化合物的合成路线，其中R1、s和Y是如本文所定义的，并且Z为被苯基-(Q)-C1-6烷基取代的C6-10芳基，其中Q为O、S或NH；并且苯基-(Q)-C1-6烷基的苯基任选独立地被一至两个选自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
方案P
式P1化合物(其中XP为羟基、氯代基或溴代基)或者是可商购获得的或者可通过科学文献中描述的已知方法制备。式P1化合物可通过Mitsunobu反应或亲核置换化学与式P2化合物发生烷化反应而提供式P3化合物。皂化式P3化合物的甲酯可提供相应的式P4羧酸。可使式P4化合物与本文所述的式B4化合物偶联以提供式(I)-P化合物。
方案Q示出了式A7(Q为羟基)的某些有用中间体的制备，其中Z为被任选取代的芳基(ArQ)取代的杂芳基。仅为了进行示意性的说明，用吲哚代表杂芳环。
方案Q
式Q1化合物或者是可商购获得的或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。可在存在碘化铜、反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺和磷酸钾的情况下用式Q2芳基碘处理化合物Q1以提供式Q3化合物。随后的皂化提供式Q4表示的有用羧酸中间体。
方案R示出了式A7(Q为羟基)表示的某些有用中间体的制备，其中Z为苯并咪唑基或苯并唑基，并且Z被任选取代的芳基或杂芳基(ArR)或ArR(C1-4)烷基取代。
方案R
式R1化合物或者是可商购获得的或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。可在非质子有机溶剂中，在存在偶联剂如DCC和受阻碱如DMAP的情况下，用式R2表示的芳基或杂芳基取代的羧酸处理化合物R1，以提供式R3化合物。式R3化合物进行酸催化的环闭合可分别提供式R4或R6表示的取代的苯并咪唑或苯并唑。随后的皂化可提供式R5或R7的有用羧酸中间体。
方案S示出了式A7(Q为羟基)表示的某些有用中间体的制备，其中Z为任选取代的苯并噻吩基，而RS表示式(I)中所定义的适当取代基。
方案S
式S1化合物或者是可商购获得的或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。可在非质子有机溶剂中用亚硫酰氯处理式S1化合物，然后用甲醇处理以提供式S2化合物。随后的皂化可提供式S3表示的有用羧酸中间体。本领域的技术人员将认识到，非对称取代的式S1化合物在与亚硫酰氯环化后能够产生位置异构体的混合物。然后可分出异构体并使用本领域技术人员已知的常规色谱法分离。
方案T示出了式A7(Q为羟基)表示的某些有用中间体的制备，其中Z为C6-10芳基(ArT)，其被任选取代的C6-10芳甲基取代。
方案T
式T1的化合物或者是可商购获得的或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。可以在存在钯催化剂的情况下用适当取代的有机金属试剂如式T2表示的ArT1-甲基氯化锌处理式T1化合物以提供式T3化合物。随后的皂化可提供式T4表示的有用羧酸中间体。
方案U示出了式A7(Q为羟基)表示的某些有用中间体的制备，其中Z为被氟取代基和任选取代的C6-10芳基或杂芳基(ArE1)取代的苯并噻吩基。
方案U
式U1化合物或者可以是商购获得的或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。可在存在钯催化剂的情况下，以及在存在合适碱如碳酸钾的情况下，使式U1化合物与硼酸或硼酸酯(E7)交叉偶联以提供式U2化合物。皂化可提供相应的羧酸U3，可在存在有机金属碱如正丁基锂的情况下用N-氟代双苯磺酰胺处理以提供式U4氟化化合物。
方案V示出了式V6、V8和V10(Q为羟基)表示的某些有用中间体的制备，其中Z为被ArV基团(其中ArV是式(I)中所定义的任选取代的芳基或杂芳基取代基)取代并且在2-位任选被甲基或氧代基取代的苯并咪唑基。
方案V
式V1化合物或者是可商购获得的或者可通过科学文献中所述的已知方法进行制备。可以用式V2化合物处理式V1化合物以提供式V3化合物。可通过在醇溶剂中的氯化锡的作用，或者通过钯催化的氢化还原氨基来提供式V4二胺。用原甲酸三甲酯处理提供式V5苯并咪唑，可将其皂化以提供式V6化合物。
可以用原乙酸三甲酯处理式V4化合物，然后进行皂化以提供相应的2-甲基取代的苯并咪唑V8。类似地，可以用DMF中的1，1′-羰基二咪唑处理式V4化合物，随后进行皂化以提供相应的2-氧代基取代的苯并咪唑V10。
实例1
A.4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，1c。在0℃下，向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1a，10g，53.69mmol)和吡啶(8.7mL，107.57mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中逐滴加入化合物1b(10.5mL，75.54mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。将2N HCl(60mL)添加至该混合物。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将粗制的化合物1c用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(MH+-Boc)183.1，(MH+-C4H9)227.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.45-3.7(m，8H)，1.5(s，9H)。
B.2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙酮，1d。在室温下，向化合物1c(15.15g，53.69mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液添加三氟乙酸(18mL)。将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发除去溶剂。将***(100mL)添加至残余物中。通过过滤收集白色固体，用***洗涤并真空干燥。将粗制的化合物1d用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)183.1。
C.1-[4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮，1f。在室温下，向化合物1d(6g，32.94mmol)和化合物1e(12.5g，39.38mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液添加DIPEA(12mL，68.89mmol)。将混合物回流2小时。蒸发除去溶剂，使残余物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用NaHCO3水溶液(2x)洗涤，然后用1N HCl(2x)萃取。将水层冷却，然后用1N NaOH调节pH直至碱性(pH＝10)。将混合物用CH2Cl2(2x)萃取。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将化合物1f通过反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)404.2。
D.1-(4-氮杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮，1g。在N2下于0℃，向化合物1f(2.11g，5.23mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液添加氯甲酸1-氯乙酯(2.0mL，18.35mmol)。将混合物在0℃搅拌90分钟，然后添加MeOH(4mL)。将混合物回流1小时。冷却后，将Et2O(50mL)添加至该混合物。通过过滤收集所得的固体并干燥。将粗制的化合物1g用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)238.1。
E.1-{4-[1-(4-环己基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮，1i。向化合物1g(2.5g，10.54mmol)和HATU(4g，10.52mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加DIPEA(5mL，28.70mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后将化合物1h(2g，9.79mmol)添加至该混合物。将反应物在室温下搅拌18小时。将水(40mL)加至该反应物中。用EtOAc(2×20mL)萃取该混合物。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制的化合物1i通过反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)424.2。
F.(4-环己基-苯基)-(3-哌嗪-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，1j。向化合物1i(0.95g，2.24mmol)在CH3OH(16mL)和H2O(4mL)中的溶液添加K2CO3(0.8g，5.79mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。过滤后，蒸发除去溶剂。将粗制的化合物1j用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)328.2。
G.1-{1-[(4-环己基苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物1。向化合物1j(0.08g，0.24mmol)和HATU(0.093g，0.24mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加DIPEA(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后将化合物1k(0.03g，0.25mmol)加至该混合物。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将水(6mL)加至该混合物。用EtOAc(2×6mL)萃取该混合物。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制的化合物1通过反相色谱法纯化。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.58(d，2H)，7.44-7.53(m，5H)，7.34(d，2H)，4.6(m，1H)，4.42(m，2H)，4.27(m，1H)，3.85(m，5H)，3.05(m，4H)，2.57(m，1H)，1.85(m，5H)，1.45(m，5H)。MS m/z(M+H+)432.3。
依照上面针对实例1所述的程序并且替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例1a
H.1-(4-氟苯基)-吲哚-5-甲酸甲酯，1m。将吲哚-5-甲酸甲酯1j(0.5g，2.85mmol)、1-溴-4-氟-苯1k(2mL，18.21mmol)、CuI(0.544g，2.85mmol)和K2CO3(0.591g，4.28mmol)的混合物在220℃下微波加热2.5小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩该溶液，将残余物用快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/庚烷)纯化而得到1m(0.58g)。
I.1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸，1n。将1-(4-氟苯基)-吲哚-5-甲酸甲酯1m(0.58g，2.15mmol)和LiOH·H2O(0.36g，8.6mmol)在THF(15mL)和H2O(10mL)中的混合物在室温下搅拌5天。将10％HCl水溶液添加至该反应混合物以调节pH＝3～4。将所得的混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1n(0.5g)。
J.1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物487。根据实例1，使用实例1a的中间体1n和实例1的中间体1g作为原料，制备标题化合物487。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.46(m，3H)，7.34(d，J＝3Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.74(d，J＝3Hz，1H)，4.52(bs，1H)，4.43-4.20(m，4H)，4.14(m，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.25(m，1H)，2.60-2.40(m，4H)。MS m/z(M+H+)490。
依照上面针对实例1a的步骤H和I所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例1a的步骤J所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
依照上面针对实例1a的步骤H和I所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例1a的步骤J所述的程序，不同的是将二烷用作步骤A中的溶剂，以及替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，本发明的如下化合物得以制备：
实例1b
K.1-(3，4-二氟苯基)-吲哚-5-甲酸甲酯，1p。将吲哚-5-甲酸甲酯1j(2g，11.4mmol)、1-碘-3，4-二氟-苯1o(1.5mL，12.5mmol)、CuI(0.22g，1.14mmol)、反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.54mL，3.43mmol)和K3PO4(6.06g，28.5mmol)在甲苯(12mL)中的混合物在110℃下加热7小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩该溶液，将残余物用快速柱层析(硅胶，20％EtOAc/庚烷)纯化而得到1p(3.0g)。
L.1-(3，4-二氟苯基)-吲哚-5-羧酸，1q。将1-(3，4-二氟苯基)-吲哚-5-甲酸甲酯1p(3.0g，10.4mmol)和LiOH(1.0g，41.8mmol)在THF(120mL)和H2O(60mL)中的混合物在室温下搅拌5天。将10％HCl水溶液添加至该反应混合物以调节pH＝3～4。将所得的混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩而得到1q(2.85g)。
M.1-(3，4-二氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物1362。根据实例1，使用来自实例1b的中间体1q和实例1中的中间体1g作为原料制备标题化合物1362。1H NMR(CDCl3，400MHz)：d＝7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝3.1Hz，1H)，7.44-7.64(m，3H)，7.18-7.44(m，4H)，6.75(d，1H)，4.47-4.63(m，1H)，4.19-4.47(m，4H)，4.07-4.19(m，1H)，3.89(br.s.，2H)，3.18-3.33(m，1H)，2.50(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z(M+H+)508。
依照上面针对实例1b的步骤K和L所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例1b所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例1c
N.1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-({3-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚；化合物1184。根据实例1，使用来自实例1b的中间体1r和实例1中的中间体1g作为原料制备标题化合物1184。MS m/z(M+H+)472.1
依照上面针对实例1c所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例1d
O.2-苯基-苯并唑-6-甲酸甲酯，1u。将4-氨基-3-羟基-苯甲酸甲酯1s(0.3g，1.8mmol)和苯甲酰氯1t(0.23mL，2.0mmol)在二烷(2.5mL)中的混合物在210℃下微波加热15分钟。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩并用快速柱层析(硅胶，20％EtOAc/庚烷)纯化，得到1u(0.39g)。
P.2-苯基-苯并唑-6-羧酸，1v。将2-苯基-苯并唑-6-甲酸甲酯1u(0.37g，1.46mmol)和LiOH(0.10g，4.2mmol)在THF(4mL)、MeOH(4mL)和H2O(4mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。将1N HCl水溶液添加至该混合物以调节pH至3至4。将所得的混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1t(0.34g)。
依照上面针对实例1d所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例1所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例1e
Q.2-苯基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯，1y。将2-溴-苯并噻唑-6-甲酸乙酯1w(300mg，1.05mmol)、苯基硼酸1x(192mg，1.57mmol)、K2CO3(188mg，1.36mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43mg，0.05mmol)在二烷(2mL)和H2O(0.4mL)中的混合物在120℃下微波加热25分钟。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/庚烷)纯化，得到1y(220mg)。
R.2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸，1z。将2-苯基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯1y(220mg，0.78mmol)与THF(4mL)和H2O(4mL)中的LiOH(74mg，3.1mmol)搅拌16小时。将1N HCl水溶液添加至该混合物以调节pH至3至4。将所得的混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1z(200mg)。
依照上面实例1e所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例1所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例1f
Q.1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，1bb。将1j(1.14mmol，200mg)、1aa(1.14mmol，150mg)、K2CO3(2.28mmol，315mg)和NMP(1.5mL)的混合物在200℃微波反应器中加热2小时。将混合物倾注进水(50mL)中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/庚烷)纯化，得到290mg的1bb(290mg)。
R.(5-氯吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-羧酸，1cc。将1bb(0.942mmol，270mg)、LiOH(3.77mmol，90mg)、THF(3mL)、MeOH(3mL)和H2O(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl水溶液调节至pH＝5。将固体沉淀物过滤，用EtOAc洗涤，真空干燥而得到202mg 1cc。
依照上面针对实例1所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例2
A.[4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基-甲酮，2b。使用实例1中所述的方法，在程序C中用化合物2a替代化合物1d，制备标题化合物2b。将粗制的化合物2b通过快速柱层析纯化。MS m/z(M+H+)412.2。
B.(4-氮杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮，2c。使用实例1中描述的方法，在程序D中用化合物2b替代化合物1f来制备标题化合物2c。将粗制的化合物2c用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)246.1.
C.1-{1-[(4-溴苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物27。使用实例1中所述的方法，在程序E中用化合物2c替代化合物1g，并用化合物2d替代化合物1h，制得标题化合物27。将粗制的化合物27通过反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)428.1/430.0。
依照上面针对实例2所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例3
A.(4-苄基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮，3b。向化合物1a(1g，5.36mmol)、化合物3a(1.14g，5.36mmol)和DIPEA(1.38g，10.7mmol)在乙腈(20mL)中的溶液添加HBTU(2.64g，7.0mmol)。将该反应物搅拌18小时，此时减压除去溶剂并将粗产物用反相HPLC纯化。在冻干后，将剩余固体溶解于DCM(20mL)中，缓慢地加入三氟乙酸(15mL)。在室温下搅拌2小时后，除去溶剂并使残余物在1N NaOH水溶液和CHCl3之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩，获得化合物3b(1.21g)。
B.[4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基]-4-苄基-苯基-甲酮，3c。使用在实例1中描述的方法，在程序C中用化合物3b替代化合物1d来制备标题化合物3c。
C.(4-氮杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-4-苄基-苯基-甲酮，3d。使用在实例1中描述的方法，在程序D中用化合物3c替代化合物1f来制备标题化合物3d。
D.1-[(4-苄基苯基)羰基]-4-[1-(苯基羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪，化合物61。使用实例2中所述的方法，在程序D中用化合物3d替代化合物2c，用苯甲酸(化合物1k)替代化合物2d，并用HBTU替代HATU来将化合物3d转变为标题化合物61。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.64(d，J＝1.7Hz，2H)，7.51-7.58(m，1H)，7.48(br.s.，2H)，7.38(s，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(br.s.，2H)，7.20(d，J＝7.3Hz，3H)，4.51-4.64(m，1H)，4.33-4.51(m，2H)，4.20-4.33(m，1H)，4.01(s，2H)，3.86-3.96(m，2H)，3.69-3.86(m，3H)，3.07(br.s.，4H)；MS m/z(M+H+)440.2(C28H29N3O2的计算值：439.56)
依照上面针对实例3所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例4
A.3-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，4b。在室温下向1-Boc-氮杂环丁烷-3-酮(化合物4a)和化合物2a在CH3OH中的溶液添加癸硼烷。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。减压移除溶剂，将粗制化合物4b用于随后的反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)346.2。
B.(4-氮杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮，2c。使用实例1中描述的方法，在程序B中用化合物4b替代化合物1c来制备标题化合物2c。将粗制的化合物2c用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)246.1。
C.1-{1-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物62。使用实例1中所述的方法，在程序E中用化合物2c替代化合物1g，并用化合物4c替代化合物1h，制得标题化合物62。将粗制的化合物62用反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)447.1。
按照如上实例4所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法来制备本发明的下列化合物：
实例5
A.4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，5a。使用实例1中所述的方法，在程序C中用化合物1a替代化合物1d，制备标题化合物5a。将粗制的化合物5a用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)408.1。
B.1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪，5b。使用实例1中所述的方法，在程序B中用化合物5a替代化合物1c，制备标题化合物5b。将粗制的化合物5b用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)208.1。
C.[4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基]噻唑-2-基甲酮，5d。使用实例1中所述的方法，在程序E中用化合物5b替代化合物1g，用化合物5c替代化合物1h，制备标题化合物5d。粗制的化合物5d通过快速柱层析纯化。MS m/z(M+H+)419.2。
D.(4-氮杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)噻唑-2-基甲酮，5e。使用实例1中所述的方法，在程序D中用化合物5d替代化合物1f，制备标题化合物5e。将粗制的化合物5e用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)253.2。
E.1-{1-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物133。使用实例1中所述的方法，在程序E中用化合物5e替代化合物1g，并用化合物4c替代化合物1h，制得标题化合物133。将粗制的化合物133通过反相色谱法纯化。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.98(m，3H)，7.89(d，1H)，7.46-7.55(m，3H)，4.80(m，1H)，4.41-4.69(m，4H)，4.09(m，3H)，3.35(m，5H)，2.68(s，3H)；LC/MS m/z(M+H+)454.2(C22H23N5O2S2的计算值：453.59)。
依照上面针对实例5所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例6
A.氮杂环丁烷-3-酮，6a。使用实例1中所述的方法，在程序B中用化合物4a替代化合物1c，制备标题化合物6a。将粗制的化合物6a用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H++CF3CO2H)186.1。
B.1-(4-溴-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-3-酮，6b。使用实例1中所述的方法，在程序E中用化合物6a替代化合物1g，以及用化合物2d替代化合物1h，制备标题化合物6b。将粗制的化合物6b用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)419.2。
C.4-[1-(4-溴-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，6c。使用实例4中所述的方法，在程序A中用化合物6b替代化合物4a，以及用化合物1a替代化合物2a，制备标题化合物6c。将粗制的化合物6c通过快速柱层析纯化。MS m/z(M+H+)424.0/426.1。
D.(4-溴-苯基)-(3-哌嗪-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，6d。使用实例1中所述的方法，在程序B中用化合物6c替代化合物1c，制备标题化合物6d。将粗制的化合物6d用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)324.08/326.08。
E.1-{1-[(4-溴苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物173。使用实例1中所述的方法，在程序E中用化合物6d替代化合物1g，以及用化合物5c替代化合物1h，制备标题化合物173。将粗制的化合物173用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)435.0/437.0。
F.1-{1-[(4′-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物174。向化合物173(0.05g，0.115mmol)、化合物6e(0.0193g，0.14mmol)和Cs2CO3(0.094g，0.288mmol)在二烷(3mL)和EtOH(1mL)中的悬浮液添加Pd(dppf)Cl2(0.0084g，0.0115mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，通过过滤移除固体并且用CH3OH洗涤。将滤液浓缩。将粗制的化合物174通过反相色谱法纯化。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.97(d，1H)，7.87(d，1H)，7.65-7.79(m，6H)，7.21(t，2H)，4.67(m，3H)，4.52(m，1H)，4.43(m，1H)，4.31(m，1H)，3.98(m，2H)，3.89(m，1H)，3.11(m，4H)；MS m/z(M+H+)451.2(C24H23FN4O2S的计算值：450.54)。
依照上面针对实例6所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法来制备本发明的下列化合物：
实例7
A.2，2，2-三氟-1-[4-(噻唑-2-羰基)-哌嗪-1-基]乙酮，7a。向化合物1d(5g，0.027mol)在DMF(50mL)和DIPEA(19.5mL，0.11mol)中的溶液添加化合物5c(3.3g，0.0255mol)和HATU(12.6g，0.033mol)。将该反应物搅拌4小时，然后倾注于水中，用EtOAc萃取。将有机部分用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱(30-10％：EtOAc-庚烷)以获得化合物7a(3.8g)。MS m/z(M+H+)294.1。
B.哌嗪-1-基-噻唑-2-基甲酮，7b。将化合物7a(3.8g，0.013mol)和K2CO3(3.5g，0.026mol)在MeOH(40mL)和水(10mL)中的溶液搅拌4小时。过滤收集固体并真空蒸发溶剂以获得化合物7b(6.12g)。MS m/z(M+H+)198.1。
C.3-[4-(噻唑-2-羰基)-哌嗪-1-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，7c。将化合物7b(6.1g，0.031mol)和化合物4a(5.1g，0.03mol)在MeOH(30mL)中的溶液搅拌15分钟。添加癸硼烷(1g，0.008mol)并将反应物搅拌18小时。真空蒸发溶剂。将残余物用于下一步骤而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)353.1。
D.(4-氮杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)噻唑-2-基甲酮，5e。向化合物7c在CH2Cl2(100mL)中的溶液添加TFA(30mL)。将反应物搅拌3.5小时并真空蒸发溶剂。将残余物用反相制备HPLC纯化，获得化合物5e(5.15g)。MSm/z(M+H+)253.1。
E.1-{1-[3-(4-氯苯基)丙酰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物269。向化合物5e(150mg，0.52mmol)在DMF(5mL)和DIPEA(0.40mL，2.2mmol)中的溶液添加化合物7d(125mg，0.067mmol)和HATU(0.25g，0.067mmol)。将该反应物搅拌4小时，然后倾注于水中，用EtOAc萃取。将合并的萃取物真空浓缩。所得的残余物通过反相HPLC纯化，获得化合物269(20.2mg)。LC/MS m/z(M+H+)419.15(C20H23ClN4O2S的计算值：418.95)。
依照上面针对实例7所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例8
A.4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯，8b。在室温下向化合物8a(1.4g，6.3mmol)和化合物1e(2g，6.3mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液添加DIPEA(1.5mL，8.1mmol)。将混合物回流18小时。减压除去溶剂，将残余物在CHCl3和水之间分配。将有机层用K2CO3干燥，过滤并浓缩，获得粗制化合物8b(2.65g)。MS m/z(M+H+)442。
B.4-氮杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-甲酸苄酯，8c。在N2气氛下于0℃向化合物8b(3.4g，7.7mmol)在CH2Cl2中的溶液添加氯甲酸1-氯乙酯(2.5mL，23.1mmol)。将冰浴移除，将反应物搅拌2小时。减压浓缩有机相，将MeOH添加至所得的残余物。将该反应物回流2小时，此时减压移除溶剂。将残余物在氯仿和HCl水溶液(1N)之间分配。将水层分离，用NaOH水溶液(3N)使其变为碱性，用氯仿萃取。然后，将有机层干燥(K2CO3)，过滤并浓缩，获得化合物8c(2.65g)。MS m/z(M+H+)276。
C.4-[1-(联苯-4-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-哌嗪-1-甲酸苄酯，8e。向化合物8c(2.6g，9.4mmol)、化合物8d(1.87g，9.4mmol)和DIPEA(2.43g，18.9mmol)在乙腈中的溶液添加HBTU(4.6g，12.3mmol)。将该反应物搅拌18小时，此时减压除去溶剂并将粗产物用反相HPLC纯化。冻干而提供化合物8e(1.74g)。MS m/z(M+H+)456.2。
D.联苯-4-基-(3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，8f。使用Parr设备，将化合物8e(1.7g，2.9mmol)和10％碳载钯(300mg)的混合物氢化(50psi氢气)18小时。过滤移除催化剂，减压浓缩溶剂，获得粗制化合物8f(1.5g)。MS m/z(M+H+)322。
E.1-[1-(联苯-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-[(4-氟苯基)-羰基]哌嗪，化合物299。向化合物8f(100mg，0.3mmol)、化合物8g(44mg，0.31mmol)和DIPEA(80mg，0.6mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液添加HBTU(141mg，0.37mmol)。搅拌18小时后，将反应物通过制备性反相HPLC纯化，获得化合物299。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.93-8.03(m，1H)，7.61-7.71(m，4H)，7.54-7.61(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.27-7.35(m，1H)，7.07-7.20(m，2H)，4.55-4.67(m，1H)，4.43-4.53(m，1H)，4.32-4.43(m，1H)，4.19-4.32(m，1H)，3.89-4.00(m，1H)，3.66-3.89(m，4H)，3.08(br.s.，4H)；MSm/z(M+H+)444.2(C27H26FN3O2的计算值：443.53)。
依照上面针对实例8所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例9
A.4-(噻唑-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，9a。向化合物5c(2.0g，15.50mmol)、化合物1a(3.2g，17.20mmol)和Et3N(8.6mL，61.2mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液添加HATU(6.5g，17.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后用CH2Cl2稀释该混合物，用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，30％EtOAc/庚烷)纯化，获得化合物9a(4.0g)。
B.哌嗪-1-基-噻唑-2-基甲酮三氟乙酸盐，9b。向化合物9a(3.5g，11.78mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液添加TFA(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将其浓缩而获得化合物9b，将其用于下一反应而无需进一步纯化。
C.3-[4-(噻唑-2-羰基)-哌嗪-1-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，7c。向化合物9b(11.78mmol)和化合物4a(2.2g，12.87mmol)在1，2-DCE(35mL)和乙酸(2mL)中的溶液添加Na(OAc)3BH(2.75g，12.97mmol)。将该反应物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物添加NaHCO3水溶液，将所得的混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，80％EtOAc/庚烷)纯化，获得化合物7c(3.78g)。
D.(4-氮杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)噻唑-2-基甲酮，5e。向化合物7c(1.2g，3.41mmol)在CH2Cl2(12mL)中的溶液添加TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，浓缩，并向所得的残余物添加NaHCO3水溶液。将该混合物用2％MeOH/CH2Cl2(3x)萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩，获得化合物5e，将其用于下一反应而无需进一步纯化。
D.1-{1-[(5-溴萘-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物313。向化合物5e(63mg，0.25mmol)、化合物9c(95mg，0.38mmol)和Et3N(0.14mL，1.01mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液添加HATU(143mg，0.38mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用二***稀释，用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化，获得化合物313。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.28(d，J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88-7.85(m，3H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，4.53(bs，1H)，4.45(bs，1H)，4.34(m，2H)，4.26(m，1H)，4.16(m，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.28(m，1H)，2.60-2.40(m，4H)。MS m/z(M+H+)485/487。
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例9b
1-{1-[(6-溴萘-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物118。采用制备实例9的化合物313的类似方法制备标题化合物，不同的是使用可商购获得的N-苯甲酰哌嗪代替中间体9b作为原料。MS 478/480(M+H+)。
依照上面针对实例9b所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例9c
依照上面针对实例1b所述的程序，不同的是使用1，10-菲咯啉替代反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺作为步骤K中的配体，并且替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面实例9的步骤D中所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例9d
E.1-(4-氰基苯基)-吲哚-5-甲酸甲酯(9d)根据实例1a步骤H制备。
F.1-(4-氰基苯基)-吲哚-5-羧酸，9e和1-(4-氨甲酰基-苯基)吲哚-5-羧酸，9f。将1-(4-氰基苯基)-吲哚-5-甲酸甲酯9d(156mg，0.57mmol)和LiOH(54mg，2.26mmol)在THF(4mL)和H2O(2mL)中的混合物在室温下搅拌4天。将10％HCl水溶液添加至该反应混合物以调节pH＝3～4。将所得的混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，4-8％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到9e(75mg)，然后得到9f(27mg)。
依照上面针对实例9d所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
依照上面针对实例9b所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例9e
G.1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，9i和1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，9j。将1H-吲唑-5-甲酸乙酯9g(150mg，0.79mmol)、1-溴-3-三氟甲基苯9h(0.13mL，0.95mmol)、CuI(22.5mg，0.12mmol)、反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.056mL，0.36mmol)和K3PO4(0.37g，1.74mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在110℃下加热16小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩溶液并将残余物通过快速柱层析(硅胶，10％EtOAc/庚烷)纯化，得到9i(190mg)，然后得到9j(37mg)。
H.1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸，9k和1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸，9l。9k和9l分别根据实例1b步骤L从9i和9j制备。
依照上面针对实例9e所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
依照上面针对实例9b所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例9f
I.1-(4-氰基-3-氟苯基)-吲哚-5-甲酸甲酯，9m根据实例9e步骤H制备。
J.1-(4-氰基-3-甲氧苯基)-吲哚-5-甲酸甲酯，9n。将95mg(0.32mmol)化合物9m的溶液与120mg(0.87mmol)K2CO3合并于8mL MeOH中，在75℃下加热5小时。使混合物冷却，用水稀释，用CH2Cl2萃取。浓缩有机溶液，获得100mg(100％)9n的白色固体。
K.1-(4-氰基-3-甲氧苯基)吲哚-5-羧酸，93和1-(4-氨甲酰基-苯基)-吲哚-5-羧酸，9o。将100mg(0.33mmol)化合物9m和LiOH(31mg，1.3mmol)在THF(4mL)和H2O(2mL)中的混合物在室温下搅拌3天。将10％HCl水溶液添加至该反应混合物以调节pH＝3～4。将所得的混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得90mg(94％)化合物9o的白色固体。
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例9g
L.2-(噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯，9q。将2-溴-苯并噻唑-6-甲酸乙酯1w(150mg，0.53mmol)、2-三丁基甲锡烷基噻唑9p(0.25mL，0.79mmol)和Pd(PPh3)4(30mg，0.03mmol)在二烷(2mL)中的混合物在130℃下微波加热30分钟。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，10％EtOAc/庚烷)浓缩，获得9q(130mg)。
M.2-(噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，9r。将2-苯基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯9q(130mg，0.45mmol)与LiOH(43mg，1.8mmol)在THF(4mL)和H2O(2mL)中搅拌6小时。将1N HCl水溶液添加至该混合物以调节pH至3至4。将所得的混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得9r(110mg)。
依照上面针对实例9g所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例9h
N.2-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯，9u。将1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯9s(100mg，0.44mmol)，2-溴嘧啶9t(77mn，0.48mmol)和Et3N(0.13mL，0.92mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物进行后处理，获得粗制9v(187mg)。
M.2-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-羧酸，9v。将化合物9u(187mg，0.44mmol)与3N NaOH水溶液(0.25mL mg，0.75mmol)在THF(6mL)中回流过夜。向该混合物添加浓HCl溶液以调节pH至3至4。浓缩所得的混合物，获得作为三盐酸盐的9v(350mg)。
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例9i
N.3-氨基-2-苯甲酰基氨基-苯甲酸甲酯，9y：向500mg(3.0mmol)2，3-二氨基苯甲酸甲酯9w和730mg(6.0mmol)苯甲酸9x在8mLCH2Cl2中的溶液添加620mg(3.0mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)和4mg(0.033mmol)DMAP。将该反应物搅拌过夜并将固体滤出。将固体用快速柱层析(硅胶，10-30％梯度的庚烷中的EtOAc)纯化，获得220mg(27％)3-氨基-2-苯甲酰基氨基-苯甲酸甲酯，9y。MS m/z(M+H+)271.2
O。2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，9z。将810mg(3.0mmol)3-氨基-2-苯甲酰基氨基-苯甲酸甲酯9y在15ml乙酸中的溶液加热至125℃ 1.5小时。将该反应物冷却并倾注于冰/水中。将水层用NaHCO3变得碱性并且用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并蒸发，获得540mg(71％)2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，9z。MS m/z(M+H+)253.2
P.苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，9aa。将540mg(2.1mmol)2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯9z和3mL(9mmol)3N NaOH水溶液的混合物在8mL的THF中回流过夜。冷却后，将混合物倾注于冰水中并且用浓HCl酸化。将所得的固体过滤并干燥，获得440mg(86％)苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，9aa。MS m/z(M+H+)238.9。
依照上面针对实例9i所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例9j
Q.2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯，9dd。将1.0g(4.9mmol)2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯9bb、1.03g(7.4mmol)4-氟苯甲酸9cc在10mLDMF和2.9mL(20.6mmol)TEA中的溶液置于烧瓶中并搅拌10分钟。添加HATU(7.4mmol，2.8g)，将反应物搅拌过夜。将反应混合物倾注于水中并用EtOAc萃取。将有机物用水和盐水洗涤，将溶剂蒸发，获得1.2g的粗产物2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯9dd，将其无需进一步纯化使用。MS m/z(M+H+)290.1。
R.2-(4-氟苯基)苯并[d]唑-4-甲酸甲酯，9ee。2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯9dd(7.4mmol，1.2g粗品)和1.3g(7.5mmol)对甲苯磺酸在10mL二甲苯中回流过夜。冷却后，加入饱和的NaHCO3，将所得的混合物用EtOAc萃取。将有机溶剂蒸发，获得1.1g(55％)2-(4-氟苯基)苯并[d]唑-4-甲酸甲酯，9ee。MS m/z(M+H+)272.0。
S.2-(4-氟苯基)苯并[d]唑-4-羧酸，9ff。将1.1g(4.0mmol)2-(4-氟苯基)苯并[d]唑-4-甲酸甲酯9ee和3.7mL 3N NaOH水溶液在10mL THF中的混合物回流过夜。冷却后，将反应混合物倾注于水中并用浓HCl酸化。将所得的固体过滤并干燥，获得830mg(79％)2-(4-氟苯基)苯并[d]唑-4-羧酸，9ff。MS m/z(M+H+)258.1。
依照上面针对实例9j所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例10
A.6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，10b。在室温下向CH2Cl2(5mL)中的化合物10a(0.13g，0.53mmol)添加(COCl)2(0.051mL，0.58mmol)，接着滴入2滴DMF。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物浓缩，获得化合物10b，将其用于下一反应而无需进一步纯化。
B.1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)哌嗪。在0℃下向化合物5e(60mg，0.24mmol)和Et3N(0.08mL，0.58mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液添加化合物10b(0.53mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。用4.5小时使该反应物缓慢升至室温，用CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。用快速柱层析(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化，获得化合物323。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.15(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝3Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(d，J＝3Hz，1H)，4.60(m，2H)，4.45(m，2H)，4.30(m，1H)，4.16(m，1H)，3.95-3.89(m，2H)，3.35(m，1H)，2.55(bs，4H)。MS m/z(M+H+)481。
依照上面针对实例10所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例10a
C.3-氯-5-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，10d和3-氯-6-三氟甲基-7-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，10e。将3-氟-4-(三氟甲基)-肉桂酸10c(1.5g，6.4mmol)、SOCl2(2.33mL，32mmol)、DMF(0.05mL，0.64mmol)和吡啶(0.05mL，0.64mmol)在氯苯(5mL)中的混合物加热至回流24小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将所得的残余物溶解于MeOH(50mL)中并在室温下搅拌16小时。将溶液浓缩，用CH2Cl2稀释并用H2O洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。用庚烷重结晶，随后用快速柱层析(硅胶，2％EtOAc/庚烷)纯化，获得10d(580mg)和10e(380mg)。
D.3-氯-5-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10f。将3-氯-5-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯10d(180mg，0.58mmol)与LiOH(55mg，2.3mmol)在THF(5mL)和H2O(2.5mL)中搅拌4小时。将1N HCl水溶液添加至该混合物以调节pH至3至4。将所得的混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得10f(150mg)。
E.3-氯-6-三氟甲基-7-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10g。依照上面针对步骤D所述的程序由10e制备化合物10g。
按照如上实例10所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法来制备本发明的下列化合物：
实例10b
F.3-氯-5-三氟甲基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10h和3-氯-6-氟-7-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10i。根据实例10a，用4-氟-3-(三氟甲基)-肉桂酸替代10c制备化合物10h和10i，并且作为大约2∶1的混合物获得。
G.3-氯-5-三氟甲基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，10j和3-氯-6-氟-7-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，10k。根据实例10a由10h和10i制备化合物10j和10k，并作为大约2∶1的混合物获得。
H.1-(1-{[3-氯-6-氟-5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物901和1-(1-{[3-氯-6-氟-7-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物902。根据实例10，从5e二盐酸盐(0.31mmol，150mg)、10j和10k(0.24mmol，76mg)以及Et3N(1.44mol，0.2mL)在7mL CH2Cl2中的混合物制备化合物901和化合物902。进行后处理并用快速柱层析(硅胶，2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到50mg(39％)化合物901，接着得到18mg(14％)化合物902。化合物901：MS m/z(M+H+)533。化合物902：MS m/z(M+H+)533。
依照上面针对实例10b所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例11
A.1-{4-[1-(6-溴-3-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮，11b。在0℃下向化合物1g(0.19g，0.61mmol)和Et3N(0.51mL，3.67mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液添加化合物11a(以类似于实例10的化合物10b的方法制备)(0.69mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。用18小时，将反应混合物缓慢升至室温。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化，获得化合物11b(0.3g)。
B.(6-溴-3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-(3-哌嗪-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，11c。在室温下将化合物11b(0.3g，0.59mmol)在Et3N(1mL)和MeOH(9mL)中的溶液搅拌3天。然后将其浓缩而获得化合物11c，将该化合物用于下一反应而无需进一步纯化。
C.1-{1-[(6-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物326。在室温下向化合物11c(0.2mmol)、化合物5c(31mg，0.24mmol)和Et3N(0.08mL，0.58mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物添加HATU(91mg，0.24mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用二***稀释，用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化，获得化合物326(57mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.98(s，1H)，7.88(d，J＝3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(d，J＝3Hz，1H)，4.53(bs，1H)，4.44(bs，1H)，4.30(bs，2H)，4.21(bs，1H)，4.13(bs，1H)，3.89(bs，1H)，3.84(bs，1H)，3.31(m，1H)，2.60-2.40(m，4H)。MS m/z(M+H+)525/527/529。
依照上面针对实例11所述的程序，替换合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例12
1-{1-[(5-苯基萘-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物338。将化合物313(48mg，0.1mmol)、化合物12a(24mg，0.2mmol)、K2CO3(27mg，0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4mg，0.005mmol)在EtOH(1mL)和H2O(0.2mL)中的混合物在130℃下微波加热30分钟。在室温下冷却反应混合物，用CH2Cl2稀释并用H2O冲洗。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化，获得化合物338(28mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(t，J＝9.6Hz，2H)，7.88(d，J＝3Hz，1H)，7.66-7.43(m，9H)，4.52(bs，1H)，4.50-4.20(m，4H)，4.16(m，1H)，3.88(bs，1H)，3.83(bs，1H)，3.28(m，1H)，2.60-2.40(m，4H)。MS m/z(M+H+)483。
依照上面针对实例12所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例13
1-{1-[(3-氯-6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物343。以类似于实例12的化合物338的方式，使用1当量的化合物12a，以及用化合物326替代化合物313来制备该标题化合物。将反应物在120℃下微波加热20分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝3Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.41(m，1H)，4.54(bs，1H)，4.46(bs，1H)，4.33(m，2H)，4.25(m，1H)，4.14(m，1H)，3.89(bs，1H)，3.84(bs，1H)，3.32(m，1H)，2.50(m，4H)。MSm/z(M+H+)523。
依照上面针对实例13所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例14
1-(苯基羰基)-4-{1-[(5-苯基噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪，化合物346。将化合物322(40mg)、化合物12a(16mg)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8mg)和Na2CO3(19mg)在二烷(0.8mL)/水(0.2mL)混合物中的混合物置于加盖的小瓶中，并在80℃下加热4小时。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。减压浓缩有机层，通过快速柱层析(硅胶，5％MeOH/EtOAc)纯化而获得化合物346(17mg)。MS m/z(M+H+)432.6。
依照上面针对实例14所述的程序，替换合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例14a
依照上面针对实例14所述的程序，用实例5的化合物682替代化合物322，并且替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例14b
依照上面针对实例14所述的程序，用实例5的化合物792替代化合物322，并且替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例14c
依照上面针对实例14所述的程序，用实例5的化合物864替代化合物322，并且替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例14d
依照上面针对实例14所述的程序，用实例5的化合物315替代化合物322，并且替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例15
1-(苯基羰基)-4-(1-{[5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)哌嗪，化合物348。向化合物322(100mg)、化合物15a(0.46mmol，0.05mL)、CuI(4.4mg)和Pd(PPh3)2Cl2(16mg)在THF(1mL)中的溶液添加TEA(0.25mL)，并将混合物在40℃下加热1小时。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机溶液浓缩并通过快速柱层析(硅胶，5％MeOH/EtOAc)纯化，获得化合物348(75mg)。MS m/z(M+H+)456.6.
实例16
1-(苯基羰基)-4-(1-{[5-(2-苯乙基)噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)哌嗪，化合物349。向化合物348(30mg)在EtOH(20mL)中的溶液添加10％Pd/C(10mg)，并将混合物进行1.5小时的氢化(45psi H2)。将反应混合物过滤，减压浓缩滤液而获得化合物349(30mg)。MS m/z(M+H+)460.6.
实例17
A.6-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，17a。在室温下向化合物319(500mg)在CH2Cl2(6mL)中的溶液添加TFA(4mL)。将该混合物搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释，并用2N NaOH水溶液将其变为碱性。将有机层用水和盐水洗涤，用无水K2CO3干燥，过滤并浓缩而获得化合物17a，将其无需进一步纯化而使用。
B.2-(环己基羰基)-6-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，化合物350。将化合物17a(31mg，0.03mL)、HATU(100mg)和TEA(0.11mL)在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。将该反应物用DCM和水稀释。将有机溶液浓缩并通过快速柱层析(硅胶，8％MeOH/EtOAc)纯化，获得化合物350(65mg)。1HNMR(CDCl3)：δ7.47-7.39(m，7H)，7.17(d，J＝0.02，1H)，4.74(s，1.2H)，4.48(s，0.8H)，4.25(m，2H)，4.10(m，2H)，3.92-3.71(m，4H)，3.43(m，2H)，3.19(m，1H)，2.93(m，1.2H)，2.86(m，0.8H)，2.55(m，1H)，2.42-2.24(m，4H)，1.83-1.57(m，8H)，1.26(m，2H)。MS m/z(M+H+)515.7。
依照上面针对实例17所述的程序，替换合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例17a
D.6-{3-[4-(噻唑-2-羰基)-哌嗪-1-基]-氮杂环丁烷-1-羰基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯，17c。向化合物5e(651mg，2mmol)、3，4-二氢-1H-异喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁酯17b(555mg，2mmol)和EDC(466mg，3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液添加Et3N(0.84mL，6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在用1N HCI水溶液酸化水层至pH～6后，将混合物用CH2Cl2和H2O萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，2％MeOH/EtOAc)纯化残余物，获得17c(826mg)。MS m/z(M+H+)512.1。
依照上面针对实例17a所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例17a所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例17b
E.6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，化合物916。在室温下向化合物17c(826mg，1.61mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌18小时。用1N NaOH水溶液碱化水层至pH～8后，将混合物用CH2Cl2和H2O萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，2％MeOH/EtOAc)纯化残余物，获得化合物916(675mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝3.3Hz，1H)，7.55(d，J＝3.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.37(d，J＝8.03Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，4.54(br.s.，1H)，4.44(br.s.，1H)，4.01-4.35(m，6H)，3.75-3.95(m，2H)，3.12-3.31(m，2H)，2.85(t，J＝5.8Hz，1H)，2.49(br.s.，4H)。MS m/z(M+H+)412.0。
依照上面针对实例17b所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
实例18
2-苄基-6-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，化合物355。向化合物17a(100mg)和K2CO3(69mg)在MeCN中的悬浮液添加化合物18a(0.0353mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩反应并将残余物用EtOAc和水稀释。将有机物浓缩并通过快速柱层析(硅胶，8％MeOH/EtOAc)纯化，获得化合物355(85mg)。MS m/z(M+H+)495.6。
实例19
N-叔丁基-6-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺，化合物356。在0℃下向化合物17a(75mg)在DCM(1mL)中的溶液逐滴添加化合物19a(0.026mL)。30分钟后，在0℃下将反应混合物用DCM和水淬灭。浓缩有机物并通过快速柱层析(硅胶，5％MeOH/EtOAc)纯化，得到化合物356(60mg)。MS m/z(M+H+)504.7。
实例20
A.6-({3-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，20b。向化合物1g(308mg，1mmol)、化合物20a(177mg，1mmol)和Et3N(0.42mL，3mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加HATU(570mg，1.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将所得的混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，2％MeOH/EtOAc+0.5％Et3N)纯化获得化合物20b(279mg)。LC/MS m/z(M+H+)397.0。
B.6-([3-哌嗪-1-基]-氮杂环丁烷-1-基)羰基-1，2，3，4-四氢喹啉，20c。向化合物20b(529mg，1.33mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加K2CO3(368mg，2.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。过滤并减压浓缩所得混合物，将所得残余物在CH2Cl2和H2O之间分配。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得化合物20c(370mg)。LC/MS m/z(M+H+)301.0。
C.6-(3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]-氮杂环丁烷-1-基)羰基-1，2，3，4-四氢喹啉，化合物357。向化合物20c(370mg，1.23mmol)、化合物5c(160mg，1.24mmol)和Et3N(0.51mL，3.69mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加HATU(703mg，1.85mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将所得的混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，2％MeOH/EtOAc+0.5％Et3N)纯化残余物获得化合物357(483mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝3.0Hz，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.33(s，1H)，7.24-7.30(m，1H)，6.39(d，J＝8.1Hz，1H)，3.97-4.66(m，6H)，3.86(d，J＝18.4Hz，2H)，3.35(t，J＝5.4Hz，2H)，3.16-3.26(m，1H)，2.77(t，J＝6.2Hz，2H)，2.39-2.59(m，4H)，1.94(dt，J＝11.8，6.1Hz，2H)；LC/MS m/z(M+H+)412.0。
实例21
6-(3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]-氮杂环丁烷-1-基)羰基1-[3-(三氟甲基)苯基]羰基-1，2，3，4-四氢喹啉，化合物358。在0℃下向化合物357(30mg，0.073mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加化合物1f(0.013mL，0.088mmol)，然后添加Et3N(0.03mL，0.22mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌2小时。将所得的混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，2％MeOH/EtOAc+0.5％Et3N)纯化残余物获得化合物358(42mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝3.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.41-7.49(m，1H)，7.12(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，4.35-4.59(m，2H)，4.18-4.26(m，2H)，4.01-4.16(m，2H)，3.75-3.95(m，4H)，3.17-3.26(m，1H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，2.37-2.57(m，4H)，2.02-2.12(m，2H)；LC/MS m/z(M+H+)584.0。
依照上面针对实例21所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例22
1-(苯磺酰基)-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，化合物366。向化合物357(60mg，0.015mmol)在吡啶(1mL)中的溶液添加化合物22a(0.023mL，0.017mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将所得的混合物减压浓缩并通过快速柱层析(硅胶，2％MeOH/EtOAc+0.5％Et3N)纯化，获得化合物366(66mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，J＝3.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.36-7.47(m，4H)，4.03-4.61(m，6H)，3.78-3.93(m，4H)，3.20-3.30(m，1H)，2.41-2.58(m，6H)，1.63-1.71(m，2H)；LC/MSm/z(M+H+)552.0。
依照上面针对实例22所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例23
1-苄基-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，化合物370。向化合物357(30mg，0.0073mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液添加化合物18a(O.01mL，0.0088mmol)，然后添加K2CO3(20mg，0.015mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将所得的混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。将有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，1％MeOH/EtOAc+0.5％Et3N)纯化残余物获得化合物370(14mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝3.3Hz，1H)，7.54(d，J＝3.0Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.19-7.30(m，4H)，6.44(d，J＝8.6Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.97-4.52(m，6H)，3.77-3.96(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，3.15-3.24(m，1H)，2.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.38-2.59(m，4H)，1.98-2.05(m，2H)；LC/MS m/z(M+H+)502.2。
依照上面针对实例23所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例23a
2-苄基-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，化合物680。将化合物916(50mg，0.121mmol)和苯甲醛23a(0.014mL，0.134mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(38.6mg，0.182mmol)并将混合物搅拌过夜。将所得的混合物与CH2Cl2和H2O合并，将水层的pH用1N NaOH水溶液调节至pH～8。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，2％MeOH/EtOAc)纯化残余物获得化合物680(38.6mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，J＝3.2Hz，1H)，7.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.32-7.44(m，6H)，7.3(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，4.33-4.63(m，2H)，3.99-4.34(m，4H)，3.75-3.98(m，2H)，3.70(s，2H)，3.65(s，2H)，3.16-3.30(m，1H)，2.93(t，J＝5.7Hz，2H)，2.76(t，J＝5.7Hz，2H)，2.37-2.60(m，4H)。MSm/z(M+H+)502.0。
依照上面针对实例23a所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例24
1-苯基-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，化合物372。向干燥的Schlenk试管添加化合物11(30mg，0.0073mmol)、乙酸钯(II)(1mg，0.00037mmol)、BINAP(3mg，0.00044mmol)和KOtBu (12mg，0.01mmol)的混合物。将装备有特氟隆内衬隔膜的试管排空，并充满氩气。通过注射器向该反应混合物添加溴苯(14mg，0.0088mmol)和甲苯(0.8mL)。将反应混合物在110℃下加热21小时。将所得的混合物用CH2Cl2稀释，依序用饱和的NH4Cl(aq)和H2O洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(硅胶，2％MeOH/EtOAc+0.5％Et3N)纯化残余物，获得化合物372(1.3mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝3.3Hz，1H)，7.55(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.14-7.26(m，4H)，6.55(d，J＝8.6Hz，1H)，3.98-4.64(m，6H)，3.74-3.96(m，2H)，3.61-3.72(m，2H)，3.16-3.27(m，1H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，2.37-2.61(m，4H)，2.05-2.13(m，2H)；LC/MS m/z(M+H+)488.0。
依照上面针对实例24所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例25
A.1-乙酰基-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯，25b。向化合物25a(100mg，0.37mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加乙酰氯(0.1mL)和吡啶(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将所得的混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得粗制化合物25b(116mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。LC/MS m/z 312.0(M+H+)，314.0(M+2H+)。
B.1-乙酰基-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸，25c。向化合物25b(116mg，0.37mmol)在THF/MeOH/H2O(2/2/2mL)中的溶液添加LiOH(62mg，1.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩所得的混合物，在CH2Cl2和H2O之间分配，并通过添加2N HCl(aq)将水相变为pH 5。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得粗制化合物25c，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。LC/MS m/z 298.0(M+H+)，300.0(M+2H+)。
C.1-乙酰基-6-溴-2-({3-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，25d。向化合物1g(228mg，0.74mmol)、化合物25c(22mg，0.74mmol)和Et3N(0.3mL，2.22mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液添加HATU(338mg，0.89mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将所得的混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，2％MeOH/EtOAc+0.5％Et3N)纯化残余物，获得化合物25d(265mg)。LC/MS m/z(M+H+)，517.0(M+2H+)，519.0。
D.1-乙酰基-6-溴-2-({3-[哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，25e。向化合物25d(261mg，0.505mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加K2CO3(140mg，1.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。过滤所得混合物，将滤液减压浓缩，将所得残余物在CH2Cl2和H2O之间分配。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得化合物25e(158mg)。LC/MS m/z(M+H+)421.0，(M+2H+)423.0。
E.1-乙酰基-6-溴-2-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，化合物376。以类似于化合物357的方式，用化合物25e替代化合物20c，制备该标题化合物。LC/MS m/z(M+H+)532.0，(M+2H+)534.0。
依照上面针对实例25所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例26
A.3-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，4b。向化合物2a(5g)和化合物4a(6.75g)在1，2二氯乙烷(50mL)中的溶液添加AcOH(1.0mL)和分子筛。将所得的混合物搅拌2小时，此时分三份加入NaBH(OAc)3(11g)。将混合物搅拌18小时，倾注于2N KOH(水溶液，50mL)中，然后用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化而获得化合物4b(11.6g)。
B.3-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷，盐酸盐2c。向化合物4b(5.1g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液添加TFA(10mL)。将所得的混合物在室温下搅拌4小时。减压移除溶剂。将所得的残余物溶解于CH2Cl2(5mL)，向其中加入二烷(3.67mL)中的4M HCl。通过过滤收集所得的固体，用***洗涤，减压干燥而获得作为其盐酸盐的化合物2c(4.0g)。
C.4-乙酰氧基苯甲酰氯，26b。在0℃下向化合物26a(200mg，1.11mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加草酰氯(97μL，1.11mmol)，随后加入2滴DMF。将所得的混合物在0℃下搅拌3小时，然后升至室温18小时。减压移除溶剂，将粗制残余物化合物26b减压干燥2小时，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
D.乙酸4-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)苯基酯(26c)。向化合物2c(373mg，1.33mmol)的盐酸盐、Et3N(0.5mL)和CH2Cl2(5mL)的混合物添加化合物26b在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌4小时。减压移除溶剂，将残余物溶解于CH2Cl2(1mL)，然后通过快速柱层析(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)纯化而获得化合物26c(442mg)。
E.4-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)苯酚，26d。将化合物26c(420mg，1.03mmol)和LiOH(100mg，4.0mmol)在THF/MeOH/H2O(2/2/2mL)溶剂混合物中的混合物在室温下搅拌4小时，此时通过加入2N HCl(aq)将其变为pH 5。将混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物(粗制化合物26d)减压干燥18小时，将其用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
F.1-[1-({4-[(3，4-二氯苄基)氧基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物379。将化合物26d(70mg，0.191mmol)、K2CO3(53mg，0.382mmol)、化合物26e(68mg，0.287mmol)和DMF(3mL)的混合物在室温下搅拌18小时。将水添加至该反应混合物中，用EtOAc(3X)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速柱层析纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物379(83mg)。1H NMR(CDCl3)：δ7.59-7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.455(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.44(m，5H)，7.23-7.28(m，2H)，6.955(d，J＝8.84Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.31(br.s.，1H)，4.11-4.27(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，3.91(br.s.，1H)，3.64-3.82(m，1H)，3.48(br.s.，2H)，3.18-3.27(m，1H)，2.42(br.s.，4H)。MS m/z(M+H+)524.0。
依照上面针对实例26所述的程序，替换合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例27
A.4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯甲酸甲酯，27c。将化合物27a(500mg，2.7mmol)、化合物27b(0.53mL，4.03mmol)和K2CO3(745mg，5.4mmol)在DMF中的混合物在室温下搅拌18小时。将水添加至该反应混合物中，用EtOAc(3X)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物通过硅胶快速柱层析，用30％EtOAc/己烷洗脱进行纯化而获得化合物27c(662mg)。
B.4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯甲酸，27d。将化合物27c(662mg，2.0mmol)和LiOH(192mg，8mmol)在THF/MeOH/H2O(3/3/3mL)的溶剂混合物中的混合物在室温下搅拌4小时，然后用H2O中的15％柠檬酸酸化。将混合物用EtOAc(3X)萃取，并将合并的萃取物依序用水和盐水洗涤。将萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的粗制化合物3b减压干燥18小时，将其用于接下来的反应中而无需进一步纯化。
C.4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯甲酰氯，27e。在0℃下向化合物27d(67mg，0.33mmol)在THF(2mL)中的溶液滴加草酰氯(43μL，0.50mmol)，随后加入2滴DMF。将所得的混合物在0℃下搅拌3小时，然后用18小时将其升温至室温。减压移除溶剂。将所得的残余物即粗制化合物27e减压干燥2小时，将其用于接下来的步骤中而无需进一步纯化。
D.1-[1-({3-氯-4-[(3-氯苄基)氧基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物397。向化合物2c(84mg，0.30mmol)、Et3N(0.5mL)和CH2Cl2(2.5mL)的混合物添加化合物27e在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂。将所得的残余物溶解于CH2Cl2(1mL)中，上样于硅胶柱上，通过快速柱层析，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化而获得化合物397(32mg)。1H NMR(CDCl3)：δ7.695(d，1H，J＝2.0Hz)，7.515(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.6Hz)，7.44(s，1H)，7.38-7.43(m，5H)，7.30-7.35(m，3H)，6.91-6.97(d，1H，J＝8.6Hz)，5.15(s，2H)，4.26-4.37(m，1H)，4.15-4.26(m，2H)，3.84-3.98(m，1H)，3.68-3.82(m，1H)，3.48(br.s.，2H)，3.18-3.29(m，1H)，2.56-2.16(m，4H)。MS m/z(M+H+)524.0。
依照上面针对实例27所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例27a
E.4-((5-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，27b。将DIAD(2.35mmol，0.45mL)添加至4-羟基苯甲酸甲酯29a(2.35mmol，358mg)、(5-氯吡啶-3-基)甲醇27a(1.57mmol，225mg)和Ph3P(2.35mmol，616mg)在8mL THF中的冰***液。将该混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下过夜。加入水，并将粗产物通过快速柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化而获得300mg(68％)的27b。
F.4-((5-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯甲酸，27c。化合物27b(1.22mmol，340mg)与3mL THF、3mL MeOH和3mL水中的LiOH(4.9mmol，118mg)合并。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后与15％柠檬酸水溶液合并，用EtOAc萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩而获得288mg的27c。
依照上面针对实例1或实例27所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例27b
依照上面针对实例1c所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例28
A.4-(3-氯苄基硫烷基)苯甲酸甲酯，28b。使用实例27中所述的方法，在程序A中用化合物28a替代化合物27a来制备标题化合物28c。
B.4-(3-氯苄基硫烷基)苯甲酸，28c。使用实例27中所述的方法，在程序B中用化合物28b替代化合物27c来制备标题化合物28c。
C.4-(3-氯苄基硫烷基)苯甲酰氯，28d。使用描述于实例27中的方法，在程序C中用化合物28c替代化合物27d制备标题化合物28d。
D.1-[1-({4-[(3-氯苄基)硫烷基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物410。使用实例27中所述的方法，在程序D中用化合物28d替代化合物27e，制备该标题化合物410。1H NMR(CDCl3)：δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37-7.44(m，5H)，7.24-7.29(m，3H)，7.18-7.24(m，3H)，4.18-4.33(m，2H)，4.09-4.17(m，3H)，4.01-4.08(m，1H)，3.92(br.S，1H)，3.74(br.s.，1H)，3.35-3.63(m，2H)，3.17-3.29(m，1H)，2.20-2.50(m，4H)；MS m/z(M+H+)506.0。
依照上面针对实例28所述的程序，替换合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法来制备本发明的下列化合物：
实例28a
依照上面针对实例1c所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例29
A.4-(3-三氟甲基-苯氧基)苯甲酸甲酯，29c。向化合物29a(400mg，2.63mmol)和化合物29b(1.0g，5.26mmol)在CH2Cl2(24mL)中的溶液添加Cu(OAc)2(714mg，3.94mmol)、分子筛(400mg，粉末，活化的)、吡啶(2mL)和Et3N(2mL)。将所得的反应混合物在室温下搅拌2天。将水加入该混合物中，将该混合物过滤。将滤液用EtOAc(3X)萃取，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱层析，用20％EtOAc/己烷洗脱进行纯化而获得化合物29c(470mg)。
B.4-(3-三氟甲基-苯氧基)苯甲酸(29d)。将化合物29c(577mg，1.95mmol)和LiOH(187mg，7.80mmol)在THF/MeOH/H2O(4/4/4mL)中的混合物搅拌4小时。加入15％柠檬酸溶液(20mL)，然后将该混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余化合物29d减压干燥18小时，将其无需纯化而使用。
C.4-(3-三氟甲基-苯氧基)苯甲酰氯，29e。在0℃下，向化合物29d(100mg，0.35mmol)在THF(2mL)中的溶液滴加草酰氯(46μL，0.53mmol)，随后加入2滴DMF。将所得的混合物在0℃下搅拌3小时，然后升至室温过夜。减压移除溶剂并将残余物即化合物29e减压干燥2小时，然后将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
D.1-(苯基羰基)-4-[1-({4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪，化合物419。向化合物2c(80mg，0.32mmol)、Et3N(0.5mL)和CH2Cl2(2.5mL)的混合物添加化合物29e在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌4小时。减压移除溶剂，将所得的残余物溶解于CH2Cl2(1mL)中，直接上样于硅胶柱上，通过硅胶快速柱层析用5％MeOH/CH2Cl2纯化，获得化合物419(53mg)。1H NMR(CDCl3)：δ7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45-7.53(m，1H)，7.41(br.s.，6H)，7.25-7.34(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，2H)，4.17-4.38(m，3H)，4.11(br.s.，1H)，3.92(br.s.，1H)，3.78(br.s.，1H)，3.49(br.s，2H)，3.19-3.32(m，1H)，2.45(br.s.，4H)。MSm/z(M+H+)510.0。
依照上面针对实例29所述的程序，替换合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例29a
依照上面针对实例1c所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例30
A.4-(3-氯-苯硫基)苯甲酸甲酯(30c)。将化合物30a(400mg，1.86mmol)、化合物30b(321mg，2.23mmol)、Pd(PPh3)4(215mg，0.186mmol)、KOtBu(2.23mL，2.23mmol，THF中的1M溶液)和THF(3.5mL)的混合物在130℃微波加热2小时，然后倾注于水中(50mL)。将混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱层析，用5％EtOAc/己烷洗脱进行纯化而获得化合物30c(220mg)。
B.4-(3-氯-苯硫基)苯甲酸(30d)。将化合物30c(320mg，1.15mmol)、LiOH(110mg，4.59mmol)在THF/MeOH/H2O(3/3/3mL)中的混合物搅拌4小时。加入15％柠檬酸水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，过滤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将所得的残余物(化合物30d，290mg)减压干燥18小时，将其无需进一步纯化而使用。
C.4-(1-{[4-(3-氯-苯基硫烷基)苯基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基)-哌嗪，化合物427。将化合物30d(60mg，0.23mmol)、化合物2c(83mg，0.29mmol)和HATU(129mg，0.34mmol)在Et3N和DMF(1mL/3mL)中的混合物搅拌18小时，然后倾注于水中(10mL)。然后将混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2X)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物在硅胶上，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化而获得化合物427(33mg)。MS m/z(M+H+)492.1。
依照上面针对实例30所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例30a
依照上面针对实例1c所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例31
A.4-(3-氯-苯磺酰基)苯甲酸甲酯(31a)。在0℃下向化合物30c(200mg，0.72mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加mCPBA(320mg，1.43mmol)。2小时后，将混合物倾注于2N KOH溶液(20mL)中并用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶上的快速柱层析，用5％EtOAc/己烷洗脱进行纯化而获得化合物31a(138mg)。
B.4-(3-氯-苯磺酰基)苯甲酸(31b)。将化合物31a(138mg，0.44mmol)和LiOH(42mg，1.77mmol)在THF/MeOH/H2O(2/2/2mL)中的混合物搅拌4小时。加入15％柠檬酸溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物即化合物31b(130mg)减压干燥18小时，将其无需进一步纯化而使用。
C.1-[1-({4-[(3-氯苯基)磺酰基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物433。将化合物31b(40mg，0.14mmol)、化合物2c(49mg，0.18mmol)和HATU(80mg，0.20mmol)在Et3N(1mL)和DMF(2mL)中的混合物搅拌18小时，然后倾注于水中(10mL)。然后将混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2X)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶上的快速柱层析，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化而获得化合物428(29mg)。MS m/z(M+H+)524.1。
依照上面针对实例31所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例31a
依照上面针对实例31所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例31所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例31b
D.10-氧代吩噻-2-羧酸，31d。将吩噻-2-羧酸31c(0.41mmol，100mg)和过硼酸钠四水合物(0.82mmol，126mg)在3mL HOAc中的混合物在室温下搅拌6天。TLC指示90％转化成31d。加入水，将所得的沉淀过滤并干燥，获得65mg 31d，90％纯度。
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例31c
依照上面针对实例1c所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例32
(3S)-3-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，化合物434。在0℃下向化合物26d(100mg，0.273mmol)和(R)-N-Boc-3-羟基脯氨酸在THF中的溶液添加DIAD。将所得反应混合物搅拌18小时。用水稀释并用EtOAc(3X)萃取之后，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物通过硅胶上的快速柱层析使用5％MeOH/CH2Cl2进行纯化，获得化合物434(95mg)。1H NMR(CDCl3)：δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37-7.44(m，5H)，7.24-7.29(m，3H)，7.18-7.24(m，3H)，4.18-4.33(m，2H)，4.09-4.17(m，3H)，4.01-4.08(m，1H)，3.92(br.S，1H)，3.74(br.s.，1H)，3.35-3.63(m，2H)，3.17-3.29(m，1H)，2.20-2.50(m，4H)；MS m/z(M+H+)506.0。
依照上面针对实例32所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例33
A.(3S)-3-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)苯氧基]吡咯烷，33a。向化合物434(87.7mg，0.164mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)。将所得的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩而获得化合物33a，将其无需进一步纯化使用。
B.(3S)-N，N-二甲基-3-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)苯氧基]吡咯烷-1-磺酰胺，化合物439。将33a(0.164mmol)和Et3N(0.5mL)在CH2Cl2(2mL)中的溶液用N，N-二甲基氨磺酰氯(26uL，0.246mmol)在室温下处理。将所得的混合物搅拌3小时，减压移除溶剂。将所得的残余物直接上样至硅胶柱上，通过硅胶快速柱层析，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，获得化合物439(51.5mg)。1H NMR(CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.21Hz，2H)，7.36-7.46(m，5H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，4.98(m，1H)，4.31(br.s.，1H)，4.11-4.26(m，2H)，4.05(br.s.，1H)，3.87-3.96(m，1H)，3.84(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，3.66(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，3.39-3.58(m，4H)，3.21-3.26(m，1H)，2.82(s，6H)，2.42(br.s.，4H)，2.19-2.29(m，2H)；MS m/z(M+H+)542.0。
依照上面针对实例33所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例34
A.3-(2-碘-4-甲氧基羰基-苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，34b。在0℃下向化合物34a(500mg，1.8mmol)、化合物32a(504mg，2.7mmol)和PPh3(707mg，2.7mmol)在THF(10mL)中的溶液添加DIAD(0.52mL，2.7mmol)。在0℃下将所得的混合物搅拌1小时，然后升至室温并搅拌18小时。将混合物倾注于水中并用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱层析，用50％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，获得化合物34b(704mg)。
B.3-碘-4-[1-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯，34d。在室温下向化合物34b(210mg，0.47mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液添加TFA(1.5mL)。将所得的混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂。将所得的残余物减压干燥2小时。向残余物添加CH2Cl2(3mL)和Et3N(1mL)，随后加入化合物34c(77μL，0.7mmol)。将所得的混合物搅拌2小时，然后倾注于水中(50mL)并用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱层析，用80％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，获得化合物34d(180mg)。
C.3-碘-4-[1-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲酸，34e。将化合物34d(180mg，0.41mmol)、LiOH(39mg，1.62mmol)、THF(3mL)、MeOH(3mL)和H2O(3mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用15％柠檬酸水溶液酸化并用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物减压干燥2小时，获得化合物34e(166mg)。
D.3-碘-4-[1-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲酰氯，34f。在0℃下向化合物34e(166mg，0.39mmol)在THF(4mL)中的溶液滴加草酰氯(43μL，0.50mmol)，随后加入2滴DMF。在0℃下将所得的混合物搅拌3小时，升至室温并搅拌18小时。减压移除溶剂。将所得的残余物化合物34f减压干燥2小时，将其用于接下来的步骤中而无需进一步纯化。
E.1-{1-[(3-碘-4-{[(3S)-1-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物450。向化合物2c(61mg，0.25mmol)、Et3N(0.5mL)和CH2Cl2(2.5mL)的混合物添加化合物34f在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(1mL)中，直接上样于硅胶柱上，通过快速柱层析，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行，获得化合物451(56mg)。1H NMR(CDCl3)：δ8.06(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.34-7.48(m，5H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，5.01(br.s.，1H)，3.66-4.36(m，8H)，3.28-3.64(m，8H)，3.12-3.27(m，1H)，2.05-2.56(m，6H)，1.55-1.97(m，4H)。
依照上面针对实例34所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例35
A.4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯，35c。向化合物35a(300mg，1.31mmol)和K2CO3(400mg，2.88mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加化合物35b(251mg，2.0mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倾注于水(50mL)中并用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用NaSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物通过硅胶快速柱层析，用20％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，获得化合物35c(340mg)。
B.4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸，35d。将化合物35c(340mg，1.18mmol)和LiOH(114mg，4.74mmol)在THF/MeOH/H2O(3/3/3mL)中的混合物搅拌4小时。加入15％柠檬酸溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得的残余物化合物35d(230mg)减压干燥18小时，将其无需进一步纯化使用。
C.1-[1-({4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物453。将化合物35d(77mg，0.29mmol)、化合物5e(108mg，0.38mmol)和HATU(165mg，0.44mmol)在Et3N(1mL)和DMF(3mL)中的混合物搅拌18小时，然后倾注于水中(10mL)。然后将混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2X)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物通过快速柱层析，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，获得化合物453(67mg)。MS m/z(M+H+)497.1。1H NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.8(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.90-6.98(m，2H)，5.15(s，2H)，4.32-4.45(m，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，3.70-3.82(br.s，2H)，2.47(br.s.，4H)。
依照上面针对实例35所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例35a
依照上面针对实例35所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例35或实例1所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例35b
依照上面针对实例1c所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例36
1-(苯基羰基)-4-{1-[(2-吡咯烷-3-基苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪，化合物456。向化合物111(300mg，0.58mmol)在1，4-二烷(10mL)中的溶液添加6N HCl(3mL)。搅拌4小时后，将溶剂真空蒸发。使残余物在EtOAc和3N NaOH之间分配，将有机相分离并用MgSO4干燥。将混合物过滤，减压浓缩滤液，将残余物用反相HPLC纯化，获得化合物456(52.3mg)。LC/MS m/z(M+H+)419.36(C25H30N4O4的计算值：418.54)。
实例37
A.4-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，37b。将化合物37a(811mg，3.21mmol)一次性加至无水K2CO3(1.07g，7.9mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，然后减压移除MeOH至几乎干燥。将所得的白色浆料用CH2Cl2(40mL)研磨，滤过中等孔隙度的多孔玻璃漏斗。将固形物用另外的CH2Cl2洗涤，并将合并的滤液浓缩并减压干燥，获得化合物37a(733mg)的白色固体，为37a的盐酸盐的游离碱。
将该物质与化合物1e(1.07g，3.37mmol)在CH3CN(8mL)中悬浮。加入二异丙基乙胺(1.23mL，7.06mmol)并将该混合物在60℃下加热14小时。加入EtOAc(100mL)并将有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得粗制残余物(1.42g)的浅桔黄色泡沫。使用ISCOCombiFlash***(硅胶，10-50％EtOAc/己烷)通过中压液相色谱(MPLC)纯化该物质，获得化合物37b(979mg)的白色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(d，J＝8.1Hz，4H)，7.23-7.33(m，4H)，7.14-7.23(m，2H)，4.34(s，1H)，3.28-3.58(m，8H)，2.76-2.95(m，2H)，2.26-2.75(m，4H)，2.20(dt，J＝12.3，4.9Hz，1H)，1.44(s，9H)；LCMS m/z(M+H+)438.5，(M+Na+)460.5.
B.{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-哌嗪-2-基}甲醇，37c。将化合物37b(450mg，1.03mmol)溶解于CH2Cl2(6mL)和TFA(3mL)中，在20℃下搅拌2.5小时。将反应混合物减压浓缩至干燥，获得化合物37c的TFA盐的橙色泡沫。将化合物37c用于下一步骤而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)338.2。
C.{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-4-(苯基羰基)哌嗪-2-基}甲醇，37e。将化合物37c(1.03mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中并在冰水浴中冷却至0℃。加入10％Na2CO3水溶液(5mL)并滴加化合物37d(143μL，1.23mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中的溶液。将所得的混合物升温至20℃，然后快速搅拌62小时。向反应混合物中加入CH2Cl2(10mL)，用CH2Cl2(2×20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得化合物37e(465mg)的灰白色泡沫。将化合物37e用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(m，9H)，7.22-7.32(m，4H)，7.14-7.23(m，2H)，4.35(s，1H)，4.07(br.s，1H)，3.30-3.71(复杂峰，8H)，2.2-3.0(复杂峰，6H)；LCMS m/z(M+H+)442.2。
D.[1-氮杂环丁烷-3-基-4-(苯基羰基)哌嗪-2-基]甲醇，37f。将化合物37e(450mg，1.02mmol)添加至500mL Parr氢化瓶并溶解于纯EtOH(6mL)中。加入12N浓HCl溶液(95μL，1.14mmol)并将瓶用N2吹扫。加入10％Pd/C(264mg)并将混合物在60psi的H2下震摇14小时。加入额外量的10％Pd/C(430mg)，将混合物恢复至60psi的H2中并震摇5小时。将混合物滤过硅藻土垫，并将固体用MeOH彻底冲洗。将滤液减压浓缩至干燥，获得粗制化合物37f(428mg)的粘稠油状物，将其用于接下来的步骤中而无需进一步纯化。LC/MS m/z(M+H+)276.3。
E.[1-{1-[(4-苄基苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(苯基羰基)哌嗪-2-基]甲醇，化合物457。将化合物3a(142mg，0.67mmol)和HATU(256mg，0.67mmol)悬浮于CH2Cl2(1mL)和DMF(0.2mL)中。添加Et3N(195μL，1.4mmol)并将溶液在20℃下搅拌15分钟。将粗制的化合物37f(214mg，大约0.56mmol)溶解于1∶1CH2Cl2/DMF(3mL)并分批添加到化合物3a的溶液中，并将该混合物搅拌64小时。将有机溶液用EtOAc(50mL)稀释，并且依序用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，获得黄色油状物(310mg)。通过MPLC(4g SilicycleSiO2柱，15-80％丙酮/己烷)纯化该粗制油，获得化合物457(104mg)的白色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.53(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(br.s，5H)，7.11-7.37(m，7H)，4.26(m，5H)，4.00(s，2H)，3.71-3.89(m，1H)，3.54-3.71(m，3H)，3.25-3.54(m，3H)，2.92(br.s.，1H)，2.64(br.s.，1H)，2.41(br.s.，1H)；LCMS m/z(M+H+)470.5。
依照上面针对实例37所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例38
4，4，4-三氟-N-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)苯基]丁酰胺，化合物497。将化合物495(65mg，根据实例9制备)、4，4，4-三氟丁酸(30mg)、HATU(116mg)和TEA(0.12mL)在DCM(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用DCM和水稀释。正常进行后处理后，通过色谱处理获得化合物497(71mg)。MS m/z(M+H+)489.5。
依照上面针对实例38所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例39
A.N-(萘-2-基甲基)-4-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)苯胺，化合物495。将化合物496溶解于CH2Cl2和TFA中并在20℃下搅拌。将反应混合物减压浓缩至干燥，获得化合物495，将其用于接下来的步骤中而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)365。
B.N-(萘-2-基甲基)-4-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)苯胺，化合物491。将化合物495(100mg，0.27mmol)、化合物39a(75mg，0.48mmol)和AcOH(0.5mL)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物搅拌1小时，然后加入NaBH(OAc)3(136mg，0.64mmol)。将所得的混合物搅拌过夜，然后倾注于2N KOH水溶液(20mL)中并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速柱层析，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，获得33.2mg化合物491。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75-7.85(m，4H)，7.43-7.53(m，5H)，7.35-7.42(m，5H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，4.64(br.s.，1H)，4.51(s，2H)，4.27(br.s.，1H)，4.08-4.35(m，3H)，4.02(s，1H)，3.89(s，1H)，3.71(br.s.，1H)，3.34-3.55(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，2.13-2.49(m，3H)；MS m/z(M+H+)505.3。
依照上面针对实例39所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例40
1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-(1-{[(1RS，2RS)-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}环丙基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)哌嗪，化合物645(外消旋体，反式)。将三甲基碘化亚砜40a(1.15mmol，253mg)和氢化钠(矿物油中的60％分散体，1.1mmol，44mg)合并于3mL干DMSO中并在室温下搅拌20分钟。加入实例5中制备的化合物648，并将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加热至50℃过夜。冷却后，使混合物在EtOAc和水之间分配，将有机层分离并浓缩以获得粗产物，将该粗产物通过制备型反相色谱法纯化，获得9.1mg(2％)为单TFA盐的化合物645。MS m/z(M+H+)497.2。
依照上面针对实例40所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例41
有意留白。
实例42
A.4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，42b。向4-溴苯甲酸甲酯42a(9.3mmol，2.0g)、2mL THF和4-三氟甲基苄基氯化锌(0.5M的THF溶液，46.5mmol，93mL)的混合物通入氩气5分钟。加入Pd(dffp)Cl2·CH2Cl2(0.5mol，409mg)，将反应管封盖并在70℃下加热16小时。将混合物冷却并滤过硅藻土。向滤液添加水并将所得的固体过滤掉。将有机溶液用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物用快速色谱法(硅胶，0-10％庚烷中的EtOAc)纯化，获得1.5g(55％)4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，42b。
B.4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸，42c。依照实例9i步骤P中所述的程序，将4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯42b(1.5g，5.1mmol)转化为1.31g(92％)4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸，42c。MS m/z(M+H+)279.1。
依照上面针对实例42所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
中间体化合物任选通过备选的程序制备：
C.4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，42b。将4-溴甲基-苯甲酸甲酯42d(1.0g，4.37mmol)、4-三氟苯基硼酸42e(0.995g，5.24mmol)和Pd(PPh3)4(50mg，0.044mmol)在二烷(15mL)中的混合物在室温下搅拌1分钟。接下来添加4mL Na2CO3的2M水溶液。将所得的溶液在90℃下加热5小时，然后冷却至室温。将EtOAc和水添加至反应混合物中。将有机物浓缩并用快速色谱法(硅胶，5％EtOAc/己烷)纯化而获得4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，42b。
依照上面针对实例2所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例43
A.3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，43c。将4-氟苯甲酰氯43b(2mmol，0.24mL)在8mL DCE中的溶液滴加至1H-吲哚-6-甲酸甲酯43a(1.43mmol，250mg)和二乙基氯化铝(己烷中1M，1.86mmol，1.86mL)在8mL DCE中的冰***液。0℃下2小时后，将该混合物升温至室温并搅拌过夜。向混合物中加入pH 7缓冲液；将所得的固体过滤，并用CH2Cl2洗涤，获得162mg(38％)3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯43c。MS m/z(M+H+)298.0。
B.3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-6-羧酸，43d。依照实例9i步骤P中所述的程序，获得110mg(72％)3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-6-羧酸。
依照上面针对实例43所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例44
A.4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯，44b。将29a(433mg，2.85mmol)、44a(300mg，1.90mmol)、Cu(biPy)2BF4(88mg，0.19mmol)、K3PO4(805mg，3.80mmol)和DMF(1.5mL)的混合物在140℃下加热1小时。0.5小时后，将混合物倾注于水中(60mL)并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，获得298mg 44b。
B.4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酸，44c。将44b(430mg，1.87mmol)、LiOH(180mg，7.5mmol)、THF(3mL)、MeOH(3mL)和H2O(3mL)的混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物用15％柠檬酸(10mL)酸化。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得44c(350mg)。
C.1-(1-{[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物913。将44c(60mg，0.28mmol)、5e(105mg，0.36mmol)、HATU(159mg，0.42mmol)、Et3N(1mL)和DMF(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜，然后倾注于水中(10mL)。将混合物用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析(硅胶，7％MeOH/CH2Cl2)纯化，获得98mg化合物913。MS m/z(M+H+)450.0。
依照上面针对实例44步骤A和B所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物。
依照上面针对实例44步骤C所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例44a
依照上面针对实例1c所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例44b
依照上面针对实例1所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例45
A.6-(3-氯-苯氧基)-烟酸甲酯，5c。将45a(200mg，0.926mmol)、45b(178mg，1.39mmol)、Cu(biPy)2BF4(43mg，0.09mmol)、K3PO4(392mg，1.85mmol)和DMF(1.0mL)在140℃下加热1小时。然后将反应混合物倾注于水中(30mL)并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，获得202mg 45c。
B.6-(3-氯-苯氧基)烟酸，5d。将45c(202mg，0.766mmol)、LiOH(74mg，3.06mmol)、THF(2mL)、MeOH(2mL)和H2O(2mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用15％柠檬酸(10mL)酸化并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得177mg 45d。
C.1-(1-{[6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物519。将45d(60mg，0.24mmol)、2c(101mg，0.36mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)、Et3N(0.5mL)和DMF(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾注于水(30mL)中并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)纯化，获得50mg化合物519。1H NMR(CDCl3)：δ8.35-8.49(m，1H)，8.06(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.32-7.49(m，6H)，7.14-7.27(m，2H)，6.94-7.11(m，2H)，4.24(br.s.，1H)，4.15(br.s.，2H)，4.00-4.14(m，2H)，3.65-3.94(m，2H)，3.37-3.60(m，2H)，3.16-3.33(m，1H)，2.44(br.s.，4H)。MSm/z(M+H+)477.0。
依照上面针对实例45步骤A和B所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物。
依照上面针对实例45步骤C所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例45a
依照上面针对实例1所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例46
A.1-(4-氯-苯基)-2-甲基-戊-1-烯-3-酮，46b。向水(44mL)中的4-氯苯甲醛46a(99.6mmol，14g)添加KOH(44.6mmol，2.5g)。将该混合物在65℃下加热并在10分钟内滴加3-戊酮(99.6mmol，8.58g)。回流8小时后，将反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。加入260mL 1N HCl水溶液后，用EtOAc萃取混合物。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱层析(硅胶，5％EtOAc/庚烷)纯化，获得8.59g 46b。
B.6-(4-氯-苯基)-3，5-二甲基-2，4-二氧代基-己-5-烯酸乙酯，46c。在-78℃下，向LiHMDS(THF中的1N溶液，5.48mmol，5.17mL)在THF(16mL)中的溶液滴加46b(4.98mmol，1.04g)在THF(2.5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，将混合物用草酸二乙酯(4.98mmol，0.73g)在THF(2.5mL)中的溶液处理。在-78℃下搅拌1小时后，接着使混合物升至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂，并将粗产物吸收于EtOAc中，并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，获得1.5g 46c。
C.5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯，46e。将46c(15.6mmol，4.82g)、2，4-二氯苯基肼46d(17.2mmol，3.67g)、K2CO3(17.2mmol，2.37g)和EtOH(137mL)的混合物在70℃下搅拌过夜。将固体滤出并用EtOH洗涤。将滤液浓缩并通过快速柱层析(硅胶，5％EtOAc/庚烷)纯化，获得2.25g 46e。
D.5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸，46f。将46e(3.34mmol，1.5g)、LiOH(13.3mmol，319mg)、THF(7mL)、MeOH(7mL)和H2O(37mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用1N HCl酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，获得46f(202mg)。
E.5-[2-(4-氯苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸，化合物1010。向46f(0.138mmol，60mg)在CH2Cl2和THF中的溶液添加SOCl2(THF中的2N溶液，0.414mmol，0.212mL)。回流4小时后，将混合物浓缩并真空干燥1小时。在另一烧瓶中加入5e(0.18mmol，52mg)、CH2Cl2(3mL)和DIPEA(0.69mmol，0.12mL)。向该溶液添加溶于CH2Cl2(1mL)中的得自SOCl2反应的粗产物。在室温下搅拌1小时后，将混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，用3N NaOH水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱层析(硅胶，4％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到74mg的化合物1010。1H NMR(CDCl3)：δ7.87(d，J＝3.5Hz，1H)，7.55(t，J＝2.3Hz，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.49-4.62(m，2H)，4.41(dd，J＝10.4，5.3Hz，2H)，4.22(dd，J＝10.0，7.2Hz，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.87(br.s.，1H)，3.82(br.s.，1H)，3.18-3.26(m，1H)，2.41-2.58(m，4H)，2.39(s，3H)，1.88(s，3H)。MS m/z(M+H+)657.0。
依照上面针对实例46步骤A-D或B-D所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物。
依照上面针对实例46步骤E或实例1所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例46a
依照上面针对实例1c所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例47
4-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸，47c。将4-甲酰基苯甲酸47a(3.33mmol，500mg)、2-氟苯胺47b(3.33mmol，370mg)和癸硼烷(1mmol，122mg)在8mL MeOH中的混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物浓缩并通过制备型反相色谱法纯化，获得0.81g(99％)47c。
依照上面针对实例47所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物。
依照上面针对实例1或实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例48
4-(环己烷甲酰胺基)苯甲酸，48d。将4-氨基苯甲酸48a(1.98mmol，300mg)、环己烷甲酰氯48b(1.98mmol，291mg)和Et3N(2.52mmol，0.43mL)在6mL THF中的混合物在室温搅拌过夜。将1N NaOH水溶液(7.9mmol，7.9mL)添加至该混合物(含有4-(环己烷甲酰胺基)苯甲酸甲酯48c)中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。通过旋转蒸发移除THF，并加入1NHCl水溶液以沉淀出产物，将其过滤而获得480rng(92％)48d。
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例49
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，49d。将2-溴-苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯49a(1.75mmol，500mg)、4，4-二氟哌啶49b(1.92mmol，303mg)和Cs2CO3(5.24mmol，1.71g)在15mL CH3CN中的混合物回流过夜。将悬浮液冷却至室温，并将15mL水添加至该混合物(含有2-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯49c)。将反应混合物在60℃下加热18小时。冷却后，用3N HCl水溶液酸化该混合物，过滤所得沉淀而获得575mg(99％)49d。MS m/z(M+H+)299.1。
依照上面针对实例9所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例50
3-氯-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物1365。向化合物487(0.2mmol，100mg)在CCl4(4mL)和CH2Cl2(4mL)中的溶液添加NCS(0.25mmol，33mg)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后用CH2Cl2稀释，并用1N NaOH水溶液和H2O洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化，获得51mg化合物1365。MS m/z(M+H+)524。
实例51
A.1-(3-氰基-4-氟-苯基)-吲哚-5-羧酸，51a和1-(3-氨甲酰基-4-氟-苯基)-吲哚-5-羧酸，51b。根据实例9e制备中间体51a和51b，获得大约1∶1的混合物。
B.2-氟-5-[5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲腈，化合物1417和2-氟-5-[5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酰胺，化合物1418。根据实例9，通过5a二盐酸盐(0.22mmol，72mg)、51a和51b的约1∶1的混合物(0.19mmol，54mg)、HATU(0.22mmol，85mg)和Et3N(1.11mmol，0.15mL)在4mLCH2Cl2中制备化合物1417和化合物1418。后处理后，通过快速柱层析(硅胶，3-4％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到28mg(59％)化合物1417，然后得到15mg(31％)化合物1418。化合物1417：MS m/z(M+H+)515。化合物1418：MS m/z(M+H+)533。
实例52
A.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，52b。将化合物52a(542.3mg，2mmol)、苯基硼酸1x(268.2mg，2.2mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(98mg，0.12mmol)和K2CO3(414.6mg，3mmol)在二烷(4mL)/水(1mL)混合物中的混合物置于加盖的小瓶中，在80℃下加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层减压浓缩，通过快速柱层析(硅胶，2-10％EtOAc/庚烷)纯化而获得化合物52b(510mg)。MS m/z(M+H+)269.1。
B.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，52c。将化合物52b(510mg，1.9mmol)和LiOH.H2O(319mg，7.6mmol)在THF/H2O(10/10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～4，用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩，获得52c(479mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)255.0。
C.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，52d。在-70℃下向化合物52c(507mg，1.99mmol)在THF(8mL)中的溶液添加n-BuLi(1.6M的己烷溶液，2.62mL，4.19mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1小时；然后缓慢地加入N-氟苯磺酰亚胺(817.3mg，2.59mmol)在THF(2mL)中的溶液。让反应混合物升至室温并搅拌过夜。使所得混合物在稀HCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用CH2Cl2研磨，过滤并将固体干燥，获得化合物52d(391.9mg)。MS m/z(M+H+)273.0。
D.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，52e。在室温下，向化合物52d(136.2mg，0.5mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加(COCl)2(0.064mL，0.75mmol)，然后加入DMF(0.01mL，0.125mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物浓缩而获得化合物52e(淡粉红色粉末)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。
E.1-{1-[(3-氟-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物1315。在0℃下向化合物5e(42.7mg，0.131mmol)和Et3N(0.07mL，0.5mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液缓慢添加化合物52e(36.3mg，0.125mmol)在CH2Cl2中的溶液(1mL)。将反应物在0℃下搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析(硅胶，2％MeOH/EtOAc)纯化而获得化合物1315(16.7mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝3.2Hz，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.73(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，4.22-4.67(m，5H)，4.05-4.20(m，1H)，3.77-4.01(m，2H)，3.25-3.37(m，1H)，2.42-2.68(m，4H)。MS m/z(M+H+)507.0。
依照上面针对实例52所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例53
A.3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯，53c。将化合物53a(1.00g，2.49mmol)、4-氟苯基硼酸53b(523mg，3.74mmol)、Pd(OAc)2(44.8mg，0.2mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos，204.7mg，0.5mmol)和K3PO4(1.06g，4.99mmol)在甲苯(5mL)中的混合物置于加盖的小瓶中，并在90℃和N2下加热3小时。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，减压浓缩并通过快速柱层析(硅胶，2-10％EtOAc/庚烷)纯化，获得化合物53c的淡黄色固体，将其进一步从庚烷中重结晶而获得白色固体(707mg)。MS m/z(M+H+)370.2。
B.3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，53d。在室温下向化合物53c(705mg，1.91mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物浓缩，获得白色固体状化合物53d(603.3mg)。MS m/z(M+H+)270.1。
C.3-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，53e。将化合物53d(303mg，0.79mmol)和LiOH.H2O(132.7mg，3.16mmol)在THF/H2O(10mL/10mL)中的溶液在45℃下搅拌5小时。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1NHCl水溶液酸化至pH～4，用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩，获得53e(249mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)256.0。
D.3-(4-氟苯基)-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物1317。在室温下向化合物5e(42.9mg，0.132mmol)、化合物53e(30.6mg，0.12mmol)和Et3N(0.084mL，0.6mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物添加HATU(70mg，0.168mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2和H2O稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱层析(硅胶，2-4％MeOH/EtOAc)纯化而获得化合物1317(45.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(br.s.，1H)，7.83-7.94(m，3H)，7.57-7.65(m，2H)，7.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.13-7.20(m，2H)，4.07-4.66(m，6H)，3.76-4.01(m，2H)，3.21-3.36(m，1H)，2.38-2.64(m，4H)。MS m/z(M+H+)490.2。
依照上面针对实例53所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例53所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例53a
E.3-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，53f。在0℃下向化合物53d(300mg，0.78mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加NaH(60％分散于矿物油中，68.9mg，1.72mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加CH3I(0.053mL，0.86mmol)并在0℃下继续搅拌1小时。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物用庚烷重结晶，过滤并将固体干燥而获得化合物53f(265mg)的淡黄色固体。MS m/z(M+H+)284.1。
F.3-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸，53g。将化合物53f(264mg，0.93mmol)和LiOH.H2O(156.4mg，3.73mmol)在THF/H2O(10mL/10mL)中的溶液在45℃下搅拌5小时。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1NHCl水溶液酸化至pH～4，用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩而获得化合物53g(252mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MSm/z(M+H+)270.1。
依照上面针对实例53a所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例53所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例54
A.1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，54b。将化合物54a(300mg，0.91mmol)、苯基硼酸1x(133mg，1.09mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(40mg，0.055mmol)和K2CO3(251.2mg，1.82mmol)在甲苯(2mL)/水(0.4mL)混合物中的混合物置于加盖的小瓶中，并在90℃下加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层减压浓缩并通过快速柱层析(硅胶，2-10％EtOAc/庚烷)纯化而获得化合物54b(231mg)。MS m/z(M+H+)281.1。
B.1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-羧酸，54c。将化合物54b(230mg，0.58mmol)和LiOH.H2O(98mg，2.33mmol)在THF/H2O(10/10mL)中的溶液在45℃下搅拌8小时。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～4，用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩而获得54c(206mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)253.1。
C.1-甲基-3-苯基-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲唑，化合物1137。在室温下向化合物5e(42.9mg，0.132mmol)、化合物54c(30.3mg，0.12mmol)和Et3N(0.084mL，0.6mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物添加HATU(70mg，0.168mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2和H2O稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱层析(硅胶，2-4％MeOH/EtOAc)纯化而获得化合物1137(48.1mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，7.94(d.J＝7.3Hz，2H)，7.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.74(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49-7.58(m，3H)，7.39-7.48(m，2H)，4.16(s，3H)，4.09-4.62(m，6H)，3.86(m，2H)，3.21-3.33(m，1H)，2.39-2.63(m，4H)。MS m/z(M+H+)487.2。
依照上面针对实例54所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例54所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例55
A.2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，55a。在0℃下向1H-吲哚-5-甲酸甲酯1j(2g，11.4mmol)在冰乙酸(15mL)中的溶液缓慢添加氰基硼氢化钠(1.08g，17.2mmol)。使混合物升温并在室温下搅拌2小时。在0℃下将水加入到所得混合物中，并用1N NaOH水溶液将该溶液的pH调节至约12。用CH2Cl2萃取混合物，将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶液浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/庚烷)纯化而获得化合物55a(1.79g)。MS m/z(M+H+)178.1。
B.1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，55b和1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸，55c。将化合物55a(500mg，2.82mmol)、1-溴-4-氟苯1k(0.31mL，2.82mmol)、Pd2(dba)3(129mg，0.14mmol)、BINAP(132mg，0.21mmol)和叔丁醇钠(325mg，3.39mmol)在甲苯(25mL)中的混合物置于加盖的小瓶中，并在80℃下加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释，并将水层用1N NaOH水溶液碱化至pH～8。将有机层减压浓缩并通过快速柱层析(硅胶，5-30％EtOAc/庚烷)纯化而获得化合物55b(145mg)，MSm/z(M+H+)272.1，和化合物55c(232mg)，MS m/z(M+H+)258.0。
C.1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸，55d。将化合物55b(144mg，0.53mmol)和LiOH.H2O(89.1mg，2.12mmol)在THF/H2O(5mL/5mL)中的溶液在45℃下搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～4，用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩，获得55d(138mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)258.0。
D.1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，化合物885。在室温下向化合物5e(42.9mg，0.132mmol)、化合物55d(30.9mg，0.12mmol)和Et3N(0.084mL，0.6mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物添加HATU(70mg，0.168mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释并用H2O、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱层析(硅胶，2-4％MeOH/EtOAc)纯化而获得化合物885(44.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，J＝3.2Hz，1H)，7.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.03-7.12(m，2H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，4.05-4.67(m，6H)，3.99(t，J＝8.6Hz，2H)，3.76-3.94(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.16(t，J＝8.6Hz，2H)，2.37-2.64(m，4H)；MS m/z(M+H+)492.1。
依照上面针对实例55所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例55所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例55a
E.1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，55e。将2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯盐酸盐55a(88.6mg，0.42mmol)和苯甲醛23a(0.060mL，0.55mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。向该混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(159mg，0.75mmol)并继续搅拌2小时。在0℃下将水加入到所得混合物中，并用1N NaOH水溶液将该溶液的pH调节至约8。用CH2Cl2萃取混合物，将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶液浓缩并通过快速柱层析(硅胶，10-25％EtOAc/庚烷)纯化而获得55e(81.3mg)。MS m/z(M+H+)268.0。
F.1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸，55f。将化合物55e(80.2mg，0.3mmol)和LiOH.H2O(50.4mg，1.2mmol)在THF/H2O(1.2/1.2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～4，并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩而获得55f(60mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)254.1。
G.1-苄基-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，化合物994。向化合物5e(89.5mg，0.261mmol)、化合物55f(60mg，0.237mmol)和EDC(68.1mg，0.356mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加Et3N(0.1mL，0.711mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2和H2O稀释，将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～6。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用反相色谱法纯化而获得化合物994，其为TFA盐(40.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.98(d，J＝3.2Hz，1H)，7.89(d，J＝3.2Hz，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.29-7.36(m，4H)，7.22-7.29(m，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，4.39-4.91(m，6H)，4.38(s，2H)，3.99-4.23(m，3H)，3.48(t，J＝8.6Hz，2H)，3.42(br.s.，4H)，3.01(t，J＝8.6Hz，2H)。MS m/z(M+H+)488.1。
依照上面针对实例55a所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例55a所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例55b
H.1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，55g。在0℃下向2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯盐酸盐55a(64.1mg，0.3mmol)和苯甲酰氯1t(0.042mL，0.36mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加Et3N(0.13mL，0.9mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌2小时。使所得混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析(硅胶，10-20％EtOAc/庚烷)纯化而获得55g(88mg)。MSm/z(M+H+)282.0。
I.1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸，55h。将化合物55g(87mg，0.31mmol)和LiOH.H2O(52mg，1.24mmol)在THF/H2O(2/2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～6，并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩而获得55h(82mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)268.0。
J.1-(苯基羰基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，化合物724。向化合物5e(115.9mg，0.34mmol)、化合物55h(82mg，0.31mmol)和EDC(87.9mg，0.46mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加Et3N(0.13mL，0.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2和H2O稀释，将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～6。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析(硅胶，2％MeOH/EtOAc)纯化而获得化合物724(64.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，J＝3.2Hz，1H)，7.31-7.63(m，9H)，4.38-4.63(m，2H)，4.03-4.37(m，6H)，3.74-3.96(m，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.16(t，J＝8.3Hz，2H)，2.38-2.61(m，4H)。MS m/z(M+H+)502.0。
依照上面针对实例55b所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例55b所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例56
A.3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，56c。向化合物56a(500mg，2.64mmol)和苄氯56b(0.33mL，2.91mmol)在二烷(5mL)中的溶液添加氧化银(673.6mg，2.91mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物滤过硅藻土，并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩并通过快速柱层析(硅胶，20-60％CH2Cl2/庚烷)纯化，获得化合物56c(168mg)。MS m/z(M+H+)280.2。
B.3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸，56d。将化合物56c(168mg，0.60mmol)和LiOH.H2O(101mg，2.41mmol)在THF/H2O(3/3mL)中的溶液在室温下搅拌6小时。将所得混合物浓缩，用CH2Cl2、H2O萃取残余物，将水层用1N HCl(水溶液)酸化至pH～4。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩，获得56d(172.2mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)266.2。
C.3-苄基-1-甲基-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物753。在室温下向化合物5e(71.6mg，0.22mmol)、化合物56d(53.1mg，0.2mmol)和Et3N(0.14mL，1.0mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物添加HATU(106.5mg，0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2和H2O稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱层析(硅胶，2-4％MeOH/EtOAc)纯化，获得化合物753(20.8mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.55(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H)，6.89(s，1H)，4.06-4.60(m，8H)，3.79-3.98(m，2H)，3.78(s，3H)，3.17-3.31(m，1H)，2.35-2.64(m，4H)。MS m/z(M+H+)500.3。
依照上面针对实例56所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例56所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例57
5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，3，3-三[3-(三氟甲基)苄基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，化合物1430。向得自实例9的化合物918(25mg，0.061mmol)和K2CO3(16.9mg，0.122mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液添加3-三氟甲基-苄基溴(20.4mg，0.085mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc和H2O萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用反相色谱法纯化而获得化合物1430，其为TFA盐(3.6mg)，MS m/z(M+H+)885.9。
依照上面针对实例57所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法来制备本发明的下列化合物：
实例58
5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物911和1-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基羰基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物988。向化合物5e(300mg，0.92mmol)、2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸盐酸盐58a(101mg，0.51mmol)和1H-吲哚-5-甲酸盐酸盐58b(100mg，0.51mmol)的混合物以及EDC(265mg，1.38mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加Et3N(0.39mL，2.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用CH2Cl2萃取，并用H2O洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用反相色谱法纯化而获得化合物911的TFA盐(89.4mg)，和化合物988的TFA盐(13.8mg)。
化合物911：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ10.93(br.s.，1H)，7.98(d，J＝3.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.89(d，J＝3.2Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.36(d，J＝3.2Hz，1H)，6.57(d，J＝2.9Hz，1H)，4.25-4.84(m，6H)，3.91-4.15(m，4H)，2.80(br.s.，4H)。MS m/z(M+H+)396.0。化合物988：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.98(d，J＝3.2Hz，1H)，7.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.85(d，J＝1.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.27-7.56(m，5H)，6.56(d，J＝3.2Hz，1H)，4.29-4.89(m，6H)，4.20(t，J＝8.3Hz，2H)，3.96-4.15(m，3H)，3.32-3.43(m，4H)，3.17(t，J＝8.3Hz，2H)。MS m/z(M+H+)541.0。
实例59
A.3-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸，59b。使用实例6步骤F中所述的方法，用4-溴-2-甲基苯甲酸59a替代化合物173，并用苯基硼酸1x替代化合物6e，制备标题化合物59b。将粗产物59b通过反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)213.1。
B.1-{1-[(3-甲基联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(苯基羰基)哌嗪，化合物619。使用实例9中所述的方法，用化合物59b替代化合物9c，并用化合物2c替代化合物5e，制备标题化合物619。将粗制化合物619通过反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)440.1。
依照上面针对实例59所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例59所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法来制备本发明的下列化合物：
实例59a
依照上面针对实例2所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例60
A.4-((4-氟苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯，60c。将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯60a(1g，5.02mmol)、4-氟苯胺60b(4.34mL，5.02mmol)和DIPEA(1.04mL，6.03mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该混合物中；将所得固体过滤，用水洗涤并干燥。将粗产物60c用于下一反应而无需纯化。
B.3-氨基-4-((4-氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯，60d。将60c(1.4g，4.8mmol)和SnCl2.2H2O(4.9g，21.7mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在80℃下搅拌。4小时后，将该混合物冷却至室温，并缓慢添加饱和的NaHCO3水溶液。过滤固体并用H2O洗涤。将固体用EtOAc研磨，并将滤液浓缩。将粗产物60d用于下一反应而无需纯化。MS m/z(M+H+)261.1。
C.1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯，60e。将60d(0.18g，0.693mmol)和原甲酸三甲酯(0.7mL，6.39mmol)在DMF(2mL)中的混合物回流5小时，然后冷却至室温。将水添加至混合物中。将所得固体过滤，用水洗涤并干燥。将粗产物60e用于下一反应而无需纯化。MS m/z(M+H+)271.1。
D.1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，60f。向60e(0.18g，0.666mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加1N NaOH水溶液(2.5mL，2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌4天。蒸发溶剂，添加1N HCl水溶液，然后用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物60f通过制备型反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)257.1。
E.1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-苯并咪唑，化合物1167。向5e(0.058g，0.178mmol)和HATU(0.081g，0.214mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液添加Et3N(0.099mL，0.713mmol)。使混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加60f(0.050g，0.196mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(6mL)并用EtOAc萃取该混合物。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物化合物1167通过制备型反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)491.2。
依照上面针对实例60所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物。
依照上面针对实例60所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例60a
F.2-甲基-1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯，60g。使用实例60中所述的方法，在步骤C中用原乙酸三甲酯替代原甲酸三甲酯，制备标题化合物60g。将粗产物60g用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)285.1。
G.2-甲基-1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，60h。使用实例60中所述的方法，在步骤D中用60g替代60e，制备标题化合物60h。将粗产物60h用于下一反应而无需纯化。MS m/z(M+H+)271.2。
H.化合物1227。使用实例60中所述的方法，在步骤E中用60h替代60f，制备标题化合物1227。将粗产物化合物1227通过制备型反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)505.2。
依照上面针对实例60a所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物。
依照上面针对实例60a所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例60b
I.1-(4-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯，60i。使60d(0.20g，0.826mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.535g，3.3mmol)在DMF(8mL)中的混合物在90℃下加热2小时。移除溶剂并将残余物用水(15mL)研磨。过滤收集所得沉淀，并用水洗涤数次。将粗产物60i用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)287.1。
J.1-(4-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，60j。使用实例60中所述的方法，在步骤D中用60i替代60e，制备标题化合物60j。将粗产物60j用于下一反应而无需纯化。MS m/z(M+H+)273.1。
K.1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，化合物934。使用实例60中所述的方法，在步骤E中用60j替代60f，制备标题化合物934。将粗产物化合物934通过制备型反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)507.1。
依照上面针对实例60b所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物。
依照上面针对实例60b所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物。
实例61
A.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，61a。在-70℃下用n-BuLi在己烷中的1.6M溶液(4.26mmol，2.66mL)处理6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸10a(2.031mmol，0.50g)在THF(8mL)中的溶液。-70℃下1小时后，缓慢添加THF(2mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(2.64mmol，0.833g)，并使反应物升至室温。1小时后，使混合物在稀HCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后浓缩。将残余物用CH2Cl2研磨。将灰白色沉淀滤出并收集，获得61a。
B.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，61b。使用实例10中所述的方法，在步骤A中用61a替代10a，制备标题化合物61b。
C.1-(1-{[3-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物895。使用实例10中所述的方法，在步骤B中用61b替代10b，制备标题化合物895。MS m/z(M+H+)499。
依照上面针对实例61所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例62
A.3-苯基-1H-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯，62b。将密封的反应小瓶中的3-碘-1H-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯62a(5.02mmol，2.016g)、苯基硼酸1x(7.53mmol，0.92g)、Pd(OAc)2(0.402mmol，90mg)、Sphos(0.904mmol，0.37g)和K3PO4(10.1mmol，2.13g)在甲苯(10mL)中的混合物在室温下搅拌2分钟，然后在90℃和N2下加热4小时。将反应混合物用EtOAc和水淬灭。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，8％EtOAc/己烷)纯化。收集所需的产物的淡黄色固体，将其用少量己烷洗涤，获得62b的白色固体。
B.3-苯基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯TFA盐，62c。向3-苯基-1H-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯62b(4.04mmol，1.42g)在CH2Cl2(8mL)中的溶液添加6mL TFA。将所得溶液搅拌3小时。然后将混合物浓缩并用己烷洗涤，获得62c。
C.1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，62d。在0℃下将NaH(矿物油中的60％分散体，4.52mmol，186mg)分批添加到3-苯基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯TFA盐62c(2.07mmol，757mg)在DMF中的溶液，并将混合物搅拌20分钟。加入碘甲烷(2.28mmol，0.14mL)并将反应混合物在0℃下保持1小时。然后加入水并用EtOAc萃取反应物。将有机溶液浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，获得62d。
D.1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，62e。使用实例29中所述的方法，在步骤B中用62d替代29c，制得标题化合物62e。
E.1-甲基-3-苯基-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物1132。使用实例9中所述的方法，在步骤D中用62d替代9c，制得标题化合物1132。MS m/z(M+H+)486。
依照上面针对实例62所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例62所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备本发明的下列化合物：
实例62a
F.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯，62g。使用实例62中所述的方法，在步骤A中用62f替代1x，制得标题化合物62g。
G.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯TFA盐，62h。使用实例62中所述的方法，在步骤B中用62g替代62b，制得标题化合物62h。
H.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，62i。使用实例62中所述的方法，在步骤D中用62h替代62e，制得标题化合物。
E.6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚，化合物1341。使用实例9中所述的方法，在步骤D中用62i替代9c，制得标题化合物1341。MS m/z(M+H+)540。
依照上面针对实例62a所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例62a所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例63
A.4-(羟基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸甲酯，63c。在N2和-20℃下，向4-碘苯甲酸甲酯63a(8mmol，2.1g)在10mL无水THF中的溶液滴加异丙基氯化镁(2M的THF溶液，8.4mmol，4.2mL)。将该溶液搅拌30分钟。然后在-40℃下将THF中形成的格氏试剂缓慢添加到4-三氟甲基苯甲醛(8mmol，1.1mL)在THF(20mL)中的溶液。20分钟后，让反应混合物缓慢升至室温。用NH4Cl的饱和水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，获得63c的白色固体状。
B.4-(氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸甲酯，63d。在N2和-78℃下，向63c(0.97mmol，300mg)在CH2Cl2中的溶液滴加DAST(1.015mmol，0.133mL)。将反应物在-78℃下保持30分钟，然后在低温下用NaHCO3饱和水溶液淬灭。将另外的CH2Cl2添加至该反应物，将有机溶液浓缩。将粗制物质通过快速柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化，获得63d。
C.4-(氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸，63e。使用实例29中所述的方法，在步骤B中用63d替代29c，制得该标题化合物。
D.1-{1-[(4-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物982。使用实例9中所述的方法，在步骤D中用63e替代9c，制得标题化合物982。MS m/z(M+H+)533。
实例64
A.4-(2-苯基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酸甲酯，64b。在N2下，将4-苯甲酰基苯甲酸甲酯64a(2.08mmol，0.50g)和BF3.(OAc)2(5.2mmol，0.73mL)溶于无水CH2Cl2中。加入乙烷-1，2-二硫醇(3.95mmol，0.333mL)并将溶液搅拌过夜。使反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物64b。
B.4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸甲酯，64c。在聚乙烯瓶中将Selectfluor(1.07mmol，381mg)和HF-吡啶试剂(1.5mL，HF∶吡啶＝70∶30重量％)溶解于CH2Cl2(4mL)中并冷却至0℃。缓慢添加64b(0.512mmol，162mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌45分钟。当TLC指示所有64b均已消耗，将反应物用CH2Cl2稀释。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱层析(硅胶，5％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物64c的澄清油状物。
C.4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸，64d。使用实例29中所述的方法，在步骤B中用64c替代29c，制得标题化合物64d。
D.1-[1-({4-[二氟(苯基)甲基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物986。使用实例9中所述的方法，在步骤D中用64d替代9c，制得标题化合物986。MS m/z(M+H+)483。
实例65
A.3-环丙基-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，65c。在密闭的反应容器中，将3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯65a(0.613mmol，150mg)、环丙基硼酸65b(0.92mmol，79mg)、Pd(OAc)2(0.09mmol，20mg)、SPhos(0.215mmol，88mg)和K3PO4(1.23mmol，0.26g)在甲苯(2mL)中的混合物在100℃下加热3小时。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物65c。
B.3-环丙基-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸，65d。使用实例29中所述的方法，在步骤B中用65c替代29c，制得标题化合物65d。
C.3-环丙基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，65e。使用实例10中所述的方法，在步骤A中用65d替代10a，制得标题化合物65e。
D.1-{1-[(3-环丙基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物714。使用实例10中所述的方法，在步骤B中用65e替代10b，制得标题化合物714。MS m/z(M+H+)471。
依照上面针对实例65所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例65所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例66
A.4-硫代吗啉并喹唑啉-7-甲酸甲酯，66c。将4-氯喹唑啉-7-甲酸甲酯66a(1.01mmol，225mg)和硫代吗啉66b(2.02mmol，208mg)在MeOH(1.6mL)中的溶液回流过夜。纯化后分离化合物66c(30mg)。
B.4-硫代吗啉并喹唑啉-7-羧酸，66d。使用实例29中所述的方法，在步骤B中用66c替代29c，制得标题化合物66d。
C.7-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-4-硫代吗啉-4-基喹唑啉，化合物951。使用实例9中所述的方法，在步骤D中用66d替代9c，制得标题化合物951。MS m/z(M+H+)510。
实例67
A.1-(5-氯-2-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮，67c。在-78℃下，向LDA(THF/庚烷/乙基苯中2.0M，25.3mmol，12.6mL)在无水THF中的溶液缓慢添加1-氟-4-氯-苯67a(23.0mmol，2.45mL)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，并加入三氟乙酸乙酯67b(25.3mmol，3.02mL)。让反应混合物升至室温过夜，并NH4Cl饱和水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，获得比例为5∶1的化合物67c与区域同分异构体副产物1-(5-氟-2-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮的混合物(67c为主要产物)。
B.5-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，67e。将化合物67c(6.62mmol，1.5g)、2-巯基乙酸甲酯67d(6.62mmol，0.6mL)和Et3N(8.6mmol，1.2mL)在乙腈(12mL)中的溶液在75℃下加热4小时。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物67e。
C.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，67f。使用实例29中所述的方法，在步骤B中用67e替代29c，制得标题化合物67f。
D.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，67g。使用实例10中所述的方法，在步骤A中用67f替代10a，制得标题化合物65e。
E.1-(1-{[5-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪。使用实例10中所述的方法，在步骤B中用67g替代10b，制得标题化合物896。MS m/z(M+H+)515。
依照上面针对实例67所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例67a
F.1-(4-氯-2-氟-苯基)-2，2，2-三氟乙酮，67i。在N2和-78℃下，向n-BuLi(1.6M的己烷溶液，4.68mmol，2.93mL)在无水THF中的溶液缓慢添加4-氯-2-氟-1-碘-苯67h(3.9mmol，1.0g)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，并加入三氟乙酸乙酯67b(0.51mL，4.29mmol)。让反应物升至室温过夜，并用NH4Cl饱和水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物67i。
G.6-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，67j。使用实例67中所述的类似方法，在步骤B中用67i替代67c，制得标题化合物67j。
依照上面针对实例67步骤C-E所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例67b
H.6-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，67l。使用实例67中所述的类似方法，在步骤B中用67k替代67c，用NaH替代Et3N，并用THF和DMSO替代CH3CN，制得标题化合物67l。
依照上面针对实例67步骤C-E所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例68
A.3-羟基-6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，68b。在0℃下将LiOH(4.5mmol，0.11g)添加到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸甲酯68a(2.25mmol，0.50g)和2-巯基乙酸甲酯67d(2.25mmol，0.21mL)在DMF(3mL)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌30分钟，然后升至室温并搅拌1小时。加入水并将所得溶液用1N HCl水溶液酸化。将沉淀滤出，用水洗涤，干燥而获得化合物68b。
B.3-甲氧基-6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，68c。将化合物68b(0.543mmol，150mg)、硫酸二甲酯(0.608mmol，0.058mL)和碳酸氢钠(0.57mmol，48mg)在丙酮中的混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却并过滤。将滤液浓缩并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机溶液浓缩并通过快速柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化而获得化合物68c。
C.3-甲氧基-6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸，68d。使用实例29中所述的方法，在步骤B中用68c替代29c，制得标题化合物68d。
D.3-甲氧基-6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，68e。使用实例10中所述的方法，在步骤A中用68d替代10a，制得标题化合物68e。
E.1-(1-{[3-甲氧基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，化合物649。使用实例10中所述的方法，在步骤B中用68e替代10b，制得标题化合物649。1H NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.83-7.96(m，2H)，7.62(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，7.55(d，J＝3.2Hz，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.24-4.37(m，2H)，4.11-4.24(m，2H)，4.07(s，3H)，3.88(m，2H)，3.29(m，1H)，2.50(m，4H)。MS m/z(M+H+)511。
依照上面针对实例68所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例68a
依照上面针对实例2所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例69
A.3-氟-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，69a。将1H-吲哚-6-甲酸甲酯1j(11.4mmol，2.0g)和三氟甲磺酸N-氟-2，4，6-三甲基吡啶(14.8mmol，4.3g)在MeOH(100mL)中的溶液加热回流18小时。将反应混合物浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15-20％EtOAc/己烷)纯化而获得化合物69a的灰白色固体。
B.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，69c。将化合物69a(0.264mmol，51mg)、CuI(0.0264mmol，5mg)和K3PO4(0.66mmol，40mg)在密闭的反应管中混合，并将小瓶用N2反吹。通过注射器加入4-氟-碘苯69b(0.264mmol，0.0394mL)和N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.0792mmol，0.0125mL)，然后加入甲苯。将反应混合物在95℃下加热6小时。将反应物用EtOAc和水稀释。将反应混合物浓缩并通过快速柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物69c。
C.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，69d。使用实例29中所述的方法，在步骤B中用69c替代29c，制得标题化合物69d。
D.3-氟-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物574。使用实例9中所述的方法，在步骤D中用69d替代9c，并用2c替代5e，制得标题化合物574。MS m/z(M+H+)501。
依照上面针对实例69所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例70
A.4-氟-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，70b。向4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-甲酸70a(使用Eur.J.Org.Chem.2006，2956中所述程序制备)(8.08mmol，2.71g)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液添加草酰氯(9.69mmol，0.82mL)，然后添加DMF(0.81mmol，0.063mL)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中并冷却至0℃。添加Et3N(40.4mmol，5.6mL)，然后缓慢加入MeOH。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟并浓缩。使残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，5％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物70b。
B.4-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，70c。在0℃下将TBAF(1M THF溶液，15.8mmol，15.8mL)添加到化合物70b(7.9mmol，2.76g)在THF中的溶液。10分钟后，将反应物在室温下用EtOAc稀释并用盐水、饱和的NaHCO3和水洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，35％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物70c。
C.4-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，70d。使用实例69中所述的方法，在步骤B中用70c替代69a，制得标题化合物70d。
D.4-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-羧酸，70e。使用实例29中所述的方法，在步骤B中用70d替代29c，制得标题化合物70e。
E.4-氟-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物1348。使用实例9中所述的方法，在步骤D中用70e替代9c，制得标题化合物1348。1H NMR(CDCl3)：δ7.87(d，J＝3.2Hz，1H)，7.54(d，J＝3.2Hz，1H)，7.36-7.47(m，3H)，7.30(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19-7.27(m，3H)，6.81(d，J＝3.2Hz，1H)，4.52-4.43(m，2H)，4.28(dd，J＝9.9，7.7Hz，1H)，4.16-4.24(m，1H)，4.05-4.16(m，2H)，3.75-3.95(m，2H)，3.27(m，1H)，2.38-2.58(m，4H)。MS m/z(M+H+)508。
依照上面针对实例70所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例70所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例70a
F.7-氟-1H-吲哚-5-羧酸，70h。在-60℃下，向5-溴-7-氟吲哚70f(1.71mmol，365mg)在THF中的溶液添加n-BuLi(己烷中的1.6M溶液，5.2mmol，3.2mL)。将溶液在-60℃下保持4小时，然后倾注于过量的新鲜碎干冰上。加入水并将混合物酸化至pH＝4。将有机相浓缩并将残余物通过快速柱层析(硅胶，35％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物70h。
依照上面针对实例70所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例70所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例70b
G.7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，70k。使用实例65中所述的方法，在步骤A中用70i替代65a，并用70j替代65b，制得标题化合物。
依照上面针对实例70所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例70所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例70c
H.4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯，70m。将乙酰氯(35.2mmol，2.5mL)滴加至4-氨基-2-氯-苯甲酸701(12.9mmol，2.22g)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液。将混合物加热回流18小时，冷却并真空浓缩。将残余物吸收于EtOAc中，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物70m。
I.4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯，70n。在室温下，向化合物70m(1.18g，6.38mmol)和CaCO3(12.8mmol，1.28g)在MeOH(13mL)中的悬浮液滴加一氯化碘(6.70mmol，1.09g)在CH2Cl2(6mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩并将残余物通过快速柱层析(硅胶，20-25％EtOAc/己烷)纯化，获得主要产物4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯70n，和次要产物4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯70o。
J.4-氨基-2-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯，70p。向化合物70n(0.642mmol，200mg)、CuI(0.064mmol，12.2mg)和Pd(PPh3)2Cl2(0.064mmol，45mg)在THF(2mL)中的混合物添加乙炔基三甲基硅烷(0.963mmol，95mg)，然后在N2下加入Et3N(7.19mmol，1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩并将残余物通过快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物70p。
K.6-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，70q。将化合物70p(0.532mmol，150mg)和CuI(0.32mmol，60mg)在DMF(1.5mL)中的混合物在110℃下加热5小时，然后冷却至室温。用水将该反应淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物70q。
依照上面针对实例70c和实例70所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例70所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例71
A.1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，71b。在0℃下将NaH(矿物油中的60％分散体，1.48mmol，59mg)在DMF(2mL)中的悬浮液缓慢加入1H-吲哚-5-甲酸甲酯1j(1.14mmol，200mg)在DMF(1mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌20分钟，并加入1，1-二氟-2-碘乙烷71a(1.37mmol，263mg)。使反应升至室温并搅拌2小时。用水将该反应淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，获得化合物71b。
B.1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-羧酸，71c。使用实例29中所述的方法，在步骤B中用71b替代29c，制得标题化合物71c。
C.1-(2，2-二氟乙基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物711。使用实例9中所述的方法，在步骤D中用71c替代9c，制得标题化合物711。1H NMR(CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.88(d，J＝2.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(d，J＝2.9Hz，1H)，6.63(d，J＝2.9Hz，1H)，6.01(m，1H)，4.51-4.24(m，7H)，4.12(m，1H)，3.85(m，2H)，3.24(m，1H)，2.49(m，4H)。MS m/z(M+H+)460。
依照上面针对实例71所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例71所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例72
A.1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，72c，和2-(4-氟苄基)-2H-吲唑-5-甲酸乙酯，72d。将1H-吲唑-5-甲酸乙酯72a(0.79mmol，150mg)和Cs2CO3(0.96mmol，312mg)在2mL DMF中混合，产生澄清的红棕色溶液。滴加纯1-(溴甲基)-4-氟苯72b(0.87mmol，0.11mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc并将有机层用水和盐水洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩，获得260mg的橙色固体。将粗产物通过快速柱层析(硅胶，15-50％EtOAc/庚烷)纯化，获得133mg(57％)化合物72c的橙色固体，和67mg(28％)化合物72d的白色固体。
化合物72c：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，5.58(s，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.8，5.3Hz，2H)，7.36(dt，J＝8.9，0.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝0.9Hz，1H)，8.53(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)。MS m/z(M+H+)299.1。
化合物72d：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，5.59(s，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.72(dt，J＝9.1，0.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.1，1.6Hz，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.48(dd，J＝1.5，0.9Hz，1H)。MS m/z(M+H+)299.1。
B。1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-羧酸，72e。向化合物72c(0.43mmol，128mg)在2.5mL THF和0.5mL MeOH中的搅拌溶液添加3N NaOH水溶液(2.62mmol，0.87mL)和0.5mL水。室温下搅拌过夜后，将混合物真空浓缩。将黄色残余物溶于10mL水中，并用HCl水溶液酸化至pH 2-3。将所得沉淀真空滤过纸盘，并用水洗涤。将剩余的物质在高真空下泵抽，获得108mg(93％)化合物72e的淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，5.59(s，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.72(dt，J＝9.1，0.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.1，1.6Hz，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.48(dd，J＝1.5，0.9Hz，1H)。MS m/z(M+H+)271.2。
C.1-(4-氟苄基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲唑，化合物1029。使用实例9中所述的方法，在步骤D中用72e替代9c，并用HBTU替代HATU，制得标题化合物1029。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，5.59(s，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.72(dt，J＝9.1，0.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.1，1.6Hz，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.48(dd，J＝1.5，0.9Hz，1H)。MS m/z(M+H+)505.2。
依照上面针对实例72所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列中间体化合物：
依照上面针对实例72所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
实例72a
D.1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，72f。使用实例72中所述的程序，用1H-吲唑-5-甲酸甲酯替代72a，并且用4-(溴甲基)苯甲腈替代72b，制得标题化合物72f。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.95(s，3H)，5.67(s，2H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，8.06(dd，J＝8.9，1.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.55(s，1H)。(M+H+)292.2
E.1-(4-氟基苄基)-1H-吲唑-5-羧酸，72g和1-(4-氨甲酰基苄基)-1H-吲唑-5-羧酸，72h。向化合物72f(0.35mmol，102mg)在2mL THF和0.5mLMeOH中的溶液添加3N NaOH水溶液(2.45mmol，0.82mL)。室温下搅拌过夜后，将混合物真空浓缩。将黄色残余物溶于15mL水中，并用HCl水溶液酸化至pH 1-2。将所得沉淀真空滤过纸盘，并用水洗涤。剩余的物质高真空泵抽，获得87mg化合物72g和化合物72h的灰白色固体的3∶1混合物(如LC/MS所示)。
化合物72g(极性较低)：MS m/z(M+H+)278.1。化合物72h(极性较高)：MS m/z(M+H+)296。
F.4-{[5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲腈，化合物1045，和4-{[5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，化合物1044。使用实例9中所述的方法，在步骤D中用上述步骤E中制得的72g和72h的混合物替代9c，并且用HBTU替代HATU，制得标题化合物1045和1044。将产物用制备型反相色谱法分离，获得64mg化合物1045(极性较低)和6.4mg化合物1044(极性较高)。
化合物1045：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ3.24-3.49(m，4H)，4.00-4.11(m，2H)，4.11-4.20(m，1H)，4.26-4.96(m，6H)，5.85(s，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(d，J＝3.3Hz，1H)，7.99(d，J＝3.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.20(s，1H)
化合物1044：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ3.14(br.s.，4H)，3.87-3.96(m，1H)，3.96-4.08(m，2H)，4.35(br.s.，2H)，4.47-4.85(m，4H)，5.78(s，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(s，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，2H)，7.91(d，J＝3.3Hz，1H)，7.98(d，J＝3.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.18(s，1H)
生物学实例
体外方法
实例1
MGL酶活性测定法
所有基于速率的测定法均在30μL总体积的黑色384孔聚丙烯聚合酶链反应(“PCR”)微孔板(Abgene)中进行。将底物丁酸4-甲基伞形酮(4MU-B；Sigma)和纯化的突变型MGL(mut-MGLL 11-313 L179S L186S)或纯化的野生型MGL(wt-MGLL 6H-11-313)分别稀释进含有150mM NaCl和0.001％Tween 20的20mM 1，4-哌嗪二乙磺酸(“PIPES”)缓冲液(pH＝7.0)中。使用Cartesian Hummingbird将式(I)化合物预分散(50nL)进测定板中，然后添加4MU-B(25μL的1.2X溶液至10μM的终浓度)，接着添加酶(5μL的6X溶液至5nM终浓度)以引发反应。最终的化合物浓度在17至0.0003μM范围内。在37℃下分别以335nm和440nm的激发和发射波长，以及10nm的带宽(Safire2，Tecan)监测因4MU-B裂解而发生的荧光变化，时间为5分钟。
使用Excel，将公式与作为抑制剂浓度函数的分数活性(fractionalactivity)的浓度-响应曲线拟合，测定式(I)化合物的IC50值。
生物学数据表1
实例2
2-AG积累测定
为了测量因MGL抑制所导致的2-AG积累，将1g大鼠脑用Polytron匀化器(Brinkmann，PT300)在10mL含有125mM NaCl、1mM EDTA、5mMKCl和20mM葡萄糖的20mM HEPES缓冲液(pH＝7.4)中匀化。将式(I)化合物(10μM)与大鼠脑组织匀浆物(50mg)预温育。在37℃下温育15分钟后，添加CaCl2(终浓度＝10mM)，然后以5mL的总体积在37℃下温育15分钟。用6mL 2∶1氯仿/甲醇的有机溶剂提取溶液终止反应。根据如下公式，由HPLC/MS方法测量有机相中积累的2-AG：
溶媒百分数＝(存在化合物时的2-AG积累量/溶媒中的2-AG积累量)×100。
生物学数据表2
实例3
ThermoFluor(TF)测定法为基于384孔板的结合测定法，可测量蛋白质的热稳定性1，2。实验使用得自Johnson & Johnson Pharmaceutical Research &Development，LLC的仪器来进行。所有实验中使用的TF染料为1，8-ANS(Invitrogen：A-47)。用于MGL研究的最终TF测定条件为50mM PIPES(pH＝7.0)中0.07mg/mL的突变型MGL、100μMANS、200mM NaCl、0.001％Tween-20。
筛选化合物板包含单一浓度的100％DMSO化合物溶液。就后续浓度-响应研究而言，将化合物布置在预先分散的板中(Greiner Bio-one： 781280)，其中在一个系列的11列孔中将化合物系列稀释于100％DMSO中。第12和24行用作DMSO参照物，并且不包含化合物。对于单一和多化合物浓度-响应实验，使用Hummingbird液体处理器将化合物等分试样(46nL)直接自动预分配到黑色384孔测定板(Abgene：TF-0384/k)中。化合物分散后，添加蛋白质和染料溶液以达到3μL的最终测定体积。在测定溶液上铺一层1μL的硅油(Fluka，DC 200：85411型)以防止蒸发。
对于所有的实验，用自动机将编上条码的测定板载入到恒温控制的PCR-型热块上，然后以1℃/min的升温速率从40加热至90℃。用通过光导纤维提供并经由带通滤波器过滤(380-400nm；＞6OD截断)的紫外光(Hamamatsu LC6)连续照明，测定荧光。通过使用过滤检测500±25nm的CCD相机(Sensys，Roper Scientific)测量光强度，产生同时和独立的所有384孔的读数，来检测整个384-孔板的荧光发射。各温度下收集20秒曝光时间的单个图像，并相对温度记录测定板指定区域内像素强度之和，并与标准公式拟合，获得Tm 1。
1.Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，Graf，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.和Salemme，F.R.(2001)J Biomol Screen 6，429-40。
2.Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.和Todd，M.J.(2005)Biochemistry 44，5258-66。
由公式与随Tm变化的相对活性的浓度-响应曲线拟合，测定式(I)化合物的Kd值。对于某些实验，使用定量NMR谱法(qNMR)测量起始的100％DMSO化合物溶液的浓度，并使用相同的拟合方法，测定qKd值。
生物学数据表3
体内方法
实例4
CFA诱导的脚爪辐射热超敏反应
将各大鼠放置于热玻璃表面上的测试室中，并使其适应大约10分钟。继而将辐射热刺激物(光束)经由玻璃对焦于各后爪的足趾表面。当脚爪移动或到达截止时间(在约5安培下，辐射加热20秒)时，通过光电续电器自动关闭热刺激。在注射完全弗氏佐剂(CFA)之前，记录各动物对热刺激的初始(基线)响应潜伏期。足跖注射CFA后24小时，接着再次评估动物对热刺激的响应潜伏期，并与动物的基线反应时间相比较。仅显示响应潜伏时间至少降低25％(即痛觉过敏)的大鼠才包括在进一步的分析中。在CFA潜伏时间评估后，立即经口施用指定的测试化合物或溶媒。经化合物处理后，在固定的时间间隔(通常为30、60、120、180和300min)评估退缩的潜伏时间。
使用以下两种不同方法之一计算超敏反应的逆转百分比(％R)：1)使用组平均值或2)使用个体动物值。更具体地讲：
方法1：对于所有化合物，根据下式，使用各时间点动物群组的平均值，计算超敏反应的％R：
逆转％＝[(群组处理响应-群组的CFA响应)/(群组的基线响应-群组的CFA响应)]×100
给出的结果为各化合物在任何测试时间点处所观察到最大逆转％。
方法2：对于某些化合物，根据下式分别计算各动物的超敏％R：
逆转％＝[(个体的处理响应-个体的CFA响应)/(个体的基线响应-个体的CFA响应)]×100。
给出的结果为每个体动物的计算最大逆转％的平均值。
生物表4：CFA热超敏反应
实例5
CFA诱导的脚爪压力超敏反应
在测试前，在二天时间内，一天二次使大鼠适应处理程序。测试包括：将左后爪放在涂覆Teflon(聚四氟乙烯)的平台上，并且用圆顶基座(半径0.7mm)，使用也被称为Randall-Selitto装置的压痛仪(Stoelting，Chicago，IL)，自大鼠后爪背的第三和第四跖骨间施加线性增加的机械力(12.5mmHg/s的恒定速率)。后爪退缩时自动达到终点，记录终点的力(以g表示)。在注射完全弗氏佐剂(CFA)之前，记录各动物对机械刺激的初始(基线)响应阈值。足跖射CFA后四十小时，再次评估动物对机械刺激的响应阈值，并且与动物的基线响应阈值相比较。响应定义为后爪退缩、后爪移动受阻或嘶叫。仅显示响应阈值降低至少25％(即痛觉过敏)的大鼠才包括在进一步的分析中。在CFA阈值评估后，立即向大鼠施用指定的测试化合物或溶媒。1小时时评估处理后的退缩阈值。根据下式，将脚爪退缩阈值转换为超敏的逆转百分比：
逆转％＝[(处理后响应-给药前的响应)/(基线响应-给药前的响应)]×100。
生物表5：CFA诱导的脚爪压力超敏反应
  化合物   数目   剂量   施用途径 溶媒   时间(小时)   逆转百分比
  487   8   30   皮下 HPβCD   1   61.8
  1362   10   30   皮下 HPβCD   1   56.7
实例6
慢性缩窄性损伤(CCI)诱导的神经性疼痛模型-冷丙酮-超敏反应测试
使用雄性斯普拉-道来大鼠(225-450g)评估所选的化合物逆转CCI-诱导的冷超敏反应的能力。将四条4-0铬肠线的松散结扎线在吸入麻醉下通过外科手术设置在左坐骨神经周围，如Bennett等人所述。(Bennett GJ，XieYK.Pain 1988，33(1)：87-107)。在CCI手术后14至35天，将受试者置于带有铁丝网地板的升高观察箱中，并且使用多剂量注射器将丙酮的五次施用物(0.05mL/施用，以约5分钟为间隔)喷洒于脚爪的足趾表面上。脚爪突然退缩或抬起被视为阳性反应。在五次试验中记录每只大鼠的阳性反应次数。测定基线退缩后，将指定溶媒中的化合物以指定的途径给药(参见表6)。施用化合物后1至4小时，再次测定退缩的次数。结果表示为颤抖的抑制百分比，对每个受试动物而言是以[1-(测试化合物退缩数/测试前退缩数)]×100，然后按处理取平均来计算的。
生物表6：CCI诱导的冷敏感性
实例7
神经性疼痛的脊神经结扎(SNL)模型-触痛异常性疼痛测试
为进行第5腰(L5)脊神经结扎(SNL)研究，吸入异氟烷诱导并且保持麻醉。夹住背部骨盆区域的毛皮并且在L4-S2脊节背面上的中线左侧切出2cm的皮肤切口，然后将椎旁肌与棘突分离。接着将L6的横突小心地移除，并且辨别L5脊神经。然后将左侧的L5脊神经以6-0丝线扎紧，将肌肉以4-0微乔缝线缝合，并且用缝合夹闭合皮肤。手术后，皮下注射施用盐水(5mL)。
结扎后四星期，进行行为测试。在基线von Frey测定以证实机械性异常性疼痛出现后，给L5 SNL大鼠经口施用指定的溶媒或药物。在给药后30、60、100、180和300min，通过记录与神经结扎处同侧的脚爪因施加一系列经校准的von Frey丝线(0.4、0.6、1.0、2.0、4、6、8和15g；Stoelting；Wood Dale，IL)而退缩时的力，来量化触觉异常性疼痛。由中级刚度(2.0g)开始，将丝线在后爪足底中间施加大约5秒，以测定响应阈值，敏捷的爪退缩导致下次采用较轻的刺激，而缺乏退缩响应致使下次采用较强的刺激。收集第一次阈值检测后的共四次响应。根据Dixon，Efficient analysis of experimental observations.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.20：441-462(1980)的方法，如Chaplan等人，Quantitative assessment oftactile allodynia in the rat paw，J.Neurosci.Methods.53(1)：55-63(1994)进行改良，内插50％退缩阈值，并且当响应阈值落在检测范围之上或之下时，所给定的值分别为15.0或0.25g。von Frey丝线测试的阈值数据以退缩阈值(单位为g)报导。将数据归一化，并且结果表示为根据下式计算出的药物MPE％(最大可能效用)：
生物表7：脊神经结扎-触觉异常性疼痛
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (1)

1.一种式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
，
式(I)
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的其中一者选自组a)而另一者选自组b)；
组a)为
i) 取代的C6-10芳基，
ii) 任选被一至两个氟取代基取代的C3-8环烷基，
iii)     三氟甲基，或
iv)     杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、异噁唑基、苯并噻吩基、噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基、吡唑基、***基、四唑基和[1,2,3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代；并且杂芳基也任选被一个取代基取代，所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基羰基氨基和三氟甲基；
组b)为
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹啉基、喹唑啉基、呋喃基、[1,2,3]***基、噻吩基、噁唑基、[1,3,4]噁二唑-2-基、吡咯基、吡唑基和苯并咪唑基；
iii)     2,3-二氢-1H-吲哚基；
iv)     2,3-二苯基-吲哚基；
v)      二苯基-咪唑基；
vi)     1-(2,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基；
vii)    3-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-吲唑-2-基；
viii)   1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基；或
ix)     二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任选被一个甲基取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2,3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)     5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基取代基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷氧基羰基氨基；C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；三氟甲硫基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；二(C1-4烷基)氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；吗啉-4-基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷基、氰基(C1-4)烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基羰基、C3-8环烷基(C1-4)烷基、氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C6-10芳基羰基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基和C1-4烷基磺酰基；
s为0、1或2；前提条件是当s为2时，R1独立地选自苯基、C1-3烷基和C6-10芳基(C1-3)烷基；
R1为C6-10芳基、C1-3烷基、苄氧基甲基、羟基(C1-3)烷基、氨基羰基、羧基、三氟甲基、螺稠合的环丙基、3-氧代基或芳基(C1-3)烷基；或者当s为2并且R1为C1-3烷基时，C1-3烷基取代基与哌嗪基环合在一起形成3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷基或2,5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷基环系；
并且前提条件是式(I)化合物不为
其中Y为3-氯苯并噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-氰基苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-甲基-异噁唑-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)噁唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中
   组a)为
i) 取代的C6-10芳基，
ii) 任选被一至两个氟取代基取代的C3-8环烷基，
iii)     三氟甲基，或
iv)     杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、异噁唑基、苯并噻吩基、噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基、***基和[1,2,3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1-4烷基、氰基和三氟甲基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中
组a)为
i) 取代的C6-10芳基，
ii) 任选被一至两个氟取代基取代的C3-8环烷基，
iii)     三氟甲基，或
iv)     杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、异噁唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基和[1,2,3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1-4烷基和三氟甲基。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中
   组a)为
i) 任选被一至两个氟取代基取代的环丙基，
ii) 三氟甲基，或
iii)     杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基和异噁唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中
组b)为
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基、呋喃基、[1,2,3]***基、噻吩基、噁唑基、[1,3,4]噁二唑-2-基、吡咯基、吡唑基和苯并咪唑基；
iii)     2,3-二氢-1H-吲哚基；
iv)     2,3-二苯基-吲哚基；
v)      二苯基-咪唑基；
vi)     1-(2,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基；
vii)    3-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-吲唑-2-基；
viii)   1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基；或
ix)     二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任选被一个甲基取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2,3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)     5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷氧基羰基氨基；C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中
组b)为
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基、呋喃基、[1,2,3]***基、噻吩基、噁唑基、[1,3,4]噁二唑-2-基、吡唑基和苯并咪唑基；
iii)     2,3-二氢-1H-吲哚基；
iv)     2,3-二苯基-吲哚基；
v)      二苯基-咪唑基；
vi)     3-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-吲唑-2-基；或
vii)    二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任选被一个甲基取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2,3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、喹啉基、吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)     5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中
组b)为
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基、呋喃基、噻吩基、[1,3,4]噁二唑-2-基和苯并咪唑基；
iii)     2,3-二氢-1H-吲哚基；
iv)     2,3-二苯基-吲哚基；
v)      二苯基-咪唑基；
vi)     3-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-吲唑-2-基；或
vii)    二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2,3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)     5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；氰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中s为0或1。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中s为0。
10.    根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C6-10芳基、C1-3烷基或芳基(C1-3)烷基。
11.    根据权利要求10所述的化合物，其中R1为苯基或C1-3烷基。
12.    根据权利要求11所述的化合物，其中R1为苯基。
13.    一种式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
，
式(I)
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的其中一者选自组a)而另一者选自组b)；
组a)为
i) 取代的C6-10芳基，
ii) 任选被一至两个氟取代基取代的C3-8环烷基，
iii)     三氟甲基，或
iv)     杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、异噁唑基、苯并噻吩基、噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基、***基和[1,2,3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1-4烷基、氰基和三氟甲基；
组b)为
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基、呋喃基、[1,2,3]***基、噻吩基、噁唑基、[1,3,4]噁二唑-2-基、吡咯基、吡唑基和苯并咪唑基；
iii)     2,3-二氢-1H-吲哚基；
iv)     2,3-二苯基-吲哚基；
v)      二苯基-咪唑基；
vi)     1-(2,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基；
vii)    3-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-吲唑-2-基；
viii)   1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基；或
ix)     二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任选被一个甲基取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2,3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)     5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷氧基羰基氨基；C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；
s为0或1；
R1为C6-10芳基、C1-3烷基或芳基(C1-3)烷基；
并且前提条件是式(I)化合物不为
其中Y为3-氯苯并噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-氰基苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-甲基-异噁唑-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)噁唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物。
14.    一种式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
，
式(I)
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的其中一者选自组a)而另一者选自组b)；
   组a)为
i) 取代的C6-10芳基，
ii) 任选被一至两个氟取代基取代的C3-8环烷基，
iii)     三氟甲基，或
iv)     杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、异噁唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基和[1,2,3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1-4烷基和三氟甲基；
组b)为
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基、呋喃基、[1,2,3]***基、噻吩基、噁唑基、[1,3,4]噁二唑-2-基、吡唑基和苯并咪唑基；
iii)     2,3-二氢-1H-吲哚基；
iv)     2,3-二苯基-吲哚基；
v)      二苯基-咪唑基；
vi)     3-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-吲唑-2-基；或
vii)    二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任选被一个甲基取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2,3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、喹啉基、吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)     5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；
s为0或1；
R1为苯基或C1-3烷基；
并且前提条件是式(I)化合物不为
其中Y为3-氯苯并噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-氰基苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-甲基-异噁唑-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)噁唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物。
15.    一种式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
，
式(I)
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的其中一者选自组a)而另一者选自组b)；
   组a)为
i) 任选被一至两个氟取代基取代的环丙基，
ii) 三氟甲基，或
iii)     杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基和异噁唑基；
其中C6-10芳基被一个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基；
组b)为
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基、呋喃基、噻吩基、[1,3,4]噁二唑-2-基和苯并咪唑基；
iii)     2,3-二氢-1H-吲哚基；
iv)     2,3-二苯基-吲哚基；
v)      二苯基-咪唑基；
vi)     3-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-吲唑-2-基；或
vii)    二苯基-1H-吡唑-3-基；其中每个苯基任选被一至两个氯取代基取代；
其中组b)中的C6-10芳基、2,3-二氢-1H-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯代基、氟代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自
i) C6-10芳基；
ii) 杂芳基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；或
iii)     5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基；
其中所述杂芳基和5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基任选被一个苯基取代基取代，并且所述苯基任选被三氟甲基或一至两个氯取代基取代；
并且其中所述C6-10芳基的苯基和所述杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基；氰基甲基；C1-4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基(C2-4)烯基；氰基(C2-4)烯基；氰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基；在邻接碳原子上连接的-OCH2O-；和NRcRd；其中Rc为氢或C1-6烷基，并且其中Rd为氢、C1-6烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；
s为0或1；
R1为苯基；
并且前提条件是式(I)化合物不为
其中Y为3-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-甲基-异噁唑-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)噁唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物。
16.    一种式(I)化合物
，
式(I)
   所述化合物选自：
其中Y为呋喃-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-5-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-甲基噻唑-4-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-甲基-1H-吡咯-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-溴呋喃-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-甲基噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-溴噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-溴噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-溴噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为苯并噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-甲氧基噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-联苯基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为2-甲基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为2-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-联苯基，s为1，并且R1为3-甲基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-联苯基，s为1，并且R1为3-甲基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-4-甲基噻吩-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(噻吩-2-基)-4-甲基噻吩-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-甲基苯基)-4-甲基噻吩-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻吩-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(噻吩-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(噻吩-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(吡啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(吡啶-3-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(吡啶-4-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(吡啶-3-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(嘧啶-5-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(嘧啶-5-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(嘧啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(嘧啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(2-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(2-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(4-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(6-溴吡啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(5-硝基吡啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(5-硝基吡啶-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氟苯基)吡啶-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-氟苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-氟苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(2,4-二氯苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3,5-二氯苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-甲氧基苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氯苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氯苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3,5-二氯苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-苯基-吡啶-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氟-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-溴苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为5-苯基-吡啶-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氟-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(4-氰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(4-溴苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3,4-二氯苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氟-6-甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(2,4-二氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲氧基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(苯并[1,3]二氧杂环戊二烯-5-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(萘-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-硝基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-喹啉-5-基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-羧基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氰基甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲基磺酰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-甲基羰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲酰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-羟基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-二甲基氨基磺酰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-硝基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲酰基-4-甲氧基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氨基羰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-羟基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲基磺酰基氨基-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-异丁基氧基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-(2-氰基乙基)氨基羰基-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-(2-氰基乙烯基)苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(2-甲氧基羰基乙烯基)苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(2,4-二氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3,4-二氯苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氨基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲基羰基氨基-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-甲基羰基氨基-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-甲烷磺酰基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氟-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氟-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氯-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氯-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲基-4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲氧基-4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲氧基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氯-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为5-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-氟苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-氟苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻吩-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为环丙基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-氟苯基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噁唑-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为[1,2,3]噻二唑-4-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为异噁唑-5-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为呋咱-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-氰基噻吩-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为异噻唑-5-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为吡咯-3-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯呋喃-2-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-三氟甲基苯基)-苯并噁唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噁唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-苯基-萘-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氯-6-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氯-6-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-甲基羰基氨基-噻唑-4-基，Z为4-联苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-苯基-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3,4,5-三氟-苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为环丙基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲基-5-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氟苯基)-5-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(2,4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氟-6-(4-三氟甲基苯基)-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-甲基-5-(3-氟苯基)-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-7-(3-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-6-氟-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氟-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(5-甲基吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为(2-甲基-4-苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-7-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3,4-二氟苯基)-苯并噁唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯-呋喃-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为三氟甲基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)-1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噁唑-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-溴噻吩-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(4-氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(4-甲氧基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氟-5-(4-三氟甲基苯基)-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噁唑-4-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-三氟甲基-6-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氟苯基)-5-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为异噻唑-5-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-三氟甲基-6-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-7-(4-氟苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氯-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-5-氟-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(6-甲基-吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3,4-二氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氟-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-7-氟-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2,2-二氟-环丙基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为异噻唑-5-基，Z为3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-甲氧基-4-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(2,4-二氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为异噁唑-5-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2,3-二苯基-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(5-氟吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-苯基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3,5-二氟苯基)-吡唑-1-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(3-氟苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(6-甲基-吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(吡啶-4-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-甲基-吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3,4-二氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-苯基-喹唑啉-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-氟苯基)-苯并噻唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-苯基-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-苯基-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(2,4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为呋喃-3-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(3-氟苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯-噻吩-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-5-三氟甲基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为异噁唑-3-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(5-氟嘧啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-甲基-(2-(4-氟苯基)-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-三氟甲基苯基)-苯并噁唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噁唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-甲基-3-苯基-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(5-(4-甲基苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-氟苯基)-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-三氟甲基苯基)-苯并噁唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-氟苯基)-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，Z为1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1,5-二苯基-吡唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(吡啶-2-基)-苯并噻唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-4-甲氧基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噁唑-5-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(3-氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氨基羰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氟-3-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(2-氯苯基)-苯并噁唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(嘧啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氨基羰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3,4-二氟苯基)-苯并噁唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(5-氯吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(6-甲基吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(2-氰基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为7-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为三氟甲基，Z为1-(5-甲基吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(2-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3,4-二氟苯基)-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-氯苯基)-苯并唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(2-氟苯基)-苯并唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(4-氟苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-甲基-吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为三氟甲基，Z为1-(4-甲基-吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氯-5-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(嘧啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(2-氟苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为6-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-苯基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氟-5-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-苯基-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(噻唑-2-基)-苯并噻唑-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氟苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-甲基-2-(4-甲基苯基)-2H-[1,2,3]***-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2-甲基嘧啶-4-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-甲基-噻唑-4-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-甲基-2-(4-氯苯基)-2H-[1,2,3]***-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，Z为1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-氯苯基)-苯并噁唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氯-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噁唑-4-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(苯并咪唑-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3,4-二氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氟苯基)-吲哚-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(3-氟苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-苯基-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为环丁基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-苯基-苯并噁唑-6-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-甲基-3-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为异噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-苯并噁唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-氯苯基)-苯并噁唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(2,4-二氟苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氟-3-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为3-氟苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为1H-吡咯-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为6-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(5-(4-甲基苯基)-[1,2,3]***-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(5-氟嘧啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(4-甲氧基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(吡啶-3-基)-苯并噁唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(呋喃-2-基)-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-甲氧基-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-氟苯基)-苯并噁唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2,2-二氟-环丙基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(4-氟苯基)-苯并噁唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为噁唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-苯基-5-三氟甲基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1,5-二苯基-1H-吡唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为异噁唑-3-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-嘧啶-5-基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-甲氧基-3-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基甲基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-5-基，Z为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-[1,2,3]***-4-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3,4-二氟苯基)-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氟-5-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为2-苯基-苯并噁唑-6-基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为[1,2,3]噻二唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(4-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3-氟苯基)-吲哚-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氟-5-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氟苯基)-苯并噁唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噁唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为3-苯基甲基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-3-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为2-螺稠合的环丙基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(2-氟苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-氯-5-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为1H-吡咯-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-苯并咪唑-1-基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-苯基-2-甲基-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1,5-二苯基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-苯并咪唑-1-基-苯基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-[1,2,3]***-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(2,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为4-苯并咪唑-1-基-苯基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为联苯-4-基，s为1，并且R1为2(R,S)-三氟甲基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吲哚-3-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(2,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡唑-4-基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为三氟甲基，Z为1-(2,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(5-氯吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氟-5-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-苯基-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(4-氟苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氯-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-3-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-吲唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(2-氯苯基)-噻唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(2,4-二氯苯基)-噻唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-(3-三氟甲基苯基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并吡唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(3,4-二氯苯基)-噻唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(3-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(4-(4-氯苯基)-吡唑-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-溴呋喃-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氟-噻吩-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，Z为噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，Z为噻唑-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，Z为1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-(3-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-苯基-苯并呋喃-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(3-三氟甲基苯基)-苯并呋喃-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-(3-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲基-5-苯基-苯并噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-6-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-4-氟-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-6-氟-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-7-氟-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(4-氟苯基)-4-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为5-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基-噻吩-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-7-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-苯基-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3,4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3,4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2,4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-3-氯-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为1-(3,4-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3,4,5-三氟-苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氟苯基)-3-甲基-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-三氟甲氧基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-三氟甲氧基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3,5-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-氟-4-氯苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2,5-二氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(3-三氟甲氧基苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氰基-3-甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-三氟甲氧基苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-甲氧基-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-三氟甲基-5-苯基-呋喃-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氯苯基)-苯并噁唑-7-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-苯并噁唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为1H-吡咯-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氟苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(吡啶-4-基)-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
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其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
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其中Y为噻唑-2-基，Z为1-苯基-5-三氟甲基-吡唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3,5-二氯苯基)-噻唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-基，并且s为0的化合物；
其中Y为环戊基，Z为联苯-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-呋喃-2-基-3H-苯并咪唑-4-基，并且s为0的化合物；
其中Y为联苯-4-基，Z为嘧啶-2-基，并且s为0的化合物；
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其中Y为噻唑-2-基，Z为联苯-4-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-氟-4-苯基-苯基，并且s为0的化合物；
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其中Y为噻唑-2-基，Z为2-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基-噻唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(3-三氟甲基苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为三氟甲基，Z为1-(5-氯吡啶-2-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(2-甲基吡啶-4-基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(1-苯乙基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(5-(4-氟苯基)-吡唑-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-(3-甲基吲哚-1-基)-苯基，并且s为0的化合物；
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其中Y为噻唑-4-基，Z为2-(3-三氟甲氧基苯基)-吲唑-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯-噻吩-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为3-氟苯基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氯-呋喃-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噁唑-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为5-氟-噻吩-2-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噁唑-4-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噁唑-5-基，Z为1-(4-氟苯基)-吲哚-5-基，并且s为0的化合物；
或者其可药用盐形式。
17.    一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-16任一项所述的化合物或者其可药用盐形式以及可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂中的至少一者。
18.    根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
19.    根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物是糖浆剂、酏剂或混悬剂。
20.    权利要求1-16任一项所述的化合物或者其可药用盐形式在制备治疗炎性疼痛的药物中的用途。
21.    根据权利要求20所述的用途，其中所述炎性疼痛是由以下所致：炎性肠疾病、内脏疼痛、术后疼痛、骨性关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤疾病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬、蜘蛛咬、昆虫叮、神经源性膀胱异常、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、瘙痒、咽炎、粘膜炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、***切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、因物理创伤而致的疼痛、头痛或蛛网膜炎。
22. 权利要求21的用途，其中所述炎性肠疾病为肠炎。
23. 权利要求21的用途，其中所述背痛为下背痛。
24. 权利要求21的用途，其中所述皮肤疾病为接触性皮炎或湿疹。
25. 权利要求21的用途，其中所述蛇咬为毒蛇咬。
26. 权利要求21的用途，其中所述头痛为额窦性头痛、紧张性头痛或偏头痛。
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