TW201105665A - Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors - Google Patents

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Kristen M Chevalier
Peter J Connolly
Christopher M Flores
Shn-Chen Lin
Li Liu
John Mabus
Mark J Macielag
Mark E Mcdonnell
Philip M Pitis
Sui-Po Zhang
Yue-Mei Zhang
Bin Zhu
Jose Clemente
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Janssen Pharmaceutica Nv
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201105665 六、發明說明： 相關申請案之交互參照 本申請案係申請各於2009年4月22曰所申請之美國臨 時專利申請案第61/171658號及第61/171649號之優先權， 其全文係以引用的方式併入本文中。 聯邦政府贊助之研究和發展相關聲明 下列所述發明之研究及發展並非聯邦政府所贊助。 【發明所屬之技術領域】 本發明係揭示用於治療包括疼痛的各種疾病、症候群、 症狀及病症之化合物、組成物和方法。此等化合物係如下式 (I)所示：
(R1)s 式（I) 其中Y、Z、R1及s係如文中所定義。 【先前技術】 ***似办为用於治療疼痛已有多年。△$_四氫 ***盼為***中主要的活性成份，且為***受體之促進劑 2008，153, 199-215)。已選殖出二 種***G蛋白偶合受體，***受體第1型（CB1Matsuda#乂， 1990, 346, 561-4)及***受體第2型（CB2Munro#乂， 1993, 365, 61-5)。CB丨係表現在中央上腦部區域，例 如下視丘和阿肯伯氏核（nucleus accumbens)以及周圍的肝 臟、胃腸道、胰臟、脂肪組織及骨骼肌(DiMarzo事入，GWr 4 201105665 2007, 18, 129-140)。CB2主要係表現在免疫細 胞，例如單核細胞(Pacher #乂，4^^//^^^0/,2008,294, H1133-H1134)’及在特定的情況下，亦表現在腦部(Benit0事 乂，^rzic/Z^armaco/，2008, 153, 277-285)及骨絡(Cavuoto# 乂，价〇(：/^所5/0；?/^7?烈〇〇所/^««，2〇〇7,364，1〇5-11〇)和心臟 (Hajrasouliha#乂，五wr JP/^rmaco/，2008, 579, 246-252)肌肉 中。充足的藥理、解剖和電生理數據(使用合成的促進劑)指 出’使用合成的促進劑，經由CBVCBdf加***素訊號傳遞， 而提高了急性痛覺試驗中的鎮痛性及抑制慢性神經病變和 發炎疼痛模型中的痛覺過敏。（Cravatt#乂，《/TVewroMo/，2004, 61，149-60; Guindon事乂，2008，153， 319-334)。 合成的***受體促進劑之效力已有案可稽。再者，使用 ***受體拮抗劑及基因體剔除小鼠之研究亦顯示内生性大 麻系統為重要的痛覺調節劑。***g旨（Anandamide)(AEA) (Devane #乂，5We„Ce，1992, 258, 1946-9)及 2-花生四烯醯基 甘油（2-AG)(Mechoulam 孝乂，P/zarwaco/, 1995，50, 83-90; Sugiura 事乂，价Comm⑽，1995, 215, 89-97)為2種主要的内生性***素。AEA可被脂肪酸醯胺水 解S#(FAAH)水解’而2-AG可被單醯基甘油脂解酶(MGL)水 解(Piomelli，2003, 4, 873-884)。在急性和發 炎性疼痛模型中，基因切除FAAH提高了内生性ΑΕΑ並產 生 CBr 依賴之鎮痛（Lichtman # 乂，尸出>2，2004，109, 319-27) ’其顯示内生性***系統天生具有抑制疼痛之功能 201105665
(Cravatt #乂，2004, 61, 149-60)。與使用 FAAH 基因剔除小鼠之内生性***素量建構性增加不同，使用專一 性FAAH抑制劑過渡上提高了 AEA的量並於活體中產生抗 痛作用（Kathuria 事乂，2003, 9, 76-81)。内生性*** 素媒介的抗痛作用之進一步的證據係藉由在周圍傷害性刺 激後’於大腦導水管周圍灰質中形成AEA而得到驗證 (Walker Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96, 12198-203) 及，反之，藉由脊髓中反義RNA-媒介的CBi抑制作用之後 引發痛覺過敏而加以證明（Dogrul等人，pain，2002，100, 203-9)。 關於2-AG ’在閃尾試驗(Mechoulam事乂，价oc/zew P/zorwoco/，1995, 50, 83-90)及熱盤(Lichtman 事乂， 五印77^r，2〇〇2, 302, 73-9)分析中，靜脈内遞送 2-AG產生了鎮痛作用。相反的，在熱盤分析中已證明，單 獨給予2-AG並無鎮痛性，但當與其他的2-單醯基甘油（亦即 2 ·亞麻油醯甘油及2 -棕搁醯甘油）組合時則得到顯著的鎮痛 作用（一種稱為「隨從效應（ent〇urage effect)」之現 象）(Ben-Shabat 事乂，五Mr JP/zarwaco/，1998, 353, 23-31)。這 些「隨從」2-單醯基甘油為與2-AG共同釋出之内生性脂質， 且部分藉由抑制2-AG裂解，很可能係藉由競爭MGL上之 活性位置’進行潛在的内生性***訊號傳遞。此顯示合成的 MGL抑制劑將具有類似的效用。事實上，URB602 —種相當 弱的合成MGL，在急性發炎的小鼠模型中顯示了抗痛效用 (Comelli 事入，⑺/，2007, 152, 787-794)。 201105665 …泰：、f 1吏用合成的***素促進劑已確實證明增加的*** 訊\專遞產生鎮痛和抗發炎效S，但很難將這些有利的效用 =些2合物的不欲副作用分開。另—種替代的方法係藉由 提南最富含内生性***素之巾樞神經系統(CNS)及 胃腸道中 2-AG的$(其可藉由抑制MGL來達成）而增加***系統之訊 號傳遞。因此，MGL抑制劑可潛在地用於治療疼痛、發炎 和 CNS 病症（Di Marzo 事乂，Cwrr 尸Zzarm Des，2000，6, 1361-80; Jhaveri #Λ, Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632; McCarberg Bill 事乂，J騰《/77^，2007, 14,475-83)，以及青 光眼和因眼壓升高所引起的疾病(Njie，YaFatou ; He，Fang ; Qiao, Zhuanhong i Song, Zhao-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 57(2):106-14) ° 【發明内容】 本發明係關於式⑴化合物
(R1)s 式（I) 其中 丫和z係獨立地選自a)或b)使得γ和z之一係選自a)基團 而另一係選自b)基團； a) 基團為未取代之C6_10芳基， b) 基團為 OC6-10 芳基； 201105665 π)由下列組成之群中選出之雜芳基：噻唑基、吡啶基、吲哚 基、笨并咩唑基、笨并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并以，2 a] 吡啶-2-基、喹啉基、噻吩基及苯并咪唑基；或 U1)經笨基曱基取代之1丑-°比啶-2-酮-3-基；其中苯基甲基之 笨基視需要經氣或氟取代基取代； 其中b)基團之CV10芳基及雜芳基視需要獨立地經一至 二個由下列組成之群中選出之取代基取代：溴、氣、氟、碘、 Cm烷基、c!·4烷氧基及三氟甲基；及經另一個由下列組成 之群中選出之取代基取代： OQ-io芳基(CN4)烷基； WCho芳基((^-4)烷氧基； nOCe-H)芳基(Cm)烷基硫基； iv) 苯基(C2.6)炔基； v) 雜芳基(Cu)烧氧基，其中雜芳基係由下列組成之群中選 出.吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻吩基及噻 吩基，其中該雜芳基視需要經Q *烷基、溴或氣取代基取 代； vi) 雜芳基(Cm)院基硫基，其中雜芳基係由下列組成之群中 選出：°比啶基、噻唑基、苯并噻吩基及噻吩基，其中該 雜芳基視需要經Cm烧基或氯取代基取代； VII)雜芳基-((3)-(^-6烷基，其中Q為0或s ;其中雜芳基係 由下列組成之群中選出：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、笨 并噻吩基及噻吩基，其中該雜芳基視需要經Cl_4烷基或 氣取代基取代； 8 201105665
Viii)苯基-(QK^烷基’其中Q為Ο、s、s〇2或NH ;且苯 基視需要獨立地經一至三個由下列組成之群中選出之 取代基取代··漠、氣、氟、峨、Cl·4烷基、C14烷氧基 及三氟i曱基； 其中C6_10芳基(Cm)烷基、C6_10芳基(cM)烷基硫基和 CVio芳基(Cu)烷氧基取代基之苯基，及含雜芳基之取代基 視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基 取代· Cm烧氧基幾基胺基；Cm烧基；氰基甲基；ci4烧氧 基；一至三個氟或氣取代基；三氟曱基；三氟甲氧基；三氟 曱基硫基；C!·4烷基羰基；Cw烷氧基羰基；Ci 4烷氧基羰基 (Cw)烯基；氰基(Cw)烯基；（2-氰基）乙基胺基羰基；氰^"; 羧基；胺基羰基；cM烷基胺基羰基；二(Cl_4烷基)胺基羰基； 曱醯基；硝基；溴；羥基；二(Cm烷基)胺基磺醯基；c二 烧基續醯基，二(C1·4烧基)胺基續醯基；嗎琳-4-基續醯基； 與相鄰碳原子相連接之-OCHiO-;及NReRd ;其中RC為氣咬 Cw烷基，及其中Rd為氫、Q·6烷基、氰基(Ci4)烷基、 環烧基、C!-6烧基幾基、C3_8環烧基数基、Cs_8環燒基(C! 4) 烷基、胺基羰基、二(Cm烷基)胺基羰基、（：6_1()芳基羰基: 二(C!·4烷基)胺基磺醯基及q_4烷基磺醯基； S為0、1或2 ;其限制條件為當s為2時，R1獨立地係 由下列組成之群中選出：苯基、Cl_3烷基及Gw芳基(c 烧基； 土 1'3 R1為C^o芳基、Cl·3烷基、苯甲基氧基甲基、羥基(a ο 烷基、胺基羰基、羧基、三氟甲基、螺稠合環丙基、3_g同 201105665 成為2 3且R1為—基時，此c” 2,5-二》丫—卿.2.2]钱^.:°丫韻[3.2.1]娜或 护其、制條件為當Y為笨基時，Z不為4-:氣曱A苯某 硫基-甲基；及装锫伤s, π 4 —鼠f暴本丞 醫藥上可接受之_ f 、非對映異構物、溶劑化物和 本發明亦提供，尤其是 藥上可接受載劑、㈣口心个上匕3包括及，或含有醫 釋#1和·tm彳ι-/ν&-ν、 β接党賦形劑及/或醫藥上可接受稀 =ΐΐ或其醫藥上可接受鹽形式之醫藥組成物。 物和盤广、=本上包含、包括及/或含有混合式⑴化合 接、^ =可接受侧、㈣上可接受卿航/或醫藥上可 接文稀釋劑之醫藥組成物之方法。 吊上τ =發明進—步係提供，尤其是使用式⑴化合物於—對 之（I括人類或其他哺乳動物）治療或改善MGL調節病症 办^法，其中此疾病、症候群或症狀係受調節MGL酵素所 衫曰’例如疼痛及導致此疼痛之疾病、發炎和CNS病症。 成物亦提供，尤其是，製造本發明化合物及其醫藥組 關於取代基，術語「獨立地」係指當可能有一個以上的 代基之情況時，此等取代基彼此可相同或不同。 t術語「烷基」無論單獨使用或為取代基基團之部分，係 =具有1至8個碳原子之直鏈和支鏈碳鏈。因此，所分派之 蜮原子數目（例如Cm)獨立的係指在烷基基團或較大的含烷 基的取代基之烷基部份中碳原子數目。在含多個烷基基團之 201105665 ::基團中，例如(C〗-6烷基)2胺基’此二烷基胺基之Cw 烷基基團可相同或不同。 術'吾「燒氧基」係指-0-烧基基團，其中術語「烧基」 係如上所定義。 稀基」和「快基」係指具有2個或更多碳原子之 直鏈牙支鏈碳鏈’其巾烯基鏈含有至少—個雙鍵而快基鏈含 有至少一個叁鍵。 環烷基」係指3至14個碳原子之飽和或部分飽 牙的單裒或夕％私環。此等環之實例包括環 ㈣環庚基和金剛烧基。 s，語「，并'•祠合環烷基」係指與苯環稠合之5-至8-員 哀環絲環。形成魏基環之料子環成Μ可為完全飽和 或部分飽和。 巧或::2環基」係指具有3至10個環成員之非芳香單 二且I:群中且其含有碳原子和1至4個獨立地由Ν、0 和S組成之群中㉞_原子。包含在術 至7員的非芳香環，1中德宁的有5 鮮意卢成貝為氮，或5至7員的 =香中g、u2個成員為氮及至高2個成員的 或石瓜且至V —個成員必須為氮、氧戋护豆、目+、’ 環含有0至1個不餘和鍵，且視需要Γ當;環為= 其含有；高2個不飽和鍵。形成雜環之碳原子環二 為完全飽和或部分飽和。術語「雜戸 成貝可 環之二個5 S單環環絲基團。此^二=括橋聯形成雙 性或不可指為雜芳基基團。當雜環為i環時: 201105665 為^方香性且至少其卜個環含有_子環賴。雜 之貫例包括(且不限於)鱗琳基（包括脱叫基、>比= 基^吻料基）、轉錢、料㈣、咪錢基、^木 ^古响錢基、μ基、嗎似、。㈣魏及料基 說明，否則此雜環係與其側基於任何雜原 子 相連產生一安定的結構。 不卞 術語「苯并_稠合雜環基」係指與苯環稠合之$至7。 單環雜環。雜環含有碳原子及丨至4個獨立地由Ν、〇和貝S 、、且成之群中選出的雜原子。形成雜環之碳原子環成 與其側基碳明’否則苯并’合雜環係 術°。芳基」係指6至1〇個碳原子之不飽和、芳番置 環或雙環。芳基環之實例包括苯基和萘基。 術语「雜芳基」係指具有5至10個環成員之芳香單 或雙環芳香縣，其含有碳料及1至4侧立地由Ν、^ 和S，成之群中選出的雜原子。包含在術語雜絲中的有^ 或6員的芳香環，其中該環包含碳原子及具有至少1個雜原 子成+員。適合的雜原子包括氮、氧和硫。就5員環之情況， 士雜方基環較佳地係含有-個氮、氧或硫成員，及此外，至 :3個另外的氮。就6員環之情況此雜芳基環較佳地係含 1至3個氮原子。就其中6員環含有3個氮之情況，最多 ^ 2個氮原子為相鄰。當雜綠為雙環時，在各環中至少有 ^個雜原^存在。雜芳基基團之實例包括呋喃基、噻吩基、 比各基喝唑基、噻唑基、咪唑基、B比唑基、異呤唑基、異 12 201105665 嗔唾基m三絲n基κ基、料基、 。除非另有說明，否則雜芳基係與其側基於 任何雜原子或<料相連產生—安定的結構。 四^非另有制，否則術語「苯并f合雜芳基」係指與苯 糊合之5至6員單環雜芳基環。雜芳基環含有碳原子及i 至4侧立地由1〇和s組成之群中選出的雜原子。帶有 視需要稠合苯環之雜芳基基團的實例包括啊基、異啊 基、t朵琳基、苯并咬喃基、苯并嗟吩基、^弓丨唾基、笨并味 唾基、苯并射基、苯并十坐基、苯并異料基、苯并嗔二 唑基、苯并***基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基。除非另 有說明，否則此苯并-稠合雜芳基係與其側基於任何雜原子 或碳原子相連產生一安定的結構。 術語「鹵素」或「画基」係指氟、氣、溴和碘。 術語「曱醯基」係指-C(=0)H基團。 術5吾「S同基」係指（=〇)基團。 無論何時術語「烧基」或「芳基」或其字首字根出現在 取代基的名稱中時(例如芳基烷基、烷基胺基），此名稱應解 釋為包括該等上述對「烷基」和「芳基」所給予之限制。所 分派之碳原子數目（例如C】—6)獨立地係指在烷基基團、芳基 基團或較大的取代基(其中烷基出現在其字首字根)之燒基部 份的碳原子數目。就烷基和烷氧基取代基，所分派之碳原子 數目包括所有包含在所給予的特定範圍内的獨立數目。例如 Ci _6烧基個別地可包括曱基、乙基、丙基、丁基、戊基及己 13 201105665 基以及其次組合(例如 Cl-2、Ci〇、Cl.4、Ci 5、c2 6、C3 6、q 6、 C5-6、C2-5 等）。 一般而言，在用於整個揭示文之標準命名法下所指的 側鏈之末端部分先描述，接著往與連結點相連的功能基。因 此，例如「CVC6烷基羰基」係指下式之基團： c丨-c6:烧基 畊基編號系統係用來描述Rl取代基在式⑴的痕
術語「R」在立體中心中係指此 =中:定義之，同樣的，.術二 …純粹㈣形。如文中所用，術語「*R」或「*s」在立體 地，二二和娜見合物存在之立體中心。同樣 之立體中心，且Γ SR」係指以^和义構形混合物存在 =個ίΓ於分子中的另一立體中心其構形未知。 鏡像異構物之鍵標二立出體立中：之化合物為2種 ' 初含有一個未晝出立體鍵輕千的骑由
二對映異構物之混合物。含有:個以「RS 晝的畫出的立體中心之化合物為帶有如所 =目才立體化學之2_組份混合物。含有二個以「*把 不”以立體鍵標示晝出的立體中心之化合物為帶有未知相下 201105665 對立體化學之2·組份混合物。未以立體鍵標示晝出 的立體中心為㈣&構型之混合物。對於以域=责出 之未標示的立體中心，其_立體化學係如所述-除非另有說明，否則希望在分子中 基或變數之定義與其他處的該分子之定義;;置=:取: 文中所定義的式(I)化合物上之取代基和取 技術之一般技術者選擇，以提供化學上 由本貝 項技術已知的技術及文中所述的方法合二化二易地以 甘術語「對象」係指動物，較佳地哺乳動物，i佳地人類， 其已作為治療、觀察或實驗之目標。 術語「治療上有效量」係指研究人 =醫了:尋求之活性化合物或醫藥劑(包^ 口物)之S ’在、、且織系統、動物或人類 i應’其包㈣輕或部分減輕所欲治療之疾赫狀、症候 群、症狀或病症。 σ，術語「組^物」係指包括治療上有效量之特定成份之產 的產2及任何心4之特定成份組合所產生（直接或間接) ，語「MGL抑制劑」係希望涵蓋與Μ ^ 化活性，由此增加其基質濃度之化合物。術 括因抑制MGL酵^因調節MGL酵素而受影響之症狀（包 癌m #京而文影響之症狀），例如疼痛和導致此疼 届疾病、發火和cns病症。 15 201105665 ^如文中所用，除非另有說明，否則術語「影響」（當指 受MGL抑制作用所影響之疾病、症候群、症狀或病症時)應 包括降低s亥疾病、症候群、症狀或病症之一或多種癥狀或表 現之頻率及/或嚴重度；及/或包括預防該疾病、症候群、症 狀或病症之一或多種癥狀或表現之發展，或疾病、症狀、症 候群或病症之發展。 式⑴化合物可用於供治療、改善及/或預防受MGL抑制 作用所衫響之疾病、症候群、症狀或病症之方法中。此等方 去基本上包含、包括及/或含有投予一對象（包括需要此治 療、改善及/或預防之動物、哺乳動物和人類）一治療上有效 ®之如文中所定義的式(I)化合物或其鏡像異構、非對映異構 物、；谷劑化物或醫樂上可接受鹽。特言之，如文中所定義的 式G)化合物可用於治療、改善及/或預防疼痛；造成此疼痛之 疾病、症候群、症狀或病症；發炎及/或CNS病症。更特而 言之’如文中所定義的式(I)化合物可用於治療、改善及/或預 防發炎性疼痛、發炎性過敏症狀及/或神經病變疼痛，其包括 投予有此需要之對象一治療上有效量之如文中所定義的式(1) 化合物。 發炎性疼痛之實例包括因疾病、症狀、症候群、病症之 疼痛，或包括發炎性腸疾病、内臟疼痛、偏頭痛、術後疼痛、 骨性關節炎、類風濕性關節炎、背痛、下背痛、關節痛、腹 痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發熱、 繞傷、曬傷、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆蟲叮、神經源性膀 脱、間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏症、 201105665 癢濕療、、咽頭炎、黏膜炎、腸炎、急躁性腸症候群、膽囊 人騰臟k***切除後疼痛症候群、痛經、子宮内膜異位 症、身體創傷之疼痛、頭痛、額竇性顧、緊張性頭痛或蛛 網膜炎之疼痛現象。 其中-類發炎性疼痛為發炎性疼痛過敏/過敏症。發炎 性疼痛過敏之實例包括疾病、症候群、症狀、赫或包含發 炎、骨性關節炎、類風濕性關節炎、背痛、關節痛、腹痛、 肌肉骨胳疾病、皮膚疾病、術後_、頭痛、牙痛、燒傷、 日麗傷、昆蟲叮、神經源性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿 道感染、咳漱、氣喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接觸性皮 膚炎/過敏症、疼、濕療、咽頭炎、腸炎、急躁性腸症候群、 發炎性腸疾病包括克隆氏症、潰/瘍性結腸炎、尿失禁、良性 攝護腺肥大、㈣、氣喘、鼻炎、鼻子過敏、癢、接觸性皮 膚炎及/或皮膚雜及慢㈣塞,_疾狀疼痛現象。 在一貫施例中’本發明係關於治療、改善及/或預防其中 存有升尚的内臟激躁之發炎性内臟疼痛過敏的方法，其基本 上包含、包括及/或含有投予需要此項治療之對象一治療上有 效量之如文中所疋義的式(I)化合物、鹽或溶劑化物之步驟。 在另一實施例中，本發明係關於治療其中存有對熱、機械及 /或化學刺激敏感之發炎性肌體痛覺過敏之方法，其包括投予 需要此項治療之哺乳動物一治療上有效量之式⑴化合物或 其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物或醫藥上可接受鹽。 本發明另一實施例係關於治療、改善及/或預防神經病變 疼痛之方法。神經病變疼痛之實例包括因疾病、症候群、症 201105665 狀一病f之疼痛，或包括癌症、神經源性疾病、脊髓和周圍 神經手術、職瘤、創傷性腦損傷(tbi)、脊賊傷、慢性疼 痛症候群、纖維肌痛、慢性疲勞症候群、狼瘡、類肉瘤、周 令厂病I雙邊周圍神經病變、糖尿病神經病變、中枢性 疼^、與脊髓損傷有關的神經病變、中風、肌萎縮性脊髓側 索硬化症(ALS)、帕金森氏症、多發性硬化症、坐骨神經炎、 領關郎神經痛、周圍神經炎、多發性神經炎、殘肢痛、幻 肢痛、骨折、口腔神經病變疼痛、夏科氏(charc〇t,s)疼痛、 複合性區域疼痛症候群第I和II型（CRPS 1/11)、神經根病變、 基蘭巴％症候群(Guillain-Barre syndrome)、麻痛性股痛、灼 口症、視神經炎、發熱後神經炎、游走性神經炎、節段性神 經炎、南博氏(Gombault's)神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、 腦神經痛、膝狀神經節痛、舌咽神經痛、偏頭疼性神經痛、 自發性神經痛、肋間神經痛、***神經痛、摩頓氏(Morton’s) 神經痛、鼻睫神經痛、枕部神經痛、帶狀皰療後神經痛、灼 痛、發紅神經痛、斯路德氏(Sluder's)神經痛、蝶鰐節神經痛、 眶上神經痛、三叉神經痛、外陰疼痛或翼管神經痛之疼痛現 象。 其中一類神經病變疼痛為神經病變性冷觸痛，其特徵為 存有神經病變有關的觸痛現象，其中該觸痛係對冷刺激出現 敏感。神經病變性冷觸痛之實例包括因疾病、症候群、症狀、 病症之觸痛，或包含神經病變性疼痛（神經痛）、由脊鑛和周 圍神經手術或創傷引起的疼痛、創傷性腦損傷(TBI)、三叉神 經痛、帶狀皰疹後神經痛、灼痛、周圍神經病變、糖尿病神 201105665 經病變、中柩疼痛、中風、周圍神經炎、多發性神經炎、複 合性區域疼痛症候群第1和π型（CRpSKn)及神經根病變之 疼痛現象。 在另-實施例中’本發明係關於治療、改善及/或預防其 中對冷刺激出現過敏之神經病變性冷觸痛之方法，其基本上 包含、包括及/或含有投予需要此項治療之對象一治療上有效 s之如文中所定義的式(I)化合物或其鏡像異構物、非對映異 構物、溶劑化物或醫藥上可接受鹽之步驟。 在另一實施例中’本發明係關於治療、改善及/或預防 CNS病症之方法。CNS病症之實例包括焦慮症，例如社交焦 慮症、創傷後壓力心理障礙症、恐懼症、社交恐懼症、特定 對象恐懼症、疼痛性病症、強迫症、急性壓力障礙、分離焦 慮症及廣泛性焦慮症，以及憂鬱症例如重症憂鬱症、躁鬱症 (bipolar disorder)、季節性情感障礙、產後憂鬱症、躁狂憂鬱 症（manic depression)及躁鬱症(bipolar depression)。 本發明包括含式⑴化合物之醫藥組成物，其中： (R1)s 式(I) 其中 a) b)基團為 i)C6-10芳基；或 19 201105665 ^由群t選出之雜芳H坐基、吼絲、十朵 ^ 7 *本㈣吩基、料基、°t吩基及苯并口米嗤 1 之C6·10芳基及雜芳基視需要獨立地經一至 :下=之群t獨立選出之取代基取代:氣、氣填 及甲基，及經另-個由下列組成 心。芳基(C歳基； 之取代基取代. 11)C6-10芳基(Cu)烷氧基； U1)c6-1()芳基(Cl_2)烷基硫基； iv)苯基-乙炔基； 義:3)炫氧基，其巾雜芳基為°^定基、料基或°塞吩 ^ ’其中該雜芳基視需要經甲基、氣或漠取代基取代；
Cl·2烷基，其中Q為〇、s、S02或NH ;且苯基 ^要獨立地經-至三個由下列組成之群中選出之取代 土复取代：氣、氟、甲基、曱氧基及三氟甲基； c二:C6·10芳基(Cl-2)烷基、C6-10芳基(Cw)烷基硫基和 視土（Cl-6)烷氧基取代基之苯基，及含雜芳基之取代基 取:要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基 氟曱其c〗L4烷基；Cl·4烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三 羧美，、’二氟曱氧基；三氟曱基硫基；c】·4烷基羰基；氰基； 土 Y臭，二(C1-4烷基)胺基磺醯基；C!_4烷基磺醯基；嗎啉 縣；及皿¥，其中RC為氣或c16烧基，且其中 ‘、、、氣、C“6烷基、C3-8環烷基、C〗.6烷基羰基、二(C14烷 20 201105665 基)胺基磺醯基及Cm烷基磺醯基； b)b)基團為 & ’ i)C6-i〇方基；或 η)由下列組成之群中選出之雜芳基 基、;=基、啥〜吩基及苯并2 -個二m Γ團之。61°芳基及雜芳基視需要獨立地經-至 二==之群中獨立選出之取代基取代:氣、氣蛾 !另個由下列組成之群中選出/、 W㈣芳基D絲； Μ “之取代基取代： U)c6-H)芳基((^2)烷氧基； U1)C6-U)芳基(¢^2)烷基硫基； iV)雜氧基，其中料基為喊基㈣吩基；且 啦基基、氣或漠取代基取代；及 立地細—J2—兀i八中㈣s或ΝΗ;且苯基視需要獨 :―至三個由下列組成之群中選出之取代基 氯复齓、甲基、甲氧基及三氟甲基； 。ΪΙ=1()芳基(Ci·2)烧基、‘芳基d烧基硫基和 視需0要16彼氧絲代基之苯基，及含雜絲之取代基 ^要，立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基 氟甲其;Cl·4烧氧基；一至三個氟或氣取代基；三 羧基·、、皇.丁氟甲氧基，二氟甲基硫基；Ci_4烷基羰基；氰基； 4二/、，—(Cm烷基)胺基磺醯基；Cm烷基磺醯基；嗎啉 基；及服^，其中RC為氫或〜絲，且其中 ‘、、虱、Cl-6烷基、（：3_8環烷基、（^.6烷基羰基、二((：1 4烷 21 201105665 基)胺基磺醯基及Cl_4烷基磺醯基； C) b)基團為 i)C6-lQ芳基；或 •i)由下歹〗組成之群中選出之雜芳基：。塞α坐基' η引嗓基、苯并 〇号嗤基、苯并噻吩基及噻吩基； 一其中b)基團之芳基及雜芳基視需要獨立地經一至 二個由下列組成之群中獨立選出之取代基取代：氣、氟和 碘，及經另一個由下列組成之群中選出之取代基取代： 1)C6-10芳基(Cu)烷基； niQ-H)芳基(c^)烷氧基； U1)C6-1()芳基(Cu)烷基硫基；及 b)雜芳基(Ci·2)统氧基，其中雜芳基為。比咬基或嘆吩基. 其中Q_10芳基(Cl·2)烷基、芳基(Ci 2)烷基硫基和 h-H)芳基(c〗_6)烷氧基取代基之苯基，及含雜芳基之取代基 視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代/ ，代· Ci_4烷基；C丨·4烷氧基；一至三個氟或氣取代基；三 氟曱基，二氟曱氧基；Cl·4烧基隸基；氰基；綾基；及淳. d) s 為 0 或 1 ; 土 ’ /、 ’ e) s 為 〇 ; OR1為苯基或羥基曱基； 及任何上述a)至f)實施例之組合，其條件為，請了解其 中相同取代基之不同實施例可組合之組成應排除； 八 其限制條件為當γ為苯基’則Z不為4_三氟甲基 苯基硫基_甲基；及其鏡像異構物、非對映異構^、兔 22 201105665 劑化物和醫藥上可接受之鹽類。 本發明一實施例係關於式(I)化合物 Ο. Υ (R1)s 式(I) 其中 Y和Z係獨立地選自a^b)使得丫和2之一係選 . 而另一係選自b)基團； 、）土團 a) 基團為未取代之c61()芳基； b) 基團為 OC6-10芳基；或 ii)由下列組成之群中選出之雜芳基：射H定基 基、苯并十坐基、苯并嗟吩基、啥琳基、^木 咪唑基； a基及本开 -其中b)基®之Q·】。芳基及雜絲視需要獨t地妳—至 ==下列組成之群中獨立選出之取代基取代：氣: '誠 甲基’及級另-個由下列組成之群中選出之 芳基（Ci-2)烷基； 土弋. U)C6-1Q芳基(Cu)烷氧基； U1)C6-1()芳基(Cl-2)烧基硫基； iv)笨基-乙炔基； 1烧氧基’其中雜芳基為*定基、_基或嗟吩 ^ t_方基視需要經甲基、氯或錄代基取代； 23 201105665 叫本基-(Q)-Cl_2燒基，其中Q為〇、S、S〇2或NH ;且苯基 視需要獨立地經-至三個由下列組成之群中選出之取代 基取代：氯、氟、曱基、甲氧基及三氟甲基； 其_中C6-10芳基(C〗·2)烧基、（：6_10芳基(Cl 2)烧基硫基和 C6-1G芳基(C!·6)烷氧基取代基之苯基，及含雜芳基之取代基 視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基 取代：C〗_4烷基；烷氧基；一至三個氟或氣取代基；三 氟甲基；三氟曱氧基；三氟甲基硫基；Ci 4烷基羰基；氰基； 羧基；溴；二(Cw烷基)胺基磺醯基；Ci 4烷基磺醯基；嗎啉 -4-基磺醯基；及NReRd ’其中rc為氫或Cl_6烷基，且其中 Rd為氫、Cw烧基、c3_8環烷基、Cl-6烷基羰基、二(Ci 4烷 基)胺基磺醯基及（^.4烷基磺醯基； s為0或1 ;. R1為苯基或羥基甲基； 其限制條件為當Y為苯基，則Z不為4-三氟甲基 苯基硫基-曱基； 及其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可接受 之鹽類。 本發明一實施例係關於式(I)化合物
(R\ 式⑴ 其中 Y和Z係獨立地選自a)或的使得γ和z之一係選自a)基團 24 201105665 而另一係選自b)基團； a) 基團為未取代之c6.1G芳基； b) b)基團為 i)C6-io芳基；或 _下二成之群_之雜芳基：料基" 二個由下列基及雜芳基視需要獨立地經一至 二=由下列組成之群中選出之取代基取代: U)C6-10芳基(Cw)烷氧基； m)C6-1()芳基(Ci-2)烷基硫基； H基((：13彼氧基’其巾雜芳基為°^基_吩基；且 從其該雜芳基視需要經甲基、氣或漠取代基取代；及 fr: ΟΧ1·2烧基’其中Q^S或NH;且苯基視需要獨 #地經一至三個由下列組成之群中選出之取代基取代： 虱、氟、甲基、曱氧基及三氟甲基； ί中c<5,芳基(Cl-2)烷基、C^o芳基(Cm)烷基硫基和 芳基(C!·6)烧氧基取代基之苯基，及含雜芳基之取代基 視鸹要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基 弋Cl·4燒基，C!_4烧氧基；一至三個氟或氣取代基；三 敌：基嗜三氟㈣;三氟甲基硫基;C1_4烧基数基;氰基一; ’ 一(C1-4烷基)胺基磺醯基；Cw烷基磺醯基；嗎啉 _4_基磺醯基；&NRCRd，其中RC為氫或Ci6烷基，且其中 25 201105665
Rd為氫、Cw烷基、C3yf<烷基、Ci6烷基羰基、二(Ci4烷 基)胺基磺醯基及CM烷基磺醯基； s為0或1 ; R1為笨基或羥基曱基； 其限制條件為當Y為苯基，則z不為4_三氟甲基 本基硫基-曱基； 及其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可接受 之鹽類。 本發明一實施例係關於式(I)化合物
(R1)s 式(I) 其中 y和z係獨立地選自幻或b)使得γ和z之一係選自a)基團 而另一係選自b)基團； a) 基團為未取代之苯基； b) 基團為 i)C6-l〇芳基；或 U)由下列組成之群中選出之雜芳基：噻唑基、吲哚基、苯并 号唾基、苯并噻吩基及噻吩基； 其中b)基團之c6_1()芳基及雜芳基視需要獨立地經一至 一個由下列組成之群中獨立選出之取代基取代：氣、氟和 碘；及經另一個由下列組成之群中選出之取代基取代： OCqo芳基(Cu)烷基； 26 201105665 U)C6·10芳基(Cl-2)烷氧基； U1)C6-H)芳基(Cm)烷基硫基；及 1V)雜芳基D絲基’其巾雜絲Vtb絲或嗟吩基； 2中C6·10芳基(Cl·2)烷基、〇6-10芳基(Cl 2)烷基硫基和 、6二方基(C1-6)烷氧基取代基之苯基，及含雜芳基之取代基 視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基 取代· CM燒基；cM烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三 氟曱基；三氟曱氧基；Cm烷基羰基；氰基；羧基；及溴； S為〇或1 ; 1 R為苯基或羥基曱基； 及其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可接受 之鹽類。 ^ 本發明一實施例係關於式⑴化合物
(R1)s 式(I) 其中 Y和Z係獨立地選自a)或b)使得γ和z之一係選自a)基團 而另一係選自b)基團； a) 基團為未取代之苯基； b) 基團為 i) C6-lQ芳基；或 ii) 由下列組成之群中選出之雜芳基：噻唑基、吲哚基、笨并 α号唾基、笨并嘆吩基及嘆吩基； 27 201105665 八中b)基團之c61〇芳基及雜芳 _ 二個由下顺叙群㈣㈣立地=至 …及經另-個由下列組成之群中選=二;既和 芳基(C,2)絲； h出之取代基取代. 11)C6'1〇芳基(C丨-2)烷氧基； 哪心芳基(Cl·2)烧基硫基；及 1V)雜=(rcl·2)燒氧基，其㈣芳基為t定基或嗟吩基； ^ 芳基(c].2)絲、C61G芳基(Ci薦基 =1::)燒氧基取代基之苯基，及含雜芳基之取代基 取代：c 由下顺成之群情出之取代基 氟曱A二:土烧氧基；—至三個氟或氣取代基；三 s為〇V ~甲氧基；Cl·4絲縣；氰基；誠；及漠； 像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可接受 本發明另-實施例係關於式(I)化合物： 0·
N
Z
Y (R1)s ^ 式(I) 係由下列組成之群中選出： 2中γ為f基，Z為2-(苯基曱氧基)苯基及s為〇之化合物; 其中γ為笨基，Z為4-(苯基曱氧基)苯基及8為〇之化合物; 、 為本基，Z為4-(4-氣苯基甲氧基)苯基及s為〇之化 合物； 28 201105665 其中Y為苯基，Z為4-(4-三氟曱基苯基曱氧基)苯基及s為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(4-氣苯基曱氧基)苯基及S為0之化 合物； 其中Υ為苯基，Ζ為5-苯基乙基-噻吩-2-基及S為0之化合 物； 其中Υ為苯基，Ζ為5-苯基曱基-噻吩-2-基及s為0之化合 物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(3,4-二氣苯基曱氧基)苯基及S為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(2-(4-溴苯基）乙氧基)苯基及S為0之 化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為3-氟-4-(4-氯苯基曱氧基)苯基及S為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-萘-2-基曱氧基-苯基及S為0之化合 物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(2,4-二氣苯基甲氧基)苯基及s為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(4-氰基苯基曱氧基)苯基及s為0之 化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(2,3-二氣苯基曱氧基)苯基及S為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為3-碘-4-(4-氯苯基曱氧基)苯基及s為0 之化合物； 29 201105665 其中Y為苯基，Z為2-(4-氯苯基)-乙氧基及s為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為2-(4-氟苯基)-乙氧基及s為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為2-(4-三氟曱基硫基苯基)_乙氧基及s為 0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙氧基及s為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(3-氯苯基曱氧基)苯基及s為0之化 合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(3-氯-4-氟苯基曱氧基)苯基及s為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(3-三氟曱氧基苯基甲氧基)苯基及s 為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(嗎啉-4-基磺醯基苯基曱氧基)苯基及 s為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為3-氟-4-(3,4-二氯苯基甲氧基)苯基及s 為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為3-氯-4-(3-氣苯基曱氧基)苯基及s為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基及S為0之化 合物； 其中Υ為苯基，Ζ為3-氯-4-(3,4-二氯苯基曱氧基)苯基及S 為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為3-氟-4-(2,3-二氯苯基曱氧基)苯基及s 為0之化合物； 201105665 其中Y為苯基， 為〇之化合物； ^為3-氟-4-三氟曱基苯基曱氧基-苯基及s 其中Υ為苯基， <化合物； Ζ為4-(3,4-二氣苯基曱基硫基)苯基及3為〇 其中Υ為苯基， 化合物； Ζ為4-(4-氯苯基曱基硫基)苯基及s為〇之 其中Υ為苯基 化合物； Ζ為4-(3-氯苯基曱基硫基)苯基及s為〇之 其中Υ為苯基， 之化合物； 為4_(2,3_二氣苯基曱基硫基)苯基及S為〇 其中Υ為苯基， 之化合物； 2為3-氯-4-(吼啶-4-基曱氧基)苯基及s為〇 其中Y為苯基， 之化合物； 4 3_氯_4-(吡啶-3_基甲氧基)苯基及s為〇 合：^為本基，2為4吡啶_4基甲氧基苯基及$為〇之化 之:合^ Γ基’ Z為3_氣_4十比啶基甲氧基)_苯基及S為。 4 ί if合2物為4傷曱基)_苯基’ S為1及Rl柳專 (苯基甲基)_苯基’S為1及Rl為， Ϊ I ^心(苯基甲基)苯基，Z為苯基及s為〇之化合物； 、4苯基’ Z為4·(4·三氟甲基苯基甲基)_苯基及s為〇 31 201105665 之化合物； 其中Y為苯基 之化合物； ，Z為4-(5-氯噻吩-2-基曱氧基)-苯基及s為0 其中Y為苯基 為0之化合物 ，Z為4-氟-3-(4-三氟曱基苯基曱基)-苯基及s > 其中Y為苯基，Z為4-(3-三氟曱基苯基磺醯基甲基)-苯基及 s為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(3-三氟甲基苯基曱基)-苯基及s為0 之化合物； 其中Y為苯基 化合物； ，Z為4-(3-氯苯基氧基甲基)-苯基及s為0之 其中Y為苯基 化合物； ，Z為4-(3-氯苯基胺基曱基)-苯基及s為0之 其中Y為苯基 為0之化合物 ，Z為4-(3-三氟曱基苯基甲基硫基)-苯基及s 9 其中Y為苯基 化合物； ，Z為4-(3-氯苯基硫基甲基)-苯基及s為0之 其中Y為苯基 之化合物； ，Z為4-(6-溴吼啶-2-基曱氧基)-苯基及s為0 其中Y為苯基 化合物； ，Z為4-(2-氟苯基胺基甲基)-苯基及s為0之 其中Y為苯基 之化合物； ，Z為4-(5-氯吼啶-3-基曱氧基)-苯基及s為0 其中Y為苯基 ，Z為4-聯苯及s為0之化合物； 32 201105665 其中Y為苯基’冗為4_(2,6_二氟苯基胺基曱基)_苯基及s為 〇之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(2,3,4-三氟苯基胺基曱基)_苯基及s 為〇之化合物； 其中Y為苯基，乙為4_甲基_2_(4_氣苯基氧基甲基)_噻唑_5_ 基及s為〇之化合物； ^中Y為苯基，z為4_苯基曱基-苯基，s為J及Rl為2_ 基之化合物； ，中Y為苯基’Z為4啊琳_2_基f氧基)苯基及 合物； . i I!為苯基，z為3-(2_氟苯基胺基甲基)-苯基及s為〇之 化合物； =二為苯基，Z為丨·苯基曱基·你终2香5•基及 之化合物； 其中γ為苯基’Z為1_(3·氣苯基甲基)]心比咬_2_酮 S為〇之化合物； 4·(5-氣噻吩_2_基曱氧基)苯基及s為〇 ; 4-(4-三氟甲基苯基曱基）苯基及s為〇 ; ΪΙ:苯基，Z為4·(5'氣n基甲氧基}_苯基及… ^合為物苯基’…似氣㈣基贿基；及s為 及其醫藥上可接受之鹽類。 就醫療上使用，如文中所定義 1疋我之式(I)化合物鹽類係指無 33 201105665 毒的「醫藥上可接受鹽類」。然而其他鹽類可用於製備如文 中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類。如文中所定 義之式(I)化合物之適合的醫藥上可接受鹽類包括酸加成 鹽，其可例如藉由將化合物之溶液與醫藥上可接受酸例如鹽 酸、硫酸、延胡索酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、笨曱酸、擰 檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之溶液混合來形成。再者，當如 文中所定義之式(I)化合物帶有酸性基團時，其適合的醫藥上 可接受鹽類可包括鹼金屬鹽類’例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬 鹽類’例如鈣鹽或鎂鹽；及與適合的有機配體所形成的鹽 類’例如四級銨鹽類。因此，代表性的醫藥上可接受鹽類包 括.乙酸鹽、苯續酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、 酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳 酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸 鹽、依地酸鹽（edetate)、乙二績酸鹽（edisylate)、依托酸鹽 (estolate)、乙磺酸鹽（esylate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、 葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽 (笆1}^〇11>^^&11丨以6)、己基間苯二盼鹽〇16乂丫1代301：(^1^6)、哈 胺(hydrabamine)、氫漠酸鹽、鹽酸鹽、經基萘曱酸鹽、蛾化 物、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、 馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、 曱基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡萄糖胺 銨鹽、油酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)[恩波酸鹽(embonate)]、 棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水 揚酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸 34 201105665 鹽、酒石酸鹽、氣茶驗鹽(te〇clate)、曱苯續酸鹽、三乙基峨 化物(triethiodide)及戊酸鹽。 可用於製備醫藥上可接受鹽類之代表性酸和驗包括：酸 類，包括乙酸、2,2-二氣乙酸、醯化胺基酸、脂肪酸、海藻 酸、抗壞血酸、L-天門冬胺酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙醯胺 基苯甲酸、（+)-樟腦酸、樟腦磺酸、（；+)_(lS)_樟腦-10-橫酸、 癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙_ι，2_二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺 酸、甲酸、延胡索酸、半乳酸、龍膽酸(gentisic acid)、葡庚 糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸酸、L-麩胺酸、α-酮基-戊 二酸、甘油酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、（+)-L-乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、（_)_L-蘋果酸、丙二酸、（士)-DL-扁 桃酸、曱磺酸、萘-2-磺酸、萘_ι，5-二磺酸、1-羥基-2-萘曱酸、 於驗酸、端酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷 酸、L-焦越胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、 琥珀酸、硫酸、單寧酸、（+)_L-酒石酸、硫氰酸、對胃曱苯磺 酸及十一稀酸；和驗類，包括|、L-精胺酸、苯乙苄胺 (benethamine)、苄星(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇 (deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、 乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-離胺酸、氫 氧化鑛、4-(2-經基乙基)-嗎琳、娘β井、氫氧化卸、ι_(2_經基 乙基)-吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三醇 (tromethamine)及氫氧化鋅。 本發明之實施例包括如文中所定義之式(I)化合物之前 35 201105665 集 為又而。此專剛藥應為化合物之功能性衍生物，其在 活體中可快速轉變為所需之化合物。因此，在本發明之治療 或預防的實施例之方法中，術語「投係涵蓋以特定揭示 之化合物或以未特定揭示之化合物但其在投予病患後於活 體中轉變為特定化合物，來治療或預防所述之各種疾病、症 狀、症候群和病症。選擇及製備適合的前藥衍生物之習用製 程係描述於，例如"Design 〇f Prodrugs"，ed. H· Bundgaard，
Elsevier, 1985 中。 當本發明實施例之化合物具有至少一個對掌中心時，其 據此可以鏡像異構物存在。當化合物具有二或更多個對掌中 心時，其可另外以非對映異構物存在。應了解，所有此等異 構物和其混合物係涵蓋在本發明之範圍内。再者，化合物之 某些晶型可以多晶型存在且該等形式係希望包括在本發明 中。此外，某些化合物可與水(亦即水合物）或常見的有機溶 劑形成溶劑化物，且該等溶劑化物亦希望涵蓋在本發明範圍 内。熟習技術者應了解，文中所用的術語化合物係指包括溶 劑化之式I化合物。 當製備本發明特定實施例之化合物之方法產生立體異 構物時，這些異構物可以習用的技術例如製備式層析來分 離。化合物可製備成外消旋形式’或以鏡像專一性合成或以 解析來製備個別的鏡像異構物。化合物，例如’可以標準的 技術，例如以光學活性的酸(例如（-)-二-對-曱苯酿基-d-酒石 酸及/或(+)-二-對-曱苯醯基-d-酒石酸)形成鹽而形成非對映 異構物對來解析成其組成的鏡像異構物，接著部分結晶並產 36 201105665 =游離驗。化合物亦可藉㈣成非對映異構物賴或酿胺 來解析，接㈣析分離並移除對掌性的辅劑。另—種選擇， 化合物可使用對掌性HPLC管柱來解析。 本發明-實施例係關於包括醫藥組之組成物，其基 本上包含、包括及/或含有如文中所定義之式(1)化合物之(+)_ 鏡像異構物’其中該組成物實質上不含該化合物之(_)_異構 物。在本發明内文中，實質上不含係指經計算低於約25' %， 較佳地低於約10 % ’更佳地低於約5 %，甚佳地低於約2 % 及甚佳地低於約1%的（-)-異構物。
(+)-鏡像異構物量xlOO °/。㈩-鏡像異構物=--- [(+)-鏡像異構物量)+(-)-鏡像異構物量] 本發明另一實施例為包括醫藥組成物之虹成物，其基本 上包含、包括及/或含有如文中所定義之式⑴化合物之(_)_鏡 像異構物，其中該組成物實質上不含該化合物之(+)-異構 物。在本發明内文中，實質上不含係指經計算低於約25%， 較佳地低於約1〇 %，更佳地低於約5 %，甚佳地低於約2 % 及甚佳地低於約1%的（+)-異構物。 ㈠-鏡像異構物量X 100 [(+)-鏡像異構物量)+㈠-鏡像異構物量] 37 201105665 在製備本發明各種實施例之化合物的任何過程中，可能 必須及/或希望保護任何有關分子上之敏感或反應性基團。此 可藉由習用的保護基團來達成’例如該等描述於尸 Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 i T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesisy John Wiley & Sons, 1991 ； T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic 五John Wiley & Sons，1999 中者。保護 基團可在方便的後續階段，使用本項技術中已知之方法來移 除。 即使本發明實施例之化合物（包括其醫藥上可接受鹽類 和醫藥上可接受溶劑化合物）可單獨給藥，其一般而言係與 就相關希望的給藥路徑及標準的醫藥或獸醫施行所選擇的 醫藥上可接受載劑、醫藥上可接受_劑及/或醫藥上可接受 稀釋劑混合。，本發明之特定的實施㈣關於包含 中所定義之式⑴化合物及至少一種醫藥上可接受載劑、 ^接受賦形劑及/或醫藥上可接受稀釋劑之醫藥和獸藥組 成物。 舉^言’在本發明實施例之醫藥組成物中，如文 =義之式⑴化合物可與任何適合的結㈣、潤㈣、懸浮斤 Μ、塗覆劑、助溶劑及其組合物混合。 … •^本發明化合物之固體口服劑型，例如錠劑或膠囊 調配種細㈣給藥。其亦可以持續釋放的 38 201105665 可投予本發明化合物之另外的口服形式，包括酏劑、溶 液、糖漿絲浮H各視f要含有财辦σ調色劑。 另外，如文中所定義之式⑴化合物可藉由吸入（氣管内 或鼻内）或以栓劑或子宮托之形式來給藥，或其可以 、 溶液、乳霜、軟膏或粉塵之形式局部施予。例如其可併入基 本上包含、包括及/或含有聚乙二醇或液體石臘的水性乳液之 乳霜中。例如其可（以介於乳霜重量之1%至約1〇%比的濃度） 併+入基本上包含、包括及/或含有白臘或白色軟石臘基底與 (若需要)任何安定劑及防腐劑的水性乳液之軟膏中。一替代 性的給藥方法包括使用皮膚或透皮貼布經皮給藥。 本發明之醫藥組成物（以及本發明化合物單獨）亦可非經 腸注射，例如海綿體腔内、靜脈内、肌肉内、皮下、皮膚内、 髓鞘内注射。在此情況下，組成物亦應包括至少一種適合的 載劑、適合的賦形劑及適合的稀釋劑。 就非經腸給藥，本發明之醫藥組成物最好係以無菌水溶 液形式來使用（溶液可含有其他物質，例如足夠的鹽類和單 醣類以便使溶液與血液等張）。 就頰内或舌下給藥，本發明之醫藥組成物可以錠劑或口 含錄:（可以習用的方法調配)之形式給藥。 舉另例而言，含有至少一種如文中所定義之式⑴化合物 作為活性成份之醫藥組成物，可藉由將化合物與醫藥上可接 受載劑、醫藥上可接受稀釋劑及/或醫藥上可接受賦形劑根據 習用的醫藥化合技術混合來製備。此載劑、賦形劑和稀釋劑 依照所欲的給藥路徑(例如口服、非經腸等）可具廣泛不同的 39 201105665 =式。因此就液體口服製備物，例如懸浮液、糖漿、酏劑和 洛液，適合的載劑、賦形劑和稀釋劑包括水、甘油、油、醇 類、調味劑、防腐劑、安定劑、調色劑及其類似物；就固體 口服製備物，例如散劑、膠囊和錠劑，適合的載劑、賦形劑 =稀釋劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、結著劑、 崩解劑及其類似物。固體口服製備物亦可視需要以例如糖之 物質塗覆或以腸衣塗覆用以調整吸收和崩解之主要位置。就 非經腸給藥，細、賦義和卿劑通常包括無g水及其他 可經添加增加組成物之溶解度和保存性之成份。可注射懸浮 液或溶液亦可利用水性載劑和適當的添加劑（例如助溶劑和 防腐劑）來製備。 雖然，熟習本項技術者明瞭如文中所定義之式⑴化合物 =療上料餘_欲治療之赫、症候群、症狀及病症 而支，但對於平均（70公斤）的人每天約丨至4次 文中所定義之式(I)化合物或其醫藥組合物之户 有效旦 包=約（U毫克至約3_毫克之劑量範圍，或任^中罝之 特疋1或範圍，特而言之，從約i毫克至約1〇〇〇毫克， 任何其中之特定量或範圍，或更特而言之從約10 1 約50〇亳克，或任何其中之特定量或範圍之活性成份。 就口服給藥，醫轉組成物較佳地係以含約〇 〇1、約 約50、約1〇〇、約150、約200、約25〇及約5〇〇毫克的: 文中所定義之式(I)化合物之錠劑形式來提供。 、° 201105665 有利地如文中所定義之式⑴化合物係以單一曰 或每日總劑量可以每天二、三或四次之分開的劑量 易地所定義的式(1)化合物之最適劑量可容 吟*二疋：依所用之特定化合物、給藥模式、製備物之 病、鍊群、錄或赫之触而 =二=的_括對象的性別、年^ 的治療效二因此的治療程度及所欲 =或較低劑量範圍之個別的収，且此等係在、本:： 無論何時當有此需求之對象需 式σ)化合物時，如文令所定義之式(IM^·文中所定義之 成物和劑量療法錢由本項技射任何前述組 劑量療法來給藥。 咬立的该4組成物和 作為MGL·抑制劑，如文中所定義 治療和預防-對象（包㈣物、錢式(1)化合物可用於 候群、症狀及病症之方法中，其中該疾和人類）之疾病、症 病症係受MGL酵素調節作用所影響^^^/症候群、症狀及 含、包括及/或含有投予需要此治療或，等方法基本上包 物、哺乳動物和人類）一治療上有效量防之對象（包括動 化合物、鹽或溶劑化物。特言之，如如文中所定義的式⑴ 物可用於獅或治祕痛，或造錢所定義之式(I)化合 症狀及病症’或用於治療發炎和CNs $之疾病、症候群、 瑪症。 201105665 發炎性疼痛之實例包括因疾病、症狀、症候群、病症之 疼痛’或包括發炎性腸疾病、内臟疼痛、偏頭痛、術後疼痛、 骨性關節炎、類風濕性關節炎、背痛、下背痛、關節痛、腹 痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨路疾病、皮膚疾病、牙痛、發熱、 燒傷、曬傷、·蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆蟲叮、神經源性膀 胱、間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏症、 癢、濕療、咽頭炎、黏膜炎、腸炎、急躁性腸症候群、膽囊 炎、胰臟炎、***切除後疼痛症候群、痛經、子宮内膜異位 症、身體創傷之疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛 網膜炎之疼痛現象。 CNS病症之實例包括焦慮症’例如社交焦慮症、創傷後 壓力障礙、恐懼症、社交恐懼症、特定對象恐懼症、疼痛性 病症、強迫症、急性壓力障礙、分離焦慮症及廣泛性焦慮症， 以及憂鬱症例如重症憂鬱症、躁鬱症(bip〇iar dis〇rder)、季節 性情感障礙、產後憂鬱症、躁狂憂鬱症(manic depression)及 躁鬱症（bipolar depression) 〇 【實施方式】 通用合成方法 本發明之代表性化合物可依照下列所述及流程和隨後 貫例中所說明之通用合成方法來合成。因為流程為說明，所 以本發明不應視為僅限制於流程中所述的化學反應和條 件。用於餘和實例中之各種起始物質可從市社購得或可 以熟習本項技術者之技術中適當之方法來製備。變數係如文 中所定義。 42 201105665 用於本說明書中，特別是流程和實例中之縮寫係如下 AcCl 乙醯氯 AcOH 冰乙酸 aq. 水溶液 Bn 或 Bzl 苯曱基 CAN 硝酸銨# cone. '曲 DBU DCC 1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-醯 况V-二壤己基-碳二亞胺 DCE 1，2-二氯乙烷 DCM 二氯曱烷 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA 二異丙基-乙基胺 DMF 况，二曱基曱醯胺 DMSO 二曱基亞砜 DPPA 二苯基磷醯疊氮 EDC #-(3-二曱基胺基丙基乙基碳二亞胺 鹽酸鹽 ESI 電喷灑游離 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 H 小時 HATU CK1开-7-氮雜苯并***-1-基)-1，1,3,3-四 曱基錁六氟磷酸酯 43 201105665 HBTU 0-(1//-苯并***-1-基)-1，1,3,3-四甲基錁 六氟磷酸酯 HEK 人類胚胎腎 HPLC ifj效液體層析 mCPBA 总-氯過氧苯甲酸 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MeOTf 三氟曱磺酸甲酯 MHz 兆赫 min 分鐘 MS 質譜 NBS 溴琥珀醯亞胺 NMR 核磁共振 PyBrOP 溴-叁-«比咯烷基溴化鱗六氟鱗酸鹽 RP 逆相 Rt 滯留時間 TEA 或 Et3N 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 TMS 四甲基矽烷 流程A係說明合成式(I)-A化合物之路徑，其中R1、s Y及Z係如文中所定義。 201105665
流程A
(cf3co)2o (R1)s f3c 驗
Y
CrPG
胺 PG
MsO
A4 驗
-► II 移除 0 (R1)s A3
Υ Q Α10 Λ A7 χΛ 醢化 F3丫、J Α8 (R1)s ηΟ (R1)s 义 Α9 又 醯化 ο Χ/νΛζ
V Ο (R1)s 1 式（Ι)-Α 式Α1化合物，其中PG為習用的胺基保護基團，例如 Boc、Fmoc、Cbz及其類似物，係從市面上購得或可由科學 文獻所述之已知方法來製備。式A1化合物，在非親核鹼(例 如吡啶)之存在下可以三氟乙酸酐處理，得到式A2化合物。 以習用的方法移除保護基團（PG)，得到式A3化合物。式A3 化合物在受阻胺驗(例如DIPEA)之存在下，可經式A4化合 物處理得到式A5化合物。將式A5化合物以氯曱酸1-氯乙 酯處理接著以曱醇分解，得到式A6之對應的胺。同樣地， 當式A5化合物之R1取代基為羥基(C^)烷基時，二苯曱基 基團可在鈀催化劑之存在下以氫化作用移除，得到式A6之 45 201105665 胺。式A6化合物可與式A7之羧酸(其中Q為羥基)偶合，在 適當的偶合劑(例如 HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP 及其類似物）之存在下；視需要在鹼(例如DIPEA)之存在下， 得到式A8之醯胺。同樣地，式A7之氣酸(其中Q為氣)可用 來進行式Αό化合物之醯化作用。在此案例中可加入非親 鹼(例如吡啶）而得到式Α8之醯胺。移除式Α8化合物之二二 團可藉由碳酸卸或ΤΕΑ之作用，在醇溶劑(例= 知)之存在下進行，得到式Α9化合物。式Α9化合 〒 (例如 HATU、DCC、EDC、HBTU、pyBr〇P 及=偶 及驗(例如mPEA)，得到娜A化合^ #醯=貞似物）; 加對應的氣酸來進行時，則添加非 · 係以 式(D-A化合物。 非親核驗(例如比咬）而得 二，Α10之_或氣酸(其中Q為經基或氣)醯化。2 :丄物:其:，〇Η)時’適當的偶合條件包括偶:二 以恭 到 46 201105665
HN
(R1)s
,PG OYAq
A1Q
.PG 丫
移除PG (R1)s B1 v9H 〇 (As B2
MsO
Ph Ph A4 驗 (R1)s B3
Ph Ph
V o ΛΑ7 0 Λ
Z
式⑴-A 式A1化合物，其中PG為習用的胺基保護 Boc、Fmcx:、Cbz及其類似物，係從市面上 團’例如 文獻所述之已知方法來製備。式A1化合物可]^可由科學 物使用前面流程A中所述之方法和試劑來醯化^化合 化合物。一旦保護基團PG經習用法移除後，式 可經式A4化合物處理，在受阻胺鹼(例如〇ιρΕΑ)之:物 使用流程A中所述之方法得到式B3化合物。將式^化二’ 物以氣甲酸1-氣乙醋處理接著以甲醇分解，得到式刖之^ 應的胺。同樣地’當式於化合物（Rl取代基為經基(Cm) 烧基時，二苯曱基基團可藉由氫化作用在祕化劑之存在下 移除，得到式B4之胺。使用流程A中所述之方法以式A7 化合物進行醯化反應，得到對應的式⑴_八化合物。 k程C係§兒明合成式(I)-a化合物之替代路徑，其中ri、 s、Y及Z係如文中所定義。 47 201105665 流程c
(R1)s C2 N 一 Boc
式B2化合物可以式Cl之酮，在癸硼烷或還原劑（例如 三乙醯氧基硼氬化鈉）之存在下處理，得到式C2化合物。使 用習用的試劑及方法移除Boc-胺基保護基團，得到式B4化 合物。以如文中所述之式A7化合物偶合，得到式(I)-A化合 物。 流程D係說明合成式(I)-A化合物之路徑，其中R1、s、 Y及Z係如文中所定義。
流程D
、N
,PG
MsO
Ph ph HN、 (R^s A4 驗
Ph m Ph
移除PG PG-N (R1)s Λ. Q A10 v0>-O-cn； HV vN \/N^. (R1)s Ph ：ph D2 醯化 (R^s B3
48 201105665 式A1化合物，其中PG為習用的胺基保護基團，例如 Boc、Fmoc、Cbz及其類似物，係從市面上購得或可由科學 文獻所述之已知方法來製備。式A1化合物可經式A4化合 物處理得到式D1化合物。一旦保護基團PG經習用法移除 後，式D2化合物可與式A10化合物（其中Q為OH)在偶合 劑（例如 HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP 及其類似物) 之存在下；視需要在鹼(例如DIPEA)之存在下偶合，得到式 B3化合物。當醯化作用係以添加對應的氯酸來進行時，則 添加非親核鹼(例如吼啶）而得到式B3化合物 移除二笨甲基基團，接著以式A7化合物醯化 化合物。
。如文中所述 ，得到式(I)-A 无、習本項技術者應了解，流程A、β、匕和d之人点. 序可改變而使得在移除二曱苯基基團之前以式α7二、順 化處理’然後接著將其以式A1(Mb合物酿化 σ _ 入 ⑴基團之順序。 口而顛倒導 流程Ε係說明合成式(Ι)_Ε化合物之路徑，其中】
係如文中所定義，而ζ，如文中所定義，為 R、S %或雜芳基基團經視需要經取代的％芳基，芳基 取代。 牙基基團
流程E 49 201105665 〇=<^Ν-Βοο 胺去保譜·► 0=<〇Ν-Η C1 E1 O HO ArE E2
移除PG -► 偶合
酿化
(R1)s E6 (HO)2B—ArE1 E7 交叉偶合
式⑴-A 式Cl化合物可使用習用的方法去保護，得到式丑 對應的游離胺。以式E2之羧酸(其中為Γ El之 匕匕6-1〇方基或雜 基基團，且該ArE係經溴、氣或碘取代基取代)在偶 如 HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBr〇p 及其類似^ 在下；視需要在鹼(例如DIPEA)之存在下偶合，得到式起: 化合物。式E3之酮可以式A1化合物，在癸硼焓、二7 -己 氧基硼氫化鈉及其類似物之存在下進行還原性胺化作用，得 到式E4化合物。一旦保護基團pG經習用法移除後，式^ 之游離胺可以如文中所述之式A10化合物醯化，得到式E6 化合物。式E6之經取代的ArE取代基可以適合的經取代
ArE1-硼酸或酯（E7)，或適當的經取代三烷基錫試劑、三烷基 矽烧及其類似物（其中ArE1，如文中所述，為視需要經取代 的C6_10芳基或雜芳基），使用熟習本項技術者熟知的各種偶 合反應之一（例如鈴木(Suzuki)、史提爾（Stille)和檜山（Hiyama) 反應），在適合的催化劑之存在下；在驗(例如碳酸絶、碳酸 50 201105665 f納、氟化鉀及其軸物)之存在下處理 物。 件到式(Ι)-Ε化合
及Y係如文中所定義，而2為視需; 烧基或C6-10芳基(c2-6)稀基基團，其中=芳基(U ί程F係說明合成式(时化合物之路經，其中Rl、
芳基(C (C2-6)烯基。 …q巧^丨-6)烷基或
流程F 〇
Arp— Ο lA,
Y (R1)s ^NH B4
OH 偶合
'ArF 式（I)一p 式B4化合物可與市售的式F2化合物（其 中所定義之視需要經取代的C6l。芳基取代基)在偶 HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBr〇p 及其類似物)之°存二; 視需要在驗(例如DIPEA)之存在下偶合，得到式(时化合’ 物。 流程G係說明合成式⑴_g和式(i)_G1化合物之路徑， 其中R、s及Y係如文中所定義，而z為經苯基(C2 炔基（式 (I)-G)取代之視需要經取代C6_1Q芳基(ArG)，或經苯基((^_6) 烷基取代之視需要經取代C6_1()芳基。
流程G 51 201105665
V
式⑴-G
0-4
式G1化合物可根據文中所述之方法來製備，其中ArG 為C6_10芳基而X為選自漠或破之取代基。經X取代之αΓ(3 環可以式G2化合物在把催化劑、峨化銅及驗(例如三乙胺） 之存在下交叉偽合’得到式⑴-G化合物。式(i)_G化合物之 炔基功能基可以過渡金屬催化的氳化作用，使用過渡金屬 (例如鈀碳、氫氧化鈀(II)或鉑）’於氫氣壓下還原成對應的烷 基基團，而得到式(I)-Gl化合物。 流程Η係說明合成式⑴_h、HI、H2和H3化合物之路 徑’其中R^s及Y係如文中所定義，而2為經由苯基環連 結之苯并稠合雜環基，其中雜環基部份含有氮原子，且其中 此氮原子係視需要經取代。僅就說明之目的，選擇 四氯異啥琳基團代表本發明之含氮的苯并稠合雜環基。 流程Η 52 201105665
胺去保護 ，丨式(I)-H R^2 SOgCI H3 0 υυνΓ? 0 (R1)s
^Η2 式（ΙΗΠ ο
H4 RhHCm 烷基)LG RhHCw 烷基)LG H5 〇 (R^\.
.RH3 1-4 1 OH H6 jy (r% 式(I)_H2 偶合
Rh 式（I)-H3 υΥν9 0 (R1)s ArH-XH H7
-ArH 式B4化合物可式HI之經羧酸取代的苯并稠合雜環基 (其中PG為習用的胺基保護基團）偶合，得到式H2化合物。 將式H2化合物之胺基功能基去保護，得到式⑴-H之對應的 胺，其可使用各種合成方法衍生，形成另外的本發明化合 物。例如，式(I)-H化合物可以式H3之適當經取代的磺醯氯， 在有機鹼之存在下得到式⑴-H1化合物（其中RH2為苯基或 Ci_6烷基）。另外，式(I)-H2化合物可藉由將式(I)-H化合物 之胺基功能基以式H4之烷化劑（其中RH3為苯基或Cw烷基 羰基），在鹼之存在下烷化來製備。式H4化合物之LG為常 53 201105665 見的離去基團，例如溴、碘、甲苯磺酸、曱磺酸及其類似。 式(I)-H2化合物亦可以式H5化合物藉由還原性胺化作用， 在還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉）之存在下來製備。式 (I)-H3化合物可經由式(ι)-Η化合物及式JJ6之適當經取代的 羧酸(其中RH為如文中所定義之視需要經取代環己基、& 6 烷基或苯基)間之肽偶合反應，在適合的偶合劑之存在下來 製備。最後，本發明之式(I)_H4化合物，其中鸪為射或 適當經取代苯基基團，可藉由將式(Ι)·Η化合物以式H7化人 物(其中XH為例如氣、填或破之基團且峋係如文中所 =渡金屬催化劑(例如乙酸⑹、適合的膦配體(例如細 及鹼(例如第三丁醇鉀)之存在下處理來製備。 流程I係說明合成式(IH化合物之路搜，其 Y係如文中所定義，而z為如文中所定義 、“、8及
烧氧基取代之C6.1。芳基。僅就說明性了 :广'基(D 係以苯基基團來敘述。 6-1〇芳基環 流程I 54 201105665 -^^0C(0)CH3 轉化為
CI(0)C -£^0C(0)CH3
(R1)s
NH B4
H02C
(R1)s 氯酸
去保護
Χ,= I. Br.ci, OTs or OH
:CM 絲)-Ar, 式(1)-1 市售的式II化合物可藉由氯化劑(例如草醯氯、亞硫醯 氣及其類似物）之作用轉變為式12化合物。式84化合物可 以式12化合物醯化’得到式13化合物。藉由水解在親核驗(如 氫氧化裡)之存在下移除式13化合物之乙醯基功能基，得到 對應的式14化合物。以式Is化合物(其中私為視需要經取 代C6_10芳基基團且Xl為ί、Br、α或甲苯確酸 得到式⑴·工化合物。同樣地’式16化合物(其中\為 之三信_醒_化學可用來製備式附化人物。 流程J係說明合成式(叫化合物之路徑， Υ係如文中蚊義，而Ζ如文中料義，為經c、 及 烷基硫基取代之C^Q芳基。僅就說明性目的，^方基(C〗-4) 環係以苯基基團來敘述。僅就說明性目的， 芳基 以苯基基團來敘述。 6·10芳基環係
流程J 55 201105665
H3CO ㈣一基)Xj H3£V0S-(c一η 15 〇 J2 皂化
Qj ο ^^•S- ,C i^i Ατι J3
S-《Ci_4 炫基)-Ari 式(I)-J 式J1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已 知方法來製備。式J1化合物可以式15化合物（其中Xl為1、 Br、C1或曱苯續酸基)炫化’得到式J2化合物。將式J2化 合物皂化，得到式J3化合物（其中Qj為羥基），其可與式B4 化合物偶合；或缓酸可先轉變為其對應的式之氣酸(其中
Qj為氯），接著將式B4化合物醯化；得到式(I)-J化合物。 流程K係說明合成式(I)-K化合物之路徑，其中R1、s 及Υ係如文中所定義，而Ζ如文中所定義為視需要經取代的 C6-1()芳基’進一步經苯基氧基取代，且其中苯基氧基視需要 經Cm烧基、三氟曱基或一至二個氯取代基取代。僅就說明 性目的’ Z Cqo芳基環係以苯基基團來敘述。
流程K K1 0 的 2.視需要轉變為氣酸 K3 VQ-0-Αγκ 〇 0 K4
Y
>-C (R1)s NH B4 〇 厂 Y V (R1^
式⑴-K 式K1化。物係從市面上購得或可由科學文獻所述之？ 知方法來製備。式Kl # 竹干又馱所遂之e 化合物或其視需要經取代之衍生物， 56 201105665 可以式K2之芳基硼酸(其中ArK為苯基，視需要經Cw烧基, 三氟曱基或一至二個氯取代基取代），在銅催化劑（例如蛾化 銅或乙酸銅(II))、適當的配體(例如吡啶、、乙二胺 及其類似物)及有機鹼(例如三乙胺）之存在下偶合，得到式 K3化合物。另一種選擇’式K3化合物可藉由以Αγκ·〇^， 其中Αγκ係如則述之疋義’在驗之存在下，進行適當經取代 的鹵基苯甲酸曱酯衍生物之親核芳香系置換作用來製備，其 中較佳的函素取代基為氟。皂化，接著視需要以適當的氣化 劑處理，得到式Κ4化合物，其中Qk為羥基或氯。以式κ4 化合物將式Β4化合物醯化，得到式⑴化合物。 流程L係說明合成式⑴丄化合物之路徑，其中s 及Υ係如文中所定義’而Ζ如文中所定義為經苯基硫基取代 之視需要，取代的CV1G芳基，其中苯基硫基視需要經Ci 4 烧基'三氣甲基或-至二個氯取代基取代。僅就說明性目 的，乙(:6_1()芳基環係以苯基基團來敘述。
流程L H3VO L1
ArLSH L2 H3VO〜 皂化 ---► L3 VOs-ArL ο 0 「 Λ—Ν Υ V (R')s 月太偶合 :N~〇
式（I)-L (R1)s 84 式!化口物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已 4方P 彳L1之芳基漠或其視需要經取代之衍生物 可以式L2化σ物(其中為苯基，視需要經烧基、： 57 201105665 氣曱基或一 —個氣取代基取代）’在把催化劑(例如肆(三苯 基膦）、適當的配體(例如三苯基膦)及驗(例如第三丁醇卸)之 存在下交叉偶合，得到式L3化合物。將曱酯皂化得到式L4 化合物。式Β4化合物可與式L4化合物在適當的肽偶合劑(例 如DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及其類似物）之存在下偶合， 得到式(I)-L化合物。 流程Μ係說明合成式(i)_m化合物之路徑，其中Ri、s 及Y係如文中所定義’而Z為經苯基磺醯基取代之仏^芳 基。僅就說明性目的，2(：6_1()芳基環係以苯基基團來敘述。 流程Μ Η3〇°\ 。叫氧化 h3co α ^r^r~s-ph —^ ^O~s〇2Ph —-
式（Ι)-Μ 式Ml化合物可根據流程L中所述之方法來製備。硫驗 功能基之氧化可藉由適當的氧化劑(例如mCPBA、過氧化氫 及其類似物)之作用來完成，而得到式M2化合物。經皂化 後’及隨後與式B4化合物偶合，可製備出式(I)-M化合物。 流程N係說明合成式(I)-N化合物之路徑，其中R1、s 及y係如文中所定義，而z為C61()芳基，其係經視需要在 氣原子上經笨基羰基、Cl_4烷基羰基或Q·4烷氧基羰基取代 之5至8員雜環基氧基取代。僅就說明性目的，ZC6_10芳基 環係以苯基基團來敘述。 58 201105665
流程N
Η Ο Ν4
驗
式（0-N2
〇-S-RN2 ο 式14化合物可與式Ν1化合物（其中RN為苯基、Cm烷 基、Cl _4烧氧基、Cl _4烧基胺基、Cl _4二烧基胺基或經由氮原 子相連結之含N雜環基)在三信(Mitsunobu)條件下於非質子 性有機溶劑（例如THF)中偶合，得到式(I)-N化合物。三信偶 合亦可於14及式N2化合物間進行，其中PG為習用的胺基 保護基圑，例如Boc、Fmoc、Cbz及其類似物。隨後以習用 的方法移除保護基團（PG)得到式N3化合物，其可使用各種 59 201105665 合成方法衍生而形成另外的本發明化合物。例如，式N3化 合物可與如文中所述之式N4羧酸(Q為羥基，RN為苯基或 Cm烷基）、氣酸(Q為氣，RN為苯基或（^_4烷基）、氣曱酸酯 (Q為氣，Rn為Ci-4烧氧基)或胺曱隨氣(Q為氯’ Rn為Ci-4 烷基胺基、Q_4二烷基胺基或經由氮原子相連結之含N雜環 基)偶合，得到式(I)-N化合物。另外，式N3化合物可與式 N5之胺磺醯氯(其中RN2為Cm烷基胺基、Cm二烷基胺基 或經由氮原子相連結之含N雜環基)反應，得到式(I)-N2化 合物。 流程Ο係說明合成式(1)-0化合物之路徑，其中R1、S 及Y係如文中所定義，而Z為視需要經取代之C6_1()芳基， 其進一步經R〇取代’其中R〇為（l-R2)-1^17各B定-3-基氧基、Cm 烷基或C6_10芳基(Cm)烷基。僅就說明性目的，ZC6_1()芳基 環係以苯基基團來敘述。 流程Ο
式ΟΙ化合物可與式02化合物（其中X〇為羥基)於三信 條件下偶合，得到式03化合物。烷基化亦可經由與式02 化合物（其中X〇為I、Br、C1或曱苯磺酸基)之親核性取代反 應，在鹼之存在下進行，得到式03化合物。將式03化合 201105665 物之曱酯皂化，得到對應的式04之羧酸。式04化合物可 與如文中所述之式B4化合物偶合，得到式(I)-O化合物。再 者，式03化合物，其中R〇為（1-R2)-吡咯啶-3-基氧基而R2 為習用的胺基保護基團，可去保護及另外於如文中所述之吡 咯啶氮上衍生，轉變為式04化合物及隨後與式B4化合物 偶合，得到式(1)-〇化合物。 流程P係說明合成式(I)-P化合物之路徑，其中R1、s 及Y係如文中所定義，而Z為經苯基-(QVCu烷基取代之 C6_10芳基，其中Q為0、S或NH ;而苯基烷基之 苯基係視需要獨立地經一至二個選自溴、氯、氟、碘、Cm 烷基、Cm烷氧基及三氟甲基之取代基取代。
流程P
(R1)s 84 式（I)-P 式P1化合物（其中XP為羥基、氯或溴）係從市面上購得 或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式P1化合物可經 由三信反應或親核性取代化學與式P2化合物進行烷化，得 到式P3化合物。將式P3化合物之曱酯皂化，得到對應的式 P4之羧酸。式P4化合物可與如文中所述之式B4化合物偶 合，得到式(I)-P化合物。 201105665 流程Q係說明特定有㈣式A7(Q為錄）巾間物之製 備’其>中Z為雜芳基’經視需要經取代之芳基基團(〜)取 代。僅就說明性目的，雜芳基環係以吲哚代表。
流程Q
K3PO4. Cul 曱苯110°c 式Q1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已 知方法來製備。式Q1化合物可以式Q2之芳基碘，在碘化 銅、及y-Ν,Ν _一曱基環己-1，2-二胺及鱗酸押之存在下處 理，得到式Q3化合物。隨後息化得到有用的式q4之羧酸 中間物。
流程R係說明特定有用的式A7(q為羥基）中間物之製 備’其中Z為苯并咪唑基或苯并呤唑基，且z係經視需要經 取代之芳基或雜芳基基團（ArR)取代或經Ar^C^)烷基取代。 流箨R 62 201105665
XR= NH2 or OH 環閉合 DCC, DMAP, ArR-（Qm)烷基-C〇2H CH2Cl2 > R2
Me0、/0 〇 ,NH人
(C〇_4)炫基-ArR R3 ^一（Qm)炫基-ATr
^ — (Qm)烧基-Ai*r
^ (Cm)烷基-ArR
MeO^/O
M
•N HOAc R4 or
MeO^^O R6 式R1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已 知方法來製備。化合物R1可以式R2之經芳基或雜芳基取 代的缓酸，在偶合劑（例如DCC)及受阻胺(例如DMAP)之存 在下，於非質子有機溶劑中處理，得到式R3化合物。進行 式R3化合物之酸催化的環閉合，分別得到式R4或R6之經 取代的苯并咪唑或苯并哼唑。隨後皂化得到有用的式R5或 R7之羧酸中間物。
流程S係說明特定有用的式A7(Q為羥基）中間物之製 備，其中Z為視需要經取代的苯并噻吩基基團，而Rs代表 如式(I)所定義之適當的取代基。 流程S
Rs- 0 1)S0C12 氣苯
2) MeOH
LiOH p THF,H20 bMe S2
S3 S1 63 201105665 知方合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已 劑中處理，接合物可以亞硫喊於非質子有機溶 得到有用的式S3處理’得到式％化合物。隨後矣化 Ί si β _之羧酸中間物。熟習本項技術者應了解， i显槿物取代化合物因與亞硫醯氯環化可能產生位 已知之習用二物。然後此等異構物可使用熟f本項技術者 已夫之i用的層析分開及分離。 3 τ係說明特定有用的式A7(q為經基）中間物之製 ，’二^為_需要經取代之c㈣芳基曱基基團取代之 。6-1〇 方基(ArT) 〇
流程T 0 X MeO 八ArT T1 h〇Xa；T，
NaOH, H2〇. THF T3
Cl—Zn ΤΣ^-Αγτ、
Pd (dppf)CI2 式T1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已 知方法來製備。式T1化合物可以適當經取代之有機金屬試 劑(例如式T2之ArT1-氣化曱基鋅），在把催化劑之存在下斤 理’得到式T3化合物。隨後皂化得到有用的式T4之 : 間物。 流程U係說明特定有用的式Α 7 ( q為羥基）中間物之製 備，其中Ζ為經氟取代基及視需要經取代之C6_10芳基气雜 芳基基團（ArE1)取代之苯并噻吩基。 ’、 流程ϋ 64 201105665 (HO)2B為1
U4 式U1化合物係從市面上蹲得或可由科學文獻所述之已 知方法來製備。式m化合物可與减或轉7)在峰化劑 之存在下’及在適合的驗(例如碳酸_)之存在下偶合，得到 式U2化合物。皂化後_對應喊U3之猶，其可以尽 氟苯磺醯亞胺在有機金屬鹼(例如正丁基鋰)之存在下處理， 得到式U4之氟化化合物。 流程v係說明特定有用的式V6、v8和vl〇(Q為羥基) 中間物之製備，其中Z為經Arv基團（其中Arv為如式(1)中 所定義之視需要經取代的芳基或雜芳基取代基)取代及視需 要在2-位置經甲基或酮基取代之笨并咪唑基基團。
流程V 65 201105665
式vi化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已 知方法來製備。式VI化合物可以式V2化合物處理得到式 V3化合物。胺基基團可在醇溶液中藉由氯化錫之作用，或 藉由鈀催化的氫化作用還原，得到式V4之二胺。以厚曱酸 三甲酯處理，得到式V5之苯并咪唑，其可經皂化得到式V6 化合物。 式V4化合物可以原乙酸三曱酯處理，接著皂化，得到 對應的V8之經2-甲基取代的苯并咪唑。同樣地，式V4化 合物可以1，1’-羰基二咪唑於DMF中處理，接著皂化，得到 V10之對應的經2-酮基取代之苯并咪唑。 實例1 66 201105665
A. 4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-哌啡-1-羧酸第三丁酯，lc.於 哌畊-1-羧酸第三丁酯（la，10克，53.69毫莫耳)及吡啶(8.7毫 升，107.57毫莫耳)之CEbCldlOO毫升)溶液中於〇°C逐滴加 入lb (10_5毫升，75.54毫莫耳）。將混合物於〇°C攪拌2 h。 將2N HC1 (60毫升)加到混合物中。將有機層以MgS〇4乾 燥’過濾'及然後濃縮。將粗化合物lc用於下個反應無進— 步純化。MS m/z (MH+-Boc) 183.1，（MH'C4H9) 227.1 ; 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 3.45-3.7 (m，8H)，1.5 (s，9H) B. 2,2,2-三氟_l_哌畊-i_基乙酮，ld•於化合物lc Μ 克，53_69宅莫耳)之CH2C12(60毫升）溶液中在室溫下加入二 氟乙酸(18毫升）。將混合物於室溫擾拌lu。蒸發移除溶 將***（100毫升)加到殘餘物中。過濾收集白色固體，以乙 67 201105665 醚清洗並於真空下乾燥。將粗化合物id用於下個反應無進 一步純化。MS w/z (M+H+) 183.1. C. l-[4-(l-二苯甲基·〇丫丁啶_3·基)_哌畊小基】_2,2,2_三氟 •乙酮，If·於化合物ld(6克，32,94毫莫耳）及化合物le(12.5 克，39.38毫莫耳)之ch3CN (60毫升)溶液中，於室溫加入 〇IPEA(12毫升，68.89毫莫耳）。將混合物回流2 h。蒸發移 除溶劑並將殘餘物置於CH2C12和aqNaHC03間分溶。將有 機層以aqNaHC〇3(2x)清洗及然後以lNHCl(2x)萃取。將水 層冷卻及然後以INNaOH調整pH直到為鹼性(PH=10)。將 混合物以CH2C12(2x)萃取。將有機層以MgS04乾燥並濃縮。 將化合物1f以逆相層析純化。MS m/z (M+H+) 404.2. D. l-(4-n丫丁啶_3_基旅畊小基)2,2,2三氟乙鲷，^•於 化合物lf(2.U克，5.23毫莫耳)之CH2C12 (60毫升)溶液中於 〇C及N2下加入氣曱酸1-氣乙酯（2.0毫升，18.35毫莫耳）。 ，混合物於〇 C攪拌90 min及然後加入MeOH(4毫升）。將 此合物回流1 h。一旦冷卻後’於混合物中加入Et2〇(5〇毫 升）。將生成的固體以過濾收集並乾燥。將粗化合物lg用於 下個反應無進一步純化。MS m/z (M+H+) 238.1. Ε·1-{4-【1-(4_環己基_苯曱醯基)吖丁啶_3基]哌畊小 基）2’2’2-二氟-乙酮，li.於化合物ig(2.5克，10.54毫莫耳） $ HATU(4^克，1〇 52毫莫耳)之dmf(25毫升)溶液中加入 IPEA(5笔升，28.70毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌30min， 將化合物lh(2克，9 79毫莫耳)加到混合物中。將反 於室，皿搜拌18h。於反應中加入水(40毫升）。以EtOAc(2x 68 201105665 20毫升）萃取混合物。將有機層以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。 將粗化合物li以逆相層析純化。MS w/z (M+H+) 424 2, 環已基-苯基)_(3-哌畊基-吖丁咬基)_甲酮， 於化合物li(0.95克，2.24毫莫耳)之Ch3〇h(16毫升)和η20(4 毫升）的溶液中加入KAO3 (0.8克，5.79毫莫耳）。將混合物 於室溫攪拌1 h。過濾後，以蒸發移除溶劑。將粗化合物υ 用於下個反應無進一步純化。]VIS m/z OI+H, 328.2. G.l-{l-[(4_環己基苯基)幾基】吖丁啶_3_基}_4_(苯基羰 基)派α井，化合物1.於化合物lj (〇.〇8克，0.24毫莫耳)及 HATU (0.093克，0.24毫莫耳)之DMF (3毫升)溶液中加入 DIPEA(0.1毫升）。將混合物於室溫攪拌30 min，及然後將化 合物lk(〇.03克，0.25毫莫耳)加到混合物中。將反應混合物 於室溫攪拌18。於反應中加入水(6毫升）。以EtOAc (2 X 6 毫升)萃取混合物。將有機層以MgS04乾燥，過濾並濃縮。 將粗化合物1以逆相層析純化。1HNMR(300 MHz，CD3OD): δ 7.58 (d, 2H), 7.44-7.53 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.85 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 1.85 (m, 5H), 1.45 (m, 5H). MS m/z (M+H+) 432.3. 依照上述實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物： 69 201105665 化合物 化合物名稱及數據 2 1-{1-[(4-環己基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(呋 喃-2-基幾基)旅σ井 !H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.71 (d, 1Η), 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.98(m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 1.84 (m, 5H), 1.24-1.52 (m, 5H) MS m/z (M+H+) 422.2 3 l-{l-[(4-環己基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-[(1-曱基-1H-咪唑-2-基)羰基]哌畊 MS m/z (M+H+) 436.2 4 1_{1 _[(4-壞己基苯基)数基]σ丫丁0定-3-基}-4-(α比 啶-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 433.2 5 1-[1-(聯苯-4-基幾基)σ丫丁α定-3-基]-4-(苯基艘 基)派畊 lR NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.65 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 7.25-7.46 (m, 8H), 4.58 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.09 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 426.1 201105665 化合物 化合物名稱及數據 6 1-[1-(聯苯-4-基幾_基)°丫丁咬-3-基]-4-(*1夫喃-2-基 罗炭基)旅畊 lH NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.66 (m, 4Η), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 3.01 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 416.2 7 l-[l-(聯苯-4-基幾基)a丫丁咬“3-基]-4-(1，3-°塞〇坐 -4-基毅基)派σ井 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.97 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.14 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 433.2 71 201105665 化合物 化合物名稱及數據 8 聯苯-4-基羰基)吖丁啶_3_基]_4_(i，3_噻唑 -5-基叛基)痕α井 !H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 9.08 (s, 1Η), 8.11 (s，1H)，7.66 (m，4H)，7.56 (d，2H)，7.38 (t，2H)， 7.30 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 2.92 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 433.2 9 l-[l-(聯苯-4-基幾基)〇丫丁咬_3_基]_4_(1，3_〇塞〇坐 -2-基魏基)旅0井 lH NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.62 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.13 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 433.2 10 1-[1-(聯苯_4-基罗炭基）〇丫丁咬-3-基]-4-[(2-曱基 -1,3-噻唑-4-基)羰基]哌畊 MS m/z (M+H+) 447.1 11 l-[l-(聯苯-4-基幾_基)0丫丁0定-3-基]-4-[(l -甲基 -1Η -吼咯-2 -基)羰基]哌畊 MS m/z (M+H+) 429.3 72 201105665 化合物 化合物名稱及數據 12 1-[1-(聯苯-4-基羰基)吖丁啶_3_基]-4-[(5-溴呋喃 -2-基)羰基]哌畊 lU NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.76 (m, 4Η), 7.66 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.91-4.10 (m, 5H), 3.17 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 494.1/496.0 13 l-[l-(聯苯基裁基)a丫丁唆-3-基]-4-(嗟吩-2-基 羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.75 (m, 4H), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.34-7.52 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 3.07 (m，4H) MS m/z (M+H+) 432.1 (C25H25N302S 理論值， 431.56) 14 l-[l-(聯苯-4_基羰基）a丫丁啶_3_基]-4_[(5_甲基噻 吩-2-基)羰基]哌畊 MS m/z (M+H+) 446.1 15 1-[1-(聯苯-4-基羰基）吖丁啶_3_基]-4-[(5-溴噻吩 -2-基)数基]η底π井 MS m/z (M+H+) 510.1/512.1 73 201105665 化合物 化合物名稱及數據 16 1-[1-(聯苯-4-基幾_基)°丫丁11定-3-基]-4-[(5-氯11塞吩 -2 -基)幾基]旅π井 MS m/z (M+H+) 466.1/467.1 17 聯苯-4-基獄基)σ丫丁σ定-3-基]-4-[(3->臭°塞吩 -2-基)羰基]哌畊 MS m/z (M+H+) 510.0/512.1 18 1-[1-(聯苯-4-基獄基)0丫丁11定-3-基]-4-[(4->臭11塞吩 -2-基)魏基]σ底σ井 MS m/z (M+H+) 510.0/512.1 19 1-[1-(聯苯-4-基数基)σ丫丁σ定-3-基]-4-(°塞吩并 [3，2 -b]噻吩-2 -基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 488.1 20 1-(1-苯并n塞吩-2-基幾基)-4-[1-(聯苯-4-基幾基） 吖丁咬-3-基]旅°井 MS m/z (M+H+) 482.1 21 1-[1-(聯苯-4-基羰基）吖丁啶-3-基]-4-[(3-曱氧基 。塞吩-2-基)数基]旅0井 MS m/z (M+H+) 462.1 22 1 - {1-[(4->臭-2-曱基苯基)裁基]σ丫丁咬-3_ 基}-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 442.22/444.19 74 201105665 化合物 化合物名稱及數據 23 1-{1-[(4-溴-3-甲氧基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 465.0/467.1 24 1-{1-[(4-溴-3-曱氧基苯基)羰基]吖丁啶-3-基} -4-(苯基幾基)旅ϋ井 MS m/z (M+H+) 458.1/460.0 25 1-{1-[(4-溴-2-氯苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 469.04/471.04 26 1-{1-[(4->臭-2-氯苯基)幾基]σ丫丁σ定-3-基}-4-(苯 基幾基)α底13井 MS m/z (M+H+) 462.11/464.11 581 1-(苯基叛基)-4-[1-({4-[5-(二氟曱基)β塞吩-2-基] 苯基}数基)σ丫丁咬-基]派。井 MS m/z (M+H+) 500 1382 2_苯基-5-({3-[4-(1，3-噻:坐_4-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1，3-苯并畤唑 MS m/z (M+H+) 474 1071 1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-[1-({4-[5-(三氟曱基)噻 吩-2-基]苯基}獄基)α丫丁π定-3-基丨旅^井 MS m/z (M+H+) 507 75 201105665
MeO
1j
化合物 ~~~----- 化合物名稱及數據 1361 1-(1，3-嘆哇-2-基艘基)邻供[5 (三氟曱基)嘆 吩-2-基]苯基}羰基)吖丁啶基]哌。井 MS m/z (M+H+) 507 實例la H.H4-氟苯基)-，_5邊酸甲醋，lm•將啊-5-缓酸甲 醋 克，2.85 毫莫耳 2 莫耳)、Cul(0.544 克，2·85 毫莫耳)及 K2C〇3(〇 591 克，4 28 =莫耳)之混合物於22(TC微波下加熱2 5小時。將反應混合 物以CHA稀釋並過濾、。將溶液濃縮並將殘餘物以快速管 柱層析純化(矽膠，15% Et0Ac/庚烷)得到lm (〇 58克）。 Ι·1·(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲醋j將丨 十朵-5-_甲_(㈣克，2.15毫㈣及^η=·〇)-36 克，8.6氅莫耳)於THF(15毫升)和私〇(1〇毫升）中之混合物 於室溫授拌5天。將 H C1水溶液加到反應混合物中調整 ΡΗ = 3〜4。將生成的混合物以Et〇Ac(2x)萃取。將有機溶 液以aq.NaCl清洗，以NajO4乾燥並濃縮，得到111(〇 5克1。 H(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-嗟唆-2-基羰基)哌畊基】 丫丁咬小基}幾基，化合物仙7·標題化合物，化人 物487係根據實例1使用來自實例la之中間物卜及實例^ 76 201105665 之中間物lg作為起始物所製備。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.34 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.52 (bs, 1H), 4.43-4.20 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 490. 依照上述實例la步驟H和I之製程及以適當的試劑、 起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中 間物化合物：
依照上述實例la步驟J製程及以適當的試劑、起始物 和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化 合物： 化合物 化合物名稱及數據 567 1_(4-氟苯基)-5-({3-[4-(苯基幾_基)'3辰'1井-1-基]11丫 丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚 !Η NMR (400 MHz, CD3〇D): d 7.99 (s, 1H), 7.55-7.21 (m, 12H), 6.73 (s, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.10 (bs, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.75 (bs, 1H), 3.48 (bs, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 483 77 201105665 587 1-苯基-5-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1Η-吲唑 MS m/z (M+H+) 466 579 l-(2,4-二氟苯基)-5-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 501 1356 5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-1-[3-(三氟曱基）苯基]-1H-吲哚. MS m/z (M+H+) 540 1408 5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)小[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 540 1357 5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-1-[4-(三氟曱基）苯基]-1H-吲哚 lU NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.50 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 540 78 201105665 1358 H4-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唾-4-基羰基)痕 4-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 490 1359 5-({3-[4-(1，3-°塞11坐-4-基幾_基)1〇辰11井-1-基]'1丫丁〇定 -l-基}羰基)-1-[4-(三氟曱基）苯基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 540 1163 1-苯基-5-({3-[4-(1，3-°塞11坐-4-基碳基)'〇底1：1井-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲唑 MS m/z (M+H+) 473 1360 1-苯基- 5-({3-[4-(1，3 - π塞11 坐-2 -基域基)D底°井-1 -基] 吖丁啶-l-基}羰基）-1Η-吲唑 ]HNMR (400 MHz, CD3〇D): d 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.44-4.28 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.50 (m, 4H). MS m/z 490 (M+H+) MS m/z (M+H+) 473 1364 1-(2,4-二氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基） 旅σ井-1_基]σ丫丁 °定-1 -基} >炭基)-1 Η-σ弓卜朵 MS m/z (M+H+) 508 79 201105665 1139 1-(2,4-二氟苯基)_5-({3-[4-(1，3-噻唑-4-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚 ]H NMR (CDC13 ,400MHz): d = 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.93-8.09 (m, 2 H), 7.39-7.64 (m, 2 H), 7.18-7.34 (m, 2 H), 6.98-7.16 (m, 2 H), 6.76 (d, J =3.1 Hz, 1 H), 4.20-4.51 (m, 3 H), 4.13 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.92 (br. s., 3 H), 3.67-3.84 (m, 1 H), 3.18-3.32 (m, 1 H), 2.49 (br. s., 4 H). MS m/z (M+H+) 508 1061 一 ft 本基)-5-({3-[4-(1Η-β比洛-2-基幾基） 哌畊-1-基]。丫丁啶小基}羰基)_1H_吲哚 MS m/z (M+H+) 490 依照上述實例la步驟Η和I之製程及以適當的試劑、 起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中 間物化合物：
F 依照上述貫例la步驟J製程，但在步驟a中使用二啐 烷作為溶劑，並以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟 知之純化方法替代，製備下列本發明化合物： 201105665 化合物 化合物名稱及數據 ~~~ 595 5-({3-[4-(苯基幾_基)'3辰0井-1-基]。丫丁。定-1-基}羰 基)-1 -响。定-2 -基 1H-°引π朵 MS m/z (M+H+) 467 598 1_(5 -氟喷咬-2-基)-5-({3-[4-(苯基幾基)派σ井_i-基]吖丁啶_1-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 485 1174 1-嘧啶-2-基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 啡-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 lU NMR (CDC13 ,400MHz): d = 8.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 8.33 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.80-8.02 (m, 2 H), 7.64 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.03-4.72 (m, 6 H), 3.86 (m, 2 H), 3.08-3.37 (m, 1 H), 2.31-2.68 (m, 3 H). MS m/z (M+H+) 474 1201 1-嘧啶-2-基-5-({3-[4-(l,3-噻唑-4-基羰基)哌 啡-l-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 474 1248 1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS w/z (M十H+) 492 201105665 1147 1-(5-氟痛 °定-2-基)-5-({3-[4-(1,3-嗟嗤-2-基竣義） 哌畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)_1H吲哚 土 MS m/z (M+H+) 492
MeO
_KIU LIM
曱苯iio°c 實例lb
LiOH H2〇，THF
o HO
尺.1-(3,4-二氟苯基)_〇弓丨哚_5·羧酸曱酯，lp•將〇引〇朵$ 酸曱醋lj(2克，11.4毫莫耳）、^碘-^·二氟-苯ι〇 Π5'毫竣 12.5 毫莫耳）、CuI(0_22 克，i 14 毫莫耳）κΝ，ν，二升’ ，己-1，2-二胺(0·54毫升，3.43毫莫耳)及Κ3ρ〇4(6 〇6克' 基 氅莫耳)於甲苯(12毫升）中之混合物於u〇〇c加熱7小時。’5 反應混合物以CH2C12#釋並過滤、。將溶液濃縮並將殘餘， 以快速管柱層析純化(矽膠，20% Et〇Ac/庚烷)得到ip 〇 克）。 · L. l-(3,4-二氟苯基)-吲哚_5_羧酸，lq.將二氟笨 基)-啊-5-竣酸曱酉旨lp(3_〇克，1〇.4毫莫耳)及u〇h (ι 〇克 仆8毫莫耳)於蕭⑽毫升)和氏〇 (6〇亳升）中之混合物， 於室溫祕5天。將10%HC1水溶液加到反應混合物中調整 PH 3〜4。將生成的混合物以EtOAc (2χ)萃取。將有機溶液 以aq. NaCl清洗’以Ν^〇4乾燥並濃縮，得到lq (2 85克）。 M. l-(3,4-二氟苯基)_5-({3-[4-(1，3-嗟唑·2_基羰基)哌 井1基】吖丁啶-l-基}羰基)-1Η_吲哚，化合物1362·標題化 82 201105665 合物’化合物1362係根據實例1使用來自實例比之中間物 lq及實例1之中間物lg作為起始物所製備。1hnmr (CDCls ,400MHz): d = 7.99 (d, J - 1.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.44-7.64 (m, 3 H), 7.18-7.44 (m, 4 H), 6.75 (d, 1 H)，4.47-4.63 (m，1 H), 4.19-4.47 (m, 4 H)，4.07-4.19 (m，1 H), 3.89 (br. s., 2 H), 3.18-3.33 (m, 1 H), 2.50 (t, J = 5.1 Hz, 4 H). MS m/z (M+H+) 508. 依照上述實例lb步驟K和L之製程及以適當的試劑、 起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代’製備下列中 間物化合物：
83 201105665 ο ο ο ο ο
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F Ο ο ο
ΟΗ
依照上述實例lb之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 84 201105665 物： 化合物 化合物名稱及數據 1363 1-(3,4-二氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌 σ井·1-基]°丫丁咬-1-基炭基)-1 H- °引D朵 !H NMR (CDC13 ,400MHz): d = 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 11.5, 1.8 Hz, 2 H), 7.44-7.65 (m, 2 H), 7.18-7.42 (m, 4 H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.20-4.46 (m, 3 H), 4.13 (br. s., 1 H), 3.93 (br. s., 3 H), 3.67-3.85 (m, 1 H), 3.17-3.36 (m, 1 H), 2.49 (br. s., 4 H) MS m/z 508 (M+H+) 1366 1-(3,4-二氟苯基)-5-({3-[4-(lH-n 比咯-2-基羰基)哌 11井-1-基.]α丫丁咬-1-基}獄基)-1Η-σ弓丨0朵 ιΉ. NMR (CDCI3 ,400MHz): d = 9.42-9.61 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.54-7.64 (m, 1 H), 7.45-7.54 (m, 1 H), 7.15-7.43 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.52 (br. s., 1 H), 6.18-6.31 (m, 1 H), 4.19-4.42 (m, 3 H), 4.08-4.19 (m, 1 H), 3.90 (br. s., 4 H), 3.24 (s, 1 H), 2.34-2.56 (m, 4 H) MS m/z 490 (M+H+) 603 5 _( {3 - [4-(苯基数基)旅α井-1 -基]σ丫丁e定-1 -基}•罗炭 基）-1-吡啶-4-基-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 466.1 85 201105665 化合物 化合物名稱及數據 630 1-(2-曱基α比。定-4-基)-5-( {3-[4-(苯基罗炭基)娘〇井-l_ 基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z(M+H+) 480.1 1192 1-0比咬-3-基-5-({3-[4-(1，3-嗟唾-2-基幾基)派11井-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 473.2 1247 1-吡啶-3-基-5-({3-[4-(1Η-吡咯-2-基羰基)哌啡-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 456.3 1127 1-0比°定-4-基-5-({3塞唾-2-基幾基)α底 ^-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 473.0 1072 1-(6-曱氧基吼啶-3-基)-5-({3-[4_(1，3_噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 503.2 1176 1-(6-曱氧基吡啶-3-基)-5-({3-[4-(1Η-«比咯-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 485.4 1105 1-(6-曱基吡啶-3-基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 487.3 ---. 86 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1181 1-(6-曱基吡啶-3-基)-5-({3·[4-(1Η-吡咯-2-基羰 基)旅ρ井-1-基]°丫 丁β定-1-基}幾基)·1Η-α弓丨π木 MS m/z (M+H+) 469.3 1062 5-({3-[4-(1Η-吡咯-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)小[6-(三氟曱基)吼啶-3-基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 523.2 1312 5-({3-[4-(1，3-|9塞11坐-2-基叛基)派11井-1-基]13丫丁17定 -l-基}羰基)-1-[6-(三氟甲基)吼啶-3_基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 541.3 1107 1-(2-曱氧基吡啶-4-基)-5·({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-m-吲哚 MS m/z (M+H+) 503.0 1263 基]吖丁啶-ι-基}羰基)-ih-吲哚 MS m/z (M+H+) 474.1 1410 1-(2-曱基*»比〇定-4-基)-5-({3-[4-(1,3-°塞。坐-2-基幾 基)痕°井-1-基]°丫丁'1定-1-基}数基)-111-11引'1朵 MS w/z (Μ十Η+) 487.0 586 5_({3·[4_(苯基羰基)派畊-1-基]吖丁啶小基}羰 基)-1-[5-(三氟曱基)σ比0定-2-基]-1Η-α弓卜朵 MS m/z (M+H+) 534.1 87 201105665 化合物 化合物名稱及數據 596 1-(5 -乱11比咬_2_基)-5-({3-[4-(苯基幾基)派口井-1 -基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 484.0 1135 1 -0比 °定-2_基-5·( {3-[4·( 1，3-°塞σ坐-2·基凝基)派 井-1 _ 基]σ丫丁咬-1-基}幾基)-1Η-σ弓丨°朵 MS m/z (M+H+) 473.2 1189 1-吡啶-2-基-5-({3-[4-(1Η-"比咯-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶_1-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 455.2 1073 1-(5-曱基吡啶-2-基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊小基]吖丁啶_1-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 509.0 1126 1-(6-曱基吡啶-2-基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 487.3 1128 1-(4-曱基吼啶-2-基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 487.2 1216 1-(2-曱基嘧啶-4-基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 488.0 88 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1314 5-({3_[4-(1，3-»塞嗤-：2-基叛基)α底 0井_1_ 基]σ丫丁咬 -l-基}羰基)-1-[5-(三氟曱基)η比咬_2-基]-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 541.0 1121 1-(5-氟° 比咬-2-基)-5-({3-[4-(1，3-嘆。坐-2-基幾基） 哌畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)_1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 491.0 1197 1-(4_曱基吡咬_2_基)-5_({3-[4-(1，3-噻唑_4_基羰 基)旅畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)_1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 487.1 1337 5-({4-[l-(l，3-噻唑-4-基羰基丫丁啶 _3•基]娘 D井-1-基}幾_基)-1-[4-(三氟曱基)苯基]-1H-叫卜朵 NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.06 (s, 1Η) ； 8.4 (s, 1H) ； 7.9-7.68 (m, 8H) ； 7.4 (ar, 1H) ； 4.97 (m, 2H)； 4.45 (m, 2H) ； 4.16 (bs, 1H)； MS m/z (M+H+) 508.0 1338 5-({4_[1-(1，3_嗟α坐冬基幾基)σ丫丁咬_3_基]旅 σ井-l-基}幾基)-1-[4-(三敗曱基)苯基]-1Η-Π弓卜朵 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.91 (m，1Η) ; 7.81 (m，4Η) ; 7.70 (m, 2Η) ; 7.60 (m，2Η) ; 7.30 (m， 1H) ； 6.75 (m, 1H) ； 5.01-4.84 (m, 2H) ； 4.37 (m, 2H) ； 4.09 (bm, 1H) MS m/z (M+H+) 540.2 89 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1339 5-({3-[4-(1Η-«比咯-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 522.2 1097 5-({3-[4-(異°塞唾-5-基数基)派11井-1-基]11丫丁'1定-1-基}羰基)-1-[4-(三氟曱基）苯基]-1Η-吲哚 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.44 (s, 1Η) ； 7.94 (s, 1H) ； 7.80 (m, 2H) ； 7.69 (m , 2H) ； 7.59 (m , 2H) ； 7.49 (m, 2H) ； 6.77 (m,lH) ； 4.65-4.15 (bm, 3H) ； 3.81 (bm, 4H) ； 3.0 (bm, 4H) MS m/z (M+H+) 540.2 1230 1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-({4-[l-(l，3-噻唑-4-基羰 基）α丫丁 °定_3_基]派11井-1 -基}獄基) 1Η-σ3|n朵 MS m/z (M+H+) 504.1 1089 1-(4-氟苯基)-3-曱基-5-({4-[l-(l,3-噻唑-2-基羰 基）σ丫丁 °定-3-基]旅σ井-1-基}幾基)-111-°引嗓 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.92 (d, 1H) ； 7.78 (d, 1H) ； 7.69 (m, 1H) ； 7.42 (m, 3H) ； 7.21 (m, 6H) ； 4.94 (m, 1H) ； 4.40 (dd , 1H) ； 4.25 (dd, 1H)； 4.0 (bm, 1H) ； 3.85 (bm, 3H) ； 3.15 (bm, 3H) ； 2.3 (s，3H) MS m/z (M+H+) 504.1 90 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1120 5-({4-[1-(111-11比略-2-基緣基)11丫丁11定-3-基]11辰11井-1-基}羰基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚 MS m/z(M+H+) 522.1 1134 1-(3,4-二氟苯基)-3-曱基-5-({4-[l-(l，3-噻唑-2-基 幾基)σ丫丁咬-3-基]派°井-1-基}獄基)-1Η-σ5|σ朵 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.0 (s, 1H) ； 7.86 (s, 1H) ; 7.80 (s，1H) ; 7.62-7.42 (m，3H) ; 7.36 (m， 3H) ； 5.05 (m, 1H) ； 4.5 (m, 1H) ； 4.35 (m, 1H)； 4.08 (bm, 1H) ; 3.94 (bm，4H) ; 3.24 (m，3H) MS m/z (M+H+) 522.2 1219 l-(3,4-二氟苯基)-3-曱基-5-({4-[l-(lH-吼咯-2-基 綠基）σ丫丁 °定_3_基]旅0井-1 -基}幾基)-1Η-σ引0朵 MS m/z (M+H+) 465.1 實例lc
N.l-(5-曱基0比咬-2-基)-5-({3，[4-(二氟4乙酿基)旅p井-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚；化合物1184 .標題化合物，化 合物1184係根據實例1使用來自實例lb之中間物lr及實 例1之中間物lg作為起始物所製備。MS w/z(M+H+) 472.l 201105665 依照上述實例lc之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 鹽形式 1409 1-(5-氯吡啶-2-基)-5-({3-[4-(三氟乙醯 基)娘π井-1 -基]α丫丁α定-1 -基}幾基)-1Η-α引 哚 MS m/z (M+H+) 492.1 N-TFA 1199 1-(4-曱基。比啶-2-基)-5-({3-[4-(三氟乙醯 基井-1-基]σ丫丁α定-l-基}数基)-1Η-σ引 哚 MS m/z (M+H+) 472.1 N-TFA 656 l-(l-{[3-氯-6-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(三氟乙醯基)哌 畊 MS m/z (M+H+) 500.1 N-TFA 1079 1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(三氟乙醯基)哌 11 井-1-基]°丫丁 数基)-1Η-σ3p朵 MS m/z (M+H+) 475.2 N-TFA 實例Id 92 201105665
MeO
UOH」 H20, THF MeOH
Ο
1v O. 2-苯基-苯并°1唾-6-竣酸甲酯，iu·將4_胺基_3_羥基_ 苯甲酸曱酯Is (0.3克，1.8毫莫耳)及苯甲醯氯lt(〇 23毫升， 2.0毫莫耳)於二4烷(2.5毫升）中之混合物於2i〇°c：微波下加 熱15 min。將反應混合物以（:¾^2稀釋並以NaHC〇3清洗。 將溶液以灿观乾燥、濃縮並以快速管柱層析純化(砂膠， 20% EtOAc/庚燒)得到 iu (〇 39 克）。 P. 2-苯基-苯并今唾领酸，lv•將并 ，甲__·37克，M6毫莫耳μ :)於了卿毫升)、Me0H (4毫升)及n 物拌6h。將腿α水溶液加到反應混合 34 f α清洗，以Na2S〇4乾燥並濃縮得到^機溶 :二
201105665 依照上述實例i之製程及以適當的試劑、起始物和 本項技術，熟知之純化方法替代’物 化合物 化合物名稱及數據 1141 2-苯基-6-({3-[4-(1，3-嘆唾_4_基幾基)娘啡小基 吖丁啶-l-基}羰基)-1，3-苯并十坐 ^MS m/z (M+H+) 474 1151 6-({3·[4-(1，3-售唾-4-基羰基峰喷小基]。丫丁咬 1-基}幾基)-2-[3-(三氟曱基)笨基]_u_笨并吗 ϋ坐 MS m/z (M+H+) 542 1158 6-({3-[4-(1，3-β塞嗤-2-基羰基)派畊基]吖丁咬 -l-基}羰基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]_1，3_笨 0坐 MS m/z (M+H+) 542 實例le
1z Q.2-笨基-苯并噻唑_6_羧酸乙酯，ly將2_溴苯并噻唑 羧酸乙酯lw(300毫克，L05毫莫耳）、苯基硼酸1χ(ΐ92毫 克，1.57耄莫耳）、k2C03 (188毫克，1.36毫莫耳)及 94 201105665
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43 毫克，0.05 毫莫耳)於二4烷（2 毫升) 和Ηβ (0.4毫升）中之混合物於i20°C微波下加熱25 min。 將反應混合物以CH2C12稀釋，以h20清洗，以Na2S04乾燥 並濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，15%EtOAc/庚烷)得到 ly(220 毫克）。 R.2-苯基-苯并噻唑羧酸，lz•將2_苯基_苯并噻唑·^ 酸乙酯ly(22〇毫克，0.78毫莫耳)與UOH： (74毫克，3 i奈直 耳)於THF(4毫升)和腿(4毫升）中攪拌10h。將m阳、 水溶液加到反應混合物中調整pHi 3〜4。 :m〇Ac(2x)萃取。將有機溶液以aq. NaC1清洗，以;J二 乾燥並濃縮，得到lz(200毫克）。 2 4 依照上述實例le之製程及以適當的試劑 ^項麟者熟知之氣方料代，製備下財_1合熟
F =丨本t始物和熟f 基}羰基)-1，3-苯并售唾 MS m/z (M+H+) 483 95 201105665 實例if
LiOH/THF/ ΜΘΟΗ/Η2Ο
1cc Cl 1125 2-苯基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶小基}羰基)-1，3-苯并噻唑 !H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.25 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 3H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8 Hz，1H)，7.53 (m，4H)，4.53 (bs，1H)， 4.4-4.26 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.50 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 490 1187 2-苯基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-1_基}羰基)-l，3-苯并噻唑 MS m/z 490 (M+H+)
Ο HO Q-M5-氣吡啶-2_基)-iH-吲哚-5·羧酸甲醋，lbb.將lj (1.14毫莫耳，200毫克）、laa (1.14毫莫耳，150毫克）、K2C03 (2.28毫莫耳，315毫克)及NMP (1.5毫升)之混合物於200°C微 波下加熱2 h。將混合物倒入水中（50毫升）並以EtOAc萃取。 將有機層以水清洗，以NaJO4乾燥並於真空下濃縮。以快速 管柱層析進行純化(矽膠，15% EtOAc/庚院)得到290毫克的 lbb(290毫克）。 R.(5-氣°比咬-2-基)-1Η-吲哚-5-叛酸，lcc.將lbb (0.942 96 201105665 毫莫耳，270毫克）、LiOH(3.77毫莫界，90毫克）、THF(3毫 升）、MeOH (3毫升)及H20(3毫开)之混合物於室溫攪拌至隔 夜。以1NHC1水溶液酸化反應混合物至pH = 5。將固體沉澱 濾出，以EtOAc清洗並於真空下乾燥，得到202克的icc。 依照上述實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明彳h合物: 化合物 化合物名稱及數據 1313 1-(5-氯°比°定-2-基)-5-({3-[4-(1，3-。塞唾-2-基幾基） 哌畊-1-基]。丫丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 lH NMR (CDC13) d: 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.96 (s，1H)，7.88 (d，J = 3.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.19-4.47 (m, 4H) 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74-3.95 (m, 2H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H),2.49 (br. s., 4H) MS m/z (M+H+) 508.0 629 1-(5-氯°比啶-2-基)-5-({3-[4-(苯基羰基)哌畊_1_基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 501.0 97 201105665 over ο
2b
Cl
DIPEA, CH3CN CH2CI2, MeOH
化合物 化合物名稱及數據 1180 1-(5-氯吼啶-2-基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-4-基羰基） 旅σ井-1 -基]。丫 丁。定-1 -基}叛基)-111-11引。朵 !H NMR (CDC13) d: 8.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.31-4.47 (m, 1H), 4.16-4.31 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.84-4.04 (m，3H)，3.80 (br· s.，1H)，3.18-3.31 (m， 1H)，2.47 (br. s.，3H)，2.40 (br· s.，1H) MS m/z (M+H+) 507.0 實例2
MsO 丨
Ph ph A.[4-(1-二苯曱基-01丫 丁咬-3-基)-旅11井-1-基】·笨基-曱嗣， 2b.標題化合物2b係使實例1所述之方法，在製程C中以 化合物2a取代化合物Id所製備。將粗化合物2b以快速管 柱層析純化。MS m/z (M+H+) 412.2. 98 201105665 B.(4-吖丁啶_3-基-哌畊_1_基)-苯基·甲鲖，2c.標題化合 物2c使實例1所述之方法，在製程D以化合物2b代化合物
If製備。將粗化合物2C用於下個反應無需進一步純化。MS m/z (M+H+) 246.1. c.i-{l-[(4-漠苯基)叛基κ 丁啶_3-基}-4_(苯基羰基)派4, 化合物27。標題化合物27係使實例1所述之方法，在製程 E中以化合物2C取代化合物ig及以化合物2d取代化合物 lh所製備。將粗化合物27以逆相層析純化 428.1/430.0. 依照上述實例2之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 未至羞爽#熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物: 化合物 * ”、 vj 1 f 曰 jι/t) i y *j 11 i ^ιΛτΐ · 化合物名稱及數據 28 Η苯基羰基)-4-(1-{[4_(1Η-吡咯小基)苯基]羰 基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z (M+H+) 415.2 29 1-(苯基羰基)-4-{1-[(4-"比咯啶-1-基苯基)獄基]吖 丁 °定-3-基}旅口井 MS m/z (M+H+) 419.2 30 N，N-二乙基-4-({3-[4-(苯基幾基)α底!3井_1_基]α丫丁 咬-l-基}数基)苯胺 LC/MS m/z (M+H+) 421.2 31 ----- N，N-二曱基-4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊_ι_基]吖丁 啶-l-基}羰基)苯胺 MS m/z (M+H+) 393.2 99 201105665 化合物 化合物名稱及數據 32 1-{1-[(4-苯氧基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基 羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 442.2 33 氣聯苯-4-基)幾基]13丫丁α定-3-基}-4-(苯 基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 444.1 34 1-{1-[(4'-甲氧基聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 456.1 35 1-(1-{[4-(苯曱基氧基）苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌畊 LC/MS (m/z) (M+H+) 456.1 36 1 {1 _[(21_ 氯聯苯-4-基）叛基]σ丫丁11 定-3-基}·_4-(苯 基幾基)σ辰D井 LC/MS m/z (M+H+) 460.2 37 1-¾己基-2-曱基-5-({3-[4-(苯基#炭基井-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 LC/MS m/z (M+H+) 486.3 38 1-(1-曱基乙基)-5-({3-[4-(苯基綠基)娘σ井-1-基]0丫 丁啶小基}羰基)-2-(三氟曱基)-1Η-苯并咪唑 LC/MS m/z (M+H+) 500.3 100 201105665 化合物 化合物名稱及數據 39 1-{1-[(3',4'-二氣聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基幾基)π底α井 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.73 (d, 1Η), 7.65 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 5H), 4.55 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.17 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 494.1 (C27H25C12N302 理論值，494.43) 40 N-曱基-N-苯基-4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯胺 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.45-7.56 (m, 7H), 7.41 (t, 2H), 7.22 (m, 3H), 6.80 (d, 2H), 4.27-4.75 (m，4H)，4.07 (m，1H), 3.88 (m, 4H), 3.34 (s，3H)， 3.25 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 455.3 (C28H30N4O2 理論值，454.58) 41 l-[4-({3-[4-(苯基幾基)α辰3井-1-基]σ丫丁唆-1-基}•数 基)苯基]氮啐 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.45-7.57 (m, 7Η), 6.73 (d, 2H), 4.28-4.73 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.30 (m, 8H), 1.80 (m, 4H), 1.54 (m, 4H) ; LC/MS w/z (M+H+) 447.3 (C27H34N402 理論 值，446.6) 101 201105665 化合物 化合物名稱及數據 42 5-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]。丫丁啶小基}羰 基)-1-丙基-1H-吲哚 LC/MS m/z (M+H+) 431.1 43 1-(聯苯-4-基羰基)-2-苯基-4-[l-(l,3-噻唑-2-基羰 基）吖丁啶-3-基]哌畊 lR NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.86-7.95 (m, 1Η), 7.73-7.79 (m，1H)，7.62-7.68 (m, 2H)，7.53-7.59 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.21-7.33 (m, 2H), 5.67 (br. s., 1H), 4.51-4.62 (m, 2H), 4.19-4.38 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.54-3.67 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.98-3.12 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H)； MS w/z (M+H+) 509.2 (C30H28N4O2S 理論值， 508.65) 102 201105665 化合物 化合物名稱及數據 44 1-(聯苯-4-基綠基)-2-苯基-4-[1-(苯基獄基)σ丫丁 咬-3-基]旅η井 ]H NMR (400MHz, MeOD): δ 7.67-7.75 (m, 2Η), 7.59-7.67 (m, 4H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.40-7.53 (m, 9H), 7.31-7.40 (m, 2 H), 5.73 (br. s., 1 H), 4.34- 4.57 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.02-4.18 (m, 2H), 3.69-3.88 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.35- 3.46 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 2.43-2.63 (m, 1H)； MS m/z (M+) 502.2 (C33H31N302 理論值，502.23) 45 1-[1-(聯苯-4-基幾基）11丫丁'1定-3-基]-2-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS 所/z (M+H+) 447.29 (C25H26N402S 理論值， 446.58) 46 2-曱基-1 -{l-[(4-苯氧基苯基)#炭基]αΥ 丁α定-3_ MS m/z (M+H+) 463.2 (C25H26N403S 理論值， 462.57) 47 1-{1-[(4-苯曱基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-2-曱基 -4-(1，3-°塞α坐-2-基 >炭基)旅〇井 MS m/z (Μ+Η+) 461.0 (C26H28N402S 理論值， 460.60) 103 201105665 化合物 化合物名稱及數據 48 1-[4-({3-[4-(苯基幾_基)0底|1井-1-基]1〇丫丁11定-1-基}幾_ 基)苯基]-1H-苯并咪唾 MS m/z (M+H+) 466.3 (C28H27N502理論值， 465.56) 49 1 - {1 - [(4-敗苯基)徵基]σ丫丁α定-3-基]·-4-(苯基幾 基)派11井 MS m/z (Μ+Η+) 368.2 (C21H22FN302理論值， 367.43) 50 1^苯曱基-5-({3-[4-(苯基数基)〇辰'1井-1-基]'7丫丁11定 -l-基}羰基)-1，3-噻唑-2-胺 MSm/z(M+H+) 462.2 (C25H27N502S理論值，461.59) 51 9-曱基-3-({3-[4-(苯基搂基).旅|1井-1-基]11丫丁11定-1-基}羰基)-9H-咔唑 MS w/z (M+H+) 453.3 (C28H28N402理論值， 452.56) 52 N-苯曱基-2-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -1-基}叛基)苯胺 MS 所/z (M+H+) 455.3 (C28H30N4O2理論值， 454.58) 53 1-(苯基獄基)-4-{1-[(4-^π定-1-基苯基)数基]σ丫丁 啶-3-基}哌畊 MS w/z (Μ+Η+) 433.3 (C26H32N402理論值， 432.57) 104 201105665 化合物 化合物名稱及數據 54 N-丁基-4-({3-[4-(苯基幾_基)旅1丫丁α定-1_ 基}羰基)苯胺 MS m/z (M+H+) 421.2 (C25H32N402理論值， 420.56) 55 6_({3-[4-(苯基幾基)旅11井-1-基]°丫丁11定-1-基}魏 基)-2,3,4,9-四氫-111-咔唑 MS 〇/z) (M+H+) 443.3 (C27H30N4O2理論值， 442.57) 56 2-[3-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基}羰 基）苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚 MS m/z (M+H+) 467.2 (C29H30N4O2理論值， 466.59) 57 2_({3-[4-(苯基裁基)旅°井-1-基]11丫丁11定-1-基}據 基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]苯胺 MS m/z (M+H+) 509.1 (C28H27F3N402理論值， 508.55) 58 N-苯基-2-({3-[4-(苯基羰基)哌啡-l-基]吖丁啶-1-基}羰基)苯胺 MS m/z (M+H+) 441.2 (C27H28N402理論值， 440.55) 105 201105665 化合物 化合物名稱及數據 59 N-(3-氟苯基)-2-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁 α定-1 -基}幾基)苯胺 MS w/z (Μ+Η+) 459.2 (C27H27FN402理論值， 458.54) 60 2,3-二曱基-N-[2-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯基]苯胺 MS m/z (M+H+) 469_2 (C29H32N402理論值， 468.60) 461 l-(l-U2-(苯甲基氧基）苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 456.221 462 苯氧基苯基)幾基]α丫丁 °定-3-基}-4-(苯基 羰基)α底畊 MS m/z (M+H+) 442.3 463 苯氧基苯基)被基]σ丫丁咬_3-基}-4-(苯基 羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 442.3 464 1-(苯基羰基)-4-(1-{[4-(三氟曱氧基)苯基]羰基} 吖丁啶-3-基)哌啡 MS m/z (M+H+) 434.161 465 1 - {1-[(3->臭-4-甲氧基苯基)数基]0丫丁σ定-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 458.1 106 201105665 化合物 化合物名稱及數據 466 1-{1-[(3-氯-4-甲氧基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基幾基)旅σ井 MS m/z(M+H+) 414.151 467 乙氧基苯基)幾·基]°丫 丁。定_3_基}-4-(苯基 羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 394.205 468 1-{1-[(3_蛾-4-曱乳基苯基)據基]0丫丁。定-3_ 基}-4-(苯基幾基)派σ井 MS m/z (M+H+) 506.086 469 1-(1-{[4-(1-甲基乙氧基）苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基獄基)11辰π井 MS m/z (M+H+) 408.221 470 1 -(1 - {[4-(曱基硫基）苯基]_炭基}σ丫丁α定-3_ 基)-4-(苯基幾基)派σ井 MS m/z (M+H+) 396.167 471 4-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}域基）笨基乙酸酉旨 MS m/z (M+H+) 415.136 472 1 _(1- {[4_(曱基石黃酿基）苯基]幾基} σ丫丁咬-3_ 基)-4-(苯基線基)派。井 MS m/z (M+H+) 428.157 107 201105665 化合物 化合物名稱及數據 539 N-[3-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基} 羰基）苯基]環己甲醯胺 MS m/z (M+H+) 475.2 622 1-(苯基羰基)-4-[1-({4-[3-(三氟曱基)-1Η』比唾-1-基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 484.0 531 N-苯曱基-3-({3-[4-(苯基截基)旅17井-1-基]0丫 丁 °定 -1 -基}綠基)苯胺 MS m/z (M+H+) 455.1 565 1-苯曱基-5-({3-[4-(苯基叛基)旅'1 井-1-基]α丫丁 °定 -1 -基}数基)°比11 定-2( 1Η)-嗣 MS m/z (M+H+) 457.1 562 1 -(3 -氣苯曱基)-3-( {3-[4-(苯基幾基)α底^-1 -基]。丫 丁0定-1 _基}據基）°比唆-2( 1Η)-嗣 MS m/z (M+H+) 491.1 627 1-(苯基羰基)-4-(1-{[3-(1Η-η比咯-1-基）苯基]羰 基}吖丁β定-3-基)痕_ MS m/z (M+H+) 415.2 541 4-[4-({3-[4-(苯基幾基)派'1井-1-基]0丫丁11定-1-基}碳 基）苯基]嗎啉 MS m/z (M+H+) 435.1 108 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1485 4-[5-({3-[4-(苯基幾基)σ辰σ井-1 -基]α丫丁σ定-1 -基}毅 基)吡啶-2-基]嗎啉 MS m/z (M+H+) 436.0 559 ‘{^-[(心苯甲基苯基^炭基^丫丁唆^-基卜之-苯基 -1 -(苯基魏基)σ底啡 MS m/z (M+H+) 516.1 628 4-[1-(聯苯-4-基羰基)吖丁啶-3-基]-2-苯基-1-(苯 基羰基)哌畊. MS m/z (M+H+) 502.0 1404 4-[1-(聯苯-4-基域基)°丫 丁咬-]-基]-2-苯基-1-(1，3_ 噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 509.1 1464 4-{l-[(4-苯甲基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-2-苯基 -1-(1,3-°塞唾-2-基幾基)痕啡 MS m/z (M+H+) 523.1 1266 2-苯曱基-1-(聯苯-4-基羰基)-4-[l-(l，3-噻唑-2-基 羰基)吖丁 °定-3-基]旅畊 MS m/z (M+H+) 523.3 1284 2-苯曱基-1-(聯苯-4-基綠基)-4-[1-(1，3-°塞11 坐-4-基 幾·基)α丫丁α定基]旅σ井 MS m/z (M+H+) 523.2 109 201105665
1a
Ο
3a HBTU, DIPEA, MeCN _ h〇\xx) 3b
2) TFA, DCM
Cpd 61 化合物 --- ' ------ 化合物名稱及數據 954 (211,68)-2,6-二曱基-1-(1，3-噻唑-2-基羰 基)-4-(1-{[6-(三氟甲基)小苯并噻吩_2_基]羰基} 吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z (M+H+) 509.0 ---- --—--- 實例3 A.(4-苯曱基-苯基)_娘啡小基-甲嗣，3b·於化合物ia(i 克，5·36毫莫耳）、化合物3a (1,14克，5·36毫莫耳)及 DIPEA(1.38克，1〇.7毫莫耳)之乙腈(2〇毫升)溶液中加入 HBTU(2.64克，7.〇毫莫耳）。將反應攪拌18h，於該時間中 將溶劑於減壓下移除並將粗產物料相肌c純化。經絲 ^將剩餘_體溶於DCM(2G毫升)並緩慢加人三氣乙酸 ㈦毫升）。移除溶劑並將殘餘物置於inn禮水溶液及 110 201105665 CHCI3間分溶。將有機層分離，乾燥(MgS〇4) ’過渡及然後 濃縮，得到化合物3b (1.21克）。 B. [4-(1-二苯甲基丫丁咬-3-基)-旅呼-1-基]-4-苯曱基_苯 基-甲酮，3c.標題化合物3c係使用實例1所述之方法，在 製程C中以化合物3b取代化合物Id所製備。 C. (4, 丁啶_3·基‘畊-1-基)-4-苯甲基-苯基-甲嗣，3d. 標題化合物3d係使用實例1所述之方法，在製程！）中以化 合物3c取代化合物If所製備。 D.l-[(4-苯甲基苯基)叛基】-4-[1-(苯基戴基)α丫丁咬基] 旅畊，化合物61.使用實例2所述之方法，在製程D中以化 合物3d取代化合物2c ’以苯甲酸(化合物ik)取代化合物 2d ’及以HBTU取代HATU ’將化合物3d轉變為標題化人 物 61。W NMR (400MHz，MeOD): δ 7.64 (d，《/= 1.7 Hz 2 H) 7.51-7.58 (m, 1 H), 7.48 (br. s., 2 H), 7.38 (s, 2 H), 7.33 (d J = 8.1 Hz，2 H)，7.25 (br. s·，2 H)，7.20 (d，7.3 Hz，3 H) 4.51-4.64 (m, 1 H), 4.33-4.51 (m, 2 H), 4.20-4.33 (m, 1 H) 4.01 (s，2 H)，3.86-3.96 (m，2 H)，3.69-3.86 (m，3 H)，3 07 (br s.，4 H) ; MS m/z (M+H+) 440.2 (C28H29N3〇2 理論值，439 56) 依知、上述貫例3之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 化合物 化合物名稱及數攄 1246 1-(聯苯-4-基幾基)_4-[1-(1，3-。 丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 433.1 111 201105665 1235 1-(聯苯-4-基羰基)-4-[1-(異噻唑-5-基羰基)吖丁 啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 433.2 1242 1-(聯苯-4-基羰基)-4-{l-[(3-氟苯基)羰基]。丫丁 α定^-基丨旅®井 MS m/z (M+H+) 444.1 1236 1 ·(聯苯-4-基叛基)-4-[1 -(1，3-嘆σ坐-2-基幾基)。丫 丁 °定-3 -基]σ底〇井 MS m/z (M+H+) 433.2 1383 1-(聯苯-4-基羰基)-4-[1-(1Η-吼咯-2-基羰基）吖 丁 °定-3 -基]°底。井 MS m/z (Μ+Η+) 414.0 1276 1 -(聯苯-4-基数基)-4-[l -(1，2,3-°塞二。坐-4-基幾 基）吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 434.0 1292 1-(聯苯-4-基羰基)-4-[1-(1Η-吼咯-3-基羰基）吖 丁 °定-3 -基]派°井 MS m/z (M+H+) 413.0 1400 2-({3-[4-(聯苯-4-基據基)1〇底11井-1-基]11丫丁'1定-1-基}羰基)嘧啶 MS m/z (M+H+) 428.1 1283 1-(聯苯-4-基羰基)-4-[l-(l，3-啐唑-2-基羰基）。丫 MS m/z (M+H+) 417.0 112 201105665 676 1-Π-(1，3-噻唑_2_基羰基)吖丁啶_3_基]_4_{[5_(三 氟甲基)-1-苯并售吩-2-基]羰基）哌〇井 MS m/z (M+H+) 481.1 722 1-[1-(1H-吼咯_2_基羰基)吖丁啶_3基]_4_{[5_(三 氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}哌0井 MS m/z (M+H+) 462.1 741 1-[1-(1Η-°比嘻-3-基幾基丫丁咬各基]三 氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基）哌0井 MS m/z (M+H+) 461.0 716 1-[1-(1，3-嗟唑-4-基羰基丫丁啶各基]·4_{[5 (三 氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}哌0井 MS m/z (M+H+) 481.0 703 1-[1-(異噻唑-5-基羰基)吖丁啶_3_基]_4_{[5_(三 氟甲基)-1-苯并售吩-2-基]幾基卜辰0井 MS m/z (M+H+) 481.0 921 1-[1-(1，2,5-啐二唑_3_基羰基)吖丁啶_3_ 基]-4-{[5-(三氟甲基H-苯并嗟吩^基機基}旅 畊 MS m/z (M+H+) 466.1 753 1-[1-(1，2,3-°塞二唾-4-基幾基）11丫丁。定_3_ 基]-4·{[5-(二氟曱基)-1-苯并嗔吩_2_基课基冰 畊 MS m/z (M+H+) 482.2 113 201105665 1067 1-[1-(1，3-噻唑-4-基羰基）吖丁啶-3-基]-4-{[3’-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}哌畊 MS m/z (M+H+) 501.0 1243 1-[1-(1H-吡咯-3-基羰基）吖丁啶-3-基]-4-{[3i-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}哌畊 MS m/z (M+H+) 483.0 1166 1-[1-(1H-吡咯-2-基羰基）吖丁啶-3-基]-4-{[3·-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}哌畊 MS m/z (M+H+) 483.0 1402 4-(聯苯-4-基幾基)-2 -苯基-1 - [1 -(1，3-β塞β坐-4-基 羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 509.0 1401 4-(聯苯-4-基羰基)-2-苯基-1-[1-(1,3-噻唑-2-基 羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 509.0 實例4
A.3-(4-苯曱醯基-哌畊-1-基)-吖丁啶-1-羧酸第三丁酯， 4b. 於l-Boc-°丫丁咬-3-酮（化合物4a)和化合物2a之CH3OH 114 201105665 >谷液中於室溫下加入癸硼烷。將反應混合物於室溫攪拌α h。於減壓下移除溶劑，並將粗化合物4b用於後續的反應無 進一步純化。MS w/z (M+H+) 346.2 Β·(4-吖丁啶-3-基-哌畊-i-基)—苯基_甲酮，2c•標題化合 物2c係使用實例1所述之方法，在製程B中以化合物仆取 代化合物lc所製備。將粗化合物2c用於下個反應無進一步 純化。MS m/z (M+H+) 246.1. 夕 C.l-{l-[(4-曱基-2-苯基-1，3-嗟唑-5-基)羰基]〇丫丁 n 基}-4-(苯基羰基)哌畊，化合物62.標題化合物62係使用實
例1所述之方法，在製程E中以化合物2c取代化合物lg及 以化合物4c取代化合物lh所製備。將粗化合物62以逆相 層析純化。MS w/z (；Μ+Η+；) 447.L 化合物 63 化合物名稱及數據 依照上述實例4之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 趣者p知之純化方法替代，製備下列本發: 1-{1-[(4-曱基-2-嗟吩-2-基-1，3-嗟唾-5-基)爹炭 基]吖丁啶_3_基}斗(苯基羰基)略畊 LC/MS m/z (M+H+) 453.1 -—-- 基] 1-(1-{[4-曱基-2-(4-曱基苯基)-1，3-嚷嗤 羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 461.2 1-[1-({4·曱基_2-[4_(三氟曱基)苯基]唆 -5-基}数基)σ丫丁 °定-3-基]-4-(苯基幾基)B底啡 LC/MS m/z (M+H+) 515.1
115 201105665 化合物 化合物名稱及數據 66 1-(苯基羰基)-4-{1-[(3-噻吩-2-基苯基)羰基]吖 丁啶-3-基}哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 432.1 67 1-(苯基羰基)-4-{l-[(4-噻吩-2-基苯基)羰基]吖 丁啶-3-基}哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 432.1 68 1 -(苯基幾基)-4-{1-[(3-0比0定-2-基苯基)数基]0丫 丁β定-3 -基}派〇井 LC/MS m/z (M+H+) 427.2 69 1-(苯基羰基)-4-{1-[(3·-比啶-3-基苯基)羰基]吖 丁唆^-基丨旅。井 LC/MS m/z (M+H+) 427.2 70 1-(苯基羰基)-4-{1-[(3-。比啶-4-基苯基)羰基]吖 丁 °定-3 -基} °辰°井 LC/MS m/z (M+H+) 427.2 71 1 -(苯基数基)-4-{ 1 - [(4-nit °定-3-基苯基)獄基]口丫 丁啶-3-基}哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 427.2 116 201105665 化合物 化合物名稱及數據 72 1-(苯基羰基)-4-(1-{[2'-(三氟曱基)聯苯-4-基] 羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.81 (d, 1Η), 7.64-7.77 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 7.42-7.54 (m, 7H), 7.36 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.19 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 494.2 (C28H26F3N302 理論值，493.53) 73 1-(苯基羰基)-4-(M[2'-(三氟曱基)聯苯-3-基] 戴基} α丫丁σ定-3 -基)σ底π井 LC/MS m/z (M+H+) 494.2 74 1-(苯基羰基三氟曱基)聯苯-3-基] 羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 494.2 75 1-(苯基羰基)-4-(1-{[44三氟曱基)聯苯-4_基] 羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.74-7.89 (m, 8H), 7.46-7.54 (m, 5H), 4.68 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.23 (m, 4H))； LC/MS m/z (M+H+) 494.2 (C28H26F3N302 理論值，493.53) 117 201105665 化合物 化合物名稱及數據 76 4·-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基}羰 基)聯苯-3 -甲猜 LC/MS m/z (M+H+) 451.0 77 氣聯苯-4-基)叛基]α丫丁咬-3_ 基} -4-(苯基幾基)旅13井 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 7.77-7.86 (m, 3Η), 7.68-7.76 (m, 3H), 7.43-7.58 (m, 7H), 4.60 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.29-3.94 (m, 6H), 3.06 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 460.0 (C27H26C1N302 理論值， 459.98) 78 1-{1-[(4'-氣聯苯-4-基)幾基]'°丫丁11定-3-基}-4-(苯基羰基)旅畊 LC/MS m/z (M+H+) 460.0 79 卜{1-[(3'，5’_二氯聯苯-4-基）羰基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.48 (m, 5H), 4.67 (m, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.25-3.93 (m, 6H), 3.06 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 494.1 (C27H25C12N302 理論值，494.43) 118 201105665 化合物 化合物名稱及數據 80 1-(苯基羰基)-4-{1-[(5-苯基吼啶-3-基)羰基]吖 丁σ定-3-基}旅®井 LC/MS m/z (M+H+) 427.2 81 1-{1-[(2-氟聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(苯 基毁基)α底σ井 LC/MS m/z (M+H+) 444.1 82 41_({3-[4-(苯基幾_基)旅11井-1-基]'3丫丁°定-1-基}隸_ 基)聯苯-4-曱猜 LC/MS m/z (M+H+) 451.2 83 1 -{1 臭聯苯-4-基）幾基]°丫 丁 ^-3_ 基} -4-(苯基幾基)痕σ井 TH NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.25-7.74 (m, 13Η), 4.08-4.59 (m，4Η), 3.43-3.97 (m, 5Η)， 2.92 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 504.0/506.1 (C27H26BrN3〇2 理論值，504.43) 474 1-(1 - {[2-(4-氣苯氧基)α比咬-3-基]獄基}α丫丁α定 -3-基)-4-(苯基域基)旅3井 MS m/z (M+H+) 477.2 473 1-{1-[3-(4-曱基苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基} -4-(苯基数基)σ辰σ井 MS m/z (M+H+) 392.3 119 201105665 化合物 化合物名稱及數據 84 1-{1-[3-(4-氣苯基）丙酿基]σ丫丁σ定-3-基}·_4-(苯 基羰基)哌畊 LC/MS w/z (Μ+Η+) 412.21 (C23H26C1N302 理論 值，411.92) 85 1 - {1 - [3-(4->臭苯基）丙酿基]σ丫丁β定-3-基}-4-(本 基羰基)哌畊 LC/MS m/z (Μ+Η+) 456.15 (C23H26BrN302 理論 值，456.38) 86 1-(苯基羰基)-4-(1-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯 基}吖丁啶-3-基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 446.23 (C24H26F3N302 理論 值，445.48) 87 1-{1-Ρ-(3-氯苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(苯 基羰基)哌4 LC/MS m/z (M+H+) 412.18 (C23H26C1N302 理論 值，411.92) 88 1-{1-[3-(2-氯苯基）丙酿基]α丫丁α定-3-基}·_4-(苯 基羰基)哌畊 LC/MS w/z (Μ+Η+) 412.21 (C23H26C1N302 理論 值，411.92) 120 201105665 化合物 化合物名稱及數據 89 1-{1-[3-(2,6-二氯苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基幾基)旅α井 LC/MS 所/z (Μ+Η+) 446.16 (C23H25C12N302 理 論值，446.37) 90 1-{1-[3-(1，3-苯并二噚唑-5-基）丙醯基]吖丁啶 -3-基]-4-(苯基戴基)σ底σ井 LC/MS m/z (Μ+Η+) 422.2 (C24H27N304 理論值， 421.49) 91 1-(苯基羰基)-4-{1-[(2Ε)-3-{4-[(三氟曱基)硫 基]苯基}丙-2-細酿基]0丫 丁咬-3 -基}娘σ井 LC/MS m/z (Μ+Η+) 476_20 (C24H24F3N302S 理 論值，475.54 92 1-(1-{3-[3,5-雙(三氟曱基）苯基]丙醯基}吖丁 °定-3-基)-4-(苯基数基)派。井. LC/MS 所/z (M+H+) 514.18 (C25H25F6N302 理論 值，514.18) 93 1-[1-(3-奈-1-基丙酸基）°丫丁 基]-4-(苯基 羰基)哌啡. LC/MS m/z (Μ+Η+) 428.27 (C27H29N302 理論 值，427.54) 94 1-{1-Ρ-(3,4-二氯苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊.LC/MS m/z (M+H+) 448.16 (C23H25C12N302 理論值，446.38) 121 201105665 化合物 化合物名稱及數據 95 ^{143-(4-苯氧基苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊 LC/MS w/z (M+H+) 470.29 (C29H3IN303 理論 值，469.59) 96 1-{1-[(4-氣苯氧基）乙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(苯 基数基)旅0井 LC/MS m/z (M+H+) 414.21 (C22H24C1N303 理論 值，413.91) 97 1_(苯基羰基)-4-{1-[3-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）丙醯基]吖丁啶-3··基}哌畊· LC/MSw/z(M+H+)488.32(C31H41N302理論 值，487.69) 98 1-{1-[3-(2-溴苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(苯 基羰基)哌畊. LC/MS m/z (M+H+) 458.18 (C23H26BrN302 理論 值，456.39 99 1-(苯基羰基)-4-(1-{[4-(三氟曱氧基)苯氧基]乙 醯基}吖丁啶-3-基)哌畊. LC/MS m/z (M+H+) 464.26 (C23H24F3N304 理論 值，475.54 122 201105665 化合物 化合物名稱及數據 100 N-環丙基-4-(3-酮基-3-{3-[4-(苯基羰基)哌 啡-1-基]吖丁啶-l-基}丙基）苯磺醯胺· LC/MS m/z (M+H+) 497.23 (C26H32N404S 理論 值，496.21 101 N-(環己基曱基)-N-曱基-4-(3-酮基-3-{3-[4-(苯 基魏基)^σ井-1-基]αΥ 丁°定-1-基]•丙基）苯胺. LC/MS w/z (Μ+Η+) 503.37 (C31H42N402 理論 值，502.71 102 苯弁α塞吩-2-基毅基)σ丫丁π定-3-基]-4-(苯基戴基)旅σ井. LC/MS w/z (Μ+Η+) 406.2 (C23H23N302S 理論 值，405.52 103 1-{1-[(2Ε)-3-(2-氣苯基）丙-2-烯醯基]吖丁啶-3-基} -4-(苯基叛基)π底α井. LC/MS 所/z (Μ+Η+) 410.29 (C23H24C1N302 理論 值，409.92 104 1-{1-[(2Ε)-3-(2-溴苯基）丙-2-烯醯基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊. LC/MS m/z (M+H+) 456.16 (C23H24BrN302 理論 值，454.37 123 201105665 化合物 化合物名稱及數據 105 1-{1-[(2Ε)-3-萘-2-基丙-2-烯醯基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊. LC/MS m/z (M+H+) 426.32 (C27H27N302 理論 值，425.54 106 1-(苯基羰基)-4-{1-[(4-苯基環己基)羰基]吖丁 啶-3-基}哌畊. LC/MS w/z (M+H+) 432.38 (C27H33N302 理論 值，431.58 107 3 -曱基-2 -苯基-8-( {3-[4-(苯基幾基)〇辰σ·^-1 -基] 吖丁啶-l-基}羰基)-4Η-咣唏_4_酮. LC/MS m/z (Μ+Η+) 508.31 (C31H29N304 理論 值，507.59 108 苯基[4-({3-[4-(苯基幾基)旅σ井-l-基]01丫丁σ定-1_ 基}羰基)環己基]曱酮. LC/MS w/z (Μ+Η+) 460.35 (C28H33N303 理論 值，459.59) 124 201105665 化合物 化合物名稱及數據 109 4-[4-({3-[4-(苯基幾基)α辰π井-1-基]σ丫丁唆-1-基} 羰基）苯基]哌啶-1-羧酸第三-丁酯 !H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.55 (Ar, 2Η), 7.4 (m, 5H). 7.25 (ar, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.1 (m, 3H), 3.7 (bm, 4H), 3.0 (bm, 4H), 2.7 (m，4H), 1.7 (m，2H)，1.5 (m, 2H), 1.4 (s， 9H). LC/MS m/z (M+H+) 533.33 (C31H40N4O4 值，532.69 110 1-{1_[(2-苯氧基°比11定_3-基)幾_基]°丫丁'1定-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊.LC/MS m/z (M+H+) 443.28 (C26H26N403 理論值，442.52 111 3-[2-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基} 羰基）苯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 LC/MS m/z (M+H+) 519.35 (C30H38N4O4 理論 值，518.66) 125 201105665 化合物 化合物名稱及數據 496 [4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1，基} 羰基）苯基]胺曱酸第三丁酯 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.25 - 4.34 (m, 1H), 4.17 -4.26 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.97 - 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.95 (m, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.32 -3.61 (m, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 1H), 2.16 - 2.59 (m, 4H), 1.50 (s, 9H) MS (m/z) (M+H+) 465.2 619 l-(l-{[2-(4-氯苯基)-4-曱基-1，3-噻唑-5-基]羰 基}α丫丁π定-3-基)-4-(苯基幾基)σ辰α井 MS m/z (M+H+) 481.0 618 l-[l-({4-曱基-2-[3-(三氟曱基）苯基]-1，3-噻唑 -5-基}·幾基)α丫丁咬-3-基]-4-(苯基幾基)π底0井 MS m/z (M+H+) 515.1 620 l-(l-{[2-(3-氣苯基)-4-曱基-1，3-噻唑-5-基]羰 基}σ丫丁咬-3-基)-4-(苯基幾基)派B井 MS m/z (M+H+) 481.0 621 1-(1-{[2-(4-氟苯基)-4-曱基-1，3-β塞β坐-5-基]幾 基}α丫丁σ定-3-基)-4-(苯基数基)派^井 MS m/z (M+H+) 465.1 126 201105665 化合物 化合物名稱及數據 625 1-(苯基幾基)-4-(1-{[2-苯基-5-(二氣甲 基)-1，3-噚唾-4-基]幾基}吖丁咬_3_基)娘畊 MS m/z (M+H+) 485.1 623 1 - {1 - [(2-曱基-5-苯基σ夫喃-3-基)幾基]σ丫丁β定 -3-基]·-4-(苯基辣基)α辰π井 MS m/z (M+H+) 430.2 624 1-(苯基幾_基)-4-(1-{[5-苯基-2-(三氟甲基)π夫喃 -3-基]獄基}σ丫丁咬-3-基)α底σ井 MS m/z (M+H+) 484.0 558 1-[1-({2-[(4-氯苯氧基）曱基]-4-曱基-1，3-噻唑 -5-基}幾_基)°丫丁α定-3-基]-4-(苯基幾基)σ辰命 MS m/z(M+H+) 511.1 626 1-(苯基叛基苯基-5-(二氣曱基)-1Η_ 口比唑-4-基]羰基}吖丁啶-3 -基）哌畊 MS m/z (M+H+) 484.2 實例5 127 201105665
A. 4-(l-二苯甲基-σ丫丁咬_3-基)-娘啡_ι_叛酸第三丁醋, 5a.標題化合物5a係使用實例1所述之方法，在製程c中 以化合物la取代化合物Id所製備。將粗化合物5a用於下 個反應無進一步純化。MS m/z (M+H+) 408.1. B. 1-(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-旅畊，5b.標題化合物5b 係使用實例1所述之方法，在製程B中以化合物5a取代化 合物lc所製備。將粗化合物5b用於下個反應無進一步純 化。MSm/z(M+H+) 208.1· C. [4-(l-二苯曱基-吖丁啶-3-基)-哌畊-1-基】-噻唑基一 甲酮，5d.標題化合物5d係使用實例1所述之方法，在製程 £中以化合物5b取代化合物訄及以化合物5c取代化合物 lh所製備。將粗化合物5d以快速管柱層析純化。MS (M+H+) 419.2. D. (4-吖丁啶-3-基-哌畊-1-基噻唑基曱酮，5e•標題 化合物5e係使用實例1所述之万法，在製程D中以化合物 128 201105665 5d取代化合物if所製備。將粗化合物5e用於下個反應無需 進一步純化。MS m/z (M+H+) 253.2. Ε.1-{1-[(4-甲基-2-苯基-1，3-嗟吐-5-基)叛基]α丫丁咬_3_ 基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌_，化合物133.標題化合物 133係使用實例1所述之方法，在製程Ε中以化合物5e取代 化合物lg及以化合物4c取代化合物lh所製備。將粗化合 物 133 以逆相層析純化。1H NMR (300 MHz，CD3〇D): δ 7.98 (m，3Η)，7.89 (d，1Η)，7.46-7.55 (m，3Η)，4.80 (m，1Η)， 4.41-4.69 (m, 4H), 4.09 (m, 3H), 3.35 (m, 5H), 2.68 (s, 3H)； LC/MS m/z (M+H+) 454.2 (C22H23N502S2 理論值，453.59). 依照上述實例5之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 紆者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物: 化合物 ϊί ^ ί u yj /4λ ^ 1、 ^ m 1 / Ί ^ Ί u ^ ： 化合物名稱及數據 134 1_{1_[(4_甲基-2-°塞吩-2-基-l，3-n塞e坐-5-基)幾 基]α丫丁 °定-3-基}-4-(1，3-°塞唆-2-基幾基)旅〇井 ]H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.98 (s, 1H), 7.88 (s，1H), 7.67 (m，2H)，7.16 (m，1H)，4.79 (m, 1H)，4.35-4.69 (m，4H)，4.07 (m，3H)，3.33 (m, 5H), 2.62 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 460.0 (C2〇H21N502S3 理論值，459.61) - ---- 129 201105665 化合物 化合物名稱及數據 135 1-(1-{[4-曱基-2-(4-曱基苯基)-1,3-噻唑-5-基] 罗炭基}σ丫丁α定基)-4-( 1，3-°塞β坐-2-基幾基)〇辰 畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, 1Η), 7.82-7.91 (m，3H)，7.32 (d，2H)，4.80 (m，1H)， 4.40-4.66 (m, 4H), 4.08 (m, 3H), 3.34 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 468.1 (C23H25N502S2 理論值，467.62) 136 l-[l-({4-曱基-2-[4-(三氟曱基）苯基]-1，3-噻唑 -5-基}数基)σ丫丁π定-3-基]-4-(1,3-°塞11 坐-2-基綠 基)π底_ !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.19 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 4.25-4.76 (m, 5H), 3.95 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.99 (m, 3H), 2.69 (s, 3H)； LC/MS 所/z (M+H+) 522.2 (C23H22F3N502S2 理 論值，521.59) 130 201105665 化合物 化合物名稱及數據 137 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-{1-[(3-噻吩-2-基苯 基)羰基]吖丁啶-3-基}哌畊 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.91 (t, 1H)，7.88 (d，1H)，7.83 (dt，1H)，7.54 (m, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.13 (dd, 1H), 4.30-4.79 (m, 5H), 4.02 (m, 3H), 3.24 (m, 5H) ; LC/MS w/z (M+H+) 439.0 (C22H22N402S2 理論值，438.57) 138 1 - (1，3-°塞唾-2-基#炭基)-4 - {1 - [(4-°塞吩-2-基苯 基)羰基]吖丁啶-3-基}哌畊 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.28-4.82 (m, 5H), 4.02 (m, 3H), 3.25 (m, 5H) ； LC/MS m/z (M+H+) 439.1 (C22H22N402S2 理論值，438.57) 139 1 - {1 -[(3-°比咬-2-基苯基)幾_基]α丫丁。定-3_ 基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 434.0 140 1 - {1 - [(3-°比。定-3-基苯基）碳基]σ丫丁α定-3_ 基}_4-(l,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 434.0 131 201105665 化合物 化合物名稱及數據 141 1比α定··4-基苯基)_炭基]°丫 丁咬-3_ 基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 434.0 142 1-{1-[(4_°比°定-3-基苯基)裁基]°丫丁°定-3-基}-4-(1，3-σ塞ϋ坐-2-基獄基)派。井 LC/MS m/z (M+H+) 434.0 143 5-[3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁 α定_1_基}幾基）苯基]嘴。定 LC/MS m/z (M+H+) 435.0 144 5-[4-({3-[4-(1，3_噻唑-2_基羰基)哌畊_1_基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯基]嘧啶 LC/MS m/z (M+H+) 435.0 145 2-[3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯基]嘧啶 LC/MS m/z (M+H+) 435.0 146 2-[4-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基)哌 _-l-基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯基]嘧啶 LC/MS m/z (M+H+) 435.0 132 201105665 化合物 化合物名稱及數據 147 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-4-(1-{[2Η三氟甲基） 聯苯-4-基]域基} σ丫丁。定-〗-基)旅口井 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.88 (d, 1H)，7.81 (d, 1H)，7.74 (d，2H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 4.33-4.82 (m, 5H), 4.04 (m, 3H), 3.27 (m, 5H) ； LC/MS m/z (M+H+) 501.0 (C25H23F3N4O2S 理論值，500.55) 148 1-(1,3-噻唑-2-基羰基三氟甲基） 聯苯-3-基]纟炭基} α丫丁 ^-3-基)娘σ井 lH NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.88 (d, 1H), 7.81 (d, lH), 7.73 (dt，1H), 7.67 (d, 1H), 7.49-7.64 (m, 4H), 7.39 (d, 1H), 4.30-4.81 (m, 5H), 4.03 (m, 3H), 3.25 (m, 5H) ； LC/MS m/z (M+H+) 501.0 (C25H23F3N402S 理論值，500.55) 149 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-4-(1-{[4'-(三氟曱基） 聯苯-3-基]緩基} °丫丁咬-3-基)n辰。井 LC/MS m/z(M+H+) 501.0 133 201105665 化合物 化合物名稱及數據 150 1-(1,3-噻唑-2_基羰基)-4-(1-{[4'-(三氟曱基） 聯苯-4-基]数基}σ丫丁α定-3-基)α辰σ井 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.76-7.89 (m, 9H), 4.62-4.77 (m, 5H), 3.97 (m, 3H), 3.13(m, 5H) ； LC/MS m/z (M+H+) 501.0 (C25H23F3N402S 理論值，500.55) 151 l-(l-{[3-(6-溴吼啶-2-基）苯基]羰基}吖丁啶 -3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.34 (t, 1H), 8.21 (dt, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.54-7.67 (m, 2H), 4.26-4.68 (m, 6H), 3.84-4.06 (m, 3H), 3.13 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 512.0/513.9 (C23H22BrN502S 理論值，512.43) 152 l-(l-{[3-(5-硝基。比啶-2-基）苯基]羰基}吖丁啶 -3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 479.0 153 1 _(1_ {[4_(5-頌基10比°定-2-基）苯基]幾基} α丫丁0定 -3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 479.0 154 l-(l-{[5-(4-氟苯基)。比啶-2-基]羰基}吖丁啶 -3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 452.0 134 201105665 化合物 化合物名稱及數據 155 1-(1-{[2-(4-氟苯基)-1,3-1¾°坐-4-基]幾基}α丫丁 啶_3_基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 458.0 156 l-(l-{[2-(3-氟苯基)-l，3-噻唾-4-基]羰基}吖丁 LC/MS m/z (M+H+) 458.0 157 l-(l-{[2-(2,4-二氯苯基)-l，3-噻唑-4-基]羰基} α丫丁咬-3-基)-4，(1，3-σ塞吐-2-基魏基)旅口井 LC/MS m/z (M+H+) 507.9 158 l-(l-{[2-(3,5-二氣苯基)-l，3-噻唑-4-基]羰基} σ丫丁α定-3-基)-4-(1，3-°塞唾-2-基域基)ΰ底σ井 !H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 8.31 (s, 1Η), 7.89 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.17 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 507.9 (C21H19C12N502S2 理論值，508.45) 159 l-(l-{[2-(4-曱氧基苯基)-l，3-噻唾-4-基]羰基} σ丫丁咬-3-基)-4-(1，3-°塞°坐-2-基碳基)派°井 LC/MS m/z (M+H+) 470.0 160 苯基坐-4-基)幾基]σ丫丁°定-3_ 基}-4-(1，3-°塞峻-2-基数基)派〇井 LC/MS m/z (M+H+) 440.0 135 201105665 化合物 化合物名稱及數據 161 4·-({3-[4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 咬-1-基}獄基)聯苯-3 -曱猜 ]Η NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1Η), 8.06 (d, 1H), 7.78-7.86 (m, 3H), 7.68-7.77 (m, 3H), 7.46-7.58 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.27-3.87 (m, 6H), 3.12 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 458.1 (C25H23N502S.理論值，457.56) 162 氯聯苯_4-基）幾基]α丫丁 °定-3_ 基} -4-(1，3-α塞e坐-2-基叛基)旅口井 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78-7.86 (m, 3H), 7.68-7.77 (m, 3H), 7.46-7.58 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.30-3.84 (m, 6H), 3.08 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 467.1 (C24H23C1N402S 理論值，466.99) 136 201105665 化合物 化合物名稱及數據 163 1_{1_[(4'_氯聯苯_4-基)幾基]°丫丁。定-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, 1Η), 7.88 (d, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.71 (m, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.23 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 467.1 (C24H23C1N402S 理論值，466.99) 164 (-{〖-[(^'，义二氯聯苯-心基^炭基卜丫丁咬-]-基}-4-(1，3-^唾-2-基幾基)D底n井 !H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 4.57 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.03 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 501.0 (C24H22C12N402S 理論值，501.44) 165 l-{l-[(5-苯基吡啶-3-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-°塞σ坐-2-基幾基)旅。井 LC/MS m/z (M+H+) 434.1 137 201105665 化合物 化合物名稱及數據 166 1_ {1 - 氣聯苯-4-基)獄基]σ丫丁咬-3_ 基}-4-(1，3-°塞α坐-2-基獄基)旅σ井 lU NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.87 (d, 1H), 7.37-7.67 (m, 8H), 4.66 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.07 (m, 4H) ； LC/MS w/z (M+H+) 451.0 (C24H23FN402S 理論值， 450.54) 167 4’-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 α定-l-基}叛基)聯苯-4-曱猜 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, 1H), 7.77-7.92 (m, 9 H), 4.63-4.79 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.90- 4.13 (m, 3 H), 3.19 (m, 4 H) ； LC/MS m/z (M+H+) 458.1 (C25H23N502S 理論值，457.56) 168 1_ {1 臭聯苯-4-基）毅基]σ丫丁σ定-3_ 基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ Ί.91 (d, 1Η), 7.87 (d, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.62 (dd, 4H), 4.67 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.10 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 511.0/513.0 (C24H23BrN402S 理論值，511.44) 138 201105665 化合物 化合物名稱及數據 169 1_ {1 _[(5_苯基π比淀-3-基）数基]α丫丁α定-3_ 基} -4-(1，3 -嗟吐-4-基裁基)娘σ井 LC/MS m/z (M+H+) 434.1 170 1-{1-[(2-敗聯苯-4-基)数基]1〇丫丁°定-3-基}-4-(1，3-α塞β坐-4-基魏基)α底σ井 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1Η), 8.22 (s, 1H), 7.37-7.67 (m, 8H), 4.70 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 3.17 (m, 4H) ； LC/MS w/z (M+H+) 451.0 (C24H23FN402S 理論值， 450.54) 171 4*-( {3_[4_(1，3_°塞σ全-4_基叛基)痕 -基]σ丫丁 0定_ 1 -基}数基)聯苯-4·甲猜 LC/MS m/z (M+H+) 458.1 172 1_{ 臭聯苯-4-基)幾基]α丫丁°定-3_ 基} -4-(1，3-π塞β坐-4-基綠基)痕σ井 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.61 (dd, 4H), 4.68 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 3.22 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 511.0/513.0 (C24H23BrN402S 理論值，511.44) 139 201105665 化合物 化合物名稱及數據 475 1-{1-[(4-苯基環己基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌呼 MS m/z (M+H+) 439.2 476 3-曱基-2-苯基-8-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 旅σ井-1 -基]α丫丁。定-1 基} _炭基)_4Η-σ克。希-4_酉同 MS m/z (M+H+) 515.2 477 l-[l-(3-苯基丙-2-炔醯基）吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 381.1 478 苯基-[4-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]。丫丁。定-1-基}幾基)¾己基]曱嗣 MS m/z (M+H+) 467.2 479 1 - [ 1 _({2_[(4_曱基苯基)石产1_基]口比口定-3-基}幾基） 吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 480.1 298 l_(l_{[5-(4-曱基苯基)-1Η-°比咯-2-基].羰基}吖 丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 436.2 112 2-曱基-4- {1 - [(4-苯氣基苯基)徵基]σ丫丁σ定-3_ 基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 463.2 (C25H26N403S 理論值， 462.57) 140 201105665 化合物 化合物名稱及數據 113 2-曱基-4-{l-[(3-苯氧基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-1-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 463.2 (C25H26N403S 理論值， 462.57) 114 1-[1-(聯苯-4-基幾基)〇丫丁咬-3-基]-2-苯基 -4-(1，3-售吐-2-基域基)旅11井 MS 所/z (Μ+Η+) 509.0 (C30H28N4O2S 理論值， 508.65) 115 4-{l-[(4-苯甲基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-2-甲 基-1-(1，3-嗟唾-2-基幾基)11底〇井 MS m/z (M+H+) 461.0 (C26H28N402S 理論值， 460.60) 116 4-[1-(聯苯-3-基羰基)吖丁啶_3-基]-2-曱基 -1-(1，3-售峻-2-基^炭基)派〇井 MS m/z (M+H+) 446.9 (C25H26N402S 理論值， 446.58) 117 4-[1-(聯苯-4-基羰基)吖丁啶_3_基]_2_曱基 MS w/z (M+H+) 447.3 (C25H26N402S 理論值， 446.58) 141 201105665 化合物 化合物名稱及數據 489 1-(1-{[2-(4-氯苯基)-4-曱基-1，3_噻唑-5-基]羰 基}11丫丁咬-3-基)-4-(1，3-11塞唾-2-基幾_基)略11井 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.81-8.02 (m, 4Η), 7.52 (d, 2H), 4.30-4.64 (m, 6H) 3.84-4.09 (m, 3H), 3.10-3.29 (m, 4H), 2.67 (s, 3H)； LC/MS m/z (M+H+) 488.1 (C22H22C1N502S2 理論值，488.03) 490 l-(l-{[2-(3-氯苯基)-4-曱基-1,3-噻唑-5-基]羰 基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.95-8.05 (m, 2H), 7.84-7.94 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 2H), 4.32-4.84 (m, 6H) 3.92-4.09 (m, 3H), 3.15-3.27 (m, 4H), 2.68(s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 488.1 (C22H22C1N502S2理論值，488.03) 485 l-[l-({4-曱基-2-[3-(三氟曱基)苯基]-1，3-售嗤 -5-基}_炭基)σ丫丁 咬-3-基]-4-(l，3-^°^-4-Sl^ 基)π^σ井 lU NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.16-8.36 (m, 3H), 7.79-7.89 (m, 1H), 7.66-7.78 (m，1H)，4.23-4.76(m, 4H) 3.84-4.22 (m, 5H), 3.04-3.22 (m, 4H), 2.70(s, 3H)； LC/MS m/z (M+H+) 522_2 (C23H22F2N502S2 理論值，521.59) 142 201105665 化合物 化合物名稱及數據 744 2,3-二甲基-Ν-[2-({3_[4-(1，3-噻唑-2-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶小基}羰基）苯基]苯胺 MS m/z (M+H+) 476.1 1297 1-{1-[(1，5-聯苯-1H-吡唑-4-基）羰基]吖丁啶 -3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 499.1 768 2-({3-[4-(1，3_噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 啶-l-基}羰基)-N-P-(三氟曱基）苯基]苯胺 MS m/z (M+H+) 516.2 781 1^'-苯基-2-({3-[4-(1，3-°塞*1坐-2-基幾基)11辰0井-1-基]吖丁啶-l-基}羰基）苯胺 MS m/z (M+H+) 448.0 1460 N-(3-溴苯基)-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基）苯曱醯胺 MS m/z (M+H+) 552.0/554.0 1214 l-(l-{[5-曱基-2-(4-曱基苯基)-2Η-1，2,3-*** -4-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰 基)σ底σ井 MS m/z (M+H+) 452.1 754 N-(3-氟苯基)-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 0井-1-基]°丫丁σ定-l-基}魏基)苯胺 MS m/z (M+H+) 466.0 143 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1103 1-(1-{[5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基 -1H』比唑-3-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻 唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 615.0 886 1 - [ 1 -(啡σ亏α塞-2-基幾基）α丫丁σ定-3-基]-4-(1，3_ 。塞峻-2 -基幾基)旅。井 MS m/z (M+H+) 479.1 1301 1_(1_{[1_(4_ 氟苯基)-3,5-二曱基-1H-吼唑-4-基]叛基}α丫丁咬-3-基)-4-(1，3-°塞π坐-2-基数基） 0底口井 MS m/z (M+H+) 469.1 1164 1-{1-[(1，5-聯苯-1H-吡唑-3-基)羰基]吖丁啶 _3-基} -4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 499.1 1218 l-(l-{[2-(4-氯苯基)-5-曱基-2H-1，2,3-三 azol-4-基]幾基}。丫丁。定-3-基)-4-(1，3-°塞唾-2- 基数基)σ底α井 MS m/z (M+H+) 472.1 843 4-[4-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯基]硫嗎啉1,1-二氧化物 MS m/z (M+H+) 490.0 144 201105665 化合物 化合物名稱及數據 815 4_[4_( {3_[4_(1，3_β塞嗤 _2_ 基獄基)派 α井_基]π丫 丁啶-l-基}羰基)苯基]嗎啉 MS m/z (M+H+) 442.0 1249 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-[1-({4-[3-(三氟甲 基基]苯基}幾基)σ丫丁咬-3-基]π辰 畊 MS m/2(M+H+) 491.1 1300 1-{1-[(2-苯基-211-1，2,3-三11坐-4-基）幾1基]。丫丁 °定_3-基}-4-(1，3-°塞嗤-2-基叛基)α底σ井 MS m/z (M+H+) 424.0 646 4-[4-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基幾基)哌。井 _i-基]0丫 丁 °定-1 -基}幾基)旅唆-1 -基]苯曱猜 MS m/z(M+H+) 465.1 763 啶-l-基}羰基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑 MS m/z (M+H+) 450.1 750 9-曱基-3-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基)派畊·1· 基]吖丁啶-l-基}羰基)-9H-咔唑 MS m/z (M+H+) 460.2 795 N-苯甲基-5-({3-[4-(1，3-β塞唾-2-基幾基)略 啡-1-基:Κ 丁啶小基}羰基)-1，3-噻唑-2-胺 MS m/z (M+H+) 469.0 145 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1225 1-(1-{[1-(3,4-二氯苯基)-3,5-二甲基-lH-η 比唑 -4-基]幾基} °丫 丁α定-3-基)-4-(1，3-°塞β坐-2-基幾 基)旅畊 MS w/z(M+H+) 519.0 636 1 - (1 -十六酿基 σ丫丁 α定-3-基)-4-( 1，3-α塞。♦ -2-基 羰基)σ底畊 MS m/z (M+H+) 491.4 687 1-丙基-5-({3-[4-(l,3_噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]σ丫丁 °定-1-基}叛基p朵 MS m/z (M+H+) 438.3 776 l-{l-[(3,5-二-第三丁基苯基）羰基]吖丁啶-3-基} -4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 469.4 637 l-(l-{[4-(4-氯苯基)環己基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌呼 MS m/z (M+H+) 473.2 672 1-{1-[(4-第三-丁基苯基)羰基]吖丁啶-3-基} _4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 413.3 669 1 - {1 - [(4-α比洛咬-1 -基苯基）祿基]σ丫丁。定-3-基} -4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 426.3 146 201105665 化合物 化合物名稱及數據 887 1-(1-{[4-(1,1-二曱基丙基）苯基]羰基}吖丁啶 MS m/z (M+H+) 427.2 1434 l-[l-(4-苯基丁醯基）吖丁啶-3-基]-4-(l，3-噻唑 -2-基幾基)旅σ井 MS m/z (M+H+) 399.3 888 1-[4-({3-[4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯基]氮啐 MS m/z (M+H+) 454.4 889 1_ {1 _[(4_壤己基苯基)_炭基]α丫丁咬_3_ 基}-4-(1,3-嗟β坐-2-基徵基)旅11井 MS m/z (M+H+) 439.2 890 氯萘并[2，l-b]噻吩-2-基)羰基]吖丁 咬-3-基} -4-(1，3-嗟σ全-2-基叛基)娘σ井 MS m/z (Μ+Η+) 497.1 891 l_(l-{[4_(2-曱基丙基)苯基]幾_基}°丫丁π定-3· 基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 413.3 892 1-{1-[(4-庚基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-°塞唾-2-基幾基)旅畊 MS m/z (M+H+) 455.3 147 201105665 化合物 化合物名稱及數據 893 1-{1-[(4-戊基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 427.2 655 1-{1-[(4-丙基苯基）幾基]σ丫丁α定-3-基)·_4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 399.1 894 1 - {1 - [(4-丁基苯基)幾_基]°丫丁β定-3-基}·_4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 413.3 849 1-{1-[(5-第三丁基-2-曱氧基苯基)羰基]吖丁 17定-3-基}_4-(1，3-。塞σ坐-2-基数基)娘啡 MS m/z (M+H+) 443.2 639 1-{1-[(57,82，112,142)-二十碳-5,8，11，14-四烯 酿基]°丫 丁 °定-3-基} -4-( 1，3-n塞α坐-2-基獄基)°辰 畊 MS m/z (M+H+) 539.4 641 1-{1-[(9Z)-十八-9-烯醯基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-°塞σ坐-2-基搂基)旅^井 MS m/z (M+H+) 517.3 638 1-{1-[(9Z，12Z)-十八-9，12-二烯醯基]吖丁啶 -3-基} -4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 515.4 148 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1017 苯基[4-({3-[4-(1，3-π塞β坐-2-基被基)旅σ井-1 -基] 吖丁啶-l-基}羰基）苯基]曱酮 MS m/z (M+H+) 461.1 1082 l-[l-({4-[4-(4-氟苯基)-l，3-噻唆-2-基]苯基} 参炭基)α丫丁π定-3-基]-4-(1，3-^α坐-2-基獄基)旅 口井 MS m/z (M+H+) 534.2 1245 l-[l-({4-[5-(4-甲基苯基)-1Η-1,2,3-***-1-基] 苯基}獄基)σ丫丁α定-3-基]-4-(1,3塞β坐-2-基罗炭 基)α辰畊 MS m/z (M+H+) 500.1 1326 1-(1_{[4_(4-苯基-1，3-嗟11坐-2-基)苯基]数基}°丫 丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 516.2 1327 3-(4-氯苯基)-2-[4-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 旅0井-1-基]11丫丁11定-1-基}鑛基)苯基]-4,5,6,7-四氫-2Η-Π引0坐 MS m/z (M+H+) 587.3 1179 l_(l_{[4-(4,5-聯苯-1H-咪唑-2-基）苯基]羰基} 吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 575.2 149 201105665 化合物 化合物名稱及數據 693 1-(1-{[3-氯-4-(三氟曱氧基)苯基]羰基}吖丁 啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 475.0 667 4-(3-氯苯基)-8-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 口井-1-基]°丫丁π定-l-基}幾基)-3&，4,5,91)-四鼠 -3Η-環戊[c]喹啉 MS m/z (M+H+) 560.2 1328 l-[l-({4-[4-(2-氯苯基)-l，3-噻唾-2-基]苯基} 羰基）吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌 畊 MS m/z (M+H+) 550.0 1329 l-[l-({4-[4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]苯 基}羰基)吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基） 口底0井 MS m/z (M+H+) 584.1 640 1 -(1 -二十酿基 °丫丁σ定-3-基)-4-( 1，3-1*塞。坐-2-基 羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 547.3 1156 l-[l-({4-[5-(4-甲基苯基)-l，3,4-啐二唑-2-基] 苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)旅畊 MS m/z (M+H+) 515.2 150 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1330 2-[4-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基)苯基]-3-[3·(三氟甲基)苯 基]-2,4,5,6-四氫環戊[cp比嗤 MS m/z (M+H+) 607.3 826 7-氯-2-曱基-3-({3-[4-(1，3·噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)喹啉 MS m/z (M+H+) 456.1 797 6-氯-3-( {3-[4-( 1，3-°塞坐-2-基艘基)η底'^井-1 -基] 吖丁啶-l-基}羰基)喹啉 MS m/z (M+H+) 442.2 787 7-氯-3-({3-[4-(l，3-噻唑_2_基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)喹啉 MS m/z (M+H+) 442.2 835 6-氯_2-曱基-3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)喹啉 MS 所/z (M+H+) 456.1 743 6,7-·一 氣-3_({3-[4-(l，3-嗟唾-2-基魏基)旅 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)喹啉 MS m/z (M+H+) 476.1 1331 1_[1-({4-[4-(3,4-二氣苯基)-l，3-噻唑-2-基]苯 基}羰基）吖丁啶-3-基]-4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 旅畊 MS w/z(M+H+) 584.1 151 201105665 化合物 化合物名稱及數據 111 1-{1-[(4-溴-3-曱基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 447.1/449.1 786 1-{1-[(4-溴-2-曱基苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 447.1/449.1 766 1-{1-[(2,2-二曱基-2,3-二氫小苯并呋喃-5-基） 幾基]。丫 丁 °定_3_基} -4-(1，3-°塞唾-2-基祿基)旅 畊 MS m/z (M+H+) 427.2 658 N，N-二丙基-4-({3-[4-(1，3-^σ坐-2-基 >炭基)痕 σ井-1-基]°丫丁咬-l-基}毅基)苯績酿胺 MS m/z (M+H+) 520.2 816 N-乙基-2-[4-({3-[4-(l,3-噻唑_2_基羰基)哌 0井-1 -基]0丫丁 °定-1 -基}碳基)苯氧基]乙酿胺 MS m/z (M+H+) 458.3 874 苯基[5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基] σ丫丁 0定-1 -基}幾基)-1 H-Ctb洛-3-基]曱@同 MS m/z (M+H+) 450.1 1332 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-{1-[(4-{4-[3-(三氟甲 基)苯基]-1，3-α塞β坐-2-基}苯基)纟炭基]π丫丁σ定-3_ 基}11底畊 MS m/z (M+H+) 584.1 152 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1333 2-苯基-6-({3-[4-(l，3-嗔σ坐-2-基幾基)派u井_l- 基]吖丁啶-l-基}羰基)-lH-吲哚 MS m/z (M+H+) 472.2 1083 1-(1-{[5-(4-氯苯基)-1-(3,4-二氣苯基)-1H-0 比 唑-3-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(l，3-噻唑-2-基 魏基)σ底σ井 MS m/z (M+H+) 601.0 788 l-(l-{[2,5-二曱基-l-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吡 咯-3-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基 幾基)α辰σ井 MS m/z (M+H+) 456.1 702 2-氣-5-氟-1^-[4-({3-[4-(1，3-°塞'1坐-2-基幾基)旅 畊-1-基]°丫丁啶-l-基}羰基)苯基]苯甲醯胺 MS m/z (M+H+) 529.0 770 卜[1-(3,4-二氫-2H-1，5-苯并二氧環庚稀-7-基 羰基)°丫丁啶-3-基]-4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊 MS m/z (M+H+) 429.1 783 2-曱基-5-({3-[4(l，3-°塞α坐-2-基幾基)娘n井-l-基]σ丫丁啶-l基}羰基)-l,3-苯并噻唑 MS m/z (M+H+) 428.1 153 201105665 化合物 化合物名稱及數據 694 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-[1-({4-[(2,2,2-三氟 乙氧基）曱基]苯基}羰基）吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 469.2 836 Ν-{2-[4-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基）苯氧基]乙基}乙醯胺 MS m/z (M+H+) 458.3 730 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-(l-{[4-(2,2,2-三氟乙 氧基）苯基]羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z (M+H+) 455.1 1334 l-[l-({4-[4-(4-氯苯基比唑-1-基]苯基} 幾基）σ丫丁 °定_3-基]-4-(1，3-°塞唾-2-基獄基)派 畊 MS m/z (M+H+) 533.1 1203 1-(4-氟苯基)-3-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基 数基井-i-基]0丫丁σ定-1_基}碳基)-ih-b比0坐 并[3,4-1>]°比°定 MS m/z (M+H+) 506.2 1146 3-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基：K 丁啶-l-基}羰基)-1-[3-(三氟曱基）苯 基]-1H-噻吩并[2,3-c]吼唑 MS m/z (M+H+) 561.0 154 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1272 甲基_2-0比咬-4-基-1，3_〇塞0坐-5-基)幾 基]α丫丁咬-3-基}-4-(1，3-°塞嗤-2-基数基)娘〇井 MS m/z (M+H+) 455.1 1119 2,3-聯苯-6-( {3-[4-(1,3-嘆唾-2-基幾基)派 呼-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 548.2 824 3 -甲基2-({3-[4-(l，3-t^塞σ坐-2-基幾基)旅^I井-l-基]吖丁啶-l-基}羰基)-7,8-二氫n比咯并[l，2-a] 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(6H)-酮 MS m/z (M+H+) 485.1 710 3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]α丫丁 °定-1 -基}幾基)-9H- DiJr9-綱 MS m/z (M+H+) 475.1 823 5,7-二氣-2-甲基-3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)喹啉 MS m/z (M+H+) 490.0 782 l-(l-{[4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]羰基}吖丁啶 -3-基)-4-(1，3-°塞唾-2-基数基)娘〇井 MS w/z(M+H+) 431.3 698 2·({3_[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)旅啡-1-基]吖丁 啶-l-基}羰基)_9H_g-9-酮 MS m/z (M+H+) 459.1 155 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1123 1_[1_({4-[4-(3,5_二氟苯基比唑-1-基]苯 基}域基）°丫丁淀-3-基]-4-(1，3-σ塞β坐-2-基数基） α辰畊 MS m/z (M+H+) 535.2 791 5-氣-2,8-二曱基-3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)旅*7井- l-基]。丫丁咬-1-基}獄基)啥淋 MS m/z (M+H+) 470.1 845 7-曱氧基-2-曱基-3-({3-[4-(1，3-π塞。坐-2-基罗炭 基)派α井-l-基]0丫丁σ定-l-基}幾基)喧淋 MS m/z (M+H+) 452.2 1412 l-[l-({4-[5-(4-氟苯基)-1Η-° 比唑-1-基]苯基} 羰基）吖丁啶-3-基]-4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊 MS m/z (M+H+) 518.1 946 N-曱基-N-苯基-4-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 派°井-1 -基]σ丫丁σ定-1 -基}趟基）苯續酸胺 MS m/z (M+H+) 526.0 1041 2-[4-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶小基}羰基）苯氧基]-N-[3-(三氟曱基）苯 基]乙醯胺 MS m/z (M+H+) 574.0 156 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1042 4-{[2,5·二曱基-3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吡咯-1-基] 曱基}苯磺醯胺 MS m/z (M+H+) 544.0 947 1_(1·{[4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基]羰基}吖丁 °定-3-基)-4-(1，3-°塞嗤-2-基幾_基)11辰*1井 MS m/z(M+H+) 504.1 1053 1·(4-氯苯曱基)-3-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-噻 吩并[2,3-c]11比0坐 MS m/z (M+H+) 542.2 952 1-{H(9,9-二曱基-9H-荞-2-基)羰基]吖丁啶 -3-基卜4-(1，3-°塞β坐-2-基幾基)旅〇井 MS m/z (M+H+) 473.0 1407 l-[l-({4-曱基-2-[3-(三氟曱基）苯基]-1，3-σ塞唾 -5-基}羰基)吖丁啶-3-基]-4-(1，3-噻唑-2-基羰 基井 lU NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 4.35-4.81 (m, 6H), 3.92-4.13 (m, 3H), 3.19-3.27 (m, 4H), 2.71 (s, 3H) MS m/z (M+H+) 522.2 157 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1384 1-(1-{[2-(4_氣苯基)-4-曱基-1，3-嗟〇坐-5-基]幾 基}吖丁啶-3-基)·4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 488.1 1381 l-(l-{[2_(3-氣苯基)-·4-甲基-1，3-嗟嗤-5-基]数 基}°丫丁咬-3-基)-4-(1,3-°塞β坐-4-基幾基)娘〇井 MS m/z (M+H+) 488.1 1150 l-(l-{[2_(4-氟苯基)-4-曱基-l，3-°塞嗤-5-基]幾 基}吖丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 472.0 1386 1-( 1 - {[2-(4-敦苯基)-4-曱基-1，3-°塞唾-5-基]幾 基}°丫丁咬-3-基)-4-(1，3-11塞11坐-4-基幾_基)娘0井 MS m/z (M+H+) 472.0 1385 l-(l-{[2-苯基-5-(三氟曱基)-1，3-0寻0坐-4-基]毅 基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 492.1 1378 1-{1-[(2-曱基-5-苯基呋喃-3-基)幾基]。丫丁啶 -3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 437.1 1379 l-(l-{[5-笨基-2-(三氟曱基)吱喃-3-基]幾基} 吖丁啶-3-基)-4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌4 MS m/z (M+H+) 491.1 158 201105665 化合物 化合物名稱及數據 965 1-[1-({2-[(4-氯苯氧基）甲基]-4-甲基-1，3-噻唑 -5-基}羰基)吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰 基)派11 井 MS w/z(M+H+) 518.1 1392 苯基_5-(三氣曱基)-1Η_0比0坐-4-基]幾 基}吖丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS mfz (M+H+) 491.1 1403 1-(1·{[2-苯基-5-(三氟甲基)-1，3-α号0坐-4-基]幾 基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS mfz (M+H+) 492.1 1396 1-{1-[(2-曱基_5_苯基呋喃-3-基)羰基]吖丁啶 MS m/z (M+H+) 437.1 1397 1-(1-{[5-苯基-2-(二氣曱基)σ夫喃-3-基]獄基} 吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 491.1 966 l-[l-({2-[(4-氯苯氧基）曱基]-4-曱基-1，3-噻唑 -5-基}羰基）吖丁啶-3-基]-4-(l，3-噻唑-4-基羰 基)σ底畊 MS w/z(M+H+) 518.1 1477 1-(1-{[1-苯基-5-(三氟曱基)-1Η-吼唑-4-基]羰 基}吖丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS w/z(M+H+) 491.1 159 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1395 1-(1-{[2-(3,5-二氣苯基)-1，3-噻唑-4-基]羰基} 吖丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 507.9/508.8 923 l-(l-{[3-溴-5-(三氟曱基)苯基]羰基}吖丁啶 -3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 503/505 910 l-(l-{[3-溴-5-(三氟曱基）苯基]羰基}吖丁啶 -3-基)-4-(1，3-°塞°坐-2-基祿基)旅0井 MS m/z (M+H+) 503/505 915 1-{1-[(5->臭-2-氣苯基)幾基]σ丫丁β定-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 453/455 912 1_ {1 _[(3_>臭-5 -亂苯基)¥炭基]σ丫丁咬-3_ 基} -4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 453/455 925 1 - {1 - 臭-2-氣苯基)裁基]σ丫丁π定-3_ 基}-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 453/455 926 1_{1_[(3->臭-5-氣苯基)数基]α丫丁α定-3_ 基} -4-( 1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 453/455 160 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1202 1-(1-{[2-(2-氟苯基)-4-甲基-1,3-°塞嗤-5-基]罗炭 基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 472.2 1287 1-(1-{[2-(2-氟苯基)-4-曱基-1，3-σ塞唾-5-基]数 基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 472.2 831 1-(1-曱基乙基)_5-({3-[4-(l，3-嗟唾-4-基幾基） 哌畊-1-基]。丫丁啶小基}羰基)_2-(三氟甲 基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 507.1 740 1-0曱基乙基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)_2_(三氟曱 基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 507.1 1432 2-(2-酮基-2-{3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1_基;K 丁啶-l-基}乙基)-1，2-苯并異噻唑 -3(2H)-酮1，1-二氧化物 MS m/z (Μ+Η+) 476.1 517 2-苯基-4-[1-(苯基羰基)吖丁啶_3- 基]-1-{[5-(三氟曱基)-1-苯并噻吩_2_基]幾基} 旅D井 MS m/z (M+H+) 550.03 ς 161 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1489 3-曱基-2-苯基-8-({2-苯基-4-[1-(苯基羰基)吖 丁。定-3-基]派。井-1-基}幾基)-4Η-σ克稀-4-@同 MS m/z (M+H+) 584.34 1490 1-{1-[(5-氟-3-曱基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]吖 丁咬-3-基}-4-(苯基綠基)旅0井 MS m/z (M+H+) 422.06 526 7-曱氧基-3-曱基-2-({3-[4-(苯基数基)^1^-!·-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 433.2 610 1-[4-({4-[1-(苯基数基）°丫丁'1定-3-基]派11井-1-基}羰基)苯基]-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 466.2 523 1-孩己基-2-曱基-5-({4-[l-(苯基獄基）σ丫丁σ定 -3-基]哌畊-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 486.3 1491 1_ {1 _[(5_氣-苯弁咬喃-2-基)凝基]σ丫丁α定-3_ 基]· -4-(苯基幾基)派。井 MS m/z (M+H+) 424 611 2-苯基-5-({4-[l-(苯基叛基）°丫 丁α定-3-基]派 畊-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 466.2 162 201105665 化合物 化合物名稱及數據 524 1-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]-4-[1-(苯基羰 基）吖丁啶-3-基]哌啡 MS m/z (M+H+) 432.9 502 1-(苯基羰基)-4-(1-{[4-(三氟曱基)環己基]羰 基} σ丫丁σ定-3-基)派σ井 MS m/z (M+H+) 424 503 l-(l-{[4-(4-氯苯基)環己基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基数基)π底α井 MS m/z (M+H+) 466 648 1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4-{1-[(2Ε)-3-{4-[(三氟 曱基)硫基]苯基}丙-2-烯醯基]吖丁啶-3-基} 口辰0井 MS m/z (M+H+) 483.3 644 1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-(1-{[4-(三1曱基)環 己基]獄基} σ丫丁D定-3-基)α辰σ井 MS m/z (M+H+) 431.29 643 l-(l-{[4-(4-氣苯基)環己基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)派畊 MS m/z (M+H+) 473.27 1481 4-[1_(聯苯-4_基被基)°丫丁咬-3-基]-2-苯基 -1 -(1，3-嗟。坐-4-基搂基)娘°井 MS m/z (M+H+) 509.28 163 201105665 化合物 化合物名稱及數據 804 2-苯基-4-[l-(l,3-噻唑-2-基羰基）吖丁啶-3-基]-1-{[5-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基} 0底口井 MS m/z (M+H+) 557.14 905 2-苯基-4-[l-(l,3-噻唑-4-基羰基）吖丁啶-3-基]-1-{[5-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基} 痕口井 JH NMR (CDC13): δ 9.02 (d, 1H) ； 8.31 (s, 1H) ； 8.22 (s, 1H) ； 8.12 (m, 1H) ； 7.77 (s, 1H)； 7.69 (m, 1H) ； 7.50 (m, 5H) ； 7,35 (m, 1H) ； 5.91 (bm, 1H) ； 4.83 (m, 1H) ； 4.64 (m, 1H)； 4.48-4.46 (m, 2H) ； 4.14 (m, 1H) ； 3.86 (m, 1H)； 3.87 (m, 1H)； 3.51 (m, 1H)； 3.12 (t, 1H)； 2.97 (m, 1H). MS m/z (M+H+) 557.18 1436 3-曱基-2-苯基-8-({2-苯基-4-[l-(l，3-噻唑-4-基幾基）σ丫丁e定-3-基]B辰σ井-1 -基}幾_基)-々!!-11克 0希-4-S同 MS m/z (M+H+) 591.26 854 3-曱基-2-苯基-8-({2-苯基-4-[l-(l，3-噻唑-2-基叛基）σ丫丁β定-基]派σ井-1 -基}幾_基)-4Η-σ克 11 希-4-酮 MS m/z (M+H+) 591.24 164 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1307 1-(1-{[5-(4-氯苯基)-111-11比洛-2-基]獄基}°丫丁 啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 256 1122 1-{1-[(5-苯基°塞吩-2-基)幾基]01丫丁11定-3-基} -4-(1，3-°塞α坐-2-基魏基)痕σ井 ]H NMR (CDC13): δ 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 1H) ； 7.71 9m, 2H) ； 7.52-7.32 (m, 4H) ； 4.75 (b, 4H) ； 4.0 (bm, 3H) ； 3.22 (bm, 4H) MS m/z (M+H+) 439.16 1473 l-(l-{[5-(4-氣苯基)-1,3-噚唑_4-基]羰基}吖丁 MS m/z (M+H+) 458.13 838 1-甲基-3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]σ丫丁咬-l-基}幾基)-1Η-σ3|σ朵 MS m/z (M+H+) 410.12 796 1，2-二曱基-3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 ϋ井-1-基]σ丫丁。定-1-基}_炭基)-1 Η- °引σ朵 MS w/z(M+H+) 424.21 1475 1-{1-[(3-苯基-1H-吼唑-4-基）羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 323.13 165 201105665 化合物 化合物名稱及數據 993 1-苯曱基-3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 486 850 1-{1-[(6-甲氧基-3-曱基-1-苯并呋喃-2-基)羰 基]。丫丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 441.1 721 曱氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰 基]σ丫丁啶-3-基}-4_(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 441.1 862 氟-3-曱基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]吖 丁 °定-3-基}-4-(1，3-°塞哇-4-基幾基)派_ MS m/z (M+H+) 429.1 751 l-{HO氟甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]吖 丁啶_3-基}-4-(1，3_噻唑-2-基羰基)哌啼 MS m/z (M+H+) 429.1 840 7-曱氧基-3-曱基-2-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰 基)哌畊-1-基]°丫丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 440.1 760 7·曱氧基-3-曱基-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]。丫丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 440.1 166 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1442 6-氟-2-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 415 846 ——— 7-曱氧基-3-曱基-2-({4-[l-(l，3-噻唑-2-基羰 基)α丫丁啶-3-基]哌畊-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 439.7/ 440.3 871 1-{1-[(7-氟-3 -曱基-1-苯并咬喃-2-基)幾基]。丫 丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌啡 MS m/z (M+H+) 428.8 857 7-曱氧基-3-甲基-2-({4-[l-(l，3-嗟嗤-4-基幾 基)吖丁啶-3-基]哌畊-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 440.1 755 5-氣-3-曱基-2-({3-[4-(l，3-嘆嗤-4-基数基)派 啩-1-基]α丫丁啶-l-基}羰基)-1Η·吲哚 MS m/z (M+H+) 444.1 1443 5-氟 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z(M+H+) 415.2 794 1-{1-[(7-氟-3-甲基-1-苯并吱喃-2-基)幾基]。丫 丁咬-3-基}-4-(1，3-嚷唾-2-基数基)娘〇井 MS m/z (M+H+) 428.8 167 201105665 化合物 化合物名稱及數據 688 5-氯-3-曱基-2-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚 ]H NMR (CDC13)： δ 7.88 (d, 1H) ； 7.78 (d, 1H)； 7.5 (m, 1H)； 7.27 (m, 1H)； 7.12 (m, 1H)； 4.16 (bm, 1H) ； 4.32 (bm, 2H) ； 3.16 (m, 3H)； 2.36 (s, 3H) MS m/z (M+H+) 443.1 1293 l_[4_({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯基HH-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 472.83 1223 1-[4-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-；U基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯基]-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 473.1 1305 1_[4-({4-[1-(1，3-噻唑-4-基羰基)吖丁啶-3-基] 哌畊-l-基}羰基)苯基]-1H-苯并咪嗤 MS m/z (M+H+) 473.1 1298 1_[4-({4-[1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吖丁啶-3-基] 哌啼-l-基}羰基）苯基]-1H-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 473.1 732 1-環己基-2-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)旅°井-1-基]°丫丁'1定-1-基}毅基)-11^-苯并13米 0坐 MS m/z (M+H+) 493.2 201105665 化合物 化合物名稱及數據 793 1-環己基-2-曱基-5-({4-[l-(l，3-噻唑-2-基羰 基)σ丫丁啶-3-基]哌畊-l-基}羰基)-1Η-苯并咪 〇坐 MS m/z (M+H+) 493.2 814 l-{[3-曱基-6-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰 基}-4_(1-{[4_(三氟曱基)·1，3_嗟唑_2_基]羰基} 吖丁啶-3·基)哌〇井 MS m/z (M+H+) 563.1 800 2-環己基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基 σ井-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 479.1 735 2-環己基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基~~~〜 畊-1-基:K 丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 479.1 827 2-環己基-5-({4-[l-(l,3-嘆唑-2-基羰基^ 啶-3-基]哌畊_1-基}羰基)_1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 479.1 853 2·環己基·5-({4-[1-(1，3-雀唑-4-基羰基^ 啶-3-基]哌畊-l-基}羰基)-ΐΗ-苯并咪唑 MS m/z(M+H+) 479.1 1299 基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 473.1 169 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1194 2-苯基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 473.1 1271 2-苯基-5-({4-[l-(l,3-噻唑-2-基羰基)吖丁啶 -3-基]哌畊-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 473.1 1444 氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 431 818 1-{1-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 431 785 l-[(5-氣-1-苯弁咬喃-2-基)獄基]-4-[1-(1，3-α塞 唑-2-基羰基）吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 430.86 809 氣-1-苯并咬喃-2-基)毅基]-4-[1-(1，3-°塞 唑-4-基羰基）吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 430.93 1000 2-(2-苯基乙基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 旅11井-1-基]ϋ丫丁唆_1_基}獄基)-1 苯弁味。坐 MS m/z (M+H+) 501.1 170 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1001 2-苯甲基-6-({4-[l-(l，3-噻唑-2-基羰基)吖丁 啶-3-基]哌啡-1-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 486.9 855 5-氯-2-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基] σ丫丁α定-1 基}叛基) 1，3 -苯弁°塞嗤 MS m/z (M+H+) 447.6 1002 2-(2-苯基乙基)-6-({4-[1-(1，3-°塞°坐-4-基祿基） 吖丁啶-3-基]哌畊-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 501.1 728 5-氣-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1，3-苯并噻唑 MS m/z (M+H+) 448 764 5-氯-2-({4-[1-(1，3-α塞β坐-2-基幾基）α丫丁°定-3-基]派σ井-1 -基}数基)-1，3 -苯弁嗟β坐 MS m/z (M+H+) 448 1003 2-苯曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-1_基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 487 1004 2-苯曱基_5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 487 171 201105665 化合物 化合物名稱及數據 821 5-氣-2-({4-[1-(1，3-嘆吨-4-基幾基)11丫丁0定_3_ 基]哌畊-1_基}羰基)-1，3-苯并噻唑 MS m/z(M+H+) 448.1 779 4-氣-6-({3-[4-(l，3H2-基幾基井小基] α丫丁咬-1-基}数基)-2-(三氟甲基）喧琳 MS m/z (M+H+) 5.1 848 4-氯-6-({3-[4-(l，3_噻唑-4-基羰基)派畊·ι_基] 吖丁啶-l-基}羰基)-2-(三氟曱基)喹啉 MS m/z (M+H+) 509.72 859 4-氯-6-({4-[l-(l，3-嗟唑-4-基羰基）吖丁啶-3-基]0底0井-l-基}獄基)-2-(三氟曱基)啥琳 MS m/z (M+H+) 510 842 4-氣-6-({4-[l-(l,3-噻唑-2-基羰基）吖丁啶-3-基]哌畊-l-基}羰基)-2-(三氟曱基)喹啉 MS m/z(M+H+) 510 756 2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基K 丁 啶-l-基}羰基)-6-(三氟曱基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 463.81 828 2-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 啶小基}羰基)-6-(三氟曱基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 463.81 172 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1445 2_({3-[4-(異嗟嗤-5-基獄基)旅11井-1-基]13丫丁(1定 -1 -基}羰基)-6-(三氟曱基)-1Η-吲哚 MS w/z(M+H+) 463.81 747 2-({4-[1-(1，3_°塞 坐 _2_ 基幾基丫丁咬 基]0底 口井-1-基}幾_基)-5-(三氟曱基)-1Η-σ弓卜朵 MS m/z (M+H+) 464.1 772 2_({4_[1_(1，3-°塞°坐-4-基幾基)〇丫丁。定_3_基]派 〇井-1-基}毅基)-5-(三氟曱基)-ΐΗ-π引D朵 MS m/z (M+H+) 464.1 726 l-{[3-曱基-6-(三氟曱基)-1-笨并α塞吩_2_基]罗炭 基}-4-[1-(1，3-嗟唑-5-基羰基>丫丁咬_3_基]〇底 畊 MS m/z (M+H+) 494.97 731 l-{[3-甲基-6-(三氟甲基)-1-笨并噻吩_2_基]羰 基}-4_[1-(111-»比咯冬基羰基丫丁啶_3_基]旅 0井 MS m/z (M+H+) 477.02 748 ^{[3-甲基各(三氟甲基)小笨并嘆吩基]羰 基卜4-[l-(lH-t各-3-基截基)σ丫丁咬_3_基]哌 畊 MS m/z (M+H+) 477.02 〜-----^ 173 201105665 化合物 化合物名稱及數據 844 2-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 啶-l-基}羰基)-6-(三氟曱基)呋喃并[2,3-b]吡 啶 MS m/z (M+H+) 466.1 808 2-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]。丫丁 0定-l-基}幾基)-6-(三氟J曱基)〇夫喃并[2,3-b]0比 啶 MS m/z (M+H+) 465.98 1446 2-({3-[4-(lH-e比洛-2-基裁基）β底α井小基]α丫丁 0定-l-基}数基)-6-(三氟甲基)咬。南并[2,3-b]n比 啶 MS m/z (M+H+) 448.2 860 2-({4-[1-(1，3-°塞嗤-2-基幾基）°丫丁。定 _3_ 基]π底 σ井-l-基}幾基)-6-(三氟曱基)σ夫喃并[2 3-b]"1比 啶 MS m/z (M+H+) 466 678 啡 <4。塞 _2_ 基数基)。丫丁。定 _3-基]_4_(ih_ 0比p各-2-基叛基)α底口井 ]H NMR (CDC13): δ 7.38 (m, 2H) ; 7.19-6.84 (m，5H) ; 6.88 (m，1H) ; 6.56 (m，1H); 6.13 (m， 1H) ； 4.67-4.21 (m, 3H) ； 4.12-3.90 (bd, 4H)； 3.25 (bm, 3H) MS m/z (M+H+) 461.2 174 201105665 化合物 化合物名稱及數據 799 2-({3·[4·(1，3-噻唑-2_ 基羰基)哌畊-1-基]°丫丁 °定-1·基炭基)-6(二敗曱基哈弁 [2,3-b]0 比口定 MS m/z (M+H+) 465.2 865 2-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 0定-l-基}幾基)-6-(二氣曱基)-1Η-π比嘻弁 [2,3-b]0比咬 MS m/z (M+H+) 465.1 1447 2-({3-[4-(1Η-吡咯-2-基羰基)哌畊·1·基]吖丁 啶-l-基}羰基)-6-(三氟曱基)-1Η-«比咯并 [2,3七]吡唆 MS m/z (M+H+) 447.1 1448 5-溴-2-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊4·基] 吖丁啶-1 -基}羰基)呋喃并[2,3 -b]吡啶 MS m/z (M+H+) 477.1 864 5 -漠-2-( {3 - [4-( 1，3 塞坐-2-基幾基)〇辰 〇井 __ 1 _基] 吖丁啶-1 -基}羰基)呋喃并[2,3 -b]吡啶 MS m/z (M+H+) 477.1 1449 5-演-2-({4-[1-(1，3-°塞11坐-4-基截基）。丫丁11定_3_ 基]痕11井-1-基}幾基)'1夫'1南弁[2,3-1)]1?比。定 MS m/z (M+H+) 477.1 175 201105665 化合物 化合物名稱及數據 696 5-氣-1，3-二甲基-2-({3_[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 458.2 758 5-氣-1，3-二曱基-2-({3-[4-(l，3_噻唑-4-基羰 基)哌+ 1-基]。丫丁咬_1_基}叛基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 458.1 762 5-氣-1，3-二曱基-2-({4-[l-(l，3-噻唑-2-基羰 基）π丫丁 °定-3-基]派π井_1_基}幾基)_ιη_π弓卜朵 MS m/z (M+H+) 485.1 839 5-氣-1，3-二曱基-2-({4-[1·(1Η·吡咯-2-基羰 基)α丫丁。定_3_基]α底σ井_1_基}幾基)_1Η-σ弓卜朵 MS m/z (M+H+) 440.2 774 3->臭-2-({3-[4-(1，3-°塞嗤-4-基叛基)旅<1井_1-基] α丫丁0定-l-基}截基)-6-(三氟曱基)-1Η-0ϋΒ各并 [2,3七]°比咬 MS m/z (M+H+) 543.1 733 5-氣-1，3·二曱基-2-({3-[4-(1Η-吡咯-2-基羰 基)哌畊-1-基]。丫丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 440.2 675 0丫丁0定-l-基}数基)-6-(三氟曱基)-1Η-0比ρ各并 [2,3七]°比咬 MS m/z (M+H+) 543.1 176 201105665 化合物 ---- 化合物名稱及數據 739 3_ 溴吡咯 基羰基 吖丁啶-l-基}羰基)-6-(三氟甲基)比吹丑 [2,3-b]吡啶 MS m/z (M+H+) 525.2 746 3-溴-2-({4-[1-(1，3-嗟嗤-2-基幾基~ 基]0底0井-l-基}獄基)-6-(三氟曱基比洛并 [2,3-b]吨啶 MS m/z (M+H+) 543 863 2-({3·[4-(ι，3-β塞嗤冬基鼓基)旅°井小基]α丫丁 咬-1-基}•叛基)-5-(三氟曱基比ρ各并 [3,2-b]« 比啶 MS m/z (M+H+) 465.1 830 2-({4·[1-(1，3-噻嗤-4-基幾基 °井-1-基}幾_基)-5-(三氟曱基)-1Η-π比σ各并 [3,2-b]» 比啶 MS m/z (M+H+) 465.1 1450 2_({3-[4-(1，3-"塞哇冬基幾基)旅。井小基]11丫丁 σ定-l-基}幾基)-5-(三氟曱基)-1Η_π比p各并 [3,2-b]n 比口定 MS m/z (M+H+) 465.1 719 5-氟-3-甲基-2-({3·[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)派 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基HH-弓卜朵 MS m/z (M+H+) 428.3 177 201105665 化合物 化合物名稱及數據 852 6-溴-7-曱基-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊_1·基]吖丁啶小基}羰基)咪唑并[1，2-十比啶 MS m/z (M+H+) 495.1 1451 6->臭-7-甲基 畊小基]吖丁啶-l-基}羰基)咪唑并[l，2-a；K啶 MS m/z (M+H+) 472.8 1452 8-溴-6-氯-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)咪唑并[l，2-a]吡啶 MS m/z (M+H+) 472.8 1453 2-({3-[4-(1，3-售α坐-2-基叛基)π底 η井 _ι_基]σ丫丁 啶-1 -基}羰基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡 啶 MS m/z (M+H+) 465.1 682 5-溴-3-甲基-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 488.1 868 6-溴-3-曱基-2-({3_[4·(1，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]σ丫丁啶-l-基}羰基)味唑并[l，2-a]吼啶 MS m/z (M+H+) 490.1 873 6-溴-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)派畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)哺唑并[l，2-a]吼啶 MS m/z (M+H+) 475 178 201105665 化合物 化合物名稱及數據 825 6-溴-3-曱基-2-({3-[4-(1Η-°比咯-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)咪唑并[l，2-a]吼啶 MS w/z(M+H+) 471.1 792 6-溴-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z(M+H+) 476.1 953 (2R，6S)-2,6-二曱基-4-(l，3-噻唑-2-基羰 基三氟甲基Η-苯并噻吩-2-基]羰 基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z (M+H+) 509.0 實例6 Οη/
179 201105665 A. 。丫丁咬-3-酮，6a·標題化合物6a係使用實例1所述之 方法，在製程B中以化合物如取代化合物ic所製備。將粗 化合物6a用於下個反應無進一步純化。ms (M+H++CF3C02H) 186.1. B. l-(4-漠-苯甲酿基)_吖丁啶酮，6b·標題化合物6b
係使用實例1所述之方法，在製程E中以化合物6a取代化 合物lg以化合物2d取代化合物ih所製備。將粗化合物6b 用於下個反應無進一步純化。MS w/z (M+H+) MU C. 4-[l_(4-漠-苯甲醯基)_0丫丁啶各基】_〇底畊小羧酸第三 丁酯，6c.標題化合物6c係使用實例丨所述之方法，在製程 A中以化合物6b取代化合物4a以化合物ia取代化合物2a 所製備。將粗產物6c以快速管柱層析純化。MS w/z(M+H+) 424.0/426.1. 0.(4-漠-苯基)-(3-旅畊_1_基_„丫丁啶小基)_甲酮，6d•標 題化合物6d係使用實例1所述之方法，在製程B中以化合 物6c取代化合物ic所製備。將粗化合物6(1用於下個反應 無進一步純化。MS m/z(M+H+)324.08/326.08. Ε.1-{1-[(4-漠苯基)羰基】β丫丁啶_3_基卜4_(1，3_噻唑_2基 幾基)娘坪，化合物173.標題化合物，化合物173係使用實 例1所述之方法，在製程Ε中以化合物6d取代化合物ig以 化&物5c取代化合物ih所製備。將粗產物，化合物173用 於下個反應無進一步純化。MS w/z (M+H+) 435.0/437.0. F.l-{l-[(4’-氟聯苯_4·基)幾基】吖丁啶_3-基}-4-(1，3-噻唑 -2-基羰基)哌畊，化合物174 ·於化合物173(0.05克，0.115 180 201105665 毫莫耳）、，合物6e_93克，〇·ΐ4毫莫耳)及Cs2C〇3 (〇 〇94 克，0.288毫莫耳)之二姐(3毫升)和Et〇H (1毫升)之懸浮液 中加入__Cl2(〇._4克，毫莫耳）。將反應混合 物於80。(：揽拌3h。冷卻後，過遽移除固體並以CH3〇H清 洗。將濾液濃縮。將粗化合物174以逆相層析純化^ iH NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.87 (d, 1H), 7.65-7.79 (m, 6H)，7.21 (t，2H)，4.67 (m，3H)，4.52 (m，1H)，4.43 (m，1H)，
4.31 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.11 (m, 4H) ； MS m/z (M+H+) 451.2 (C24H23FN402S 理論值，450.54). 依照上述實例6之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 熟知之純化方法替代，製備下列太發明化合物: 化合物 化合物名稱及數據 175 1_{1-[(3，4 —氣聯笨-4-基)叛基]σ丫丁唆_3_ 基}-4_(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 4.54-4.81 (m, 4H) 4.46 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.25 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 501.0/503.1 (C24H22C12N402 理論值，501.44) 181 201105665 化合物 化合物名稱及數據 176 甲基聯苯-4-基)叛基]σ丫丁σ定-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.87 (d, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.68 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.87-4.05 (m, 3H), 3.15 (m, 4H) ; LC/MS m/z (M+H+) 447.1 (C25H26N402S 理 論值，.446.58) 177 1-{1-[(5’-氟-21-曱基聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.68 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.14 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 465.1 (C25H25FN402S 理論值，464.57) 182 201105665 化合物 化合物名稱及數據 178 1-{H(3’_氯-4’-氟聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}_4_(1,3_噻唑-2-基羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.87 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 4.68 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.89-4.06 (m, 3H), 3.16 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 485.1 (C24H22C1FN402S 理論值，484.98) 179 二氟聯苯-4-基)幾基]α丫丁σ定-3_ 基}-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.65 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.07 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 469.0 (C24H22F2N402S 理論值，468.53) 183 201105665 化合物 化合物名稱及數據 180 1-{1-[(3·-曱氧基聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-°塞嗤-2-基幾基)派1»井 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.87 (d，1Η)，7.75 (m，4H)，7.39 (t，1H)，7.22 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.67 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 463.2 (C25H26N4〇3S 理論值，462.57) 181 1_(1-{[4_(1,3-苯并二哼唆-5-基)苯基]幾基}吖丁 咬-3-基)-4-(1，3-°塞嗤_2·基数基)派口井 *Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.69 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.17 (m, 4H)； LC/MS m/z (M+H+) 477.1 (C25H24N404S 理論值， 476.56) 182 1-{1_[(4_奈-2-基苯基)幾_基]'°丫丁11定-3-基}-4-(1，3-噻唑-2_基羰基)哌畊 lR NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.79-8.01 (m, 11H), 7.50-7.56 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.14 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 483.1 (C28H26N402S 理論值，482.61) 184 201105665 化合物 化合物名稱及數據 183 1_ {1 _[(3^硝基聯苯-4-基)幾基]α丫丁°定-3_ 基]·_4-(1，3-π塞11 坐-2-基毅基)旅0井 *H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.53 (t, 1Η), 8.29 (m，1H)，8.10 (m, 1H)，7.97 (d, 1H)，7.82-7.90 (m, 5H), 7.75 (t, 1H), 4.69 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.88-4.07 (m, 3H), 3.15 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 478.2 (C24H23N504S 理論值，477.55) 184 5-[4-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 σ定-1-基}幾_基)苯基]啥琳 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.14 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (m, 5H), 7.68 (m, 2H), 4.70 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.12 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 484.2 (C27H25N502S 理論值，483.6) 185 1-{1-[(2’，4’-二甲氧基聯苯-4-基)羰基;K 丁啶-3-基}·-4-(苯基魏基)α底π井 LC/MS m/z (M+H+) 486.1 185 201105665 化合物 化合物名稱及數據 186 1_(苯基羰基)-4-(1-{[3·-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰 基}吖丁啶-3-基)哌啡 NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.94 (m, 2Η), 7.80 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 5H), 4.66 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.10 (m, 4H) ; LC/MS m/z (M+H+) 494.1 (C28H26F3N302 理論值，493.53) 187 氣聯苯_4-基)幾基]α丫丁α定-3-基}-4-(苯 基叛基 LC/MS m/z (M+H+) 444.1 188 1-(1-{[3'-(1-曱基乙氧基)聯苯-4-基]幾_基}0丫丁 α定-3-基)-4-(苯基幾基)°底°井 ]H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.73 (m, 4H), 7.48 (m, 5H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (t, 1H)，6.94 (dd，1H)，4.19-4.82 (m，5H)，3.83 (m， 5H), 2.98 (m, 4H), 1.34 (d, 6H) ； LC/MS m/z (M+H+) 484.2 (C30H33N3O3 理論值，483.62) 189 1-(苯基羰基)-4-(l-{[4’-(三氟曱氧基)聯苯-4-基] 罗炭基} σ丫丁咬_3-基)旅σ井 LC/MS m/z (M+H+) 510.1 186 201105665 化合物 化合物名稱及數據 190 1-(1-{[4-(2-氟1°比〇定-4-基）苯基]幾_基}〇丫丁'1定-3-基)-4-(苯基数基)α底11井 LC/MS m/z (M+H+) 445.2 191 1-{1-[(3’-氟-4’-曱氧基聯苯-4-基)羰基P丫丁啶 -^-基丨-‘丨苯基獄基)^^ LC/MS m/z (M+H+) 474.1 192 4'-({3-[4-(苯基幾基)旅11井-1-基]σ丫丁α定-1-基}幾 基)聯苯-4-羧酸曱酯 LC/MS m/z (M+H+) 484.2 193 1-(苯基羰基)-4-{1-[(3'4’，5'-三氟聯苯-4-基)羰 基]σ丫丁 °定-基}痕σ井 LC/MS m/z (Μ+Η+) 480.1 194 N，N-二乙基-4^-( {3-[4-(苯基碳基)π底15井-1 -基]〇丫 丁啶-l-基}羰基)聯苯-3-曱醯胺 LC/MS m/z (M+H+) 525.3 195 1-{H(3'-氟聯苯-4-基)羰基;K 丁啶-3-基}-4-(苯 基魏基 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.76 (m, 4H), 7.38-7.54 (m, 8H), 7.13 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.11 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 444.1 (C27H26FN302 理論值，443.53) 187 201105665 化合物 化合物名稱及數據 196 1-(苯基羰基)-4-(1-{[2·-(三氟曱氧基)聯苯-4-基] 羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.77(d, 2Η), 7.60 (d, 2H), 7.39-7.55 (m, 9H), 4.68 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.13 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 510.1 (C28H26F3N303 理論值，509.53) 197 曱基聯苯-4-基)獄基]。丫.丁α定-3_ 基} -4-(苯基幾基)旅σ井 LC/MS m/z (M+H+) 440.2 198 曱基乙氧基)聯苯-4-基]羰基}吖丁 。定-3-基)-4-(苯基獄基)。底。井 LC/MS m/z (M+H+) 484.2 199 4'-({3-[4-(苯基獄基)σ底σ井-1 -基]α丫丁σ定-1 -基}幾 基)聯苯-2-羧酸曱酯 LC/MS m/z (M+H+) 484.2 200 氟-2’-曱氧基聯苯-4-基)幾_基]α丫丁a定 -3-基}-4-(苯基幾基井 LC/MS m/z (M+H+) 474.3 201 1-{1-[(2|，3'-二曱氧基聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌啡 LC/MS m/z (M+H+) 486.3 201105665 化合物 化合物名稱及數據 202 1-{1-[(2'，5'-二氟聯苯-4-基)獄基]'1丫丁11定-3- 基卜‘丨苯基叛基)1^1^ LC/MS m/z (M+H+) 462.1 203 1-{1-[(2'-氟-6^曱氧基聯苯-4-基)羰基]η丫丁啶 -3-基}-4-(苯基幾基)旅π井 LC/MS m/z (M+H+) 474.3 204 1-{1-[(2'，3'-二氟聯苯-4-基)幾_基]°丫丁咬-3-基} -4-(苯基幾_基)旅σ井 LC/MS m/z (M+H+) 462.1 205 N，N-二曱基-Ν’-[4·-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基] °丫 丁咬-1-基}·>炭基)聯苯-3-基]礦酿胺 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ Ί.13 (dd, 4Η), 7.33-7.54 (m, 8Η), 7.23 (dt, 1H), 4.18-4.72 (m, 4H), 3.83 (m, 5H), 3.01 (m, 4H), 2.80 (s, 6H)； LC/MS m/z (M+H+) 548.3 (C29H33N504S 理論值， 547.68) 206 4·-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -1 -基}叛基)聯苯-3-幾_酸 LC/MS m/z (M+H+) 477.1 189 201105665 化合物 化合物名稱及數據 207 [4·-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)旅畊小基]吖丁啶 -l-基}幾基)聯苯-3-基]乙腈 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.87 (d, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.25-4.76 (m, 6H), 4.00 (s, 2H), 3.86-4.03 (m, 3H), 3.13 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 472.2 (C26H25N5〇2S 理論值，471.59) 208 l-(l-{[3’-(曱基磺醯基)聯苯_4_基]羰基}吖丁啶 -3-基)-4-( 1，3·°塞嗤-2-基幾基)α底u井 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.22 (m, 1H), 7.95-8.07 (m, 3H), 7.71-7.90 (m, 6H), 4.31-4.81 (m，6H)，4.03 (m，3H)，3.21-3.36 (m，4H)，3.19 (s， 3H) ; LC/MS m/z (M+H+) 511.2 (C25H26N404S2 理論值，510.64) 209 Η4'-({3·[4_(1，3-噻唑-2-基羰基)旅畊-1-基]吖丁 咬-l-基}羰基)聯苯-4-基]乙酮 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.11 (d, 2H), 7.97 (d，1H)，7.76-7.91 (m，7H)，4.70 (m，3H)，4.55 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.16 (m, 4H), 2.65 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 475.2 (C26H26N403S 理論值，474.59) 190 201105665 化合物 化合物名稱及數據 210 4·-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 _1_基}裁基)聯苯-3-曱酸· NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.87 (d, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.69 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.15 (m, 4H) ; LC/MS m/z (M+H+) 461.2 (C25H24N403S 理 論值，460.56) 211 4·-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -1-基炭基)聯苯-4-酵 !H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.97 (d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.66 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.09 (m，4H); LC/MS w/z (M+H+) 449.2 (C24H24N403S 理論值，448.55) 191 201105665 化合物 化合物名稱及數據 212 1-(1-{[4·-氯-3·-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}吖丁 啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, 1Η), 7.97 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.73 (d, 1H), 4.62 (m, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.03 (m, 4H)； LC/MS m/z (M+H+) 535.0 (C25H22C1F3N402S 理 論值，534.99) 213 N，N-二曱基-4·-({3-[4-(1，3-噻唑 _2-基羰基)哌 〇井-1 -基]σ丫丁咬-1 -基}祿基)聯苯-4 -續酿胺 !Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.78-7.95 (m，9H), 4.70 (m，3H)，4.55 (m，1H)， 4.45 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.17 (m, 4H), 2.72 (s, 6H) ； LC/MS m/z (M+H+) 540.2 (C26H29N504S2 理論值，539.68) 214 1-{1-[(4、5'-二氟-2'-曱氧基聯苯-4-基)羰基P丫丁 17定-3-基} -4-(1，3-β塞α坐-2-基幾基)0辰〇井 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.70 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.20 (m, 4H) ; LC/MS m/z (M+H+) 499.2 (C25H24F2N403S 理論值，498.56) 192 201105665 化合物 化合物名稱及數據 215 1_ {1 _[(心麟基聯苯-4-基)鑛基]α丫丁σ定-3_ 基]·_4-(1，3-β塞α坐-2-基幾基)旅11 井 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.36 (d, 2Η), 7.78-7.99 (m, 8H), 4.67 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.12 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 478.2 (C24H23N504S 理論值，477.55) 216 4-曱氧基-4’-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]σ丫丁β定-l-基}数基)聯苯-3-carbaldehyde !H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 10.38 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.59-7.69 (m， 5H), 7.19 (d, 1H), 4.33-4.64 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.02 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 491.2 (C26H26N404S 理論值，490.59) 217 4’-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)聯苯-3-曱醯胺 LC/MS m/z (M+H+) 476.1 193 201105665 化合物 化合物名稱及數據 218 4·-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -1-基}幾基)聯苯-3-if· ]H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.64 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.03 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 449.2 (C24H24N403S 理論值，448.55) 219 N-[4'-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 α定-1 -基}幾基)聯苯-3-基]曱續酿胺 !H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.98 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.73 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.00 (s, 1H) ； LC/MS m/z (M+H+) 526.2 (C25H27N504S2 理論值，525.65) 194 201105665 化合物 化合物名稱及數據 220 [4'-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -1 -基}獄基)聯苯-3-基]胺曱酸第三丁酉旨 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.87 (d，1H)，7.80 (m，1H), 7.75 (m，4H)，7.37 (m，2H)， 7.30 (m, 1H), 4.69 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.85-4.07 (m, 3H), 3.13 (m, 4H), 1.53 (s, 9H) ； LC/MS m/z (M+H+) 548.3 (C29H33N504S 理論值，547.68) 221 l-(l-{[3’-(2-曱基丙氧基)聯苯-4-基]羰基}吖丁 咬-3-基)-4-(1，3-嗟。坐-2-基幾基)旅11井 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (t，1H)，6.96 (dd，1H)，4.67 (m，3H)，4.52 (m， 1H), 4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.76-4.04 (m, 5H), 3.10 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.06 (d, 6H)； LC/MS m/z (M+H+) 505.2 (C28H32N403S 理論值， 504.66) 222 N-(2-氰基乙基)-4·-({3-[4-(1,3-噻唑-2-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)聯苯-3-曱醯胺 LC/MS m/z (M+H+) 529.2 195 201105665 化合物 化合物名稱及數據 223 3-[4’-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 °定-1 -基}幾基)聯苯-3-基]丙-2-稀猜 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 8.14 (s，1H)，7·89 (m，1H)，7.86 (d，1H)，7.79 (m，4H)， 7.76 (m，1H)，7.50-7.69 (m，2H)，6.36 (d，1H)， 4.62 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.00 (m, 4H) ; LC/MS w/z (M+H+) 484.2 (C27H25N502S 理 論值，483.6) 224 3-[4'-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 咬-1 -基}叛基)聯苯-4-基]丙-2-稀酸曱酉旨 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.74 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 4.66 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 517.2 (C28H28N404S 理論值，516.62) 196 201105665 化合物 化合物名稱及數據 225 1_ {1 _[(4^說聯苯-4-基)幾_基]α丫丁咬-3_ 基}-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1Η), 8.22 (s, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.69 (dd, 2H), 7.21 (t, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.94-4.22 (m, 5H), 3.18 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 451.2 (C24H23FN402S 理論值， 450.54) 226 1-{1-[(2'，4'-二氟聯苯-4-基)羰基p丫丁啶-3-基}-4-(1，3-π塞β坐-4-基獄基)α辰σ井 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.94-4.22 (m, 5H), 3.20 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 469.1 (C24H22F2N402S 理論值，468.53) 197 201105665 化合物 化合物名稱及數據 227 1-{1-[(3'-氯-4'-氟聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 JH NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1Η), 8.22 (s，1H)，7.79 (dd，1H), 7.76 (m，4H)，7.63 (m， 1H), 7.35 (t, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95-4.23 (m, 5H), 3.21 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 485.1 (C24H22C1FN402S 理論值，484.98) 228 1-{1-[(3'，4’-二氯聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.96 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.88-4.15 (m, 5H), 3.13 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 501.1 (C24H22C12N402S 理論值， 501.44) 229 1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-(1-{[3^(三氟曱基)聯苯 -4-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.80 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.01-4.29 (m, 5H), 3.30 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 501.1 (C25H23F3N402S 理論值，500.55) 198 201105665 化合物 化合物名稱及數據 230 基数基)π底α井-1-基]0丫丁咬 -1 -基]·域基)聯苯-3-胺 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1Η), 7.87 (d, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.52-4.80 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.89-4.10 (m, 3H), 3.17 (m, 4H)； LC/MS m/z (M+H+) 448.0 (C24H25N502S 理論值， 447.56) 231 l-(l-{[3’-(曱基磺醯基)聯笨-4-基]羰基}吖丁啶 -3-基)-4-(苯基域基)旅〇井 LC/MS m/z (M+H+) 504.0 232 氯-3’-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}吖丁 α定-3-基)-4-(苯基碳基)α底σ井 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 4.62 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.06 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 528.0 (C28H25C1F3N302 理論值，527.98) 233 N-[4’-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基} 羰基)聯苯-3-基]乙醯胺 LC/MS m/z (M+H+) 483.3 199 201105665 化合物 化合物名稱及數據 234 Ν-[4'-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 啶-l-基}羰基)聯苯-3-基]乙醯胺 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 8.10 (d, 1Η), 8.06 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.57 (dt, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.35-3.82 (m, 6H), 3.09 (m, 2H), 2.07 (s, 3H)； LC/MS m/z (M+H+) 490.2 (C26H27N503S 理論值， 489.6) 235 N-[4'-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖丁 °定-1 -基}幾基)聯苯-3-基]乙酿胺 LC/MS m/z (MH+) 490.2 236 1_(卜{[31_(曱基續酿基)聯苯-4-基]幾基}α丫丁 α定 -3-基)-4-( 1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 511.2 237 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-4-(1-{[3·-(三氟曱基)聯苯 -4-基]幾基}σ丫丁α定-3-基)旅σ井 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.01-8.14 (m, 4H), 7.88 (d, 2H), 7.67-7.83 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.22-3.85 (m, 5H), 3.10 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 501.1 (C25H23F3N402S 理論值，500.55) 200 201105665 化合物 化合物名稱及數據 238 1-(1-{[3-曱基-3’-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}吖 丁π定-3-基)-4-(苯基域基)旅〇井 lU NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.85-7.94 (m, 2Η)，7.40-7.73 (m，10Η)，4.42 (m，1Η)，4.26 (m， 2H), 4.16 (m, 1H), 3.61-3.96 (m, 5H), 2.99 (m, 4H), 2.47 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 508.2 (C29H28F3N302理論值，507.56) 239 1-(1-([3 -曱基-3'-(三氟甲基)聯苯-4-基]魏基}〇丫 丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 !H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.85-8.01 (m, 4H), 7.54-7.72 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.49 (s, 3H) ; LC/MS m/z (M+H+) 515.1 (C26H25F3N402S 理論值，514.57) 240 曱基-3’-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}吖 丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌啡 ]H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 9.04 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.51-7.72 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 3.87-4.54 (m, 9H) 3.14 (m, 4H), 2.48 (s, 3H) ; LC/MS m/z (M+H+) 515.1 (C26H25F3N402S 理論值，514.57) 201 201105665 化合物 化合物名稱及數據 241 1-(1-{[2-曱基-34三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}吖 丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌啡 !H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.98 (d, 1Η), 7.88 (d, 1H), 7.54-7.77 (m, 6H), 7.36 (d, 1H), 4.64-4.80 (m, 3H), 4.59 (m, H), 4.48 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.92-4.12 (m, 3H), 3.27 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 515.1 (C26H25F3N402S理論值，514.57) 242 l-(l-{[2-曱基-3’-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}吖 丁0定-3-基)-4-(1，3-。塞。坐-4-基幾基)旅σ井 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.49-7.78 (m, 6H), 7.34 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.39-4.58 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.87-4.20 (m, 5H), 3.14 (m, 4H), 2.31 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 515.1 (C26H25F3N402S理論值，514.57) 243 l-(l-{[2-曱基-3·-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}吖 丁 0定-3-基)-4-(苯基叛基)α辰σ井 lR NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.44-7.75 (m, 11H), 7.34 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.34-4.55 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.66-3.97(m, 5H), 3.03 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 508.2 (C29H28F3N302理論值，507.56) 202 201105665 化合物 化合物名稱及數據 244 1-(1-{[3-氟-3·-(二氟曱基)聯苯_4·基]幾基}。丫丁 咬-3-基)-4-( 1，3-°塞唾-2-基幾基)υ底υ井 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.91-8.05 (m, 3H), 7.87 (d，1H)，7.56-7.80 (m，5H)，4.60-4.77 (m, 2H), 4.38-4.51 (m, 2H), 4.24-4.38 (m, 2H), 3.84-4.09 (m, 3H), 3.10 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 519.2 (C25H22F4N402S 理論值，518.54) 245 1-(1-{[3-氣-3'-(三氟曱基)聯笨_4_基]幾基} η丫丁 °定-3-基)-4-(1，3-°塞唾-4-基幾基)派〇井 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.55-7.80 (m, 5H), 4.38-4.51 (m, 2H), 4.25-4.38 (m, 2H), 3.86-4.19 (m, 5H), 3.08 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 519.2 (C25H22F4N4O2S 理論值，518.54) 246 l-(l-{[3_氟-3'-(三氟甲基)聯苯_4_基]羰基}吖丁 啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌畊 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.90-8.01 (m, 2Η), 7.56-7.80 (m, 5H), 7.42-7.56 (m, 5H), 4.35-4.50 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 3.66-3.98 (m, 5H), 3.00 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 512.1 (C28H25F4N3〇2 理論值，511.52) 203 201105665 化合物 化合物名稱及數據 247 1-(1-{[2-曱氧基-3’-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基} 吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 lU NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.79 (d, 1Η), 7.88 (d, 1H), 7.71 - 7.82 (m, 2H), 7.56 - 7.69 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.61 -4.78 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.87 - 4.06 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (m, 4 H) ； LC/MS m/z (M+H+) 531.2 (C26H25F3N403S 理論值，530.57) 248 l-(l-{[2-曱氧基-34三氟曱基)聯苯-4-基]羰基} 。丫丁°定-3-基)-4-(1，3-1>塞11圭-4-基獄基)11辰11井 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.55-7.69 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (dd, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.94-4.25 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (m, 4H)； LC/MS 爪/z (M+H+) 531.2 (C26H25F3N403S 理論 值，530.57) 204 201105665 化合物 化合物名稱及數據 249 曱氧基-3’-(三氟甲基)聯苯冰基]羰基} α丫丁 11 定-3-基)-4-(苯基幾基)π底σ井 NMR (300 MHz, CD3OD): δ Ί.12-1 .U (m, 2Η), 7.56-7.71 (m, 2H), 7.27-7.56 (m, 8H), 4.66 (m, 1H), 4.37-4.59 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.66-4.03 (m, 8H), 3.08 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 524.3 (C29H28F3N303 理論值，523.56) 250 l-(l-{[3-氯-3'-(三氟曱基)聯笨-4-基]獄基}α丫丁 。定-3-基)-4-(1，3-11塞'1坐-2-基幾基)略〇井 JH NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.90-8.03 (m, 3H), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.62-7.79 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 4.62-4.78 (m, 2H), 4.41-4.54 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 3H), 3.90-4.10 (m, 3H), 3.02-3.24 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 535.0 (C25H22CIF3N4O2S 理論值，534.99) 251 1-(M[3-氯-3'-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}吖丁 °定-3-基)-4-(1，3-°塞唾-4-基叛基)旅口井 lU NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1Η), 8.20 (s, 1H), 7.90-8.02 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.63-7.81 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 4.40-4.54 (m, 1H), 4.17-4.38 (m, 3H), 3.85-4.17 (m, 5H), 2.98-3.15 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 535.0 (C25H22ClF3lSU〇2S 理論值，534.99) 205 201105665 化合物 化合物名稱及數據 252 1-(M[3-氣-34三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}吖丁 唆-3 -基)-4-(苯基幾基)α底π井 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.87-7.97 (m, 2Η)，7.84 (d，1Η)，7.64-7.79 (m，3Η)，7.55 (d， 1H)，7.41-7.52 (m, 5H)，4.41 (dd, 1H)，4.21-4.34 (m, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.65-3.99 (m, 5H), 2.94 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 528.2 (C28H25C1F3N302 理論值，527.98) 253 1-{1-[(3'-氯-4'-氟-3-曱基聯苯-4-基）羰基]吖丁 啶-3-基}-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌呼 lB. NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 9.05 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.51 (dd, 1 H), 7.27-7.45 (m, 2H), 4.42 (dd, 1H), 4.21-4.34 (m, 2H), 3.95-4.21 (m, 5H), 3.88 (m, 1H), 2.94-3.15 (m, 4H), 2.46 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 499.0 (C25H24C1FN402S 理論值，499.01) 206 201105665 化合物 化合物名稱及數據 254 1-(1-{[4’-氣_3_曱基-3’-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰 基}°丫 丁咬_3_基 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 3.85-4.23 (m, 6H), 2.96-3.19 (m, 4H), 2.48 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 549.2 (C26H24C1F3N402S 理論值，549.02) 255 1-{1-[(3·-氣-41-氣-3 -曱基聯苯-4-基)幾_基]α丫丁 咬-3-基}·_4-(苯基数基)旅σ井 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.75 (dd, 1H), 7.28-7.65 (m, 10H), 4.38 (dd, 1H), 4.16-4.29 (m, 2H), 4.10(m, 1H), 3.60-3.95 (m, 5H), 2.91 (m, 4H), 2.45 (s, 3 H) ； LC/MS m/z (M+H+) 492.1 (C28H27C1FN302 理論值，492.00) 207 201105665 化合物 化合物名稱及數據 256 1-(1-{[4’-氣-3-曱基-3·-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰 基}。丫 丁 基)-4-(苯基獄基)°底π井 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (m, 1Η), 7.87 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 6H), 4.39 (dd, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.63-3.93 (m, 5H), 2.91 (m, 4H), 2.47 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 542.1 (C29H27C1F3N302 理論值， 542.01) 257 1-{1-[(3·-氣-41-氣-2-甲基聯苯-4-基)幾基]σ丫丁 °定-3-基}-4-(1，3-°塞β坐-4-基幾基)旅〇井 'Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.20 (s，1H)，7.49-7.67 (m，2H)，7.44 (dd，1H)， 7.20-7.37 (m, 3H), 4.63 (m, 1H), 4.37-4.56 (m, 2H)，4.31 (m，1H)，3.84-4.19 (m，5H)，3.12 (m， 4H), 2.30(s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 499.0 (C25H24C1FN402S 理論值，499.01) 208 201105665 化合物 化合物名稱及數據 258 1-(1-{[4，·氣-2-曱基-3’-(三氟甲基)聯苯_4_基]羰 基}°丫丁咬-3-基)-4-(1,3-°塞°坐-4-基幾基)α辰σ井 lH NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 9.06 (s, 1Η), 8.20 (s, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.37-4.56 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.84-4.21 (m, 5H), 3.09 (m, 4H), 2.30(s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 549.2 (C26H24C1F3N402S 理論值，549.02) 259 1-{1-[(3'-氯-4'-氣-2-曱基聯苯-4-基)裁基]〇丫丁 咬-3-基}-4-(苯基幾基)派σ井 ]Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.59 (m, 1H), 7.40-7.57 (m, 7H), 7.23-7.39 (m, 3H), 4.65 (m, 1H), 4.37-4.58 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.67-4.05 (m, 5H), 3.11 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 492.1 (C28H27C1FN302 理論值，492.00) 260 氯-2-甲基-3’-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰 基}吖丁σ定-3-基)-4-(苯基数基)旅〇井 lU NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.70-7.80 (m, 3H), 7.42-7.68 (m, 7H), 7.35 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.34-4.55 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.67-3.98 (m, 5H), 3.02 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 542.1 (C29H27C1F3N302 理論值， 542.01) 209 201105665 化合物 化合物名稱及數據 261 1-{H(3'-氯-心氟-2-曱氧基聯苯-4-基)羰基]吖 丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 lU NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1Η), 8.20 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.20-7.50 (m, 5H), 4.67 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.90-4.25 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.11 (m, 4H)； LC/MS m/z (M+H+) 515.1 (C25H24C1FN403S 理 論值，515.01) 262 l-(l-{[4’-氯-2-曱氧基-3·-(三氟曱基)聯苯-4-基] 羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.17 (s，1H), 7.88 (s，1H)，7.74 (dd，1H)，7.66 (d，1H)， 7.45 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.33-4.56 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.89-4.12 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (m, 4H)； LC/MS w/z (M+H+) 565.0 (C26H24C1F3N403S 理 論值，565.02) 210 201105665 化合物 化合物名稱及數據 263 1-{1-[(3|_氯-4·-氟-2-曱氧基聯苯-4-基)羰基]吖 丁咬-3-基}-4-(苯基幾基井 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.61 (dd, 1Η), 7.38-7.57 (m, 7H), 7.35 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 4.65 (m, 1H) 4.36-4.57 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67-3.97 (m, 5H), 3.05 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 508.0 (C28H27C1FN303 理論值，508.00) 264 氣-2-甲氧基-3’-(三氣曱基)聯苯-4-基] 幾基} σ丫丁咬-3-基)-4-(苯基数基)痕σ井 lB. NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.88 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (d, 1 H), 7.42-7.57 (m, 6H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 4.36-4.58 (m, 2H), 4.20- 4.33 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60-4.04 (m, 5H), 3.03 (m, 4 H) ； LC/MS m/z (M+H+) 558.2 (C29H27C1F3N303 理論值， 558.01) 211 201105665 化合物 化合物名稱及數據 265 1-{1-[(3,3’-二氣-4'-氟聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1Η), 8.18 (s，1H)，7.77-7.83 (m，2H)，7.68 (dd，1H)， 7.58-7.67 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.22- 4.35 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.80-4.13 (m, 5H), 2.90-3.11 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 519.0 (C24H21C12FN402S 理論值， 519.43) 266 l-(l-{[3,4'-二氣-3·-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基} 吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.81-7.98 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 4.36-4.49 (dd, 1H), 4.22- 4.35 (m, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.80-4.13 (m, 5H), 2.90-3.11 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 569.0 (C25H21C12F3N402S 理論值，569.44) 212 201105665 化合物 化合物名稱及數據 267 1-{1-[(3,3’-二氯-4·-氟聯苯-4-基)幾基]α丫丁 α定 _3_ 基}-4-(苯基羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.77-7.84 (m, 2Η), 7.58-7.71 (m, 2H), 7.42-7.57 (m, 6H), 7.36 (t, 1H), 4.42 (dd, 1H) 4.13-4.34 (m, 3H), 3.62-4.01 (m, 5H), 2.98 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 512.1 (C27H24C12FN302 理論值， 512.42) 268 l-(l-{[3,4’·二氯-3，-(三氟甲基)聯苯_4-基]羰基} σ丫丁α定-3-基)-4-(苯基幾基)π底p井 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.01 (d, 1H), 7.90 (dd，1H)，7.85 (d，1H)，7.74 (d，2H)，7.56 (d，1H)， 7.41-7.53 (m, 5H), 4.43 (dd, 1H), 4.14-4.35 (m, 3H), 3.63-4.04 (m, 5H), 2.99 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 562.0 (C28H24C12F3N302 理論值， 562.42) 488 l-{l-[(3-甲基聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 lR NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.30-7.71 (m, 8H), 3.92-4.57 (m, 9H) 3.11-3.29 (m, 4H), 2.46(s, 3H) ； LC/MS m/z (M+H+) 447.1 (C25H26N402S 理論值，446.58) 213 201105665
y^u ~Vη w 5e
.NH
Cpd269 化合物 化合物名稱及數據 1070 1-(1-{[2-氟-3’-(三氟曱基)聯苯_4_基]羰基}吖丁 啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z(M+H+) 518.9 1102 1-(M[2-氯-3’-(三氟曱基)聯苯-4-基]羰基}吖丁 啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4·基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 434.9 實例7 A.2,2,2-三氟·1-[4-(噻唑_2-羰基)-哌畊小基卜乙酮，7a. ;化5物Id (5克，〇·〇27莫耳)之dmF (5〇毫升)和dipea (19.5毫升，0.11莫耳)溶液中加入化合物5c(3 3 耳)及HATU (12.6克，0.033莫耳）。將反應 ，:、 水中並以Et〇Ac萃取。將有機部份以水和倒人 %S〇4乾燥。於真空下蒸發溶劑。將殘餘物通過㈣^ 214 201105665 (30-10%: EtOAc-庚院)得到化合物 7a (3 8 克)。奶 w/z (M+H+) 294.1. B. 哌啡-1-基-噻唑_2_基_甲酮，7b•將化合物7a(3 8克， 0.013 莫耳)及 K2C03 (3.5 克，0.026 莫耳)之 MeOH (40 毫升） 和水(1〇毫升)溶液擾拌4 h。以過濾、收集固體並於真空下蒸 發溶劑’得到化合物*7b (6.丨2克）。廳m/z (M+H+) 198·1. C. 3_[4-(嗔唾-2-羰基)-旅畊-1-基卜〇丫丁啶w-叛酸第三 丁酯，7c.將化合物7b (6.1克，0.031莫耳)及(5.1克，〇.〇3莫 耳)化合物4a之MeOH (30毫升）溶液攪拌15 min。加入癸硼 烧（1克，0.008莫耳)並將反應攪拌is h。於真空下蒸發溶劑。 將此殘餘物用於下個步驟無進一步純化。MS w/z (M+H+) 353.1. D. (4-吖丁啶_3_基-哌畊_ι_基)_噻唑_2_基-甲酮，5e.於化 合物7c之（¾¾ (1〇〇毫升)溶液中加入tfa(30毫升）。將 反應攪拌3.5 h及於真空下蒸發溶劑。將殘餘物以逆相製備 式HPLC純化，得到化合物5e (5.15克）。MS m/z (M+H+) 253.1. Ε.1-{1-[3_(4-氣苯基）丙醯基】吖丁啶_3_基}_4-(1，3-噻唑 -2-基羰基)哌啩，化合物269·於化合物5e (150毫克，0.52 毫莫耳)之DMF(5毫升)和DIPEA (0.40毫升，2.2毫莫耳)溶液 中加入化合物7d (125毫克，0.067毫莫耳)及HATU (0.25克， 0.067毫莫耳）。將反應授拌4 h，然後倒入水中並以Et〇Ac 萃取。將組合的萃取液於真空下濃縮。將生成的殘餘物以逆 相HPLC純化，得到化合物269 (20.2毫克）。LC/MS m/z 215 201105665 (M+H+) 419.15 (C2〇H23C1N402S 理論值，418.95)。 依照上述實例7之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物： 化合物 化合物名稱及數據 270 1 -{1 - [3-(4->臭苯基）丙酿基]α丫丁咬-3-基}-4-(1，3_ °塞唆-2-基裁基)旅η井 LC/MS m/z (Μ+2Η+) 465.05 (C20H23BrN4O2S 理論 值，463.40) 271 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-(1-{3-[4-(三氟曱基）苯 基]丙醯基}吖丁啶-3-基)哌畊. LC/MS m/z (M+H+) 453.15 (C21H23F3N402S 理論 值，452.50) 272 1-{1-[3-(3-氣苯基）丙酿基]σ丫丁σ定-3-基}-4-(1，3_ °塞α坐-2 -基獄基)派。井. LC/MS m/z (Μ+Η+) 419.17 (C20H23ClN4O2S 理論 值，418.95) 273 1-{1-[3-(2-氯苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-°塞。坐-2 -基獄基)旅<4. !H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.0 (d, 1Η), 7.9 (d, 2H), 4.7 (bm, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.3-4.1 (m, 2H), 4.0 (bm, 2H), 3.25 (m, 5H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 2H) LC/MS w/z (M+H+) 419.16 (C20H23ClN4O2S 理論 值，418.95) 216 201105665 化合物 化合物名稱及數據 274 1-{1-[3-(2,6-二氯苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基]· -4-(1,3-嗟峻-2-基域基)α底D井. NMR (300 MHz, MeOD): δ 8 (d, 1Η), 7.9 (d, 1H), 7.4 (ar, 2H), 7.2 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.5-4.1 (m, 5H), 4.0 (m, 3H), 3.2 (m, 5H), 2.4 (m, 3H) LC/MS w/z (M+2H+) 455.10 (C20H22Cl2N4O2S 理 論值，453.39) 275 l-{l-[3-(3,4-二氟苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊. LC/MS 所/z (M+H+) 421.19 (C20H22F2N4O2S 理論 值，420.48) 276 1-{1-[3-(4-甲基苯基）丙醯基]吖丁啶-3- 基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 LC/MS m/z (M+H+) 399.23 (C21H26N402S 理論值， 398.53) 111 1_{1_[3_(4_曱氧基苯基）丙醯基]吖丁啶-3- 基} -4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊3 LC/MS m/z (M+H+) 415.23 (C21H26N403S 理論值， 414.53) 217 201105665 化合物 化合物名稱及數據 278 1-(1-{3-[3,5-雙(三氟曱基）苯基]丙醯基}吖丁啶 -3-基)-4-(1，3-0塞*1坐-2-基叛基)旅<1井. LC/MS m/z (M+H+) 521.14 (C22H22F6N402S 理論 值，520.50) 279 1-[1-(3-萘-1-基丙醯基）吖丁啶-3-基]-4_(1，3-噻唑 -2 -基獄基)娘0井. LC/MS w/z (M+H+) 435.22 (C24H26N402S 理論值， 434.56) 280 1_{1_[3-(4-苯氧基苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊. LC/MS m/z (M+H+) 477.20 (C26H28N403S 理論值， 476.60) 281 1-{1-[3-(3,4-二氯苯基）丙醯基]吖丁啶-3-基} -4-( 1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊. NMR (300 MHz, MeOD) d 8.0 (ar, 1H), 7.9 (ar, 1H)，7.4 (m，2H)，7.2 (m, 1H), 4.4 (dd，1H)， 4.3-4.2 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.0 (bs, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.5 (m, 2H) LC/MS m/z (M+2H+) 455.10 (C2〇H22C12N4〇2S 1% 論值，453.39) 218 201105665 化合物 化合物名稱及數據 282 1-{1-Ρ-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）丙 醯基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊. ]H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.9 (ar, 1Η), 7.7 (ar, 1H), 7.13 (ar，1H)，7·0 (ar，1H)，6.9 (ar, 1H)， 4.2-4.1 (m，2H)，4.1-4.0 (m，1H), 3.9, (bs，1H), 3.8 (m, 1H)，3.2 (m，2H)，3.11 (m，4H)，2.7 (t, 2H)，2.3 (t, 2H), 1.5 (s, 4H), 1.1 (dd, 12H). LC/MS m/z (M+H+) 495.24 (C28H38N402S 理論值， 494.70) 283 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-4-{l-[(2E)-3-{4-[(三氟曱 基)硫基]苯基}丙-2-稀酿基]。丫 丁 ^-3-基}。底π井 LC/MS 所/z (Μ+Η+) 483.18 (C21H21F3N402S2 理論 值，482.55) 284 1-{1-[(3-氣苯氧基）乙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3- 嗟唆-2-基幾基)旅《井. LC/MS w/z(M+H+) 421.12 (C19H21C1N403S 理論 值，420.92) 285 1-{1-[(2-氣苯氧基）乙醯基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-嗟唆-2-基幾基)娘畊. LC/MS m/z (M+H+) 421.12 (C19H21C1N403S 理論 值，420.92) 219 201105665 化合物 化合物名稱及數據 286 1 -{1 -[3-(2->臭苯基）丙酿基]。丫 丁唆-3-基}^-4-(1,3-°塞吐-2-基羧基)旅《井. LC/MS m/z (M+2H+) 465.07 (C2〇H23BrN4〇2S 值，463.40) 287 1_(1_{3_[4_(3,4-二曱基-1H-吡唑-1-基）苯基]丙醯 基}。丫丁σ定-3-基)-4-(1,3-°塞β坐-2-基幾基)旅〇井. LC/MS m/z (Μ+Η+) 479.29 (C25H30N6O2S 理論值， 478.62) 288 1 - {1 - [(2,4-二氯苯氧基）乙酿基]α丫丁α定-3_ 基}_4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊. LC/MS m/z (Μ+2Η+) 457.13 (C19H20Cl2N4O3S 理 論值，455.37) 289 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-(1-{[4-(三氣曱氧基）苯 氧基]乙醯基}σ丫丁π定-3-基)痕。井. LC/MS m" (Μ+Η+) 471.16 (C20H21F3N4O4S 理論 值，470.47) 220 201105665 化合物 化合物名稱及數據 ____ 290 N-環丙基-4-(3-酮基-3-{3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 旅σ井-1-基]0丫丁 °定-1-基}丙基)苯續酉篮胺· ]H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.0 (d, 1H) ； 7.9 (d, 1H) ; 7.4 (m, 4H) ; 4.7 (bs，2H)，4.4-4.1 (m，3H)， 4.1-3.9 (m，3H)，3.8 (m，1H)，3.1 (m, 3H)，3.0 (t， 2H), 2.5 (t, 2H), 2.1 m, 1H), 0.5 (m, 4H) LC/MS 所/z (M+H+) 504.20 (C23H29N504S2 理論值， 503.65) 291 N-(環己基曱基)-N-曱基-4-(3-酮基-3-{3-[4-(1，3-〇塞〇坐-2-基嫉基)旅0井-1-基]〇丫丁'1定-1-基}丙基）本 胺 !H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (m, 4H), 4.4 (bm, 2H), 4.25-4.0 (m, 4H), 3.8 (m, 1H), 3.4 (d, 2H), 3.2 (s, m, 3H), 3.1 (bs, 3H), 3.0 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 1.7 (m, 5H), U (m, 5H) LC/MS m/z (M+H+) 510.32 (C28H39N5〇2S 理論值， 509.72) 292 1-(1，3_〇塞0坐-2·基幾基)_4-[l-({[4_(二氟1甲基)笨基] 硫基}乙醯基)吖丁啶-3-基]哌畊 LC/MS 所/z (M+H+) 471.18 (C20H2丨F3N402S2 理論 值，470.54) 221 201105665 化合物 化合物名稱及數據 293 1-[1-(1-苯并°塞吩-2-基叛基）°丫丁'1定-3__基]-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 LC/MS w/z (M+H+) 413.20 (C20H20N4O2S2 理論值， 412.54) 294 1 -{1 - [3-(4-乙氧基苯基）丙酿基]。丫 丁α定-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊. LC/MS m/z (Μ+Η+) 429.27 (C22H28N403S 理論值， 428.56) 295 1-{1-[(2Ε)-3-(2-氣苯基）丙-2-烯醯基]吖丁啶-3-基]·_4-(1，3-°塞嗤-2-基幾基)B底σ井. LC/MS 所/z (Μ+Η+) 417.0 (C20H21ClN4O2S 理論 值，416.93) 296 1-{1-[(2Ε)-3-(2-溴苯基）丙-2-烯醯基]吖丁啶-3-基卜4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊· LC/MS m/z (M+H+) 462.9 (C20H21BrN4O2S 理論 值，461.38) 297 3-奈 _2_ 基 。定-1 "基}_丙稀酉同 LC/MS m/z (M+H+) 433.29 (C24H24N402S 理論值， 432.55) 實例8 222 201105665
〇Η2〇2
Ms0~<^N—( /\ . Ph Cbz-N V|H 1e DlpEA, CH3CN Cbz-
HBTU, DIPEA, DMF 8b
H2, 10%Pd/C, EtOH, HCI
8f HBTU, DIPEA, DMF
Cpd 299 Α·4_(1_二笨甲基-吖丁啶-3-基)-哌畊-1-羧酸苯甲酯，8b. 於化合物8a(1.4克，6.3毫莫耳)及化合物ie(2克，6.3毫莫耳) 之CH3CN (30毫升）溶液中於室溫加入DIPEA(1.5毫升，8.1 笔莫耳）。將混合物回流18 h。於減壓下移除溶劑並將殘餘 t置於^阳3和水間分溶。將錢層以K2〇X)3錢，過滤及 /辰縮知到粗化合物Sb (2.65克）。ms w/z (Μ+Η+) 442. Β·4-吖:啶_3_基-哌畊羧酸苯曱酯，如•於化合物肋 (3.4克’ 7.7 $莫耳)之CH2cl2溶液中於〇〇c及&氣壓加入氯 ^夂1氣乙g日(2.5毫升，23.1 f莫耳）。移除冰浴並將反應授 捧2h。將有機狀減壓下濃縮並將加朗生成_ !反應回流2h，在此時於減壓下移除溶劑。將殘 餘物置於氣仿和HC1(1N)水溶液間分溶。將水層分離，以
Na〇H(3N)水紐使其呈驗性，及㈣仿萃取。將有機層乾 燥(k2co3)，過滤及濃縮，得到化合物8c (2 65克）。心 223 201105665 (M+H+) 276. C.4-[l-(聯苯_4—羰基)丫丁啶_3_基卜痕畊+羧酸苯甲醋， 於化合物8c (2.6克，9.4毫莫耳）、化合物8d (1.87克，9.4 毫莫耳)及DIPEA(2.43克，18.9毫莫耳)之乙腈溶液中加入 HBTU (4.6克，12.3毫莫耳）。將反應揽拌18 h在此時於減壓 下移除溶劑並將粗產物以逆相HpLC純化。凍乾後，得到化 合物 8e (1.74 克）。MS w/z (M+H+) 456.2. D·聯苯-4-基-(3·旅啩-1-基-β丫丁啶-1-基)-曱酮，8f·將 化合物8e (1.7克，2.9毫莫耳)及1〇%鈀碳(3〇〇毫克)使用Parr 裝置氫化(50 psi氫氣壓）18 h。過濾移除催化劑並於減壓下 ;農縮溶劑，得到粗化合物8f (1.5克）。MS w/z (M+H+) 322. 聯苯-4-基羰基)吖丁啶-3-基】-4-[(4-氟苯基)-羰 基J旅吨，化合物299 ·於化合物8f (100毫克，0.3毫莫耳）， 化合物8g (44毫克，0.31毫莫耳)及DIPEA (80毫克，0.6毫莫 耳）之二甲基甲醯胺溶液中加入HBTU (141毫克，0.37毫莫 耳）。攪拌18 h後，將反應以製備式逆相HPLC純化，得到 化合物 299。b NMR (400MHz，MeOD): δ 7.93-8.03 (m，1H)， 7·61-7.71 (m, 4Η), 7.54-7.61 (m, 2Η), 7.43-7.50 (m, 2H), 7-35-7.43 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 2H), 4-55-4.67 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.32-4.43 (m, 1H), 4*!9-4.32 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 1H), 3.66-3.89 (m, 4H), 3.08 (br. s” 4H) ; MS m/z (M+H+) 444.2 (C27H26FN302 理論值， 443.53). 依照上述實例8之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 224 201105665 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物： 化合物 化合物名稱及數據 300 1-[1-(聯苯-4-基幾_基)°丫丁。定-3-基]-4-[(2-氣苯 基)羰基]σ底畊 MS m/z (Μ+Η+) 444.2 (C27H26FN302理論值， 443.53) 301 1 _[1_(聯苯-4-基碳基)σ丫丁咬-3-基]-4-(°塞吩-3-基 羰基)旅畊 MS m/z (Μ+Η+) 432.1 (C25H25N302S理論值， 431.56) 302 聯苯基獄基）σ丫丁。定-3-基]口各 -2-基裁基)旅啡 MS w/z (M+2H+) 416.2 (C25H26N402理論值， 414.51) 303 1-[1-(聯苯-4-基叛基)α丫丁唆-3-基]-4-(環丙基罗炭 基)派D井 MS w/z (M+H+) 390.23 (C24H27N302理論值， 389.5) 304 1 - [1 -(聯苯-4-基数基)α丫丁α定-3-基]-4-[(3 -氣苯 基)羰基]哌畊 MS w/z (M+H+) 444.2 (C27H26FN302理論值， 443.53) 225 201105665 化合物 化合物名稱及數據 305 聯苯-4-基羰基)吖丁啶-3-基]-4-(1,3-畤唑 -2-基叛基)α底σ井 MS w/z (Μ+Η+) 417.2 (C24H24N403理論值， 416.48) 306 聯苯-4-基域基)α丫丁咬-3-基]-4-(1，2,3-σ塞 二唾_4_基羰基)π底Π井 MS m/z (Μ+Η+) 434.1 (C23H23N502S理論值， 433.54) 307 1 [ 1 -(聯苯-4-基数基）σ丫丁σ定-3-基]唾- 5_ 基獄基 MS w/z (Μ+Η+) 417.2 (C24H24N403理論值， 416.48) 308 1-[1-(聯苯-4-基祿基)σ丫丁 咬-3-基]-4-(1，2,5-σ 亏 二唑-3-基羰基)哌畊 MS m/z (Μ+Η+) 418.2 (C23H23N503理論值， 417.47) 309 5-({4-[1-(聯苯-4-基綠基）α丫丁咬-3-基]σ辰σ井-1_ 基}羰基)噻吩e-3-曱腈 MS m/z (M+H+) 457.2 (C26H24N402S理論值， 456.57) 226 201105665 化合物 化合物名稱及數據 310 1_[1_(聯本_4-基綠基）11丫丁咬-3-基]-4-(異11塞11坐-5-基羰基)哌畊 !H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.44 (s, 1Η), 7.65 (s, 4H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.15-4.27 (m, 1H), 3.72-3.88 (m, 5H), 2.92-3.02 (m, 4H)； MS m/z (M+H+) 433.2 (C24H24N402S理論值， 432.55) 311 1 - [ 1 -(聯苯-4-基幾基）α丫丁n定-3-基]-4-( 1 洛 -3-基叛基)旅σ井 !H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.66 (s, 4H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 6.64-6.75 (m, 1H), 6.24-6.31 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.85-3.97 (m, 5H), 3.06 (br. s., 4H)； MS m/z (M+H+) 415.2 (C25H26N402理論值， 414.51) 227 201105665 化合物 化合物名稱及數據 312 1-[1-(聯苯-4-基裁基)°丫丁'1定-3-基]-4-[(5-氣咬喃 -2-基)羰基]哌畊 ]H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.66 (s, 4Η), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.38 (d, 7.58 Hz, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.05 (d, J = 3.67 Hz, 1H), 6.42 (d, 7 = 3.42 Hz, 1H), 4.50-4.63 (m, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 4H), 3.78-3.87 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 4H)； MS m/z (M+H+) 450.1 (C25H24C1N303理論值， 449.94) 480 1^-[4-({4-[1-(聯苯-4-基幾基）°丫丁17定-3_基]旅 °井-1-基}叛基)-1，3-°塞。坐-2-基]乙酿胺 MS m/z (M+H+) 490.2 1478 2_({4-[1-(聯苯-4-基域基)0丫丁0定-3-基]旅'7井-1-基}羰基)嘧啶 MS m/z (M+H+) 428.0 1398 1 - [1 -(聯苯-4-基幾基)°丫丁咬_3_基]-4-(ί哀戊基幾 基)°辰畊 MS m/z (M+H+) 418.2 1465 1-[1-(聯苯-4-基據基）σ丫丁 0定-3-基]-4-[(5 -曱基異 °号唆-3-基)毅基]旅畊 MS m/z (M+H+) 431.3 228 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1258 基]-4-{[3·-(三氟甲基)聯苯-4-基]羰基}哌畊 MS m/z (M+H+) 485.0 1262 1-[1-(聯苯-4-基羰基)吖丁啶-3-基]-4-(is喝唑-3-基羰基)哌畊 MS w/z(M+H+) 417.1 1222 1 - [ 1 -(聯苯-4_基幾基）σ丫丁 °定_3-基]-4-(1，3-°亏11 坐 -4-基域基)旅ϋ井 MS m/z (Μ+Η+) 417.0 1269 聯苯-4-基羰基）吖丁啶-3-基]-4-(1Η-1，2,3-三α坐_4_基獄基)派σ井 MS m/z (M+H+) 417.0 1256 1-[1-(聯苯-4-基幾基）σ丫丁α定-3-基]-4-[(2,2-二氣 環丙基)羰基]哌畊 MS m/z (M+H+) 426.0 1310 1-[1-(聯苯-4-基羰基）吖丁啶-3-基]-4-(1Η-吼唑 -4-基綠基)旅啡 MS w/z(M+H+) 416.2 1140 1-[1-(聯苯-4-基綠基）°丫丁'7定-3-基]-4-(。夫喃-3-基 羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 416.2 229 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1232 聯苯-4-基数基)σ丫丁咬-3-基]-4-(¾ 丁基獄 基)旅0井 MS m/z (M+H+) 404.2 1308 3-({4-[1-(聯苯-4-基祿基)α丫丁α定-3-基]旅σ井-1 _ 基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 465.3 1324 1-(1 Η-0比p各-3-基叛基)-4-(1-{[3·-(二氟曱基)聯苯 -4-基]幾_基}。丫丁α定-3 -基)α底σ井 MS m/z (M+H+) 481.0 1325 1-(1Η-吼咯-2-基羰基)-4-(1-{[3·-(三氟曱基)聯苯 -4-基]数基}α丫丁咬-3-基)派11井 MS m/z (M+H+) 483.1 186-A 1-[(D5)苯基羰基]-4-(l-{[3’-(三氟曱基)聯苯-4-基]数基}σ丫丁α定-3-基)。辰。井 MS m/z (M+H+) 499.4 1169 1-(1，3-畤唑-5-基羰基)-4-(1-{[3’-(三氟甲基)聯苯 -4-基]獄基} α丫丁咬-3 -基)派π井 MS m/z (M+H+) 485.0 1335 1-[(5->臭。夫喃-2-基)鑛基]-4-(1-{[3|-(二氟曱基)聯 笨-4-基]_炭基}σ丫丁。定-3-基)π辰σ井 MS m/z (M+H+) 560.0/562.0 230 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1087 1-[(4->臭嗟吩-2-基)叛基]-4-(1-{[3'-(二氣曱基)聯 苯-4-基]幾基} α丫丁α定-3-基)旅。井 MS m/z (M+H+) 576.0/578.0 1078 1-[(5_氣呋喃-2-基)羰基]-4-(1-{[3·-(三氟曱基)聯 苯-4-基]毅基} σ丫丁咬-3-基)旅〇井 MS w/z(M+H+) 518.2 1118 l-(Is畤唾-5-基羰基)-4-(1-{[3·-(三氟曱基)聯苯 -4-基]数基}σ丫丁咬-3-基井 MS m/z (M+H+) 485.1 1336 l-[(5-氟噻吩-2-基)羰基]-4-(l-{[3’-(三氟曱基)聯 苯-4-基]據基} σ丫丁 °定-3-基)旅吨 MS m/z(M+H+) 519.2 1145 l-(Is噚唑-3-基羰基)-4-(1-{[34三氟曱基)聯苯 -4-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z (M+H+) 485.2 1143 1-[〇氯噻吩-2_基)羰基]-4-(1-{[3’-(三氟曱基)聯 苯-4-基]據基} π丫丁咬-3-基)略。井 MS w/z(M+H+) 535.2 1085 1-(1，3』号唑-2-基羰基)-4-(1-{[3'-(三氟曱基)聯苯 -4-基]幾_基}°丫丁π定-3-基)D底σ井 MS m/z (M+H+) 485.1 ς 231 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1112 1-[(2,2-二氟環丙基)羰基]-4-(1-{[3·-(三氟甲基） 聯苯-4-基]数基}σ丫丁β定-3-基)α辰D井 MS m/z (M+H+) 494.2 1094 1-(1,3-畤唑基羰基)-4-(1-{[3匕(三氟甲基)聯苯 -4-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS w/z(M+H+) 485.2 1057 Η環丙基羰基)_4-(1-{[3’-(三氟曱基)聯苯-4-基] 羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z (M+H+) 458.3 1217 l-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)幾基]-4-(l_{[3’-(三氟 曱基)聯苯-4-基]数基} σ丫丁咬-3 -基)旅0井 MS m/z (M+H+) 516.3 1423 5_[(3-{4-[(5-氯0塞吩-2-基)幾基]娘σ井-l-基}0丫丁 0定-1-基)幾_基]-1-(4-氣苯基)-1Η-α引D朵 MS m/z (M+H+) 523.2 1424 卜(4_氟苯基)-5-[(3-{4-[(3-氟苯基)羰基]哌畊-1-基}吖丁啶-1-基)羰基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 501.2 1425 5-[(3-{4-[(5-氯呋喃-2-基)羰基]哌畊-l-基}吖丁 α定-1 -基)幾_基]-1-(4-亂苯基)-1Η-σ引ϋ朵 MS m/z(M+H+) 507.1 232 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1426 1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-崎唾-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 474.1 567-A 1-(4-氟苯基)-5-[(3-{4-[(〜2~H_5_)苯基羰基]哌 口井-1 -基} σ丫丁 °定-1 -基)據基]-1 Η-σ弓卜朵 MS w/z (M+H+) 488.1 1427 1-(4-氟苯基)-5_[(3-{4-[(5-氟噻吩-2-基)羰基]哌 σ井-l-基}11 丫丁σ定-1-基)罗炭基]-1H_HD朵 MS m/z (M+H+) 507.1 1428 1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-哼唑-4-基羰基)哌 σ井-1 -基]°丫丁 °定· 1 _基}毅基) 1 Η-σ弓卜朵 MS m/z (M+H+) 474.1 1429 1-(4-氟苯基)-5-({3_[4-(l，3-噚唑-5-基羰基)哌 °井_ 1 -基]σ丫丁 °定-1 -基}碳基)· 1 σ朵 MS m/z (M+H+) 474.1 實例9 233 201105665
Cpd 313 A. 4-(噻唑-2-羰基)-哌啡4·羧酸第三丁酯，9a•於化合物 5c (2.0克，15.50毫莫耳）、化合物la (3 2克，17 2〇毫莫耳） 及Et3N(8.6毫升，61.2亳莫耳)之CH2C12(1〇〇毫升）溶液中加 入HATU(6.5克，17.1毫料）。將反減合物於室溫擾掉18 h。然後將混合物以CHei2稀釋並以aq. NaHC〇3清洗。將 有機層以邮〇4乾燥，過遽及濃縮。以快速管柱層析純化 膠，30% EtOAc/庚烧），得到化合物9a(4 〇克）。 B. 娘命4基-嗟唾_2备甲酮三氟乙酸鹽，外於化合物 9a(3.5克，η·78毫莫耳)之现邙⑽毫升)溶液中加入tfa (10毫升）。將反應混合物於室溫_ 2 h。然後濃縮得到化 合物9b ,將其用於下個反應無進一步純化。 C. 3-[4-(噻唑-2-羰基)_哌畊基卜吖丁啶q羧酸第三丁 酯，7c·於化合物9b (11.78毫莫耳)及化合物4a (2 2克，12 87 234 201105665 毫莫耳)之1，2_DCE(35毫升)和乙酸(2毫升）溶液中加入
Na(OAc)3BH(2.75克，12.97毫莫耳）。將反應於室溫攪拌5 h。 於反應混合物中加入aq. NaHC〇3，並將所生成的混合物以 CHfl2萃取。將有機層以νμ〇4乾燥及濃縮。以快速管柱 層析純化(石夕膠，80% EtOAc/庚烷），得到化合物7c (3.78克）。 D.(4-e丫丁啶-3-基-派啡-1-基)_噻唑_2_基-甲酮，5e·於化 合物7c (1.2克，3.41毫莫耳)之CH2C12 (12毫升)溶液中加入 TFA(3毫升）。將反應混合物於室溫攪拌4 5 h，濃縮及於所 生成的殘餘物中加入NaHC03。以2% MeOH/CH2Cl2 (3x)萃 取混合物。將有機層以Na2S04乾燥及濃縮，得到化合物5e， 將其用於下個反應無需進一步純化。 Ε.1-{1-[(5-漠萘-2-基)羰基;]吖丁啶_3-基}-4-(1，3-噻唾-2-基羰基)哌畊，化合物.於化合物5e (63毫克，0.25毫莫耳）、 化合物9c (95毫克，0.38毫莫耳)及Et3N(0.14毫升，1.01毫莫 耳)之CH2C12 (3毫升)溶液中加入HATU (143毫克，0.38毫莫 耳）。將反應混合物於室溫攪拌18 h，然後以***稀釋並以 aq.NaHC〇3和aq. NaCl清洗。將有機層以Na2S04乾燥及濃 縮。以快速管柱層析純化(石夕膠，3% MeOH/CH2Cl2)，得到化 合物 313。NMR (400 MHz，CD30D): δ 8.28 (d，J = 9 Hz， 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 485/487. 235 201105665 依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物： 化合物 化合物名稱及數據 314 6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-.基]吖丁啶 -l-基}幾基)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-1，3-苯并0亏 〇坐 ]R NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 542 315 6-溴-2-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 475/477 316 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-4-(1-{[5-(三氟曱基)小 苯并噻吩-2 -基]羰基}吖丁啶-3 -基)哌畊 lR NMR (400 MHz, CD3OD): 68.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J =3 Hz, 1H), 4.62-4.40 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 481 236 201105665 化合物 化合物名稱及數據 317 2-苯基-5-({3-[4-(1，3-σ塞唾-2-基域基)派11井-1 _ 基]σ丫丁啶-l-基}羰基)-1，3-苯并啐唑 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.26 (m, 2Η), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.38 (m,lH), 4.28 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.50 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 474 318 2 -本基-6-( {3-[4-(l，3-σ塞α坐-2-基幾基)°辰α井-1 _ 基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，3-苯并呤唑 lU NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J =8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.60 - 4.20 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.50 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 474 237 201105665 化合物 化合物名稱及數據 319 6_({3-[4-(苯基叛基)旅11井-1-基]°丫丁'7定-1-基}夢炭 基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯， 1 H NMR (CDC13): δ 7.44-7.39 (m, 7H), 7.13 (d, J = 0.02, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m, 1H)，4.06 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) MS m/z 405.0 (M-Boc), 449.0 (M-Bu-t), 527 (M+Na), 1009.2 (2M+H) 320 ^{^-[(^^-二邊嗔吩^-基丨減基^丫丁咬-]- 基}-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 511.8, 513.8, 514.8 321 1_{1_[(5-苯甲基10塞吩_2-基)域基]11丫丁11定-3-基}·-4-(苯基獄基)D底σ井， 1 H NMR (CDC13)： δ 7.42-7.38 (m, 5H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 6.78 (d, J = 0.01, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 446.6 322 ^-{^[(^'/臭^塞吩-^-基彡数基卜丫丁唆^-基丨^乂苯 基数基 MS m/z (M+H+) 432.4, 434.4 238 201105665 化合物 化合物名稱及數據 832 1 -環己基-2-曱基-5-({3-[4-(1,3-°塞唾-4-基幾基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 493.0 1198 l-(l-{[5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氣苯基)-4-曱基 -1Η-η比0坐-3-基]叛基}σ丫丁咬-3-基)-4-(1，3-嗟〇坐 -4-基数基)旅0井 MS w/z(M+H+) 615.0 647 4-[4-({3-[4-(1，3-嘆〇坐-4-基獄基)11底〇井-1-基]〇丫 丁咬-l-基}幾基)D底咬-1-基]苯甲猜 MS m/z (M+H+) 465.1 1302 1-(1,3-嗟0坐-4-基魏基)-4-[1-({4-[3-(三氣曱 基)-1Η_吡唑-1-基]苯基}羰基)η丫丁啶_3_基]哌 畊 MS m/z (M+H+) 491.1 1261 1-{1-[(1，5-聯苯]^-°比唾-3-基）数基]吖丁咬-3_ 基}-4-(1，3-嗟嗤-4-基幾基)派11井 MS m/z (M+H+) 499.2 654 1 - [ 1 -(啡# 噻·2 -基羰基）σ丫丁唆 _3 _基]_4_( i，3 _ 療 唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 479.1 767 9-甲基-3-({3-[4-(l，3-噻唑_4-基羰基)哌畊-i_ 基]β丫丁π定小基}•幾基)-9Η-π·^·β坐 MS m/z (M+H+) 460.0 239 201105665 化合物 化合物名稱及數據 822 1-(1-{[4-(苯基磺醯基）苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 497.1 817 6-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-2,3,4,9-四氫-1仏咔唑 MS m/z (M+H+) 450.1 775 N-苯曱基-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基）苯胺 MS m/z (M+H+) 462.3 713 N-苯曱基-3-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1- 基]'3丫丁°定_1_基}裁基）苯胺 MS m/z (M+H+) 462.3 1413 3-曱基-1-[4-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌呼-l-基]吖丁啶-l-基}羰基）苯基]-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 486.1 918 -1 _基}罗炭基)-1，3·二鼠-2Η_σ弓丨°朵-2-嗣 MS m/z (M+H+) 412.1 240 201105665 化合物 化合物名稱及數據 829 5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 小基}羰基)-2,3-二氫-1H-吲哚 ]H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, 1Η), 7.89 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，7.03 (d，J = 8.1 Hz，1H)，4.28-4.90 (m，6H)， 4.01-4.22 (m, 3H), 3.73 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.37 (br. s., 4H), 3.19 (t, J = 8.2 Hz, 2H) MS m/z (M+H+) 398.1 1320 1-(4-氟苯基)-4-( {3-[4-(1，3-售e坐-2-基獄基)旅 σ井-1-基]0丫丁 σ定-1_基}裁基)-1Η-°弓卜朵 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.88 (d，J = 3.2 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 6.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.05-4.63 (m, 6H), 3.75-3.99 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 1H), 2.37-2.62 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 490.1 806 卜溴噻吩_2-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+) 440.0, (M+2+) 442.0 718 6-({3-[4-(1，3-°塞《坐_2_基艘基)派啡_i_基]吖丁咬 -l-基}魏基)-2-(三氟曱基)-1，3-苯并嗟π坐 MS m/z 482 (M+H+) 241 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1088 1-(4-氟苯基)-3-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]。丫丁啶-l-基}羰基)-m-吲哚 ]H NMR (CDC13 ,400MHz): δ 7.98 (s, 1 Η), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.47-7.58 (m, 2 H), 7.38-7.47 (m, 3 H), 7.16-7.26 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H)，4.47-4.64 (m，1 H), 4.38 (br. s.，4 H)， 4.07-4.19 (m, 1 H), 3.74-3.97 (m, 2 H), 3.17-3.33 (m, 1 H), 2.50 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.39 (s，3 H). MS m/z 504 (M+H+) 1131 2-(3-氟苯基)-6·({3·[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)派 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1,3-苯并噻唑 MS m/z 508 (M+H+) 1054 3-曱基-1-苯基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2_基幾基)派 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z 486 (M+H+) 1152 3_曱基-1-苯基-5-({3-[4·(1，3-β塞t*坐_4_基幾基辰 4-1-基]吖丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z 486 (M+H+) 1367 5-({3-[4-(1，3-°塞°坐-2-基獄基)旅〇井-1_基]。丫丁一 -l-基}幾基)-l-(3,4,5-三氟^苯基)-1Η-α弓丨π朵 MS m/z 526 (M+H+) ~~~~—-- 242 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1106 1-(3,4_二氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基） 旅p井-1-基]α丫丁咬_1_基}幾基)_1Η-α弓卜坐 lR NMR (CDCI3 ,400 MHz): δ 8.27 (s, 1 Η), 8.12 (s，1 H)，7.88 (br. s.，1 H)，7.67-7.85 (m，2 H), 7.42-7.67 (m, 3 H), 7.36 (q, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.49-4.62 (m, 1 H), 4.20-4.48 (m, 4 H), 4.05-4.20 (m, 1 H), 3.84 (br. s., 2 H), 3.20-3.38 (m, 1 H), 2.51 (m, 4 H). MS m/z 509 (M+H+) 1129 1-(3,4-二氟苯基)-5-({3-[4_(1，3-噻唑-4-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲唑 MS m/z 509 (M+H+) 1055 5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]α丫丁啶 -l-基}羰基)小(3,4,5-三氟苯基)-1沁吲哚 MS m/z 526 (M+H+) 1077 2-(3,4-二氟苯基)-6-( {3-[4-(l，3-嘆唾-2-基羧基） 0底11井-1 -基]α丫丁咬-1-基}幾_基)-1,3 -苯并u号。坐 MS m/z 510 (M+H+) 1178 2-(3,4-二氟苯基)-6-({3-[4-(1，3-°塞唾-4-基羰基） 娘π井-1-基]°丫丁咬-1-基}毅基)-l，3-苯并B号η坐 MS m/z 510 (M+H+) 243 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1368 1-(3-氟苯基)-3-曱基-5-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1 -基]吖丁啶-1 -基}羰基)-1H-吲哚 MS m/z 504 (M+H+) 1369 5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)小[4-(三氟曱氧基）苯基]-1Η-吲哚 MS m/z 556 (M+H+) 1370 5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 小基}羰基)-1-[4-(三氟曱氧基）苯基]-lH-吲哚 MS m/z 556 (M+H+) 1371 l-(3,5-二氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基） MS m/z 508 (M+H+) 1068 3-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]σ丫丁π定-l-基}幾基)-1-[3-(二l甲氧基)苯 基]-1H-吲哚 MS m/z 570 (M+H+) 1110 1-(3-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-ι-基}羰基)-m-吲唑 MS m/z 491 (M+H+) 1372 1-(4-氯-3-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z 523 (M+H+) 244 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1373 1-(2,5-二氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基） 哌畊-1 -基]吖丁啶-1 -基}羰基)-1H-吲哚 MS m/z 508 (M+H+) 1090 1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲唑 MS m/z 491 (M+H+) 1492 1-{1-[(5-'/臭-1-苯弁11夫喃-2-基)幾基]'1丫丁11定-3-基} -4-(苯基幾_基)·^。井 MS m/z (M+H+) 455, 457 812 1_ {1 - [(5 - >臭-1 -苯并°夫喃-2-基)幾基]σ丫丁β定-3 _ 基}_4_(1，3-β塞β坐-2-基数基)娘B井 MS m/z (M+H+)468, 470 681 7-溴-1-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 0井-1-基]°丫 丁 幾基11朵 MS m/z (M+H+) 488, 490 723 1-{1-[(5-溴-4-曱基噻吩-2-基）羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 455, 457 745 1_{卜[(4_>臭-5-曱基σ塞吩-2-基)数基]σ丫丁 °定-3_ 基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 475, 477 245 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1224 1-(4-氟苯基)-3-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌 0井-1 -基]α丫丁 °定-1 -基}•獄基)-1Η-π3| 嗓 MS m/z (M+H+) 490 1226 1-(3-氟苯基)-3-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 σ井-1-基]。丫丁σ定-1-基}·叛基)-1Η-α3|D朵 MS m/z (M+H+) 490 1279 1-(3-氟苯基)-3-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 σ井-l-基]11丫丁唆-1-基}叛基)-1Η-π引α朵 MS m/z (Μ+Η+) 490 1295 1-(4-氟苯基)-3-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 〇井_1 -基]α丫丁 °定-1 _基}幾基)-1Η-σ3|鳴 MS m/z (Μ+Η+) 490 1275 2-苯基-6-({4-[l-(l，3-噻唑-4-基羰基)吖丁啶-3-基]哌畊-l-基}羰基)_1，3_苯并碍唑 MS m/z (M+H+) 474.1 606 7-(聯苯-4-基纟炭基)-4-[1-(苯基端基)σ丫丁 °定-3_ 基]-4,7-二吖螺[2.5]辛烷 MS m/z (M+H+) 452.4 1286 7-(聯苯-4-基幾基)-4-[1-(1，3-°塞n坐-4-基被基)α丫 丁啶-3-基]-4,7-二吖螺[2.5]辛烷 MS m/z (M+H+) 459.3 246 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1499 -- 4-[1-(聯笨-4-基羰基户丫丁啶-3-基]-7-(苯基羰 基)-4,7-二吖螺[2.5]辛烷 MS m/z (M+H+) 272 820 5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-1Η-吲唑 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.34-3.48 (m, 1 Η)，3.89 (br. s.，3 Η)，4.08-4.66 (m，8 Η)，7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.09 (s, 2 H) MS m/z (M+H+) 397.2 1277 1-(4-氟苯基)-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊小基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-η比咯并[3,2-b] 吡啶 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.92-3.16 (m, 4 H)，3.76 (t，J = 5.3 Hz，1 Η), 4.06 (br. s.，2 H)， 4.39 (br. s., 1 H), 4.49-4.93 (m, 5 H), 7.23 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.44-7.54 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 491.2 247 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1056 1-(4-氟苯基)-5-({3·[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]。丫丁啶小基}羰基)-1Η-η比咯并[2,3-b] 0比咬 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.75 (s, 1 Η), 4.11 (br. s., 2 Η), 4.32-5.02 (m, 10 Η), 6.75 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.65 (m, J = 9.0, 4.7 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) MS m/z (M+H+) 491.2 1153 1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶_1-基}羰基)-1Η-η比咯并[3,2-b] 0比口定 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.83-4.34 (m, 9 Η), 4.41-4.70 (m, 2 Η), 5.14 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.90 (br. s., 1 H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.38-7.51 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H) MS m/z (M+H+) 491.2 248 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1306 1-[1-(聯苯-4-基幾基)。丫丁咬_3_基]_4-(1，3-嗔嗤 -2-基裁基)-2-(三1曱基)0辰0井 lR NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.14 (dd, J = 22.7, 10.5 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J = 41.6, 11.7 Hz, 1 H), 2.87-3.18 (m, 1 H), 3.18-3.44 (m, 1.5 H), 3.58-3.81 (m, 0.5 H), 3.95-4.17 (m, 1 H), 4.18-4.40 (m, 2 H), 4.49 (m, 1.5 H), 5.43 (d, J = 26.4 Hz, 1 H), 6.95 (br. s., 0.5 H), 7.33-7.43 (m, 1 H), 7.43-7.51 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.70-7.80 (m, 4 H), 7.88 (br. s., 1 H), 7.93-8.03 (m, 1 H) MS m/z(M+H+) 501.1 856 5-({3-[4-(lH-吡咯-2-基羰基)哌畊-1-基]α丫丁。定 -l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 378 249 201105665 r\
Cpd 118 化合物 化合物名稱及數據 1116 2種組份之2:1混合物： 主要.1_[3-氣-5-(二氣曱基)0比0定-2_ 基]_5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 575.1 次要：1-0氟-5-(三氟曱基)《比啶-3- 基]-5-( {3-[4-(1，3-°塞。坐-2-基幾基户辰°井-1 -基]0丫 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 559.0 1233 2-苯基-6-({4-[l-(l，3-噻唑-2-基羰基)吖丁啶-3-基]哌畊-l-基}羰基)-1,3-苯并啐峻 MS m/z (M+H+) ) 474.1 實例9b l-{l-[(6-溴萘-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌 呼，化合物118:標題化合物係以類似製備實例9化合物313 250 201105665 之方法’但❹市售_•苯曱縣料作為起始物 間物9b所製備。MS 478/480 (M+H+). 依照上述實例9b之製程及以適當的試劑、起始物 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明熟 物： x 合 化合物 119 化合物名稱及數據 _ 7-溴-3-({3-[4-(苯^炭基^畊 基] 基}羰基)喹啉 MS m/z (M+H+) 479/481 120 1 - {1-[(5-氯-3-甲基-1 -苯并β塞吩_2_基^ 唆-3-基}-4-(苯基幾基)η辰π井 丁 JH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (d, J 2 jj 1H)，7.71 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.43-7.36 (m，‘， 4.28 (m，2H)，4.20-4.00 (m，2H), 4.00-3.70 ， 2H)，3.48 (m，2H)，3.24 (m，1H), 2.58 (s, 3叫’ 2.50-2.20 (m, 4H). ’ MS w/z (M+H+) 454 121 2 -苯基-6 - ( { 3 - [ 4 -(苯基羰基)n底畊小 基}羰基)-l，3-苯并嘮唑 + MS m/z (M+H+) 467 ------------------ 122 2-甲基-6-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-基}幾基)-1，3-苯并嗟唾 1 MS m/z (M+H+) 421 251 201105665 123 2-(4-曱氧基苯基)-6-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，3-苯并哼唑 MS m/z (M+H+) 497 124 1-(苯基毅基)-4-(1-{[5-(二氣甲基)-1-苯并α塞吩 -2-基]叛基}α丫丁α定-3-基)痕σ井 MS m/z (M+H+) 474 125 1 - {1 - 臭-1-苯并β塞吩基)親基]σ丫丁咬-3_ 基}-4-(苯基叛基)旅σ井 MS m/z (M+H+) 484/486 126 5_({3-[4-(苯基数基)旅0井-1-基]0丫丁11定-1-基}幾 基)-1-[4-(三氟曱基）苯基]-1Η-吲哚 ]H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1Η), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.40 (m, 6H), 6.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 533 127 2-(4 -氯苯基)-6-({3-[4-(苯基叛基)旅11井-1-基]1：|丫 丁啶小基}羰基)-ih-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 500 252 201105665 128 1-苯基-5-({3-[4-(苯基魏基)派σ井-1-基]°丫丁π定-1_ 基}羰基)-1Η-吲哚 NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1Η), 7.56-7.37 (m，13H)，6.73 (d，J = 3.2 Hz，1H)，4.37 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 4.10 (bs, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 465 129 l-[3-(三氟甲基）苯基]-5-({3-[4-(苯基羰基)旅 σ井-l-基]0丫丁 。朵 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 6 H), 6.78 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.91 (bs, 1H), 3.75 (bs, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.55-2.20 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 533 130 5_({3-[4-(苯基幾_基)派11井-1-基]11丫丁°定-1-基}幾_ 基)-1-(苯基磺醯基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 529 253 201105665 131 6-({3-[4-(苯基羰基)派畊小基]吖丁啶小基}羰 基)-2-[3-(三氟曱基)苯基]-l，3-苯并哼唑 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1Η), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.41 (m, 5H), 4.38 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.76 (bs, 1H), 3.50 (bs, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 535 132 2_苯基-5-({3_[4_(苯基炭基)u底B井-1-基]σ丫丁 Π定小 基}羰基)-1，3-苯并畤唑 MS m/z (M+H+) 467 617 l-(4-氟苯基)-5-( {3-[4-(苯基数基)派啡-1-基]。丫 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲唑 MS m/z 484 (M+H+) 571 l-(3,4-二氟苯基)-5-({3-[4-(苯基羰基)哌啡-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 lR NMR (CDC13 ,400ΜΗζ): δ 7.99 (s, 1 Η), 7.53-7.63 (m, 1 Η), 7.45-7.53 (m, 1 Η), 7.16-7.45 (m, 9 Η), 6.74 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 4.37 (br. s., 1 H), 4.16-4.32 (m, 2 H), 4.11 (br. s., 1 H), 3.83-4.00 (m, 1 H), 3.65-3.83 (m, 1 H), 3.48 (br. s” 2 H)，3.17-3.31 (m, 1 H), 2.44 (br. s.，4 H) MS m/z 501 (M+H+) 254 201105665 584 1-(4-氟苯基)-3 -曱基-5-({3-[4-(苯基徵基)σ辰 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z 497 (M+H+) 599 2-(3-氟苯基)-6-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖 丁淀-l-基}幾基)-1，3-苯并嗟^坐 MS m/z 501 (M+H+) 583 1-(3-氟苯基)-3-曱基-5-({3-[4-(苯基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z 497 (M+H+) 577 3-曱基-1-苯基-5-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z 479 (M+H+) 569 5_({3-[4-(苯基幾基)派*1井-1-基]11丫丁咬-1-基}罗炭 基)_1_(3,4,5-三氟苯基)-1Η-, 口朵 MS m/z 519 (M+H+) 573 基)-l-[4-(三氟曱氧基）苯基]-1H-吲哚 MS m/z 549 (M+H+) 580 1-(3,5-二氟苯基)-5-({3-[4-(苯基獄基)n辰 ^-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z 501 (M+H+) 568 1-(4-氯-3-氟苯基)-5-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]ϋ丫丁π定-1 基}数基)-1 Η-σ引°朵 MS m/z 517 (M+H+) 255 201105665 578 1-(2,5-二氟苯基)_5-({3_[4-(苯基幾 基]°丫丁唆-l-基}幾基)-1Η-十朵 MS m/z 501 (M+H+) 590 卜(3,4-二氟苯基)·5_({3-[4-(苯基羰 基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲唑 MS m/z 502 (M+H+) 實例 9c ~ 依照上述實例lb之製程，但是在步驟K t使用 啡啉取代反式·Ν，Ν’_二曱基環己-1，2-二胺作為配趙及^1()、 的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法 X適當 背代，製 備下列中間物化合物
ch3 依照上述實例9步驟D之製程及以適當的試劑、起始物 和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化 合物： 化合物 化合物名稱及數據 1375 2-甲基-4-[5-({3-[4-(1，3-η塞唾 _2_ 基羰基)旅 基]0丫丁唆-l-基}数基基]苯曱腈 MS m/z (M+H+) 511 1421 2-甲基-4-[5-({3-[4-(l，3-售唑_4_基羰基)旅σ井小 基]°丫丁咬-l-基}幾基)-lH-吲哚_1_基]苯曱腈 256 201105665 MS m/z (M+H+) 511 566 2-甲基-4-[5-({3-[4-(苯基幾^派畊小基]吖丁咬 -i-基}獄基)-imπ朵小基]苯甲腈 MS m/z (M+H+) 504
Ο MeO
9d
LiOH Η〇 [I η2ο, thf 實例9d Ο
9e ο
9f
NHz 氰基苯基哚-5-羧酸曱酯，9d係根據實例la^ 驟Η所製備。 F.H4-氰基苯基)-弓丨哚_5_羧酸，9e及1(4-胺甲醯基_苯 基)-吲哚_s-羧酸，9f·將氰基苯基)_吲哚_5_羧酸曱酯，9d (156毫克’ 0.57毫莫耳)及Li〇H (54毫克，2 26毫莫耳)於THF (4毫升)和H2〇 (2亳升）中之混合物於室溫攪拌4天。將 HC1水溶液加到反應混合物中調整pH = 3〜4。將生成的混人 物以EtOAc (2χ)萃取。將有機溶液以叫Naa清洗以口 NasSO4乾燥並濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，
Me〇H/CH2Cl2)得到9e(75毫克），接著得到9f (27毫克）。 依照上述實例9d之製程及以適當的試劑、起始物和孰 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合、、 物： 〇
257 201105665 依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本曼^卜合物: 化合物 1159 化合物名稱及數據___________ 4-[5-({3-[4-(1，3-嗟唑-2-基叛基)派畊小基]口丫 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚小基]苯甲腈 MS m/z (M+H+) 497 1171 丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚-1-基]苯甲醯胺 MS m/z (M+H+) 515 1133 4-[5-({3-[4_(1，3-嗟唾基数基)旅D井小基]。丫 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚-1-基]苯甲腈 MS m/z (M+H+) 497 1109 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚小基]苯曱腈 MS m/z (M+H+) 497 1182 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚-1-基]苯甲腈 MS m/z (M+H+) 497 1113 3-[5-({3-[4-(1，3_噻唑_2_基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚-1-基]苯曱腈 MS m/z (M+H+) 497 1177 3-[5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚小基]苯曱醯胺 MS m/z (M+H+) 515 258 201105665 依照上述實例％之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 Ο
9h
110°C
物： 化合物 化合物名稱及數據 582 4_[5-({3-[4-(苯基域基)旅|1井-1-基]11丫丁11定-1-基} 綠基)_1Η-α弓丨0朵-1-基]苯曱猜 MS m/z (M+H+) 490 588 2_[5-({3-[4-(苯基獄基)旅11井-1-基]11丫丁11定-1-基} 羰基)-1Η-吲哚-1_基]苯曱腈 MS m/z (M+H+) 490 594 3-[5-({3-[4-(苯基獄基井-1-基]°丫丁。定-1-基} 羰基)-1Η-吲哚-1·基]苯曱醯胺 MS m/z (M+H+) 508 實例9e G.l-(3-三氟曱基-苯基)-1Η-吲唑-5-羧酸乙酯，9i及1-(3-三氟甲基-苯基)-1Η-η引唑-5-羧酸乙酯，9j.將1H-吲唑-5-羧 259 201105665 酉夂乙§曰9g(150毫克，0.79毫莫耳）、1-演-3-三氣曱基苯9h (〇·13毫升，〇.95毫莫耳）、Cul(22.5毫克，0.12毫莫耳）、及 式-N，N 甲基環己]，2-二胺(0.056毫升，0.36毫莫耳)及 K3P〇4(0.37克，l74毫莫耳)於甲苯(1 $毫升）中之混合物於 110 C加熱16小時。將反應混合物以CH2C12稀釋並過據。 將令液/農縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(石夕膠，肌 EtOAc/庚院)=导到叫列毫克），接著得到和7毫克）。 H.H3-三氟甲基_苯基)m，务5叛酸，处及 曱基-苯基HH-m5彻，91.处和91係 ^ L·，分別由9i和9〗所製備。 〇步驟 依照上述實例％之製程及以適當的試劑、起始 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間=、、 物. g σ
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和 ^術^熟知之，製備下列本發合：. 化合物化合物名稱及 " .—»
化合物名稱及 5-({3-[4^ϊϊ^·)哌糾·基^^ -1-基m基)小[4-(三氟甲基)苯基]_1Η， MS m/z (M+H+) 54 j 260 201105665 MS m/z (M+H+) 557 5-({3-[4-(l，3-嗟嗤-2-基羰基)哌畊 -l-基}羰基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]_2H-吲唑 MS m/z (M+H+) 557 1419 1420 1422 5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊_；μ基]吖丁啶 -l-基}羰基)-1-[3_(三氟甲基)苯基]_1Η_σ引唑 MS m/z (M+H+) 541 5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌啡_丨_基]吖丁啶 -l-基}羰基)-2-[3-(三氟曱基)苯基]_2h_〇引唑 MS m/z (M+H+) 541 Η{3-[4-(1，3-噻唑冰基羰基)旅畊_卜基卜丫丁唆 -1-基m基)-2-[3_(三氟甲氧基)苯基]_2Η_。弓丨唾 MS m/z (M+H+) 557
依照上述實例％之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化='、 物：_ 化合物名稱及數據_ 5-({3-[4-(笨基羰 ϋ 畊_1_基] 基)-1-[4_(三氟曱基）苯基]]Η-吲α坐 MS m/z (M+H+) 534 _____________ 5-({3-[4-(苯基幾基)派〇井_ι_基]吖丁咬_ι基）幾 基)-1-[3-(三氟曱氧基)苯基]_ih-°引哇 MS m/z (M+H+) 550 實例9f 261 201105665
L 氰基-3-氟苯基)，哚-5-羧酸甲酯，9m係根據實例 9e步驟Η所製備。 J.H4_氰基：甲氧基苯基)-弓丨哚_5_羧酸甲酯，9η,將95 毫克(0.32毫莫耳)的化合物9m溶液與12〇毫克(0 87毫莫耳) 的K2C〇3之8毫升MeOH溶液混合並於75°C加熱5 h。將 混合物冷卻，以水稀釋及以萃取。將有機溶液濃縮 得到100毫克（100〇/〇)的9η為白色固體。。 氰基·3·甲氧基苯基)_u弓丨嗓_5_叛酸，93和1-(4«_胺 曱醯基-苯基),哚_5_羧酸，9〇·將1〇〇毫克(〇 33毫莫耳）的 化合物9m和LiOH (31毫克，1.3毫莫耳)於THF(4毫升)和 H2〇(2毫升）之混合物於室溫攪拌3天。將1〇%hC1水溶液 加到反應混合物中調整pH = 3〜4。將生成的混合物以£t〇Ae (2x)萃取。將有機溶液以aq.NaCl清洗，以NajO4乾燥並濃 縮，得到90毫克(94%)的化合物9〇為白色固體。 依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術卞熟知之純化方法替代，製備下列本發明化全_ . 化合物 化合物名稱及數據 1115 2_ 甲氧基-4_[5_({3-[4-(1，3-嘆唑-2-基羰基 基]α丫丁D定-l-基}幾基)-1Η-吲哚-1-基]苯曱腈 MS m/z (M+H+) 527 262 201105665 633 2-甲氧基-4-|>({H4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁 啶-l-基}羰基)-1Η_吲哚-1-基]苯甲腈 MS m/z (M+H+) 520 實例9g
9r L.2_(售嗤_2_基)苯并间噻唑_6_鲮酸乙酯，9q將2_溴_苯 并噻唑-6-羧酸乙酯lw (150毫克，0.53亳莫耳）、2-三丁基錫 烧基嗟嗤9p(0.25毫升，0.79毫莫耳)及pd(PPh3)4 (3〇毫克， 〇·〇3耄莫耳)於二啐烷(2毫升）中之混合物於13〇〇c微波下加 熱30 min。將反應混合物以o^ci2稀釋，以叫NaH(：〇3清 洗，以ΝΜ〇4乾燥並濃縮。以快速管柱層析純化(石夕膠，ι〇% EtOAc/庚烷)得到9q (130毫克）。 M·2-(嗟唑I基)苯并[d】噻唑_6遵酸，知將2-苯芙 并嗟唾-6-賴乙醋9q(13〇毫克，〇 45毫莫耳)與[土 克，I.8毫莫耳)於THF(4毫升)和邮(2毫升 IN HC1水溶液加到反應混合物中調整pH至3 4見件6 h。將 混合物以Et〇M2x)萃取。將有機溶液 n〜。=生成的 Ν^〇4乾燥並濃縮，得到9r (11〇亳克）。 &洗，以 依照上述實例9g之製程及以適當的試劑 習本項技術者熟知之·方法替代，t備下 263 201105665 物： 化合物 1210 依”、、上述實㈣9之製程及以適當的試劑、起始 丨查項技彳立者^之純化方法替代，_^下列本發明彳卜人^習 乂一 j匕合物名稱及數據二 :^達: G，3-噻唑-2-基)-6-({3^〇,3-.β^^^ 哌畊-1-基]吖丁啶-1_基}羰基)_丨，3_苯并噻唑 j^S m/z (M+H+) 497 1165 2-吡啶-2-基_6-({3-[4-(l，3-噻唑_2_基羰基)哌 畊-1-基]吖丁《定-l-基}羰基)_1，3_苯并嗔唑 MS m/z (M+H+) 491
MeO.
Et3N, ch3cn 9s 9t 實例9h MeO、^0 八
NaOH THF, H2〇
9u N.2_(嘧啶_2-基)_1，2,3,4-四氫異喹啉_8_羧酸甲酯，9u 將1,2,3,4-四氫異啥琳_8_叛酸甲酯％ Q⑻毫克，〇料毫莫 =)、2-溴嘧啶 9t (77 mn，〇.48 毫莫耳)及 Et3N (〇 13 毫升，〇 % 笔莫耳)於乙腈(5 |升）中之混合物於室溫擾拌至隔夜。將反 應混合物進行後續處理，得到粗9v (187毫克）。 M.2 (嘴咬_2_基)_ι，2,3,4-四氫異啥琳_8_叛酸，9V.將化 &物9u (187毫克，〇 44毫莫耳)與3N NaOH水溶液(0.25毫 升毛克，0.75毫莫耳)於THF(6毫升）中回流至隔夜。將濃hci 264 201105665 溶液加到混合物中調整pH至3〜4。將生成的混合物濃縮， 得到9v (350毫克)為tris-HCl鹽。 依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 者熟知之純化方法替代，製備化合物: 化合物 化合物名稱及數據 2-嘴咬-2-基-8-({3-[4-(1，3-°塞嗅基叛基)旅 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，2,3,4_四&異喹 琳 MS m/z (M+H+) 490.1
9aa N.3-胺基-2-苯甲醯基胺基-苯甲酸甲酯，9y:於5〇〇毫克 (3.0毫莫耳）的2,3-二胺基苯甲酸曱酯9抑和73〇毫克(6.0毫 莫耳）的苯甲酸9x8毫升的CH^Cl2溶液中加入62〇毫克(3.0 毫莫耳）的二環己基碳二亞胺(DCC)及4亳克(〇 〇33毫莫耳） 的DMAP。將反應攪拌至隔夜並將固體濾出。以快速管柱層 析純化固體(矽膠，10-30%EtOAc於庚烷中之梯度)得到220 晕克(27%)的3-胺基-2-本曱酿基胺基-苯甲酸甲S曰，9y. ms m/z (M+H+) 271.2 265 201105665 苯基-1H_苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯，9z.將810毫克 (.〇毫莫耳）的3-胺基-2-笨曱醯基胺基_苯曱酸甲酉旨9y之15 毫升乙酸溶液以125°C加熱1.5 h。將反應冷卻並倒入冰/水 ^。以NaHC〇3使水層變成鹼性並以CH2Cl2萃取。將有機 >谷液以NajO4乾燥及蒸發，得到54〇毫克(71%)的2苯基 -1H-笨并[d]咪唑_7_羧酸曱酯，9z。ms m/z (M+H+) 253.2 P.苯基-1H-苯并[d]咪唑_7-羧酸，9aa.將540毫克(2.1毫 莫耳）的2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸曱酯9z及3毫升(9 毫莫耳）的3NNaOH水溶液之混合物於8毫升的THF中回流 至隔夜。冷卻後，將混合物倒入冰水中並以濃HC1酸化。將 生成的固體過濾及乾燥，得到440毫克(86%)的笨基-1H-苯 并[d]咪唑-7-羧酸，9aa。MS m/z (M+H+) 238.9. 依照上述實例9i之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 266 201105665 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物： 化合物 化合物名稱及數據 608 2-(2-氣苯基)-4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]。丫 丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 500.3 609 2-(3-敗苯基)-4-({3-[4-(苯基毅基)旅'1井-1-基]°丫 丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 484.3 602 2-(4-氣苯基)-4-( {3-[4-(苯基幾_基)11底σ井-1 -基]°丫 丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 484.3 607 2-(4-氣苯基)-4-({3-[4-(苯基叛基)α辰π井-1-基]α丫 丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 500.3 601 2-苯基-4-({3-[4-(苯基幾基)^3底σ井-l-基]α丫丁α定-l- 基}羰基)-lH-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 466.3 1389 2-(3-氣苯基)-7-({3-[4-(l,3-噻唑-4-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 507.2 1399 2-呋喃-2-基-7-({3-[4-(l,3-噻唑-4-基羰基)哌 σ井-l-基]0丫丁咬-1-基}綠基)-1Η-苯并味°坐 MS w/z(M+H+) 463.2 267 201105665 1390 2-苯基-7-({3-[4-(l,3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 473.2 1387 2-n比啶_4_基-7-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 474.3 1252 2-呋喃-2-基-7-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 463.3 1255 2-苯基-7-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 463.3 1388 2-(2-氟苯基)-4-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 491.2 1391 2-(3-氟苯基)_4-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 491.2 1393 2-(4-氟苯基)-4-({3-[4-(l,3-噻唑-4-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 491.2 1394 2-(2-氯苯基)-4-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 °井-1•基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 507.2 268 201105665 1290 2-(4-氯苯基)-4-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-1_基}羰基HH-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 507.2 980 2-苯曱基-4-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-卜 基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 487 989 2-(2-氟苯曱基)-7-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]。丫丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 505.2 990 2-(3-氟苯曱基)-7-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 505.2 991 2-(4-氣苯曱基)-7-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 呼-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 521.2 1461 2-(D比咬-4-基曱基)-7-({3-[4-(l，3-嗟唾-2-基幾基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 488.2 實例9j 269 201105665
9ee gff Q-2-(4-氟-苯甲醯基胺基)_3_經基-苯甲酸甲酯，9dd 將 1.0克(4.9毫莫耳）的2_胺基_3_羥基苯曱酸曱酯9bb、1.〇3克 (7.4毫莫耳）的4-氟苯曱酸9cc、l〇毫升DMF及2.9毫升(2〇 6 毫莫耳)之TEA溶液置入燒瓶中並攪拌10 min。加入HATH (7.4毫莫耳，2.8克)並將反應攪拌至隔夜。將反應混合物甸入 水中並以EtOAc(2x)萃取。將有機液以水和鹽水清洗，及蒸 發溶劑得到粗產物2-(4-氟-苯甲醯基胺基)_3-羥基·苯甲酸甲 酿，9dd，其使用時無純化。ms m/z (M+H+) 290.1. R. 2-(4·氟苯基)苯并[d】噚唑_4_羧酸甲酯，9ee.將2-(4-氟_ 苯曱醯基胺基>3-羥基-苯曱酸曱酯9dd (7.4毫莫耳，1.2克粗 物質）及1.3克(7.5毫莫耳）的對甲苯績酸於1〇毫升的二曱苯 中回流至隔夜。冷卻後加入飽和的NaHC03並將生成的混合 物以EtOAc萃取。蒸發有機溶劑，得到M克(55%)的2-(4-氟苯基）苯并⑷啐唑_4·羧酸曱酯，9ee。MS所/z (M+H+) 272.0. S. 2_(4·氟苯基)苯并[d]噚唑-4-羧酸，9ff.將1.1克(4.0毫 莫耳)2-(4-氟苯基)笨并[d]nf唑_4_羧酸曱酯9ee及3.7毫升的 3NNaOH水溶液於1〇毫升THF中之混合物回流至隔夜。冷 卻後，將反應混合物倒入水中並以濃HC1酸化。將生成的固 270 201105665 體過濾及乾燥，得到830毫克(79%)的2-(4-氟苯基)-苯并[d]畤 唑-4-羧酸，9ff。MS m/z 〇1+Η+) 258.1. 依照上述實例9j之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物： 化合物 化合物名稱及數據 1154 2-苯基-7-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1—基] 吖丁啶小基}羰基)-1，3-苯并哼唑 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.32 (m, 2Η) ； 7.95 (m, 2H) ； 7.85 (m, 1H) ； 7.71-7.49 (m, 5H)； 4.85-4.44 (bm, 3H) ； 4.15-3.91 (bm, 3H) ； 3.23 (bm，3H) MS m/z (M+H+) 474.2 1254 2-(3-氟苯基)-7-({3-[4-(l，3-噻唾-4-基羰基)旅 畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)-l，3-苯并啐唑 271 201105665 MS m/z (M+H+) 492.1 1282 2-(4-氟苯基)-7_({3-[4-(l,3-噻唑-4-基羰基)哌 σ井-1-基]σ丫丁咬-1-基}幾基)-l，3-苯弁^亏。坐 MS m/z (M+H+) 492.1 1238 2-(3-氣苯基)-7-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，3-苯并畤唑 MS m/z (M+H+) 507.9 1380 2-(4-氯苯基)-7-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 。井-1 -基]σ丫丁α定-1 -基}•幾基)-1，3 -苯并σ亏π坐 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.05 (bs, 1Η) ； 8.3 (d, 2H) ； 8.2 (m, 1H) ； 7.95 (d, 1H) ； 7.66 (t, 3H)； 7.44 (t，1H) ; 4.69-4.52 (m，1H) ; 4.44 (m，2H); 4.10 (bm, 2H) ； 3.20 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 507.9 1190 2-苯基-4-({3-[4-(1，3-°塞0坐-2-基魏基)略°井-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-l，3-苯并啐唑 MS m/z (M+H+) 474 1193 2-(2-氟苯基)-4-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基)哌 π井-1 -基]α丫丁 β定-1 -基}鑛基)-1，3 -苯并σ亏π坐 MS m/z (M+H+) 492.2 1257 2-(4-氟苯基)-4-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基)哌 0井-1 -基]α丫丁咬-1 -基}幾_基)-1,3-苯并。亏。坐 MS m/z (M+H+) 492.2 1173 2-(2-氯苯基)-4-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 272 201105665 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，3_苯并呤唑 MS m/z (M+H+) 508.2 1191 2-(3-氯苯基)-4_({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-卜基}羰基)-1,3-苯并哼唑 MS m/z (M+H+) 508.2 1220 2-(4-氯苯基)-4-({3-[4-(1，3-^β坐-2-基幾基)旅 π井-l-基]α丫丁α定-l-基}裁基)-1，3-苯并π等β坐 MS m/z (M+H+) 508.9 1237 2-苯基-7-({3-[4-(l，3-^°^-4_*^*)n；^t^_i4i °丫丁咬-l-基}裁基)-1，3-苯弁《»号《坐 MS m/z (M+H+) 474.2 1251 2-0 比σ定-3-基-4-({3-[4-(1，3-°塞唾-2-基幾基)〇底 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，3-苯并畤唑 MSm/z(M+H+) 475.1 實例ίο
273 201105665 Α·6_三氟曱基-苯并【b】噻吩-2-羰基氣，10b.於化合物 10a (0.13克，0·53毫莫耳)之CH2C12(5毫升）溶液中於室溫加入 (COC1)2(0.051毫升，0.58毫莫耳），接著加入2滴DMF。將反應 混合物於室溫攪拌18 h。然後將反應混合物濃縮，得到化合 物10b ’將其用於下個反應無進一步純化。 B.1-(1，3H2·基羰基)-4-(1_{[6-(三氟曱基)-1-苯并噻 吩-2-基】羰基}吖丁啶_3_基)哌畊·於化合物5e (6〇毫克，〇 24 毫莫耳)及Et3N(〇.〇8毫升，0.58毫莫耳)2CH2Cl2 (3毫升)溶液 中於〇°C加入化合物10b(0.53毫莫耳)之cha (1毫升)溶 液。於4.5 h内將反應緩慢地升至室溫以稀釋，以叫 NaHC03清洗。將有機層以Na2S〇4乾燥並n以快速管板 層析純化泠膠，得到化合物奶。 (400 MHz, CD3〇D): δ 8 15 (s m、m 1Η)ί 7-94 (d, J = 8.6 Hz, im 7.89 (d, J = 3 Hz, 1H) 7 74 Ts ’ ，叫 ’ 7.74 (s，1H)，7.62 (d，J = 8.6 Hz，1H)， 7.56 (d, J - 3 Hz, 1H) 4 60 Tm Λ mw w λ . U (m，2H)，4.45 (m，2H)，4.30 (m， ，·（m，lH)，3.95-3.89 (m，2H)，3 35 (m 1H) 2 55 (b 4H).MS m/z (M+H+)481. .35 (m，1H)，2.55 (bs， 本項之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 274 201105665 化合物 化合物名稱及數據 324 氣_6-(二氟曱基)-1苯弁嗟吩-2-基]数 基}吖丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1Η), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z(M+H+) 515 325 1-(苯基幾基)-4-(1-{[6-(三氟曱基)-1-苯并0塞吩 -2-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 lB. NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.77 (bs, 1H), 3.51 (bs, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.60-2.30 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 474 686 3-甲基-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-6-(三氟曱基)噻吩并[2,3-b] °比咬 MS m/z (M+H+) 496 275 201105665 化合物 化合物名稱及數據 749 3-曱基-2-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-6-(三氟曱基)噻吩并[2,3-b] 0比0定 MS m/z (M+H+) 496 801 1-(1-{[3-氯-6-(三氟曱基)-1-苯并嘆吩-2-基]幾 基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)-2-(三氟 曱基)σ辰σ井 MS m/z (M+H+) 583.0 833 4-(1-{[3-氣-6-(二氟曱基)-1-苯并π塞吩_2_基]数 基}吖丁啶-3-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)_2-(三氟 曱基)旅α井 MS m/z (M+H+) 583.0 778 l-(l-{[3-氯-6-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰 基}吖丁啶·3·基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)-2-(三氟 曱基)哌畊 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.13 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.41 (d, J = 47.2 Hz, 1 H), 2.8-3.3 (m, 2.5 H)，3.69 (d，J = 13.7 Hz, 0.5 H)，3.98-4.42 (m， 4 H), 4.51 (t, J = 13.4 Hz, 0.5 H), 5.27-5.54 (m, 1 H), 6.93 (br. s., 0.5 H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.88 (br. s.，1 H)，7.97 (t，J = 6.8 Hz，1 H)，8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 583.0 276 201105665 實例10a
2) MeOH l)S0Ch 氯苯
LiOH LiOH THF, H2〇 THF, H20
C.3-氣-5-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，1〇d 及3-氯-6-三氟甲基-7-氟-苯并【b]噻吩-2-羧酸甲醋，1〇e•將 3-氟-4-(三氟甲基)-肉桂酸i〇c(i.5克，6 4毫莫耳）、s〇ci2(2 % 毫升，32毫莫耳）、DMF(0.05毫升，0.64毫莫耳)及。比啶(〇 〇5 宅升，0.64宅莫耳)於氯苯(5毫升）之混合物加熱回流％ h。 將反應混^物冷卻至室溫及濃縮。將生成_餘物溶於
MeOH(50毫升)並於室溫攪拌16 h。將溶液濃縮，以 稀釋及以邮清洗。將有機溶液以Na2S04乾燥並濃縮。以 庚烧再結㉟，接$進行快料㈣析(謂，2%EtQAc/庚烷) 得到10d(580毫克)和1〇e(38〇毫克）。 氣甲基-苯并[b】噻吩-2-羧酸，l〇f. D.3-氯-5-氟-6· =_^6-三氟？基-苯并[b]嗟吩_2-窥酸曱酉旨10d(180毫克 和二Ο耳T U〇H(55毫克，2.3毫莫耳〉於而（5毫升} 敕J €升）中授掉4h。將1NHC1水溶液加到混合物
中凋整pH至3〜4。腚止丄、l A 士加、… 肘生成的混合物以EtOAc (2x)萃取。將 有機》谷液以aq Νί^ΓΊ、主a lnf, . 1 h冼，以Na2S04乾燥並濃縮，得到 lUi( 150 毫克）。 277 201105665 E.3-氯-6-三氟甲基-7-氟-苯并[b】噻吩-2-羧酸，10g.化 合物10g係由10e依照上列步驟D描述之製程所製備。 依照上述實例10之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 666 1-(1-{[3-氯-5-氟-6-(三氟曱基)小苯并噻吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌 畊 MS m/z (M+H+) 533 900 1-(1_{[3_氯_5-氟1-6-(二氣曱基)-1-苯并'1塞吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌 畊 MS m/z (M+H+) 533 670 l-(l-{[3-氯-7-氟-6-(三氟曱基)小苯并噻吩-2-基]幾基} °丫 丁σ定-3-基)-4-(1，3-π塞°坐-4-基魏基)旅 口井 MS m/z (M+H+) 533 650 l-(l-{[3-氯-7-氟-6-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2- 基]幾基}°丫丁。定_3-基)-4-(1，3-°塞°坐-2-基数基)派 畊 MS m/z (M+H+) 533 實例l〇b 278 201105665
F. 3-氯-5-三氟甲基_6-敗-苯并[b】嗟吩-2-叛酸，10h及3-氯-6·•氟-7-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，l〇i.化合物l〇h和 l〇i係根據實例l〇a’使用4-氟-3-(三氟甲基)_肉桂酸取代10c 所製備，並得到〜2:1之混合物。 G. 3-氯-5-三氟甲基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基氯，l〇j及 3-氯-6-氟-7-三氟曱基-苯并[b]噻吩-2-羰氯，l〇k·化合物l〇j 和l〇k係根據實例10a ’由10h和l〇i所製備，並得到〜2:1 之混合物。 Η·1-(ΐ-{【3-氯-6-IL-5-(三氟曱基)小苯并嗟吩：基]羰基} σ丫丁唆-3-基)-4-(1，3_逢吐-2-基幾基)旅味，化合物901，及 1·(1-{[3-氯-6-氟-7-(三氟甲基)-1-笨并嗟吩_2_基]幾基}〇丫丁 咬-3-基)-4-(1,3-嘆唑-2-基羰基)娘吨，化合物902.化合物 901和902係根據實例10 ’由5e bis HC1鹽(0.31毫莫耳，150 毫克）、10j和l〇k之混合物(0.24毫莫耳，76毫克)及Et3N (1.44 mol，0.2毫升)於7毫升的CHfl2中所製備。進行後續處理 及以快速管柱層析純化(矽膠，2% MeOH/CH2Cl2)得到50毫 克(39%)的化合物901，接著得到18毫克（14%)的化合物 。化合物 9〇1 : MS m/z (M+H+) 533.化合物 902 : MS m/z (M+H+) 533. 279 201105665 實例11
依照上述實例10b之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合‘、、、 物： σ 化合物 化合物名稱及數據~- 659 Η1-{[3 -氣-6-氟-5-(三^ 基]越基}。丫 了咬-3-基)|(1，3_射_4基幾 MS m/z (M+H+) 533 697 l-(l-{[3-氯-6-敗-7-(三氟曱基)小笨 基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑_4_基羰基） 口底0井 MS m/z (M+H+) 533 —--- Α.1-{4-[1-(6-溴-3-氣-苯并[b]噻吩_2_羰基)-吖丁啶 基]-哌畊-1-基}-2,2,2-三氟-乙酮，lib.於化合物lg(〇.19克， 0.61毫莫耳)和Et3N (0.51毫升，3.67毫莫耳)之CH2Cb (4毫升) 280 201105665 溶液中於o°c加入化合物n a(以類似實例丨〇之化合物丨〇b之 方法所製備)(0.69毫莫耳)之CH2Cl2(2毫升)溶液；3於—内將 反應混合物緩慢地升至t溫。將反應混合物如HA稀釋及 = aq.細〇)3清洗。將有機層以邮〇4乾燥並濃縮。以快速 &柱層析純化(矽膠，3% MeOH/CHfy得到化合物nb (〇 3 克）。 B. (6-溴-3-氣-苯并[b】噻吩_2_基)_(3_哌畊基吖丁啶小 基）甲酮，11c.將化合物ilb(〇 3克，ο %亳莫耳辦执叩毫 升)和Me〇H(9毫升）中之溶液於室溫㈣3天。然後濃縮得到 化合物11c，將其用於下個反應無進一步純化。 C. 1-U-K6-溴-3-氣苯并噻吩_2-基)羰基】吖丁啶_3_ 基} 4 (1,3-嗟唾_2_基幾基)娘味，化合物·於化合物 (〇.2毫莫耳化合物5c (31毫克，0.24毫莫耳)及Et3_ 〇8 毫升’ 0.58耄莫耳)之毫升）溶液中於室溫加入 HATU(91毫克，0.24毫莫耳）。將反應混合物以***稀釋，以 q f 〇3及aq. NaC卜凊洗，以NajO4乾燥，過濾並漢縮。 以快速官柱層析純化(矽膠，3¼ MeOH/CHKl2)得到化合物 326 (57 宅克）。NMR (4〇〇 MHz，CD3〇d): § 7 % (UR) 頂（d，J = 3 Ηζ，1Η)，7.75 (d，卜 8.6 Ηζ，1Η), 7·61 (d，J = 8.6
Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.44 (bs, 1H), 4.30 (bs，2H)，4.21(bs, 1H)，4.13 (bs，lH)，3.89 (bs，1H)，3.84 (bs, 1H), 3.31 (m? 1H)> 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+>> 525/527/529. ； 依照上述實例11之製程及以適當的試劑、起始物和熟 281 201105665 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 327 1-(1，3-噻唑-2_基羰基)-4-(1-{[4-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 lU NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.56 (bs, 4H). MS m/z (M+H+) 481 328 1-（1，3-噻唑-2-基羰基)-4-(l-{[7-(三氟曱基)-1- 苯并σ塞吩-2-基]幾基} σ丫丁免-3-基)痕0井 MS m/z (M+H+) 481 329 1-(苯基羰基)-4-(M[7-(三氟曱基)-1-苯并噻 吩-2-基]幾基}σ丫丁咬-3-基井 ]H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t，J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (m，5H)，4.60 (m， 1H), 4.43 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (bs, 1H), 3.76 (bs, 1H), 3.51 (bs, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.60-2.30 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 474 282 201105665 化合物 化合物名稱及數據 330 1-(苯基羰基)-4-(1-{[4-(三氟曱基)-1-苯并噻 吩-2-基]羰基}吖丁啶-3 -基)哌畊 lB. NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (s, IS), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (m, 5H), 4.59 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.51 (bs, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.60-2.30 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 474 331 l-{l-[(6-漠-3-氣-1-苯并e塞吩-2-基)幾基]α丫丁 ^定-3-基}-4-(苯基拔基)旅〇井 MS m/z (M+H+) 518/520/522 332 1-(1,3-°塞唾-4-基幾基)-4-(1-{[7-(三敗曱基)-1_ 苯并噻吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.82 (bs, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 481 283 201105665 化合物 化合物名稱及數據 333 1 - {1 - [(6->臭-3-氣-1-苯并σ塞吩-2-基）幾基]σ丫丁 唆-3-基}^-4-(1,3-°塞β坐-4-基拔基)α底〇井 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1Η), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4,21 (bs, 1H), 4.12 (bs, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.81 (bs, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.50- 2.30 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 525/527/529 334 1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4-(1-{[4-(三氟曱基)-1-苯弁σ塞吩-2-基]幾基} σ丫丁n定-3-基)。底σ井 NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.10-3.80 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 481 284 201105665 化合物 化合物名稱及數據 335 1-(1-{[3-氣-6-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基] 羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌 畊 ]H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (d, J = 2Hz, 1H), 8.13 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J =1.2 Hz, 8.6 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.33 (m，1J)，2.55 - 2.40 (m， 4H). MS m/z (M+H+) 515 336 氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基] 獄基} α丫丁咬-3-基)-4-(苯基毅基)旅σ井 MS m/z (M+H+) 508 337 1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-(1-{[6-(三氟甲基)-卜 苯弁嗟吩-2 -基]幾_基} α丫丁。定-3 -基)旅。井 MS m/z (M+H+) 481 504 l-(l-{[3-曱基-5-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]搂基}°丫 丁°定-3-基)-4-(苯基数基)派喷 MS m/z (M+H+) 488 543 1-{1-[(3 -氯-6-氣-1-苯并π塞吩-2-基)幾基]α丫丁 Β定-3-基}-4-(苯基幾基)派11 井 MS m/z (M+H+) 458 285 201105665 化合物 化合物名稱及數據 516 1-{1-[(6-氟-3-甲基-1-苯并η塞吩_2_基)魏基]〇丫 丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 438 908 1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-(1-{[5-(三氟曱基)-1-苯弁β塞吩-2-基]叛基} α丫丁咬-3-基)派σ井 MS m/z (M+H+) 481 897 1-(1-{[3-曱基-5-(三氟(曱基)-1-苯并η塞吩_2_ 基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基） D底畊 MS m/z (M+H+) 495 898 l-(l-{[3-曱基-5-(三氟曱基)-1-苯并β塞吩_2-基]幾基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基） 旅0井 MS m/z (M+H+) 495 929 1-{1-[(3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]。丫丁 咬-3-基}·_4-(1，3-β塞β坐-4-基幾基)旅〇井 MS m/z (M+H+) 465 930 1-{1-[(3-氣-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]吖丁 β定-3-基}-4-(1，3-°塞°坐-2-基艘基)旅。井 MS m/z (M+H+) 465 810 1-{1-[(3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]吖丁 咬-3-基}-4-(°比咬-2-基数基)娘〇井 MS m/z (M+H+) 459 286 201105665
化合物 化合物名稱及數據 742 1-{1-[(6-氟-3 -甲基-1-苯弁嗟吩-2-基)幾基]σ丫 MS m/z (M+H+) 445 684 l-{l-[(6-氟-3-甲基-1-苯并嘆吩-2-基)幾基]σ丫 丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑_2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 445 實例12 -S^bH 乂/o
Pd(dppf)CI2CH2Cl2, T K2C03, EtOH, H20 〇 微波
Cpd313 c 1-{1-[(5-苯基萘-2-基)羰基】吖丁啶-34)-44,3-噻吐_2_ ，基幾基)哌畊，化合物338.將化合物313 (48毫克，0.1毫莫 耳）、化合物12a (24毫克，0.2毫莫耳）、k2C03(27毫克，0.2毫 莫耳)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (4毫克，0.005毫莫耳)於EtOH(l 毫升)和H2〇(0_2毫升）中之混合物於丨3yc微波反應器中加熱 30min。將反應混合物冷卻至室溫，#CH2cl2稀釋及&Η2〇 清洗。將有機層以NaJO4乾燥並濃縮。以快速管柱層析純化 (石夕膠，3% MeOH/CH2Ci2)得到化合物338 (28毫克）。】HNMR (400 MHz, CD30D): δ 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.66-7.43 (m, 9H), 4.52 (bs, 1H), 4.50-4.20 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 3.88 (bs, 1H), 3.83 (bs, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 483. 287 201105665 依照上述實例12之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 339 1-(苯基叛基)-4-{1-[(6-苯基条-2-基)幾基]α丫丁 啶-3-基}哌畊 MS m/z (M+H+) 476 340 7-苯基-3-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -1-基}·幾基)喧琳 MS m/z (M+H+) 477 341 Η苯基羰基)-4-[1-({6-[4-(三氟曱基)苯基]-1-苯弁σ塞吩-2-基}獄基)。丫 丁11 定-3-基]旅0井 MS m/z (M+H+) 550 342 苯基_1-苯并α塞吩基）獄基]α丫丁 °定 -3-基}-4-(苯基裁基)α底σ井 ]H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (s, 1Η), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.49-7.36 (m, 8H), 4.58 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.76 (bs, 1H), 3.49 (bs, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.60-2.25 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 482 實例13 201105665
1-{1-[(3-氯-6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-嗟唾-2-基幾基)娘啡，化合物343.標題化合物係 以類似實例12之化合物338的方法，使用1當量的化合物12a 及以化合物326取代化合物313所製備。將反應於120°C微波 反應器中加熱2〇111111。1^^1^11(40〇]\4112，〇0300):5 8.01((1， J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.84 (bs, 1H)，3.32 (m, 1H), 2.50 (m，4H). Ms m/z (m+H+) 523. 依照上述實例13之製私及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 一 -_ ___ 化合物化合物名稱及數據 ~~----- 344 氣·6_苯基小笨并噻吩-2-基)幾基]。丫 丁啶_3-基}_4-(苯基羰基)哌畊
289 201105665
實例14
化合物 化合物名稱及數據 345 1_ {1_ [(3-氯-6-苯基-1-苯弁°塞吩-2-基)幾_基]α丫 丁σ定-3-基}·_4-(1，3-σ塞β坐-4-基域基)α辰σ井 MS m/z (M+H+) 523 591 1-(苯基羰基)-4-(l-{[3-苯基-6-(三氟甲基)-1-笨 弁°塞吩-2-基]幾基}σ丫丁α定-3-基)°底B井 MS m/z (M+H+) 550 515 1-(1-{[3_孩丙基-6-(二氣曱基)-1-苯并σ塞吩-2_ 基]幾·基]。丫 丁咬-3-基)-4-(苯基幾基)α辰σ井 MS m/z (M+H+) 514 511 l-(l-{[3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-(三氟曱基)-1-苯并π塞吩-2-基]幾基}α丫丁 ^定-3-基)-4-(苯基幾 基)α底畊 MS m/z (M+H+) 528 1-(苯基羰基)-4-{l-[(5-苯基噻吩-2-基)羰基】吖丁啶-3-基} 哌畊，化合物346 ·將化合物322(40毫克）、化合物12a (16 毫克）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (8 毫克)及 Na2C03(19 毫克)於二 啐烷(0.8毫升)/水(0.2毫升）中之混合物，置於加蓋的小瓶中 並於80°C加熱4h。然後將反應混合物以EtOAc和水稀釋。 290 201105665 將有機層於減壓下濃縮並以快速管柱層析純化(石夕膠 5〇/〇Me〇H/Et〇Ac)得到化合物 346(17 毫克）。⑽ 432.6. 依照上述實例14之製程及以適當的試劑、起始物和熟 物項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 化合物名稱及數據 ~~ ~~~ 347 1-(苯基羰基H-[l-({5-[4-(三氟甲基)苯基]噻 吩-2-基}羰基)吖丁啶基]哌4 MS m/z (M+H+) 500.0 924 1-乙醯基-6-苯基-2-({3-[4_(ι，3-β塞唑-2-基羰基） °底口井-1-基]吖丁 °定-1-基}幾基)_1，2,3,4-四氫啥 琳 MS m/z (M+H+) 530.0 917 -----__ 1-乙醯基-2-({3-[4-(l，3-n塞β坐_2-基幾基)'l底n井小 基]°丫丁啶-l-基m基)-643-(三氟曱基)苯 基]-1，2,3,4-四氫啥琳 MS m/z (M+H+) 598.0 919 1-乙醯基-2-({3-[4-(1，3-嗔吐_2-基幾_基)〇底'1井小 基]。丫丁啶-1-基}羰基)-6-[4-(三氟甲基)苯 基]_1，2,3,4_四氫喹啉 MS m/z (M+H+) 598.0 ~— 1 ---- —______ 291 201105665 化合物 化合物名稱及數據 920 1-乙醯基-6-(5-氯噻吩-2-基)-2-({3-[4-(i,3-噻唑 -2-基獄基)旅0井-1 -基]α丫丁σ定-1-基}数 基）-1，2,3,4-四氫喹啉 MS m/z (M+H+) 570.1 1157 1-(Μ[4-(4-氟苯基)噻吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 457.0 1160 l-(l-{[4-(3-氟苯基)噻吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-( 1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 457.0 1321 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)_4-[1-({4-[3-(三氟曱基） 苯基]噻吩-2-基}羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 507.0 605 1_ {1 - [(5 -苯基-1-苯并α夫喃-2-基)幾基]°丫丁β定 -3-基}-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 466 600 7-(3-氟苯基)-5-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 483 1342 1_ {1 - [(5-苯基_ 1_苯弁咬喃-2-基)_炭基]α丫丁。定 -3-基} -4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 473 292 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1343 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-[1-({5-[3-(三氟甲基） 苯基]-1-苯弁咬11南-2-基}幾基)α丫丁σ定-3-基]痕 啡 MS m/z (M+H+) 541 1059 l-(l-{[4-(3-氟苯基)-5-甲基噻吩-2-基]羰基}吖 MS m/z (M+H+) 471 1351 l-[l-({5 -甲基-4-[3-(三敦曱.基)苯基]〇塞吩-2-基} 羰基)吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 521 1066 7-(3-鼠苯基)-1-曱基-5-({3-[4-(1，3-°塞11坐-2-基幾 基)哌畊-1-基]吖丁啶-ι-基}羰基)-m-吲哚 MS m/z (M+H+) 504 1101 7-(4-氟苯基)-1-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-m-吲哚 MS m/z (M+H+) 504 1060 1-甲基-5-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-7-[3-(三氟曱基）苯 基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 554 1352 曱基-5-[4-(三氟甲基）苯基]噻吩-2-基} 羰基)吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 521 293 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1353 1-(1-{[5-(4-氟苯基)-4-曱基噻吩-2-基]羰基}吖 丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 1065 1-(1-{[5-(3-氟苯基)-4-曱基噻吩-2-基]羰基}吖 丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 471 1354 l-[l-({4-曱基-5-[3-(三氟曱基）苯基]噻吩-2-基} 罗炭基)ϋ丫丁 u定-3-基]-4_(1，3-嗔°坐-2-基綠基)旅σ井 MS m/z (M+H+) 521 1183 7-(3-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唾-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-m-吲哚 MS m/z (M+H+) 490 1096 l-(l-{[4-(4-氟苯基)-5-曱基噻吩-2-基]羰基}吖 丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 471 實例14a 依照上述實例14之製程，以實例5之化合物682取代 化合物322及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知 之純化方法替代，製備下列本發明化合物：_ 化合物化合物名稱及數據 294 201105665 1075 5-(4-氟苯基)-3-曱基-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 lR NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.93 (ar, 1Η)； 7.82 (ar, 1H) ； 7.76 (ar, 1H) ； 7.64 (m, 2H) ； 7.46 (m, 2H) ； 7.15 (m, 2H) ； 4.47-4.0 (bm, 6H) ； 3.82 (b, 2H) ； 2.5 (s, 3H) MS m/z (M+H+) 504.1 1149 5-(2-氟吡啶-3-基)-3-曱基-2-({3-[4-(l，3-噻唑 -2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)_ih-吲哚 lR NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.09-7.97 9m, 2H) ； 7.88 (ar, 1H) ； 7.82-7.72 (m, 2H) ； 7.42 (ar, 2H) ； 7.31 (m, 1H) ； 7.62 (bm, 1H) ； 4.48 (bm, 1H) ； 4.35 (bm, 2H) ； 3.96 (bm, 2H) ； 3.14 (m, 4H) ； 2.44 (s, 3H) MS m/z (M+H+) 505.2 1175 5-(5-曱氧基吼啶-3-基)-3_甲基-2-({3-[4-(l,3-噻 唾-2-基獄基)n底β井-1-基]。丫丁 α定_丨_基}幾 基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 517.2 1205 3-曱基-5-(1-曱基-1H-吡唑-5-基)-2-({3·[4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶_1_基}羰 基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 490.2 295 201105665 實例14b 依照上述實例14之製程，以實例5之化合物792取代 化合物322及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知 之純化方法替代，製備下列本發明化合物： 化合物 化合物名稱及數據 1204 6_(4-敦苯基)-2-({3-[4-(1，3-°塞。坐-2-基幾_基)派 π井-1-基]σ丫丁 °定-1-基}幾基)-1Η-σ弓丨嗓 MS m/z (M+H+) 491.1 1241 6-(1-曱基-1H-吡唑-5-基)-2-({3-[4-(l，3-噻唑 -2-基幾基)派σ井-1 -基]°丫 丁 °定-1 -基)幾基)-1 H_ 吲哚 MS m/z (M+H+) 477.3 1244 6-(2-氟吡啶-3-基)-2-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰 基)°底0井-1-基]0丫丁咬-1-基}幾基)-115-11弓丨'5朵 MS m/z (M+H+) 491.2 1211 6-(3,5-二曱基丨5口号唑-4-基)-2-({3-[4-(1,3-噻唑 -2-基據基)。辰0井-1-基]11丫丁11定-1-基}幾_基)-111- 吲哚 MS m/z (M+H+) 491.1 1196 6-(5-曱氧基吡啶-3-基)-2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲 哚 MS m/z (M+H+) 503.1 實例14c 296 201105665 依照上述實例14之製程，以實例5之化合物864取代 化合物322及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知 化合物 _1匕合物名稱及數據 1213 5-(4-氟苯基)-2-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)呋喃并[2,3_b]吡啶 MS m/z (M+H+) 492.1 1209 5-苯基-2-({3-[4-(l，3-。塞唑基羰基)派0井]_ 基]吖丁啶-l-基}羰基)呋喃并[2,3_b]吡啶 MS m/z (M+H+) 474.1 依照上述實例9之製程，以實例5之化合物3is 合物322及以適當的賴、起始物和熟習本項技術者孰 純化方法替代，製備下列本發明. ‘、’、
化合物名稱及數^^- η丫丁咬-l-基}羰基)-1Η-笨并咪唾 MS ^/z(M+H+) 415.2 5-(2_氟終 基)°底朴基]σ丫丁唆七基飧基HH-笨并α米唾 MS m/z (Μ+Η+) 492.1 297 201105665 1303 — 2-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]-1H-苯并 。米唾 MS m/z (M+H+) 494.97 1294 5-(4-氣苯基 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑； MS m/z (M+H+) 491.1 實例15
1-(苯基羰基)-4-(1-{[5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]羰基}吖 丁啶-3-基)哌畊，化合物348.於化合物322(100毫克）、化合 物 15a (0.46 毫莫耳，0.05 毫升）、CuI(4.4 毫克)及 Pd(PPh3)2Cl2 (16毫克)之THF(1毫升)溶液中加入TEA (0.25毫升)並將混 合物於40°C加熱1 h。將反應以EtOAc和水稀釋。將有機層 濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，5 % MeOH/EtOAc)得到化 合物 348(75 毫克）。MS m/z (M+H+) 456.6. 實例16 298 201105665
H2, Pd/C
Cpd 349 1-(苯基羰基)-4-(l-{【5-(2-苯基乙基)噻吩-2-基】羰基}吖 丁啶-3-基)哌畊，化合物349.於化合物348 (30毫克)之 EtOH (20毫升)溶液中加入10% Pd/C(10毫克)並將混合物氫 化(45 psi H2)1.5 h。將反應混合物過濾並將濾液於減壓下濃 縮’得到化合物 349 (30 毫克）。MS m/z (M+H+) 460.6. 實例17 ^^vCO人乂 = Cpd 319 °
Α·6-({3-[4-(苯基羰基)旅畊-1-基】吖丁啶-1-基}羰 基)_1，2,3,4-四氫異喹啉，17a.於化合物319 (500毫克)之 CH2Cl2 (6亳升)溶液中於室溫加入TFA(4毫升）。將反應攪
摔1,5 11並於減壓下濃縮。將殘餘物以CH2C12稀釋及以2N /谷液使其變成鹼性。將有機層以水和鹽水清洗，無水 K2C〇3Il燥’過濾並濃縮，得到化合物17a，其使用時無進 一步純化。 299 201105665 Β:2·(環己基叛基)-6.…苯基叛基)料]基]〇丫丁啶 -1-基m基)·1，2,3,4-四氫異噎嘛，化合物35〇豸化合物173 (31毫克，0.03毫升）、HATU⑽毫克)及TEA(〇 u毫升)於 D C Μ (1毫升）中之混合物於室溫授拌5 h。將反應以d c μ和 水稀釋。將有機層濃縮並以快速錄層析純化(鄉，8%
MeOH/EtOAc)得到化合物35〇(65毫克）。加概仰叫』 7.47 7.39 ^ .25(m，2H)，4.1G(m，2H)，3 92,^
=，.9(m，1H)，2.93(^.2 H)，2 86 (m，Q8H)M 習本.二述【===試一劑、起始 化合物 351 . -------- 化合物名稱及數據_::~~~ 2:α3_-基丁酿基…{3仏(苯基幾基)哌 + 1-基]竹°定+基}縣)]，2,3,4-四氫異噎 琳 、 MS m/z (Μ+Η+)^50λ7 352 朴基]°丫 丁咬-1仙炭基)切，—氫異唾 琳 ----— MS m/z (M+H+) 509 6 '~：-—-- 300 201105665 化合物 化合物名稱及數據 353 2-[(4,4-二氟環己基)羰基]-6-({3-[4-(苯基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，2,3,4-四氫異 啥琳 MS m/z (M+H+) 463.6 354 6_({3-[4-(苯基幾基)旅σ井-1-基]α丫丁π定-1-基}幾_ 基)_2-{[4-(三氟曱基)環己基]羰基}-1，2,3,4-四 氫異喹琳 MS m/z(M+U+) 583.7 546 乙酿基°辰°定-4-基）苯基]祿基}σ丫丁 咬-3-基)-4-(苯基凝基)旅σ井 MS m/z (M+H+) 475.2 1486 l-[l-({2-[(3S)-l-乙醯基吼咯啶-3-基]苯基}羰 基)α丫丁咬-]-基]-4-(苯基魏基)派σ井 MS m/z (M+H+) 461.2 1437 2-(苯基羰基)-8-({3-[4-(l,3-噻唾-2-基羰基)哌 口井-1-基]α丫丁咬-1-基}幾基)-1,2,3,4-四氮異喧 琳 MS m/z (M+H+) 516.2 實例17a
301 201105665 將有機溶液以NaJO4乾燥並濃縮。 將殘餘物以快诖昝蚝層
依照上述㈣Ha之餘及叫#的試劑、 田的贰劑、起始物和熟 製備下列中間物化合 D.6-{3-【4-(嗔唑-2-幾基)-哌畊小基】-吖丁啶小羰 基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯，17c.於化合物5e (651毫克，2毫莫耳）、3,4-二氫·ιη-異喹啉-2,6-二羧酸2-第三 丁酯l7b (555毫克，2毫莫耳)及EDC (466毫克，3毫莫耳） 之CH2Cl2 (20毫升)溶液中加入EhN (0.84毫升，6毫莫耳）。 將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物以萃取 及將水層以1NHC1水溶液酸化至{)11〜6後，以Ηβ萃取。 m/z 依照上述實例Ha之製程及以 習本項技術者熟知之純化方法替代 物：
'起始物和熟 代，製備下列本發明化合 依照上述實例17a之製裎及以 習本項技術者熟知之純化方法替代
MS m/z (M+H+) 533,4 化
302 201105665 903 4-[4-({3-[4-(1，3-°塞°坐-4-基幾基)派17井小基]11丫丁 〇定-l-基}幾基)苯基]n底咬-1-敌酸第三丁酯 MS m/z (M+H+) 540.1 861 l-基}獄基)-3,4-二氫異啥琳-2(1H)-竣酸第三丁 酯 MS w/z(M+H+) 512.2 化合物17b
£.6-({3-[4_(1，3_嗟嗤_2_基幾基)派啡小基】吖丁唆小基） 幾基)-1，2,3,4-四氫異啥淋，化合物916.於化合物17(；(826 毫克，1.61毫莫耳)之CHfl2 (5毫升)溶液中於室溫加入三氟 乙酸(1毫升）。將反應混合物於室溫攪拌18 h。將混合物以 (¾¾萃取及將水層以1NNa〇H水溶液鹼化至pH〜8後以 H2◦萃取。將有機溶液以Na2S04乾燥並濃縮。將殘餘物以 快速管柱層析純化(矽膠，2% MeOH/EtOAc)得到化合物 916(675 毫克）。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.88 (d，J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz , 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.44 (br. s.，1H)，4.01-4.35 (m，6H)，3.75-3.95 (m，2H)，3.12-3.31 (m, 2H), 2.85 (t, J - 5.8 Hz, 1H), 2.49 (br. s., 4H). MS m/z (M+H 十）412.0. 303 201105665 依照上述貫例17b之製程及以適者的 乂週田的试劑、起始物和熟 ^本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物：
2-苯甲基-6-({3-[4·(苯基羰基)哌畊基】吖丁啶4基》羰 基)·1，2,3,4-四氫異啥淋，化合物355·於化合物na(i^毫 克)和ΚΑ〇3 (69毫克)於MeCN中之懸浮液加入化合物1Sa (0.0353毫升）並將反應混合物於室溫攪拌3〇瓜比。將反應濃 縮並將殘餘物以EtOAc和水稀釋。將有機液濃縮旅以快速管 柱層析純化(矽膠，8%MeOH/EtOAc)得到化合物355 (85毫 克）。MS m/z (M+H+) 495.6. 實例19 σ"ονχ〇Η：ΞΐοΛ^^/，
TEA, DCM,0°C 17a
Cpd 356 N-第三-丁基_6-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-i_基]叶丁咬· 善} 304 201105665 羰基)-3,4-二氫異喹啉-2(Li〇-甲醯胺，化合物356.於化合物 17a (75毫克)之DCM(1毫升）溶液中於0。(：加入化合物19a (0.026耄升）。30 min後，將反應混合物以DCM和水於〇〇C 進行驟冷。將有機層濃縮並以快速管柱層析純化(石夕膠，5〇/0
MeOH/EtOAc)得到化合物 356 (60 毫克）。MS m/z (M+H+) 504.7. 實例20
Α·6-({3_[4_(三氟乙酿基)0底基】〇丫丁咬小基}幾 基)-1，2,3,4-四氳喹啉，20b.於化合物ig (3〇8毫克，1亳莫 耳）、化合物20a (177毫克，1毫莫耳)和Et3N(〇 42毫升，3 毫莫耳)之0¾¾ (10毫升)溶液中加入HATU (570毫克，1.5 毫莫耳）。將反應混合物於室溫攪拌18 h。將生成的混合物 以CHsCl2稀釋及以aq. NaHC〇3清洗。將有機層以Na2S〇4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，2〇/〇
MeOH/EtOAc + 0.5% EhN)得到化合物 2〇b (279 毫克）。 LC/MS m/z (M+H+) 397.0. B.6-([3-旅畊-1-基]丫丁啶小基)幾基四氫喹琳， 305 201105665 20c.於化合物20b (529毫克，1.33毫莫耳)之MeOH (10毫升） 溶液中加入K2C03 (368毫克，2.66毫莫耳）。將反應混合物於 室溫攪拌30 min。將生成的混合物過濾，於減壓下濃縮並將 生成的殘餘物置於CH2C12和H20間分溶。將有機相以 Na2S04乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到化合物2〇c (370 毫克）。LC/MS m/z (M+H+) 301.0. C.6-(3-[4-(l，3-嗟唾-2-基叛基)<»辰畊-1-基】-吖丁咬-1-基） 羰基-1，2,3,4-四氫喹啉，化合物357.於化合物20c (370毫克， 1.23毫莫耳）七合物& (160毫克，1.24毫莫耳)及Et3N (0.51 毫升，3.69毫莫耳)之CH2C12 (10毫升）溶液中加入HATU (703 毫克，1.85毫莫耳）。將反應混合物於室溫攪拌18 h。將反應 混合物以CH2C12稀釋及以aq. NaHC03清洗。將有機層以 NaJO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層 析純化(矽膠，2% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)得到化合物357 (483 毫克）。h NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 - 4.66 (m, 6H), 3.86 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 2.77 (t, J =6.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.59 (m, 4H), 1.94 (dt, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 412.0. 實例21
306 201105665 6-(3-[4-(l，3-噻唑-；2-基羰基)娘啡_ι_基卜„丫丁唆小基)幾 基-[3_(二氟甲基)苯基】羰基-1，2,3,4-四氫喹琳，化合物358 於化合物357 (30毫克，0.073毫莫耳)之cHzCl2 (1毫升)溶液 中於0。(：加入化合物if (0.013毫升，〇 〇88毫莫耳），然後加 入EhN (0.03毫升，0.22毫莫耳）。將反應混合物於〇〇c攪拌 2 h。將生成的混合物置於CH^Cl2和H2〇間分溶。將有機相 以NazSO4乾燥’過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管 柱層析純化(矽膠，2% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)得到化合 物 358 (42^*”1HNMR(400 MHz，CDCl3):S7.88(d，J = 3.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.59 (m，3H)，7.41-7.49 (m，1H)，7.12 (dd，J = 8.3, 1.8 Hz，1H)，6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35-4.59 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.01-4.16 (m，2H)，3.75-3.95 (m，4H)，3.17-3.26 (m, 1H)，2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37-2.57 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 2H)； LC/MS m/z (M+H+) 584.0. 依照上述實例21之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： _. ° 化合物I化合物名稱及數櫨 307 201105665 化合物 化合物名稱及數據 359 1-(環丙基羰基)-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2_基羰基)哌 11井-1-基]0丫丁咬-l-基}幾基)-1，2,3,4-四氫啥琳 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 4.05-4.62 (m, 6H), 3.75 - 3.97 (m, 4H), 3.21 - 3.31 (m, 1H), 2.78 (t, J - 6.6 Hz, 2H), 2.38-2.59 (m, 4H), 1.90-2.03 (m, 3H), 1.13-1.21 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H) 1 LC/MS m/z (M+H+) 480.0. 360 H環己基羰基)-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)_1，2,3,4_四氫喹啉 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 4.04-4.62 (m, 6H), 3.73-3.96 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 3H), 2.40-2.59 (m, 4H), 1.98 (quin, J =6.6 Hz, 2H), 1.71-1.83 (m, 4H), 1.49-1.70 (m, 2H), 1.10-1.36 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 522.2. 308 201105665 化合物 化合物名稱及數據 361 Η甲基磺醯基)各({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌 0井-1-基]〇丫丁咬-1-基}裁基)-1，2,3,4-四氮喧琳 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.03-4.61 (m, 6H), 3.78-3.96 (m, 4H), 3.21-3.29 (m，1H)，2,95 (s，3H)，2.89 (t，J = 6.6 Hz， 2H), 2.40-2.59 (m, 4H), 1.97-2.08 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 490.0. 362 1-(曱基磺醯基)-6-({3-[4-(l,3-噻唑-4-基羰基)哌 啡-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-l,2,3,4-四氫喹啉 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.72-4.37 (m, 10H), 3.19-3.30 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33-2.56 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 490.0. 309 201105665 化合物 化合物名稱及數據 363 1-(甲基磺醯基)-6-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖 丁咬-l-基}数基)-1，2,3,4-四鼠喧嚇· lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s，1H)，7.35-7.44 (m，6H), 4.00-4.36 (m, 4H), 3.64-3.97 (m, 4H), 3.48 (br. s., 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 3H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19-2.56 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 483.0. 364 1-(¾ 丁 基幾基)-6-( {3-[4-( -2-基叛基)派 口井-1-基]°丫丁.°定-1-基}幾_基)-1,2,3,4-四氮喧嚇 lR NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 4.01-4.63 (m, 6H), 3.78-3.97 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.48 (quin, J = 8.4 Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.76 (t, J =6.3 Hz, 2H), 2.34-2.60 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.83-2.02 (m, 4H) ； LC/MS m/z (M+H+) 494.0. 310 201105665 化合物 化合物名稱及數據 365 6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌啡-1-基]吖丁啶」· 基}羰基)-1-(4-三氟曱基苯曱醯基)-l，2,3,4-四氫喹 琳 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.75-6.85 (m, 1H), 4.00-4.60 (m, 6H), 3.76-3.95 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 1H), 2.90 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.37-2.57 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 584.0. 729 2-[(4,4-二氟環己基)羰基]-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基 羰基)哌畊-1-基]η丫丁啶-l-基}羰基)-l，2,3,4-四氫 異喹淋 MS m/z (M+H+) 558.0 311 201105665 化合物 化合物名稱及數據 679 6-({3-[4-(1，3-°塞嗤_2-基数基)派。井_1_基]0丫丁咬_1_ 基}叛基)-2_{[3_(三II曱基)苯基]羰基卜1，2,3,4-四 氫異啥琳 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.89 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H)，7.45 (br. s” 1H)，7.26 (s, 1H), 4.94 (br. s” 1H)， 4.48-4.66 (m，2H)，4.44 (br· s” 1H)，3.97-4.36 (m， 5H), 3.75-3.96 (m, 2H), 3.65 (br. s., 1H), 3.19-3.33 (m, 1H), 2.85-3.12 (m, 2H), 2.37-2.62 (m, 4H) MS m/z(M+H+) 584.0 907 6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]α丫丁啶 _i-基}羰基)-2-{[4-(三氟曱基）苯基]羰基}-l，2,3,4-四 氫異啥琳 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.38-7.52 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.48-4.65 (m, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 3.95-4.36 (m, 5H), 3.73-3.95 (m, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 3.19-3.32 (m, 1H), 2.85-3.10 (m, 2H), 2.38-2.59 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 584.0 312 201105665 化合物 化合物名稱及數據 685 6-({3-[4-(1，3-<1塞1?坐-2-基祿基)旅11井-1-基]0丫丁'3定-1-基}羰基)-2-{[4-(三氟曱基)環己基]羰基}-1，2,3,4-四氫異喹琳 MS m/z (M+H+) 590.0 736 2-(苯基幾基)-6-({3-[4-(l，3-α塞β坐-2-基叛基)D底σ井-l-基]吖丁啶-l-基}羰基)-l,2,3,4-四氫異喹啉 MS m/z (M+H+) 516.0 665 6-({3-[4-(1，3-°塞α坐-2-基 >炭基)n底p 井-l-基]0丫丁n定-1_ 基}羰基)-2-(噻吩-2-基羰基)-l,2,3,4-四氫異喹啉 MS m/z (M+H+) 522.0 690 2-(1Η-吡咯-2-基羰基)-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-卜基}羰基)-1，2,3,4_四氫異 喹淋 MS m/z (M+H+) 505 實例22
1-(苯基磺醯基)-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶-1-基}羰基)-1，2,3,4-四氫喹啉，化合物366.於化合物 357 (60毫克，0.015毫莫耳)之吼啶（1毫升)溶液中加入化合 物22a (0.023毫升，0.017毫莫耳）。將反應混合物於室溫攪拌 313 201105665 2 h 將生成的此口物於祕下濃端並以快速管柱層析純化 (石夕膠2% Me。·趣过5% Ew)得到化合物挪斤= 克）。H NMR _ MHZ，CDC13): δ 7.89 (d，j = 3 3 Hz 7.84 (dsJ = 83 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m,2H))7 52.7^ ^ 7.36-7.47 (m，4H)，4.03-4.6! (m，6H)，3 78 3 93 (m 4 ，）， 3.20-3.30 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 6H) l (m； _； LC/MS m/z (M+H+) 552.0. 依照上述實例22之製程及以適當的試劑起始物和孰 習本項技術者熟知之純化方法替代，製釘列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 367 6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊_ι_基]吖丁啶 基}羰基)-1-{[3-(三氟曱基）苯基]磺醯基}_12,3,4-四氫啥琳 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.87-7.91 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 3H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 4.07-4.61 (m, 6H), 3.77-3.95 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.41-2.59 (m, 6H), 1.70 (quin, J = 6.3 Hz, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 620.0. 314 201105665 化合物 化合物名稱及數據 368 1-[(3-氟苯基)磺醯基]-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，2,3,4-四氫喹 淋 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38-7.47 (m，4H)，7.32-7.37 (m，1H)， 7.22-7.29 (m, 1H), 4.02-4.61 (m, 6H), 3.77-3.96 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 6H), 1.65-1.77 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 570.0. 369 6-({3-[4-(1，3-d塞n坐-2-基域基基]aY 丁咬-1_ 基}羰基)-l-[(4-三氟曱基苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四 氫啥淋 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 4.02-4.61 (m, 6H), 3.77-3.95 (m, 4H), 3.21-3.29 (m, 1H), 2.39-2.59 (m, 6H), 1.65-1.73 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 620.0 927 2-(苯基磺醯基)-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 口井-1 -基]口丫 丁口定-1 -基}罗炭基)-1，2,3,4 -四氮異口查琳 MS m/z (M+H+) 552.0 315 201105665
Cpd 357
18a
Κ2〇03, CH3CN
化合物 化合物名稱及數據 928 6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-2-{[4-(三氟曱基)苯基]磺酸基}-1，2,3,4· 四氫異喹淋 MS w/z(M+H+) 619.8 906 2-(環己基磺醯基)-6-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，2,3,4-四氫異喹啉 MS m/z (M+H+) 558.0 實例23 1-苯甲基-6-({3-[4-(1，3·噻唑-2-基羰基)旅畊小基]吖丁 啶-l-基}羰基)-1，2,3,4-四氫喹啉，化合物370.於化合物357 (30毫克，0.0073毫莫耳)之CHgCN (1毫升）溶液中加入化合 物l8a(0.01毫升，0.0088毫莫耳），接著加入k2c〇3(2〇毫克， 0.015毫莫耳）。將反應混合物於室溫攪拌18h。將生成的混 合物置於chwI2和氏〇間分溶。將有機溶液以Na2S〇4乾 燥，過濾並於減壓下濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，1〇/〇
MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)得到化合物 370 (14 毫克）。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.88 (d，J = 3.3 Hz，1H)，7.54 (d，J =3.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.19 -7.30 (m, 4H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.97-4.52 (m, 6H), 3.77-3.96 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 316 201105665 1H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38-2.59 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 502.2. 依照上述實例23之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 371 6-({3-[4-(1，3-°塞°坐-2-基幾基)'3辰'3井-1-基]°丫丁〇定 -1-基}幾_基)-1-(4-三氟曱基苯甲基)-1,2,3,4-四氫 喧琳 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.97-4.54 (m, 6H), 3.74-3.97 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 1H), 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38-2.59 (m, 4H), 1.99-2.10 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 570.0. 879 6-({3-[4-(l，3-°塞唾-2-基域基)旅 σ井-1 -基]丁α定 -l-基}羰基)-2-[3-(三氟曱基)苯曱基]-1，2,3,4-四 氫異啥琳 MS m/z (M+H+) 570.0. 317 201105665
化合物 化合物名稱及數據 880 6 - ({ 3 - [4 - (1，3 - »塞 °坐-2 -基幾基)旅 σ井 _ 1 _ 基]。丫丁 0定 -卜基}羰基)-2-[4-(三氟曱基)苯曱基]四 氫異喹啉 MS m/z (Μ+Η+) 570.0. 實例23a -本甲暴_6-({3-[4-Vi，y^!_z_丞羰基)哌喑基】吖丁 啶1-基}羰基)-1，2,3,4-四氫異喹啉，化合物68❶將化合物 916 (5〇毫克，0.121毫莫耳)及苯曱醛23a (〇 〇14毫升，〇 134 ，莫耳）之CH2C12(2毫升）溶液於室溫授拌3〇min。加入三 至=基蝴氫化納(38.6毫克，0.182毫莫耳)並將混合物_ 調的混合物與_2和H2〇混合，並以1N 縮。將錄水層之PHiPH〜8。將有機溶液以ΝΜ〇4並濃 得到化人餘物以快速管柱層析純化€矽膠，2% Me0H/Et0 AC) 7 89 (d 二物 680 (% 6 毫克）。！H NMR (4〇0 MHZ，CDCl3): δ 6H) 7 ^J 〜3 2 HZ，1H)，7·55 (d，J = 3 2 Hz，1H)，7.32-7.44 (m， (m 2 (d’ J = 8.1 Hz，1H)，7.02 (d，J = 8.1 Hz，1H)，4.33-4.63 3 65 (s ^3'"'4·34 4H)» 3-75-3.98 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), j = 5 7’^H)，3·16—3·30 (m，1H)，2.93 (t, J = 5.7 Hz，2H)，2.76 (t, z’ 2H)，2.37-2.60 (m，4H). MS m/z (M+H+) 502.0. 318 201105665 依照上述實例23a之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 1458 2-苯甲基-8-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌啡+ 基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，2,3,4-四氫異喹啉 MS m/z (M+H+) 502.3
1-苯基-6-({Η4·(ΐ，3-噻唑：基羰基)哌畊·卜基卜丫丁咬 -l-基}擬基)-1，2,3,4-四氫啥琳，化合物372.於乾燥的施藍克 試管（Schlenk tube)中加入化合物11 (30毫克；0.0073毫莫 耳）、乙酸鈀(11)(1毫克；0.00037毫莫耳）、BINAP (3毫克； 0.00044毫莫耳)及KC^Bu (12毫克；0.01毫莫耳)之混合物。 將裝有鐵氟龍内襯隔膜之試管排空並充入氬氣。將填苯(14 毫克；0.0088毫莫耳)及曱苯(0.8毫升)經由注射器加到反應 混合物中。將反應混合物於110°C攪拌21 h。將生成的混: 物以CH^Cl2稀釋及隨後以飽和的NH^Cl^和清洗。將 有機相以NajO4乾無’過滤並》農縮。將殘餘物以製備式tlc 純化(梦膠，2% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)得到化合物Μ] (1.3 毫克）。咕 NMR (400 MHz，CDC14 δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz 319 201105665 1H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.14-7.26 (m, 4H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98-4.64 (m, 6H), 3.74-3.96 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H)，2.37-2.61 (m，4H)，2.05-2.13 (m，2H);LC/MS m/z (M+H+) 488.0. 依照上述實例24之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 373 6-({3-[4-(1，3-噻唑基羰基)哌畊小基]吖丁啶 -l-基}羰基)小[4-(三氟甲基）苯基]-1，2,3,4_四氫 喹琳 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.89 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.01-4.62 (m, 6H), 3.75-3.98 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36-2.62 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 556.0. 320 201105665 化合物 化合物名稱及數據 374 6-({3-[4-(1，3-°塞嗤-2-基幾基)派。井-1_基]°丫丁咬 -l-基}幾基)-1_[3-(三氟曱基)苯基]-1，2,3,4-四氫 喹琳 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3?0 Hz, 1H), 7.37-7.52 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.03-4.59 (m, 6H), 3.74-3.96 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37-2.60 (m, 4H), 2.03-2.14 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 556.0. 375 1-嘧啶-2-基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-l，2,3,4-四氫喹啉 lR NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-4.61 (m, 6H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.77-3.96 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 1H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39-2.59 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 2H) ； LC/MS m/z (M+H+) 490.0. 883 2-苯基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基] 吖丁啶_1-基}羰基)-l，2,3,4-四氫異喹啉 MS m/z (M+H+) 488.1 321 201105665 化合物 化合物名稱及數據 668 2-嘧啶-2-基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)-1，2,3,4-四氳異喹啉 MS m/z (M+H+) 490.0 661 2-吡啶-2-基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-l-基^丫丁咬-丨-基}幾基)·1，2,3,4-四鼠異喧琳 MS m/z (M+H+) 489.0 805 2-苯基-8-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基] 口丫丁σ定-1-基}幾基)-1，2,3,4-四氮異啥琳 MS m/z (M+H+) 490.1 實例25
八.1_乙醯基_6-溴-1，2,3,4-四氫_喹啉-2-羧酸曱酯，251>· 於化合物25a (100毫克，0.37毫莫耳)之CH2C12(5毫升）溶液 中加乙醯氯(0.1毫升)及吡啶(0.1毫升）。將反應混合物於室 溫攪拌2 h。將生成的混合物置於CH2C12和H20間分溶。將 322 201105665 有機相以NaAO4乾燥，過濾並濃縮得到粗化合物25b (116 毫克）’將其用於下個步驟無進一步純化。LC/MS 312 〇 (M+H+), 314.0 (M+2H+). B. 1-乙醢基-6-溴-1,2,3,4-四氫-喹琳羧酸，25c.於化 合物 25b (116 耄克，0.37 毫莫耳)之 THF/Me0H/H20 (2/2/2 毫 升)溶液中加入LiOH (62毫克，1.48毫莫耳卜將反應混合物 於室溫攪拌3 h。將生成的混合物於減壓下濃縮，置於CH2cl2 和ΗζΟ間分溶並加入2NHC1 (aq)使水相達到pH 5。將有機 相以NazSCU乾燥’過濾並於減壓下濃縮，得到化合物25c， 將其用於下個步驟無進一步純化。LC/MS m/z 298.0 (M+H+；)， 300.0 (M+2H+)· C. 1-乙酿基-6-溴-2-({3-[4-(三氟乙酿基)哌啡小基】吖丁 唆-l-基}羰基)-1，2,3,4·四氫喹琳，25d·於化合物ig (228毫克， 0.74毫莫耳）、化合物25c (22毫克，0.74毫莫耳)及Et3N(0.3 毫升，2.22毫莫耳)之CH2Cl2 (7毫升)溶液中加入HATU (338 毫克，0.89毫莫耳）將反應混合物於室溫攪拌18 將生成 的混合物以CH2C12稀釋及以NaHC03水溶液清洗。將有機 相以NaJO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速 管柱層析純化(矽膠，2% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)得到化 合物 25d (265 毫克）。lc/MS m/z (M+H+)，517.0 (M+2H+)， 519.0. D. 1-乙酿基-6-溴-2-({3_[哌畊-1-基】η丫丁啶小基}羰 基)-1，2,3,4-四氫喹啉，25匕於化合物25(!(261毫克，0.505毫 莫耳)之MeOH (3毫升)溶液中加入K2C03 (140毫克，1.01毫 323 201105665 莫耳）。將反應混合物於室溫授拌30 min。將生成的混合物 過濾，將濾液於減壓下濃縮並將生成的殘餘物置於ch2ci2 和ΗζΟ間分溶。將有機相以Na2S04乾燥，過濾並於減壓下 濃縮’得到化合物 25e(158 毫克）。LC/MSm/z(M+H+)421.0, (M+2H+) 423.0· E.1-乙醯基-6-溴-2-({3-[4-(l，3-嗔吐-2-基幾基)派啡小基j 0丫丁咬-l-基}幾基)-1，2,3,4-四氫啥琳，化合物376.標題化合 物係以類似化合物357之方法以化合物25e取代化合物2〇c 所製備。LC/MS w/z (M+H+) 532.0,（M+2H+) 534.0. 依照上述實例25之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 物|化合物名稱及數據 1-乙醯基_6_溴-2-({3-[4-(1，3-«塞嗤-4_基幾基)呢 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，2,3,4-四氫喹啉 LC/MS m/z (M+H+) 532.0, (M+2H+) 534.0 378 1-乙醯基溴-2_({3-[4-(苯基幾基)派畊小基]0丫 丁咬-1-基}幾基)-1，2,3,4-四氫嗜琳 LC/MS m/z (M+H+) 525.0, (M+2H+) 527.0 . 實例26 324 201105665
26b
26c
LiOH.MeOH, THF, H20
26d
K2C〇3, DMF
Cl A_ 3-(4-苯曱酿基-哌畊^-基)·吖丁啶羧酸第三丁酯， 4b·於化合物2a (5克）及化合物4a (6 75克）之1>2二氯乙烷 (50毫升)溶液中加入Ac〇H(1 〇毫升)及4A分子筛。將生成 的混合物攪拌2h，於此時分三次加入NaBH(〇Ac)3(11克）。 將混合物攪拌18 h，倒人2N KQH㈣，5()毫升)及然後以 EtOAc (3X)萃取。將級合的有機萃取液以ΝΜ〇4乾燥，過 濾並於·下濃縮。_餘㈣快速管㈣析純化 (5%MeOH/CH2Cl2)得到化合物 4b (11 6 克）。 B. 3普苯甲酿基底啡+基W 丁觉，HC1鹽2c. 於化合 物仙(5」，CH2Cl2⑽毫升)溶液中加入⑽毫升)。 將生成的混合物於室溫_ 4 h。 成的殘餘物溶於项邮毫升），並 325 201105665 二姐溶液(3.67毫升）。過濾、收集所生成的固體，以乙鱗清 洗並於減壓下乾燥，得到化合物2e為其鹽酸鹽(4 〇克）。 ^ 4-乙醯氧基苯甲醯氣，26b•於化合物2如㈧毫克， 1.11毫莫耳)之THF (5毫升)溶液中於〇〇c逐滴加入草酿氣 (97成，1.11毫莫耳），接著加入2滴dmf。將生成的混合物 於〇〇C授拌3h’然後升至室溫歷時18h。以CH2Cl2稀釋及 =aq.N^HCOyM。將有機層以_〇4乾燥，過滤並於減 壓下濃縮。以快速管柱層析純化。於賴下移除_並將粗 殘餘物-化合物26b於減壓下乾燥2h,並用於下個步驟無進 一步純化。 D· 4_({3_[4_(苯基羰基)略味-1_基】0丫丁啶小基淡基)苯 基乙酸酯(26c).於化合物2c (373毫克，1.33毫莫耳）的HC1 鹽、Et3N(0.5毫升)及毫升)之混合物中加入化合物 26b之〇12〇2(1毫升)溶液。將生成的混合物於室溫攪拌4 h。於減壓下移除溶劑。將生成的殘餘物溶於CH2Cl2 〇毫 升），及然後以快速管柱層析純化(矽膠，5%MeOH/CH2Cl2)得 到化合物26c (442毫克）。 E. 4_({3_[4_(苯基数基)派》井-1-基】η丫丁咬小基}幾基)紛， 26d.將化合物26c (420毫克，1.03毫莫耳)及LiOH (100毫克， 4.0毫莫耳)於溶劑混合物THF/Me0H/H20(2/2/2毫升）中之 混合物於室溫攪拌4h，於此時加入2NHC1 (aq)使其達到pH 5。以EtOAc (3X)萃取混合物。將組合的有機萃取液以Na2S〇4 乾燥’過濾並於減壓下濃縮。將生成的粗殘餘物(粗化合物 26d)於減壓下乾燥18 h並用於下個步驟無進一步純化。 326 201105665 F. l-[l-({4-[(3,4-二氯苯甲基)氧基】苯基}幾基)吖丁咬·3_ 基]-4-(苯基幾基)娘ρ井，化合物379·將化合物26d (70毫克 0-191毫莫耳）、K2C〇3 (53毫克，0.382毫莫耳）、化合物26e (6’8 亳克，0.287毫莫耳)及DMF (3毫升)混合物於室溫授拌 h。將水加到反應混合物中並以EtOAc (3X)萃取。將組合的 有機萃取液以NajO4乾燥’過濾並於減壓下濃縮。將生成 的殘餘物以快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2Cl2溶離， 件到化合物 379 (83 毫克）。NMR (CDC13): δ 7.59-7.64 (d，J 〜8.8 Hz，2H)，7.53 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.455 (d，J = 8.0 Hz， 1H)» 7.37-7.44 (m, 5H), 7.23-7.28 (m, 2H), 6.955 (d, J = 8.84 2H), 5.05 (s, 2H), 4.31 (br. s., 1H), 4.11-4.27 (m, 2H), (m，出)，3.91 (br. s.，1H), 3.64_3.82 (m，1H)，3.48 (br. S*5 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 2.42 (br. s., 4H). MS m/z (M+H+) 524.0. 依照上述貫例26之製程及以適當的試劑、起始物和熟 物.項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合
327 201105665 化合物 化合物名稱及數據 380 l-(M[4-(萘-2-基曱氧基)苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌畊 !H NMR (CDC13)： δ 7.80-7.88 (m, 4H), 7.59-7.64 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.60-3.79 (m, 1H), 3.31-3.52 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 2.38 (br. s., 4H). MS m/z (M+H+) 506.2 381 l-[l-({4-[(2,3-二氯苯曱基)氧基]苯基}羰基)吖 丁咬-3-基]-4-(苯基纟炭基辰σ井 !H NMR (CDCI3)： δ 7.625 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 5H), 7.23 (t, J = 8.1, 1H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 2H), 4.07 (br. s, 1H), 3.88 (br. s., 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.47 (br. s., 2H), 3.14-3.27 (m, 1H), 2.41 (br. s., 3H), 2.22 (s, 1H). MS m/z (M+H+) 524.0 382 l-[l-({4-[(4-氟苯曱基)氧基]苯基}羰基)。丫丁咬 -3-基]-4-(苯基獄基)旅B井 MS m/z (M+H+) 474.2 328 201105665 化合物 化合物名稱及數據 ~~ ~Ί 383 1-(本基Ik基)-4-{1-[(4_{[4_(三氟曱基)笨曱基]氧 基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}哌〇井 MS m/z (M+H+) 524.2 384 l-[l-({4-[(4-氯苯曱基)氧基]苯基}羰基)吖丁啶 -3-基]-4-(苯基幾基)旅π井 MS m/z (M+H+) 490.2 385 1-[1-({4_[(2,4·二氣苯曱基)氧基]苯基}羰基)吖 丁σ定-3-基]-4-(苯基毅基)旅π井 MS m/z (Μ+Η+) 524.1 386 4-{[4_({3-[4-(苯基羰基)娘畊小基]σ丫丁 α定小基} 羰基)苯氧基]曱基}苯曱腈 MS m/z (M+H+) 481.2 387 HH{4-[2-(4_氯苯基）乙氧基]苯基浪基)α丫丁 °定_3_基]·4-(苯基幾基)娘σ井 MS m/z (Μ+Η+) 504.2 388 l-[l-({4-[2-(4-氟苯基）乙氧基]苯基}羰基)吖丁 11 定-3-基]-4-(苯基幾基)派η井 MS m/z (M+H+) 488.2 389 1-(苯基羰基)-4-(l-{[4-({4-[(三氟曱基)硫基]苯 曱基}氧基)苯基]戴基}n丫丁唆_3-基)旅11井 MS m/z (M+H+) 556.2 329 201105665 化合物 化合物名稱及數據 390 Η苯基羰基H-{H(4-{[4-(三氟甲氧基）苯甲^ 氧基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}哌畊 MS m/z (M+H+) 540.2 391 HH{4-[(3·氣苯曱基)氧基]苯基}羰基)〇丫丁咬 -3-基]-4-(苯基幾基)旅b井 MS m/z (M+H+) 490.2 392 ΗΗ{4·[(3_氣-4-lL苯甲基)氧基]苯基}羰基)σ丫 丁啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 508.2 393 Η苯基Μ基)-4-{1-[(4-{|>(三氟曱氧基)苯甲基] 氧基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}哌哨： MS m/z (M+H+) 540.2 394 4_[(4·{[4-({3·[4_(苯基毅基)派^井小基]〇丫丁。定七 基}羰基)苯氧基]曱基}苯基)磺醯基]嗎啉 MS m/z (M+H+) 605.2 395 1-{1-[(4-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]氧基}苯 基)幾基:K 丁啶-3-基}斗(苯基羰基)„底啡 MS m/z (M+H+) 542.2 396 1-(苯基羰基)-4-(1-{[4-〇匕啶·4-基曱氧基)苯基] 羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z (M+H+) 457.2 實例27 330 201105665
A. 4-(3-氣笨甲基氧基)_3-氣苯甲酸甲酯，27c•將化合物 27a (500毫克，2.7毫莫耳）、化合物27b (0.53毫升，4.03毫莫 耳)及Κ/Ο3 (745毫克，5.4毫莫耳)於DMF中之混合物於室 溫攪拌18h。將水加到反應混合物中並以Et〇Ac(3x)萃取。 將組合的有機萃取液以Ν^8〇4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。 將生成的殘餘物以快速管柱層析純化，以3〇%Et〇Ac/己烷溶 離’得到化合物27c (662毫克）。 B. 4-(3-氣苯曱基氧基氣苯甲酸，27d將化合物27c (662毫克，2.0毫莫耳)及U〇H (192毫克，8毫莫耳)於溶劑混 合物THF/MeOH/H2〇 (3/3/3亳升）中之混合物在室溫攪拌4 h ’然後以15%檸檬酸水溶液酸化。以Et〇Ac (3χ)萃取混合 物及隨後將組成的萃取液以水和鹽水清洗。將生成的粗化合 物3b於減壓下乾燥18h並用於下個反應無進一步純化。 C. 4-(3-氯苯甲基氧基)_3_氣苯甲醯氣，27e•於化合物 27d (67毫克，〇.33毫莫耳)之THF (2毫升)溶液中於〇〇c逐滴 331 201105665 加入草醯氣(43 μΧ’ 0.50毫莫耳），接著加入2滴的DMF。將 生成的混合物於0。(：攪拌3 h，然後於18 h内升至室溫。將 生成的粗化合物27e於減壓下乾燥2 h並用於下個步驟無進 一步純化。 〇.1-【1-({3-氣_4-【(3-氣苯甲基)氧基】苯基}羰基)吖丁啶 中加入化合物27e之CH2C12 (1毫升)溶液。將生成的混合物 -3-基】-4-(苯基羰基)哌啩，化合物397•於化合物2c(84毫克， 0.30毫莫耳）、Et3N (0.5毫升)及CH2Cl2 (2 5毫升)之混合物 於室溫攪拌4h。於減壓下移除溶劑。將生成的殘餘物溶於 CHbCbCl毫升）’載入矽膠管杜筇椒
4.15-4.26 (m，2H)，3.84-3.98 (m， 4-3.98 (m, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.48 (m，1H)，2.56-2.16 (m，4H) Ms w/z (br. s., 2H), 3.18-3.29 (m, 1H), (M+H+) 524.0.
化合物化合物名稱及數據 332 201105665 化合物 化合物名稱及數據 398 1-(1-{[3·氯_4十比啶_4·基甲氧基)苯基]羰基卜丫 丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 !H NMR (CDCI3): δ 8.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.2(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J1 = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 7H), 6.88-6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.11-4.27 (m, 2H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.81-3.96 (m, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 3.48 (br. s” 2H)，3.17-3.30 (m， 1H), 2.41 (br. s., 4H).MS m/z (M+H+) 498.0 399 l-[l-({3-氣-4-[(3,4-二氣苯曱基)氧基]苯基}羰 基)°丫丁 β定-3-基]-4-(苯基魏基)旅π井 lH NMR (CDCI3): δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.12-4.27 (m, 2H), 4.05 (br. s., 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.49 (br. s., 2H), 3.16-3.27 (m, 1H), 2.42 (br. s., 4H). MS m/z (M+H+) 558.0 333 201105665 化合物 化合物名稱及數據 400 1_[1-({4-[(3,4-二氣苯甲基)氧基]-3氟苯基}羰 基)吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 ]H NMR (CDC13)： δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J =8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.52 (br. d., J = 33.8 Hz, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15-4.28 (m, 2H), 4.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J - 17.4 Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 2.48 (t, J = 4.8 Hz, 4H). MS m/z (M+H+) 549.0. 401 l-[l-({3-氯-4-[(3-氯苯曱基)氧基]苯基}羰基)吖 丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 ]H NMR (CDCI3)： δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 3.85 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 2.48 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 531.0 334 201105665 化合物 化合物名稱及數據 402 1-(M[3-氣-4十比啶-3-基甲氧基)苯基]羰基}吖 丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 !H NMR (CDC13)： δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz), 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.52 (br. S, 1H), 4.43 (br. S, 1H), 4.32 (m, 1H)，4.16-4.29 (m，2H)，4.03-4.16 (m，1H)， 3.76-3.95 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.57-2.36 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 498.0. 403 l-(l-{[4十比啶-4-基曱氧基)苯基]羰基}吖丁啶 -3-基)-4-(1，3-°塞β坐-2-基幾基)旅p井 lH NMR (CDCI3): δ 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.52 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.16-4.29 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.75-3.93 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 2.37-2.58 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 464.0 335 201105665 化合物 化合物名稱及數據 404 1-[1-({3-氣-4-[(3,4-二氣苯曱基)氧基]苯基}羰 基)°丫丁咬-3-基]-4-(l，3-嗟唾-2-基獄基)派〇井 ]H NMR (CDC13): δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H), 7.47 (dd, J =8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.52 (br. s., 1H), 4.37 (br. s., 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.22 (br. s., 2H), 4.01-4.14 (m, 1H), 3.88 (br. s., 2H), 3.19-3.32 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 564.6, 566.8 405 l-[l-({4-[(2,3-二氯苯甲基)氧基]-3_氟苯基}羰 基)吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 ]Η NMR (CDC13)： δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.49 (d，J = 33.2 Hz, 2H), 4.31-4.39 (m，1H)，4.22 (br. s.，2H)，4.03-4.16 (m，1H)，3.88 (br. s.，2H)， 3.19-3.31 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 549.0 336 201105665 化合物 化合物名稱及數據 406 1-(1-{[3-氣-4十比啶-2_基甲氧基)苯基]羰基}吖 丁淀-3-基)-4-(苯基幾基)π底π井 lR NMR (CDC13): δ 8.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.28-5.35 (m, 2H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.12-4.27 (m, 2H), 3.99-4.12 (m，1H)，3.89 (br. s.，1H)，3.74 (br. s” 1H)，3.47 (br. s., 2H), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.42 (br. s., 3H), 2.27 (br. s” 1H). 407 l-(l-{[3-氯-4十比啶-2-基曱氧基)苯基]羰基}吖 丁σ定-3-基)-4-(1,3-嗟β坐-2-基幾基)派σ井 lR NMR (CDCI3): δ 8.54 (br. s, 1H), 8.49 (br. s, 1H), 1.62-1 M (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.17-4.32 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 3H), 4.00- 4.08 (m, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.74 (br. s, 1H), 3.47 (br. s, 2H), 3.15-3.28 (m, 1H), 2.41 (br. s., 3H), 2.17 (br. s, 1H) MS m/z (M+H+) 498.0 337 201105665 化合物 化合物名稱及數據 408 1-(1-{[3_氯_4十比啶斗基曱氧基)苯基]羰基}。丫 丁咬-3-基)-4-(苯基幾基)派〇井 MS m/z (M+H+) 491.2 409 l-(l-{[3-氯-4-(吼啶-3-基曱氧基)苯基]獄基}。丫 丁啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 491.2 481 i-[l-({4-[(4-氣苯甲基)氧基]-3-氟苯基}幾基)。丫 丁啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 508.2 482 l-[l-({4-[(3,4-二氯苯甲基)氧基]_3_氟苯^^~~~ 基)°丫丁 °定-3_基]-4-(苯基幾基)派σ井 MS m/z (M+H+) 542.1 483 l-[l-({4-[(2,3-二氯苯甲基)氧基]_3_氟苯基）羰 基)吖丁咬-3-基]-4-(苯基幾基)旅u井 MS m/z (M+H+) 542.1 484 l-[l-({4-[(4-氣苯曱基)氧基]_3_碘苯基}羰基)吖 丁咬-3-基]-4-(苯基羧基)α底α井 MS m/z (M+H+) 616.1 972 HK{4-[(5·氯噻吩_2_基）曱氧基]苯基}羰基)吖 丁咬-3-基]-4-(苯基幾基)π底π井 MS m/z (M+H+) 496.0 338 201105665 化合物 化合物名稱及數據 560 2-{[4-({3-[4-(本基幾基)派 〇井_1_基]α丫丁。定_1·基） 羰基)苯氧基]曱基}喹啉 Α MS m/z (M+H+) 507.0 552 l-[l-({4-[(6-溴。比啶_2_基）曱氧基]苯基}羰基)吖 丁°定-3-基]-4-(苯基幾基)派η井 MS m/z (M+H+) 535.0 957 l_[l_({4-[(3-氣苯曱基)氧基]苯基丨羰基)吖丁啶 -3-基]-4-( 1，3 -噻唑-2-基羰基)派〇井 MS m/z (M+H+) 497.0 962 l_[l_({4-[(5-氣噻吩-2-基）曱氧基]苯基}羰基)吖 丁0定-3-基]-4-(1，3H2-基幾基)旅啡 MS m/z (M+H+) 503.0 967 2-{[4-({3-[4-(l，3-嗟唑-2-基羰基井小基]。丫 丁°定-1-基}幾基)苯氧基]曱基}嗤淋 MS m/z (M+H+) 514.0 983 1-[1-({4·[(6·溴。比啶_2_基）曱氧基]苯基p炭基)吖 丁 °定-3 -基]-4-( 1，3 -。塞唆-2-基羰基)派σ井 MS m/z (M+H+) 543.8 960 Hl-({4-[(3-氯苯曱基)氧基]苯基}裁基)0丫丁咬 -3-基]-4-( 1，3-嗟峻-4-基幾基)α辰π井 MS m/z (M+H+) 497.0 339 201105665 化合物 化合物名稱及數據 963 氯噻吩_2_基）甲氧基]苯基}幾基)。丫 丁咬-3-基]-4-(1，3-°塞嗤-4-基幾基)α底η井 MS m/z (M+H+) 503.0 970 2-{[4-({3-[4-(1，3-嘆《坐-4-基幾基)派11井_1_基]0丫 丁啶小基}羰基)苯氧基]曱基}喹啉 MS m/z (M+H+) 514.0 987 1-[1-({4_[(6-溴°比啶-2-基）曱氧基]苯基}羰基)〇丫 丁啶-3-基]冬(1,3-噻唑-4-基羰基)旅畊 MS m/z (M+H+) 542.0 實例27a
E. 4-((5-氯吼咬-3-基）甲氧基)苯甲酸甲酯，27b將DIAd (2.35毫莫耳，0.45毫升)加到冰冷的4-經基苯己酸曱酯29a (2.35毫莫耳，358耄克）、（5-氣吼咬_3_基）甲醇27a (1.57毫莫 耳，225毫克)及Phe (2.35毫莫耳，毫克)之8毫升THF ’谷液中。將混合物於〇。(：攪拌1 h及於室溫攪拌至隔夜。加 入水並將產物以快速管柱層析純化(矽膠，2〇% Et〇Ac/己烷） 得到300亳克(68%)的27b。 F. 4_((5-氯吡啶-3-基）甲氧基)苯甲酸，27c將化合物27b (1.22耄莫耳，340毫克)與Li〇H(4.9毫莫耳，118毫克)於3 340 201105665 毫升的THF、3毫升的MeOH及3毫升的水中混合。將混合 物於室溫攪拌4 h及然後與15%檸檬酸水溶液混合及以 EtOAc萃取。將萃取液以水和鹽水清洗，以Na2S〇4乾燥並 於減壓下漢縮得到288克的27c。 依照上述實例1或實例27之製程及以適當的試劑 始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發 明化合物 化合物 化合物名稱及數據 554 1-Π-({4-[(5_氣吼啶_3_基）甲氧基]苯基}羰基）0丫丁 唆-3-基]-4-(苯基幾基)派哎 MS m/z (M+H+) 491.0 °定-3-基]-4-(1，3·。塞唑-2-基羰基)娘畊 MS m/z (M+H+) 498.0 -[l-({4-[(5-氣吼啶-3-基）曱氧基]苯基}羰基)0丫 啶-3-基]-4-(1，3-嗟唾-4-基幾基)D底畊 MS m/z (M+H+) 498.0 實例27b 依照上述實例lc之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化二 物： 。 化合物化合物名稱及數據 -—-_ ____鹽形式 341 201105665 化合物 化合物名稱及數據 鹽形式 958 1-[1-({4-[(3-氣苯曱基)氧基]苯基} 羰基）吖丁啶-3-基]-4-(三氟乙醯基） 旅畊 MS m/z (M+H+) 482.0 N-TFA 961 l-[l-({4-[(5-氣噻吩-2-基）曱氧基] 苯基}羰基）吖丁啶-3-基]-4_(三氟乙 醯基)哌畊 MS m/z (M+H+) 488.0 N-TFA 968 2-{[4-({3-[4-(三氟乙醯基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基）苯氧基]甲 基}喹琳 MS m/z (M+H+) 499.0 N-TFA 979 l-[l-({4-[(5-氯吼啶-3-基）曱氧基] 苯基}幾基）°丫 丁咬_3_基]-4-(二氟乙 醯基)旅σ井 N-TFA 984 1-[1-({4-[(6-溴吼啶-2-基）甲氧基] 苯基}羰基）吖丁啶-3-基]-4-(三氟乙 醯基)娘<4 MS m/z (M+H+) 535.0 N-TFA 實例28 342 201105665
A. 4J3-氯苯曱基硫基)苯甲酸甲酯，28b.標題化合物 28b係使用實例27所述之方法，於製程A中以化合物28a 取代化合物27a所製備。 B. 4-(3-氯苯甲基硫基)苯曱酸，28c.標題化合物28c係 使用實例27所述之方法，於製程B中以化合物28b取代化 合物27c所製備。 C. 4-(3-氣苯曱基硫基)苯曱醯氣，28d.標題化合物28d 係使用實例27所述之方法’於製程C中以化合物28c取代 化合物27d所製備。 D. l-[l-({4-[(3-氯苯甲基)硫基】苯基}羰基)吖丁啶-3-基】-4-(苯基羰基)哌畊，化合物410.標題化合物410係使用 實例27所述之方法，於製程D中以化合物28d取代化合物 27e 所製備。NMR (CDC13): δ 7.52 (d，J = 8.6 Hz, 2H)， 7.37-7.44 (m，5H), 7.24-7.29 (m，3H), 7.18-7.24 (m，3H)， 4.18-4.33 (m, 2H)? 4.09-4.17 (m, 3H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.92 343 201105665 (br. S, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.35-3.63 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 1H), 2.20-2.50 (m, 4H) ； MS m/z (M+H+) 506.0. 依照上述實例28之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 7^ 412 化合物名稱及數據 [1-({4-[(2,3-二氣笨曱基)硫基]苯基}幾基)。丫 咬-3-基]-4-(苯基幾基)派啡 NMR (CDC13): δ 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m，5H)，7.29 (d，J = 8.6 Hz，2H)，7.27 (d J=7.1 Hz，lH)，7.2(d，J = 7.4Hz，1H)，7.11 (q J=’ 7.8 Hz，1H)，4.24-4.38 (m，4H)，4.22 (br. s.，m) 4.12-4.21 (m，1H)，4.02-4.12 (m，1H)，3.9i (br s’ 1H)，3.77 (br. s·，1H)，3.47 (s，2H), 3,15-3.29 (m ’ 1H), 2.44 (br. s·，4H). ’ MS m/z (M+H+) 540.0 l-[l-({4-[(3-氯苯曱基)硫基]苯基}羰基 基]-4-(1,3-^ °坐-2-基数基)派η井 !H NMR (CDCI3): δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, lH) 7.49-7.57 (m, 3H)，7.25_7.30 (m，3H)，7·18_7’ 25 (m 3H)，4.51 (br. s.，2H)，4.21_4.34 (m，2H)，4.03_4 21 ’ (m，4H)，3.72-3.94 (m，2H)，3.18- 3.29 (m，1H) 2.35-2.59 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 513.0
344 201105665 化合物 化合物名稱及數據 413 1-[1-({4·[(2,3-二氯苯曱基)硫基]苯基}幾基)。丫丁 σ定-3-基]-4-(1，3-β塞嗤-2-基艘基)略〇井 'Η NMR (CDC13)： δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m，3H)，7.38 (dd，J = 7.8, 1.5 Hz，1H)， 7.26-7.33 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44 (br. d., J = 32.6 Hz, 2H), 4.22-4.35 (m, 4H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.85 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.19-3.29 (m, 1H), 2.37-2.56 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 547.0. 414 1-[1-({4-[(3,4-二氣苯曱基)硫基]苯基}叛基)。丫丁 咬-3-基]-4-(1,3-嘆嗤-2-基幾基井 XU NMR (CDC13)： δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 1H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.01-4.13 (m, 4H), 3.79-3.94 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 547.0. 345 201105665 化合物 化合物名稱及數據 415 1-[1-({4-[(4-氯苯甲基)硫基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 !H NMR (CDC13)： δ 7.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 4H), 4.51 (br. s., 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.02-4.20 (m, 4H), 3.76-3.93 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 2.38-2.54 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 513.0 416 l-[l-({4-[(°比啶-3-基曱基)硫基]苯基}羰基)吖丁啶 -3-基]-4-( 1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 !H NMR (CDCI3)： δ 8.55(s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.47-7.60 (m, 3H), 7.18-7.36 (m, 3H), 4.44 (d, J = 33.9 Hz, 2H), 4.03-4.32 (m, 5H), 3.86 (br. s., 2H), 3.23 (br. s., 1H), 2.47 (br. s., 4H) 417 l-[l-({4-[(3,4-二氯苯曱基)硫基]苯基}羰基)吖丁 °定_3-基]-4-(苯基叛基)略。井 MS m/z (M+H+) 540.1 418 1-Π-({4-[(4-氯苯曱基)硫基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌畊 · MS m/z (M+H+) 506.2 346 201105665 化合物 化合物名稱及數據 555 1-(苯基羰基)-4-[1-({4-[(吼啶-3-基曱基)硫基]苯 基}羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 473.0 550 1-(苯基羰基)-4-{1-[(4-{[3-(三氟曱基）苯曱基]硫 基}苯基)幾基]αΥ 丁 β定-3-基}旅。井 MS m/z (M+H+) 540.0 973 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-{1-[(4-{[3-(三氟甲基)苯 曱基]硫基}苯基)羰基:K 丁啶-3-基}哌畊 MS m/z (M+H+) 547.0 975 1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4-{1-[(4-{[3-(三氟曱基）苯 曱基]硫基}苯基)幾基]α丫丁咬-3-基^底11井 MS m/z (M+H+) 531.8 實例28a 依照上述實例lc之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 鹽形式 974 1-(三氟乙醯基)-4-{1-[(4-{[3-(三氟甲 基）苯甲基]硫基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}娘口井 MS m/z (M+H+) 532.0 N-TFA 實例29 347 201105665
A. 4-(3-三氟甲基·苯氧基)_苯曱酸曱酯，29c·於化合物 29a (400毫克，2.63毫莫耳)及化合物29b (1.0克，5.26毫莫耳) 之CH2C12 (24毫升）溶液中加入Cu(OAc)2(714毫克，3.94毫 莫耳）、4A分子篩（400毫克，粉末，經活化）、<»比咬（2毫升） 及EhN 毫升）。將生成的反應混合物於室溫攪拌2天。將 水加到反應混合物中並將混合物過濾。以EtOAc (3Χ)萃取滤 液，將組合的有機萃取液以NaAO4乾燥，過濾並於減壓下 濃縮。將生成的殘餘物以矽膠快速管柱層析純化，以2〇% 丑1〇八(：/己烷溶離’得到化合物29<:(470毫克）。 B. 4-(3-二氟甲基-苯氧基)_苯甲酸(2如).將化合物29e (577毫克，1.95毫莫耳)及Li〇H (187毫克，7.80毫莫耳)於 THFVMeOH/H20 (4/4/4毫升）中之混合物攪拌4h。加入 檸檬酸水溶液(20毫升)並以Et0Ac (3Χ)萃取混合物。將組0 ^ 鹽水清洗，以啦〇4乾燥，過遽並於減壓 下濃縮。將殘餘物’化合物29d於減壓下乾燥i8 h並 348 201105665 純化。 C. 4-(3-三氟甲基-苯氧基)_苯甲醯氣，29e.於化合物29d (100毫克，0.35毫莫耳)之THF (2毫升)溶液中於以^逐滴加 入草酿氣(46 ML，0.53毫莫耳），接著加入2滴DMF。將生成 的混合物於0°C攪拌3 h，然後升至室溫至隔夜。於減壓下 移除溶劑並將粗殘餘物化合物29e於減壓下乾燥2h，並用 於下個步驟無進一步純化。 D. 1-(苯基羰基)_4_[1-({4-[3-(三氟曱基） 苯氧基】苯基}羰基)吖丁啶-3-基】哌畊，化合物419.於化合 物 2c (80 毫克，0.32 毫莫耳）、Et3N (0.5 毫升)及 CH2C12 (2.5 毫升)之混合物中加入化合物29e之CH2C12(1毫升)溶液。將 生成的混合物於室溫攪拌4 h。於減壓下移除溶劑。將生成 的殘餘物溶於CH2C12(1毫升），直接載入矽膠管柱並以. 5%MeOH/CH2Cl2藉由矽膠快速管柱層析純化，得到化合物 419 (53 毫克）〇 咕 NMR (CDC13): δ 7.65 (d, J = 8.6Hz，2H)， 7.45-7.53 (m, 1H), 7.41 (br. s., 6H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.17-4.38 (m, 3H), 4.11 (br. s.，1H), 3.92 (br. s” 1H)，3.78 (br. s” 1H)，3.49 (br. s， 2H), 3.19-3.32 (m, 1H), 2.45 (br. s., 4H). MS m/z (M+H+) 510.0. 依照上述實例29之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： ________________________ 化合物化合物名稱及數據 349 201105665 化合物 化合物名稱及數據 420 1-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 !H NMR (CDC13): δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 4.52 (br. s., 1H), 4.38-4.48 (br. S, 1H), 4.15-4.37 (m, 3H), 4.10 (br. s., 1H), 3.88 (br. s., 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.19-3.31 (m, 1H), 2.35-2.60 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 483.1 421 l-(M[4-(3-氯苯氧基)苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 !H NMR (CDCI3): δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.65 (tt, Jl= 2 Hz, J2= 8.8 Hz, 2H), 7.545 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 3H), 6.93-6.95 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 4.56 (br.s, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.17-4.38 (m, 3H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.75-3.96 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H), 2.39-2.60 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 483.0 350 201105665 化合物 化合物名稱及數據 422 1-(1-{[4-(3,4·二氯苯氧基)苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基羰基)派畊. lR NMR (CDC13): δ 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.46 (m，6H)，7.12 (d, J = 2.8 Hz，1H)，7.00 (d，J = 8.8 Hz，2H), 6.89 (dd，J = 8.8, 2.8 Hz，1H)， 4.16-4.37 (m，3H)，4.10 (br. s.，1H)，3.92 (br. s.， 1H), 3.68-3.84 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.19-3.30 (m, 1H)，2.44 (br. s.，4H). MS m/z (M+H+) 510.0 423 l-(l-{[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]羰基}吖丁啶-3-基)_4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 NMR (CDCI3): δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (d J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.0(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.53 (br. s” 1H)，4.44 (br. S，1H)，4.17-4.38 (m，3H)， 4.11 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.20-3.32 (m, 1H), 2.50 (t, J = 4.7 Hz, 4H). MS m/z(M+H+) 517.0 351 201105665 化合物 化合物名稱及數據 424 1-(1，3-噻峻-2-基羰基)-4-[1-({4-[3-(三氟甲基）苯 氧基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 ]H NMR (CDC13): δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.53 (br. s” 1H)，4.44 (br. s，1H)，4.17-4.38 (m, 3H)， 4.16-4.05 (m, 1H), 3.86 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.20-3.33 (m, 1H), 2.37 - 2.60 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 517.0 425 1-(1-{[4-(4-氣苯氧基)苯基]叛基}σ丫丁咬-3-基)-4-(苯基幾基)α底α井 MS m/z (M+H+) 476.2 426 l-(l-{[4-(3-氯苯氧基)苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基幾基)娘Β井 MS m/z (M+H+) 476.2 662 1-(1-{[4-(3-氣苯氧基)-3-氟苯基]幾基}13丫丁。定-3-基)-4-( 1，3 -噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 50Q.8 實例29a 依照上述實例lc之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 352 201105665 化合物 化合物名稱及g ~~ 鹽形式 931 1-(1-{[4_(3-氣苯氧基)_3 j苯基]幾 n-tfa 基}吖丁°定-3-基)-4-(三氟乙醯基)派 啡 __ MS m/z (M+H+) 485.8 實例30
A. 4-(3-氯-苯基硫基)_苯甲酸甲酯(3〇c)·將化合物3〇a (400毫克，1·86毫莫耳）、化合物3〇b (321毫克，2 23毫莫 耳）、Pd(m3)4(215 毫克，〇.186 毫莫耳）、K〇tBu(2 23 毫升， 2.23毫莫耳，1M之THF溶液)及THF(3.5毫升)之混合物於 130〇C授拌2 h ’然後倒人水中（5〇毫升）。以Et〇Ac (3χ)萃 取混合物。將組合的有解取液以Na2S〇4乾燥，過滤並於 減壓下濃縮。㈣餘物以⑪膠快速管柱層析純化，以5% EtOAc/己烧溶離，得到3〇c (22〇毫克）。 B. 4-(3-氯-苯基硫基)苯甲酸(3〇d)·將化合物3〇c(32〇毫 克，1.15毫莫耳）、U〇H(li〇毫克，4.59毫莫耳)於 THF/Me0H/H20 (3/3/3毫升）中之混合物擾拌4 h。加入15% 檸檬酸水溶液(10毫升）。然後以m〇Ac (3χ)萃取混合物。將 353 201105665 組合的萃取液以鹽水清洗，過濾，以Na2S04乾燥並於減壓 下濃縮。將生成的殘餘物(化合物30d，290毫克)於減壓下乾 燥18 h並使用無進一步純化。 (：.4-(1-{[4-(3_氯_苯基硫基)苯基]幾基}〇丫丁啶_3-基)-1-(苯基羰基井，化合物427.將化合物30d (60毫克， 0.23毫莫耳）、化合物2c (83毫克，0.29毫莫耳)及HATU (129 宅克，0.34宅莫耳)於Et^N和DMF (lmL/3毫升）中之混合物 攪拌18 h，及然後倒入水(1〇毫升）。以Et〇Ac (3χ)萃取混合 物。將組合的有機萃取液以鹽水(2Χ)清洗，以Na2S〇4乾燥， 過;慮並於減壓下漢縮。將生成的殘餘物於石夕膠上以快速管柱 層析純化，以5%MeOH/CH2Cl2溶離，得到化合物427 毫克）。MS m/z (M+H+) 492.1. 依照上述實例30之製程及以適當的試劑、起始物和熟 =本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合“ 化合物 化合物名稱及數^~~ ~~~ ~~~~- 428 基]-4-(1，3-。塞唾-2-基羰基)哌併 MS m/z (M+H+) 499.1 -----—--!______ 429 Ηΐ-({4·[(3·乳本基)硫基]苯基}幾基)〇丫 丁咬·％ 基]-4-(1，3-。塞唾-4-基羰基；)哌0井 MS m/z (M+H+) 499.1 ~~~ -—---- 354 201105665 化合物 化合物名稱及數據 430 1-(苯基羰基)-4-{1-[(4-{[3-(三氟曱基）苯基]硫 基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}哌畊 MS m/z (M+H+) 526.2 431 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-{1-[(4-{[3-(三氟曱基） 苯基]硫基}苯基)叛基]。丫 丁咬-3-基}派〇井 MS m/z (M+H+) 533.1 432 1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4-{1-[(4-{[3-(三氟曱基） 苯基]疏基}苯基)幾基]σ丫丁。定一-基丨旅11井 MS m/z (M+H+) 533.1 實例30a 依照上述實例lc之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 鹽形式 677 1-[1-({4-[(3-氯苯基)硫基]苯基}羰 基)σ丫丁σ定-3-基]-4-(二氯1乙酿基） 口辰口井 MS m/z (M+H+) 483.8 N-TFA 790 1-(三氟乙醯基)-4-{1-[(4-{[3-(三氟 甲基)苯基]硫基}苯基)羰基]吖丁 。定-3-基}娘。井 MS m/z (M+H+) 517.9 N-TFA 實例31 355 201105665
UOH/THF -^ MeOH/H20 31a
31b 〇Λο~〇
Λ c, Cpd 433 A. 4_(3-氣-笨磺酿基苯曱酸甲醋(31a)·於化合物％ (200毫克，0.72毫莫耳）之ch2C12(5毫升)溶液中於〇。(：加入 mCPBA(320毫克，丨.43毫莫耳）。2h後，將反應混合物倒入 2NKOH溶液(20毫升）中並以Et〇Ac(3x)萃取。將組合的有 機萃取液以NaJO4乾燥’過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物 於矽膠上以快速管柱層析純化，以5% EtOAc/己烷溶離，得 到化合物3la (138毫克）。 B. 4-(3-氣-苯磺醯基苯曱酸(31b).將化合物31a (138 毫克，0.44毫莫耳)及LiOH (42毫克，1.77毫莫耳)於 ΊΉΡ7ΐν^0Η/Η20(2/2/2毫升）中之混合物攪拌4h。加入15% 梓檬酸水溶液(10毫升）。然後以EtOAc (3X)萃取混合物。將 組成的有機萃取液以鹽水清洗’以Ν&2；§〇4乾燥，過遽並於 減壓下濃縮。將生成的殘餘物，化合物31b(13〇毫克)於減壓 下乾燥18 h並使用無進一步純化。 C.l-【l-({4-【(3-氯苯基)續醢基】苯基}幾基)π丫 丁咬冬 基Μ-(苯基羰基)娘化合物433.將化合物31b (4〇毫克， 0.14宅莫耳）、化合物2c (49毫克，0.18毫莫耳)及haTU (80 毫克，0.20毫莫耳)於ε^ν (1毫升)和DMF (2毫升）中之混合 356 201105665 物攪拌18 h，然後倒入水中（1〇毫升）。然後以齢心㈣ =混合^。將組合的有機萃取液以鹽水清洗，以他孤 乾無’顧並於減壓下濃縮。將殘餘物 層析純化，以5%Me〇H/CH2Cl錄π /上以陳迷g柱 毫克)。MS_(M+H，咖’仔到化合物428 (29 依照上述實例31之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合、 物，· 化合物 化合物名稱及數據 508 1-(苯基数基)-4-{1-[(4-{[3-(三氟甲基)笨基]績醯 基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}派0井 MS m/z (M+H+) 558.0 876 l-[l-({4-[(3-氣苯基)磺醯基]苯基丨羰基)吖丁啶 -3-基]-4-(1,3-°塞嗤-2-基截基丨派命 MS m/z (M+H+) 530.8 651 1_(1，3_噻唑-2-基羰基)-4-{l_[(4_{[3_(三氟甲基)苯 基]續醯基}苯基)羰基]吖丁啶辰啡 MS m/z (M+H+) 564.8 1507 1_(1，3_噻唑-4-基羰基)-4-{1_[(4-{[3-(三氟曱基)笨 曱基]石黃醯基}苯基)叛基]吖丁咬井 MS m/z (M+H+) 578.8 738 1-(1，3-嘆唑_4_基羰基)-4-{1-[(4_{[3_(三氟曱基)苯 基]項醯基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}哌_ MS m/z (M+H+) 564.6 357 201105665 實例31a 依照上述實例31之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物： 〇 〇
依照上述實例31之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 976 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-4-(1-{[4-({[3-(三氟甲基）苯 基]磺醯基}曱基）苯基]羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 !H NMR (CDC13)： δ 7.80-7.97 (m, 4H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.34-4.60 (m, 3H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.86 (br. s., 2H), 3.15-3.32 (m, 1H), 2.37-2.60 (m, 4H), MS m/z (M+H+) 578.8 564 1-(苯基羰基)-4-(l-{[4-({[3-(三氟曱基)苯基]磺醯 基}曱基）苯基]羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z (M+H+) 572.0 358 201105665 1-(1,3-°塞嗤-2-基艘基)-4-{1-[(4-{[3-(三氟曱基）笨 曱基]磺醯基}苯基)羰基]吖丁啶_3-基丨派味 'H NMR (CDC13): δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.65-7.77 (m, 4H)，7.52-7.65 (m，2H)，7.35-7.52 (m 2H), 7.24 (s, 1H), 4.39 (s, 4H), 4.17-4.33 (m, 2H) 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (br. s., 2H), 3.19-3 34 (m, 1H), 2.38-2.59 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 578.8
卜(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-(l-{[4-({[3·(三氟甲基）苯 基]磺醯基}曱基)苯基]羰基}吖丁啶-3-基)旅^ MS m/z (M+H+) 578.6
Ο HO
31c 實例31b NaB03.4H20. ---► HOAc
O HO
O II S O 31d D.10-氧化啡噚噻-2-羧酸，31d.將啡噚噻緩酸3ic (0.41毫莫耳，100毫克)及過硼酸鈉四水合物(〇·82毫莫耳 126毫克)於3毫升HOAc中之混合物在室溫攪拌6天。订^ 顯示90%轉化為31d。加入水並將生成的沉殿過渡及燥 得到65克的31d，90%純度。 ’ 依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物# * > 化合物 化合物名稱及數據
本項技術者熟y之純化方法替代’製備下歹 359 201105665 化合物 化合物名稱及數據 807 1-{1-[(10-氧化啡畤噻-2-基)羰基]吖丁啶-3-基} -4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 495.1 實例31c 依照上述實例lc之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 鹽形式 914 1-[1-({4-[(3-氣苯基)磺酸基]苯 基}獄基）α丫丁 °定-3-基]-4-(三氟乙 醯基)哌畊 MS m/z (M+H+) 516.8 N-TFA 1493 1-(三氟乙醯基)-4-{1-[(4-{[3-(三 氟甲基)苯基]磺醯基}苯基)羰基] 吖丁咬-3-基}旅畊 MS m/z (M+H+) 550.5 N-TFA 1498 1-(三氟乙醯基)-4-(1-{[4-({[3-(三 氟曱基)苯基]磺酿基}曱基)苯基] 羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z (M+H+) 563.8 N-TFA 實例32 360 201105665 HO/ ς> Boc 32a 26d
DIAD.THF ^ C^O^〇nI^-〇<1b〇c
Cpd434 + (M)-3-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌 4-1-基]°丫丁啶-l-基}羰基) 苯氧基丨°比咯啶-1-羧酸第三丁酯，化合物434.於化合物26d (100毫克，0.273毫莫耳)及⑻-N-Boc-3-羥基脯胺酸之THF 溶液中於0°C加入DIAD。將生成的反應混合物攪拌18 h。 以水稀釋及以EtOAc (3X)萃取後，將組合的有機萃取液以 NaAO4乾墚，過濾並於減壓下濃縮。將生成的殘餘物於矽膠 上以快速管柱層析純化，使用5%MeOH/CH2Cl2溶離，得到 化合物 434 (95 毫克）。4 NMR (CDC13): δ 7.52 (d，J = 8.6 Hz 2H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 3H), 4.18-4.33 (m，2H)，4.09-4.17 (m，3H), 4.01-4.08 (m，1H)，3.92 (br. S, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.35-3.63 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 1H), 2.20-2.50 (m, 4H) ； MS m/z (M+H+) 506.0. ^依照上述實例32之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化入、' 物： σ 201105665 化合物 化合物名稱及數據 435 1-(1_{[4-(環己基氧基）苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基幾基)旅哎 ]H NMR (CDC13)： δ 7.58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26-4.38 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 2H), 4.07 (br. s, 1H), 3.82-3.99 (m, 1H), 3.48 (br. s., 2H), 3.15-3.26 (m, 1H), 2.17-2.54 (m, 4H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.46-1.63 (m, 2H), 1.31-1.46 (m, 3H), 1.21-1.31 (m, 2H). MS m/z (M+H+) 448.0 436 l-(l_{[4-(環戊基氧基）苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基数基)旅α井 MS m/z (M+H+) 434.2 437 4-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1- 基}羰基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 MS m/z (M+H+) 549.3 438 (3i?)-3-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基）苯氧基]°比咯啶-1-羧酸第三丁酯 MS m/z (M+H+) 535.3 實例33 362 201105665
TFA, CH2CI2 Cl、f όβγ 33b --^ EtaN, CH2a2
33a 〇^0〇^。停 O 0
Cpd 439 A. (^S)-3-[4-({3-[4_(苯基叛基)派啡小基]„丫丁咬小基j叛 基)苯氧基】吡咯啶e，33a.於化合物434 (87.7毫克，0.164毫 莫耳)之(1¾¾ (1毫升)溶液中加入TFA (0.5毫升）。將生成 的混合物於室溫授拌4 h。將反應混合物於減壓下濃縮，得 到化合物33a ’其使用時無進一步純化。 B. (3S)-N，N-二甲基-3-[4-({3-[4-(苯基羰基)派畊小基】吖 丁咬-l-基}幾基)苯氧基】η比洛咬_1_橫醯胺，化合物439.將化 合物33a (0.164毫莫耳)及Et3N (0.5毫升)之CH2C12(2毫升） 溶液於室溫以N，N-二曱基胺磺醯氯(26 uL, 0.246毫莫耳)處 理。將生成的混合物攪拌3 h，然後於減壓下移除溶劑。將 生成的殘餘物直接載入矽膠管柱並以矽膠快速管柱層析純 化，以5%MeOH/CH2Cl2溶離，得到化合物439 (51.5毫克）。 ]H NMR (CDCI3)： δ 7.61 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 5H)，6.86 (d，J = 8.6 Hz，2H)，4.98 (m，1H), 4.31 (br. s.，1H)， 4.11-4.26 (m，2H)，4.05 (br. s” 1H)，3.87-3.96 (m，1H)，3.84 (m， 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.66 (dd, J - 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.39-3.58 (m, 4H), 3.21-3.26 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.42 (br. s., 4H), 2.19-2.29 (m, 2H) ； MS m/z (M+H+) 542.0. 依照上述實例33之製程及以適當的試劑、起始物和熟 363 201105665 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 440 Η苯基羰基)-4-{1-[(4-{[1-(苯基羰基)派咬_4· 基]氧基}本基)幾基.]α丫丁 β定-3-基}娘1»井 MS w/z(M+H+) 553.3 441 WHH-IXi-乙醯基嗥啶·4_基)氧基]苯基}羰基） 吖丁咬-3-基]-4-(苯基数基)旅口井 MS m/z (M+H+) 491.3 442 Η苯基羰基)-4_{H(4-{[(3S)-H苯基羰基)t各' 啶-3-基]氧基}苯基)羰基;|吖丁啶_3_基}哌啡 MS m/z (M+H+) 539.3 443 l-{l-[(4-{[(3R)-l-(環己基羰基)吼洛咬_3-基]oxy}苯基)幾基]α丫丁啶_3_基}_4_(苯基羰基） 口底口井 MS m/z(M+H+) 545.3 444 Η 苯基羰基)-4-{l-[(4-{[(3R)-l-(苯基幾 啶-3-基]氧基}苯基)幾基]吖丁啶·3_基}哌0井 MS m/z (M+H+) 539.3 445 l-{l-[(4_{[(3R)-l-(2,2-二曱基丙酿基)吨p各。定_3_ 基]oxy}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4_(苯基羰基） 娘畊 MS m/z (M+H+) 519.3 364 201105665 化合物 化合物名稱及數據 446 (3S)-N，N-二曱基-3-[4-({3_[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基）苯氧基]吡咯啶e-Ι-甲醯 胺 MS m/z (M+H+) 506.3 447 1-(苯基羰基)-4-{l-[(4-{[(3S)-l十比咯啶-1-基磺 醯基)°比咯啶-3-基]氧基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}α辰畊 MS m/z (M+H+) 568.3 448 1-(苯基数基)-4-{1-[(4-{[(38)-1-(°比咯咬-1-基獄 基)吼咯啶-3-基]氧基}苯基)羰基]。丫 丁啶-3-基} 0底口井 MS m/z (M+H+) 532.3 449 4-({(3S)-3-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁 °定-1-基}魏基）苯氧基]13比σ各0定-1 -基}数基)嗎嚇· MS m/z (M+H+) 548.3 實例34 365 201105665
ο
Α.3_(2-碘·4_甲氧基羰基-苯氧基)_吡咯啶小綾酸 醋，34b·於化合物34a (500毫克，u毫莫耳）、化合物^ (辦毫克，2.7毫莫顿PPh3 (術毫克，2.7衫耳)之thf (10毫升）溶液中於0oC加入DIAD(0.52亳升 ，2·7 莫耳）。 將生成的混合物於MC授拌lh，然後升至室溫並搜摔18\ 將混合物倒人水巾並以Et〇Ae (3X)萃取。將組合的 液以_〇4乾燥’_及於減壓下濃縮。將殘餘物 管柱層析純化，以50%EtOAe/己烧溶離，得到化 4、 (704 毫克). ° Β.3-破冬[1十比略咬·i-叛基)-鱗t基氧基卜苯甲酸 甲酯，34d.於化合物34b(210毫克，〇.47毫 娜液中於室溫™u毫升)。將莫生耳二 室溫擾拌4h。於減壓下移除溶劑。將生錢殘餘物於減壓 下乾餘2 h。於殘餘物中加人CH2a2 (3毫升)及聊（1毫 升），接著加入化合物34c (77此，〇.7毫莫耳）。將生成的混 合物授拌2h，然後倒入水(50毫升）中並以Et〇Ac(3X)萃取。 366 201105665 將組合的有機萃取液以Na2S04乾燥，過濾及於減壓下濃縮。 將殘餘物以矽膠快速管柱層析純化，以80% EtOAc/己烷溶 離，得到化合物34d (180毫克）。 C. 3-蛾-4-[1-(»比咯啶-1-羰基)·„比咯啶_3_基氧基卜苯甲酸， 34e.將化合物34d (180毫克，〇·4ΐ毫莫耳）、LiOH (39毫克， 1.62毫莫耳）、THF (3毫升）、Me〇H(3毫升)及H20 (3毫升） 之混合物於室溫攪拌4h。將混合物以15%檸檬酸酸化並以
EtOAc (3X)萃取。將組合的有機萃取液以Na2s〇4乾燥，過 濾及於減壓下濃縮。將生成的殘餘物於減壓下乾燥2h，得 到化合物34e (166毫克）。 D. 3-破_4_[1十比咯啶小羰基)_β比咯啶I基氧基】_苯甲醯 氯，34f.於化合物34e (166毫克，〇,39毫莫耳)之TilF (4毫升） 溶液中逐滴於〇。(：加入草醯氣(43 μ、0.50毫莫耳），接著加 入2滴的DMF。將生成的混合物於〇〇c攪拌3 h，升至室溫 並攪拌18 h。於減壓下移除溶劑。將生成的殘餘物化合物34f 於減壓下乾燥2h並用於下個步驟無進一步純化。 E. l-{1_[(3_备4-{[(3S)-l-(吡咯啶_1_基羰基)π比咯啶_3_基】 氧基}苯基)幾基】η丫丁咬_3_基}_4_(苯基幾基)^井， 化合物 450·於化合物2c(61毫克，〇·25毫莫耳）、Et3N(0.5毫升)及 CH2Cl2 (2.5毫升）之混合物中加入化合物34f之CH2C12(1毫 升)溶液。將生成的混合物於室溫攪拌2h。於減壓下移除溶 劑^將殘餘物溶於CH2Cl2(1毫升），直接載人㈣管柱並以 矽膠快速管柱層析純化，以5%Me〇H/CH2Ci2溶離，得到化 合物 451 (56 毫克）。A NMR (CDC13): δ 8.06 (d，J = 2.3 Hz， 367 201105665 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.48 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 3.66-4.36 (m, SH), 3.28-3.64 (m, 8H), 3.12-3.27 (m, 1H), 2.05-2.56 (m, 6H), 1.55-1.97 (m, 4H). 依照上述實例34之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數攄 451 (3S)-3-[2·硬-4-({3-[4-(苯基羰基)派畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯氧基]_N，N-二甲基0比咯啶 -1-甲醯胺 MS m/z (M+H+) 632.2 452 1-{1-[(3_碘-4-{[(3S)-l-(吼咯啶小基羰基)D比咯 °定-3-基]氧基}苯基)幾基]α丫丁 σ定-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 665.2 實例35
368 201105665 Α.4-[(3·氣苯氧基）曱基】苯曱酸曱酯，35c•於化合物35a (300毫克，1.31毫莫耳)及k2C03 (400毫克，2.88毫莫耳)在 DMF(1毫升）中之混合物加入化合物35b(251毫克，2 〇毫莫 耳）。將生成的混合物於室溫攪拌61^將混合物倒入水中（5〇 毫升)並以EtOAc (3X)萃取。將組合的有機萃取液以鹽水清 洗’以NasSCXj乾燥’過濾及於減壓下濃縮。將生成的殘餘 物以矽膠矽膠快速管柱層析純化，以2〇% EtOAc/己烷溶離， 得到化合物35c (340毫克）。 B. 4-[(3-氣苯氧基）曱基】苯甲酸，35d.將化合物35c(34〇 毫克，1.18毫莫耳)及LiOH (114毫克，4.74毫莫耳)於 THF/MeOH/HzO (3/3/3毫升）中之混合物於室溫攪拌4 h。加 入15°/。檸檬酸(1〇毫升)溶液。然後以EtOAc (3X)萃取混合 物。將組合的有機萃取液以Na2S04乾燥，過濾及於減壓下 濃縮。將生成的殘餘物化合物35d (230毫克)於減壓下乾燥 18 h並使用無進一步純化。 C. l-[l-({4-[(3-氣苯氧基）甲基]苯基}羰基)η丫丁啶_3_ 基】-4-(1,3-嗟唾-2-基幾基)旅》»井，化合物453.將化合物35d (77毫克，0.29毫莫耳）、化合物5e (108毫克，0.38毫莫耳)及 HATU (165毫克，0.44毫莫耳)於Et3N (1毫升)和DMF (3毫
升）中之混合物攪拌18 h，然後倒入水中（10毫升）。然後以 EtOAc (3X)萃取混合物。將組合的有機萃取液以鹽水(2χ)清 洗，以NajO4乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將生成的殘餘 物以快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2Cl2溶離，得到化 合物 453 (67 毫克）。MS w/z (M+H+) 497.1. ll{ NMR 369 201105665 (CD3OD)： δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, lH), 7.8(d, J = 2.0 Hz, 1H)
7.65 (d，J = 8.1 Hz，2H)，7.51 (d，J = 8.1 HZ，2H)，7.25(t，J 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 5.li (s, 2H), 4.32-4.45 (m，2H)，4.15-4.25 (m，2H)，4·〇〇·4.1〇 (m, 1H)， 3.70-3.82 (br. s，2H)，2.47 (br. s.，4H). ’ 依照上述實例35之製程及以適當的試劑、起始物和熟 S本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 454 1-{1-[(4_{[(3-氯本基)硫基]曱基）苯基)幾基]〇丫 丁11定-3 -基} - 4 - (1，3 -。塞嗤-2 -基羰基)派。井 MS m/z (M+H+) 513.1 455 3·氣-Ν-[4-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-丄-基]α丫丁咬-l-基}羰基)苯曱基]苯胺 MS m/z (M+H+) 496.1 548 l-[l-({4-[(3-氯苯氧基）甲基]苯基）羰基）吖丁啶 -3-基]-4-(苯基幾基)η辰Π井 MS m/z (M+H+) 490.0 959 l-[l-({4-[(3-氯苯氧基）甲基]苯基^ -3-基]-4-(1，3-嘆唾-4-基羰基)派11井 MS m/z (M+H+) 497.0 _____________ 實例35a 依照上述實例35之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化八u 370 201105665 物： Ο ο
依照上述實例35或實例i之製程及以適當的試劑、起 始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發 明化合物： 化合物化合物名稱及數據 551 1-{1-[(4-{[(3-氣苯基)硫基]甲基丨苯基)羰基丫丁 咬-3-基}-4-(苯基幾基)u辰π井 MS m/z (M+H+) 506.0 549 3-氯-N-[4-({3-[4-(苯基羰基)n辰。井小基]α丫丁咬小 基}羰基)苯曱基]苯胺 MS m/z (M+H+) 489.0 956 1-{1-[(4-{[(3-氣本基)硫基]曱基}苯基)叛基]0丫丁 啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基）哌喷 MS m/z(M+H+) 513.0 969 3-氣-N-[4-({3-[4-(l，3H4-基幾基)旅 π井 _ι 基] 吖丁啶-l-基}羰基)笨甲基]苯胺 MS m/z (M+H+) 496.0 實例35b 依照上述貫例1 c之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 371 201105665
化合物 化合物名稱及數據 鹽形式 955 1-{1-[(4-{[(3-氯苯基)硫基]曱基} 苯基）幾基：K 丁啶-3·基M-(三氟 乙醯基)派p井 MS m/z (M+H+) 498.0 N-TFA 964 3-氯-N-[4-({3-[4-(三氟乙酿基)d底 σ井-1_基]α丫丁 °定-1-基}幾基）笨曱 基]苯胺 MS m/z (M+H+) 481.0 N-TFA 實例36 1_(苯基羰基Μ-{ΐ-[(2_π比咯啶_3_基苯基)幾基]η丫丁啶-3- 基}哌畊，化合物456·於化合物111 (300毫克，0.58毫莫耳） 之1，4-二喝烷（1〇毫升)溶液中加入6NHC1(3毫升）。攪拌4 h後’真空蒸發溶劑。將殘餘物置於设〇心和3NNa〇H間 分溶’並將有機相分離及以MgS04乾燥。將混合物過濾及 將;慮液於減壓下濃縮’並將殘餘物以逆相HPLc純化，得到 化合物 456 (52.3 毫克）。LC/MS m/z (M+H+) 419.36 (C25H3〇N4〇4, 418.54). 實例37 372 201105665
HCI ^N'B〇c 2. DIEA, CH3CN 1. K2C03, MeOH Ph ----
TFA, CH2CI2 ργ
N CF3CO2H ^NH 37c 37a 〇
37d ch2ci2 aq Na2C03 1e OMs Ph
1-2 eq HCI 10%Pd/C 37e 0 H2 (60 psi)
HATU, Et3N ch2ci2/dmf
A.4-[l-(聯苯甲基)n丫丁啶_3_基卜3·(經基甲基)旅命小叛 酸第二丁醋，37b.將化合物37a (811毫克，3·2ΐ毫莫耳)一次 加到攪拌中的無水ΚΚ〇3 (1.07克，7.9毫莫耳)之Me〇H (4 毫升）懸浮液中。將混合物於室溫攪拌丨.511， :移除MeOH至近乎乾。將生成的白色激液以二= 笔升）濕磨並經由中孔玻璃多孔漏斗過遽。以另外的cH2ci2 清洗固體並將組合的濾液濃縮及於減壓下乾燥，得到化合物 37a (733毫克）為白色固體，37aiHcl鹽的游離鹼。 將此物質與化合物le(1 〇7克，3 37毫莫耳）懸浮於 CH3CN(8毫升）。加入二異丙基乙基胺（1 23毫升，7 〇6毫莫 耳)並將混合物於6〇。<：加熱14 h。加入EtOAc (100毫升)並 將有機相以水(20毫升)和鹽水(2〇毫升)清洗，以Na2S〇4乾 373 201105665 燥，過濾及於減壓下濃縮，得到粗殘餘物（1.42克)為淡橙色 泡沫。將此物質以中壓液相層析(MPLC)使用ISCO CombiFlash系統(矽膠，10-50%EtOAc/己烷)純化，得到化合 物 37b (979 毫克)為白色泡沫。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.28-3.58 (m, 8H), 2.76-2.95 (m, 2H), 2.26-2.75 (m, 4H), 2.20 (dt, J = 12.3, 4.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H) ； LCMS m/z (M+H+) 438.5, (M+Na+) 460.5. B. {l-[l-(聯苯甲基)。丫丁啶_3_基】_哌併_2_基}甲醇，37c. 將化合物37b (450毫克，1.03毫莫耳)溶於CH2C12 (6毫升） 及TFA(3毫升)並於20。(：攪拌2.5 h。將反應混合物於減壓 下濃縮至乾，得到化合物37c之TFA鹽為橙色泡沫。將化合 物37c用於下個步驟無進一步純化。ms m/z (M+H+) 338.2. C. {l-[l-(聯苯曱基)吖丁啶·3_基]_4_(苯基羰基)哌畊_2基} 甲醇，37e·將化合物37c(l.〇3毫莫耳)溶於CH2C12(5毫升） 並於冰水浴中冷卻至〇〇C。加入10%Na2C〇3水溶液(5毫升） 及逐滴加入溶於CH2C12 (1毫升）之化合物37d (143 μΐ，1.23 毫莫耳)溶液。讓生成的混合物升至2〇〇c ,然後快速攪拌62 h。將CH2C12(10毫升)加到反應混合物中並以CH2Cl2(2x2〇 毫升)萃取水層。將Μ合的有機萃取液以鹽水清洗， 以 Na2S04 乾燥’過遽及濃縮，得到化合物37e(465毫克)為灰白色泡 未。將化合物37e料下個步驟無進—步純化。1hnmr(4〇〇 MHz，CDC13): δ 7.39 (m，9H)，7.22-7,32 (m，4H)，7.14-7.23 (m， 2H)，4.35 (s，1H)，4.07 (br, s，ih)，3.30-3,71 (複合，8H)， 374 201105665 2.2-3.0 (複合，6H) ; LCMS w/z (M+H+) 442.2. D.[l-吖丁啶-3-基-4-(苯基羰基)哌畊_2-基】甲醇，37f.將 化合物37e (450毫克，1.02毫莫耳)加到500毫升-Parr氫化瓶 中並溶於無水的EtOH(6毫升）。加入l2Nconc. HC1溶液(95 pL，1.14毫莫耳)並於瓶中通入Nr加入l〇%Pd/C(264亳克）
並將混合物於60psi的H2下震盪14h。加入另量的10%Pd/C (430毫克)並讓混合物回到60 psi的H2中及再震盪5 h。將 混合物以矽藻土墊過濾，並以MeOH完全的清洗固體。將濾 液於減壓下濃縮至乾，得到粗化合物37f為黏稠油狀物(428 鼋克)將其用於下個步驟無進一步純化。LC/MS m/z (M+H+) 276.3. 苯甲基苯基)裁基】吖丁咬_3-基}-4-(苯基幾基) 哌畊-2-基]曱醇，化合物457.將化合物3a (142毫克，0.67毫 莫耳)及HATU (256毫克，0.67毫莫耳)懸浮於CHzCl2 (1毫升） 和DMF (0.2毫升）中。加入丑明（195 pL，1.4毫莫耳)並將溶 液於20°C攪拌15 min。將粗化合物37f (214毫克，大約〇 56 毫莫耳)溶於1:1 CH/U/DMF (3毫升）中及分次加至化合物 3a的溶液中，並將混合物攪拌64h。將有機溶液以Et〇Ac(5〇 毫升)稀釋，隨後以水(3 X 10毫升)和鹽水(1〇毫升)清洗。將 有機相以NaJO4乾燥，過濾及將濾液於減壓下濃縮，得到 黃色油狀物(310毫克）。將粗油狀物以MpLC純化(4克 Silicycle Si〇2濾、心，15-80%丙酮/己烧)得到化合物457為白 色泡沫(104 亳克）。hNMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.53 (d J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (br. s, 5H), 7.11-7.37 (m, 7H), 4.26 (m, 5H), 375 201105665 4.00 (s，2H)，3.71-3.89 (m，1H)，3.54-3.71 (m，3H)，3.25-3 54 (m，3H)，2.92 (br. s” 1H)，2.64 (br. s” 1H)，2.41 (br. s.，1H); LCMS m/z (M+H+) 470.5. ’ ’ 依照上述實例37之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化入、、、 物： 〇 化合物J 化合物名稱及數據 458 {1-[1-(聯苯-4-基羰基)吖丁啶_3_基]-4-(苯基羰 基)α底σ井-2-基}曱醇 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.65-7.73 (m, 2Η), 7.61 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 4H), 7.33-7.50 (m, 10H), 3.96-4.49 (m, 5H), 3.76-3.91 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.32-3.53 (m, 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.64 (br· s·，1H), 2.45 (br. s.，1H) LCMS m/z (M+H+) 456.5 459 [4-{l-[(4-苯曱基苯基)幾基]。丫丁啶-3-基}-1-(苯 基羰基)哌畊-2-基]曱醇 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35-7.46 (m, 5H), 7.10-7.34 (m, 7H), 4.82 (br. s.，1H)，4.01 (s，2H)，3.72-4.40 (m，5H), 3.52 (br. s., 1H), 3.16 (br. s., 1H), 2.54-3.04 (m, 2H), 1.93-2.30 (m, 4H) LCMS m/z (M+H+) 470.5 376 201105665 化合物 化合物名稱及數據 460 {4-[1-(聯苯-4-基羰基)吖丁啶-3-基]小(苯基羰 基)哌畊-2-基}甲醇 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.67-7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55-7.67 (m, 4H), 7.34-7.52 (m, 8H), 3.39-4.96 (m, 9H), 3.20 (quin, 1H), 2.51-3.05 (m, 3H), 2.22 (br. s., 1H), 2.04 (br. s., 1H) LCMS m/z (M+H+) 456.5 實例38
4,4,4-三氟-N-[4-({3-[4-(苯基叛基)旅 基]〇丫丁咬 基}羰基)苯基]丁醯胺，化合物497·將化合物495 (65毫克， 根據實例9所製備）、4,4,4-三氟丁酸(30毫克）、HATU (116 亳克)及TEA (0.12毫升)於DCM 1.5毫升）中之混合物於室溫 攪拌5 hr。將反應混合物以DCM和水稀釋。進行一般的後 續處理接著層析’得到化合物497 (71毫克^MS m/z (M+H+) 489.5. 依照上述實例38之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 377 201105665
實例39 TFA, CH2CI2
39a NaBH(OAc)3 CICH2CH2CI, HOAc
Cpd 491 化合物 化合物名稱及數據 498 2 -苯基-N-[4-({3-[4-(苯基獄基)派1 -基]αΎ 丁 啶-l-基}羰基）苯基]乙醯胺 MS m/z (M+H+) 483.6 499 N-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基} 羰基）苯基]環己甲醯胺 MS m/z (M+H+) 475.6 500 2-乙基-N-[4-( {3-[4-(苯基獄基)〇辰σ井-1 -基]α丫丁 啶-l-基}羰基）苯基]丁醯胺 MS m/z (M+H+) 463.6+ 501 !'^-[4-({3-[4-(苯基幾_基)11辰11井-1-基]11丫丁11定-1-基} 羰基)苯基]苯甲醯胺 MSm/z (M+H+) 469.2 A.N-(萘-2_基甲基)-4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基】吖丁 啶-l-基}羰基）苯胺，化合物495.將化合物496溶於CH2C12 378 201105665 和TFA中並於20°C授摔。將反應混合物於減壓下濃縮至 乾’付到化合物495 ’將其用於下個步驟無進一步純化。ms m/z (M+H+) 365. B.N-(萘·2-基甲基)-4·({3_[4_(苯基羰基)0辰命小基】α丫丁 咬-l-基}幾基）苯胺，化合物491·將化合物495 (100毫克 0.27毫莫耳)、化合物39a (75毫克，0.48亳莫耳)及Ac〇H (〇 5 毫升)於1，2二氯乙烧(3毫升）中之混合物擾拌1 h，然後加入 NaBH(OAc)3(136毫克，0.64毫莫耳）。將生成的混合物授掉 至隔夜’然後倒入2NKOH水溶液(20毫升）中並以段〇〜 萃取。將組合的萃取液以NajO4乾燥及於減壓下濃縮。將 殘餘物以快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2Cl2溶離，得 到 33.2 克的化合物 491。iHNMR (400 MHz，CDC13): δ 7 75 7.85 (m, 4Η), 7.43 - 7.53 (m, 5H), 7.35 - 7.42 (m, 5H), 6.61 (d J = 8.8 Hz，2H), 4.64 (br· s” 1H), 4.51 (s，2H)，4.27 (br. s.，m)’ 4.08-4.35 (m，3H)，4.02 (s,lH)，3.89 (s，1H)，3.71 (br. s.，iH) ’ 3.34 - 3.55 (m，2H)，3.10 - 3.22 (m，1H), 2.13-2.49 (m，3H); ’ MS m/z (M+H+) 505.3. 依照上述實例39之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 化合物 化合物名稱及數據 492 ----— Ν-(2·氣苯甲基)-4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1- 吖丁啶-l-基}羰基)苯胺 MS (m/z) (M+H+) 489.2
—I 201105665 493 N-(3,4-二氯苯甲基)-4-({3-[4-(苯基数基)派σ井-1-基]°丫 丁β定-1-基}幾基）苯胺 MS (m/z) (M+H+) 523.2 494 N-[4·氟-Η三氟曱基)苯曱基]苯基羰 基)哌畊-1·基]。丫丁啶-l-基}羰基）苯胺 MS (m/z) (M+H+) 541.2 實例40
1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4-(l-{[(lRS，2RS)-2-{4-[(三氟甲 基)硫基]苯基}環丙基】羰基}吖丁啶-3-基)哌畊，化合物645 (外消旋，反式)·將三甲基碘化亞砜40a (1.15毫莫耳，253毫 克)及氫化鈉(60%之礦物油懸浮液，1.1毫莫耳，44毫克)於3 毫升的無水DMSO中混合並於室溫撥摔20 min。加入實例5 中所製備的化合物648及將混合物於室溫攪拌15 min，然後 於50°C加熱至隔夜。冷卻後，將混合物置於EtOAc和水間 分溶。將有機層分離及濃縮，得到粗產物將其以製備式逆相 層析純化，得到9.1毫克(2%)的化合物645〇為單-TFA鹽。 MS m/z (M+H+) 497.2. 依照上述實例40之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 380 201105665 化合物 化合物名稱及數據 642 l-(l-{[(lRS，2RS)-2-(2-氯苯基)環丙基]羰基}吖丁 咬-3-基)-4-(1,3-嗟唑-2-基羰基)哌畊 MS w/z(M+H+) 431.1 ---------——~~ 實例41 (刻意保留空白） 實例42
αΉ>-3 MeO
Ο
Pd (dppf)CI2 42a Bf 42c A.4-(4-(二氣曱基)苯甲基)苯甲酸甲醋，仙將氬氣通 入4廣苯甲酸甲醋42a (9 3亳莫耳，2 〇克）、2毫升的 及t三氟T基苯曱基氯化鋅(〇.5 Μ之THF溶液，46.5毫莫耳， 93笔古升)此合物中5 min。加入卩咐邱灿❹必⑴5莫耳， 4〇9、宅克)並將反應試管加蓋及於70°C加熱！6h。將混合物 =部亚經由料土職。將水加㈣液巾並將生成的固體滤 出。將有機溶液a MgS〇4乾燥及濃縮。將粗產物以快速層 斤=(㈣，(M〇%EtOAc之庚烧溶液)得到i 5克(55%)的 (-(二氟甲基)苯甲基)苯甲酸甲酯，421^ 民4_(4-(三氟甲基)苯甲基)苯甲酸，仏.依照實例^步 42b γΓΓ古述之製f，將4例三氣？基)苯甲基)苯甲酸甲醋 J甲ϋ ί莫耳)轉變為01克(92%)的4-(4-(三氟甲 基）本甲基）本甲酸，42c。MS w/z (M+H+) 279.1· :照上述實例42之製程及以適當的試劑、起始物和熟 項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 381 201105665 物：
中間物化合物係視需要以替代的製程來製備：
HO
42b 42e Pd(PPh3)4 Na2C03(aq) 二呤烷 1 Η〇>'θ-〇Ρ- le〇XLer 42d ^C.4-(4-(二氣甲基)苯甲基)苯甲酸甲酯，42^將4_溴曱 基-苯曱酉复甲醋42d (1 ·〇克，4 37毫莫耳）、4_三說苯基棚酸42e (〇·995β克，5.24 毫莫耳)及 Pd(PPh3)4 (50 毫克，〇.(M4 毫莫耳） 於一〜院（15毫升）中之混合物於室溫麟1 min。下-步， 加入4毫升Na2C037jc溶液。將生成的溶液於9〇。(：加 熱5 h及^後冷卻至rt。將EtOAc *水加到反應混合物中。 將有機液遭縮並以快速層析純化(石夕膠，5% Et〇Ac/己烧)得 4_(4-(二氟甲基)苯甲基)苯曱酸曱酯，42b。 依照上述實例2之製程及以適當的試劑、起始物和 知之純化方法替代，製備下列本發明& 也合物名稱及數據 化合物，二· 一~~ ^ϋ 382 201105665 化合物 化合物名稱及數據 96 1-[1-(1，3-噻唑-4-基羰基）吖丁啶-3-基]-4-({4-[4-(三氟曱基)苯曱基]苯基}羰基)哌呼 NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.23 (s, 1Η) ； 8.44 (s, 1H) ； 8.0-7.8 (m, 2H) ； 7.76-7.63 (m, 2H) ； 7.5 (d, 1H) ； 7.44-7.32 (m, 3H) ； 4.9-4.7 (m, 3H)； 4.3-4.2 (m，2H) ; 4.19-4.04 (m，3H) MS m/z(M+H+) 515.1 97 °塞嗤 基魏基.）α丫丁 U定 基]-4-({4-[4-(三氟曱基)苯曱基]苯基}幾基)派口井 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.12 (m, 2H) ； 7.68 (m，2H) ; 7.5 (m，2H) ; 7.4 (m，4H) ; 4.85 (bs， 2H) ； 4.47-4.26 (bm, 3H) ； 3.52 (bs, 4H) ； 3.02 (bs, 2H). ’ MS m/z (M+H+) 495.1 006 016 l-({4-氣-3-[4-(三氟曱基）苯甲基]苯基 基)-4-[1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吖丁啶_3_基]哌畊 MS m/z (M+H+) 533.1 1-({2-曱基-3-[4-(三氟甲基）苯甲基]苯基^炭 基Μ_[1·(1，3_嗟唾_5_基幾基)a丫丁咬^基]派口井 MS m/z (M+H+) 529.2 依照J 本項技術4 1述實例9之製似㈣ 知之純化方^ , 化合物 '〜十、^ WAM G 公物· 化合物名稱及數據 383 201105665 化合物 化合物名稱及數據 563 1-[卜({4-氟-3-[4-(三氟甲基)苯甲基]苯基）羰基） 吖丁啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌0井 MS m/z (M+H+) 526.1 1007 l-[l-({4-氟-3-[4-(三氟甲基)苯甲基]苯基）羰基） 吖丁 °定-3-基]-4-(l，3-嘆唾-2-基幾基)„底0井 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.89 (s, 1Η) ； 7 78 (s，1H)，7.50 (m，5H)，7.82 (m，2H) ; 7 12 (t 1H) ; 4.69 (bm，2H) ; 4.48 (bm，2H) ; 4.32 (bm, 2H) , 4.0 (s, bm, 5H) ; 3.5 (bm，s 2H) MS m/z (M+H+) 533.1 1008 l-[l-({2-曱基-3-[4-(三氟曱基)笨甲基]苯基}羰 基）σ丫丁啶-3-基]-4-(l，3-噻唑基羰基)„底0井 MS m/z (M+H+) 529.2 1009 ΐ-Π-({2-曱基_3_[4-(三氟曱基)笨曱基]苯基}羰 基）吖丁啶-3-基]-4-(1，3-噻唑_4_基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 529.2 1013 l-[l-({2-曱基-3-[4-(三氟曱基)苯甲基]苯基}羰 基)°丫丁。定-3-基]-4-(lH-t各基羰基)α底畊 MS m/z (M+H+) 511.2 1014 1-(異噻嗤-5-基羰基)-4-[1-({2_甲基_3_[4_(三氟 曱基）苯甲基]苯基}羰基)吖丁啶基]0底0井 MS m/z (M+H+) 529.2 384 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1015 1-[1-({2-曱基-3-[4-(三氟甲基）苯曱基]苯基}羰 基)吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-5-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 529.2 995 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-[1-({4-[3-(三氟曱基）苯 曱基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 MS w/z 515 (M+H+) 985 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-[1-({4-[4-(三氟甲基）苯 甲基]笨基}羰基)°丫丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 515 998 1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-[1-({4-[3-(三氟曱基)苯 曱基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 515 999 1-(1，3-噻唾-4-基羰基)-4-[1-({4-[4-(三氟曱基)苯 曱基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 515 771 1-(苯基羰基)-4-[1-({4-[4-(三氟曱基)苯曱基]苯 基}羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 508 547 1_(苯基羰基)-4-[1-«4-[3-(三氟曱基)苯曱基]苯 基}幾基)σ丫丁α定-3 -基]略σ井 MS m/z (M+H+) 508 實例43 385 201105665
£t2AlCi/己烷 C1CH2CH2C1
MaOH, h2o.thf
Α.3·(4-氟苯曱醯基)_1H-吲哚-6-羧酸甲醋，43c.將4-氟 苯曱醯氣43b (2毫莫耳，0.24毫升)之8毫升DCE溶液逐滴 加入冰冷的1H-吲哚-6-羧酸曱酯43a (1.43毫莫耳，250毫克） 和二乙基氣化銨（1 Μ之己烷溶液，1.86毫莫耳，1.86毫升)之 8毫升DCE溶液中。於〇°c 2 h後，將混合物升至室溫並攪 拌至隔夜。於混合物中加入pH 7的缓衝液；將生成的固體 過濾並以CH2C12清洗，得到162毫克(38%)的3-(4-氟苯曱醯 基)-1Η-吲哚-6-羧酸曱酯 43c。MS w/z (M+H+) 298.0. Β·3-(4-氟苯甲醯基)-1Η-吲哚-6-羧酸，43d.依照實例9i 步驟P所描述之製程，得到110毫克(72%)的3-(4-氟笨曱醯 基)-1Η-吲哚-6-羧酸。 依照上述實例43之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物：
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術，熟方法替代，製備下列本發明化合物： 化合物|化合物名锱及數據 __ 386 201105665 實例44
1025 (4-氟苯基)[6-({3-[4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚-3-基]甲酮 MS m/z (M+H+) 518.2 802 ((4,4-二氟環己基)[6-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基） 哌畊-1·基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚-3-基]曱 酮 MS m/z (M+H+) 542.1 949 (6-氯吼啶-3-基)[6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚-3-基]曱酮 MS m/z (M+H+) 535.0 950 0比啶-3-基[6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚-3-基]曱酮 MS m/z (M+H+) 501.0 A.4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲醋，44b.將29a (433毫 克，2」85 亳莫耳）、44a (3〇〇 毫克，！ 9〇 毫莫耳）、Cu(bipy)2BF4
(88毫克，0.19毫莫耳)、Κ3Ρ04 (805毫克，3.80毫莫耳)及DMF (1.5毫升)之混合物於140cC加熱ih。〇5h後，將混合物倒 入水中（60鼋升)並以EtOAc (3X)萃取。將組合的萃取液以鹽 387 201105665 水清洗，以NajO4乾燥及濃縮。將粗產物以快速管柱層析 ”、屯化(石夕膠，20% EtOAc/己燒)得到298克的44b。 B.4十比唆-2-基氧基)-苯甲酸，44c•將44b(43〇毫克，i 87
耄莫耳）、LiOH(180毫克，7.5毫莫耳）、THF(3毫升）、MeOH (3毫升)及Η2 Ο (3毫升)之混合物於室溫攪拌4 h。然後將反應 混合物以15%檸檬酸（1〇毫升）酸化。以Et〇Ac (3χ)萃取混合 物。將有機層以鹽水清洗，以Na2S04乾燥及濃縮，得到44c (350毫克）。 〇：.1-(1-{[4-(»比啶-2-基氧基)苯基】羰基}11丫丁咬_3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)旅吨，化合物913.將44c (60毫克， 0.28毫莫耳）、5e (105毫克，0.36毫莫耳）、HATU (159毫克， 0.42毫莫耳）、Et3N(l毫升)及DMF(3毫升)之混合物於室溫 攪拌至隔夜’然後倒入水(10毫升）中。以EtOAc (3X)萃取混 合物。將萃取液以鹽水清洗’以NazSO4乾燥及濃縮。將殘 餘物以快速管柱層析純化(矽膠，7% MeOH/CHfy得到9 8 克的化合物 913。MS m/z (M+H+) 450.0. 依照上述實例44步驟A和B之製程及以適當的試劑、 起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中 間物化合物。
依照上述實例44步驟C之製程及以適當的試劑、起始 201105665 物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明 化合物。 — 化合物名稱及數據 ~ 527 S____ 1_(苯基羰基)·4_(Η[4十比啶·3_基氧基)苯基]羰 基}°丫丁咬_3-基)旅1»井 MS m/z (M+H+) 443.0 507 ---—----------- 1-{1-[(4-{[3-氯-5-(三氟曱基)ΪΙ比啶_2_基]氧基）苯 基)羰基]吖丁啶-3-基}_4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 545.0 533 '---- 1-[1-({4-[(5·曱氧基吼啶_3_基)氧基]苯基}羰基） 吖丁啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 497.0 1484 ------ Μ苯基叛基)-4-(1-{[4-(η比咬_2_基氧基)苯基]幾 基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z (M+H+) 443.0 875 ---- HH[4-(3-氯苯氧基)-3-氟苯基]羰基丫丁啶 -3 -基)-4-(1，3-°塞π坐-2-基幾基)°底11 井 MS m/z (M+H+) 500.8 663 1-{1·[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吼啶-2-基]氧基}苯 基)羰基Κ 丁啶-3-基}-4_(1，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊 MS m/z (M+H+) 551.8 389 201105665 化合物 化合物名稱及數據 734 1-(1-{[4-(吼啶-3-基氧基)苯基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 450.0 904 l-[l-({4-[(5-曱氧基《比啶-3-基)氧基]苯基}羰基） 吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 480.0 532 l-[l-({4-[(5-溴。比啶-2-基)氧基]苯基}羰基)吖丁 咬-3-基]-4-(苯基幾基)派ϋ井 MS m/z (M+H+) 522.8 537 l-(l-{[3-氣-4-(πΛσ定-2-基氧基）苯基]幾基}π丫丁 啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 461.0 520 1-[1-({4-[(5-氯吼啶-2-基）氧基]苯基}羰基）吖丁 唆-3-基]-4-(苯基據基)旅。井 MS m/z (M+H+) 477.0 525 1_(1_{[3_氣_4-(°比°定-2-基氧基）苯基]幾基}。丫丁 α定-3-基)-4-(苯基碳基底σ井 MS m/z (M+H+) 477.0 522 l-[l-({4-[(6-氟吼11定-2-基）氧基]苯基}獄基)α丫丁 啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 504.0 390 201105665 化合物 化合物名稱及數據 518 Η苯基羰基)-4-{1-[(4-{[4-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}哌畊 MS w/z(M+H+) 511.0 877 l-[l-({4-[(5-溴吼啶-2-基）氧基]苯基}羰基户丫丁 °定-3-基]-4-( 1，3-嗟唾-2-基_炭基)旅。井 MS m/z (M+H+) 529.8 765 1-Π-({4-[(5-溴吼啶-2-基)氧基]苯基}羰基户丫丁 °定-3-基]-4-( 1，3_°塞°坐-4-基祿基)旅σ井 MS m/z (M+H+) 529.8 909 l-(l-{[3-氟基氧基)苯基]幾基} σ丫丁 咬-了-基丨-彳-^^-嘆唾-^-基幾基)1^1^ MS m/z (M+H+) 468.0 717 l-[l-({4-[(5-氯吼啶-2-基)氧基]苯基}羰基)吖丁 咬-3-基]-4-(1，3-°塞。坐-2-基綠基)。辰口井 MS m/z (M+H+) 484.0 752 1-(1-{[3-氯-4-(°比咬-2-基氧基）苯基]幾_基}11丫丁 啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 484.0 715 l-[l-({4-[(6-氟吼啶-2-基)氧基]苯基}羰基)。丫丁 咬-3-基]-4-(1，3-嗟。坐-2-基碳基)旅。井. MS m/z (M+H+) 468.0 391 201105665 化合物 化合物名稱及數據 652 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-{1-[(4-{[4-(三氟曱基） «比啶-2-基]氧基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}哌啡 MS m/z (M+H+) 518.0 實例44a
依照上述實例lc之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 鹽形式 837 1-(三氟乙醯基)-4-{1-[(4-{[4-(三氟曱 基)吼啶-2-基]氧基}苯基)羰基]吖丁 。定-3-基}派《井 MS m/z (M+H+) 503.0 N-TFA 869 比α定-2-基氧基）苯基]幾基} °丫 丁α定-3-基)-4-(二氣乙酿基）痕〇井 MS m/z (M+H+) 435.0 N-TFA 872 1-[1-({4-[(5->臭D比β定-2-基)氧基]苯基} 罗炭基）α丫丁咬-3-基]-4-(二氣乙酿基） 口辰口井 MS m/z (M+H+) 512.8 N-TFA 802 1_{1-[(4-{[3-氯-5-(三氟曱基)吼啶-2-基]氧基}苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(三氟乙醯基)哌畊 MS m/z (M+H+) 536.8 N-TFA 392 201105665 實例44b 依照上述實例1之製程及以適當的試劑、起始物和 熟習 化合物 ---------a㈡備1列本^化人扎 化合物名稱及數據 - 922 1-(1-{[4-(吡咬-2-基苯基]幾 基)-4-(l，3-噻唑-4-基羰基)痕畊 MS m/z (M+H+) 450.0 757 l-[l-({4-[(5-氯 t定-2-基)氧基]苯基 唆-3-基]-4-(1，3-β塞唾-4-基幾基)派0井 MS m/z (M+H+) 484.0 784 l-[l-({4-[(6-氟《比啶-2-基)氧基]苯基}羰基)α丫丁 咬-3-基]-4-(1，3-β塞β坐-4-基幾基)派〇井 MS m/z (M+H+) 468.0 769 1-(1，3-°塞0坐-4-基獄基)-4-{1-[(4-{[4-(三氟曱基） °比咬-2-基]氧基}苯基)数基]。丫丁。定-3-基}旅_ MS m/z (M+H+) 518.0 720 Η W(4-{[3-氯-5-(三氟曱基)吼啶-2-基]氧基}苯 基)魏基]α丫丁 °定-3-基]·_4-(1，3-β塞唾-4-基幾基)0底 畊 MS m/z (M+H+) 551.8 實例45 393 201105665
45a
Cu(biPy)2BF4 K3P04t DMF
LiOH/THF 45c /MeOH/H2〇
45d
HATU, Et3N, DMF
O
Cpd 519
O
Cl A. 6-(3-氣-苯氧基)-菸鹼酸甲酯，5c.將45a (200毫克， 0.926 毫莫耳）、45b (178 毫克，1.39 毫莫耳）、Cu(biPy)2BF4(43 毫克，0.09毫莫耳）、Κ3Ρ04 (392毫克，1.85毫莫耳)及DMF (1.0毫升)之混合物於140°C攪拌1 h。將反應混合物倒入水 (30毫升）中並以EtOAc (3X)萃取。將萃取液以鹽水清洗，以 NazSO4乾燥及濃縮。將粗產物以快速管柱層析純化(矽膠， 20% EtOAc/己烷)得到202克的45c。 B. 6-(3-氣-苯氧基)-於驗酸，5d·將45c (202毫克，0.766毫 莫耳）、LiOH (74毫克，3.06毫莫耳）、THF (2毫升)，MeOH (2 毫升)及HzO (2亳升)之混合物於室溫攪拌4 h。將反應混合物 以I5%檸檬酸（10毫升）酸化並以EtOAc萃取。將取液以鹽水清 洗’以Na^SO4乾燦及濃縮’得到177克的45d。 C. l-(l-{[0-(3-氯苯氧基)吡啶基]羰基丫丁啶_3- 基)-4-(苯基羰基)哌畊，化合物519·將45d(6〇毫克，〇·24毫 莫耳）、2c (101毫克，0.36毫莫耳）、HATU (137毫克，0.36毫 莫耳）、EhN (0.5毫升）及DMF (3毫升)之混合物於室溫攪拌 至隔夜。將混合物倒入水(3〇毫升）中並以Et〇Ac萃取。將萃 取液以鹽水清洗，以NaJO4乾燥及濃縮。將殘餘物以快速 管柱層析純化(矽膠，5%MeOH/CH2Cl2)得到50克的化合物 394 201105665 519。4 NMR (CDC13): δ 8.35-8.49 (m, 1H)，8.06 (dd，J = 8.5, 2.1 Hz，1H)，7.32-7.49 (m，6H)，7.14-7.27 (m, 2H)，6.94-7.11 (m，2H)，4.24 (br. s.，1H)，4.15 (br. s.，2H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.65-3.94 (m, 2H), 3.37-3.60 (m, 2H), 3.16-3.33 (m, 1H), 2.44 (br. s.，4H). MS m/z (M+H+) 477.0. 依照上述實例45步驟A和B之製程及以適當的試劑、 起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中 間物化合物：
依照上述實例45步驟C之製程及以適當的試劑、起始 物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明 化合物： 化合物 化合物名稱及數據 514 1-(苯基羰基)-4-[1-({6-[3-(三氟曱基)苯氧基]η比啶 -3-基}祿基)σ丫丁咬-3-基]娘°井 MS w/z(M+H+) 511.0 521 l-(l-{[6-(2-氯苯氧基)吼啶-3-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基幾基)α辰π井 MS m/z (M+H+) 477.0 683 l-(l-{[6-(3-氯苯氧基)吼啶-3-基]羰基}吖丁啶-3-基)·4-(1，3·σ塞唆-2_基綠基)略π井 MS m/z (M+H+) 484.0 660 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-[1-({6-[3-(三氟曱基)苯 395 201105665 化合物 化合物名稱及數據 氧基]°比啶-3-基}羰基)吖丁啶-3-基]哌畊 MS m/z (M+H+) 518.0 708 l-(l-{[6-(2-氯苯氧基)吼啶-3-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 484.0 878 l-[l-({6-[2-氟-5-(三氟曱基）苯氧基]咐啶-3-基}羰 基）吖丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 536.0 實例45 a 依照上述實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。 化合物 化合物名稱及數據 803 1 _(1_ {[6_(3 -氯苯氧基)σ比σ定-3-基]幾基}'σ丫丁σ定 -3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 504.0 689 1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-[1-({6-[3-(三氟曱基）苯 氧基]°比咬-3_基}祿基)σ丫丁 °定-3-基]旅°井 MS m/z (M+H+) 518.0 811 l-(l-{[6-(2-氯苯氧基)吼啶-3-基]羰基}吖丁啶 -3-基)-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 484.0 實例46 396 201105665
A.l-(4-氯-苯基)_2_甲基_戊小烯_3酮， 46b.於4-氣策 醛46a (99.6宅莫耳，14克)之水(44毫升)溶液中加入匕〇11 (44.6毫莫耳，2.5克）。將混合物於650C加熱並於1〇 mi 逐滴加入3-戊酮(99.6毫莫耳，8 %克）。回流8 h後 内 混合物冷卻至室溫並攪拌至隔夜。加入260毫升1N HC1 浴液後，以EtOAc萃取。將有機層以Na2S〇4乾燥及濃縮。 將粗產物以快速管柱層析純化(矽膠，5 % Et〇Ac/庚烷)得到 8.59 克的 46b。 Β·6-(4-氣-苯基)-3,5-二甲基-2,4-二酮基己_5_烯酸乙醋， 4以.於1^^1138(爪之1'册溶液，5.48毫莫耳，5.17毫并）之 THF(16毫升）溶液中於_78°C逐滴加入46b (4.98毫莫耳，丨.04^ 克)之THF (2·5毫升)溶液。於_78〇c擾拌ih後，將混合物以草 酸二乙酯(4.98毫莫耳，0.73g)於THF(2.5毫升）中處理。於 -78°C攪拌让後，然後讓混合物升溫至室溫並攪拌至隖夜。瘵 397 201105665 發溶劑並將粗產物置於EtOAc中處理，以1NHC1和鹽水清 洗。將有機層以NajO4乾燥及濃縮得到丨.5克的46c。 C 5-【2_(4·氯-苯基)-1-甲基-乙烯基】-1-(2,4-二氯-苯 基M-甲基-1Η-»比唑冬羧酸醋，46e•將46c (15 6毫莫耳，4 82 克）、2,4-二氣苯基肼46d (17.2毫莫耳，3.67克）、K2C03 (17.2 毫莫耳，2.37克)及EtOH (137毫升)之混合物於7〇°C攪拌至隔 夜。將固體濾出並以EtOIi清洗。將濾液濃縮及以快速管柱層 析純化(石夕谬，5% EtOAc/庚烧)得到2.25克的46e。 D. 5_[2-(4_氣-苯基)小甲基-乙烯基^:(2,4_二氣-苯 基H-曱基-1H-吡唑羧酸，46[將46e (3 34毫莫耳，1.5 克）、1^011(13.3毫莫耳，319毫克）、11^(7毫升）、1^011(7 毫升)及H2〇 (37毫升)之混合物於室溫攪拌4 h。將混合物以 以1^1酸化至阳=5及以£1〇八〇萃取。將有機層以价2804乾 燥及濃縮得到46f (202毫克）。 E. 5-[2-(4-氣苯基)小甲基-乙烯基]小(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸，化合物1010.於46f (0.138毫莫耳， 6〇毫克)之CH2C12和THF溶液中加入S0C12(2N的THF溶 液，0.414毫莫耳，0.212毫升，）。回流4 h後，將混合物濃縮 並真空乾燥1 h。在另一燒瓶中加入5e (0.18毫莫耳，52毫 克）、CHfl2 (3毫升)及DIPEA(0.69毫莫耳，0.12毫升）。於 此溶液中加入溶於CH2C1：2(1毫升）、來自s〇Cl2反應的粗產 物。於室溫攪拌lh後，將混合物以CH2C12(15毫升)稀釋， 以3NNaOH水溶液(30毫升)和鹽水(30毫升）清洗，以Na2S04 乾燥及濃縮。將粗產物以快速管柱層析純化(矽膠，4% 398 201105665
MeOH/CH2Cl2)得到 74 克的化合物 lOlO^HNMRCCDCWj 7.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.49-4.62 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). MS m/z (M+H+) 657.0. 依照上述實例46步驟A-D或B-D之製程及以適當的試 劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下 列中間物化合物。
依照上述實例46步驟E或實例1之製程及以適當的試 劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下 列本發明化合物。 化合物 化·合物名稱及數據 1011 1-[1-({5-[(Ε)-2-(4-氯苯基)-1-曱基乙烯 基]小(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1H-比唑_3-基}羰 基）°丫 丁σ定-3-基]-4-(1Η_σ比洛-2-基幾基)派〇井 MS m/z (M+H+) 639.2 399 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1018 (7E)-7-[(4-氣苯基)亞曱基]-1-(2,4-二氣苯 基)_3-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基)-4,5,6,7_四氫-1H-吲唑 MS m/z (M+H+) 669.0 1019 (7E)-7-[(4-氣苯基)亞曱基]-l-(2,4-二氣苯 基)-3-({3-[4-(1Η-°比咯-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁 °定-1 -基}幾基)-4,5,6,7-四氣 111-°引口坐 MS m/z (Μ+Η+) 651.2 1021 (7Ζ)-1-(2,4-二氯苯基)-7-[(4-氟苯基)亞曱 基]-3-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌啼-1-基]吖 丁唆-l-基}鑛基)·1，4,6,7-四鼠σ塞口山弁[4,3-c] 口比 〇坐 MS m/z (M+H+) 671.0 1024 (7Ζ)-1-(2,4-二氣苯基)-7-[(4-氟苯基)亞曱 基]-3-({3-[4-(1Η-°比咯-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁°定-1-基}祿基）-1，4,6,7-四鼠〇塞口山并[4,3-。]口比 口圭 MS m/z (M+H+) 651.2 1267 l-(2,4-二氣苯基)-3-({3-[4-(l,3-噻唑-2-基羰基） 0辰口井_1_基]。丫 丁π定-l-基}援基)_4,5,6,7-四鼠-1H_ 口引0坐 MS m/z (M+H+) 645.2 400 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1309 痕σ井_1_基]σ丫丁 σ定-i_基}幾基)_4,5,6,7_四鼠-1H-。引。坐 MS m/z (M+H+) 627.2 1023 (7E)-7-[(4-氯苯基)亞曱基]-l-(2,4-二氯苯 基)_3-({3-[4-(1，3-嗟°坐-4-基祿基)旅'3井-1-基]〇丫 丁啶-l-基}羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 MS m/z (M+H+) 669.1 1304 l-(2,4-二氯苯基)-3-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-4,5,6,7-四氫-1H- 口引口坐 MS m/z (M+H+) 545.2 實例46a
依照上述實例lc之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 鹽形式 1012 Η1-({5-[(Ε)-2-(4-氯苯基)小曱基乙 烯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1H-0比°坐-3-基}数基)°丫 丁π定-3-基]-4-(二 氟乙醯基)°底口井 MS m/z (M+H+) 642.9 N-TFA 401 201105665
° 47a
b10h14 MeOH
1020 ______ (7E)-7-[(4-氯苯基)亞曱基]-1-(2,4'二 氯苯基)-3-({3-[4-(三氟乙醯基)口辰 畊-1-基:K 丁啶-l-基}羰基)-4,5,6,7一 四氫-1Η·ϋ引0坐 MS m/z (M+H+) 654.0 _____ N-TFA 1022 (7Ζ)-1-(2,4-二氣苯基)-7-[(4-氟苯基） 亞曱基]-3-({3-[4-(三氟乙醯基)旅 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基h1，4,6,7-四氳°塞dJj并[4,3-〇]°比〇坐 MS m/z (M+H+) 654.1 ____ . N-TFA 1311 l-(2,4-二氣苯基)-3-({3-[4-(三氟乙酿 基)哌畊-1 -基]吖丁啶-1 -基}羰 基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 MS m/z (M+H+) 530.2 _____ N-TFA 實例47 4-(((2-氟苯基)胺基）甲基)苯甲酸，47c.將4-曱醯基笨曱 酸47a (3.33毫莫耳，500毫克）、2_氟苯胺47b (3.33毫莫耳， 370毫克)及癸硼烷(1毫莫耳，m毫克)於8毫升MeOH中之 混合物於室溫攪拌15min。將混合物濃縮並以製備 析純化，得到0.81克(99%)的47c。 目4 402 201105665 依照上述貫例47之製程及以適當的試劑、起始物和熟 白本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物。
依照上述實例1或實例9之製程及以適當的試劑、起始 物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明 炎舍物c 合物 553 529 530 561 化合物名稱及數據 2-氟-N-[4-({3-[4-(苯 ^幾基)哌畊 a—基] 基}羰基)苯甲基]苯胺 MS m/z (M+H+) 473,1 N-苯曱基-2-氯-5-甲氧基-4_({3_[4_(苯基羰基)哌 畊-1-基]。丫丁啶小基}羧基)苯胺 MS m/z (M+H+) 520,2 1- N-(4,4-二氟環己基)-4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊_ 基]σ丫丁咬-1-基}裁基)苯胺 MS m/z (M+H+) 483.2 2-氣-N-[3-({3_[4-(苯基幾基)α底b井小基]。丫丁。定_ι 基}羰基)苯甲基]苯胺 MS m/z (M+H+) 473.1 403 201105665 556 2,6-二氟-N-[4-({3-[4-(苯基羰基)π底畊]_ 基]。丫丁 啶-l-基}羰基)苯曱基]苯胺 MS m/z (M+H+) 491.0 542 N-苯曱基-2-碘-4-({3-[4-(苯基羰基)哌畊基]吖 丁啶-l-基}羰基）苯胺 MS m/z (M+H+) 581.0 557 2,3,4-二氟-N-[4-({3-[4-(苯基艘基)口底α井小基]口丫 丁啶-l-基}羰基）苯甲基]苯胺 MS m/z (M+H+) 509.2 1005 2-氟-Ν-[3-({3-[4-(1,3·噻唑-2-基羰基)哌畊基] 吖丁啶-l-基}羰基）笨曱基]苯胺 MS m/z (M+H+) 480.3 -----~~~_ 實例48
4-(環己甲醯胺基)苯甲酸，48d·將4-胺基苯曱酸48a (1.98毫莫耳，300毫克）、環己羰基氯48b (1.98毫莫耳，291 毫克)及EhN (2.52毫莫耳，0.43毫升)於6毫升THF中之混 合物於室溫攪拌至隔夜。將INNaOH水溶液(7.9毫莫耳79 毫升)加到混合物中（含4-(環己曱醯胺基)苯甲酸曱酯48(〇並 將反應混合物於室溫攪拌5 h。以旋轉蒸發移除THF並加入 1NHC1水溶液以沉澱產物，將其過濾，得到48〇毫克(92〇/〇) 404 201105665 的48d 本項Hi述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和孰習 及數據 —
N-[4-({3-[4-(l，3·嗟唾·2_基裂基)旅畊小基]。丫丁 咬-l-基}幾基)苯基]環己甲醯胺 MS m/z (M+H+) 482.1 實例49
EtO
^Br S 0 49a
CS2CO3, CH3CN
νακ>; 0 49d 2-(4，心二氟哌啶-1-基）苯并[d]噻唑_6_羧酸，49d將2溴 -笨并[d]噻唑_6_羧酸乙酯49a(1.75毫莫耳，500毫克）、4,4-二氟哌啶49b (1.92毫莫耳，303毫克)及Cs2C03 (5.24毫莫耳， 71克)於15毫升CHsCN中之混合物回流至隔夜。將懸浮 液冷卻至室溫並將15毫升的水加到混合物中（含2-(4,4-二氟 哌啶-1-基）苯并⑷噻唑-6-羧酸乙酯49c)。將反應混合物60°C 加熱18 h。冷卻後，將混合物使用3NHC1水溶液酸化並將 生成的沉澱過濾，得到575毫克(99%)的49d〇MS m/z (M+H+) 299.1. 依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。 405 201105665 化合物 化合物名稱及數據 ~ 671 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-({3_[4-(1，3-噻唑-2-基 羰基)派β井小基]α丫丁β定小基}数基)_1，3_苯并嗓 〇坐 MS m/z (M+H+) 533.2 實例50
3-氯-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑_2_基羰基)哌畊 基】吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚，化合物1365於化合物487 (0.2毫莫耳，100毫克)之CCl4 (4毫升)和CH2cl2(4毫升)溶 液中加入NCS(G.25毫莫耳，33毫克）。將反應混合物於室溫 攪拌4 h。然後以CH2C12稀釋及以in NaOH和H20清洗， 以NajO4乾燥及濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠， MeOH/CH2Cl2)得到 51 克的化合物 1365。· w/z (M+H+) 524 實例51
406 201105665 Α·1-(3·氰基-4_氟-苯基)，K_5邊酸，…及1-(3_胺甲酿 基-4-氟-苯基)-吲哚-5-羧酸，51b•中間物5U和51b係根據 實例9e所製備並得到〜1 ·· 1混合物。 B.2-氣-5-[5_({3-[4-(l，3-嗟唾_2_基羰基)派糾基】〇丫丁 啶-l-基}羰基)_1H-吲哚-1·基]苯甲腈，化合物1417及2氟 _5-[5-({3-[4_(l，3H2-基幾基)娘味+基】^丫了咬小基}幾 基)-1Η-吲哚-1-基】苯曱醯胺，化合物1418•化合物以”及 化合物1418係根據實例9由5a bis HC1鹽(0.22毫莫耳，72 毫克）、〜1:1的51a和51b混合物(〇19毫莫耳54毫充）H (0.22毫莫耳，85毫克)及，Ui毫莫莫二 毫升CH2C12中之混合物所製備。後續處理後，以快速管柱 層析純化(石夕膠，3-4%Me〇H/CH2Cl2)得到28毫克（59%)的化 合物1417’接著15毫克(31%)的化合物1418。化合物1417 : MS w/z (M+H+) 515.化合物 1418 : MS w/z (M+H+) 533.
A.5-苯基-苯并[b]噻吩_2_羧酸甲酯，52b·將化合物52a 407 201105665 (542.3毫克，2毫莫耳）、苯基硼酸1χ (268 2亳克，2 2毫莫 耳）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (98 毫克，0.12 毫莫耳)及 K2c〇3 (414.6毫克，3毫莫耳)於二0号烧(4毫升)/水(1毫升)混合物中 之混合物，置於加蓋的瓶中並於卯乂加熱至隔夜。然後將 反應混合物以E t Ο A c和水稀釋。將有機層於減壓下濃縮並以 快速管柱層析純化(矽膠，2-10% Et0Ac/庚烷)得到化合物52b (510 毫克）。MS w/z (M+H+) 苯基-苯并 [b]噻吩 _2_ 羧酸， 52c•將化合物 52b (5i〇 毫克，1.9毫莫耳)及LiOH.H2〇 (319毫克，7 6毫莫耳)之 THF/HzO (10/10毫升)溶液於室溫攪拌至隔夜。將生成的混 合物濃縮並以水稀釋。將水層以1N HC1水溶液酸化至pH〜4 並以^Ηβΐ2萃取。將有機層以Na2S〇4乾燥及濃縮得到52c (479毫克）’將其用於下個反應無進一步純化。MS（M+H+) 255.0. C.3-氟-5-苯基-苯并[b】噻吩-2-羧酸，52d·於化合物52e (5〇7毫克，1.99毫莫耳)之THF (8毫升)溶液中k_7〇〇c加入 〜BULi (。1.6 Μ之己烷溶液，2.62毫升，419毫莫耳）。將混合 物於-70 C攪拌ih ;然後緩慢地加入尽氟苯續醯亞胺(817 3 愛克, 2.59宅莫耳）之THF (2毫升）溶液。讓反應混合物回到 至μ並攪拌至隔夜。將生成的混合物置於稀HC1水溶液和 EK)AC間分溶。將有機溶液以水和鹽水清洗，以Na2S〇4乾 燥及濃縮。將殘餘物以CH2C12濕磨，過濾及將固體乾燥得 到化合物 52d (391.9 毫克）。MS m/z (M+H+) 273.0. 408 201105665 D.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羰基氣，52e.於化合物 52d (136.2毫克，〇.5毫莫耳)之CH2cl2 (5毫升)溶液中於室溫 加入(COCl)2(0.064毫升，0.75毫莫耳），接著加入DMF (0.01 毫升，0.125毫莫耳）。將反應混合物於室溫攪拌18J^然後將 反應混合物濃縮，得到化合物52e(淡粉紅色粉末），將其用於 下個反應無進一步純化。 Ε.1-{1-【(3-氟·5·苯基-1-苯并噻吩_2_基)羰基】吖丁咬-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)旅味，化合物1315.於化合物5e (42.7毫克，0.131毫莫耳)於Et3N (0.07毫升，0.5毫莫耳)之 CH/l2 (2毫升)溶液中於〇〇c緩慢地加入化合物52e (36.3毫 克，0.125毫莫耳)之CH2C12(1毫升)溶液。將反應於〇〇C攪拌 2 h ’以CHKl2稀釋及以NaHC03清洗。將有機層以Na2S〇4 乾燥及濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2% MeOH/EtOAc)得到化合物化合物1315 (16.7毫克）。WNMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 4.22-4.67 (m, 5H), 4.05-4.20 (m, 1H), 3.77-4.01 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 1H), 2.42-2.68 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 507.0. 依照上述實例52之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 409 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1092 氟-5-[4-(三氟曱基）苯基]-1-苯并噻吩 -2-基}羰基)°丫丁啶-3-基]-4-(1,3-噻唑-2-基羰基） 派α井 MS m/z (M+H+) 575.1. 1063 l-[l-({3-氟-6-[4-(三氟曱基)苯基]-1-苯并噻吩 -2-基}羰基)吖丁啶-3-基]-4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 旅0井 MS m/z (M+H+) 575.1. 實例53
A.6_甲基3-(4-氟苯基)·1Η-吲哚-1，6-二羧基1-農三-丁 醋，53c·將化合物53a (1·〇〇克，2.49毫莫耳）、4-氟苯基硼酸 53b (523 毫克，3.74 毫莫耳）、pd(〇Ac)2 (44.8 毫克，0.2 毫莫 耳）、2-二環己基膦基_2，，6，_二甲氧基聯苯(sph〇s，2〇4 7毫克， 〇_5毫莫耳)及Κ3Ρ〇4 (1.06克，4.99毫莫耳)於曱苯(5毫升）中 410 201105665 之混合物置於加蓋的小瓶中並於90°C及N2下加熱3 h。然 後將反應混合物以EtOAc和水稀釋。將有機層以鹽水清洗， 於減壓下濃縮及以快速管柱層析純化(矽膠，2-10% EtOAc/庚 烷)得到化合物53c為淡黃色固體，將其進一步以庚烷再結晶 得到白色固體(707毫克）。MS w/z (M+H+) 370.2. B. 3-(4-氟苯基)-1Η-η弓丨哚-6-羧酸甲酯，53d.於化合物 53c(705毫克，1.91毫莫耳)之CH2Cl2(4毫升)溶液中於室溫 加入三氟乙酸(1.5毫升）。將混合物於室溫攪拌2h。將生成 的混合物濃縮，得到化合物53d (603.3毫克）為白色固體。 MS m/z (M+H+) 270.1. C. 3-(4-氟-苯基)-lH-吲哚羧酸，53e·將化合物53d (303毫克，0.79毫莫耳)及Li〇H.H20 (132.7毫克，3.16毫莫耳) 之THF/KbO (10鼋升/1〇毫升）溶液於45〇c攪拌5 h。將生成 的混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液酸化至 pH〜4並以0¾¾萃取。將有機層以Na2S〇4乾燥及濃縮得 到53e(249毫克），將其用於下個反應無進一步純化。MS (M+H+) 256.0. D. 3_(4_氟苯基嗟唾基獄基)派4-1-基】 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚，化合物1317.於化合物5e (42.9耄克，0.132宅莫耳）、化合物53e (3〇 6毫克，〇 12毫莫 耳)及Et# (0.084毫升，〇.6毫莫耳)之CH2Cl2 〇毫升)溶液中 於室溫加人HATU(7G毫克，〇.168毫莫耳）。將反應混合物於 室溫攪拌至隔夜。將混合物以CHAU和H2〇稀釋，以叫 NaHC03和鹽水*洗’卩Na2S〇4乾燥’過濾、及濃縮。將殘餘 411 201105665 物以快速管柱層析純化(矽膠，2 4% Me〇H/Et〇Ac)得到化合 物 1317 (45.4 毫克)。丨H NMR (4GG MHz，CDC13): δ 8.56 (br. s.， 1Η), 7.83-7.94 (m, 3H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 4.07-4.66 (m, 6H), 3.76-4.01 (m, 2H), 3.21-3.36 (m, 1H), 2.38-2.64 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 490.2. 依照上述實例53之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物：
依照上述μ例53之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 __ 化合物名稱及數據 1316 3-苯基-6-({3-[4-(l，3-噻唑_2_基羰基)哌畊_1_基] 。丫 丁咬-l-基}幾基)-1 Η-。弓卜朵 MS m/z (M+H+) 472.2. 1319 3_(3-氟苯基)-6-({3-[4-(ι，3-»塞嗤-：2-基羰基)派 畊-1·基]吖丁啶-l-基}幾基)_1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 490.2. 實例53a 412 201105665
E. 3-(4-氟-苯基)-1_甲基-1H_吲哚_6_羧酸甲酯，5对•於化 合物53d (300毫克，0.78毫莫耳)之DMF (3毫升)溶液中於 0oC加入NaH (60%之礦物油溶液，68 9毫克，丨72毫莫耳）。 將混合物於0〇C攪拌30 min，然後加入chj (〇 〇53毫升，〇 % 毫莫耳)並於0°C持續攪拌1 h。將生成的混合物以Et〇Ac* 水稀釋。將有機層以鹽水清洗及濃縮。將殘餘物以庚烷再結 晶，過濾並將固體乾燥，得到化合物53f(265毫克）為淡黃^ 固體。MS w/z (M+H+) 284.1. 、 F. 3-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H_吲哚_6_羧酸，53g.將化合物 53f(264 毫克，0.93 毫莫耳)及 LiOH.H2〇(l56.4 毫克，3,73 毫 莫耳)之THF/H2〇 (lOmL/ΙΟ毫升)溶液於45 °c攪拌5 h。將 生成的混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液酸 化至pH〜4並以（¾¾萃取。將有機層以Νμ〇4乾燥及濃 縮得到化合物53g (252毫克），將其用於下個反應無進一步 純化。MS m/z (M+H+) 270丄 依照上述實例53a之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代’製備下列中間物化合‘、、、 物： 〇 413 201105665
依照上述實例53之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 1318 3-(4-氟苯基)-1-曱基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.21-4.67 (m, 5H), 4.08-4.21 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.98 (m, 2H), 3.19-3.35 (m, 1H), 2.36-2.65 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 504.1 1142 3-(3-氟苯基)-1-曱基-6-({3-[4-(l，3-噻唑_2-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 504.1 實例54 414 201105665
A. 1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-敌酸乙酯，54b.將化合物 54a(300毫克，0.91毫莫耳）、苯基硼酸1X(133毫克，ι·〇9毫 莫耳）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (40 毫克，0.055 毫莫耳)及 K2C〇 (251.2毫克，1.82毫莫耳)於曱苯(2毫升)/水(0.4毫升)混合物3 中之混合物，置於加蓋的小瓶中並於9〇°C加熱至隔夜。然 後將反應混合物以EtOAc和水稀釋。將有機層於減壓下濃縮 及以快速管柱層析純化(矽膠，2_1〇% Et0Ac/庚烷s)得到化合 物 54b (231 毫克）。MS m/z (M+H+) 281.1. B. 1-甲基_3_苯基_ih_h弓丨唑_5_羧酸，54c.將化合物54b (230毫克，〇,58毫莫耳)及u〇h.H2〇 (98毫克，2.33毫莫耳） 之THF/H2〇(l〇/l〇毫升)溶液於45〇c攪拌8h。將生成的混 合物濃縮並以水稀釋。將水層以1N HC1水溶液酸化至pH〜4 並以（¾¾萃取。將有機層以Νμ〇4乾燥及濃縮，得到％ (206毫克），將其用於下個反應無進一步純化。MS 253.1. C. l-甲基-3-苯基-5_({3_[4-(1，3_嗟唑_2_基羰基)派味小基】 丫丁咬1-基}幾基巧丨嗤，化合物U37·於化合物& 415 201105665 (42.9毫克，0.132毫莫耳）、化合物54c(3〇 3毫克，〇 i2毫莫 耳)及Et3N _4毫升，G.6亳莫耳)於cha (ι毫升）中之混 合物於室溫力认HATU(70毫克，〇168毫莫耳）。將反應混合 物於至溫麟至隔夜。將混合物以CHAU和％◦稀釋，以 aq. NaHC03和鹽水清洗’以Na2S〇4乾燥，_及濃縮。將 殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2_4% Me〇H/Et〇Ac)得到 化合物 1137 (48.1 毫克)。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.32 (s， 1Η), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J - 9.5 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.09-4.62 (m, 6H), 3.86 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 1H), 2.39-2.63 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 487.2. 依照上述實例54之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物：
依照上述實例54之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 ________ _化合物 化合物名稱及數據__ 416 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1170 3-(3-氟苯基)-1-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η·吲唑 MS m/z (M+H+) 505.2 1195 3-(4-氟苯基)-1-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲唑 MS m/z (M+H+) 505.2 1130 4-苯基-7-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌啡-1-基] 吖丁咬-1-基}羰基）喹°坐淋 MS m/z (M+H+) 485 1086 7-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-4-[4-(三氟曱基）苯基]喹唾啉 MS m/z (M+H+) 553 604 4-苯基-7-({3-[4-(苯基獄基)旅σ井-l-基]。丫丁σ定-1_ 基}羰基)喹唑琳 MS m/z (M+H+) 478 597 7-({3-[4-(苯基幾基)α底σ井-1-基]σ丫丁咬-1-基}魏 基)-4-[4-(三氟曱基)苯基]喹唑啉 MS m/z (M+H+) 546 實例55 417 201105665
ο
55a 1k
O
NaBH3CN Me〇 CH3C02H Pb2(dba)3l BINAP NaC^Bu/甲笨
0
55c
S5b
A.2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，55a.於1H-吲哚_5_叛 酸曱酯lj (2克，11.4毫莫耳)之冰乙酸(15毫升)溶液中於〇〇c 緩慢地加入氰基硼氫化鈉（1.08克，17.2毫莫耳）。讓混合物升 溫並於室溫攪拌2 h。於〇°C將水加到生成的混合物中，並 以IN NaOH水溶液調整溶液的pH至約〜12。以CH2C12萃 取混合物並將有機層以鹽水清洗及WNajO4乾燥。將溶液 濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，丨5 % Et〇Ac/庚烷)得到化 合物 55a (1.79 克）。MS w/z (M十H+) 178.1. B.1-(4-氟-苯基)-2,3-二氫-1H-吲哚_5_羧酸曱酯，55b， 1-(4-氟-苯基)-2,3-二氫-1H-?弓丨哚-5-羧酸，55e·將化合物55 (500笔克，2.82毫莫耳）、1_漠_4-氟_苯lk(〇 31毫升，2 82 莫耳）、Pd2(dba)3 (129 毫克，0.14 毫莫耳）、BINAp (132 毫; 0.2!毫莫耳)及第三丁醇納(325毫克，3 %毫莫耳)於甲苯(: 毫升）中之混合物置於加蓋的小瓶中並於加熱至隔夜 然後將反應混合物以Et0Ac和水稀釋，並將水層以】N腳 曰、、（石夕膠，5-30% EtOAc/庚燒)得到化合物 55b (145 | 418 201105665 克)，MS /w/z (M+H+) 272.1 及化合物 55c (232 毫克)，MS m/z (M+H+) 258.0。 C.1-(4-氟-苯基)-2,3-二氫-1H·吲哚-5-叛酸，55d.將化合 物 55b (144 毫克，0.53 毫莫耳)及 LiOH.H2〇 (89.1 毫克，2.12 鼋莫耳)之THF/H2〇 (5mL/5毫升）溶液於45°C授拌至隔夜。 將生成的混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液 酸化至pH〜4並以CHei2萃取。將有機溶液以Na2S〇4乾燥 及濃縮，得到55d (138毫克）’將其用於下個反應無進一步 純化。MS m/z (M+H+) 258.0. D.l-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-嗟唑-2-基羰基)派α井小基】 吖丁啶-l-基}羰基)-2,3-二氫-1Η_吲哚，化合物肋5•於化合 ，5e(42_9冗克，0.132毫莫耳）、化合物55d(3〇9毫克，〇 12 宅莫耳)及卿（〇.〇84毫升，〇/毫莫耳)於毫升） 中之混合物於室溫加人HATU(7〇毫克，〇 168毫莫耳）。將反 應混合物於室溫齡至隔夜。舰合物以CHA稀釋及以 H^、臓：03水溶液和鹽水清洗，及然後以价肌乾燥， 過施並浪縮。將殘餘物以快速管柱層析純化⑼膠，2, 得到化合物响885 (44.4毫克）。4 NMR (400 m 7 s w 3)： 5 ^89 (d，J = 3*2 HZ? 1H)> 7·55 J = 3*2 )，.（，J-1.2 Hz，1H)，7.38 (dd,J = 8.3, L7Hz，m)， 7.16-7.25 (m, 2H), 7 03 7 n / 4.05-4.67 (m, 6H), 3.99 (t J h ； = 〇 ^ 1H)， 3.20-3.30 (m，1H) 3 16 (/卜 8 6 H Z, 2H)，3 76 3 94 (m，2H)， MS^(M+HV92：i/ ，2HU·3^ 419 201105665 依照上述實例55之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物：
F 依照上述實例55之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 884 1-(4-氟苯基)-4-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌 σ井-1 -基]°丫 丁 咬-1 -基}減基)-2,3-二鼠_ 1Η-Π$|σ朵 MS m/z (M+H+) 492.1 1081 1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-°塞11坐-4-基獄基)'1底 n井-1 -基]σ丫丁α定-1 -基}綠基)-2,3-二氮-ΙΗ-1^σ朵 MS m/z (M+H+) 492.1 1099 1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(lH-n比咯-2-基羰基)哌 σ井-1-基]α丫丁 °定-1-基}数基)-2,3-二氮0朵 MS m/z (M+H+) 474.1 實例55a 420 201105665
Ε· I苯曱基-2,3-二氫-1H-吲哚·5-羧酸甲酯，55e.將2,3-二f-1H-吲哚_5_羧酸甲酯HC1鹽55a (88 6毫克，〇 42毫莫耳) 及苯曱醛23a (0.060毫升，0.55毫莫耳)之ch2C12 (4毫升）溶 液於室溫攪拌3G min。將三乙醯氧基魏化納（159毫克，0.75 毫莫耳)加到混合物中並持續攪拌2 h。然後將水於 0°C加到 生成的混合物巾，並將溶液以1NNa〇H水溶液調整至 pH〜8。α 0¾¾萃取混合物並將有機層以鹽水清洗及以 kSO4乾燥冑岭液激縮並以快速管柱層析純化(石夕膠，
10 25/〇 EtOAc/庚燒)得到 55e (81 3 毫所 268.0. V J R1_苯甲基_2’3·二氫-削I噪-5-幾酸，55f·將化合物 % (8〇.2毫克，〇.3毫莫耳)及LiOH.H2〇 (50.4毫克i 2毫莫 ^之ΤΗ·2〇(1.2/1.2毫升)溶液於室溫猜至隔夜·。將生 成的混合物濃縮及以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液酸化 ϊPH曰〜1S=12萃取。將有機溶液以Na2S 〇4乾燥及濃 縮’传到说㈣宅克），將其用於下個反應無進-步純化。 421 201105665 MS m/z (M+H+) 254.1. G.l-苯甲基-5-({3_[4_(i，3_噻唑_2_基羰基)派畊_i_基]吖丁 咬-l-基}叛基)-2,3-二氫嗓，化合物994.於化合物5e (89.5毫克，0.261毫莫耳)、化合物55f (60毫克，0.237毫莫耳) 及EDC(68.1毫克，0.356毫莫耳)之CH2C12(5毫升)溶液中加 入EtsN (0.1毫升，0.711毫莫耳）。將反應混合物於室溫攪拌 至隔夜。將混合物以CH2C12和H20稀釋並將水層以1NHC1 水溶液酸化至pH〜6。將有機溶液以NaJO4乾燥及濃縮。將 殘餘物以逆相層析純化，得到化合物994為TFA鹽(40.4毫 克）。NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 7.98 (d，J = 3.2 Hz，1H) 7·89 (d，J = 3.2 Hz, 1H)，7.36-7.44 (m, 2H)，7.29-7.36 (m，4Ή) 7.22-7.29 (m，1H)，6.52 (d，J = 8.3 Hz，1H)，4.39-4.91 (m，6ii) 4.38 (s，2H)，3.99-4.23 (m，3H)，3.48 (t, J = 8.6 Hz，2H)，3.42 ’ (br. s., 4H), 3.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H). MS m/z (M+H+) 48g χ 依照上述實例55a之製程及以適當的試劑、起始物和 :本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合‘’、、 Ο
0
,cf3
，依照上述實例55a之製程及以適當的試劑、起 白本項技術者熟知之·料替代，製備下列本發明° 熟 化合 化合物 化合物名稱及數摅
422 201105665 881 5-({3-[4-(l，3-噻唑_2_基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -1_基}叛基)_1-[3-(三氣甲基)苯曱基]-2,3-· — Mt -1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 556.0 882 5-({3·[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊小基]吖丁啶 -l-基}羰基)-1-[4-(三氟甲基)苯曱基]-2,3-二氫 -1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 556.0 實例55b
H.1-本甲酿基-2,3-二氮-IH-0弓丨嗓-5-幾酸甲醋，55g.於 2,3-二氫-1H-吲哚_5_羧酸曱酯HC1鹽55a (64.1毫克，0.3毫莫 耳)及本甲醯氣It (〇_〇42毫升，0.36毫莫耳)之ch2C】2 (1毫升) 溶液中於〇。(：加入Et3N(〇.13毫升，〇.9亳莫耳）。將反應混合 物於0。(：攪拌2 h。將生成的混合物置於CH2C1々〇 溶。將有機溶液以NhSO4乾燥及濃縮。將 柱層析純化泠膠，1G_2()%Et()Ae/庚垸物以快速管 克）。MS m/2 (M+H+) 282.0. g ⑽窀 423 201105665 I. 1-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸，55h.將化合物 55g (87毫克，0.31毫莫耳)及Li〇H h2〇 (52毫克，i 24毫莫耳) 之THF/H2Q (2/2毫升)溶液於室溫·至隔夜。將生成的混 合物濃縮及以水稀釋。將水層以i N HC1水溶液酸化至pH〜6 並以（¾¾萃取。將有機溶液以Νμ〇4乾燥及濃縮，得到 55h (82毫克），將其用於下個反應無進一步純化。Ms μ (Μ+Η+) 268.0. J. 1-(苯基叛基嗔唾2基幾基)旅併L基】 。丫丁唆小基}数基)_2n_m_啊，化合物以·於化合 物5e (115.9毫克，〇.34毫莫耳）、化合物55h (82毫克，〇 31 毫莫耳)及EDC (87·9毫克，〇.46毫莫耳)之⑶々2 (5毫升） 溶液中加人Et3N (0.13毫升，0.92毫莫耳）。將反應混合物於 室溫擾拌至隔夜。將混合物以CH2Cl2和h2〇稀釋並將水層 以1N體水溶液酸化至pH〜6。將有機溶液以喊〇4乾燥 及濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2% MeOH/EtOAc)得到化合物 epd 724 (64 * 毫克）。ΐΗΝ·(働 MHz, CDC13): δ 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31-7.63 (m, 9H), 4.38-4.63 (m, 2H), 4.03-4.37 (m, 6H), 3.74-3.96 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.16 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.38-2.61 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 502.0. 依照上述實例55b之製程及以適當的試劑、起始物和孰 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合、、 物： 424 201105665
依照上述實例55b之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 773 1-(環丙基獄基)-5-({3-[4-(1,3-°塞。坐-2-基幾基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-2,3-二氫-1H-吲 哚 MS m/z (M+H+) 466.0 ----- 實例56
A.3-苯甲基-1-曱基-1H-吲哚-6-綾酸甲酯，56c•於化合 物56a (500毫克，2.64毫莫耳)及苯甲基氯5处（〇 33毫升， 2.91毫莫耳)之二π亏烷(5毫升）溶液中加入氧化銀(673·6毫克， 2.91毫莫耳）。將混合物於80。(：攪拌至隔夜。將生成的混合 物經由矽藻土過濾及以EtOAc清洗。將濾液濃縮並以快速管 柱層析純化(矽膠，20-60% CE^Cl2/庚烷)得到化合物56c (168 毫克）。MS m/z (M+H+) 280.2. 425 201105665 (168毫克，g6g μ Η_·錢酸，56d·於化合物56c 之 ™F/H2〇 (3Λ莫耳)及 Li0H.H20 (101 毫克，2.41 毫莫耳) 物濃縮，以CTi r毫升)溶液中於室溫授拌6 h。將生成的混合 〜4。將右M2fl2、H20萃取’將水層以INHCl(aq)酸化至 毫克），將其'谷液以Na2S〇4乾燥及濃縮’得到56d (172.2 266 2 、用於下個反應無進一步純化。MS m/z (M+H+) τ 曱基小甲基_6_({3-[4_(1，3-嗟唾基数基)派+1_ π 1-基丨羰基)-1Η·吲哚，化合物753.將化合物5e 耄克’ 〇.22毫莫耳）、化合物56d (53.1毫克，0.2毫莫耳) t3N((U4毫升，！ 〇毫莫耳毫升）中之混合物 ^加人HATU (106.5毫克，0.28毫莫耳）。將反應混合物 於至Μ攪拌至隔夜β將混合物以CKcu* Η〗〇稀釋，以 NaHC〇3水溶液和鹽水清洗，以Na2S〇4《燥，過濾、及濃縮。 將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2-4% Me〇H/Et〇Ac)得 到化合物 cpd 753 (20.8 毫克）。丨H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.89 (d，J = 2.4 Hz，1H)，7.74 (s，1H)，7.55 (d，J = 2.7 Hz，1H), 7-49 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.15-7,35 (m，6H)，6.89 (s，1H)， 4.06-4.60 (m，8H)，3.79-3.98 (m，2H)，3.78 (s，3H)，3.17-3.31 (m, 1H), 2.35-2.64 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 500.3. 依照上述貫例56之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物： 426 201105665
依照上述實例56之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 1026 3-(4-氟苯曱基)-1-曱基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基 羰基)哌畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 518.1 1027 3-(4-氟苯曱基)-1-曱基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基 羰基)哌畊-1-基;K 丁啶-l-基}羰基)-1Η·吲哚 MS m/z (M+H+) 518.1 1028 3-(4-氟苯曱基)-1-曱基_6_({3-[4-(1Η-吼咯-2-基 羰基)哌畊-1 -基]吖丁啶-1 -基}羰基)-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 500.1 1033 3-(3-氟苯曱基)-1-曱基_6-({3-[4-(l，3-噻唑_2_基 羰基户底畊-1-基]吖丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚 m/z (M+H+) 518.2 實例57 427 201105665
5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊小基】吖丁啶-1-基}幾 基)-1，3,3-三s[3-(三氟甲基)苯甲基]-1，3-二氫-2H-0弓丨嗓-2-_， 化合物1430.於來自實例9之化合物918(25毫克，〇·〇6ι毫 莫耳)及K2C03 (16.9毫克，0.122毫莫耳)之DMF (0.8毫升） 溶液中加入3-三氟甲基-苯曱基溴(20.4毫克，0.085毫莫耳）。 將混合物於室溫攪拌至隔夜。將生成的混合物以Et0Ac和 Ηζ0萃取。將有機溶液以Na2S04乾燥及濃縮。將殘餘物以 逆相層析純化，得到化合物1430為TFA鹽(3.6毫克)，MS m/z (M+H+) 885.9。 依照上述實例57之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 1431 1，3,3-三苯曱基-5-({3-[4-(l,3-噻唑_2_基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)_1，3_二氫-2H-十朵-2- MS m/z (M+H+) 682.0 428 201105665 Ο Ο
992 5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 小基}羰基)-3,3-雙[Η三氟曱基)苯曱基]-1，3-二 氮-2Η-Π5|ϋ朵-2-酉同 MS m/z (M+H+) 728.0 實例58 5-({3-[4-(1，3-嗟唆-2-基羰基)旅畊-1-基】吖丁咬小基}羰 基)-1Η-吲哚，化合物911，及1-(2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基羰 基)-5-({3-[4-(1，3-嗟嗤-2-基幾基)派基】β丫丁咬_1_基}叛 基)-1Η-吲哚，化合物988·於化合物5e溶液(300毫克,〇.92 亳莫耳）、2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸HC1鹽58a (101毫克，0.51 亳莫耳)和1Η-η引哚-5-羧酸HC1鹽58b(100毫克，0·51毫莫耳) 及EDC (265毫克，1.38毫莫耳)於CH2C12 (10毫升）中之混合 物加入EhN (0.39毫升，2.77毫莫耳）。將反應混合物於室溫 攪拌至隔夜。將生成的混合物以CH2C12萃取及以H20清洗。 將有機溶液以NajO4乾燥及濃縮。將殘餘物以逆相層析純 化得到化合物911為TFA鹽(89.4毫克)及化合物988為TFA ^(13.8 毫克）。 化合物 911 : bNMRGOOMHz，CD3〇D): δ 10.93 (br. s.，1Η)， 7·98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.47 (s，2H)，7.36 (d，J = 3.2 Hz，1H)，6.57 (d，J = 2.9 Hz，1H)， 429 201105665 4.25-4.84 (m，6H)，3.91-4.15 (m，4H)，2.80 (br. s” 4H). MS m/z (M+H+) 396.0.化合物 988: NMR (400 MHz，CD3OD): δ 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27-7.56 (m, 5H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.29-4.89 (m, 6H), 4.20 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.96-4.15 (m, 3H), 3.32-3.43 (m, 4H), 3.17 (t, J = 8.3 Hz, 2H). MS m/z (M+H+) 541.0.
59b 實例59
A. 3-甲基-[l，v_聯苯】_4_羧酸，59b.標題化合物59b係使 用實例6步驟F中所述之方法，以4_溴_2_甲基苯甲酸59a 取代化合物173及以苯基硼酸lx取代化合物6e所製備。將 粗產物59b以逆相層析純化。MS w/z (M+H) 213丄 B. l-{1_[(3-甲基聯苯_4_基)羰基]吖丁啶_3_基卜4_(苯基羰 基)哌畊，化合物619.標題化合物化合物619係使用實例9 中所述之方法’以化合物59b取代化合物9c及以化合物2c 取代化合物5e所製備。將粗化合物cpd 619以逆相層 化。MS m/z (M+H+) 440.1. :本 43〇 201105665
依照上述實例59之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 613 1-{1-[(2-曱基聯苯-4-基)数基]α丫丁σ定-3-基}·_4-(苯基叛基)略σ井 MS m/z (M+H+) 440.2 614 氣聯苯-4-基)幾基]σ丫丁σ定-3-基}-4-(苯 基数基)σ底σ井 MS m/z (M+H+) 444.1 431 201105665 化合物 化合物名稱及數據 615 1-{1-[(2-曱氧基聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 456.1 612 1 - {1 - [(3 -氣聯苯-4-基)数基]σ丫丁咬-3-基}·-4-(苯 基獄基井 MS m/z (M+H+) 460.2 706 1_(1_{[4-(2,2,6,6-四曱基-3,6-二氫-2仏°比喃-4-基）苯基]叛基}.α丫丁咬-3-基)-4-(1，3-^β坐-2-基幾 基 MS m/z (M+H+) 495.3 1074 1-{1-[(3-甲基聯苯-4-基）羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.33-7.66 (m, 8H), 4.62-4.76 (m, 2H), 4.38-4.51 (m, 1H), 4.13-4.35 (m, 3H), 3.84-4.07 (m, 3H), 3.02-3.19 (m, 4H), 2.47 (s, 1H) MS m/z (M+H+) 447.1 432 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1322 1 - {1 - [(2-甲基聯苯-4-基)祿基]α丫丁α定-3_ 基}-4-(1，3-α塞σ坐-2-基搂基)娘0井 1Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, 1H), 7.88 (d，1H)，7.59 (s，1H)，7.54 (dd, 1H)， 7.27-7.49 (m, 6H)，4.61-4.78 (m, 3H)，4.39-4.61 (m, 2H), 4.33 (Μ, 1H), 3.88-4.11 (m, 3H), 3.10-3.26 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) MS m/z (M+H+) 447.1 1405 -鼠聯苯-4-基)毅基]α丫丁咬-3_ 基}-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊 1Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.36-7.73 (m, 8H), 4.23-4.76 (m, 6H), 3.85-4.07 (m, 3H), 3.04-3.20 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 451.2 1377 曱氧基聯苯-4-基)幾基]a丫丁唆-3-基} -4-(1，3 -噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 463.2 1323 1_{1-[(3_氯聯苯-4-基)幾_基]11丫丁咬-3-基} -4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS w/z(M+H+) 467.1 1406 1·{1-[(2_曱基聯苯-4-基)碳基]α丫丁α定-3_ 基} -4-(1，3-β塞唾-4-基綠基)α底Β井 MS m/z (M+H+) 447.1 433 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1108 1-{1-[(3-氟聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基)·_4-(1，3-°塞嗤-4-基叛基)π底°井 1Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.38-7.71 (m, 8H), 4.28-4.53 (m, 4H), 3.94-4.25 (m, 5H), 3.16-3.27 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 451.1 1253 l-{l-[(2-曱氧基聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基} -4-( 1,3-噻唑-4-基羰基)哌啡 MS m/z (M+H+) 463.2 1221 1-{1-[(3-氣聯笨-4-基)幾基]α丫丁咬-3_ 基}-4-( 1，3塞β坐-4-基幾基)派〇井 MS m/z (M+H+) 467.1 1185 1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4-(1-{[2’-(三氟曱基)聯苯 -3-基]叛基}α丫丁。定-3-基)α底〇井 MS m/z (M+H+) 501.0 1278 1-(1，3-嘆唾-4-基幾基)-4-(1-{[4’-(三氣曱基)聯苯 -3-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌畊 MS m/z(M+H+) 501.0 1250 1-{1-[(4'-曱氧基聯苯-3-基)羰基]吖丁啶_3_ 基]· -4-( 1，3-°塞σ坐-4-基鑛基)σ底η井 MS m/z (M+H+) 563.0 434 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1091 1- 1 _[(41_曱乳基聯苯-3-基)幾_基]0丫丁 °定-3_ 基}-4-(1,3-售唾-2-基祿基)σ辰B井 MS m/z (M+H+) 463.0 1093 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-(l-{[3f-(三氟曱基)聯苯 -3-基]幾基} α丫丁。定-3-基)旅σ井 MS m/z (M+H+) 501.0 1124 氟聯苯-3-基)域基]11 丫丁。定-3_ 基] -4-( 1，3 - σ塞σ坐-2-基接基)σ辰σ井 MS m/z (M+H+) 451.0 1117 1-{1-[(2'，4'-二敦聯苯-3-基)幾_基]11丫丁11定-3-基} -4-(1，3-嗟β坐-2-基獄基)派0井 1Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.50-7.64 (m, 2H), 7.05-7.16 (d, 1H), 4.24-4.75 (m, 6H), 3.83-4.06 (m, 3H), 3.02-3.18 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 469.0 1188 1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4-(l-{[3’-(三氟甲基)聯苯 -3-基]幾基}σ丫丁σ定-3-基)旅口井 MS m/z (M+H+) 501.0 1228 1-{1-[(3'-鼠聯苯-3-基)域基]11丫丁11定-3-基} -4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 451.0 435 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1239 1-{1-[(2’，4’-二氟聯苯-3-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 469.0 1172 1-{1-[(2-氟聯苯-3-基)幾基]0丫丁咬-3-基}-4-(1,3-售唾-2-基艘基 MS m/z (M+H+) 451.0 1200 1-{1-[(4-氯聯苯-3-基)羰基]吖丁啶-3-基}_4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 467.0 1168 1-{1-[(6-曱氧基聯苯-3-基)幾基]σ丫丁咬-3-基}-4-(1，3-嗟嗤-2-基幾_基)旅〇井 MS m/z (M+H+) 463.0 1234 1-{1-[(2-曱基聯苯-3-基)幾基]。丫丁 ο定-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 447.0 1240 1-{1-[(2-氟聯苯-3-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 451.0 1288 1-{1-[(4-氣聯苯-3-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 467.0 436 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1265 曱氧基聯苯-3-基)幾_基]σ丫丁π定-3_ 基}_4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌啡 MS m/z (M+H+) 463.0 1285 1-{1_[(2-曱基聯苯-3-基)#炭基]σ丫丁π定-3_ 基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 447.0 1208 1_ {1 _[(4_鼠聯苯_3-基)数基]σ丫丁σ定-3_ 基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 451.0 1280 1 - {1 - [(4-氟聯苯-3-基)数基]σ丫丁 °定-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 451.0 1144 1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-(1-{[5-(三氟曱基)聯苯 -3-基]叛基}α丫丁咬-3-基)π底σ井 1Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (s，1H)，7.96 (d，1H)，7.92 (s，1H), 7.86 (d， 1H)，7.67-7.74 (m, 2H)，7.42-7.57 (m，3H), 4.57-4.74 (m, 3H), 4.38-4.55 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.91-4.02 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.01-3.13 (m，4H) MS m/z (M+H+) 501.0 437 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1104 1-{1-[(5-氟聯笨-3-基)羰基]吖丁啶-3-基} -4-( 1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 ]H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 7.97 (d, 1Η), 7.88 (d, 1H), 7.64-7.74 (m, 3H), 7.56-7.63 (dt, 1H), 7.35-7.53 (m, 4H), 4.31-4.83 (m, 6H), 3.94-4.10 (m, 3H), 3.19-3.27 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 451.0 1259 1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-(1_{[5-(三氟甲基)聯苯 -3-基]幾基}σ丫丁咬-3-基)α底井 MS m/z (M+H+) 501.0 1273 1-{1-[(5-氟聯苯-3-基)幾基]0丫丁咬-3-基}-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 451.0 1114 1_(異噻唑-5-基羰基)-4-(1·{[2-曱基-3·-(三氟甲 基)聯苯-4-基]幾基}。丫 丁α定-3-基)派η井 l¥i NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.56 (d, 1H) ； 7.92 (d, 1H) ； 7.78-7.56 (m, 5H) ； 7.46 (m , 1H) ； 4.45 (m, 1H) ； 4.41-4.19 (m, 3H) ； 3.94 (bs, 5H) ； 3.12 (bs, 4H) ； 2.5 (s, 3H) MS m/z (M+H+) 515.2 1138 l-(lH-n比咯-2-基羰基)-4-[l-({4-[5-(三氟曱基)噻 吩-2-基]苯基}羰基)吖丁啶-3·基]哌畊 MS m/z (Μ+Η+) 489 438 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1268 1_(1，3-噻唑-5-基羰基)_4-[1-({4-[5-(三氟甲基)嗟 吩_2·基]苯基}幾基)σ丫丁咬基]α底〇井 MS m/z (M+H+) 507.1 實例59a 依照上述實例2之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列太路日日几人二. 化合物 1212 化合物名稱及數據_— 1-{[3-曱基-3'-(三氟曱基)聯笨_4_基]羧 基}-4-[1-(1，3-噻唑-4-基羰基)吖丁啶_3_基]哌畊 MS m/z (M+H+) 515.12 1136 1-[1-(1，3-嘆唑-4-基羰基）α丫丁唆 _3-基]-4-({4-[5-(三氟曱基)噻吩基]苯基）羰基） 旅”井 MS m/z (M+H+) 507.05 1260 1161 l-{[3-曱基-3'-(三氟曱基)聯苯_4_基]幾 基}-4-[1-(1，3-噻唑-2-基羰基）吖丁啶基]哌畊 MS m/z (M+H+) 515.2 1-(1-(1,3-11 塞σ坐-2-基幾基）u丫丁。定·3_ 基]-4-({4_[5-(三氟曱基)。塞吩基]苯基}幾基） 口辰0井 MS m/z (M+H+) 507.1 1162 1_[1-(1Η-° 比p各-2-基幾基）吖丁 π定^ 基]-4-({4-[5-(三氟曱基塞吩_2_基]苯某以 439 201105665 —-〜 〇底啡 MS m/z (M+H+) 489.2 1 "—〜 實例60
A.4.氟苯基)胺基)·3·祕苯甲㈣H㈣氣 冬硝基苯=曱賴a (lg，⑽毫莫耳)、4 毫升，5.。2毫莫耳)=腦（1,4毫升，⑽毫 (1〇毫升）中之混合物於室溫授拌2111水加到混合物中；將 生成的固體過濾，以水清洗及乾燥。將粗產物6〇<：用於下個 反應無純化。 Β·3-胺基-4-((4-氟苯基)胺基)苯甲酸甲酿，6〇d.將術 (1.4克，4.8毫莫耳)及SnCl2.2H2〇 (4.9克，21.7毫莫耳)於£_ (50毫升）中之混合物於80〇C攪拌。411後，將混合物冷卻至室 溫並加入飽和的NaHC〇3水溶液。將固體濾出並以水清洗。 440 201105665 將固體以EtOAc濕磨並將濾液濃縮。將粗產物6〇d用於下個反 應無純化。MS m/z (M+H+) 261.1. C. l-(4-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲醋，60e·將 60d (0.18克，0_693亳莫耳)及原曱酸三曱酯(〇 7毫升，6 39毫 莫耳)於DMF (2毫升）中之混合物回流5 h及然後冷卻至室 溫。將水加到混合物中。將生成的固體過濾，以水清洗及乾 燥。將粗產物60e用於下個反應無純化。ms m/z (M+H+) 271.1. D. l-(4-氟苯基)-iH_苯并间咪唑：羧酸，6〇f.於6〇e (0.18克，0.666毫莫耳)之玢〇11(10毫升)溶液中加入1NNa〇H 水溶液(2_5毫升，2.5亳莫耳）。將混合物於室溫攪拌4 h。蒸發 溶劑並加入1NHC1水溶液，接著#Et0Ac萃取。將有機溶液 以MgS〇4乾燥及濃縮。將粗產物6〇f以製備式逆相層析純化。 MS m/z (M+H+) 257.1 E. l-(4-氟苯基)_5_({3_[4_(1，3_噻唑_2_基羰基)哌畊小基] D丫丁咬-l-基}幾基)_111_苯并咪唑，化合物1167.於5e(〇〇58 克，〇.178宅莫耳)及HATU (0.081克，0.214毫莫耳)之CH2C12 (3毫升)溶液中加入Et3N (0.099毫升，0.713毫莫耳）。將混合物 於室溫攪拌30 min，及然後加入60f (0.050克，0.196毫莫耳）。 將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。加入水(6毫升）並以EtOAc 萃取混合物。將有機溶液以MgS04乾燥及濃縮。將粗產物化 合物1167以製備式逆相層析純化 〇 MS m/z (M+H+) 491.2. 依照上述實例6〇之製程及以適當的試劑、起始物和熟 白本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物0 441 201105665
F 依照上述實例60之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物。 化合物 化合物名稱及數據 1186 1-(3,4-二氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 509.2 1064 5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-1-[4-(三氟曱基)苯基]-1H-苯并咪 口圭 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.82 (s, 1H), 8.14 (s，1H)，7.96-8.03 (m，3H)，7.86-7.95 (m， 3H), 7.76-7.85 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.36-4.86 (m, 6H), 3.97-4.16 (m, 3H), 3.32-3.42 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 541.2 761 5-({3-[4-(1，3-°塞e坐基幾基)派d井小基]α丫丁咬 -1-基}数基)-1-(2,2,2-三氟乙基)_1H-苯并味峻 MS m/z (M+H+) 479.1 442 201105665 化合物 化合物名稱及數據 780 5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)_1H-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 493.2 759 1-(4,4-二氟環己基)-5-({3-[4-(1,3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 515.2 1281 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 473.2 1274 1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 口井-1-基]°丫丁11定-1-基}拔基)-111-苯弁1[?米唾 MS m/z (M+H+) 491.2 1270 l-(3,4-二氟苯基)-5-({3-[4-(l,3-噻唑-4-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-m-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 509.1 1231 5-({3-[4-(1，3-°塞唾-4-基域基)旅11井-1-基]'7丫丁〇定 -l-基}羰基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪 〇坐 MS m/z (M+H+) 541.2 841 5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 479.1
C 443 201105665 化合物 化合物名稱及數據 851 5-({3-[4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 493.2 834 l-(4,4-二氟環己基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 515.2 1207 1-苯基-5-({3-[4-(1，3-11塞'1坐-2-基幾_基)11辰11井-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 473 實例60a
F. 2_曱基_l-(4-氟苯基)-1Η_苯并[d]咪唑-5-羧酸曱酯，60g. 標題化合物60g係使用實例60中所述之方法，於步驟C中以原 甲酸三乙酯取代原曱酸三曱酯所製備。將粗產物60g用於下 個反應無純化。MS w/z (M+H+) 285.1. G. 2-甲基-1-(4-氟苯基)-1Η-苯并[d】咪唑-5-羧酸，60h.標 444 201105665 題化合物60h係使用實例60中所述之方法，在步驟d中以60g 取代60e所製備。將粗產物6〇h用於下個反應無純化。MS w/z (M+H+) 271.2. Η.化合物1227.標題化合物Cpd 1227係使用實例60中 所述之方法’在步驟E中以60h取代60f所製備。將粗產物化 合物I227以製備式逆相層析純化。MS m/z (M+H+) 505.2. 依照上述實例60a之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代’製備下列中間物化合 物。
依照上述實例60a之製程及以適當的試劑、起始物和熟 省本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物。 化合物 化合物名稱及數據 1229 2-曱基-1-苯基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶小基}裁基)_1H-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 487.2 - _ — 445 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1206 1-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2- 基幾基)派σ井_1_基]°丫丁 °定_1_基}纟炭基)-111-苯并 °米°坐 MS m/z(M+H+) 523.2 1215 2-曱基-5-({3-[4-(1，3基叛基)派b井小基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1-[4-(三氟曱基）苯基]-1H-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 555.2 789 吖丁啶-l-基}羰基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-1Η·苯并 口米0坐 MS m/z (M+H+) 493.2 111 2-甲基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)旅畊-1-基] 吖丁啶-1_基}羰基)小(3,3,3-三氟丙基)-1札苯并 0米口坐 MS m/z (M+H+) 507.2 798 l-(4,4-二氟環己基)-2-甲基-5-({3-[4_(l,3-噻唑 -2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)_1H-苯 并咪唾 MS m/z (M+H+) 529.2 1291 1-(4-氟苯基)-2-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰 基)哌畊-1-基]。丫 丁啶小基}羰基)·1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 505.2 446 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1296 甲基-1-苯基-5·({3_[4_(1，3_η塞β坐-4-基幾基)α底 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-苯并咪唑 MS m/z (M+H+) 487.2 1264 l-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-5-({3-[4-(1，3-嘆^7~~ 基裁基)痕°井-1-基]α丫丁咬-l-基}幾基)-1Η-笨并 咪嗤 MS m/z (M+H+) 523.2 1289 2_甲基-5-({3-[4-(1，3-°塞嗤-4-基隸基)娘1»井_1_基] σ丫丁0定-1-基}•幾基)-1-[4-(三1曱基）苯基] 苯并咪《坐 MS w/z(M+H+) 555.2 858 2-曱基-5-({3-[4-(1，3-嗟唾-4-基殽基)旅〇井_1_基] 0丫丁咬-1-基}幾基)-1-(2,2,2-三氣乙基)-11^-苯并 °米嗤 MS m/z (M+H+) 493.2 866 2-甲基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)娘畊-1-基；i 吖丁啶-l-基}羰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1Η·苯并 咪唑 MS m/z (M+H+) 507.1 1506 l-(4,4-二氟環己基)-2-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑 -4-基羰基)哌畊-1-基]α丫丁啶小基}羰基)_1H_苯 并咪唾 MS m/z (M+H+) 529.2 447 201105665
化合物 化合物名稱及數據 635 2_曱基-1-苯基-5-({3_[4-(笨基幾基)旅U井小基]〇丫 丁咬_1_基}•幾基)-1Η-苯并味哇 MS m/z (M+H+) 480 -----— 實例60b Ι·1-(4-氟苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]味唾-5-敌酸 甲酯，60i.將60d (0.20克，0.826毫莫耳)及1，1，-羰基二咪唑 (0.535克，3,3毫莫耳)於DMF (8毫升）中之混合物於9〇。(：加熱 2h。移除溶劑並將殘餘物以水(15毫升）濕磨。過濾收集所生 成的沉澱並以水清洗數次。將粗產物6〇i用於下個反應無進— 步純化。MS m/z (M+H+) 287 1 J.l-(4_氟苯基)-2,基_2,3-二氫_1Η_苯并[化米嗤_5_竣酸， 6〇j.標題化合物60j係使用實例6〇中所述之方法，在步驟d’ 中以6(h代6〇e所製備。將粗產物叫於下個反應無純化。 m/z (M+H+) 273.1. 448 201105665 K.H4-氟苯基)_5_({3_[4_(1，3咖_2姻基)料小 二丁咬小基说基)-13-二氫抓苯并味唾相，化合物^ 標題化合物cpd 934係使用實例6〇中所述之方法，在步驟丘以 6〇j代術製備。將粗產物化合物934以製備式逆相層 MS m/z(M+H+) 507.1. 依照上述實例60b及以適當的試劑、起始物和熟習本項 技術者熟知之純化方法替代，製備下列中問物於么从^
依照上述實例60b之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物0
本基-5-({3-[4-(1，3-嗟《>坐_2-基幾基)<1底*1井-1-基] 吖丁啶-l-基}羰基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑_2_酮 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d，1H)，7.88 (d, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.26-4.81 (m, 6H), 3.93-4.10 (m, 3H), 3.18-3.27 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 489.1 449 201105665 化合物 化合物名稱及數據 932 1-(4,4-二氟環己基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 MS w/z(M+H+) 531.0 935 1-(3，4-二氟苯基)-5-({3-[4-(1,3-°塞嗤-2-基幾基） 哌畊-1-基]。丫丁啶-l-基}羰基)-1，3-二氫-2H-苯 并咪唑-2-酮 MS m/z (M+H+) 525.1 936 5-({3-[4-(1，3-嗟嗤-2-基羰基)娘11井_1_基]0丫丁咬 -1-基}叛基)-1-[4-(三氟曱基）苯基]-1，3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮 MS m/z (M+H+) 557.0 937 -l-基}艘基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-l，3_二氫_2H-苯 并咪嗤-2-酮 MS m/z (M+H+) 495.1 938 5_({3-[4-(1，3-°塞11坐-2-基幾基)旅11井_1_基]11丫丁咬 -1-基}幾_基)-1-(3,3,3-三|^丙基)-1，3-二氫-211-苯 并咪嗤-2-酮 MS m/z (M+H+) 509.1 939 1-苯基 吖丁咬-l-基}幾基)-1,3-二氫-2H-苯并味β坐酮 MS m/z (M+H+) 489.1 450 201105665 化合物 化合物名稱及數據 940 1 _(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-°塞°坐-4-基羰基)旅 口井-1-基]σ丫丁咬-1-基}幾基)-1,3-二氫-2H-苯并 咪唑-2-酮 MS m/z(M+H+) 507.1 941 1 -(3,4_二氟苯基)-5-({3-[4·(1，3-β塞唾-4-基幾基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1，3-二氫-2Η-苯 并咪峻-2-酮 MS m/z (M+H+) 525.2 942 5-( {3-[4-( 1，3·嗟嗤-4-基数基)派畊-1 -基]吖丁咬 -1-基}獄基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氫-211-苯并ρ米β坐-2-嗣 MS m/z (M+H+) 557.2 943 5-({3-[4-(1，3-°塞11坐-4-基数基)派11井-1-基]11丫丁0定 -1-基}幾基)-1-(2,2,2-三1乙基)-1，3-二氫-211-苯 并p米峻-2-酮 MS m/z (M+H+) 495.2 944 -1-基}幾基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1，3-二氫_21^-苯 并p米吐_2-_ MS m/z (M+H+) 509.2 451 201105665 ο οο Ο
.化合物 化合物名稱及數據 945 1-(4,4-二氟環己基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰 基)派畊-1-基]α丫丁啶-l-基}幾基)_1>3_二氮_2H-苯并咪唑-2-酮 MS m/z (M+U+) 531.2 實例61 A_3-氟-6-三氟甲基-苯并[b】噻吩-2·羧酸，61a·於6-三氟 甲基-本并[b]»塞吩-2-繞酸10a (2.031亳莫耳，〇·5〇克)之THF (8毫升）溶液中於-70。(：以1.6 1^的11七111^之己烷溶液(426 毫莫耳，2.66毫升)處理。於-70°C下1 h後’緩慢地加aN_ 氟苯磺酿亞胺(2.64毫莫耳，0.833克)之THF (2毫升)溶液並 讓反應升至室溫。1 h後’將混合物置於稀HC1水溶液和 EtOAc間分溶。將有機層以水和鹽水清洗及然後濃縮。將殘 餘物以CHWl2濕磨。將灰白色的沉澱濾出並收集，得到6U。 B.3-氟-6-三氟曱基-苯并[b】嗟吩羰基氣，61b·標題化 合物61b係使用實例10中所述之方法，在步驟a中以61a 取代10a所製備。 452 201105665 C.l-(l-{[3-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基1羰基}吖丁 啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌畊，化合物895.標題化合 物cpd 895係使用實例10中所述之方法，在步驟B中以61b 取代 10b 所製備。MS m/z (M+H+) 499. 依照上述實例61之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 653 1-(1-{[3-氟-6-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰 基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 499 509 l-(l-{[3-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰 基}σ丫丁唆-3-基)-4-(苯基鑛基)1^11井 MS m/z (M+H+) 492 實例62
453 201105665 A. 3-苯基-1H-吲哚-1，6-二羧酸l_第三-丁酯6_甲酯，62b· 將密封於反應小瓶中的3-碘-1H-吲哚·ΐ，6_二叛酸卜農三-丁 醋6-甲醋62a (5.02毫莫耳，2.016克）、苯基硼酸ιχ (7.53毫 莫耳，0.92 克）、Pd(OAc)2 (0.402 毫莫耳，90 毫克)、Sphos 0.904 毫莫耳、（〇·37克)及Κ3Ρ04 (lo.i毫莫耳，2 13克)於甲苯(1〇 毫升）中之混合物，於室溫搜拌2 min及然後於90°C和N2 下加熱4 h。將反應混合物以EtOAc和水進行驟冷。將有機 層濃縮及以快速管柱層析純化(矽膠，8%Et〇Ac/己烷）。收集 所欲的產物為淡黃色固體，將其以小量的己烷清洗，得到62b 為白色固體。 B. 3-苯基-1H』引哚-6-羧酸甲酯TFA鹽，62c.於3-苯基 _1H-°引11 朵-1，6·二羧酸卜茗三-丁酯6-曱酯62b (4.04毫莫耳， i.42克)之（¾¾ (8毫升)溶液中加入6毫升TFA。將生成 的溶液攪拌3 h。然後將混合物濃縮及以己烷清洗，得到62c。 C. 1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，62d·將NaH (60%礦物油分散液，4.52毫莫耳，186毫克)於〇°C逐滴加到 3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲醋TFA鹽62c (2.07毫莫耳，757毫 克)之DMF溶液中並將混合物攪拌20 min。加入碘甲烷(2.28 毫莫耳，0.14毫升)並將反應混合物維持在〇〇c達1 h。然後 加入水並以EtOAc萃取反應。將有機溶液濃縮及以快速管柱 層析純化(矽膠，15%EtOAc/己烷），得到62d。 D. 1-甲基·3_苯基-1H-吲哚-6-羧酸，62e.標題化合物62e 係使用實例29中所述之方法，在步驟b中以62d取代29c 所製備。 454 201105665 E.1-曱基-3-苯基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基】 吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚，化合物1132.標題化合物化合 物1132係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以62d取 代 9c 所製備。MS m/z (M+H+) 486. 依照上述實例62之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物：
依照上述實例62之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 701 3-職-1-曱基-6-({3-[4-(1，3-π塞σ坐-2-基幾基)旅〇井-1-基]°丫丁 °定-1_基}綠基)_1Η-α引D朵 MS m/z (M+H+) 536 1084 1-曱基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基)-3-[3_(三氟曱基）苯基]-lH-吲哚 MS m/z (M+H+) 554 1148 1-曱基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶-l-基}羰基)-3-[4-(三氟曱基）苯基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 554 455 201105665 1100 1-曱基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁0定-l-基}幾基)-3-[3-(二氣曱基）苯基]-111-°引0朵 MS m/z (M+H+) 554 1347 1-曱基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖 丁啶小基}羰基)-3-[4-(三氟曱基）苯基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 554 1155 1-曱基-3-苯基-6-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌 °井-1-基]°丫丁11定-1-基}|£炭基)-111-17弓丨11朵 MS m/z (M+H+) 486 593 1-甲基-6-({3-[4-(苯基幾_基)旅〇井-1-基]11丫丁17定-1-基}羰基)-3-[3-(三氟曱基)苯基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 547 585 1 -曱基-3 -苯基-6-({3-[4-(苯基碳基)α辰13井-1 -基]α丫 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 479 實例62a
F.3-(3-(三氟曱基)苯基)-1Η-吲哚-1，6-二羧酸1-農三-丁 酯6-曱酯，62g.標題化合物62g係使用實例62中所述之方 法，在步驟A中以62f取代lx所製備。 456 201105665 G.3-(3-(三氟曱基)苯基)-1Η-吲哚-6-羧酸曱酯TFA鹽， 62h.標題化合物62h係使用實例62中所述之方法，在步驟 B中以62g取代62b所製備。 Η·3-(3-(三氟曱基)苯基)-1Η-吲哚-6-羧酸，62i.標題化 合物係使用實例62中所述之方法，在步驟D中以62h取代 62e所製備。 Ε.6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基} 羰基)-3-[3-(三氟曱基)苯基]-1H-吲哚，化合物1341.標題化 合物cpd 1341係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以 62i 取代 9c 所製備。MS w/z (M+H+) 540. 依照上述實例62a之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物：
依照上述實例62a之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 572 6_({3-[4-(苯基幾_基)派'1井-1-基]'1丫丁11定-1-基}爹炭 基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 533 457 201105665 634 6-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基}羰 基)-3-[4-(三氟曱基)苯基]_1Η·吲哚 MS m/z (M+H+) 533 1340 6-({3-[4-(1，3_噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-3-[4-(三氟曱基)苯基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 540 1344 6-({3-[4-(1，3-°塞唾-4-基叛基)旅β井-1-基]°丫 丁唆 -l-基}羰基)-3-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 540 1345 6-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚 MS m/z (M+H+) 540 實例63
A.4_(經基(4-(三氟曱基)苯基）甲基)苯甲酸曱醋，63c於 4-碳苯曱酸曱酯63a (8毫莫耳，2.1克)之1〇毫升無水thf溶 液中於N2下-20 C逐滴加入異-丙基氣化錤(2m的thf溶液 8.4毫莫耳，4.2毫升）。將溶液攪拌3〇 min。將形成的格林納 試劑（Grignard reagent)之THF溶液於_4〇〇c緩慢地加到4·三 458 201105665 氣曱基苯曱搭(8毫莫耳，hl毫升)之thf (20毫升)溶液中。 20 min後’讓反應混合物缓慢地升至室溫。將反應以飽和的 ΝΗβΙ水溶液進行驟冷並以Et〇Ac萃取。將有機層濃縮及以 快速管柱層析純化(矽膠，15%Et〇Ac/己烷)得到63c。為白色 固體 B. 4-(氟(4-(三氟甲基)苯基）甲基)苯甲酸4甲酯，63d於 63c(0.97毫莫耳，300毫克）之ch2C12溶液中於N2下-780C逐 滴加入DAST(l.〇l5毫莫耳，〇 133毫升)。將反應保持在_78〇c 達30 mm及然後以飽和的NaHC〇3水溶液於低溫下進行驟 冷。於反應中加入另外的CH2Cl2並將有機溶液濃縮。將粗 物質以快速管柱層析純化(矽膠，1〇%Et〇Ac/己烷)得到63d。 C. 4-(氟(4-(三氟甲基)苯基）甲基)苯曱酸，63e標題化合 物係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以63d取代29c 所製備。 0.1-{1-[(4-{__(三I曱基)苯基】甲基}苯基)魏基]吖丁 啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊，化合物982標題化合 物cpd 982係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以63e 取代 9c 所製備。MS m/z (M+H+) 533. 實例64 459 201105665
A. 4-(2-苯基-1，3-二噻口東2-基)苯甲酸甲酯，64b.將4~ 苯曱醯基苯曱酸甲酯64a (2.08毫莫耳，0.50克)及BF3.(〇Ac)2 (5.2毫莫耳，0.73毫升)於N2下溶於無水CH2C12。加入乙-12-二硫醇(3.95毫莫耳，0.333毫升)並將溶液攪拌至隔夜。將反 應混合物置於CH2C12和水間分溶。將有機層濃縮並以快速 管柱層析純化(矽膠，10% EtOAc/己烷)得到化合物64b。 B. 4-(二氟(苯基）甲基)苯曱酸甲酯，64c.將選擇性氟試 劑（SelectflUor)(l.〇7毫莫耳，381毫克)及HF-吡啶試劑（1.5毫 升，HF:n比啶=7〇:3〇重量％)溶於聚乙烯瓶中之CH2cl2(4亳 升）並冷卻至〇〇C。緩慢地加入64b (0.512毫莫耳，162毫克） 之CHzCl2 (2毫升）溶液並將混合物於室溫攪拌45 。當 TLC指示所有的64b皆已消耗，將反應以CH2C12稀釋。將 、且s的有機層以Na2S04乾燥及濃縮。將粗產物以快速管柱 層析純化(矽膠，5% EtOAc/己烷)得到化合物64c為澄清油狀 物。 d(—氟(苯基）甲基)苯甲酸，64d.標題化合物64d係 使用實例29中所述之方法，在步驟B中以取代29c所製備。 D.1-[i_({4_[二氟(苯基)甲基]苯基}叛基”丫丁咬 460 201105665 基】-4-(l，3-噻唑_2_基羰基)哌井，化合物986.標題化合物化 合物986係使用實例29中所述之方法，在步驟D中以64d 取代 9c 所製備。MS m/z (M+H+) 483. 實例65
A.3-環丙基-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸甲醋，65c.將3-氯 -6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸曱酯65a (0.613毫莫耳，150毫克）、 環丙基硼酸651>(0.92毫莫耳，79毫克）、卩(1(0八(〇2(0.09毫莫 耳，20毫克）、SPhos(0.215亳莫耳，88毫克)及Κ3Ρ〇4(1.23毫 莫耳，0.26克)於甲苯(2毫升）中之混合物於密封的反應容器 中加熱至100°C達3 h。以EtOAc和水稀釋反應。將有機層 濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，10% EtOAc/己烷)得到化 合物65c。 Β·3-環丙基-6-氟-笨并[b】噻吩_2_羧酸，65d.標題化合物 65d係使用實例29中所述之方法，在步驟b中以65c取代 29c所製備。 C.3-環丙基-6-氟·•苯并[b]噻吩_2_羰基氯，65e.標題化合 物65e係使用實例中所述之方法，在步驟a中以65d取 461 201105665 代10a所製備。 D.l-{l-[(3-環丙基-6_氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]吖丁啶 -3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊，化合物714. 標題化合 物cpd 714係使用實例10中所述之方法，在步驟B中以65e 取代 10b 所製備。MS m/z (M+H+) 471. 依照上述實例65之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物：
依照上述實例65之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 695 1 - {1 - [(3-環丁基-6-氟-1-苯并β塞吩-2-基)獄基]°丫 丁。定-3-基}· -4-(1，3-σ塞β坐-2-基幾基)ϋ底π井 MS m/z (M+H+) 485 528 1-{1-[(3_壞丙基-6-氣-1-苯弁α塞吩-2-基)幾基]。丫 丁咬-3-基}-4-(苯基叛基)旅σ井 MS m/z (M+H+) 464 462 201105665 化合物 化合物名稱及數據 513 1-{1-[(3-5哀丁基-6-氟-1-苯并°塞吩-2-基)幾基]'3丫 丁α定-3-基}·_4-(苯基域基)旅。井 MS m/z (M+H+) 478 1346 1-{1-[(3 -曱基-5-苯基-1-苯弁嗟吩-2-基)毅基]α丫 丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊 NMR (CDC13) δ: 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 7.62-7.74 (m, 3H), 7.55 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 1H), 4.12-4.47 (m, 6H), 3.87 (m， 2H), 3.19-3.35 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 503 1058 1_ {1 - [(3 -甲基-5-苯基-1 -苯弁n塞吩-2-基)綠基]°丫 丁啶-3-基}-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌畊；MS m/z (M+H+) 503 691 l-(l-{[5-曱基-3-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基] 幾基}α丫丁α定-3-基)-4-(l，3-n塞唾-2-基数基)D底 口井；MS m/z (Μ+Η+) 495 737 l-(l-{[5-曱基-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基] 裁基}σ丫丁 ^-3-基)-4-(1，3-°塞唾-4-基幾_基)°底 畊；MS m/z (Μ+Η+) 495 707 l-(l-{[6-甲基-3-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基] 羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌 畊；MS m/z (M+H+) 495 463 201105665 化合物 化合物名稱及數據 712 1-(1-{[6-曱基-3-(三氟曱基)-1-苯并嗟吩-2-基] 罗炭基} α丫丁。定-3 _基)-4-(1,3-α塞°坐-4-基叛基)派 畊；MS m/z (Μ+Η+) 495 1098 苯基_3-(二氣甲基)-1-苯弁D塞吩-2-基] 幾·基}α丫丁唆-3-基)-4-(1，3-α塞β坐-4-基幾基)〇底 畊；MS m/z (Μ+Η+) 557 1095 1_(1_{[6_苯基_3-(二鼠曱基)-1-苯弁D塞吩-2-基] 羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌 畊；MS m/z (M+H+) 557 570 1-{1-[(3 -曱基-5-苯基-1-苯弁β塞吩-2-基)幾_基]σ丫 丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌畊；MS m/z (Μ+Η+) 496 510 l-(l-{[6-曱基-3-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基] 羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌畊；MS m/z (M+H+) 488 實例66
S
464 201105665 A. 4-硫嗎琳并啥唾參7_幾酸甲醋，咖將心氯哇吐啉 ^羧酸曱醋⑽（1.01毫莫耳，225毫克)及硫嗎啉66b (2.02 毛莫耳，2G8 $克)之Μ6〇η(1 j毫升)溶液回流至隔夜。純化 後將化合物66c (30毫克)分離。 B. 4-硫嗎琳并啥嗤琳_7_竣酸，咖•標題化合物偏係使 用實例29中所述之方法，在步驟b中以取代29c所製 備。 C. 7 ({3 [4 (1,3-嘆唾·2·基幾基)娘_ i基】^丫丁咬小基} 幾基)·4·硫嗎琳-4-基唉唾嘛，化合物951•標題化合物cpd 951係使用實例29中所述之方法，在步驟D中以偏取代 9c 所製備。MS m/z (M+H+) 510 實例67
A.HH2-氟-苯私2从三氟-乙酮，^於⑽（2 〇 Μ之聰庚烧/乙基苯溶液，25 3毫莫耳，12 6毫升)之無水 THF溶液中於_78。〔緩慢加人苯we毫莫界， 2.45毫升）。將混合物於_78〇c檀拌1 h並加入三氣乙酸乙酿 6'7b(25.3毫莫耳，3.G2毫升）。讓反應混合物升至室溫至隔夜 並以飽和# nh4ci水溶液進行驟冷。卩Et〇Ae萃取混合物。 將有機萃取液濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，15% 465 201105665
EtOAc/己烷)得到化合物67c -2-氣-苯基)·2,2,2-三氟-乙酮 產物）。 以及區域異構物副產物1-(5-氟 ’比例5:1之混合物(67c為主要 B.5氯3·(一氟甲基)苯并间嘆吩叛酸甲醋，將 化口物67c (6.62毫莫耳，1.5克）、2選乙酸乙醋67d (6 毫 莫耳，〇.6毫升)及Et3N(8.6毫莫耳，u毫升)之乙猜(12毫升) /合液於75 C加熱4 h。以EtOAc和水稀釋反應。將有機層濃 縮並以快速管柱層析純化(石夕膠，1〇%Et〇Ac/己烧)得到化合 物 67e。 C.5-氯-3-二氧甲基-苯并[b】嗟吩_2邊酸，67f標題化合 物67f係使用貫例29中所述之方法，在步驟B中以6?e取 代29c所製備。 D.5-氣-3-三氟甲基-苯并[叫噻吩_2_羰氣，67g標題化合 物65e係使用實例1〇中所述之方法，在步驟 A中以67f取 代10a所製備。 Ε·1-(1-{[5-氯-3-(三氟甲基苯并噻吩_2_基】羰基丨吖丁 啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊標題化合物cpd 896係 使用貫例10中所述之方法，在步驟B中以67g取代10b所 製備。MS m/z (M+H+) 515. 依照上述實例67之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： -·~™ *------------—________1 化合物化合物名稱及數據 466 201105665
實例67a
67d
Et3N, CH3CN |\/|@〇
673 1-(1-{[5-氯_3_(三氟曱基)-1-苯并嗟吩-2-基]魏 基}°丫丁°定_3-基)-4-(1，3-11塞|1坐-4-基幾基)派〇井 MS m/z (M+H+) 515 506 1-(1-{[5_氯_3_(三氟甲基)-1-苯并《塞吩-2-基]幾 基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 508 I—〇〇2^6 F. l-(4-氯-2-氟-苯基)_2,2,2-三氟-乙酮，67i.於 n-BuLi (1.6 Μ之已烧溶液，4.68亳莫耳，2 93毫升)之無水THF溶液 中於N2下-78°C緩慢地加人4'氣_2-氟小蛾_苯67h (3 9毫莫 耳，ι·〇克）。將混合物於觀半lh並加入三氟乙酸乙醋 67Μ〇·51毛升，4.29耄莫耳）。讓反應混合物升至 並以飽和的NH4C1太、、交说％, lffI^ 將有機卒取液濃縮並以快速 卒取此合物。
EtOAc/己燒)得到化合物屻/日析、、、屯化(石夕膠，⑽ G. 6-氣-3-(三氟甲基)苯并_吩_2 化合物67j係使用實例67中所述之類^^，67j·標題 以67i取代67c所製備。 / ，在步驟B中 依照上述實例67步驟C_E之製程 始物和熟習本項技術者熟知之純化方適=試劑、起 明化合物： 八衣備下列本發 467 201105665 化合物 化合物名稱及數據 664 1-(1-{[6-氯-3-(二氟曱基)-1-苯并°塞吩-2-基]幾基} °丫丁°定-3-基)-4-(1，3-**塞11坐-2-基幾_基)旅'1井 MS m/z (M+H+) 515 699 l-(l-{[6-氯-3-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基} σ丫丁 °定-3-基)-4·(1，3-σ塞唾-4-基據基)派°井 MS m/z (M+H+) 515 512 氯-3-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基} σ丫丁σ定-3-基)-4-(苯基裁基)旅〇井 MS m/z (M+H+) 508 實例67b
H.6-氯-3-(三氟甲基)苯并[b】噻吩-2-羧酸曱酯，671·標 題化合物671係使用實例67中所述之類似方法，在步驟B 中以67k取代67c，以NaH取代Et3N，以THF和DMSO取 代CH3CN所製備。 依照上述實例67步驟C-E之製程及以適當的試劑、起 始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發 明化合物： 化合物 化合物名稱及數據 468 201105665 化合物 化合物名稱及數據 692 1-(異噻唑-5-基羰基)-4-(1-{[3-甲基-6-(三氟 曱基)_1_苯并噻吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)派 啡 'H NMR (CDC13)： δ 8.41 (ar, 1H) ； 8.22 (ar, 1H) ； 7.98 (m, 1H) ； 7.65 (m, 1H) ； 7.48, (m, 1H) ； 3.83 (bm, 5H) ； 3.0 l(bm, 4H) ； 2.5 (s, 3H) MS m/z (M+H+) 477.0 505 1-(1-{[3 -曱基-6-(三氟曱基)-1-笨并嗟吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌畊 MS m/z (M+H+) 488 899 l-(l-{[3-甲基-6-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-2-基羰基） 0辰口井 ]H NMR (CDC13 ,400 MHz): δ 8.11 (s, 1 Η), 7.83-7.95 (m, 2 Η), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 3.99-4.67 (m, 6 H), 3.87 (br. s., 2 H), 3.16-3.41 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H)，2.50 (br. s·，4 H). MS m/z (M+H+) 495 469 201105665 化合物 化合物名稱及數據 674 1-(1-{[3-曱基-6-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-4-基羰基） 0底°井 NMR (CDC13 ,400 MHz): δ 8.79 (s, 1 Η), 8.10 (s, 1 Η), 8.03 (s, 1 Η), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.80-4.40 (m, 8 H), 3.28 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.49 (br. s., 4 H). MS m/z (M+H+) 495 657 l-(l-{[3-曱基-6-(三氟甲基)-1_苯并噻吩-2-基]綠基} α丫丁咬-3-基)-4-( 1H-D比洛-2-基幾基） 派畊 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.33 (d, 1Η)； 8.09 (d, 1H) ； 7.72 (d, 1H) ； 6.95 (s, 1H) ； 6.67 (s, 1H) ； 6.23 (dd, 1H) ； 4.59 (bm, 3H) ； 4.26 (m, 1H) ； 3.40 (m, 3H) ； 2.68 (s, 3H) MS m/z (M+H+) 477.1 實例68
470 201105665 .3羥基-6-二氟甲基苯并[b】噻吩_2羧酸甲酯，68b將 L„毫莫耳，。n克)於。。c加到2_氣_4_三氟曱基苯曱 ^曱西曰68a (2.25毫莫耳，〇·5〇克)及2•疏乙酸曱醋67d (2 25 毫莫耳’ 0.21亳升)之DMF (3亳升)溶液中。將混合物於〇〇c ，拌30 min及然後升至室溫並祕ih。加人水並將生成的 /合液以1NHC1纟溶液酸化。將沉澱滤出，以水清洗並乾燥 得到化合物68b。 B. 3-甲氧基-6-三氟曱基苯并[b】噻吩-2_羧酸甲酯，68c 將化合物68b (0.543毫莫耳，150毫克）、硫酸二曱西旨（〇 6〇8 毫莫耳，0.058耄升)及碳酸氫鈉(〇 57毫莫耳，48毫克)於丙酮 中之混合物加熱回流至隔夜。將反應混合物冷卻並過濾。將 濾液濃縮並將殘餘物置於m〇Ac和水間分溶。將有機溶液濃 縮並以快速管柱層析純化(矽膠，1〇%Et〇Ac/己烷）得到化 合物68c。 C. 3-曱氧基-6-二氟曱基苯并[b】噻吩-2-鲮酸，68d標題 化合物68d係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以6如 取代29c所製備。 D. 3-甲氧基-6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2、幾基氯68e 標題化合物68e係使用實例1〇中所述之方法，在^驟八中 以68d取代10a所製備。 E. l-(l-{[3-甲氧基-6-(三氟曱基)-1-笨并嚷其 η丫丁咬-3-基)-4-(1,3-嗟吐-2-基幾基)旅啡，化合物64；標 化合物cpd 649係使用實例10中所述之方法，在步驟Β中 以 68e 取代 l〇b 所製備。1HNMR (CDC13): δ 8 〇5 (s，1H) 471 201105665 7.83-7.96 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.24-4.37 (m, 2H), 4.11-4.24 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.50 (m, 4H). MS w/z(M+H+) 511. 依照上述實例68之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 700 1-(1-{[3-曱氧基-6-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]叛基}σ丫丁 °定-3-基)-4-(1,3-°塞哇-4-基幾基） 口底口井 MS m/z (M+H+) 511 實例68a 依照上述實例2之製程及以適當的試劑、起始物和熟習 本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物： 化合物 化合物名稱及數據 705 1-{[3 -曱基-6-(二氟曱基)-1-苯弁σ塞吩-2-基]罗炭 基}-4-[1-(1，3-°塞唾-4-基幾_基）<1丫丁<1定-3-基]旅 口井 MS m/z (M+H+) 495.1 704 l-{[3-曱基-6-(三氟曱基)-1-苯并噻吩-2-基]羰 基}-4-[1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吖丁啶-3-基]哌 畊 MS m/z (M+H+) 495.1 472 201105665 實例69
A. 3-氟-1H-俩_6_叛酸甲醋，69a.將1H令朵_6遷 酯lj (11.4毫莫耳，2.0克)及三氟曱磺酸]^氟_2,4,6_三甲美吡 旋（14.8毫莫耳，4.3 *)之Me0H⑽毫升)溶液加[回‘二 h。將反應混合物濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠， EtOAc/己烧)得到化合物69a為灰白色固體。 B. 3-氟-1-(4-氟苯基)-1Η-吲哚-6-羧酸甲酯，69c將化合 物69a (0.264毫莫耳，51毫克）、Cul (0.〇264毫莫耳，5毫克) 及K3P〇4 (0.66毫莫耳，40毫克)於密封的反應試管中混合並 於小瓶中回充Ν2。經由注射器加入4-氟-碘苯69b (0.264毫 莫耳，0.〇394毫升)及N，N，_二$基環己_1，2_二胺(〇侧2毫莫 耳，0.0125毫升)接著加入甲苯。將反應混合物於95。匸加熱6 h。以EtOAc和水稀釋反應。將反應混合物濃縮並以快速管 柱層析純化(石夕膠，2〇% Ac/己貌)得到化合物69c。 C.：3-H(4-氟苯基吲哚_6_羧酸，69d標題化合物 473 201105665 69d係使用實例29中所述之方法，在步驟b中以69c取代 29c所製備 ϋ.3-1-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(苯基幾基)银„井小基]α丫丁 咬-l-基}幾基)-111-°¾丨嗓，化合物574·標題化合物Cpd 574係 使用實例9中所述之方法，在步驟D中以69d取代9c所製 備。MS w/z (M+H+) 501. Ο
依照上述實例69之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備丁列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 589 -—-_____________________ 3-氟-1-苯基-5-({3-[4-(苯基羰基)哌畊小基]吖丁 啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 490 1 - --—-_ ____^ 實例70 A_ 4-氟-1-三異丙基破烧基-1Η-α弓丨嗓_5_叛酸甲醋，7〇b. 於4-氟-1-三異丙基石夕烧基-1Η-π3|σ朵-5-緩酸7〇a (使用五w厂/· 474 201105665
Og. C/zem. 2006,2956中所述之製程製備)(8.〇8毫莫耳，2 71 克)之無水CHiCl2 (20毫升)溶液中加入草醯氣(9 69毫莫耳 0.82名升)接者加入DMF (〇·81宅莫耳，0.063毫升）。將反應 於rt擾拌30 min及然後濃縮。將殘餘物溶於ch2C12 (20毫 升）並冷卻至0°C。加入Et3N(40.4毫莫耳，5 6毫升），接著 緩慢加入MeOH。將反應混合物於0°C攪拌30 min及濃縮。 將殘餘物置於EtOAc和水間分溶。將有機層濃縮並以快速管 柱層析純化(石夕膠，5% EtOAc/己烧)得到化合物70b。 B.4-氟-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，70c.將TBAF (1M的 THF溶液，15.8毫莫耳，15.8毫升)於0°C加到化合物70b (7.9 毫莫耳，2.76克)之THF溶液中。於室溫10 min後，以EtOAc 稀釋反應，以鹽水、飽和的NaHC03和水清洗。將有機層濃 縮並以快速管柱層析純化(矽膠，3 5 % EtOAc/己烷)得到化合 物 70c。 C. 4-氟-1-(4-氟苯基)-1Η-吲哚-5-羧酸甲酯，70d.標題化 合物70d係使用實例69中所述之方法，在步驟B中以70c 取代69a所製備。 D. 4-氟-1-(4-氟-苯基)-1Η-吲哚-5-羧酸，70e.標題化合 物70e係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以7〇d取 代29c所製備。 E. 4-敦-1-(4-氣苯基)-5-( {3-[4-(1,3-嗟啥-2-基幾基)n底 畊小基】吖丁啶小基}羰基HH-吲哚，化合物1348·標題化 合物cpd 1348係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以 70e 取代 9c 所製備。1H NMR (CDC13): δ 7.87 (d，J = 3.2 Hz, 475 201105665 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 3H), 6.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.38-2.58 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 508. 依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物本發明 化合物：
F 依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 1069 6-氟-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1,3-噻唑-4-基羰 基)°辰13井-1 -基]。丫 丁咬_ 1 -基}獄基)-1Η-ϋ弓卜朵 MS m/z (M+H+) 508 1349 6-氟-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)娘。井-1-基]ϋ丫丁 °定-1-基}艘基)-1 Η-σ3|π朵 MS m/z (M+H+) 508 631 6-氟-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(苯基羰基)哌畊-1-基；K 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 476 201105665
MS m/z (M+H+) 501 632 4-氣-1-苯基_5_({3-[4-(笨基幾基)0底0井小基]〇丫 丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 501 實例70a
F.7-氟-1HH5-幾酸，70h.於 5冬7_氟〇引哚 7〇f〇 71 毫莫耳，365毫克）之THF溶液中k_6〇〇c加入n_BuU (1 6 M 之己烧溶液，5.2毫莫耳，3.2毫升）。將溶液保持在霍達4 h 及然後倒人過量的騎的碎乾冰上，加人水並將混合物酸化 至PH = 4。將有機相濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(石夕 膠，35%EtOAc/己烷)得到化合物7〇h。 依照上述實例7〇之製程及以適當的試劑、起始物和孰 :本項技術者熟知之純化方法替代，製備下^
0 HO
依照上述實例70之製程及以 習本項技術者熟知之純化方 、起始物和熟 n ’製備下列本發明化合 477 201105665
—G.7_甲基-1Η-°引哚-5-羧酸甲酯，70k.標題化合物係使用 貫例65中所述之方法’在步驟A中以70i取代6如及以70j 取代65b所製備。 物： 化合物 化合物名稱及數據 1350 7-氟-1-(4_ 氟苯基)-5_({3_[4-(1，3-1塞唾_2_基数基） 派0井-1-基]α丫丁 °定-1_基}幾基)-1Η-°引π朵 !H NMR (CDCI3)： δ 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 6.69-6.81 (m, 1H), 4.53-4.27 (m, 5H), 4.12 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.50 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 508 1111 7_ 氟-l-(4_ 氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-。塞唑_4_基幾基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-旧_叫卜朵 MS m/z (M+H+) 508 ---- 實例70b 依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 478 201105665 物： 0
依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 化合物 化合物名稱及數據 1355 1-(4-氟苯基)-7-甲基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 ^NMR (CDC13)： δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H)，7.28 (S，1H)，7.10-7.21 (m，3H)，6.67 (d，J = 2.4 Hz, 1H), 4.55-4.26 (m, 5H), 4.12 (m, 1H)， 3.89 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.50 (m, 4H), 2.02 (s, 3H) MS m/z (M+H+) 504 1076 1-(4-氟苯基)-7-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 504 實例70c 479 201105665
Ο HO
Ο A C|，\^'NH2 Me0H 701 Ο 1 Me〇
l-CI
MeO
70n NH〇
o MeO
NH5 70o
O MeO
Cl 70n
cr CaCO^ 70m CH2CI2 Cl MeOH -TMS NH2 PdCI2(PPh3)2 Cul, Et3N THF
DMF
MeO
f\jq H. j-胺基2氯笨甲酸甲輯，7〇讯將乙酿氯⑺2毫莫 =，2.5毫升)逐滴加到祕中的4胺基_2氯·苯曱酸7⑴⑽ 耄莫耳，2.22克)之曱醇（5〇毫升)溶液中。將混合物加熱回 机18 h ’冷卻及於真空下》農縮^將殘餘物置於
EtOAc 中‘ 理，以飽和的麵〇)3水溶姊鹽水純，錢及於直空下 濃縮。將粗產物以快速管柱層析純化(石夕膠，3〇%齡心/己 得到化合物70m。 I. 4-胺基-2-氣-5♦苯甲酸甲醋，7〇n於化合物— (1.18克，6.38毫莫耳)和CaC〇3 (12.8毫莫耳，丨以克)之
Me〇H(13毫升）懸浮液中於室溫逐滴加入氣化蛾(67〇毫莫 耳，1.09克）之CHzCl2 (6毫升)溶液。將生成的反應混合物於 室溫攪拌1.5 h。將反應混合物濃縮及然後置KEt〇Ac和水 間分溶。將有機層濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(矽 膠，20-25% EtOAc/己烧)得到4-胺基-2-氯-5-埃-苯曱酸甲醋 70η之主要產物及曱基4-胺基-2-氣-3-峨-笨曱酸甲酯7〇0之 次要產物。 J. 4-胺基-2-氯-5-((二甲基發燒基）乙炔基）苯甲酸甲醋， 70ρ.於化合物70η (0.642毫莫耳，200毫克）、Cul (0.064毫 480 201105665
莫=，12.2 亳克)及 Pd(pph3)2Cl2 (〇 〇64 毫莫耳，45mg)於 THF (2 1升）中之混合物中加入乙炔基三甲基矽烷(0.963毫莫耳， 95宅克)接著於N2下加入Et3N(7.19毫莫耳，1毫升）。將反 應混合物於室溫攪拌1.5h及然後置於EtOAc和水間分溶。 將有機層濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(石夕膠，15% EtOAc/己烧)得到化合物7〇p。 * K.6-氣-1Η-»弓丨哚-5-羧酸甲醋，70q.將化合物70p(0 532 毫莫耳，150毫克)及CuI (〇 32毫莫耳，6〇毫克)於DMf (1 $ 毫升）中之混合物於ll〇cC加熱5 h並冷卻至室溫。將反應以 水進行驟冷並以Et0Ac萃取。將有機層濃縮並將殘餘物^快 速管柱層析純化(矽膠，15%Et〇Ac/己烷)得到化合物7〇q。、 依照上述實例70c及實例70之製程及以適當的試劑、 起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製 間物化合物：
物 化合物名稱及數據 — —------ 481 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1416 6-氣-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 525 1415 1-(4-氟苯基)-6-曱基-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 504 1414 4-氯-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基） 哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 ]H NMR (CDC13): δ 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 4.30 (dd, J =9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.75-4.05 (m, 4H), 3.23-3.33 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 525. 實例71 201105665
八.1-(2,2-二氟乙基)-111-吲哚_5-羧酸甲醋，711>.於玫姐 (60%礦物油之懸浮液，1.48毫莫耳，59毫克)之DMF (2毫升) 之懸浮液中於0°C缓慢地加入1Η-η弓卜朵_5_緩酸甲酯lj (1 14 毫莫耳，200毫克)之DMF (1毫升)溶液。將生成的反溶液於 〇°C攪拌20 min並加入1，1-二氟-2-碘乙烷71a (1.37毫莫耳， 263毫克）。讓反應升至室溫並攪拌21^將反應以水進行驟 冷及以EtOAc萃取。將有機層濃縮並將殘餘物以快速管柱層 析純化(矽膠，20 % EtOAc/己烷)得到化合物71b。 B. 1-(2,2-二氟乙基)_1H-吲哚-5-羧酸，71c.標題化合物 71c係使用實例29中所述之方法，在步驟b中以7讣取代 29c所製備。 C. l-(2,2-二氟乙基)_5-({3-[4-(1，3_噻唑冬基羰基)哌岍-1 基】°丫丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚，化合物711..標題化合物 epd 711係使用實例9中所述之方法，在步驟d中以71c取 代 9c 所製備。NMR (CDC13): δ 7.94 (s，1H)，7.88 (d，J = 2.9 Hz，1H)，7·59 (d，J = 8.6 Hz, 1H)，7.54 (d，J = 2.9 Hz, 1H)，7.36 483 201105665 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J - 2.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H)，6.01 (m，1H)，4.51-4.24 (m，7H)，4.12 (m, 1H)，3.85(m， 2H), 3.24 (m, 1H), 2.49 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 460. 依照上述實例71之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物：
依照上述實例71之製程及以適當 習本項技術者熟知之純化方法替代，曰制、°劑、起始物和熟 物： 備下列本發明化合 化合物 化合物名稱及數據^^—---- 813 1-(2,2-二氟乙基---- 哌畊-1-基]吖丁啶-1-基丨^ ’嗔唾基羰基） MS m/z (M+H+) 460 土1'吲。朵 1031 N-曱基-N-苯基_-_ 基)旅+ 1-基]。丫 丁唆七i ’ ·°塞°坐_2_基幾 基]乙醯胺 MS m/z (M+H+) 543 484 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1032 —--- N-甲基-N-苯基-2-[5-({3-[4-(l，3-噻唑-4-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶-ι-基}羰基)-1Η-吲哚-1-基]乙醯胺 MS m/z (M+H+) 543 1035 --- 1-(2-酮基-2-吼咯啶-1-基乙基)-5-({3-[4-(1，3·-塞 唑-2·基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基}羰 基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 507 1046 1-(吡啶-4-基甲基)_5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基幾^ 基)哌畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 487 1047 卜(吡啶-4-基曱基)-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰 基)哌畊-1-基]。丫丁啶小基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 487 1048 1十比啶_3_基甲基)_5_({3_[4_(1，3_噻唑_2_基羰 基)°辰畊基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲哚 MS m/z (M+H+) 487 實例72 485 201105665
A.l-(4-氟苯曱基)_ih-吲唑-5-羧酸乙酯，72c及乙臭 2-(4-氟苯甲基)-2H-吲唑-5-羧酸乙酯，72d·將1H-吲唑_5 酸乙酯72a(0.79毫莫耳，150毫克)及CS2C〇3(〇 96亳莫耳 312毫克)於2毫升的DMF中混合，產生澄清、紅棕色溶液。 逐滴加入純的1-(溴曱基)-4-氟苯72b (0.87毫莫耳，〇.u毫^) 並將/扣σ物於至溫擾拌至隔夜。加入Et〇 Ac並將有機層以水 和，水清洗。將有機溶液以Najh乾燥及濃縮得到26〇克 的检色固體。將粗產物以快速管柱層析純化⑼膠，
EtOAc/庚烷)得到133毫克(57%)的化合物 72c為橙色固體及 67宅克(28%)的化合物7加為白色固體。 化口物 72C . Ή NMR (4〇〇 MHz，CDC13): δ 1.41 (t，J = 7.1 Hz， 3 H)’ 4 40 (q’ J " 7.1 Hz，2 H)，5.58 (s，2 H)，6.99 (t，J = 8.7 Hz, 486 201105665 2 Η), 7.19 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2 H), 7.36 (dt, J = 8.9, 0.8 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J= 1.5, 0.8 Hz, 1 H). MS m/z (M+H+) 299.1. 化合物 72d: iHNMRGOOMHACDClJS 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.72 (dt, J = 9.1, 0.9 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1 H), 8.02-8.06 (m, 1 H), 8.48 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1 H). MS m/z (M+H+) 299.1. 1-(4-氟苯甲基)-lH-吲唑-5-羧酸，72e.於攪拌中的化 合物72c (0.43毫莫耳，128毫克)之2.5毫升THF和0.5毫升 MeOH溶液中加入3NNaOH水溶液(2.62毫莫耳，0.87毫升） 及0.5毫升的水。於室溫攪拌至隔夜後，將混合物於真空下 濃縮。將黃色的殘餘物溶於10毫升的水並以HC1水溶液酸 化至pH 2-3。將生成的沉澱經由濾紙盤真空過濾及以水清 洗。將剩餘的物質於高真空以幫浦抽，得到108毫克(93%) 的化合物72e為淡黃色固體。1H NMR (400 MHz，CDC1J: δ 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.72 (dt, J = 9.1, 0.9 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1 H), 8.02-8.06 (m, 1 H), 8.48 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1 H). MS m/z (M+H+) 271.2. C.l-(4-氟苯甲基)-5-({3-[4-(l，3-嗟吐-2-基幾基)旅〇井-1-基】吖丁啶-l-基}数基)-1Η-气丨唾，化合物1029.標題化合物 cpd 1029係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以72e 取代9c及以HBTU取代HATU所製備。1H NMR (400 MHz， 487 201105665 CDC13): δ 1.41 (t，J = 7.1 Hz，3 H)，4.39 (q，J = 7.1 Hz，2 H)， 5.59 (s, 2 H), 7.07 (t, J = 8 7 Hz? 2 h), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.72 (dt, J = 9.1, 0.9 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1 H), 8.02-8.06 (m, 1 H), 8.48 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1 H). MS m/z (M+H+) 505.2. 依照上述貫例72之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合 物：
依照上述實例72之製程及以適當的試劑、起始物和熟 習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合 物： 名稱及數據 _
48S 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1030 2-(4-氟苯甲基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-2H_吲唑 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.19-3.30 (m, 4 Η), 4.05 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 4.25-4.88 (m, 6 H), 5.66 (s, 2 H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.33-7.43 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.88 (m, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz，1 H)，8.12 (s，1 H), 8.49 (s，1 H) MS m/z (M+H+) 505.2 1036 5-({3-[4-(l，3-°塞唾-2-基幾基)旅<4-1-基]吖丁。定 -l-基}羰基)-1-[4-(三氟曱基）苯曱基]_1H-吲唑 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.24 (br. s., 4 H), 3.89-4.12 (m, 3 H), 4.25-4.85 (m, 6 H), 5.78 (s, 2 H), 7.37 (m, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.60 (m, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 555.2 489 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1037 5-({3-[4-(1，3-°塞11坐-2-基数基)旅11井-1-基]11丫丁'1定 -l-基}羰基)-2-[4-(三氟曱基)苯曱基]-2H-吲唑 lR NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 3.18-3.41 (m, 4 Η), 3.92-4.18 (m, 3 Η), 4.27-4.86 (m, 6 Η), 5.79 (s, 2 Η), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.58 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 555.2 1038 5-({3-[4-(l，3-^a坐-2-基據基)旅 p井-1-基]σ丫丁咬 -l-基}羰基)-1-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1Η-吲唑 lU NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 3.25 (br. s., 4 H), 3.89-4.13 (m, 3 H), 4.22-4.82 (m, 6 H), 5.78 (s, 2 H), 7.40-7.54 (m, 3 H), 7.58 (m, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.69 (m, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 555.2 490 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1039 5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶 -l-基}羰基)-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-2H-吲唑 !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.30 (br. s., 4 Η), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 4.29-4.84 (m, 6 H), 5.78 (s，2 H), 7.58 (t，J = 7.1 Hz, 3 H)，7.64 (br. s·，2 H)， 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 555.2 1411 1-(1-苯基乙基)-5-({3-[4-(1，3-d塞0坐-2-基幾基)旅 11井-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲唑 巾 NMR (400 MHz,丙酮-d6): δ 2.01 (d, J = 7.1 Hz, 3 Η), 3.35 (br. s., 4 H), 4.07 (br. s., 2 H), 4.11-4.19 (m, 1 H), 4.25-4.53 (m, 2 H), 6 4.60 (br. s.，1 H)，4.68-4.96 (m, 3 H)，6.07 (q，J = 7.1 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.33-7.39 (m, 2 H), 7.58-7.68 (m, 2 H), 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.12 (s，1 H)，8.18 (s，1 H) MS m/z (M+H+) 501.1 491 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1040 2-(1-苯基乙基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌 π井-1-基]σ丫丁唆-1-基}幾基)-2Η-α弓丨0坐 !H NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 2.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.20 (br. s., 4 H), 3.91-4.05 (m, 3 H), 4.25-4.63 (m, 4 H), 4.72 (br. s., 2 4 H), 5.94 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.25-7.39 (m, 5 H), 7.57 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H) MS m/z(M+H+) 501.3 1043 1-(4-氟苯曱基)-5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 0井-1-基]°丫 丁淀-l-基}鑛基)-1Η-β比洛弁[2,3-b]0比 啶 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.49 (br. s., 4 H), 4.12 (br. s., 2 H), 4.23-4.33 (m, 1 H), 4.34-5.17 (m, 6 H)，5.56 (s，2 H)，6.61 (d，J = 3.5 Hz，1 H)，7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J= 1.8 Hz, 1 H) MS m/z (M+H+) 505.2 492 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1049 1-[2-(4-氟苯基）乙基]-5-({3-[4-(1，3·-塞唑-2-基羰 基)派《4-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)_1Η-吲唑 4 NMR (400 MHz,丙酮-d6): δ 3.24 (t，J = 7.2 Hz，2 H)，3.40 (br. s” 4 H)，4.09 (br. s., 2 H)， 4.16-4.23 (m, 1 H), 4.31-4.65 (m, 4 H), 6 4.69 (t, J =7.2 Hz, 2 H), 4.85 (br. s., 2 H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H) MS w/z(M+H+) 519.2 1050 2-[2-(4-氟苯基）乙基]-5-({3-[4-(l，3-噻唾-2-基羰 基)哌畊-1-基]吖丁啶_1-基}羰基)-2H-吲唑 4 NMR (400 MHz，丙酮-d6): δ 3.35 (t，J = 7.1 Hz, 2 Η), 3.38-3.43 (m, 4 Η), 4.09 (br. s., 2 H), 4.12-4.20 (m, 1 H), 4.31-4.69 (m, 4 6 H), 4.74 (t, J =7.2 Hz, 2 H), 4.84 (br. s., 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.21 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H) MS m/z(M+H+) 519.2 493 201105665 化合物 化合物名稱及數據 1051 1-(4-氟苯曱基)-6-({3-[4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-1Η-吲唑 NMR (400 MHz，丙酮-d6): δ 3.14-3.23 (m，4 Η), 3.91-4,00 (m, 1 Η), 4.01-4.12 (m, 2 Η), 4.26-4.56 (m, 3 Η), 4.57-4.92 (m, 3 6 Η), 5.74 (s, 2 Η), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37-7.46 (m, 3 H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.89-7.95 (m, 2 H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 505.2 1052 2-(4-氟苯曱基)-6-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌 畊-1-基]吖丁啶-l-基}羰基)-2H-吲唑 巾 NMR (400 MHz，丙酮-d6): δ 3.21-3.30 (m, 4 H)， 3.94-4.15 (m, 3 Η), 4.28-4.52 (m, 2 Η), 4.52-4.68 (m, 1 Η), 4.68-4.93 (m, 3 6 Η), 5.72 (s, 2 Η), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.45-7.52 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 505.2 實例72a 494 201105665 ο
72f
THF, MeOH CN
NaOH, H2O
,72f.標題化 口物如系使用實例72中所述之製程，在步驟d中以 =錢酸甲醋取代仏及以4销甲基）苯甲猜取代咖所 ^備。HNMR(400 MHZ，CDCl3):S 3 95 (s 3H)，5 67 (s，2 ^.26((U = 8.2Hz，2H)，7.33((U = 89Hz，iH)，76i(d， 8·55 (s, 1 Η). (Μ+Η+) 292.2 基笑H 苯_1Η,·5遍酸，72g及叫胺甲醯 =甲基)-m-㈣-5-叛酸，72h.於檀掉中的化合物72f (35毫莫耳，102毫克)之2毫升卿和〇.5毫升Me〇H、容 液中加入3N NaOH水溶液(2.45毫莫耳，〇犯毫升）。於室溫 授拌至隔紐，將混合物於真訂濃縮。將黃色的殘餘物= 於15毫升的水並以HC1水溶液酸化至pH丨_2。將生成的= 以
人d.W4_氰基苯甲基驗甲醋 澱經由濾紙盤真空過濾及以水清洗。將剩餘的物質於高真= 幫浦抽，得到87克的（如LC/MS所示)化合物72g和化: 物72h白色固體之3:1混合物。 — 495 201105665 化合物72g (極性較低广MS w/z (m+H+) 278.1.化合物72h (極性較高）：MS m/z (M+H+) 296. F.4-{[5-({3-[4-(l，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基】吖丁啶-1-基}羰基)-1Η-吲唑-l_基】甲基}苯曱腈，化合物1〇45及 4-{[5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌畊-1-基]吖丁啶-1-基}羰 基)-1Η_吲唑-1-基]甲基}苯甲醯胺，化合物1044.標題化合 物，cpd 1045及cpd 1044係使用實例9中所述之方法，及 在步驟D中’以上述步驟E中所製備之72g和72h混合物 取代9c及以HBTU取代HATU所製備。將產物以製備式逆 相層析分離得到64克的化合物1045 (極性較低)及6.4克的 化合物1044(極性較高）。 化合物 1045 : A NMR (400 MHz,丙酮-d6): δ 3.24-3.49 (m，4 Η), 4.00-4.11 (m, 2 Η), 4.11-4.20 (m, 1 Η), 4.26-4.96 (m, 6 Η), 5.85 (s, 2 Η), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66-7.72 (m, 2 H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H) 化合物 1044: iH NMR (400 MHz，丙酮-d6): δ 3.14 (br. s.，4 H)， 3.87-3.96 (m，1 H)，3.96-4.08 (m，2 H)，4.35 (br. s·，2 H)， 4.47-4.85 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66 (s, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 3.3 Hz, 1 H)，8.16 (s，1 H)，8.18 (s，1 H) 生物實例 活體外之方法 496 201105665 實例1 MGL酵素活性分析 所有以大鼠為主之分析係在總體基30 pL之黑色384-孔聚丙烯聚合酶鏈反應(“PCR”)微量盤(Abgene)中進行。基質 4-曱基傘形酮丁酸酯（4MU-B ; Sigma)及經純化的突變型 MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S)或經純化的野生型 MGL(wt_MGLL6H-ll-313)分別於含150mMNaCl和 0.001% Tween 20 之 20 mM 1，4-哌畊二乙磺酸(“PIPES”)緩衝
ireJ 液（pH = 7.0)中稀釋。將式（I)化合物使用笛卡爾蜂鳥 (Cartesian Hummingbird)預分散(50 nL)至分析盤中，之後加 入4MU-B (25 pL的1.2X溶液至1〇 “Μ的最終濃度），接著 加入酵素(5 的6X溶液至5 nM最終濃度）以引發反應。 最終的化合物濃度範圍係從17至〇〇〇〇3 “Μ。於37。€分 別以335矛口 44〇 nm之激發和發射波長及1〇腺帶寬（滅】 因裂解所導致的榮光變化，計5 min。 A 方程式與部分活性的濃度反應圖之擬合 (作為抑制劑》辰度作用）， 生物數據表丨^ ^•0283 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ )
化合物 化學實例 1 1 2 3 4 -~~— —----—
Mgl突變型抑制 ί£5〇(μΜ ) 497 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 5 1 0.0657 0.523 6 1 0.0080 7 1 0.0346 0.131 8 1 0.101 9 1 0.0087 0.0174 10 1 0.329 11 1 2.86 12 1 0.0470 13 1 0.0200 0.0192 14 1 1.22 15 1 2.18 16 1 0.828 17 1 14.3 18 1 0.124 19 1 0.979 20 1 1.89 21 1 2.35 22 1 4.81 23 1 2.78 24 1 2.45 25 1 2.29 26 1 15.4 498 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 567 1 0.018 0.015 579 1 0.065 581 1 0.080 587 1 0.014 0.119 595 1 0.098 0.500 598 1 0.979 1061 1 0.006 1071 1 0.008 1139 1 0.027 1147 1 0.032 1163 1 0.009 0.048 1174 1 <0.005 0.066 1201 1 0.007 0.151 1248 1 0.559 1356 1 <0.005 <0.005 1357 1 <0.005 <0.005 1358 1 <0.005 <0.005 1359 1 <0.005 <0.005 1360 1 <0.005 <0.005 1361 1 <0.005 1362 1 <0.005 1363 1 <0.005 499 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC50 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 1364 1 <0.005 1366 1 <0.005 1382 1 0.069 1408 1 <0.005 586 lb 0.112 596 lb 0.543 603 lb 1.722 630 lb 0.714 1062 lb 0.007 1072 lb 0.008 1073 lb 0.034 1089 lb 0.010 1097 lb 0.012 1105 lb 0.013 1107 lb 0.014 1120 lb 0.018 1121 lb 0.018 1126 lb 0.019 1127 lb 0.020 1128 lb 0.021 1134 lb 0.025 1135 lb 0.025 500 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 1176 lb 0.070 1181 lb 0.077 1189 lb 0.097 1192 lb 0.109 1197 lb 0.133 1216 lb 0.216 1219 lb 0.235 1230 lb 0.307 1247 lb 0.539 1263 lb 0.968 1312 lb <0.00500035 1314 lb <0.00500035 1337 lb <0.00500035 1338 lb <0.00500035 1339 lb <0.00500035 1410 lb 0.089 656 lc 0.008 1079 lc 0.009 1184 lc 0.086 1199 lc 0.146 1141 Id 0.010 0.028 1151 Id 0.037 501 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 1158 Id 0.042 592 le 0.078 0.253 1125 le <0.00500035 0.019 1187 le <0.00500035 0.092 629 If 0.053 1180 If 0.075 1313 If <0.00500035 1409 ig 27 2 14.5 487 la <0.005 0.0104 28 2 1.63 29 2 0.363 30 2 0.670 31 2 5.07 32 2 0.761 33 2 0.633 34 2 1.38 35 2 0.459 36 2 0.115 37 2 0.117 5.99 38 2 0.666 39 2 0.0317 0.0147 502 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 40 2 0.0491 41 2 0.0322 42 2 0.354 43 2 0.0310 1.26 44 2 0.0700 45 2 3.42 46 2 3.43 47 2 0.129 0.129 48 2 0.551 49 2 5.78 50 2 8.71 51 2 0.227 52 2 1.94 53 2 0.988 54 2 0.223 55 2 0.307 56 2 13.8 57 2 5.24 58 2 2.63 59 2 3.38 60 2 2.66 461 2 5.28 503 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 462 2 5.05 463 2 9.63 464 2 5.82 465 2 8.27 466 2 10.9 467 2 9.82 468 2 2.70 469 2 2.25 470 2 7.06 471 2 3.38 472 2 9.73 531 2 0.766 539 2 11.476 541 2 13.059 559 2 1.287 562 2 13.474 565 2 11.392 622 2 1.360 627 2 13.225 628 2 13.502 954 2 2.743 1266 2 1.083 504 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 1284 2 2.292 1404 2 13.286 1482 2 >16.9981 1483 2 >16.6686 1485 2 >16.6686 1464 2 >16.6686 61 3 0.0385 676 3 <0.005 0.021 703 3 0.014 0.088 716 3 0.023 0.140 722 3 0.051 0.180 741 3 0.038 0.298 753 3 0.075 0.434 921 3 6.331 1067 3 <0.005 0.007 1166 3 0.052 1235 3 0.030 0.360 1236 3 0.042 0.390 1242 3 0.146 0.461 1243 3 0.463 1246 3 0.207 0.506 1276 3 0.650 1.764 505 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 1283 3 0.063 2.171 1292 3 0.244 3.070 1383 3 0.081 1400 3 5.929 1401 3 8.843 1402 3 9.972 62 4 2.95 63 4 4.84 64 4 2.29 65 4 0.893 66 4 1.40 67 4 0.134 68 4 12.7 69 4 4.31 70 4 4.83 71 4 7.58 72 4 0.0270 0.326 73 4 1.54 74 4 3.34 75 4 0.0939 76 4 2.43 77 4 0.0478 506 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 78 4 0.607 79 4 0.125 80 4 4.85 81 4 0.227 82 4 0.466 83 4 0.0989 474 4 4.68 473 4 9.79 84 4 4.67 85 4 4.17 86 4 3.92 87 4 4.81 88 4 1.95 89 4 1.76 90 4 14.7 91 4 1.87 92 4 13.6 93 4 3.93 94 4 1.88 95 4 0.669 96 4 14.0 97 4 0.920 507 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 98 4 4.58 99 4 6.36 100 4 3.50 101 4 0.299 102 4 3.04 103 4 8.93 104 4 3.90 105 4 2.97 106 4 0.539 107 4 1.12 108 4 8.63 109 4 0.0385 110 4 1.22 111 4 14.0 496 4 1.30 558 4 0.410 618 4 0.140 619 4 0.142 620 4 0.153 621 4 0.271 623 4 2.423 624 4 4.687 508 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 625 4 9.761 626 4 12.74 133 5 <0.005 0.0673 134 5 0.0114 135 5 <0.005 136 5 <0.005 137 5 0.0073 138 5 <0.005 139 5 0.968 140 5 0.653 141 5 0.412 142 5 1.55 143 5 7.14 144 5 4.68 145 5 2.69 146 5 0.518 147 5 <0.005 148 5 <0.005 <0.005 149 5 0.249 0.0769 150 5 0.0058 <0.005 151 5 0.114 152 5 3.51 509 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 153 5 0.355 154 5 0.127 155 5 3.75 156 5 1.54 157 5 0.853 158 5 0.0339 0.657 159 5 0.682 160 5 2.54 161 5 0.0050 0.0117 162 5 <0.005 163 5 0.0239 164 5 0.0100 165 5 0.451 166 5 <0.005 <0.005 167 5 0.0500 0.0152 168 5 0.0059 <0.005 169 5 5.55 170 5 0.0679 171 5 0.380 172 5 0.0088 0.0073 475 5 0.234 476 5 0.0443 0.338 510 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 477 5 1.38 478 5 3.12 479 5 2.82 298 5 1.16 112 5 1.08 113 5 0.587 114 5 0.840 115 5 0.0180 0.0117 116 5 1.49 117 5 0.396 4.23 489 5 <0.005 0.0090 490 5 <0.005 0.0223 485 5 <0.005 0.102 502 5 6.091 503 5 0.152 517 5 0.073 1.340 523 5 3.135 524 5 4.368 526 5 8.102 610 5 10.347 611 5 13.253 636 5 0.021 511 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 637 5 0.041 638 5 0.189 639 5 0.419 640 5 15.944 641 5 <0.005 643 5 0.411 644 5 3.086 646 5 7.158 648 5 0.018 655 5 0.008 658 5 0.009 667 5 0.014 669 5 0.015 672 5 0.017 675 5 0.019 678 5 0.022 682 5 0.030 687 5 0.044 688 5 0.044 693 5 0.047 694 5 0.047 696 5 0.059 512 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 698 5 0.065 702 5 0.303 710 5 0.123 719 5 0.154 721 5 0.173 726 5 0.218 727 5 0.219 728 5 0.231 730 5 0.238 731 5 0.238 732 5 0.239 733 5 0.240 735 5 0.268 739 5 0.290 740 5 0.294 743 5 0.324 744 5 0.335 746 5 0.373 747 5 0.377 748 5 0.384 750 5 0.395 751 5 0.402 513 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 754 5 0.447 755 5 0.468 756 5 0.519 758 5 0.535 760 5 0.581 762 5 0.632 763 5 0.635 764 5 0.636 766 5 0.680 768 5 0.697 770 5 0.740 772 5 0.799 774 5 0.848 776 5 0.902 779 5 0.944 781 5 1.042 782 5 1.066 783 5 1.086 785 5 1.190 786 5 1.203 787 5 1.209 788 5 1.227 514 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 791 5 1.448 792 5 1.458 793 5 1.460 794 5 1.469 795 5 1.502 796 5 1.529 797 5 1.596 799 5 1.667 800 5 1.696 804 5 0.058 1.993 808 5 2.076 809 5 2.104 814 5 2.434 815 5 2.492 816 5 2.636 818 5 2.702 821 5 2.847 823 5 2.970 824 5 3.120 825 5 3.148 826 5 3.287 827 5 3.308 515 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 828 5 3.733 830 5 3.942 831 5 4.097 835 5 4.705 836 5 4.756 838 5 5.113 839 5 5.135 840 5 5.155 842 5 5.526 843 5 5.531 844 5 6.104 845 5 6.421 846 5 6.448 848 5 6.902 849 5 7.011 850 5 7.278 852 5 8.078 853 5 8.344 854 5 >16.6686 8.414 855 5 8.435 857 5 8.724 859 5 8.815 516 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 860 5 8.819 862 5 • 9.510 863 5 10.158 864 5 10.221 865 5 10.287 868 5 12.112 871 5 13.323 873 5 14.703 874 5 15.209 886 5 <0.005 887 5 <0.005 888 5 <0.005 889 5 <0.005 890 5 <0.005 891 5 <0.005 892 5 <0.005 893 5 <0.005 894 5 <0.005 905 5 0.015 910 5 0.194 912 5 0.472 915 5 0.944 517 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 923 5 8.756 925 5 9.968 926 5 10.457 946 5 1.001 947 5 1.065 952 5 0.012 953 5 >16.6686 965 5 0.037 966 5 0.222 993 5 1.514 1000 5 0.111 1001 5 1.403 1002 5 5.292 1003 5 1.613 1004 5 0.167 1017 5 0.035 1041 5 0.019 1042 5 5.274 1053 5 0.018 1082 5 0.009 1083 5 0.009 1103 5 0.013 518 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 1119 5 0.017 1122 5 0.018 1123 5 0.019 1146 5 0.032 1150 5 <0.005 0.036 1156 5 0.041 1164 5 0.048 1179 5 0.073 1194 5 0.118 1202 5 0.152 1203 5 0.153 1214 5 0.209 1218 5 0.222 1223 5 0.267 1225 5 0.273 1245 5 0.500 1249 5 0.605 1271 5 1.568 1272 5 1.608 1287 5 2.450 1293 5 3.172 1297 5 3.311 519 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 1298 5 3.850 1299 5 3.856 1300 5 4.135 1301 5 4.608 1305 5 6.676 1307 5 8.776 1326 5 <0.005 1327 5 <0.005 1328 5 <0.005 1329 5 <0.005 1330 5 <0.005 1331 5 <0.005 1332 5 <0.005 1333 5 <0.005 1334 5 <0.005 1378 5 0.009 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17a 0.009 690 17b 0.046 541 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 916 17b 1.683 355 18 2.05 356 19 1.62 357 20 0.0385 3.75 358 21 0.0670 359 21 0.0094 360 21 0.0060 361 21 0.0355 362 21 0.542 363 21 3.12 364 21 0.0085 0.210 365 21 0.0332 665 21 0.013 679 21 0.010 0.024 685 21 0.029 0.033 729 21 0.236 736 21 <0.005 0.273 907 21 0.029 366 22 <0.005 367 22 0.0080 368 22 0.0050 369 22 0.165 542 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 370 23 <0.005 371 23 <0.005 879 23 0.006 <0.005 880 23 0.025 <0.005 680 23a 0.025 1458 23a >16.6686 372 24 <0.005 373 24 <0.005 374 24 <0.005 375 24 0.0414 661 24 0.010 668 24 0.015 805 24 1.995 883 24 <0.005 376 25 1.08 377 25 3.35 378 25 5.06 379 26 0.0367 380 26 0.0542 543 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 381 26 0.0099 <0.005 382 26 0.913 383 26 0.476 384 26 0.349 385 26 0.110 386 26 1.25 387 26 0.348 388 26 0.429 389 26 9.27 390 26 2.43 391 26 0.227 392 26 0.558 393 26 0.141 394 26 0.434 395 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423 29 0.0050 424 29 <0.005 <0.005 425 29 0.160 426 29 0.278 662 29 0.021 0.011 931 29a 427 30 0.0334 428 30 <0.005 429 30 <0.005 430 30 0.0180 0.0236 431 30 <0.005 432 30 <0.005 <0.005 677 30a 0.021 790 30a 1.417 433 31 0.0249 508 31 0.006 0.107 651 31 <0.005 0.007 738 31 0.065 0.289 547 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC50 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 876 31 <0.005 <0.005 1507 31 >16.6686 564 31a 4.633 5.400 971 31a 1.536 976 31a 0.566 0.574 977 31a 5.563 807 31b 2.075 914 31c 0.760 1493 31c >16.6686 1498 31c >16.6686 434 32 0.0647 435 32 0.0267 436 32 0.331 437 32 1.52 438 32 0.977 439 33 0.672 440 33 4.07 441 33 10.3 442 33 3.78 443 33 3.35 444 33 3.22 445 33 2.28 548 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 446 33 2.36 447 33 0.667 448 33 1.90 449 33 8.12 450 34 0.0088 451 34 0.652 452 34 0.288 453 35 <0.005 454 35 0.0060 455 35 <0.005 548 35 0.027 959 35 0.005 <0.005 549 35a 0.104 551 35a 0.125 956 35a 0.048 969 35a 0.077 955 35b 0.713 964 35b 1.701 456 36 1.98 457 37 0.876 458 37 3.72 459 37 0.950 549 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 460 37 0.548 497 38 2.36 498 38 0.679 499 38 0.418 500 38 1.18 501 38 >16.7 495 39 >16.7 491 39 0.254 492 39 0.0788 493 39 0.169 494 39 0.0771 642 40 0.069 645 40 5.207 1488 41 >16.6686 1457 41 >16.6686 996 42 <0.005 997 42 <0.005 1006 42 0.374 1016 42 0.085 547 42 <0.005 563 42 2.493 985 42 0.008 550 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 995 42 <0.005 998 42 <0.005 999 42 0.008 1007 42 0.027 1008 42 <0.005 1009 42 0.065 1013 42 0.161 1014 42 0.257 1015 42 0.777 771 42 0.007 948 43 0.011 949 43 0.163 950 43 1.501 1025 43 0.019 507 44 0.013 0.052 518 44 1.605 520 44 2.027 522 44 2.680 525 44 6.995 527 44 3.512 8.566 532 44 1.419 533 44 1.804 551 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 537 44 7.588 652 44 0.007 663 44 <0.005 0.011 715 44 0.135 717 44 0.147 734 44 0.163 0.256 752 44 0.421 765 44 0.236 0.667 875 44 <0.005 <0.005 877 44 0.012 <0.005 904 44 0.011 909 44 0.074 913 44 0.516 1484 44 >16.6686 802 44a 1.721 837 44a 5.036 869 44a 12.871 872 44a 13.954 720 44b 0.173 757 44b 0.530 769 44b 0.725 784 44b 1.125 552 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 922 44b 6.494 514 45 0.454 519 45 1.620 521 45 2.190 660 45 0.010 683 45 0.031 708 45 0.106 878 45 <0.005 1494 45a >16.6686 689 45b 0.045 803 45b 1.868 811 45b 2.151 1010 46 <0.005 1011 46 <0.005 1018 46 0.101 1019 46 0.006 1021 46 0.015 1023 46 0.041 1024 46 0.069 1267 46 1.125 1304 46 6.035 1309 46 9.363 553 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 1012 46a 0.013 1020 46a 0.063 1022 46a 0.067 1311 46a 14.615 529 47 0.147 530 47 0.165 542 47 <0.005 553 47 0.176 556 47 0.293 557 47 0.340 561 47 2.745 1005 47 0.237 709 48 0.118 671 49 0.016 1365 50 <0.005 1417 51 <0.005 1418 51 0.016 1063 52 0.007 1092 52 0.011 1315 52 <0.005 1316 53 <0.005 1317 53 <0.005 554 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 1319 53 <0.005 1142 53a 0.029 1318 53a <0.005 597 54 0.600 604 54 1.841 1086 54 0.009 1130 54 0.022 1137 54 0.026 1170 54 0.059 1195 54 0.120 884 55 <0.005 885 55 <0.005 1081 55 0.009 1099 55 0.012 881 55a <0.005 882 55a <0.005 994 55a 0.013 724 55b 0.206 773 55b 0.845 1026 56 0.016 1027 56 0.014 1028 56 0.016 555 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 1033 56 <0.005 1034 56 <0.005 992 57 7.761 1430 57 9.892 1431 57 0.589 911 58 0.272 988 58 0.036 612 59 0.016 613 59 0.019 614 59 0.025 615 59 0.026 616 59 0.076 706 59 0.103 1074 59 0.014 0.008 1091 59 0.011 0.011 1093 59 <0.005 0.011 1104 59 <0.005 0.013 1108 59 0.019 0.014 1114 59 0.016 1117 59 <0.005 0.016 1124 59 <0.005 0.019 1138 59 0.026 556 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 1144 59 0.006 0.031 1168 59 <0.005 0.053 1172 59 0.010 0.063 1185 59 0.007 0.088 1188 59 0.027 0.094 1200 59 0.020 0.151 1208 59 <0.005 0.190 1221 59 0.008 0.258 1228 59 0.249 0.295 1234 59 0.024 0.356 1239 59 0.338 0.449 1240 59 0.139 0.459 1250 59 0.174 0.638 1253 59 0.031 0.725 1259 59 0.062 0.847 1265 59 0.072 1.050 1268 59 1.220 1273 59 0.234 1.609 1278 59 1.392 1.863 1280 59 0.239 1.978 1285 59 1.041 2.317 1288 59 1.123 2.511 557 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 1322 59 <0.005 <0.005 1323 59 0.012 <0.005 1377 59 0.004 1405 59 <0.005 1406 59 <0.005 1136 59a 0.025 1161 59a 0.046 1162 59a 0.047 1212 59a 0.204 1260 59a 0.862 759 60 0.579 761 60 0.583 780 60 0.978 834 60 4.595 841 60 5.257 851 60 7.870 1064 60 0.007 1167 60 0.053 1186 60 0.088 1207 60 0.179 1231 60 0.316 1270 60 1.429 558 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 1274 60 1.660 1281 60 2.023 635 60a 0.838 777 60a 0.913 789 60a 1.366 798 60a 1.630 858 60a 8.772 866 60a 10.325 1206 60a 0.171 1215 60a 0.216 1227 60a 0.287 1229 60a 0.306 1264 60a 0.986 1289 60a 2.603 1291 60a 2.785 1296 60a 3.299 1506 60a >16.6686 932 60b 0.104 933 60b 0.191 934 60b 0.174 935 60b 0.100 936 60b 0.013 559 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC50 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 937 60b 0.250 938 60b 0.698 939 60b 2.357 940 60b 2.237 941 60b 1.372 942 60b 0.216 943 60b 10.387 944 60b 7.322 945 60b 1.476 509 61 0.136 653 61 0.007 895 61 <0.005 585 62 0.107 593 62 0.311 701 62 0.077 1084 62 0.009 1100 62 0.012 1132 62 <0.005 0.023 1148 62 0.033 1155 62 0.041 1347 62 <0.005 572 62a 0.031 560 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) 634 62a 0.057 1340 62a <0.005 1341 62a <0.005 1344 62a <0.005 1345 62a <0.005 982 63 0.010 <0.005 986 64 0.005 510 65 0.181 513 65 0.371 528 65 0.125 570 65 0.022 691 65 0.046 695 65 0.057 707 65 0.105 712 65 0.127 714 65 0.135 737 65 0.285 1058 65 0.006 1095 65 0.011 1098 65 0.012 1346 65 <0.005 951 66 0.540 - 561 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC50 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 506 67 0.048 673 67 0.017 896 67 <0.005 512 67a 0.260 664 67a 0.011 699 67a 0.069 505 67b <0.005 0.039 657 67b 0.009 674 67b <0.005 0.019 692 67b 0.047 899 67b <0.005 <0.005 649 68 0.006 700 68 0.072 704 68a 0.096 705 68a 0.099 574 69 0.049 589 69 0.146 631 70 0.040 632 70 0.281 1069 70 0.007 1348 70 <0.005 1349 70 <0.005 562 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 MGL野生型抑制 IC5〇 (μΜ ) IC5〇 (μΜ ) 1111 70a 0.016 1350 70a <0.005 1076 70b 0.008 1355 70b <0.005 1414 70c 0.011 1415 70c 0.115 1416 70c 0.039 711 71 0.127 813 71 2.422 1031 71 0.111 1032 71 3.020 1035 71 4.622 1046 71 0.288 1047 71 4.628 1048 71 0.695 1029 72 <0.005 1030 72 0.013 1036 72 <0.005 1037 72 0.005 1038 72 <0.005 1039 72 0.005 1040 72 0.025 563 201105665 化合物 化學實例 MGL突變型抑制 IC5〇 (μΜ ) MGL· 野 IC5〇 (μΜ ) 1043 72 --- 0.016 1049 72 0.010 ^ 1050 72 0.024 1051 72 0.128 ~~~~ 1052 72 0.028 1411 72 0.012 1044 72a 0.718 1045 72a 0.021 1508 0.046 實例2 2-AG累積分析 將一克的大鼠腦置於含125 mMNaa、1 mMEDTA、5 mM KC1及20 mM葡萄糖之10毫升的20 mMHEPES缓衝液 (pH = 7.4)中，使用Polytron均質機均質，以測量因MGL抑制 所導致的2-AG累積。將式(I)化合物（1 〇 μΜ)以大鼠腦均質液 (5〇笔克)預培養。於37 C培養15-min後，加入CaC〖2(最終濃 度=10 mM)及然後以5毫升的總體積於37〇c培養15 min。以 6毫升2:1氯仿/曱醇之有機溶劑萃取溶液停止反應。根據下列 方程式以HPLC/MS法測量累積在有機層中的2_AG : 媒劑百分率=(於化合物存在下之2-Ag累積量/媒劑中 2-AG 累積量）x 100. 生物數據表2 564 201105665 大鼠腦 2AG°/〇VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @l (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 2 1 911 5 1 122 123 156 279 6 1 75 238 554 623 7 1 216 238 568 9 1 99 184 529 1026 12 1 448 13 1 730 567 1 455 579 1 265 581 1 140 587 1 148 595 1 128 1061 1 618 1071 1 552 1139 1 654 1147 1 892 1163 1 244 1174 1 1021 1201 1 475 1356 1 1420 565 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @ 10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1357 1 2570 1358 1 1183 1359 1 1016 1360 1 576 1361 1 994 1362 1 635 1363 1 628 1364 1 944 1366 1 586 1382 1 293 1408 1 1475 487 la 463 2081 2182 1062 lb 451 1072 lb 839 1073 lb 749 1089 lb 545 1097 lb 422 1105 lb 734 1107 lb 838 1120 lb 867 566 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1126 lb 850 1134 lb 774 1135 lb 884 1176 lb 378 1181 lb 288 1312 lb 963 1337 lb 979 1338 lb 877 1339 lb 574 1184 lc 401 1141 Id 148 442 996 1151 Id 482 1158 Id 1623 1125 le 1228 1187 le 319 1313 If 851 39 2 173 168 277 40 2 490 41 2 544 43 2 215 567 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 44 2 238 61 3 604 676 3 437 703 3 346 716 3 326 722 3 240 741 3 182 753 3 173 1067 3 408 1166 3 176 1235 3 100 1236 3 167 1283 3 62 72 4 334 75 4 193 77 4 231 83 4 105 133 5 623 134 5 582 135 5 592 568 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%)@l (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 136 5 612 137 5 441 138 5 661 147 .5 676 148 5 744 150 5 1104 158 5 126 213 161 5 335 1280 162 5 1099 163 5 923 164 5 969 166 5 509 167 5 481 168 5 813 170 5 205 172 5 217 476 5 272 115 5 579 485 5 208 396 818 489 5 119 235 790 950 569 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 490 5 208 343 756 886 636 5 296 637 5 272 641 5 397 648 5 126 655 5 359 658 5 351 667 5 856 669 5 583 672 5 268 675 5 330 678 5 234 682 5 390 687 5 698 688 5 373 693 5 299 696 5 444 702 5 848 886 5 823 887 5 270 570 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @l (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 888 5 940 889 5 683 890 5 823 891 5 422 892 5 948 893 5 626 894 5 534 905 5 119 965 5 591 1017 5 307 1082 5 742 1083 5 299 1103 5 698 1122 5 143 1150 5 139 459 715 1156 5 681 1164 5 250 1179 5 996 1326 5 944 1327 5 966 571 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1328 5 1086 1329 5 834 1330 5 589 1331 5 803 1332 5 1168 1333 5 824 1378 5 493 1379 5 282 1381 5 604 1384 5 313 1407 5 1287 174 6 1258 175 6 330 706 1180 176 6 1124 177 6 768 178 6 1192 179 6 910 180 6 703 181 6 1236 182 6 1500 572 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @l (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 183 6 1090 184 6 956 186 6 123 199 260 521 188 6 506 195 6 365 196 6 516 205 6 1172 207 6 402 208 6 480 324 209 6 1681 210 6 122 211 6 725 212 6 831 213 6 104 214 6 769 215 6 1091 216 6 625 218 6 764 219 6 851 220 6 993 573 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 221 6 945 223 6 1261 224 6 906 225 6 656 226 6 652 227 6 938 228 6 710 229 6 276 552 1304 230 6 567 232 6 152 427 237 6 1044 1182 239 6 153 290 1097 1353 240 6 184 538 639 243 6 120 245 6 224 518 829 248 6 312 250 6 180 472 1011 1327 251 6 144 586 791 253 6 107 319 624 254 6 544 574 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 255 6 115 256 6 157 257 6 285 259 6 156 260 6 140 261 6 148 525 856 262 6 386 263 6 199 264 6 172 265 6 126 162 643 266 6 395 267 6 130 268 6 110 488 6 219 247.5 681 1070 6 551 1102 6 878 273 7 623 274 7 876 281 7 201 282 7 1775 575 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 283 7 605 291 7 1019 310 8 141 311 8 125 312 8 198 1140 8 200 1325 8 575 186-A 8 149 1465 8 110 313 9 814 314 9 175 237 512 553 316 9 243 265 760 694 317 9 417 318 9 537 319 9 396 321 9 230 654 9 389 681 9 406 713 9 718 9 576 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 723 9 745 9 767 9 775 9 806 9 812 9 817 9 820 9 822 9 829 9 832 9 856 9 918 9 1054 9 1008 1055 9 701 1056 9 498 1068 9 849 1077 9 667 1088 9 760 1090 9 577 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1106 9 784 1110 9 807 1116 9 828 1129 9 437 1131 9 563 1152 9 394 1153 9 404 1178 9 292 1198 9 1224 9 1226 9 1233 9 1261 9 1275 9 1277 9 1279 9 1286 9 1295 9 1302 9 1306 9 578 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1320 9 823 1367 9 798 1368 9 859 1369 9 874 1370 9 773 1371 9 827 120 9b 483 126 9b 128 138 328 715 128 9b 688 129 9b 499 131 9b 1406 569 9b 198 .571 9b 307 573 9b 277 577 9b 207 580 9b 179 582 9d 169 1109 9d 680 1113 9d 819 1133 9d 296 579 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1159 9d 654 1171 9d 839 1177 9d 895 1182 9d 547 1255 9i 147 1154 9j 558 1173 9j 133 1190 9j 126 1254 9j 187 1282 9j 128 323 10 494 324 10 941 1215 1265 325 10 478 686 10 552 650 10a 960 666 10a 359 670 10a 650 900 10a 543 659 10b 576 697 10b 431 580 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 901 10b 816 902 10b 585 326 11 1336 327 11 904 2005 328 11 378 329 11 520 330 11 197 331 11 310 332 11 182 333 11 291 334 11 259 335 11 170 438 839 1059 336 11 223 337 11 103 166 272 671 504 11 178.5 543 11 158 684 11 645 897 11 1234 898 11 520 908 11 217 581 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 929 11 301 930 11 807 338 12 2111 791 342 12 288 343 13 1371 344 13 238 345 13 744 347 14 125 1059 14 507 1060 14 671 1065 14 531 1066 14 609 1096 14 449 1101 14 501 1157 14 252 1160 14 260 1183 14 549 1342 14 346 1343 14 838 1351 14 718 582 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1352 14 548 1353 14 545 1354 14 750 1075 14a 833 350 17 498 903 17a 908 690 17b 367 357 20 152 358 21 556 359 21 176 360 21 819 361 21 186 364 21 581 365 21 971 665 21 507 679 21 751 685 21 756 736 21 499 907 21 867 366 22 432 583 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @ 10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 367 22 701 368 22 434 906 22 896 927 22 850 928 22 1207 370 23 888 371 23 1138 879 23 1027 880 23 945 680 23a 356 661 24 764 668 24 679 883 24 767 379 26 760 380 26 773 381 26 520 397 27 243 398 27 392 400 27 1076 401 27 762 584 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @l (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 402 27 97 403 27 188 405 27 1591 406 27 99 407 27 127 441 743 957 27 1442 960 27 896 962 27 1213 967 27 1373 972 27 683 983 27 194 987 27 320 978 27a 570 968 27b 360 410 28 720 411 28 741 412 28 1271 413 28 1693 414 28 1608 415 28 1629 585 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 416 28 228 973 28 806 419 29 109 422 29 120 423 29 529 424 29 436 662 29 274.5 427 30 163 428 30 734 429 30 318 430 30 114 431 30 703 432 30 321 677 30a 141 433 31 159 508 31 119 651 31 258 876 31 363 434 32 737 435 32 198 586 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 453 35 917 454 35 1066 455 35 1013 548 35 280 959 35 861 956 35a 514 969 35a 515 494 39 1121 642 40 170 996 42 458 997 42 761 1016 42 536 547 42 652 985 42 1116 995 42 1080 998 42 639 999 42 458 1007 42 180 1008 42 1125 1009 42 706 587 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 771 42.9 465 1025 43 851 507 44 190 518 44 86 663 44 588 875 44 232 499 1285 877 44 475 904 44 392 909 44 144 660 45 410 683 45 335 878 45 288 689 45b 136 1010 46 1953 1011 46 994 1019 46 287 1021 46 232 1023 46 262 1024 46 281 1012 46a 173 588 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%)@l (%) @ 10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1020 46a 135 1022 46a 189 542 47 366 671 49 1035 1365 50 909 1063 52 846 1092 52 838 1315 52 486 1316 53 602 1317 53 722 1319 53 1276 1142 53a 1314 1318 53a 1282 1086 54 488 1130 54 553 1137 54 582 1170 54 258 884 55 425 885 55 722 1081 55 622 589 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1099 55 508 881 55a 847 882 55a 697 994 55a 1014 1026 56 1014 1027 56 785 1028 56 647 612 59 106 613 59 165 614 59 87 615 59 123 616 59 92 1074 59 303 1091 59 450 1093 59 472 1104 59 334 1108 59 117 204 456 1114 59 293 1117 59 437 1124 59 506 590 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1138 59 271 1144 59 212 1168 59 780 1172 59 931 1185 59 241 1188 59 187 1200 59 231 1208 59 212 1221 59 198 197.5 522 1234 59 226 1253 59 110 190 407 1259 59 159 1265 59 192 1322 59 457 1323 59 297 1405 59 197 1406 59 169 1136 59a 325 1161 59a 459 1162 59a 237 591 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @l (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 1064 60 570 1167 60 345 1186 60 393 509 61 242 653 61 861 895 61 1207 701 62 475 1084 62 1165 1100 62 1133 1132 62 1259 1148 62 344 1155 62 617 1347 62 741 572 62a 397 634 62a 301 1340 62a 761 1341 62a 1149 1344 62a 543 1345 62a 459 982 63 762 592 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%)@l (%) @10 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 986 64 626 570 65 210 691 65 840 695 65 497 1058 65 590 1095 65 484 1098 65 296 1346 65 406 506 67 132 673 67 280 896 67 648 664 67a 498 699 67a 253 505 67b 236.5 657 67b 581 674 67b 891 692 67b 284 899 67b 1092 649 68 1017 700 68 547 593 201105665 大鼠腦 2AG%VehCntrl (%) (%) 化學 @0.01 @0.1 (%) @1 (%)@1〇 化合物 實例 μΜ μΜ μΜ μΜ 705 68a 487 574 69 207 1069 70 696 1348 70 1428 1349 70 846 1111 70a 508 1350 70a 873 實例3 MGL ThermoFluor®分析-突變型
ThermoFluor (TF)分析為測量蛋白〗’2熱安定性之384-孔 盤為主的結合分析。實驗係使用來自強森醫藥研究及發展公 司(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research &
Development, LLC)之儀器來進行。用於所有實驗中之TF染 劑為l，8-ANS(Invitrogen: A-47)。用於MGL研究之最終的 TF分析條件為0.07毫克/毫升的突變型MGL、100pMANS、 200 mM NaCn、0.001% Tween-20 之 50 mM PIPES 溶液(pH = 7.0)。 篩選化合物盤含有單一濃度之100% DMSO化合物溶 液。就後續的濃度-反應研究，係將化合物排列於預分散的 盤中（Greiner Bio-one: 781280) ’其中將化合物連續地以100% 594 201105665 DMSO於連續11行中稀釋。第12和24行用作DMSO參照 且不含化合物。對於單一或多重化合物濃度-反應二種實 驗’係將化合物的等份(46 nL)以機器人使用Hummingbird液 相處理程序，直接預分散於384-孔的黑色分析盤(Abgene: TF-0384/k)。化合物分散後，加入蛋白及染劑溶液以達到3 的最終分析體積。以1μ的矽油(Fluka，種類DC 200 : 85411) 覆蓋分析溶液以防止蒸發。 編上條碼的分析盤以機器人載入熱控制的P C R-型熱 塊，及然後於所有的實驗以l〇C/min之坡度速度從40加熱 至90°C。以（Hamamatsu LC6)經由光纖提供及經由帶通濾波 器過濾(380-40〇11111;>6 00截斷)之1^光連續照明，測量 螢光。整個384-孔盤之螢光發射係藉由使用過濾偵測5〇〇 ± 2$ nm 之 CCD 相機(Sensys，Roper Scientific)測量光強度，產 生同時及獨立的所有384個孔的讀數所偵測。於各溫度收集 20-秒曝光時間之單一影像，及記錄在分析盤所給予的區域 内的像素強度總值和溫度’並與標準的方程式擬合，得到 V。 1. Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) J Biomol Screen 6, 429-40. 2. Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Biochemistry 44, 5258-66. 由方程式與部分活性的濃度反應圖（做為心作用）之擬 595 201105665 合，測定式⑴化合物之Kd值。對於某些實驗，使用量性NMR 光譜儀(qNMR)測量起始的100%DMSO化合物溶液之濃 度，並使用相同的擬合方法，測量9^值。 生物數據表3 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1 1 0.00590 2 1 0.00049 3 1 2.50 4 1 0.143 5 1 0.0548 6 1 0.00360 7 1 0.0466 8 1 0.111 9 1 0.00248 10 1 0.556 11 1 0.454 12 1 0.0143 13 1 0.00300 14 1 0.250 15 1 0.286 22 1 >76.7 596 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 23 1 5.00 24 1 5.00 25 1 10.0 26 1 3.33 567 1 0.051 579 1 0.067 581 1 0.100 587 1 0.473 595 1 0.404 598 1 0.249 1071 1 0.025 1139 1 0.017 1147 1 0.003 1163 1 0.073 1174 1 0.015 1201 1 0.179 1248 1 0.043 1356 1 0.002 1357 1 0.002 1358 1 0.007 597 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1359 1 0.008 1360 1 0.008 1361 1 0.003 1362 1 0.001 1363 1 0.014 1364 1 0.001 1366 1 0.012 1382 1 0.197 1408 1 0.012 487 la 0.00240 586 lb 0.086 596 lb 0.628 603 lb 0.448 630 lb 0.195 1062 lb 0.100 1072 lb 0.007 1073 lb 0.087 1089 lb 0.009 0.006 1097 lb 0.032 1105 lb 0.023 598 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1107 lb 0.003 1120 lb 0.020 1121 lb 0.042 1126 lb 0.008 1127 lb 0.098 1128 lb 0.018 1134 lb 0.009 1135 lb 0.015 1176 lb 0.161 1181 lb 0.278 1189 lb 0.153 1192 lb 0.035 1197 lb 0.065 1216 lb 0.022 1219 lb 0.025 1230 lb 0.009 1247 lb 0.650 1263 lb 0.215 1312 lb 0.008 1314 lb 0.001 599 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1337 lb 0.040 1338 lb 0.015 1339 lb 0.013 1410 lb 0.014 656 1c 0.101 1079 lc 0.272 1184 lc 0.244 1199 lc 0.264 1141 Id 0.088 1151 Id 0.048 1158 Id 0.008 592 le 0.500 1125 le 0.037 1187 le 0.197 629 If 0.145 1180 If 0.019 1313 If 0.003 0.001 1409 lg 27 2 4.55 28 2 0.370 600 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 29 2 0.100 30 2 0.118 31 2 1.43 32 2 0.192 33 2 0.00910 34 2 0.588 35 2 0.0833 36 2 0.0370 37 2 0.100 38 2 0.182 39 2 0.0250 40 2 0.0242 41 2 0.00400 42 2 0.0833 47 2 0.0909 48 2 1.00 49 2 6.67 50 2 10.0 51 2 0.250 52 2 3.33 601 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 53 2 0.100 55 2 25.0 470 2 2.94 471 2 2.50 472 2 6.67 531 2 2.733 539 2 >31.2464 541 2 1.662 559 2 100.000 562 2 >31.2464 565 2 >31.2464 622 2 3.601 627 2 10.000 628 2 100.000 954 2 3.438 1266 2 0.032 1284 2 0.041 1404 2 >31.2464 1482 2 >31.2464 1483 2 >31.2464 602 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1485 2 10.000 1464 2 >31.2464 61 3 0.0290 676 3 0.029 703 3 0.050 716 3 0.040 722 3 0.082 741 3 0.200 753 3 0.515 921 3 4.260 1067 3 0.007 1166 3 0.010 1235 3 0.124 1236 3 0.031 1242 3 0.197 1243 3 0.033 1246 3 0.042 1276 3 0.807 1283 3 0.523 1292 3 0.631 603 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1383 3 0.108 1400 3 4.071 1401 3 1.250 1402 3 2.000 76 4 0.333 77 4 0.00909 78 4 0.0800 79 4 0.0266 80 4 49.5 81 4 0.0667 82 4 0.571 83 4 0.111 474 4 5.00 103 4 6.25 104 4 5.00 105 4 5.00 106 4 0.154 107 4 0.556 108 4 1.25 109 4 0.0333 604 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 110 4 5.00 111 4 10.0 496 4 0.287 558 4 0.333 618 4 0.080 619 4 0.172 620 4 0.154 621 4 0.263 623 4 1.000 624 4 0.880 625 4 >31.2464 626 4 5.018 150 5 0.00330 151 5 0.0250 158 5 0.476 161 5 0.0112 162 5 0.00067 163 5 0.00345 • 164 5 0.00111 166 5 0.00500 605 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 167 5 0.0558 168 5 0.0100 169 5 30.3 170 5 0.0606 171 5 0.708 172 5 0.100 475 5 0.0250 476 5 0.0667 477 5 2.00 478 5 2.00 479 5 6.67 298 5 2.91 113 5 1.11 114 5 0.00333 115 5 0.0370 116 5 2.00 489 5 0.0104 490 5 0.00840 485 5 0.0257 502 5 >76.6655 606 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 503 5 0.254 517 5 0.050 523 5 0.686 524 5 1.667 526 5 4.984 610 5 1.295 611 5 5.152 636 5 0.119 637 5 0.053 638 5 0.172 0.264 639 5 0.132 640 5 24.998 641 5 0.118 0.136 643 5 1.000 644 5 >76.6655 646 5 1.608 648 5 0.146 655 5 0.029 658 5 0.402 667 5 0.013 607 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 669 5 0.005 672 5 0.016 675 5 0.025 678 5 0.031 682 5 0.014 687 5 0.004 688 5 0.046 693 5 0.060 694 5 0.048 696 5 0.063 698 5 0.085 702 5 0.207 710 5 0.197 719 5 0.119 721 5 1.138 726 5 0.127 727 5 0.251 728 5 730 5 0.146 731 5 0.016 608 201105665 4匕合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 732 5 0.002 733 5 0.453 735 5 0.160 739 5 0.265 740 5 0.035 743 5 0.133 744 5 746 5 0.263 747 5 0.111 748 5 0.040 750 5 0.025 751 5 1.320 755 5 0.328 756 5 0.383 758 5 0.500 760 5 0.199 762 5 1.000 763 5 0.083 766 5 0.378 770 5 1.132 609 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 772 5 0.185 774 5 0.254 776 5 0.257 779 5 0.100 782 5 0.463 783 5 0.732 785 5 0.500 786 5 0.665 787 5 . 0.247 788 5 1.980 791 5 0.402 792 5 0.973 793 5 0.198 794 5 2.113 795 5 1.105 796 5 0.099 797 5 0.489 799 5 0.661 800 5 1.100 804 5 0.105 610 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 808 5 62.503 809 5 0.769 814 5 >31.0027 815 5 0.250 816 5 2.842 818 5 1.000 823 5 1.251 824 5 0.074 825 5 4.855 826 5 0.663 827 5 0.500 828 5 2.633 830 5 1.963 831 5 0.270 835 5 2.454 836 5 2.252 838 5 0.978 839 5 2.500 840 5 2.000 842 5 0.986 611 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 843 5 2.134 844 5 62.503 845 5 1.619 848 5 0.833 849 5 2.697 850 5 1.000 852 5 1.977 853 5 1.000 854 5 100.000 857 5 3.334 859 5 1.429 860 5 1.759 862 5 >21.8726 863 5 4.367 864 5 2.410 865 5 2.500 868 5 >23.126 873 5 9.198 874 5 8.461 887 5 0.009 612 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 888 5 0.000 889 5 0.002 890 5 0.001 891 5 0.008 892 5 0.007 893 5 0.005 894 5 0.006 905 5 0.044 910 5 1.331 912 5 1.319 915 5 5.000 923 5 9.931 925 5 >62.5029 926 5 9.443 946 5 1.693 947 5 0.653 952 5 0.019 953 5 >26.872 965 5 0.035 966 5 0.334 613 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 993 5 0.333 1017 5 0.049 1041 5 0.397 1042 5 5.000 1053 5 0.247 1082 5 0.003 1083 5 0.065 1119 5 0.020 1122 5 0.027 1123 5 1.351 1146 5 0.080 1150 5 0.013 1156 5 0.090 1179 5 0.005 1194 5 0.100 1202 5 0.065 1203 5 0.015 1223 5 0.111 1225 5 0.042 1245 5 0.317 614 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1249 5 0.241 1271 5 1.000 1272 5 0.399 1287 5 0.495 1293 5 1.667 1298 5 0.474 1299 5 1.100 1300 5 3.334 1305 5 0.833 1307 5 4.207 1326 5 0.004 1327 5 0.005 1328 5 0.002 1329 5 0.006 1330 5 0.002 0.005 1331 5 0.010 1332 5 0.008 1333 5 0.040 1334 5 0.080 1378 5 0.025 615 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1379 5 0.042 1381 5 0.083 1384 5 0.061 1385 5 0.206 1386 5 0.133 1392 5 0.659 1395 5 1.805 1396 5 0.317 1397 5 0.500 1403 5 1.688 1407 5 0.005 1412 5 0.241 1444 5 >31.0027 1445 5 >31.2464 ' 1491 5 12.500 1434 5 53.753 1477 5 >31.2464 1432 5 >28.4381 1489 5 100.000 1490 5 >31.2464 616 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1481 5 >31.2464 1436 5 100.000 1473 5 6.667 1475 5 >31.2464 1446 5 62.503 1447 5 3.334 1448 5 7.091 1449 5 3.194 1450 5 12.639 1451 5 >16.248 1452 5 5.424 1453 5 10.000 223 6 0.00670 225 6 0.0200 226 6 0.0200 229 6 0.0125 231 6 0.143 233 6 1.32 234 6 0.0476 235 6 0.588 617 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 236 6 0.200 237 6 0.00100 238 6 0.0333 239 6 0.00500 240 6 0.0232 241 6 0.00050 242 6 0.00400 243 6 0.0167 244 6 0.00200 245 6 0.00950 246 6 0.0167 247 6 0.00040 248 6 0.00670 249 6 0.0100 250 6 0.00170 251 6 0.0143 252 6 0.0500 253 6 0.0215 254 6 0.00590 255 6 0.0270 618 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 256 6 0.0333 257 6 0.00330 258 6 0.00330 259 6 0.00770 260 6 0.0200 261 6 0.00910 262 6 0.00250 263 6 0.00500 264 6 0.0100 265 6 0.0198 266 6 0.0160 267 6 0.0125 268 6 0.0250 488 6 0.321 1070 6 0.006 1102 6 0.006 295 7 0.833 296 7 0.476 297 7 0.333 308 8 10.0 619 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 309 8 0.253 310 8 0.250 311 8 0.0800 312 8 0.0250 480 8 >76.7 1057 8 0.016 1078 8 0.005 1085 8 0.008 1087 8 0.023 1094 8 0.012 1112 8 0.046 1118 8 0.053 1140 8 0.112 1143 8 0.070 1145 8 0.061 1169 8 0.053 1217 8 0.104 1222 8 0.068 1232 8 0.345 1256 8 0.393 620 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1258 8 0.020 1262 8 0.278 1269 8 1.165 1308 8 2.056 1310 8 8.348 1324 8 0.016 1325 8 0.006 1335 8 0.011 1336 8 0.002 1398 8 0.182 1423 8 0.176 1424 8 0.124 1425 8 0.019 1426 8 0.029 1427 8 0.010 1428 8 0.018 1429 8 0.097 186-A 8 0.016 567-A 8 0.124 1478 8 >31.2464 621 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1465 8 >31.2464 314 9 0.0392 316 9 0.0165 317 9 0.0100 318 9 0.0165 606 9 0.067 647 9 >31.2464 654 9 0.040 681 9 0.067 713 9 0.100 718 9 0.072 723 9 0.292 745 9 0.283 767 9 775 9 0.333 806 9 0.989 812 9 0.644 817 9 820 9 0.996 822 9 622 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 829 9 0.500 832 9 0.059 856 9 0.855 918 9 2.500 1054 9 0.001 0.001 1055 9 0.020 1056 9 0.012 1068 9 0.002 1077 9 0.020 1088 9 0.001 1090 9 0.010 1106 9 0.006 0.005 1110 9 0.010 1116 9 0.001 1129 9 0.074 1131 9 0.016 1152 9 0.007 1153 9 0.004 1178 9 0.238 1198 9 0.030 623 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1224 9 0.189 1226 9 0.193 1233 9 0.190 1261 9 0.831 1277 9 2.722 1279 9 1.864 1286 9 0.032 1295 9 1.509 1302 9 2.500 1306 9 12.193 1320 9 0.015 1367 9 0.002 1368 9 0.001 1369 9 0.002 1370 9 0.013 1371 9 0.003 1372 9 0.002 1373 9 0.004 1413 9 0.003 1492 9 18.763 624 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1499 9 60.618 126 9b 0.0921 128 9b 0.00400 129 9b 0.0100 130 9b 0.250 131 9b 0.0941 132 9b 0.250 568 9b 0.099 569 9b 0.059 571 9b 0.046 0.080 573 9b 0.100 577 9b 0.026 578 9b 0.195 580 9b 0.118 583 9b 0.051 590 9b 0.182 599 9b 0.481 566 9c 0.031 1375 9c 0.003 1421 9c 0.044 625 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 582 9d 0.119 588 9d 0.512 594 9d 0.743 1109 9d 0.022 1113 9d 0.010 1133 9d 0.036 1159 9d 0.003 1171 9d 0.024 1177 9d 0.088 1182 9d 0.210 633 9e 0.157 1115 9e 0.005 575 9f 0.083 576 9f 0.088 1080 9f 0.006 1374 9f 0.007 1376 9f 0.013 1419 9f 0.004 1420 9f 0.080 1422 9f 0.195 626 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1165 9g 0.090 1210 9g 0.097 601 9i 0.527 602 9i 0.500 607 9i 1.000 608 9i 1.674 609 9i 1.000 980 9i 5.000 989 9i 1.250 990 9i 1.000 991 9i 0.200 1252 9i 0.386 1255 9i 0.048 1290 9i 0.643 1389 9i 0.422 1154 9j 0.006 1173 9j 0.007 1190 9j 0.008 1191 9j 0.011 1193 9j 0.017 627 201105665 化合物 .實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1220 9j 0.015 1237 9j 0.064 1238 9j 0.125 1251 9j 0.146 1254 9j 0.100 1257 9j 0.009 1282 9j 0.200 1380 9j 0.246 323 10 0.00130 324 10 0.00040 325 10 0.0927 686 10 0.002 749 10 0.036 778 10 1.195 801 10 52.505 833 10 3.334 666 10a 0.002 0.003 670 10a 0.001 0.001 900 10a 0.001 0.001 659 10b 0.006 628 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 697 10b 0.024 901 10b 0.001 902 10b 0.004 326 11 0.00040 327 11 0.0137 328 11 0.0816 329 11 0.0626 330 11 0.438 331 11 0.00690 332 11 0.109 333 11 0.00390 334 11 0.132 335 11 0.00193 336 11 0.00950 337 11 0.0498 504 11 0.024 516 11 0.040 543 11 0.038 684 11 0.004 742 11 0.020 629 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 810 11 0.290 897 11 0.002 898 11 0.009 908 11 0.093 929 11 0.020 930 11 0.005 338 12 0.00110 343 13 0.00040 344 13 0.0100 345 13 0.00310 511 13 0.002 515 13 0.011 591 13 0.007 347 14 0.125 600 14 1.968 605 14 1.892 917 14 4.995 919 14 100.000 920 14 100.000 924 14 100.000 630 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1059 14 0.066 1060 14 0.032 1065 14 0.036 1066 14 0.031 1096 14 0.080 1101 14 0.044 1157 14 0.179 1160 14 0.139 1183 14 0.067 1321 14 0.067 1342 14 0.136 1343 14 0.077 1351 14 0.043 1352 14 0.008 1353 14 0.018 1354 14 0.009 1075 14a 0.010 1149 14a 0.004 1175 14a 0.010 1205 14a 0.008 631 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1196 14b 0.370 1204 14b 0.249 1211 14b 0.106 1241 14b 0.638 1244 14b 0.589 1209 14c 0.942 1213 14c 0.765 1294 14d 4.412 1303 14d 7.115 1443 14d >31.2464 1476 14d 7.208 546 17 12.365 1437 17 33.335 1486 17 >31.2464 538 17a 2.594 861 17a 2.625 903 17a 0.078 690 17b 0.104 357 20 0.238 358 21 0.0650 632 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 359 21 0.0829 360 21 0.0680 361 21 0.144 362 21 2.40 363 21 6.76 665 21 0.058 685 21 0.067 729 21 0.185 736 21 0.067 366 22 0.0353 367 22 0.0853 368 22 0.0551 370 23 0.00100 680 23a 0.053 1458 23a 100.000 372 24 0.0494 373 24 0.00550 374 24 0.00220 375 24 0.229 661 24 0.047 633 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 668 24 0.025 805 24 6.405 883 24 0.059 376 25 7.14 377 25 >76.7 378 25 >76.7 379 26 0.0400 393 26 0.0909 394 26 0.846 395 26 0.159 396 26 4.27 397 27 0.0333 398 27 0.0869 399 27 0.0408 401 27 0.00167 402 27 0.141 403 27 0.338 404 27 0.00170 405 27 0.00200 406 27 0.932 634 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 407 27 0.0988 408 27 1.94 409 27 2.03 483 27 0.0200 552 27 0.400 560 27 0.652 957 27 0.008 960 27 0.036 962 27 0.005 963 27 0.102 967 27 0.044 970 27 0.535 972 27 0.080 983 27 0.019 987 27 0.327 554 27a 1.985 978 27a 0.066 981 27a 0.937 958 27b 0.216 961 27b 0.576 635 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 968 27b 1.462 979 27b 1.143 984 27b 1.429 410 28 0.0333 411 28 0.0333 412 28 0.0100 413 28 0.00200 414 28 0.0250 415 28 0.00800 416 28 0.160 417 28 0.0667 418 28 0.500 555 28 2.000 975 28 2.000 974 28a 1.776 419 29 0.123 420 29 0.00500 421 29 0.00400 422 29 0.0532 423 29 0.00690 636 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 424 29 0.00941 425 29 0.200 426 29 0.250 662 29 0.100 427 30 0.0335 428 30 0.00330 429 30 0.0331 430 30 0.0667 432 30 0.0250 677 30a 0.432 790 30a 2.494 508 31 0.162 651 31 0.025 738 31 0.291 564 31a 10.000 976 31a 1.837 977 31a 19.999 807 31b 3.652 450 34 0.0500 452 34 0.200 637 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 453 35 0.0120 454 35 0.0147 455 35 0.00850 548 35 0.062 959 35 0.044 549 35a 0.060 551 35a 0.180 956 35a 0.081 969 35a 0.069 955 35b 1.111 964 35b 3.198 456 36 >76.7 457 37 4.82 458 37 6.67 459 37 3.33 460 37 9.10 491 39 0.100 492 39 0.167 493 39 0.0250 494 39 0.100 638 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 642 40 0.499 645 40 5.443 1488 41 >31.2464 1457 41 >31.2464 997 42 0.041 1006 42 0.667 1016 42 0.460 547 42 0.072 563 42 2.106 985 42 0.005 995 42 0.002 1007 42 0.259 1008 42 0.089 1009 42 0.589 1013 42 0.760 1014 42 0.903 1015 42 1.183 771 42 0.050 948 43 0.030 949 43 0.178 639 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 950 43 0.883 1025 43 0.066 507 44 0.317 520 44 2.000 522 44 4.708 525 44 2.500 527 44 10.000 532 44 2.331 533 44 10.000 537 44 3.334 663 44 0.020 715 44 0.167 717 44 0.067 734 44 1.255 752 44 0.095 765 44 3.094 875 44 0.010 877 44 0.100 904 44 0.633 909 44 0.325 640 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 913 44 1.000 1484 44 19.999 802 44a 1.667 837 44a 19.999 869 44 a 6.202 872 44a 10.000 720 44b 0.347 757 44b 0.781 769 44b 2.000 784 44b 2.149 922 44b 3.890 514 45 0.727 519 45 0.962 660 45 0.065 683 45 0.039 878 45 0.088 1494 45a 7.377 803 45b 2.126 811 45b 3.334 1010 46 0.017 0.040 641 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1011 46 0.124 1018 46 0.207 1019 46 0.166 0.132 1021 46 0.239 1023 46 0.143 1024 46 0.135 1267 46 0.741 1304 46 7.903 1309 46 6.540 1012 46a 3.337 1020 46a 3.004 1022 46a 0.228 1.061 1311 46a 67.499 529 47 0.317 530 47 0.089 542 47 0.014 553 47 0.372 556 47 0.097 557 47 0.114 561 47 0.542 642 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1005 47 0.083 709 48 0.015 671 49 0.018 1365 50 0.002 1417 51 0.025 1418 51 0.054 1063 52 0.003 1092 52 0.005 1315 52 0.002 1316 53 0.002 1317 53 0.002 1319 53 0.001 1142 53a 0.001 1318 53a 0.000 597 54 0.153 1137 54 0.010 1170 54 0.014 1195 54 0.023 884 55 0.017 885 55 0.001 643 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1081 55 0.019 1099 55 0.020 881 55a 0.006 882 55a 0.012 994 55a 0.002 724 55b 0.050 773 55b 0.040 1026 56 0.001 1027 56 0.012 1028 56 0.011 1033 56 0.000 1034 56 0.000 992 57 0.561 1430 57 50.003 1431 57 0.035 911 58 0.333 988 58 0.040 612 59 0.078 613 59 0.051 614 59 0.066 644 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 615 59 0.097 616 59 >76.6655 706 59 0.001 1074 59 0.011 1091 59 1.644 1093 59 0.240 1104 59 0.199 1108 59 0.063 1114 59 0.049 1117 59 0.214 1124 59 0.250 1138 59 0.018 1144 59 0.181 1168 59 0.067 1172 59 0.178 1185 59 1.318 1188 59 0.855 1200 59 0.500 1208 59 1.000 1221 59 0.081 645 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1228 59 1.422 1234 59 0.394 1239 59 3.040 1240 59 2.488 1250 59 2.000 1253 59 0.088 1259 59 0.667 1265 59 0.660 1268 59 0.039 1273 59 1.827 1278 59 5.192 1280 59 6.422 1285 59 2.450 1288 59 2.159 1322 59 0.002 1323 59 0.004 1377 59 0.006 1405 59 0.002 1406 59 0.029 1161 59a 0.025 646 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1162 59a 0.014 1260 59a 0.221 759 60 0.037 761 60 0.092 780 60 0.128 834 60 0.234 841 60 0.917 851 60 0.883 1064 60 0.018 1167 60 0.025 1186 60 0.035 1207 60 0.014 1231 60 0.131 1270 60 0.265 1274 60 0.248 1281 60 0.194 777 60a 0.048 789 60a 0.043 798 60a 0.004 858 60a 0.561 647 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 866 60a 0.824 1206 60a 0.018 1215 60a 0.006 1227 60a 0.011 1229 60a 0.011 1264 60a 0.251 1289 60a 0.130 1291 60a 0.179 1296 60a 0.197 932 60b 0.008 933 60b 0.034 934 60b 0.025 935 60b 0.034 936 60b 0.012 937 60b 0.096 938 60b 0.091 939 60b 0.302 940 60b 0.259 941 60b 0.389 942 60b 0.135 648 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 943 60b 1.045 944 60b 0.802 945 60b 0.083 509 61 0.033 653 61 0.011 895 61 0.000 593 62 0.010 701 62 0.008 1132 62 0.002 572 62a 0.030 634 62a 0.054 1340 62a 0.001 1341 62a 0.001 1344 62a 0.010 1345 62a 0.006 982 63 0.010 986 64 0.005 510 65 0.068 513 65 0.009 528 65 0.049 649 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 570 65 0.030 691 65 0.004 695 65 0.001 707 65 0.002 712 65 0.028 714 65 0.005 737 65 0.031 1058 65 0.007 1095 65 0.011 1098 65 0.031 1346 65 0.002 951 66 0.117 506 67 0.059 673 67 0.050 896 67 0.008 512 67a 0.050 664 67a 0.006 699 67a 0.041 505 67b 0.010 657 67b 0.002 0.002 650 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 674 67b 0.003 692 67b 0.005 899 67b 0.000 649 68 0.001 700 68 0.006 704 68a 0.017 705 68a 0.012 574 69 0.048 631 70 0.052 632 70 0.037 1069 70 0.028 1348 70 0.000 0.002 1349 70 0.005 0.006 1111 70a 0.009 1350 70a 0.001 1076 70b 0.020 1355 70b 0.002 1414 70c 0.003 1415 70c 0.011 1416 70c 0.015 651 201105665 化合物 實例 MGL突變型 MGL突變型 ThermoFluor ThermoFluor Kd (μΜ ) qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 711 71 0.050 813 71 0.499 1031 71 0.134 1032 71 1.100 1035 71 1.008 1046 71 0.064 1047 71 0.471 1048 71 0.146 1029 72 0.006 1030 72 0.033 1036 72 0.005 1037 72 0.022 1038 72 0.002 1039 72 0.007 1040 72 0.014 1043 72 0.055 1049 72 0.050 1050 72 0.085 1051 72 0.175 1052 72 0.065 652 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1411 72 0.001 1044 72a 0.945 1045 72a 0.190 534 >76.6655 535 10.000 536 10.000 540 >31.2464 725 0.293 847 5.000 867 >31.2464 870 100.000 1487 >31.2464 1454 >31.2464 1505 >31.2464 1455 >31.2464 1456 >31.2464 1435 20.012 1504 1503 >31.2464 1502 >31.2464 653 201105665 化合物 實例 MGL突變型 ThermoFluor Kd (μΜ ) MGL突變型 ThermoFluor qKd (μΜ) (使用qNMR濃度） 1461 9i 100.000 活體内方法 實例4 CFA-引發的爪子熱輻射過敏 將各大鼠置於試驗室中溫熱的玻璃表面上並使其適應 大約10分鐘。然後將輻射熱刺激物（光束)經由玻璃輪流對焦 在各後爪的足底表面。當爪子移動或到達截止時間時(對5 安培的輻射熱為20秒），以光電續電器自動關掉熱刺激源。 在注射元全佛蘭氏佐劑（complete Freund，s adjuvant)(CFA) 前，記錄各動物對熱刺激之起始（基礎)反應潛伏時間。足底 注射CFA後24 h，然後再評估動物對熱源之反應潛伏時間 並與動物的基礎反應時間相比較。僅具有反應潛伏時間至少 降低25%(亦即痛覺過敏）的大鼠才包括在進一步的分析中。 在CFA潛伏時間後之評估後，立㈣σ服奸所指的試驗化 合物。經化合物治療後，於固定的時間間隔(典型的3〇、6〇、 120、180及300 min)評估縮回的潛伏時間。 過敏之好轉百分率（％R)係以二種不同的方法中任一種 來計算：1)使料組平均值或2)使帛各職物之數值，更特 言之： 方法1.對所有的化合物，過敏之似係使用在各時間點 654 201105665 之動物群組的平均值’根據下列方程式所計算： %好轉=[(群組治療反應-群組的CFA反應)/(群組的 基礎反應-群組的CFA反應)]X 100 所給的結果為各化合物在任何試驗時間點所觀察到最 大％好轉。 方法2.對於某些化合物，各動物之過敏係根據下列 方程式分開計算： %好轉=[(個別的治療反應-個別的CFA反應)/(個別的義 礎反應-個別的CFA反應）]x 1〇〇%。 土 所給予的結果為各個別動物所計算的最大°/〇好轉之平 均值。 生物性表4 : CA熱過敏
655 201105665 239 30 ΗΡβΟϋ 8 300 81.8 87.5 240 30 HPPCD 8 300 43 44.4 250 30 HPpCD 8 300 41.7 41.9 251 30 HPpCD 8 300 35.1 38.5 253 30 HPPCD 8 300 64.3 87.2 261 30 HPpCD 8 300 26.4 27.5 266 30 HPPCD 8 300 50.5 56.1 314 30 HPPCD 8 180 41 41.2 316 30 HPPCD 8 180 69.3 70.8 317 30 HPpCD 8 300 43 318 30 HPPCD 8 300 44.7 324 30 HPpCD 8 300 48.7 55.8 325 30 HPPCD 9 300 62.1 63.1 326 30 HPPCD 8 300 17.3 17.5 331 30 HPPCD 8 300 14.3 333 30 HPpCD 8 300 27.7 335 30 HPPCD 8 300 108.2 135.2 337 30 HPPCD 9 300 14.3 17.6 345 30 HPPCD 8 300 25 26.3 407 30 HPPCD 8 300 1.6 1.4 656 201105665 485 30 HPpCD 8 300 34.4 32.3 487 30 HPPCD 8 300 109.2 166.5 488 30 HPPCD 8 300 78 85.5 489 30 HPPCD 8 180 27.1 43.5 490 30 HPPCD 8 300 18.4 19.7 509 30 HPPCD 8 300 17.8 567 30 HPPCD 8 300 63.1 571 30 HPPCD 8 300 133.2 572 30 HPPCD 8 300 -5.1 650 30 HPPCD 8 300 29.9 653 30 HPPCD 8 300 10.7 657 30 HPPCD 8 300 66 662 30 HPPCD 8 300 21 24 663 30 HPPCD 8 300 33.9 666 30 HPpCD 8 300 -3.1 670 30 HPPCD 8 300 20.9 674 30 卿CD 8 300 57.7 895 30 HPPCD 8 300 23.4 899 30 HPPCD 8 300 80.1 900 30 HPPCD 8 300 8.5 657 201105665 1010 30 HPPCD 8 300 23.4 1054 30 HPpCD 8 300 27.6 1070 30 HPPCD 8 300 25.7 23.1 1088 30 HPPCD 8 300 35.3 1102 30 HPpCD 8 300 38 45.3 1106 30 HPpCD 8 300 45 1108 30 HPpCD 8 300 84.9 99.2 1117 30 HPPCD 8 300 23.2 1124 30 HPpCD 8 300 88.1 1125 30 HPPCD 8 300 64.5 90.3 1132 30 HPpCD 8 300 0 1139 30 HPpCD 8 300 43.8 1141 30 HPpCD 8 300 5.7 1174 30 HPpCD 8 300 13.6 1187 30 HPPCD 8 300 16.3 1221 30 HPpCD 8 300 44.7 46.7 1337 30 HPpCD 8 300 6.7 1338 30 HPpCD 8 300 86.3 1340 30 HPPCD 8 300 13.1 1341 30 HPPCD 8 300 7.5 658 201105665 1357 30 HPpCD 8 300 51 46.1 1358 30 HPPCD 8 300 25.4 1359 30 HPPCD 8 300 5.1 12.7 1360 30 HPpCD 8 300 40.5 40.5 1362 30 HPPCD 8 300 185.9 1363 30 HPPCD 8 300 69.7 1364 30 HPpCD 8 300 17 1366 30 HPPCD 8 300 47.1 實例5 CFA-引發爪子壓力過敏 在試驗前，於二天的時間内，讓大鼠適應處理程序一天 二次。試驗包含將前爪放在塗覆Teflon®(聚四氟乙烯）的平台 並以圓頂基座（半徑0.7 mm)，使用壓痛儀(Stoelting，Chicago, IL) ’亦稱為Randall-Selitto裝置，於大鼠後爪背的第三和第 四疏骨間施予一線性增加的機械力（12.5 mmHg/s之怪速）。 一旦後爪退縮則自動達到終點，並記錄最終的力（以克表 示）。在注射完全佛蘭氏佐劑(CFA)之前記錄各動物對機械刺 激之起始(基礎)反應闊值。足底注射CFA後四十小時，再’ 估動物對機械刺激之反應閥值並與動物的基礎反應間值相 比較。反應係定義為後爪退縮、後爪移動受阻或發出聲立 僅具有反應閥值至少降低25%(亦即痛覺過敏）的大鼠才包括 在進一步的分析中。在CFA閥值評估後，立即給予大氣 659 201105665 的試驗化合物或媒劑。於1小時評估治療後退縮閥值。根據 下列方程式’將爪子退縮閥值轉換為過敏之好轉百分率： %好轉=[(治療後反應-給劑前之反應)/(基礎反應—給 劑前之反應)]X 100%。 生物表5 : CFA引發爪子壓力過敏 化合物 N 劑量 給藥路徑 媒劑 時間 好轉 (h) 百分率 487 8 30 S.C. HPPCD 1 61.8 1362 10 30 S.C. HPPCD 1 -- 56.7 實例6 慢性壓迫性損傷(CCI)引起之神經病變疼痛模型冷丙綱過 敏試驗 使用雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠(225-450克）評估選 則性化合物好轉CCI_引發的冷過敏之能力。如Bennett等人 所述(B_ett GJ，Xie γκ.1988, 33⑴：871〇7)，於吸入 麻醉下將4-0鉻腸線之四個鬆結以手術放入左側坐骨神經周 圍CCI手術後Η至35天，將受試動物置於含有電線網地 板之升高的觀察室中，並使用多劑量注射器將5次施用量之 丙_(二.〇5毫升/以約5min分開施用）噴在爪底表面。爪子突 然退縮或抬起視為正向反應。記錄各大鼠五個試驗中正向反 測定基礎退縮後，將於所指媒劑中之化合物以所 才曰的路絲藥(參見表6)。給予化合物後ι至4小時，再欠 測定退_讀。結果係財卩的分率來衫，對各受 试對象其係以[1_(試驗化合物退縮數，試驗前退縮數)]xl〇〇及 660 201105665 然後治療之平均所計算。 生物表6 . CCI引發的冷過敏 化合物 N 劑量（毫 克/公斤） 給藥 路徑 媒劑 最後時 間點(h) 最向抑制 5 J 9 30 p.o. HPpCD 4 335 9 30 ρ.ο. ΗΡβΟΡ 4 --—_ 100 487 9 30 p.o. HPPCD 4 —— 1 on 1362 6 3 p.o. HPPCD 4 l \J\J ---—-- 7〇 π / υ·υ 實例7 神經病變疼痛之脊神經結紮(SNL)模型_觸痛 對於第5腰(Ls)脊神經結紮（SNL)研究，係以吸入異氟烷 導入及維持麻醉。夾住背部骨盆區域的毛皮並在脊節 背面上的中線左侧作一個2_公分的皮膚切口，接著將椎旁肌 與棘突分離。然後將L6之橫突小心的移除，並辨別L5脊神 經。然後將左側的Ls脊神經以6-〇絲線紮緊，將肌肉以4_〇 微喬縫線(vicryl)缝合，及以縫合夹關閉皮膚。手術後，皮下 注射(S.C.)給予食鹽水(5毫升）。 行為試驗係於綁紮後四星期進行。在基礎的馮弗雷(v〇n Frey)測定用以驗證機械性觸痛出現後，將L5 SNL大鼠口服 投予所指的媒劑或藥物。觸痛係於給劑後3〇、6〇、1〇〇、18〇 及300 min藉由記錄在與神經結紮處同側的爪子因施予一連 串經校正的馮弗雷絲線(0.4、〇.6、1〇、2〇、4、6、8及15 克；Stoelting ; WoodDale，IL)而退縮之當時的力來量化。由 中級剛度開始(2.0克），絲線係施用於後爪足底中間大約5 661 201105665 秒，來測定反應閥值（導致下個較淺的刺激出現之一種快捷 的爪退縮），然而因缺乏退縮反應導致下個較強的刺激出 現。收集第一次閥值偵測後總共四次的反應。以Dixon， Efficient analysis of experimental observations. Annu Rev /Tzorwaco/. 7bxz’co/· 20:441-462(1980)之方法，如 chaplan 等 人，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, 53(1):55-63 (1994)所修正，内插 50%退 細閥值，而當反應閥值落在镇測範圍之上或之下時，所分派 的值分別為15.0或0.25克。馮弗雷絲線試驗之閥值數據係 以退縮閥值以克表示所提出。將數據正常化及結果係以根據 下列方程式所計算的藥物之％ΜρΕ(最大可能效用）來表示： 〇/〇 ΜΡΕ = —基礎克/力 X inn 化合物 Ν 335 6 487 6 1362 6 15克/力-基礎克/力 觸痛 劑量（毫給藥 斤）路徑 30 ρ.ο.
媒劑 HPpCD 最後時 fj\ fi(h) 4
最1¾ %MPE 50.1 30 ρ.ο. ρ.ο.
HPpCD 軎义 ____HPpCP 虽前述說明以實例提供作為說明之 4 4 61.2 84.3 目的，教示本發明之 仕卜夕〗曱吻專利乾圍及其等同文之範圍内。 662

Claims (1)

  1. 201105665 七 、申請專利範圍： 1.一種式(I)化合物
    (R1)s 式(I) 其中 Y和z係獨立地選自a)或b)使得γ和z之一係選自美 團而另—係選自b)基團； a) 基團為未取代之C6.1G絲； b) 基團為 i)C6-i〇 芳基； 11)由下列組成之群中選出之雜芳基：噻唑基、吡啶基、。引 D朵基、苯并啐唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、σ米唾 并U，2-a]吡啶-2-基、喹啉基、噻吩基及苯并咪唑基； 或 iii)經苯基甲基取代之1付_吡啶_2_酮_3_基；其中笨基甲基 之苯基視需要經氯或氟取代基取代； 其中b)基團之(：6-10芳基及雜芳基視需要獨立地經一 至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：溴、氣:& Cl-4烷基、Cm烷氧基及二氟甲基；及經另—個下 列組成之群中選出之取代基取代： 芳基(Cm)烷基； i〇C6_1〇芳基(A 4)烧氧基； uOCe-io芳基((^4)烷基硫基； 663 201105665 iv)苯基(c2.6)炔基； =芳基(D絲基’其中雜芳基心下顺成之群中選 定基、料基、做基、㈣基、苯并嗟吩基及 基=’·其中該雜芳基視需要經Ci_4燒基、錢氣取代 叫雜芳基((^财硫基，其巾_基係由下列組成之群 選出.㈣基、射基、苯并嘆吩基及嗟吩基，宜 中該雜芳基視需要經Cn4烧基或氯取代基取代；” Μ)雜芳基柳心燒基，其中Q為〇或s;其中雜芳基 f由下列組成之群中選出：吼咬基、錢基"塞唾基、 本开麵基及嗟吩基，其巾該料基視需要經Cl 4烧 基或氯取代基取代； Viii)笨基-(Q)-Cl-6院基，其中Q為〇、s、s〇2或顺；且 苯基視需要獨立地經一至三個由下列組成之群中選 出之取代基取代：漠、氣、氟、蛾、cM烧基、Cl 4 烧氧基及三氟甲基； 其中Q_10芳基(Cl_4)烧基、心〇芳基(Ci 4)烧基硫基和 Cho芳基(Cl_4)烷氧基取代基之苯基，及含雜芳基之取代 基視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取 代基取代：C!·4烷氧基羰基胺基；cM烷基；氰基曱基； Cl-4烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三氟曱基；三氟甲 氧基；三氟曱基硫基；Cm烷基羰基；Ci4烷氧基羰基； Cl-4烧氧基羰基(c：2—4)烯基；氰基(C2_4)烯基；（2_氰基）乙義 胺基羰基；氰基；羧基；胺基羰基；Ci_4烷基胺基羰基T 664 201105665 二(Cm烷基)胺基羰基，· γ醯基；硝基；溴；羥基，·二 婉基)胺基獅基；（^禮基伽基，·二(c〗禮基)胺基橫 醯基；嗎啉-4-基磺醯基；與相鄰碳原子相連接之 -0CH20-;及NRcRd，·其中RC為氫或Q 6烧基及其中 Rd為氫、Cw燒基、氰基(Cl_4)燒基、C3 8環炫基、Q 6烷 基幾基、&環烧基幾基、Q_8環烧基(Ci 4)燒基、胺基幾 基、二(h烧基)胺基縣、。芳基縣；二&烷 胺基^酿基及Ci_4烧基續酿基； S為〇、1或2 ;.其限制條件為當s為2時，Rl 係由下列組成之群中選出：苯基、c 也 烷基； 坑基及c㈣方基(Ci3) R為c6-10芳基、Cl.3燒基、苯甲基氧基甲基、 縣、三氣甲基、螺稠合環丙基、2 ί 5二μ)院基，或當3為2j~Rl為h烧基時， 燒=基^代基與派啡基環形成一 3,8_二〇丫_ = 烷基或2,5-)丫_雙環[2 2 2]辛燒基環系； ·1]辛 其限制條件為，當γ為笨笑 基硫基-曱基；及其鏡像 土、 、、、一氟曱基笨 物和醫藥上可接受之鹽類、。秦、非對映異構物、溶劑化 2 專利範圍第1項之化合物，盆中 b)基團為 i)C6-i〇芳基；或 665 201105665 η)由下列組成之群中選出之雜芳基：噻唑基、吡啶基、吲 哚基、苯并啐唑基、笨并噻吩基、喹啉基、噻吩基及 苯并π米嗤基； 其中b)基團之(：6_10芳基及雜芳基視需要獨立地經一 至一個由下列組成之群中獨立選出之取代基取代：氣、 IL、碘及曱基；及經另一個由下列組成之群中選出之取代 基取代： 1)C6-1()芳基(CU2)烷基； ii)C6-丨〇芳基((^_2)烷氧基； 芳基(c】-2)烷基硫基； iv) 苯基_乙炔基； v) 雜、方基(Cw成氧基，其巾雜芳基為啦咬基 、啥淋基或π塞 力基，且其中該雜芳基視需要經甲基、氯或漠取代基取 代；及 Vl)^基-(Q)_Cl 2燒基，其令Q為〇、$、犯2或丽；且苯 土視需要獨立地經一至三個由下列組成之群中選出之 取1 代Φ基取代H、甲基、甲氧基及三氟甲基； Γ Ί 芳基(C“2)烧基、C6_10芳基(Cl_2)院基硫基和 基：“獨氧—基Γ代:二：含雜芳基之取代 至—個由下列組成之群中選出之取 A 土三翁甲其μ烷基，Cl·4烷氧基；一至三個氟或氯取代 i。“ ^氟甲氧基’·三氟甲基硫基；Ci·4炫基幾 二齡其，民4 土，/臭，二(Cm烷基)胺基磺醯基；Ci-4烷基 尹、嗎參4·基韻基；及NReRd，其中r為氣或Cl_6 666 201105665 烷基，且其中Rd為氫、Cl-6烷基、C3-8環烷基、Cm烷基 羰基、二(CM烷基)胺基磺醯基及c14烷基磺醯基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中 b)基團為 ^ i)C6-i〇芳基；或 ϋ)由了列組成之群中選出之雜芳基：噻唑基、吡啶基、吲 哚基、苯并噻吩基、喹啉基、噻吩基及苯并咪唑基； 一其中b)基團之Cqo芳基及雜芳基視需要獨立地經一 ，二個由下列組成之群中獨立選出之取代基取代：氯、 H /、和曱基，及經另一個由下列組成之群中選之取 基取代： 芳基((^-2)烷基； WChq芳基(Cl 2)烷氧基； 111)C6-1(>芳基(Cu2)烷基硫基； )雜芳基U燒氧基，其中雜芳基為^比咬基或嗟吩基； ^其中該雜芳基視需要經甲基、氯賴取代基取代； 及 絲’其中Q為s或nh ;且苯基視需要 至三個由下列組成之群中選出之取代基取 氣、齓、曱基、甲氧基及三氟甲基； C6 成基、C6.1Q芳基(Cl.2)燒基硫基和 基絲代基之料，及含_基之取代 代基其一至Γ二個由下列缸成之群中選出之取 代.Cl·4絲；ci·4絲基；-至三個氟或氯取代 667 201105665 基；三氟甲基；三氟曱氧基；三氟甲基硫基；Cw烷基羰 基；氰基；羧基；溴；二(CU4烷基)胺基磺醯基；（^_4烷基 磺醯基；嗎啉-4-基磺醯基；及NReRd，其中Rc為氫或Cw 烷基’且其中Rd為氫、CV6烷基、（::“環烷基、（：丨_6烷基 羰基、二(C!·4烷基)胺基磺醯基及（^_4烷基磺醯基。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中 b)基團為 i) C6-i〇芳基；或 ii) 由下列組成之群中選出之雜芳基：噻唑基、吲哚棊、苯 并°号唑基、苯并噻吩基及噻吩基； 其中b)基團之C6.1Q芳基及雜芳基視需要獨立地經一 至:個由下列組成之群中獨立選出之取代基取代：氣、氣 ^㈣下顺叙群帽出之取代基取代： 1)匕6-1〇方基(Cu)烷基； ii) C6-1()芳基(Cl 2)烷氧基； iii) C6=芳基(Ci-2)烷基硫基；及 lv)l^(cCl·2)!^基，其中雜芳基為°比啶基或噻吩基； c6,〇 基視需要獨立地經 土本土 ’及含雜芳基之取代 代基取代：.厂下列組成之群中選出之取 基;三氟甲心以二，二，_代 及溴。 丞^丨-4烷基羰基；氰基；羧基； 〇或1 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中s為 668 201105665 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中s為0。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為苯基或羥基曱 基。 8. —種式(I)化合物
    (R1)s 式⑴ 其中 Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自 a)基團而另一係選自b)基團； a) 基團為未取代之C6_10芳基； b) 基團為 i) C6_1()芳基；或 ii) 由下列組成之群中選出之雜芳基：噻唑基、吡啶基、吲 哚基、苯并崎吐基、苯并嗟吩基、喧琳基、嘆吩基及 苯并咪峻基； 其中b)基團之C6_10芳基及雜芳基視需要獨立地經一 至二個由下列組成之群中獨立選出之取代基取代：氣、 氟、碘及曱基；及經另一個由下列組成之群中選出之取代 基取代： i) C6_1()芳基(Cm)烷基； ii) C6_1G芳基((^_2)烷氧基； iii) C6_10芳基(Cm)烷基硫基； iv) 苯基-乙炔基； 669 201105665 v)雜芳基(C,诚氧基，其中雜芳基為㈣基、料基或嘆 =基’且其中該雜芳基視需要經甲基、氣或絲代基取 代；及 基（QH^燒基，其中Q為〇、s、s〇2或NH;且苯 土視需要獨立地經一至三個由下列組成之群中選出之 =戈基取代:氣、氟、甲基、甲氧基及三氟甲基； 二t C6·1。方基(C1-2)烷基、Cmo芳基(C卜2)烷基硫基和 6-10方土（(^.极氧絲代基之苯基及含雜芳基之取代 土視需要獨立地經—至二個由下列組成之群中選出之取 基取，：Cm絲；Ci 4烧氧基；—至三個氟或氯取代 土二氟f基，—氟甲氧基；三氟曱基硫基；4燒基幾 ^氰·*·幾·基，填，—(Cm烧基)胺基續醯基；Q 4燒基 石頁醯基；嗎啉-4-基磺醯基；&NRCRd其中RC為氫或 ，基，且其中Rd為氫、^烧基、〜環炫基、k院基 羰基、二(C〗·4烷基)胺基磺醯基及ci 4烷基磺醯基； s為0或1 ; R1為苯基或羥基曱基； 其限制條件為當Y為苯基，則z不為4·三氟曱基苯 基硫基-甲基； 及其鏡像異構物、非對映異構物和醫藥上可接受之鹽 9· 一種式(I)化合物 、
    式（I) 670 201105665 其中 圃^係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之-係選自a)基 團而另-係選自b)基團； a) 基團為未取代之Q i。芳基； b) 基團為 i)C6-i()芳基；或 由成之群巾選出之料基：射基、魏基、°引 、笨并噻吩基、喹啉基、噻吩基及苯并咪唑基； 至一 /、中b)基團之c^o芳基及雜芳基視需要獨立地經一 >、固由下列組成之群中獨立選出之取代基取代：氯、 和甲基；及經另—個由下列組成之群中選出之取代 f)C6-H)芳基(Cl_2)烷基； =C6-H)芳基(Cl 2)烷氧基； U1)C6-1()芳基(Cl 2)烷基硫基； )雜芳基(C!•姐氧基，其巾雜芳基為吼咬基或售吩基； ”中雜芳基視需要經甲基、氣錢取代基取代； 及 獨liH12燒基，其中Q^S或nh;且苯基視需要 代.三個由下列組成之群中選出之取代基取 代.氣、氟、甲基、f氧基及三氟甲基； C6 1。二基⑹说基' Q'IG芳基(C]·2)燒基硫基和 其# 絲代基之料，及絲絲之取代 吊要獨立地經―至二個由下顺成之群巾選出之取 671 201105665 代基取代：Cm烷基；Cm烷氧基；一至三個氟或氣取代 二氟甲基；三氟甲氧基；三氟甲基硫基；Ci_4烷基羰 二，氰基；羧基；溴；二(Cw烷基)胺基磺醢基；Cm烷基 碩醯基，嗎啉-4-基磺醯基；及NRCRd，其令RC為氫或Cy =’足其中Rd為氫、Ci 6烷基、c3 8環烷基、ci 6烷基 土、二(Cm烷基)胺基磺醯基及Cm烷基磺醯基； s為0或1 ; R1為苯基或羥基甲基； ，限制條件為當γ為笨基，則z不為心三氟甲基苯 丞石瓜暴、甲基； 二鏡非對映異構物和醫藥上可接受之鹽類。
    式(I) 其中 Y和2係獨立地選自a)或b)使得γ*ζ之一係選自 基團而另一係選自b)基團； a) 基團為未取代之苯基； b) 基團為 i) C6-i〇芳基，或 ii) 由下列組成之群中選出之雜芳基：噻唑基、吲哚基、 苯并吟嗓基、苯并嗟吩基及嗓吩基； ' 其中b)基團之C㈣芳基及雜芳基視需要獨立地經一 672 201105665 由下顺成之群中獨立選出之取代基取代：氣、 代.、’及經另—個由下列組成之群中選出之取代基取 OCho芳基(Cl2)烷基； ^)C6-10芳基(Cl-2)烷氧基； 出)C6-1()芳基(Cl 2)烷基硫基；及 W)雜=基仏2)，氧基，其中雜芳基為吼絲或嗟吩基； ’、中C6.1Q芳基(D烧基、心。芳基(Cl減基硫基 和6-10芳基(C】.6)烷氧基取代基之苯基，及含雜芳基之取 代基視需要獨立地經—至二個由下列組成之群_選出之 取代基取代.Cl·4燒基；Cl-4烧氧基；-至三個氟或氣取 代基；三氟曱基；三氟曱氧基；c14烧基羰基；氰基；缓 基；及溴； S為0或1 ; R為苯基或經基曱基； 及其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可 接受之鹽類。 11. 一種式(I)化合物
    其中 Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a) 基圑而另一係選自b)基團； 673 201105665 a) 基團為未取代之苯基； b) 基團為 i)C6-lQ芳基；或 Π)由下列組成之群中選出之雜芳基：射基、十朵基、 苯并啐唑基、苯并噻吩基及噻吩基； 一其中b)基團之‘。芳基及雜絲視需錢立地經一 至二個由下列組成之群中獨立選出之取代基取代：氯、 ^和蛾；及經另—個由下列組成之群中選出之取代基取 OQ-n)芳基(Cu)烷基； ii)C6-1()芳基(u烷氧基； ⑴)c6-1()芳基(Cl 2)烷基硫基；及 代基視需要獨立地經:之本基’及—芳基之取 取代基取代：Ci Μ T列組成之群_選出之 代基，·三氟甲_]_4炫氧基；—至三個氟或氣取 基；及溴； 甲氧基，C!-4烷基羰基；氰基；羧 s為〇 ; 非對映異構物和醫藥上可接受之鹽類 及其鏡像異構物、 12.—種式(I)化合物：
    674 201105665 式⑴ 係由下列組成之群中選出： 其中Y為苯基，Z為2-(苯基曱氧基)苯基及s為0之化合 物； 其中Y為苯基，Z為4-(苯基甲氧基)苯基及s為0之化合 物； 其中Y為苯基，Z為4-(4-氟苯基曱氧基)苯基及s為0之 化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(4-三氟甲基苯基甲氧基)苯基及S 為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(4-氯苯基曱氧基)苯基及s為0之 化合物； 其中Y為苯基，Z為5-苯基乙基-噻吩-2-基及s為0之化 合物； 其中Y為苯基，Z為5-苯基曱基-噻吩-2-基及s為0之化 合物； 其中Y為苯基，Z為4-(3,4-二氣苯基曱氧基)苯基及S為 0之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(2-(4-溴苯基）乙氧基)苯基及s為 0之化合物； 其中Y為苯基，Z為3-氟-4-(4-氯苯基曱氧基)苯基及S 為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-萘-2-基曱氧基-苯基及s為0之化 合物； 675 201105665 其中Y為苯基，Z為4-(2,4-二氣苯基甲氧基)苯基及s為 0之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(4-氰基苯基甲氧基)苯基及s為0 之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(2,3-二氣苯基曱氧基)苯基及s為 0之化合物； 其中Y為苯基，Z為3-碘-4-(4-氯苯基曱氧基)苯基及S 為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為2-(4-氯苯基)-乙氧基及s為0之化 合物； 其中Y為苯基，Z為2-(4-氟苯基)-乙氧基及s為0之化 合物； 其中Y為苯基，Z為2-(4-三氟曱基硫基苯基)-乙氧基及s 為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙氧基及s 為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(3-氯苯基曱氧基)苯基及s為0之 化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(3-氣-4-氟苯基甲氧基)苯基及S 為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(3-三氟曱氧基苯基曱氧基)苯基及 s為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(嗎啉-4-基磺醯基苯基曱氧基)苯 基及s為0之化合物； 676 201105665 其中Y為苯基，Z為3-氟-4-(3,4-二氣苯基曱氧基)苯基及 s為0之化合物； 其中Y為本基，Z為3-鼠-4·(3-氯苯基曱氧基)苯基及s 為0之化合物； 其中Y為苯基’ Z為5-(苯基乙块基)α塞吩_2_基及s為〇 之化合物； 其中Y為苯基’Z為3-氣-4-(3,4-二氯苯基曱氧基)苯基及 s為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為3-氟-4-(2,3-二氯笨基甲氧基)苯基及 s為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為3-氟-4-三氟曱基笨基曱氧基_苯基及 s為0之化合物； 其中Y為苯基’ Z為4_(3,4-二氣苯基曱基硫基)苯基及s 為〇之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(4-氣苯基曱基硫基)苯基及s為〇 ^化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(3-氣苯基曱基硫基)苯基及s為〇 <化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(2,3_二氣苯基曱基硫基)苯基及s 為0之化合物； 其中Y為苯基’ Z為3-氣-4-(°比π定_4_基甲氧基)苯基及s 為〇之化合物； 其中Y為苯基，Z為3-氣-4-(。比咬-3-基甲氧基)苯基及s 為〇之化合物； 677 201105665 其中Y為苯基，Z為4-吼啶-4·•基曱氧基-苯基及s為0之 化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為3-氯-4-(吼啶-2-基曱氧基)-苯基及s 為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(苯基甲基)-苯基，s為1及R1為 2(兄羥基甲基之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(苯基曱基)-苯基，s為1及R1為 3(足羥基甲基之化合物； 其中Υ為4-(苯基曱基)苯基，Ζ為苯基及s為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(4-三氟曱基苯基曱基)-苯基及s 為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(5-氯噻吩-2-基曱氧基)-苯基及s 為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-氟-3-(4-三氟曱基苯基曱基)-苯基 及s為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(3-三氟曱基苯基磺酿基甲基)-苯 基及s為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(3-三氟曱基苯基曱基)-苯基及s 為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(3-氣苯基氧基曱基)-苯基及s為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(3-氯苯基胺基曱基)-苯基及s為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(3-三氟曱基苯基曱基硫基)-苯基 678 201105665 及s為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(3-氯苯基硫基曱基)-苯基及S為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(6-溴处啶-2-基曱氧基)-苯基及s 為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(2-氟苯基胺基曱基)-苯基及s為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(5-氯°比啶-3-基曱氧基)-苯基及s 為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-聯苯及S為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(2,6-二氟苯基胺基曱基)-苯基及s 為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(2,3,4-三氟苯基胺基甲基)-苯基及 s為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-甲基-2-(4-氯苯基氧基曱基)-噻唑 -5-基及s為0之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-苯基曱基-苯基，s為1及R1為 2-苯基之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為4-(喹啉-2-基曱氧基)-苯基及s為0 之化合物； 其中Υ為笨基，Ζ為3-(2-氟苯基胺基曱基)-苯基及S為0 之化合物； 其中Υ為苯基，Ζ為1-苯基曱基-1//-°比啶-2-酮-5-基及S 為0之化合物； 679 201105665 其中Y為苯基，Z為1-(3-氣苯基曱基比啶酮_3-基及s為〇之化合物； 4-(5-氣嗟吩_2_基甲氧基）苯基及s為〇之化合物； 4-(4-三氟曱基苯基甲基)苯基及s為〇之化合物； 其中Y為苯基，Z為4-(5-氣-噻吩-2-基甲氧基)-苯基及s 為〇之化合物； 其中Y為苯基，z為4-(4_三氟甲基苯基甲基)_苯基之 合物；及s為〇之化合物； 及其醫藥上可接受之鹽形式。 13. -㈣藥其包含如巾請專利範 化合物及至少一種醫藥上可接受 5項之 形劑及醫藥上可接受稀釋劑。 〜上可接受職 14. 如申請專利範圍第13項之 固體口服劑型。 /、，'成物，其中該組成物為 15·如申請專利範圍第13項之醫藥組成物 糠漿、酏劑或懸浮液。 /、中该組成物為 L有此需要之對象中治療發炎性疼 投予該對象-治療上有效量之 專方法’其包括 項之化合物。 寻利釦園第1或12 17.如申請專利範圍第16 發炎性腸疾病、内臟疼痛、偏頭痛性疼痛係因 節炎、類風濕性關節炎、背痛 ，痛、骨性關 胸痛、分挽痛、肌肉骨路疾病、皮節痛、腹痛、 燒傷、曬傷、蛇咬、毒蛇咬、虫知蛛咬、、牙痛、發熱、 ^聂叮、神經源 680 201105665 性膀胱、間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚 炎/過敏症、癢、濕疹、咽頭炎、黏膜炎、腸炎、急躁性 腸症候群、膽囊炎、胰臟炎、***切除後疼痛症候群、 痛經、子宮内膜異位症、疼痛、身體創傷之疼痛、頭痛、 額竇性頭痛、緊張性頭痛、蛛網膜炎所致。 681 201105665 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (R1)s 式⑴
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