CN109020890B - 一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物的制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新型微管蛋白抑制剂饱和脂肪环骈吡唑衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的应用。具有式I所示结构：
Figure DSA0000170808840000011
其中：n选自1、2、3；R1选自：‑H、‑OCH3；R2选自：‑H、‑Cl、‑OCH3；R3选自：‑H、‑OCH3；R4选自：‑H、‑F、‑OH、‑CH3、‑OCH3；R5选自：‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CH3、‑CF3、‑OCH3、‑COOH、‑NO2、‑OH；R6选自：‑H、‑OCH3。

Description

一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物的制备及其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物的制备方法、活性评价及其在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类健康的常见疾病，细胞恶性增殖是其主要特征。寻找高效的抗肿瘤药物与治疗方法，彻底攻克癌症，仍是一项世界性的难题。化疗是常用的肿瘤治疗方法，根据作用机制不同可将化疗药物分为两大类：第一类为细胞周期非特异性抑制药物，抑制处于不同细胞周期的细胞，如烷化剂、激素等；第二类为细胞周期特异性抑制药物，主要作用于增殖期的细胞，大多以微管蛋白和微管相关蛋白为其靶点，如紫杉醇、秋水仙碱、长春新碱等，此靶点是抗肿瘤增殖研究较热靶点之一。
微管是细胞骨架的主要组成部分，由α微管蛋白(α-tubulin)和β微管蛋白(β-tubulin)异二聚体组成，具有维持细胞形态、参与细胞***、信号转导及物质输送等多种细胞功能。通过影响和干扰微管蛋白的聚合和解聚的动力学，进而阻断M期纺锤体的形成，达到抗细胞恶性增殖的目的。抑抗微管药物是目前主要的化疗药物，广泛应用于临床各类肿瘤治疗。临床上应用的微管蛋白抑制剂根据作用靶点可分为两大类：第一类为微管稳定剂，如紫杉醇；第二类为微管去稳剂，如秋水仙素、长春新碱、CA-4等。其中CA-4是目前已知的微管蛋白抑制剂中活性最强的化合物之一，其结构简单、高效低毒，但其水溶性差、生物利用度低、结构稳定性差，给药后很容易从顺式二苯乙烯活性结构易异构化为无药理活性相对稳定的反式结构。保持CA-4结构中两个苯环处于顺式构型是保持活性的首要条件，因此科研工作者做了大量工作对其进行结构改造，本发明基于CA-4的基本骨架及前人研究的，对CA-4进行进一步的结构改造。
吡唑是一类重要的杂环化合物，具有多种药理活性，如消炎、止痛、抑菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血、镇静、肌肉松弛、抗心律失常、抗痉挛等。其可作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。
因此，本发明以秋水仙碱作用位点为靶点，在CA-4结构中引入饱和脂肪环骈吡唑环的刚性结构，设计合成了一系列饱和脂肪环骈吡唑衍生物，并研究其在抗肿瘤方面的应用。
发明内容
本发明目的一在于提供具有微管抑制作用的一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物。
发发明目的二在于提供一种简单高效的合成目的一所述化合物的方法。
本发明目的三在于提供目的一所述化合物在抗肿瘤方面的应用。
本发明所述一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物，具有如式I所示结构：
Figure BSA0000170808860000021
其中：n选自1、2、3；R1选自：-H、-OCH3；R2选自：-H、-Cl、-OCH3；R3选自：-H、-OCH3；R4选自：-H、-F、-OH、-CH3、-OCH3；R5选自：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OCH3、-COOH、-NO2、-OH；R6选自：-H、-OCH3。
本发明所述一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物，其制备步骤如下：
Figure BSA0000170808860000022
步骤a：室温下，将饱和脂肪环酮(10mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，搅拌，缓慢滴加1M LiHMDS(10mL)溶液，于30min内加完，继续搅拌15min，加入单取代或多取代的苯甲酰氯(20mmol)，室温下持续搅拌反应过夜，TCL检测反应结束后，将反应溶剂真空旋干，向反应瓶中加过量饱和食盐水，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得通式(2a-k)对应化合物粗品，用硅胶柱层析法纯化(洗脱液石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得通式(2a-k)对应化合物纯品。
步骤b：将N，N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃以体积比3∶1混合，混合液作为反应溶剂，将通式(2a-k)对应化合物与单取代或多取代的苯肼盐酸盐或硫酸盐溶于溶剂中，于120℃反应3h，TCL检测反应结束后，减压蒸干四氢呋喃溶液，向反应瓶中加过量饱和食盐水，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得通式(3a-x)对应化合物粗品，用硅胶柱层析法纯化(洗脱液石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得通式(3a-x)对应化合物纯品。
本发明所述一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物对人***细胞(HeLa)、人肝癌细胞(HepG2)、人肺癌细胞(A549)的恶性增殖有抑制作用，其中化合物3f的抗肿瘤效果优于Colchicine的抗肿瘤效果。本发明所述的一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物具有作为抗肿瘤药物的潜力。
具体实施方式
实施例一：
3-(4-氯苯基)-2-苯基-2，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑(3a)的制备
Figure BSA0000170808860000031
室温下，将环戊酮(10mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，搅拌，缓慢滴加1M LiHMDS(10mL)溶液，于30min内加完，继续搅拌15min，加入对氯苯甲酰氯(20mmol)，室温下持续搅拌反应过夜，TCL检测反应结束后，将反应溶剂真空旋干，向反应瓶中加过量饱和食盐水，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得化合物2a粗品，用硅胶柱层析法纯化(洗脱液石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得化合物2a纯品。将化合物2a(2mmol)与盐酸苯肼(6mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与四氢呋喃(THF)以体积比3∶1混合的混合溶剂中，于120℃反应3h，TCL检测反应结束后，减压蒸干四氢呋喃溶液，向反应瓶中加过量饱和食盐水，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得化合物3a粗品，用硅胶柱层析法纯化(洗脱液石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得化合物3a。得黄色粉末，产率：40.1％，m.p.103.5-105℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.38(m，4H)，7.34-7.31(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，2.74-2.71(m，4H)，2.45-2.40(m，2H).
实施例二：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑(3b)的制备
Figure BSA0000170808860000041
制备方法参考实施例一。得暗黄色粉末，产率：46.0％，m.p.103.4-104.6℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.18(m，2H)，6.99-6.96(m，2H)，6.40(s，2H)，3.77(s，3H)，3.64(s，3H)，3.57(s，6H)，2.78(t，J＝7.10Hz，2H)，2.70(t，J＝7.14Hz，2H)，2.44-2.40(m，2H).
实施例三：
3-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲哚(3c)的制备
Figure BSA0000170808860000042
制备方法参考实施例一。得暗黄色粉末，产率35.6％，m.p.135.3-136.9℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.39(m，2H)，7.36-7.34(m，1H)，7.22(d，J＝1.38，1H)，7.21(s，1H)，6.44(s，1H)，3.63(s，3H)，3.53(s，6H)，2.67(t，J＝6.30Hz，2H)，2.49(s，1H)，1.83-1.79(m，2H)，1.73-1.70(m.2H).
实施例四：
2-苯基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(3d)的制备
Figure BSA0000170808860000051
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，产率40％，m.p.169.2-170.4℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.37(t，J＝7.56，2H)，7.29(t，J＝7.38，1H)，7.22(d，J＝1.14，1H)，7.21(s，1H)，6.41(s，2H)，3.66(s，3H)，3.57(s，6H)，2.66(t，J＝6.24Hz，2H)，2.59(t，J＝6.18Hz，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.75-1.72(m.2H).
实施例五：
3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(3e)的制备
Figure BSA0000170808860000052
制备方法参考实施例一。得淡黄色粉末，产率40％，m.p.106.5-107.7℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.37(t，J＝7.56，2H)，7.29(t，J＝7.38，1H)，7.22(d，J＝1.14，1H)，7.21(s，1H)，6.41(s，2H)，3.66(s，3H)，3.57(s，6H)，2.66(t，J＝6.24Hz，2H)，2.59(t，J＝6.18Hz，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.75-1.72(m.2H).
实施例六：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(3f)的制备
Figure BSA0000170808860000053
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，产率42.9％，m.p.118.5-119.5℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.13(m，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.41(s，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，3.59(s，6H)，2.64(t，J＝6.18Hz，2H)，2.58(t，J＝6.18Hz，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.74-1.71(m.2H).
实施例七：
2-(4-氯苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(3g)的制备
Figure BSA0000170808860000061
制备方法参考实施例一。得淡黄色粉末，产率33.3％，m.p.137.9-139.8℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.43(d，J＝8.82，2H)，7.3(d，J＝8.82，2H)，6.44(s，2H)，3.67(s，3H)，3.61(s，6H)，2.66(t，J＝6.24Hz，2H)，2.57(t，J＝6.18Hz，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.74-1.71(m.2H).
实施例八：
2-(4-氟苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(3h)的制备
Figure BSA0000170808860000062
制备方法参考实施例一。得白色粉末，产率48.2％，m.p.143.6-145.0℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.27-7.21(m，4H)，6.43(s，2H)，3.66(s，3H)，3.60(s，6H)，2.65(t，J＝6.24Hz，2H)，2.58(t，J＝6.18Hz，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.74-1.72(m.2H)..
实施例九：
2-(4-溴苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(3i)的制备
Figure BSA0000170808860000063
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，产率46.6％，m.p.126.1-126.8℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.55(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，6.44(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，6H)，2.66(t，J＝6.24Hz，2H)，2.56(t，J＝6.18Hz，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.74-1.71(m.2H).
实施例十：
2-(对甲苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(3j)的制备
Figure BSA0000170808860000071
制备方法参考实施例一。得白色粉末，产率49.0％，m.p.102.4-104.1℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.17(d，J＝8.16，2H)，7.09(d，J＝8.34，2H)，6.41(s，2H)，3.66(s，3H)，3.58(s，6H)，2.65(t，J＝6.24Hz，2H)，2.57(t，J＝6.12Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.83-1.79(m，2H)，1.74-1.71(m.2H).
实施例十一：
2-(4-三氟甲基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑(3k)的制备
Figure BSA0000170808860000072
制备方法参考实施例一。得白色粉末，产率46.2％，m.p.106.7-108.5℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.52，2H)，7.42(d，J＝8.40，2H)，6.47(s，2H)，3.68(s，3H)，3.60(s，6H)，2.69(t，J＝6.24Hz，2H)，2.58(t，J＝6.18Hz，2H)，1.84-1.80(m，2H)，1.75-1.72(m.2H).
实施例十二：
4-(3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯甲酸(3l)的制备
Figure BSA0000170808860000073
制备方法参考实施例一。得淡黄色，产率37.7％，m.p.192.1-193.3℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，7.90(d，J＝8.70，2H)，7.32(d，J＝8.64，2H)，6.45(s，2H)，3.68(s，3H)，3.60(s，6H)，2.68(t，J＝6.18Hz，2H)，2.58(t，J＝6.18Hz，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.74-1.72(m.2H).
实施例十三：
2-(4-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑(3m)的制备
Figure BSA0000170808860000081
制备方法参考实施例一。得暗黄色粉末，产率38.0％，m.p.179.7-181.4℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝9.06，2H)，7.46(d，J＝9.06，2H)，6.52(s，2H)，3.70(s，3H)，3.63(s，6H)，2.70(t，J＝6.24Hz，2H)，2.56(t，J＝6.18Hz，2H)，1.83-1.81(m，2H)，1.74-1.72(m.2H).
实施例十四：
3-(3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯酚(3n)的制备
Figure BSA0000170808860000082
制备方法参考实施例一。得淡黄色粉末，产率35.0％，m.p.194.6-195.1℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，7.13(t，J＝8.04，1H)，6.69-6.67(m，1H)，6.65(t，J＝2.64，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.43(s，2H)，3.66(s，3H)，3.60(s，6H)，2.65(t，J＝6.18Hz，2H)，2.57(t，J＝6.12Hz，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.74-1.71(m.2H).
实施例十五：
2-(间甲苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑(3o)的制备
Figure BSA0000170808860000083
制备方法参考实施例一。得淡黄色粉末，产率47.4％，m.p.94.0-95.1℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.21(t，J＝7.74，1H)，7.15(s，1H)，7.11(d，J＝7.62，1H)，6.90(d，J＝8.04，1H)，6.42(s，2H)，3.66(s，3H)，3.58(s，6H)，2.65(t，J＝6.18Hz，2H)，2.58(t，J＝6.18Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.83-1.79(m，2H)，1.75-1.72(m.2H).
实施例十六：
2-(3-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑(3p)的制备
Figure BSA0000170808860000091
制备方法参考实施例一。得白色粉末，产率45.6％，m.p.71.8-73.0℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.24(t，J＝8.1，1H)，6.87-6.85(m，1H)，6.81(t，J＝1.98，1H)，6.75(d，J＝7.86，1H)，6.45(s，2H)，3.66(s，6H)，3.60(s，6H)，2.66(t，J＝6.18Hz，2H)，2.57(t，J＝6.18Hz，2H)，1.82-1.80(m，2H)，1.73-1.72(m.2H).
实施例十七：
2-(3-氟苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑(3q)的制备
Figure BSA0000170808860000092
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，产率39.0％，m.p.134.3-135.5℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.37(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，7.00-6.99(m，1H)，6.46(s，2H)，3.67(s，3H)，3.61(s，6H)，2.67(t，J＝6.24Hz，2H)，2.57(t，J＝6.18Hz，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.74-1.72(m.2H).
实施例十八：
3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(对甲苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑(3r)的制备
Figure BSA0000170808860000093
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，产率50.0％，m.p.110.5-111.7℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.14(d，J＝8.22，2H)，7.07(d，J＝8.32，2H)，6.93(d，J＝8.10，1H)，6.70-6.68(m，2H)，3.74(s，3H)，3.55(s，3H)，2.64(t，J＝6.24Hz，2H)，2.52(t，J＝6.18Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.82-1.78(m，2H)，1.73-1.70(m.2H).
实施例十九：
3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑(3s)的制备
Figure BSA0000170808860000101
制备方法参考实施例一。得白色粉末，产率46.5％，m.p.88.0-89.4℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.13-7.10(m，2H)，6.93-6.90(m，3H)，6.70(dd，J＝8.22，J＝1.86，1H)，6.66-(d，J＝1.80，1H)，3.74(s，6H)，3.55(s，3H)，2.64(t，J＝6.36Hz，2H)，2.52(t，J＝6.24Hz，2H)，1.81-1.79(m，2H)，1.72-1.70(m.2H).
实施例二十：
3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑(3t)的制备
Figure BSA0000170808860000102
制备方法参考实施例一。得白色粉末，产率47.0％，m.p.76.3-77.0℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.12(d，J＝1.68，1H)，7.04(d，J＝8.10，1H)，6.92(d，J＝8.28，1H)，6.77(dd，J＝7.98，J＝1.98，1H)，6.70(d，J＝1.86，1H)，6.77(dd，J＝8.22，J＝1.92，1H)，3.74(s，3H)，3.56(s，3H)，2.64(t，J＝6.24Hz，2H)，2.52(t，J＝6.18Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H)，1.81-1.78(m，2H)，1.72-1.70(m.2H).
实施例二十一：
3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑(3u)的制备
Figure BSA0000170808860000111
制备方法参考实施例一。得淡黄色粉末，产率48.0％，m.p.137.3-138.2℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝8.68，2H)，7.41(d，J＝8.46，2H)，6.98(d，J＝8.64，1H)，6.75-6.73(m，2H)，3.77(s，3H)，3.58(s，3H)，2.68(t，J＝6.30Hz，2H)，2.53(t，J＝6.24Hz，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.74-1.71(m.2H).
实施例二十二：
2，3-二苯基-2，4，5，6，7，8-六氢环庚三烯并[c]吡唑(3v)的制备
Figure BSA0000170808860000112
制备方法参考实施例一。得乳白色粉末，产率33.6％，m.p.74.5-75.6℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.36(m，3H)，7.28(t，J＝7.50，2H)，7.21(t，J＝7.32，1H)，7.15-7.11(m，4H)，2.77(t，J＝6.72Hz，2H)，2.45(t，J＝5.58Hz，2H)，1.83-1.82(m，2H)，1.69-1.67(m，2H)，1.59-1.58(m.2H).
实施例二十三：
2-苯基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢环庚三烯并[c]吡唑(3w)的制备
Figure BSA0000170808860000113
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，产率40.8％，m.p.137.2-137.5℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝7.74，2H)，7.5(t，J＝7.14，1H)，7.16(d，J＝8.04，2H)，6.39(s，2H)，3.67(s，3H)，3.59(s，6H)，2.76(t，J＝5.34Hz，2H)，2.53(t，J＝5.16Hz，2H)，1.83-1.83(m，2H)，1.68-1.67(m，2H)，1.61-1.60(m，2H).
实施例二十四：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4，5，6，7，8六氢环庚三烯并[c]吡唑(3x)
Figure BSA0000170808860000121
制备方法参考实施例一。得白色粉末，产率46.5％，m.p.129.7-130.8℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.36(m，2H)，7.07-7.06(m，2H)，6.75(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，6H)，3.69(s，3H)，2.73-2.70(m，4H)，1.82-1.81(m，2H)，1.66-1.65(m，4H).
实施例二十五：
上述实施例化合物抗肿瘤活性测定。
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物对人***细胞(HeLa)、人肝癌细胞(HepG2)、人肺癌细胞(A549)抑制率达到50％时的药物浓度(IC50)。
选定三种细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养至可铺板状态，其后将细胞消化、计数、制成浓度为0.5-1.0×105个/mL的细胞悬液，混匀加入96孔培养板中(100μL/孔)，同时设立空白组、阴性对照组，37℃，5％CO2培养箱中培养12h；用2％的培养液配制待测化合物及阳性对照药至所需浓度梯度，每个化合物五个浓度梯度，每个浓度三个平行孔，每孔加入100μL相应的含药培养液；给药后96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h；向96孔板中，加MTT(5mg/mL)5μL/孔，置于37℃，5％CO2培养箱中4h，移除上清液，加DMSO 150μL/孔，振荡至formazan结晶全部溶解，用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)，计算IC50值。结果见表1：
表1：一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物对肿瘤细胞的IC50值
Figure BSA0000170808860000122
Figure BSA0000170808860000131
本发明所述一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物对人***细胞(HeLa)、人肝癌细胞(HepG2)、人肺癌细胞(A549)的恶性增殖有抑制作用，其中化合物3f的抗肿瘤效果优于Colchicine的抗肿瘤效果。本发明所述的一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物具有作为抗肿瘤药物的潜力。

Claims (4)

1.一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物，其特征在于具有通式I所示结构：
Figure FSB0000196318260000011
其中：n选自1、2、3；R1、R2、R3为-OCH3；R4选自：-H、-F、-OH、-CH3、-OCH3；R5选自：-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-COOH、-NO2；R6为-H。
2.权利要求1所述的一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
Figure FSB0000196318260000012
(1)、通式(I)对应化合物的制备方法：室温下，将饱和脂环酮溶于四氢呋喃溶剂中，缓慢滴加1M LiHMDS溶液，于30min内加完，继续反应15min，加入单取代或多取代的苯甲酰氯，反应过夜，生成通式(I)对应化合物；
(2)、通式(II)对应化合物的制备方法：以N，N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃以体积比3∶1混合的混合液为溶剂，通式(I)对应化合物与单取代或多取代的苯肼盐酸盐或硫酸盐于120℃反应3h，生成通式(II)对应化合物。
3.权利要求1所述的一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.一种抗肿瘤的微管蛋白抑制药物，其特征在于，包括权利要求1所述饱和脂肪环骈吡唑衍生物及医学上可接受的载体。
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